ES2228636T3 - Eteres de o-desmetil venlafaxina. - Google Patents

Eteres de o-desmetil venlafaxina.

Info

Publication number
ES2228636T3
ES2228636T3 ES00980588T ES00980588T ES2228636T3 ES 2228636 T3 ES2228636 T3 ES 2228636T3 ES 00980588 T ES00980588 T ES 00980588T ES 00980588 T ES00980588 T ES 00980588T ES 2228636 T3 ES2228636 T3 ES 2228636T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
hydrate
salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00980588T
Other languages
English (en)
Inventor
John Patrick Yardley
Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
John William Ullrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2228636T3 publication Critical patent/ES2228636T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I): en la que la configuración en el centro esterogénico (*) puede ser R, S ó RS (racemato); R1 se selecciona de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o el grupo: R2 se selecciona de entre H o alquilo C1-C6; o, R1 y R2 pueden estar concatenados de modo que forman un grupo que tiene la fórmula (b): R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C6; y, R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halógeno, -NH2, -NO2 o mono o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato de los mismos.

Description

Éteres de o-desmetil venlafaxina.
La presente invención se refiere a los éteres de o-desmetil venlafaxina, más particularmente a los éteres de O-\alpha-aciloxialquil de 4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol, a los procedimientos para su preparación, así como a las composiciones farmacéuticas y a las utilizaciones de los mismos.
Antecedentes de la invención
Varias patentes y referencias bibliográficas describen las actividades biológicas de la venlafaxina y de sus sales y análogos. Los comprimidos de hidrocloruro de venlafaxina son comercializados por Wyeth-Ayerst Laboratories como EFFEXOR.
La configuración absoluta de (+) enantiómero de venlafaxina se demostró como S por un análisis de rayos-X de un solo cristal de la sal hidrobromuro y por la técnica de dispersión anómala (Yardley et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2899).
(R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol y sus metabolitos 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol y 1-[1-(4-metoxifenil)-2-(metilamino)etil]-ciclohexanol se exponen y reivindican en la patente U.S. nº 4.535.186 (Husbands et al.). La patente U.S. nº 5.530.013 (Husbands et al.) reivindica la utilización de venlafaxina en la inducción de aumento de conocimiento. La patente U.S. nº 5.506.270 (Upton et al.) reivindica la utilización de venlafaxina en los procedimientos de tratamiento de amenorrea hipotalámica en mujeres no deprimidas.
Las patentes U.S. nº 5.788.986 (Dodman) y nº 5.554.383 (Dodman) dan a conocer y reivindican la utilización de los inhibidores de reabsorción de serotonina en la modificación del comportamiento de los perros.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona éteres de O-\alpha-aciloxialquilo farmacéuticamente activos del metabolito de venlafaxina 4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol ("O-desmetil venlafaxina" o "ODV") que tiene la fórmula estructural I
1
en la que
la configuración en el centro esterogénico (*) puede ser R, S o RS (racemato);
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o el grupo:
2
R_{2} se selecciona de entre H o alquilo C_{1}-C_{6}; o,
R_{1} y R_{2} pueden estar concatenados de modo que
3
forman un grupo que tiene la fórmula (b):
4
R_{3} se selecciona de entre H o alquilo C_{1}-C_{6}; y,
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, -CN, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2} o mono o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, -N(CH_{3})_{2} o las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos.
En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, R_{1} es t-butilo, metoxi o isobenzofuranona.
En otras formas de realización preferidas de la invención, R_{2} es alquilo C_{1}-C_{3} y en otras formas de realización preferidas todavía de la invención R_{2} es metilo.
Ejemplo específicos de compuestos de Fórmula I incluyen:
Pivalato de {4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexilo)etil]fenoxi}metilo;
Propionato de 1-{4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexilo)etil]fenoxi}etilo; y
3-{4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexilo)etil]fenoxi}-2-benzofuran-1(3H)-ona.
En particular, la presente invención proporciona compuestos y/o composiciones tanto del R-éter de O-\alpha-aciloxialquilo de Fórmula I como del S-éter de O-\alpha-aciloxialquilo de Fórmula I, estando ambos sustancialmente exentos uno del otro. Además, la invención proporciona el RS-éter O-\alpha-aciloxialquílico de 4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol de Fórmula I.
Tal como se utiliza en esta memoria, sustancialmente exento, significa que el compuesto o composición se prepara con una proporción significativamente mayor del isómero deseado que del antípoda óptico. En una forma de realización preferida de la invención, "sustancialmente exento" significa que el compuesto o composición se prepara con al menos aproximadamente el 90% del isómero deseado y aproximadamente 10% o menos del antípoda óptico. En las formas de realización todavía más preferidas de la presente invención, el compuesto o composición se prepara con al menos aproximadamente el 95% del isómero deseado y aproximadamente el 5% o menos del antípoda óptico. Todavía en otras formas de realización de la presente invención, el compuesto o composición se prepara con al menos aproximadamente el 99% del isómero deseado y aproximadamente el 1% o menos del antípoda óptico. Preferentemente, el enantiómero caracterizado o separado presentará propiedades físicas de un compuesto totalmente caracterizado, es decir, un punto de fusión uniforme y una rotación uniforme de la luz polarizada en el plano en un polarímetro. Más preferentemente, los enantiómeros se recristalizarán hasta pureza analítica.
Alquilo C_{1}-C_{6} como se utiliza en esta memoria, tal como en la definición de R_{1}, incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada dentro del intervalo especificado de átomos de carbono, p. ej. metilo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo.
Halógeno, tal como se utiliza en esta memoria se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor.
Sales farmacéuticamente aceptables se refieren a las sales preparadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitarse a, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, mítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos de la invención se preparan fácilmente por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como describe Bodor, et al., J. Org. Chem. (48) 5280-5284 (1983). Cuando sea necesario se puede proteger cualquier grupo o átomo sustituyente reactivo antes de la reacción y desproteger después.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) definida en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, cuyo procedimiento comprende uno de los siguientes:
(i) hacer reaccionar R-, S-, o (R/S)-4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol de fórmula:
5
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (V)
(V)R_{1} - CO - CHR_{2} - X
en la que R_{1} y R_{2} tal como se han definido anteriormente están sometidos a la condición de que un grupo sustituyente reactivo, p. ej., un sustituyente -OH o -NH_{2} en el grupo R_{1} y R_{2} concatenado puede estar protegido por un grupo protector que se elimina posteriormente y X es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o preferentemente yodo; o
(ii) someter a un compuesto de fórmula (IV)
6
en la que:
la configuración del centro estereógeno (*) puede ser R, S o RS (racemato) y R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, -CN, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2} o -N(CH_{3})_{2} se somete a la condición de que al menos uno de entre R_{4} y R_{5} es -NO_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la sal de dicho compuesto, a reducción para dar un compuesto de fórmula (IV) en la que R_{4} y R_{5} tal como se ha definido anteriormente están sometidos a la condición de que al menos uno de entre R_{4} y R_{5} es -NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la sal de dicho compuesto;
o
(iii) separar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la fórmula (I) en forma de una mezcla enantiomérica con el fin de aislar una forma enantiomérica determinada;
o
(iv) transformar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la sal del mismo por adición de un ácido.
Con respecto al procedimiento (i) anterior, el R-, S- o (R/S)-4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxi-ciclohexil)etil]fenol apropiado se hace reaccionar con el haluro de O-\alpha-aciloxialquilo apropiado (ejemplos: cloruro de pivaloiloximetilo, 3-bromoftalida, pivalato de yodometilo) (Esquema Ia) o \alpha-haluro de (aciloxi)bencilo (Esquema Ib) en un disolvente inerte (acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida) en presencia de un carbonato metálico alcalino (carbonato de sodio o potasio) o carbonato de un metal de transición (carbonato de plata) según los Esquemas Ia y Ib.
Esquema Ia
7
Esquema Ib
8
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o el grupo:
9
R_{2} se selecciona de entre H o alquilo C_{1}-C_{6};
o R_{2} y R_{3} están concatenados para formar un grupo que tiene la fórmula (b):
R_{3} se selecciona de entre H o alquilo C_{1}-C_{6}; y,
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, -CN, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2} o mono o dialquilamino, en los que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono.
En algunas formas de realización preferidas de la invención se puede conseguir un aumento de rendimiento haciendo reaccionar el R-, S- o (R/S)-4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxi-ciclohexil)etil]fenol apropiado con el O-\alpha-aciloxialquilyoduro apropiado en un disolvente inerte (acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida) en presencia de un carbonato metálico alcalino, tal como el carbonato de potasio o un carbonato de un metal de transición tal como el carbonato de plata. Lo más preferido es la utilización de O-\alpha-aciloxialquilyoduro en presencia de carbonato de plata a bajas temperaturas en el intervalo de aproximadamente 0 a 5ºC.
En una modificación menor, los compuestos de fórmula I, en los que R_{1} y R_{2} están
concatenados para formar 10 y uno de R_{4} y R_{5} o ambos son NH_{2}, se pueden obtener por reducciones catalíticas, tal como con catalizadores de paladio, a partir de los correspondientes análogos en los que R_{4} o R_{5} son NO_{2}.
Se puede producir 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol racémico como se describe en el Ejemplo 26 de la patente U.S. nº 4.535.186 (Husbands et al.), que está incorporada a esta memoria como referencia. Se entiende que los enantiómeros se pueden separar entre sí por técnicas de resolución estándar conocidas en la técnica.
Como alternativa, estos enantiómeros R y S se pueden obtener por O-desmetilación de los enantiómeros independientes de venlafaxina utilizando tribromuro de boro o anión etano tiol.
Los éteres de O-\alpha-aciloxialquilo de fórmula I y sus sales e hidratos farmacéuticamente útiles son útiles para las actividades biológica y farmacológica por las cuales venlafaxina y sus sales son conocidas en la técnica. Estos éteres de O-\alpha-aciloxialquilo se pueden utilizar en el tratamiento o la inhibición de los trastornos del sistema nervioso central, incluyendo la depresión, (incluyendo pero sin limitarse al trastorno depresivo principal, trastorno biopolar y distimia), fibromialgia, ansiedad, trastorno de angustia, agorofobia, trastorno del estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno de la falta de atención (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo tricotilomanía), trastorno de angustia social, trastorno de angustia generalizada, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilles de la Tourette, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluyendo la eyaculación precoz), trastorno de la personalidad inestable, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor (incluyendo pero sin limitarse a la migraña, lumbalgia crónica, dolor del miembro fantasma, dolor de origen central, dolor neuropático, tal como la neuropatía diabética y la neuropatía postherpética), síndrome de Raynaud y otros. Estos compuestos también son útiles en la inducción del aumento de conocimiento y en regímenes para dejar de fumar u otras utilizaciones en relación con el tabaco.
La presente invención incluye además procedimientos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de cada una de las enfermedades relacionadas anteriormente en un mamífero, preferentemente en el hombre, comprendiendo los procedimientos el proporcionar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita.
"Proporcionar" tal como se utiliza en la presente memoria con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia comprendido por la invención, significa ya sea administrar directamente dicho compuesto o sustancia o administrar un profármaco, derivado o análogo que forme una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
Una dosis farmacéuticamente eficaz incluirá las dosis que proporcionan el alivio o prevención buscado para la enfermedad en cuestión. Los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar en las dosis y formulaciones farmacéuticas conocidas en la técnica como útiles para el hidrocloruro de venlafaxina (tales como las dosis conocidas de productos de hidrocloruro de venlafaxina comercializados por Wyeth-Ayerst Laboratories bajo la denominación comercial de Effexor®). Se entiende que la dosis inicial, los aumentos de ésta y la administración diaria final serán determinadas por un médico profesional considerando las necesidades y condiciones de cada receptor. Por ejemplo, una dosis diaria para un adulto humano puede ser desde aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 450 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 75 y aproximadamente 225 mg al día. Se puede administrar una dosis inicial de 75 mg al día, con aumentos determinados por un médico profesional.
La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Un procedimiento de administración preferido incluye la utilización de los presentes compuestos en formulaciones de liberación prolongada del tipo descrito en la solicitud PCT WO 99/22724 publicada (Sherman et al.), que está incorporada a esta memoria como referencia.
La presente invención está ejemplificada, pero no limitada por, los ejemplos específicos siguientes.
Ejemplo 1 Pivalato de {4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxi cyclohexil)etil]fenoxi}metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
11
Se agitaron en acetonitrilo (50 mL) y se calentaron a reflujo toda la noche, 4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol (1 g, 3,79 mmol), pivalato de clorometilo (0,75 g, 5 mmol), K_{2}CO_{3} anhidro (0,7 g, 5 mmol) y KI (75 mg, 0,5 mmol). Se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se secó (MgSO_{4}) el acetato de etilo y se evaporó para dar el compuesto del título como un componente menor. IR (KBr) 1758 cm^{-1}.
MS(+)FAB[M+H]^{+}378,3 calculado para C_{22}H_{35}NO_{4}377.
Ejemplo 2 Pivalato de {4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxicyclohexil)etil]fenoxi}metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
12
A una solución de ODV (2,0 g, 7,6 mmol) y carbonato de plata (8,4 g, 30,4 mmol) en acetonitrilo (60 mL) a 0ºC se añadió gota a gota durante 4 h una solución de pivalato de yodometilo (preparada tal como describe Bodor, et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284) (3,4 g, 14,0 mmol) en acetonitrilo (100 mL). Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), a continuación se absorbió en silicato de magnesio activado (60 a 100 mesh) (FLORISIL, U.S. Silica Company) y se purificó por cromatografía en columna (FLORISIL, acetato de etilo:acetonitrilo 9:1) para dar el título del compuesto (0,87 g, 45%, referido a una conversión del 68%) como un semisólido de color amarillo: ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J=11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (CD_{3}CN) \delta 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); MS (ESI) m/z 378 (M+H)^{+}; caracterizado además como sal de maleato. Anal. (C_{26}H_{39}NO_{8}-0,25H_{2}O) Calc: C: 62,69, H: 7,99, N: 2,81, Obtenido: C: 62,68, H: 7,68, N: 2,65.
Se absorbió la torta de Celite en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 0,65 g (33%) de ODV recuperado.
Ejemplo 3 Pivalato de 4-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxicyclohexil)etil]fenilo
13
A una solución de ODV (3,0 g, 11,4 mmol) y carbonato de plata (12,6 g, 45,6 mmol) en acetonitrilo (300 mL) a 0ºC se añadió en ocho partes iguales durante 16 h una solución de pivalato de yodometilo (preparada tal como describe Bodor, et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284) (6,9 g, 28,5 mmol) en acetonitrilo (40 mL). Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), a continuación se absorbió en silicato de magnesio activado (60 a 100 mesh) (FLORISIL, U.S. Silica Company) y se purificó por cromatografía en columna (FLORISIL, acetato de etilo:acetonitrilo 9:1) para dar el título del compuesto (1,15 g, 39%, referido a una conversión del 60%) como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J=11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (CD_{3}CN) \delta 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); [\alpha]^{20}_{D} -5,95º (c 1,00, MeOH); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
Se absorbió la torta de Celite en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 1,2 g (40%) de ODV recuperado.
Ejemplo 4 Pivalato de 4-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxicyclohexil)etil]fenilo
14
A una solución de ODV (4,0 g, 15,2 mmol) y carbonato de plata (16,8 g, 60,8 mmol) en acetonitrilo (400 mL) a 0ºC se añadió durante un periodo de 9 h una solución de pivalato de yodometilo (preparada tal como describe Bodor, et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284) (8,3 g, 34,3 mmol) en acetonitrilo (150 mL). Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), a continuación se absorbió en silicato de magnesio activado (60 a 100 mesh) (FLORISIL, U.S. Silica Company) y se purificó por cromatografía en columna (FLORISIL, acetato de etilo:acetonitrilo 9:1) para dar el título del compuesto (1,58 g, 48%, referido en una conversión del 57%) como un aceite claro viscoso: ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J=11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (CD_{3}CN) \delta 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); [\alpha]^{20}_{D} +7,23º (c 1,00, MeOH); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
Se absorbió la torta de Celite en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 1,7 g (43%) de ODV recuperado.
Ejemplo 5 Sal maleato del pivalato de {4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxi cyclohexil)etil]fenoxi} metilo
15
A una solución de pivalato de {4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxicycloheil)etil]fenoxi} metilo (0,032 g, 0,085 mmol) preparada como se describe en el Ejemplo 1, en THF (1,0 mL) a temperatura ambiente se añadió una solución de ácido maleico (0,007 g, 0,06 mmol) en THF (1,0 mL). Se calentó la mezcla y se diluyó con hexano. Se enfrió la solución y se filtraron los cristales resultantes dando la sal maleato deseada como un sólido blanco: punto de fusión 112-113ºC, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,9-1,6 (m, 10H), 1,13 (s, 9H), 2,7 (br.s, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,59 (br.s, 1H), 5,78 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (br.s, 1H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+; (C_{26}H_{39}NO_{8}-0,25H_{2}O) Calc.: C: 62,69, H: 7,99, N: 2,81, Obtenido: C: 62,68, H: 7,68, N: 2,65.

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula (I):
16
en la que
la configuración en el centro esterogénico (*) puede ser R, S ó RS (racemato);
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o el grupo:
17
R_{2} se selecciona de entre H o alquilo C_{1}-C_{6}; o,
R_{1} y R_{2} pueden estar concatenados de modo que 18 forman un grupo que tiene la fórmula (b):
19
R_{3} se selecciona de entre H o alquilo C_{1}-C_{6}; y,
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, -CN, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2} o mono o dialquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es alquilo C_{1-}C_{6} o alcoxi C_{1-}C_{6}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} están concatenados de modo que 20 forman un grupo que tiene la fórmula (b):
21
y R_{4} y R_{5} son hidrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es el pivalato de {4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexilo)etil]fenoxi}etilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es el propionato de 1-{4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexilo)etil]fenoxi}etilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es la 3-{4-[2-(dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexilo)etil]fenoxi}-2-benzofuran-1(3H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma.
8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central en un mamífero, en el que el compuesto utilizado es un compuesto de Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona de entre uno o más de los siguientes:
depresión; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno de angustia, trastorno del estrés post-traumático; trastorno de la falta de atención, con y sin hiperactividad; ansiedad; esquizofrenia; adicción a la cocaína; adicción al alcohol; trastorno disfórico premenstrual y autismo.
11. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno del sistema nervioso central es la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa, el eritema vasomotor y el síndrome de fatiga crónica.
12. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno del sistema nervioso central es la incontinencia urinaria.
13. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno del sistema nervioso central es el dolor.
14. Utilización según la reivindicación 9, en la que el trastorno del sistema nervioso central es la disfunción sexual.
15. Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado a mejorar el conocimiento en un mamífero, en el que el compuesto utilizado es un compuesto de Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, comprendiendo el procedimiento una de las etapas siguientes:
(i) hacer reaccionar R-, S-, o (R/S)-4-[2-(dimetilamino-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol de fórmula:
22
con un compuesto de fórmula (V)
(V)R_{1} - CO - CHR_{2} - X
en la que R_{1} y R_{2} tal como se ha definido anteriormente están sometidos a la condición de que un grupo sustituyente-OH o -NH_{2} en el grupo R_{1} y R_{2} concatenado puede estar protegido por un grupo protector que se elimina posteriormente y X es un grupo saliente; o
(ii) someter a un compuesto de fórmula (IV)
23
en la que la configuración del centro estereógeno (*) puede ser R, S o RS (racemato) y R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, -CN, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno, -NH_{2}, -NO_{2} o -N(CH_{3})_{2} sometido a la condición de que al menos uno de entre R_{4} y R_{5} es -NO_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la sal de dicho compuesto, para dar un compuesto de fórmula (IV) en la que R_{4} y R_{5} son tal como se han definido anteriormente, con la condición de que al menos uno de entre R_{4} y R_{5} es -NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la sal de dicho compuesto;
o
(iii) separar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la fórmula (I) en forma de una mezcla enantiomérica con el fin de aislar una forma enantiomérica determinada;
o
(iv) transformar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o en un hidrato de la sal del mismo por adición de un ácido.
ES00980588T 1999-11-24 2000-11-21 Eteres de o-desmetil venlafaxina. Expired - Lifetime ES2228636T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44826899A 1999-11-24 1999-11-24
US448268 1999-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2228636T3 true ES2228636T3 (es) 2005-04-16

Family

ID=23779642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00980588T Expired - Lifetime ES2228636T3 (es) 1999-11-24 2000-11-21 Eteres de o-desmetil venlafaxina.

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1232141B1 (es)
JP (1) JP2003514889A (es)
KR (1) KR100843991B1 (es)
CN (2) CN1198793C (es)
AR (1) AR024498A1 (es)
AT (1) ATE278659T1 (es)
AU (1) AU767835B2 (es)
BR (1) BR0015795A (es)
CA (1) CA2391288A1 (es)
CZ (1) CZ20021816A3 (es)
DE (1) DE60014693T2 (es)
DK (1) DK1232141T3 (es)
ES (1) ES2228636T3 (es)
HU (1) HUP0203594A2 (es)
IL (2) IL149531A0 (es)
MX (1) MXPA02005174A (es)
NO (1) NO20022446L (es)
NZ (1) NZ519130A (es)
PL (1) PL202846B1 (es)
PT (1) PT1232141E (es)
SI (1) SI1232141T1 (es)
TW (1) TWI268919B (es)
WO (1) WO2001038293A1 (es)
ZA (1) ZA200204986B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
KR101477154B1 (ko) * 2010-10-01 2014-12-29 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CN103319373B (zh) * 2012-03-23 2017-09-19 浙江九洲药业股份有限公司 1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1198793C (zh) 2005-04-27
DE60014693T2 (de) 2005-03-10
EP1232141B1 (en) 2004-10-06
NZ519130A (en) 2003-09-26
AU1783301A (en) 2001-06-04
CA2391288A1 (en) 2001-05-31
MXPA02005174A (es) 2002-11-07
CN1399626A (zh) 2003-02-26
AR024498A1 (es) 2002-10-02
DK1232141T3 (da) 2004-11-29
IL149531A (en) 2008-12-29
PL202846B1 (pl) 2009-07-31
SI1232141T1 (en) 2004-12-31
HUP0203594A2 (en) 2003-02-28
NO20022446D0 (no) 2002-05-23
CN1636559A (zh) 2005-07-13
JP2003514889A (ja) 2003-04-22
CZ20021816A3 (cs) 2002-08-14
BR0015795A (pt) 2002-07-23
PT1232141E (pt) 2004-12-31
HK1045835A1 (en) 2002-12-13
WO2001038293A1 (en) 2001-05-31
IL149531A0 (en) 2002-11-10
NO20022446L (no) 2002-05-23
PL355171A1 (en) 2004-04-05
DE60014693D1 (en) 2004-11-11
AU767835B2 (en) 2003-11-27
ATE278659T1 (de) 2004-10-15
ZA200204986B (en) 2003-09-27
KR20030058931A (ko) 2003-07-07
EP1232141A1 (en) 2002-08-21
KR100843991B1 (ko) 2008-07-07
TWI268919B (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU774408B2 (en) Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2352321A1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
ES2601007T3 (es) Compuesto de piperazina que presenta un efecto inhibidor de PGDS
EA004770B1 (ru) Новые сложные эфиры, производные (rr, ss)-3-(2-диметиламинометил -1-гидроксициклогексил)фенил 2-гидроксибензоата
US6348494B1 (en) Ethers of o-desmethyl venlafaxine
US7612210B2 (en) Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
WO1995004028A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
ES2228636T3 (es) Eteres de o-desmetil venlafaxina.
US8552219B2 (en) Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
CN1466567A (zh) 取代的1-氨基丁-3-醇衍生物
US7119121B2 (en) 3,3-diphenylpropylamines useful in therapy
US7291646B2 (en) Ethers of O-desmethyl venlafaxine
HK1045835B (en) Ethers of o-desmethyl venlafaxine
ES2266416T3 (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos 2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehido y compuestos de -bencilidenilo por sustitucion nucleofila aromatica de 2-fluorobenzaldehido con 4-alquil-1-piperazina en agua como solvente.
CZ302993B6 (cs) Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
AU2005200129A1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same