CZ20021816A3 - O-desmethylvenlafaxinová sloučenina a způsob její výroby - Google Patents
O-desmethylvenlafaxinová sloučenina a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021816A3 CZ20021816A3 CZ20021816A CZ20021816A CZ20021816A3 CZ 20021816 A3 CZ20021816 A3 CZ 20021816A3 CZ 20021816 A CZ20021816 A CZ 20021816A CZ 20021816 A CZ20021816 A CZ 20021816A CZ 20021816 A3 CZ20021816 A3 CZ 20021816A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- hydrate
- Prior art date
Links
- -1 O-desmethyl venlafaxine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- USFWTSABDVJFSJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenoxy]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(OCOC(=O)C(C)(C)C)C=C1 USFWTSABDVJFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 3
- GOXIHBLUJSSSLS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenoxy]-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C(OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=CC=1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 GOXIHBLUJSSSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 5
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical class O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000299 transition metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká etherů O-desmethylvenlafaxinu a konkrétněji O-a-acyloxyalkyletherů 4-[2-(dimethylamino-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenolu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků které je obsahují a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Různé patenty a odkazy v literatuře popisují biologické aktivity venlafaxinu, jeho solí a analogů. Tablety hydrochloridu venlafaxinu jsou prodávány firmou Wyeth-Ayerst Laboratories pod názvem EFFEXOR.
Absolutní konfigurace (+) enantiomerů venlafaxinu byla stanovena jako S pomocí rentgenové analýzy jediného krystalu hydrogenbromidové sole a techniky anomální disperze (Yardley se spoluautory, J. Med. Chem. 33, 2899, 1990).
V patentu US č.4 535 186 (Husbands se spoluautory) jsou uvedeny a nárokovány (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyfenyl)ethyljcyklohexanol a 1 -[1 -(4-methoxyfenyl )-2-(methy lam i no)ethy Ijcyklohexanol. Patent US č.5 530 013 (Husbands se spoluautory) nárokuje použití venlafaxinu k indukci zvýšeného rozpoznávání. Patent US č.5 506 270 (Upton se spoluautory) nárokuje použití venlafaxinu ve způsobech léčby hypothalamické amenorhey u žen bez depresí.
Patenty US č. 5 788 986 (Dodman) a 5 554 383 (Dodman) předkládají a nárokují použití inhibitorů zpětné adsprpce serotoninu u modifikace chování psů.
9
9 »
9 *
9999 9
9 • 999 9
9 9*9»
9
9 9 9
- 2 99 99
9 » 9
9 9
9 9 9 • « 9
9 9999
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceuticky aktivní O-ct-acyloxyalkylethery venlafaxinového metabolitu 4-[2-(dimethylamino-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenolu (O-desmethylvenlafaxinu nebo ODV), mající strukturní vzorec (I) ch3
(I) kde konfigurace stereogenního centra (*) může být R, S nebo RS (racemát);
R1 se zvolí z C! až C6 alkylu, C1 až C6 alkoxylu, C3 až C6 cykloalkylu, nebo částice
(a):
R2 se zvolí z H nebo C1 až C6 alkylu; nebo o r2
R! a R2 mohou být zřetězeny jako Rí
- 3 což vytváří částici o vzorci (b):
(b);
0 00 0000 ► 00 0 0 0
000 00 000
0000 * 0 0 0
0 0 0 0 ►000 0 00 000
00
0 0 0 • 0
0000
R3 se zvolí z H nebo C1 až C6 alkylu; a
R, a R5 se nezávisle zvolí z
H, C. až Cp alkylu, C3 až C6 cykloalkylu, C, až C6 alkoxylu, C, až C6 thioalkoxylu, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halogenu, -NH2, -NO2 nebo -N(CH3)2 nebo farmaceuticky přijatelných solí či hydrátů takových látek.
V některých upřednostňovaných ztělesněních předkládaného vynálezu je R1 t-butyl, methoxyl nebo izobenzofuranon.
V jiných upřednostňovaných ztělesněních tohoto vynálezu je R2, C1 až C3 alkyl a ještě v upřednostňovanějších ztělesněních tohoto vynálezu je R2 methyl.
Specifické příklady sloučenin o vzorci I zahrnují:
{4 - [2-(dimethylamino)-1-(1“hydroxycyklohexyl)ethyl]fenoxy}methylpivalát;
1-{4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenoxy}ethylpropinát; a
3-{4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenoxy}-2-benzofuran-1 (3H)-on.
Zvláště pak tento vynález poskytuje sloučeniny a/nebo prostředky obou, jak Ο-α-acyloxyalkylu R-etheru o vzorci I, tak i O-a-acyloxyalkylu S-etheru o vzorci I, přičemž jeden v podstatě neobsahuje ten druhý.
*9 9
9 9
9 9
9 999
9
99 9 9
9999 99 99
9 9 9 9 9
999 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9· «99 99 9999
- 4 Nadto vynález poskytuje Ο-α-acyloxyalkyl RS-etheru 4-[2-(dimethylamino)-1-(1- hydroxycyklohexyl)ethyl]fenolu o vzorci I.
Výraz v podstatě neobsahuje, tak, jak je zde použit, označuje sloučeninu nebo směs, vyrobenou z významně většího podílu požadovaného izomeru než optického antipodu. V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu znamená výraz v podstatě neobsahuje, že sloučenina nebo směs je vyrobena z alespoň přibližně 90 % požadovaného izomeru a z přibližně 10 % nebo méně jeho optického antipodu. V ještě více upřednostňovaných ztělesněních předkládaného vynálezu je sloučenina nebo směs vyrobena z alespoň přibližně 95 % požadovaného izomeru a z přibližně 5 % nebo méně jeho optického antipodu. V ještě dalších ztělesněních předkládaného vynálezu je sloučenina nebo směs vyrobena z alespoň přibližně 99 % požadovaného izomeru a z přibližně 1 % nebo méně jeho optického antipodu. Charakterizovaný nebo oddělený enantiomer bude s výhodou vykazovat fyzikální vlastnosti plně charakterizované sloučeniny, to znamená jednoznačnou teplotu tání a jednoznačnou rotaci plošně polarizovaného světla v polarimetru. Nejlépe budou enantiomery rekrystalizovány do analytické čistoty.
C1 až C6 alkyl, jak je zde použit, jako v definici Rn zahrnuje alkylové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem v určeném rozmezí uhlíkových atomů, například methyl, ethyl, propyl, n-butyl nebo t-butyl.
Halogen, tak jak je zde používán, označuje chlor, brom, jod nebo fluor.
Farmaceuticky přijatelné sole se týkají solí, připravených z farmaceuticky přijatelných kyselin, včetně anorganických kyselin a organických kyselin, jako jsou, aniž by se na ně omezovaly, kyselina
- 5 11 « ** 11 11 111 111 9 19 1
111 11111 11 1
1111 111 1111 1 1 1 11 1111
1111 1 11 119 11 1111 octová, benzenfulfonová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, ethensulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, mitrová, pamoová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou snadno připravitelné pomocí způsobů, známých v oboru, například jak je popsáno Bodorem se spoluautory v J. Org. Chem. 48, 5280-5284, 1983. Pokud je to nezbytné, mohou být jakákoliv skupina reaktivního substituentu nebo atom Chráněny před průběhem jakékoliv reakce a po jejím průběhu zbaveny ochrany.
Tento vynález rovněž poskytuje způsob výroby sloučeniny o vzorci I, jak byla definováno v popisu vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelné sole či hydrátu, přičemž tento způsob zahrnuje jeden z následujících kroků, v nichž:
(i) se ponechá reagovat R-, S- nebo (R/S)- 4-[2-(dimethylamino-1(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]-fenol o vzorci (II)
nebo jeho sůl se sloučeninou o vzorci (V)
R1-CO-CHR2-X (V)
4« *444 • * • 4 44
- 6 • · 4 · 4 «44 4 4444
4
444· 4
4
444
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444 kde R1 a R2 jsou stejné jak bylo definováno výše s tou výjimkou, že skupina reaktivního substituentu, například -OH nebo -NH2 substituent na zřetězené skupině R1 a R2 může být chráněn chránící skupinou, která se následně odstraní a X je odstraňovaná skupina, například halogenový atom jako chlor, brom nebo s výhodou jod; nebo (ii) se podrobí sloučenina o vzorci (IV)
kde konfigurace na stereogenním centru (*) může být R, S nebo RS (racemát) a R4 a R5 jsou nezávisle zvolené z H, C1 až C6 alkylu, C3 až C6 cykloalkylu, C1 až C6 alkoxylu, C1 až C6 thioalkoxylu, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halogenu, -NH2, -NO2 nebo -N(CH3)2 s tou výjimkou, že alespoň jeden z R4 a R5 je-NO2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, či solný hydrát takové sloučeniny, redukci k poskytnutí sloučeniny o vzorci (IV), kde R4 a R5 odpovídají výše uvedené definici s tou výjimkou, že alespoň jeden z R4 a R5 je -NH2, nebo farmaceuticky přijatelné soli či solného hydrátu takové sloučeniny; nebo (iii) se oddělí sloučenina o vzorci (I), kde R1 a R2 odpovídají definici vzorce (I), ve formě enantiomerní směsi tak, aby byla izolována konkrétní enantiomerní forma; nebo ·· ···© • « • «·» ·· ·· • ·
- 7 »« * • » · · «··©·«· « t • · · · · ·*·· » »· ··· « · «« ···· (iv) se přemění sloučenina o vzorci (I), kde R1 a R2 odpovídají definici vzorce (I), na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solný hydrát takové sloučeniny přídavkem kyseliny.
Pokud se týká výše uvedeného postupu (i), vhodný R-, S- nebo (R/S) - 4 - [2 - dimethylamino - 1 - (1 - hydroxycyklohexyl)ethyl]fenol se ponechá reagovat s vhodným O-a-acyloxyalkylhalogenidem (příklady jsou; pivaloyloxymethylchlorid, 3-bromftalid a jodmethylpivalát) (schéma la) nebo s (acyloxy)benzyl-a-halogenidem (schéma lb) v inertním rozpouštědle (acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu) v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu (uhličitanu sodného nebo draselného) nebo uhličitanu přechodového kovu (uhličitanu stříbrného) v souhlasu se schématy la a lb.
Schéma 1b
- 8 • 9 « «V ··»· ·© ·· • 94 · ♦ · 9 9 9 9
9 9 9 · 9 ·♦ 9 * *
99··«·· « 99« 9 ♦
9 99 9 9 9 9 ••9« 9 «9 9«· 9© 9999 kde R1 se zvolí z C1 až C6 alkylu, C, až C6 alkoxylu, C3 až C6 cykloalkylu, nebo částice
R2 se zvolí z H nebo C1 až C6 alkylu; nebo
R2 a R3 mohou být zřetězeny k vytvoření částice o vzorci (b);
R3 se zvolí z H nebo Cý až C6 alkylu; a
R4 a R5 se nezávisle zvolí z H, až C6 alkylu, C3 až C6 cykloalkylu, až C6 alkoxylu, C., až C6 thioalkoxylu, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halogenu, -NH2, -NO2, nebo mono- či dialkylaminoskupiny, přičemž každá alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku.
V některých upřednostňovaných ztělesněních tohoto vynálezu může být získán zvýšený výtěžek reakcí vhodného R-, S- nebo (R/S)4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenolu s vhodným rozpouštědle (acetonitrilu, v přítomnosti uhličitanu draselný, nebo uhličitanu
O-a-acyloxyalkyljodidem v inertním tentrahydrofuranu, dimethylformamidu) alkalického kovu jako je uhličitan přechodového kovu jako je uhličitan stříbrný. Nejupřednostňovanější je použití O-a-acyloxyalkyljodidu v přítomnosti uhličitanu stříbrného při nízkých teplotách, v rozmezí přibližně od 0 °C do 5 °C.
V méně důležité modifikaci je možné sloučeniny o vzorci I, kde R1 a R2 jsou zřetězeny k vytvoření
a jeden nebo oba ze
- 9 ftft ft 99 9999 ftftft ftftft ftftft ft ftftftft • ftftft· ftftft ft • ftftft* ···· · ftft ftftft • ft ftft ft * ft • ft • · • · • ftftft substituentů R4 a R5 jsou NH2, získat katalytickou redukcí jako například s paladiovými katalyzátory, z odpovídajících analogů, kde R4 anebo R5 jsou NO2.
Racemický 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyfenyl)ethyl]cyklohexanol může být vyráběn tak, jak je popsáno v příkladu 26 patentu US č. 4 535 186 (Husbands se spoluautory), který je zde začleněn jako odkaz. Bude zřejmé, že enantiomery mohou být vzájemně odděleny standardními oddělovacími postupy, které jsou známé v oboru.
Alternativně mohou být tyto R a S enantiomery získány O-demethylací oddělených enantiomerů venlafaxinu za použití buď bromitanu bóru nebo ethanthiolového aniontu.
O-a-acyloxyalkylethery o vzorci (I) a jejich farmaceuticky použitelné sole a hydráty jsou vhodné k biologickému a farmakologickému použití, pro které je v oboru známý venlafaxin a jeho sole. Tyto O-a-acyloxyalkylethery mohou být použity k léčbě nebo inhibici poruch centrálního nervového systému, včetně deprese (zahrnující, ne však výhradně, hlavní depresivní poruchu, biopolární poruchu a dysthymii) včetně fibromyalgie, úzkosti, panické poruchy, agorafobie, posttraumatického stresu, předmenstruační dysforické poruchy (známé rovněž jako předmenstruační syndrom), poruchy deficitu pozornosti (včetně i bez hyperaktivity), obsesivní kompulzivní poruchy (včetně trichotillomanie), sociální úzkosti, generalizované úzkosti, autismu, schizofrenie, obezity, anorexie, bulimie, syndromu Gillese de la Tourette, vasomotorického červenání, návyku na kokain a alkohol, sexuální dysfunkce (nezralé ejakulace), hraniční poruchy osobnosti, chronického únavového syndromu, močové inkontinence, bolesti (včetně, nikoliv však výhradně migrény, chronické bolesti zad, bolesti odejmuté končetiny, ústřední bolesti, neuropatické bolesti jako je diabetická neuropatie a postherpetická neuropatie), Raynaudova
- 10 • 9 9 99 999W 99 9» »99 · 9 9 «··* • · · 9 9 999 · 9 1 • 9999 9·· · · 9 9 9
9 4 · 9999
999« 9 99 999 99 9999 syndromu a jiných. Tyto sloučeniny jsou rovněž vhodné k indukci zvýšení rozpoznání a pro režim odvykání kouření a jiného používání tabáku.
Tento vynález rovněž zahrnuje způsoby léčby, prevence, inhibice nebo zmírnění každé z chorob, které byly uvedeny výše, u savců a s výhodou u člověka, přičemž tyto způsoby zahrnují poskytnutí farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu savci, který to potřebuje.
Výraz poskytnutí, tak jak je zde použit ve vztahu k poskytnutí sloučeniny nebo látky zahrnuté vynálezem, znamená buď přímé podání takové sloučeniny nebo látky, nebo podání prekurzoru, derivátu nebo analogu, který vytváří odpovídající množství sloučeniny nebo látky uvnitř těla.
Farmaceuticky účinná dávka bude zahrnovat takové dávky, které poskytují úlevu nebo prevenci pokud se týká uvažovaného onemocnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být poskytovány v takovém dávkování a v takových farmaceutických prostředcích, které jsou známé v oboru jako vhodné pro hydrochlorid venlafaxinu (jako jsou dávky, známé u výrobků na bázi hydrochloridu venlafaxinu, prodávané firmou Wyeth-Ayerst Laboratories pod ochrannou známkou Effexor®).
Je zřejmé, že počáteční dávka, její zvýšení a konečné denní podávání bude stanoveno lékařským profesionálem, který uváží potřeby a stav každého příjemce. Denní dávka například pro dospělého člověka může činit přibližně od 75 mg do přibližně 450 mg za den, s výhodou potom přibližně od 75 mg do 225 mg za den. Podávána může být výchozí dávka 75 mg za den, která je poté zvýšena podle stanovení lékařským profesionálem.
- 11 ·· · ·· ···· ·· ·» • · · · · · · · » · • · · * · ··· · · · • ···· ··· · · · · « • · · · ···· ···· · ·· ··· ·· ·«··
Tento vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, obsahující farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu a jeden nebo více z farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek. Upřednostňovaný způsob podávání zahrnuje použití předkládaných sloučenin v prostředcích s rozšířeným uvolňováním takového typu, který je popsán ve zveřejněné PCT přihlášce WO 99/22724 (Sherman se spoluautory), která je zde začleněna jako odkaz.
Předkládaný vynález je ozřejměn následujícími specifickými příklady, na něž se neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 {4-[2-(d imethy lam i no)-1-(1-hydroxy cyklohexyl)ethyl]fenoxy}methylpivalát
4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenol (1 g, 3,79 mmol), chlormethylpivalát (0,75 g, 5 mmol), bezvodý uhličitan draselný (0,7 g, 5 mmol) a jodid draselný (75 mg, 0,5 mmol), byly míchány v acetonitrilu (50 ml) a ponechány za varu pod zpětným chladičem (refluxovány) přes noc. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetát byl vysušen síranem • · · · · · • · ·
• · • · » · · · · · hořečnatým a odpařen k poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu jako menší složky. IR (KBr): 1 758 cm'1. MS (+) FAB [M+H]+: 378,3; vypočtená hodnota pro C22H35NO4 : 377.
Příklad 2 {4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenoxy}methylpivalát
AQ2CO3, CH3CN 0°C, 16 h
K roztoku ODV (2,0 g, 7,6 mmol) a uhličitanu stříbrného (8,4 g, 30,4 mmol) v acetonitrilu (60 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách v průběhu 4 hodin přidán roztok jodmethylpivalátu (připravený tak, jak je popsáno Bodorem a spoluautory v J. Org. Chem. 48, 5280 až 5284, 1983) (3,4 g, 14,0 mmol) v acetonitrilu (100 ml). Reakční směs byla zfiltrována přes rozsivkovou horninu (CELÍTE), Celíte Corporation, Lompoc, Kalifornie) a poté byla absorbována do aktivovaného křemičitanu hořečnatého (velikost otvorů 0,25 až 0,149 mm, tj. 60 až 100 mesh) (FLORISIL, U.S. Silica Company). Dále byla čištěna sloupcovou chromatografií (FLORISIL, ethylacetát:acetonitril = 9:1) k získání sloučeniny uvedené v nadpisu (0,87 g, 45 % na bázi 68 % konverze) v podobě žlutě zabarvené polopevné látky. 1H NMR (CD3CN) δ : 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19(s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H),
2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J=11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J=11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,13
- 13 • · · • · · · • · · · • · · · · · · • · · • · · · · « (d, J=Q,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3CN) δ : 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); MS (ESI) m/z 378 (M + H)+; dále charakterizováno jako maleátová sůl. Analýza (C26H39NO8-0,25H2O): podle výpočtu C = 62,69, H = 7,99, N = 2,81; nalezeno: C = 62,68, H = 7,68, N = 2,65.
Poté byl celitový koláč vložen do solného roztoku a extrahován ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla poskytlo 0,65 g (33 %) znovu získaného ODV.
Příklad 3
4-[(1 R)-2-(d i methy lamí no)-1 -(1 -hydroxy cyklohexy l)ethyl]fenylpivalát
K roztoku ODV (3,0 g, 11,4 mmol) a uhličitanu stříbrného (12,6 g, 45,6 mmol) v acetonitrilu (300 ml) byl při 0 °C přidán roztok jodmethylpivalátu (připravený jak bylo popsáno Bodorem se spoluautory v J. Org. Chem. 48, 5280-5284, 1983) (6,9 g, 28,5 mmol) v acetonitrilu (40 ml) v 8 stejných podílech a v průběhu 16 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes rozsivkovou horninu (CELÍTE), Celíte Corporation, Lompoc, Kalifornie) a poté byla absorbována do aktivovaného křemičitanu hořečnatého (velikost otvorů 0,25 až 0,149 mm, tj. 60 až • 4
- 14 • ·»···· ·· • · · 4 4 4 4
444 4 4444 4 · ·
44*4*4· · 444 4 4
4 99 4999
9999 9 99 949 9* 9999
100 mesh) (FLORISIL, U.S. Silica Company). Dále byla čištěna sloupcovou chromatografií (FLORISIL, ethylacetát:acetonitril = 9:1) k získání sloučeniny uvedené v nadpisu (1,15 g, 39 % vzhledem k 60% konverzi) v podobě bílé pěny. 1H NMR (CD3CN) δ :0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3CN) δ = 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); [ct]20D -5,95 0 (c 1,00, MeOH); MS (ESI) m/z 378(M+H)+.
Poté byl celitový koláč vložen do solného roztoku a extrahován ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla poskytlo 1,2 g (40 %) znovu získaného ODV.
Příklad 4
4-[(1 S)-2-(d i methy lamí no)-1-(1-hydroxycykl ohexyl)ethy l]fenylpivalát
K roztoku ODV (4,0 g, 15,2 mmol) a uhličitanu stříbrného (16,8 g,
60,8 mmol) v acetonitrilu (400 ml) byl při 0 °C přidán roztok jodmethylpivalátu (připravený jak bylo popsáno Bodorem se spoluautory v J. Org. Chem. 48. 5280-5284, 1983) (8,3g, 34,3 mmol) v acetonitrilu
9 9999
4C 9 9999 99 9 999
I J · · · 9 9 9
9999 9 99 999 9 <
(150 ml) v průběhu 9 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes rozsivkovou horninu (CELÍTE), Celíte Corporation, Lompoc, Kalifornie) a poté byla absorbována do aktivovaného křemičitanu hořečnatého (velikost otvorů 0,25 až 0,149 mm, tj. 60 až 100 mesh) (FLORISIL, U.S. Silica Company). Dále byla čištěna sloupcovou chromatografii (FLORISIL, ethylacetát:acetonitril = 9:1) k získání sloučeniny uvedené v nadpisu (1,58 g, 48 % vzhledem k 57% konverzi) v podobě čirého viskózního oleje. 1H NMR (CD3CN) δ : 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J =11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3CN) δ : 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); [a]20D +7,23 0 (c 1,00, MeOH); MS (ESI) m/z
378(M + H)+.
Poté byl celitový koláč vložen do solného roztoku a extrahován ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla poskytlo 1,7 g (43 %) znovu získaného ODV.
Příklad 5 {4-[2-(dimethylamino)-1-(1 -hydroxy cyklohexyl)ethy l]fenoxy}methylpivalát; maleátová sůl
• ·
- 16 ·· ·· • · · · • · » • · · • · · • · · · · ·
K roztoku {4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl] fenoxy}-methylpivalátu (0,032 g, 0,085 mmol), připravenému tak, jak je popsáno v Příkladu 1, v tetrahydrofuranu (1,0 ml) byl při teplotě místnosti přidán roztok kyseliny maleinové (0,007 g, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs byla zahřáta a naředěna hexanem. Poté byl roztok ochlazen a výsledné krystaly byly zfiltrovány za poskytnutí požadované soli kyseliny maleinové v podobě pevné bílé látky. Teplota tání = 112-113 °C, 1H NMR (DNSO-d6) δ : 0,9-1,6 (m, 10 H), 1,13 (s, 9H), 2,7 (br.s, 6 H), 2,97 (m, 1H), 3,55 (m, 2 H), 4,59 (br.s, 1 H), 5,78 (s, 2 H), 6,02 (s, 2 H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,4 (br.s, 1 H); MS (ESI) m/z 378(M+H)+; (C26H39NO8-0,25 H2O): vypočteno C = 62,69, H = 7,99, N = 2,81; nalezeno: C = 62,68, H = 7,68, N = 2,65.
Zastupuje:
- 17 ··· ······ ·· ·· ··· · · · · · · · • · · · · ··· · · · ······· · · · · «
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina o vzorci (I): ch3 (I) kde konfigurace stereogenního centra (*) může být R, S nebo RS (racemát);R1 je zvolen z C/ až C6 alkylu, C/ až C6 alkoxylu, C3 až C6 cykloalkylu, nebo částice (a):R2 je zvolen z H nebo C1 až C6 alkylu; nebo r2R1 a R2 mohou být zřetězeny jako Rf ό což vytváří částici o vzorci (b):o- 18 • · · ·· ··»· 9 9 9 · • 9 · · ♦ · · « · « • · · · ·«·· φ · * ······· 9 · · · · · • 9 9 · · · · ·99*9 9 ·· ··· 9* 9999R3 je zvolen z H nebo C1 až C6 alkylu; aR4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z H, až C6 alkylu, C3 až C6 cykloalkylu, C1 až C6 alkoxylu, C1 až C6 thioalkoxylu, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halogenu, -NH2, -NO2 nebo mono- či dialkylaminoskupiny, přičemž každá alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, anebo farmaceuticky přijatelná sůl či hydrát takové látky.
- 2. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina podle nároku 1, kde R1 je C1 až C6 alkyl nebo C1 až C6 alkoxyl.
- 3. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je C1 až C6 alkyl.
- 4. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina podle nároku 1, kde R., a R2 jsou zřetězeny tak, že a R4 a R5 jsou vodíkový atom.
- 5. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina podle nároku 1, která je {4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenoxy}methylpivalátem, nebo farmaceuticky přijatelnou solí či hydrátem takové sloučeniny.- 19 ·*« · · · 4 4 4 44 444 4» 4 ♦ « 4 4 · ♦444 4 4 4 4 4 4 « *44444*4 4 444 4 44444 4 44 444 4· 4444
- 6. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina podle nároku 1, která je 1-{4-[2~(dimethy lamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl )ethyl]fenoxy}ethylpropionátem, nebo farmaceuticky přijatelnou solí či hydrátem takové sloučeniny.
- 7. O-desmethylvenlafaxinová sloučenina podle nároku 1, která je 3 - {4-[2-(dimethylamino) - 1 - (1-hydroxycyklohexyl)ethyl]fenoxy}-2 -benzofuran - 1(3H) - oněm, nebo farmaceuticky přijatelnou solí či hydrátem takové sloučeniny.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu o vzorci I, jak je nárokována ve kterémkoliv z nároků 1 až 7, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl či hydrát takové sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.
- 9. Způsob léčby poruch centrálního nervového systému u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytnutí savci, který to potřebuje, farmaceuticky účinné množství sloučeniny o vzorci I, jak byla nárokována ve kterémkoliv z nároků 1 až 7, nebo farmaceuticky přijatelné sole, či hydrátu takové sloučeniny.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že porucha centrálního nervového systému se zvolí ze skupiny zahrnující: depresi; poruchu generalizované úzkosti; paniku; posttraumatický stres; poruchu deficitu pozornosti, včetně nebo bez hyperaktivity; úzkost; schizofrenii; závislost na kokainu; závislost na alkoholu; premenstruační disforickou poruchu a autismus.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že poruchou centrálního nervového systému se rozumí anorexie nervosa, bulimie nervosa, vasomotorické červenání a chronický únavový syndrom.- 20 • * · »·|··· 9 · 99 • •4 « · · · < 9 « • · · 9 · 9 · 9 9 1 «0004··· 9 9 · 9 9 11 1 · · 0090 ···· 0 00 0 * 0 9* 0090
- 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že poruchou centrálního nervového systému se rozumí inkontinence moče.
- 13. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že poruchou centrálního nervového systému se rozumí bolest.
- 14. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že poruchou centrálního nervového systému se rozumí sexuální dysfunkce.
- 15. Způsob zvýšení rozpoznávání u savce, vyznačující se t í m, že tento způsob zahrnuje poskytnutí farmaceuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I, jak byla nárokována ve kterémkoliv z nároků 1 až 7, nebo farmakologicky přijatelné sole či hydrátu takové sloučeniny savci, který to potřebuje.
- 16. Způsob výroby sloučeniny o vzorci I jak byla nárokována v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelné sole či hydrátu takové sloučeniny, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje jeden z následujících kroků, v nichž:(i) se ponechá reagovat R-, S-, nebo (R/S-4-[2-(dimethylamino-1(hydroxycyklohexyl)ethyl]fenol o vzorci (II) se sloučeninou o vzorci (V)RrCO-CHR2-X (V) φ · φ φφ φφ • · · « ♦ φ * ♦ · φ ♦ · φ • · φ φ · · kde R1 a R2 odpovídají dříve uvedené definici, za podmínky, že substituent -OH nebo NH2 na zřetězené skupině R1 a R2 může být chráněn chránící skupinou, která je následně odstraněna a X je odstraňovaná skupina; nebo (ii) se podrobí redukci sloučenina o vzorci (IV) kde konfigurace na stereogenním centru (*) může být R, S nebo RS (racemát) a R4 a R5 jsou nezávisle zvolené z H, C! až C6 alkylu, C1 až C6 alkoxylu, Ci až C6 thioalkoxylu, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halogenu, -NH2, -NO2 nebo -N(CH3)2 s tou výhradou, že alespoň jeden z R4 a R5 je -NO2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl či solný hydrát takové sloučeniny, k poskytnutí sloučeniny o vzorci (IV), kde R4 a R5 odpovídají výše uvedené definici s tou výhradou, že alespoň jeden z R4 a R5 je -NH2, nebo farmaceuticky přijatelné soli či solného hydrátu takové sloučeniny; nebo (iii) se oddělí sloučenina o vzorci (I), kde R1 a R2 odpovídají definici vzorce (I), ve formě enantiomerní směsi tak, aby byla izolována konkrétní enantiomerní forma; nebo (iv) se převede sloučenina o vzorci (I), kde R1 a R2 odpovídají definici o vzorci (I), na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solný hydrát • ·# · ·· ♦· ♦ 11*1 • ·· · ♦ · • · « · · • · ♦ ♦ • · · ·♦ ♦#*· ·♦ ♦ ♦ · • ♦ · · • ♦ · · • · · · t · · * · · • <» · · · · · takové sloučeniny přídavkem kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44826899A | 1999-11-24 | 1999-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021816A3 true CZ20021816A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=23779642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021816A CZ20021816A3 (cs) | 1999-11-24 | 2000-11-21 | O-desmethylvenlafaxinová sloučenina a způsob její výroby |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1232141B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003514889A (cs) |
| KR (1) | KR100843991B1 (cs) |
| CN (2) | CN1636559A (cs) |
| AR (1) | AR024498A1 (cs) |
| AT (1) | ATE278659T1 (cs) |
| AU (1) | AU767835B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015795A (cs) |
| CA (1) | CA2391288A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021816A3 (cs) |
| DE (1) | DE60014693T2 (cs) |
| DK (1) | DK1232141T3 (cs) |
| ES (1) | ES2228636T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203594A2 (cs) |
| IL (2) | IL149531A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005174A (cs) |
| NO (1) | NO20022446L (cs) |
| NZ (1) | NZ519130A (cs) |
| PL (1) | PL202846B1 (cs) |
| PT (1) | PT1232141E (cs) |
| SI (1) | SI1232141T1 (cs) |
| TW (1) | TWI268919B (cs) |
| WO (1) | WO2001038293A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204986B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| SG188637A1 (en) * | 2010-10-01 | 2013-05-31 | Shan Dong Luye Pharm Co Ltd | Polymorphs of 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenyl 4-methylbenzoate hydrochloride, methods for preparing the same and use of the same |
| CN103319373B (zh) * | 2012-03-23 | 2017-09-19 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体 |
-
2000
- 2000-11-21 EP EP00980588A patent/EP1232141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 PT PT00980588T patent/PT1232141E/pt unknown
- 2000-11-21 DK DK00980588T patent/DK1232141T3/da active
- 2000-11-21 KR KR1020027006602A patent/KR100843991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 WO PCT/US2000/031895 patent/WO2001038293A1/en not_active Ceased
- 2000-11-21 SI SI200030509T patent/SI1232141T1/xx unknown
- 2000-11-21 CN CNA2004100882450A patent/CN1636559A/zh active Pending
- 2000-11-21 NZ NZ519130A patent/NZ519130A/en unknown
- 2000-11-21 AU AU17833/01A patent/AU767835B2/en not_active Ceased
- 2000-11-21 HU HU0203594A patent/HUP0203594A2/hu unknown
- 2000-11-21 MX MXPA02005174A patent/MXPA02005174A/es active IP Right Grant
- 2000-11-21 JP JP2001539850A patent/JP2003514889A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-21 AT AT00980588T patent/ATE278659T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BR BR0015795-3A patent/BR0015795A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 DE DE60014693T patent/DE60014693T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 ES ES00980588T patent/ES2228636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 PL PL355171A patent/PL202846B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 IL IL14953100A patent/IL149531A0/xx unknown
- 2000-11-21 CA CA002391288A patent/CA2391288A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-21 CN CNB008161496A patent/CN1198793C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 CZ CZ20021816A patent/CZ20021816A3/cs unknown
- 2000-11-22 AR ARP000106165A patent/AR024498A1/es unknown
- 2000-11-23 TW TW089124917A patent/TWI268919B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-08 IL IL149531A patent/IL149531A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 NO NO20022446A patent/NO20022446L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-20 ZA ZA200204986A patent/ZA200204986B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL149531A (en) | 2008-12-29 |
| DE60014693D1 (en) | 2004-11-11 |
| PL355171A1 (en) | 2004-04-05 |
| ZA200204986B (en) | 2003-09-27 |
| CN1636559A (zh) | 2005-07-13 |
| AR024498A1 (es) | 2002-10-02 |
| KR20030058931A (ko) | 2003-07-07 |
| DK1232141T3 (da) | 2004-11-29 |
| SI1232141T1 (en) | 2004-12-31 |
| BR0015795A (pt) | 2002-07-23 |
| AU1783301A (en) | 2001-06-04 |
| MXPA02005174A (es) | 2002-11-07 |
| NO20022446D0 (no) | 2002-05-23 |
| CA2391288A1 (en) | 2001-05-31 |
| ATE278659T1 (de) | 2004-10-15 |
| WO2001038293A1 (en) | 2001-05-31 |
| HUP0203594A2 (en) | 2003-02-28 |
| NZ519130A (en) | 2003-09-26 |
| NO20022446L (no) | 2002-05-23 |
| PT1232141E (pt) | 2004-12-31 |
| ES2228636T3 (es) | 2005-04-16 |
| PL202846B1 (pl) | 2009-07-31 |
| IL149531A0 (en) | 2002-11-10 |
| CN1399626A (zh) | 2003-02-26 |
| JP2003514889A (ja) | 2003-04-22 |
| EP1232141A1 (en) | 2002-08-21 |
| DE60014693T2 (de) | 2005-03-10 |
| EP1232141B1 (en) | 2004-10-06 |
| HK1045835A1 (en) | 2002-12-13 |
| CN1198793C (zh) | 2005-04-27 |
| TWI268919B (en) | 2006-12-21 |
| AU767835B2 (en) | 2003-11-27 |
| KR100843991B1 (ko) | 2008-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU774408B2 (en) | Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same | |
| CA2193337C (en) | 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients | |
| CA2352321A1 (en) | Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same | |
| US6503942B2 (en) | Ethers of O-Desmethyl venlafaxine | |
| US7612210B2 (en) | Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols | |
| WO1995004028A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| SK9812002A3 (en) | Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives | |
| CN1466567A (zh) | 取代的1-氨基丁-3-醇衍生物 | |
| CZ20021816A3 (cs) | O-desmethylvenlafaxinová sloučenina a způsob její výroby | |
| RU2007149183A (ru) | Высокоселективный двойной ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина и его применение | |
| US6653508B2 (en) | 3-amino-2-benzyl-1-phenylpropane derivatives | |
| US7291646B2 (en) | Ethers of O-desmethyl venlafaxine | |
| HK1045835B (en) | Ethers of o-desmethyl venlafaxine | |
| CN102164886A (zh) | 用于制备o-去甲文拉法辛的方法 | |
| AU2005200129A1 (en) | Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same |