PL202846B1 - Etery O-desmetylowenlafaksyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki - Google Patents

Etery O-desmetylowenlafaksyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki

Info

Publication number
PL202846B1
PL202846B1 PL355171A PL35517100A PL202846B1 PL 202846 B1 PL202846 B1 PL 202846B1 PL 355171 A PL355171 A PL 355171A PL 35517100 A PL35517100 A PL 35517100A PL 202846 B1 PL202846 B1 PL 202846B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
PL355171A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355171A1 (pl
Inventor
John Patrick Yardley
Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
John William Ullrich
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL355171A1 publication Critical patent/PL355171A1/pl
Publication of PL202846B1 publication Critical patent/PL202846B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy eterów O-desmetylowenlafaksyny, a bardziej szczegółowo O-a-acyloksyalkilowych eterów 4-[2-(dimetyloamino-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenolu, sposobów wytwarzania tych związków oraz zawierającej je kompozycji farmaceutycznej.
Biologiczną aktywność wenlafaksyny oraz jej soli i analogów opisano w opisach patentowych i odnośnikach literaturowych. Tabletki zawierające chlorowodorek wenlafaksyny są sprzedawane przez firmę Wyeth-Ayerst Laboratories pod nazwą EFFEXOR.
Konfiguracja absolutna enencjomeru (+)wenlafaksyny została ustalona metodą rentgenograficznej analizy monokryształu bromowodorku oraz metodą dyspersji anomalnej [Yardley i in., J. Med. Chem., 33, 2899 (1990)] jako konfiguracja S.
(R/S)-1-[2-(dimetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)etylo]-cykloheksanol i jego metabolity, a mianowicie 1-[2-(dimetyloamino)-1-(4-hydroksyfenylo)etylo]-cykloheksanol i 1-[1-(4-metoksyfenylo)-2-(metyloamino)etylo]cykloheksanol, ujawniono i zastrzeżono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 535 186 (Husbands i in.).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 530 013 (Husbands i in.) zastrzeżono zastosowanie wenlafaksyny do indukowania wzmożenia świadomości.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 506 270 (Upton i in.) zastrzeżono użycie wenlafaksyny w sposobach leczenia braku miesiączki pochodzenia podwzgórzowego u kobiet nie znajdujących się w stanie depresji.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5 788 986 (Dodman) i 5 554 383 (Dodman) ujawniono i zastrzeżono wykorzystanie inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny w modyfikowaniu zachowania się psów.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dotyczy farmaceutycznie aktywnych O-a-acyloksyalkilowych eterów metabolitu wenlafaksyny, a mianowicie 4-[2-dimetyloamino-1-(1-hydroksycykloheksylo)-etylofenolu („O-desmetylowenlafaksyny” lub „ODY”) o wzorze (I):
w którym:
konfiguracja przy centrum stereogennym (*) może być konfiguracją R, S lub RS (racemat); R1 oznacza grupę C1-C6-alkilową,
R2 oznacza H; albo
R1 i R2 mogą być złączone ze sobą w taki sposób, że
PL 202 846 B1 tworzą ugrupowanie o wzorze (b):
w którym R4 i R5 są wybrane, niezależnie, z grupy obejmującej H, grupę C1-C6-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę C1-C6-tioalkoksylową, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, fluorowiec, -NH2, -NO2 albo grupę mono- lub dialkiloaminową, w której każde ugrupowania alkilowe zawiera od 1 do 6 atomów węgla, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli lub hydratów.
Korzystnie w związku określonym wyżej, R1 i R2 są złączone ze sobą w taki sposób, że
tworzą ugrupowanie o wzorze (b)
w którym
R4 i R5 oznaczają wodór.
Związkiem o wzorze 1 jest korzystnie trimetylooctan {4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}-metylu albo jego farmaceutycznie dozwolona sól.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I określony wyżej albo jego farmaceutycznie dozwoloną sól lub hydrat oraz farmaceutycznie dozwolony nośnik lub zaróbkę.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego wyżej albo jego farmaceutycznie dozwolonej soli lub hydratu, polegający na tym, że:
(i) R-, S- lub (R/S)-4-[2-(dimetyloamino-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenol o wzorze
PL 202 846 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)
R1-CO-CHR2-X (V) w którym
R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że grupy -OH lub -NH2, będące podstawnikami ugrupowania utworzonego przez złączone ze sobą grupy o symbolach R1 i R2, mogą być zabezpieczone grupą zabezpieczającą, która następnie zostaje usunięta, a X oznacza grupę opuszczającą; albo (ii) związek o wzorze (IV)
w którym konfiguracja przy centrum stereogennym (*) może być konfiguracją R, S lub RS (racemat),
R4 i R5 są wybrane, niezależnie, z grupy obejmującej H, grupę C1-C6-alkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę C1-C6-tioalkoksylową, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, fluorowiec, -NH2, -NO2 lub -N(CH3)2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników o symbolach R4 i R5 stanowi -NO2, albo farmaceutycznie dozwoloną sól lub hydrat tego związku, poddaje się redukcji, otrzymując związek o wzorze (IV), w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników o symbolach R4 i R5 oznacza -NH2 albo farmaceutycznie dozwoloną sól lub hydrat tego związku, albo (iii) związek o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenia określone we wzorze (I), występujący w postaci mieszaniny enancjomerów, rozdziela się w taki sposób, ż eby wyodrębnić poszczególne postacie enancjomeryczne, albo (iv) przekształca się związek o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenie określone we wzorze (I), w jego farmaceutycznie dozwoloną sól lub sól uwodnioną przez dodanie kwasu.
W niektórych korzystnych urzeczywistnieniach wynalazku R1 oznacza grupę tert-butylową .
Do konkretnych przykładowych związków o wzorze I należą:
trimetylooctan {4 -[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}metylu;
propionian 1-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}etylu; oraz
3-{4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}-2-benzofuran-1(3H)-on.
W szczególności, wynalazek dotyczy związków i/lub kompozycji złożonych z obu składników, a mianowicie R-eteru Ο-α-acyloksyalkilowego o wzorze I i S-eteru Ο-α-acyloksyalkilowego o wzorze I, przy czym oba te związki są zasadniczo wolne jeden od drugiego.
Oprócz tego, wynalazek dotyczy RS-eteru Ο-α-acyloksyalkilowego 4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-yloksycykloheksylo)etylo]fenolu o wzorze I.
Stosowane w opisie określenie „zasadniczo wolne” oznacza, że związek lub kompozycja utworzona jest przy znacząco większym udziale pożądanego izomeru niż jego antymeru.
W korzystnym urzeczywistnieniu wynalazku, określenie „zasadniczo wolne” oznacza, że związek lub kompozycja utworzona jest w co najmniej około 90% z pożądanego izomeru i w około 10% lub mniej z jego antymeru.
W korzystniejszych urzeczywistnieniach wynalazku, związek lub kompozycja utworzone są w co najmniej około 95% z pożądanego izomeru i w około 5% lub mniej z jego antymeru.
W jeszcze bardziej korzystnych urzeczywistnieniach wynalazku, związki lub kompozycje utworzone są w co najmniej około 99% z pożądanego izomeru i w około 1% lub mniej z jego antymeru.
PL 202 846 B1
Korzystnie, ściśle zdefiniowany lub oddzielony enancjomer będzie wykazywać właściwości fizyczne związku w pełni określonego, to znaczy będzie miał jednolitą temperaturę topnienia, a w badaniu polarymetrycznym będzie wykazywać jednolitą skręcalność w świetle spolaryzowanym liniowo.
Najkorzystniej, enancjomery rekrystalizuje się tak, aby uzyskać czystość analityczną.
Stosowany w opisie, jak na przykład w przypadku definicji symbolu R1 termin „grupa C1-C6-alkilowa” obejmuje swym zakresem grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające określoną ilość atomów węgla, takie jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa n-butylowa lub grupa tert-butylowa.
Stosowany w opisie termin „fluorowiec” odnosi się do chloru, bromu, jodu i fluoru.
Stosowany w opisie termin „farmaceutycznie dozwolone sole” odnosi się do soli utworzonych z farmaceutycznie dozwolonymi kwasami, włączając w to kwasy nieorganiczne i kwasy organiczne, takie jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etenosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy)-3-naftoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy itp.
Związki według wynalazku można bez trudu wytworzyć sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki, na przykład tak, jak to opisano w: Bodor i in., J. Org. Chem., 48, 5280-5284 (1983). Jeżeli jest to potrzebne, dowolną reaktywną grupę lub atom można zabezpieczyć przed jakąkolwiek reakcją, a następnie odblokować.
Jeśli chodzi o sposób (i) określonego wyżej sposobu według wynalazku, odpowiedni R-, S- lub (R/S)-4-[2-(dimetyloamino-1-hydroksycykloheksylo)-etylo]fenol poddaje się reakcji z odpowiednim halogenkiem O-a-acyloksyalkilu (na przykład, z chlorkiem trimetyloacetyloksymetylu, 3-bromoftalidem, trimetylooctanem jodometylu) (schemat la) albo α-halogenkiem (acyloksy)benzylu (schemat Ib), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego (acetonitrylu, tetrahydrofuranu, dimetyloformamidu, w obecności węglanu metalu alkalicznego (węglanu sodu lub węglanu potasu ) albo węglanu metalu przejściowego (węglanu srebra) zgodnie ze schematami la i Ib:
PL 202 846 B1 na których:
R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę C1-C6-alkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę C3-C6-cykloalkilową albo ugrupowanie o wzorze:
R2 oznacza podstawnik wybrany spośród H lub grupy C1-C6-alkilowej; albo
R2 i R3 oznaczają podstawniki złączone ze sobą w taki sposób, że tworzą ugrupowanie o wzorze (b);
R3 jest wybrany spośród H lub grupy C1-C6-alkilowej; a
R4 i R5 są wybrane, niezależnie, z grupy obejmującej H, grupę C1-C6-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę C1-C6-tioalkoksylową, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, fluorowiec, -NH2, -NO2, albo grupę mono- lub dialkiloaminową, przy czym każde ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 6 atomów wę gla.
W niektórych korzystnych urzeczywistnieniach wynalazku można uzyskać podwyższoną wydajność dzięki poddaniu odpowiedniego R-, S- lub (R/S)-4- [2-(dimetyloamino-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenolu reakcji z odpowiednim jodkiem Ο-α-acyloksyalkilu w środowisku rozpuszczalnika obojętnego (acetonitrylu, tetrahydrofuranu, dimetyloformamidu), w obecności węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasu, albo węglanu metalu przejściowego, takiego jak węglan srebra.
Najkorzystniejsze jest w tym przypadku użycie jodku Ο-α-acyloksyalkilu w obecności węglanu srebra, w temperaturze niskiej, mieszczącej się w zakresie, w przybliżeniu, od 0°C do 5°C.
W mniej istotnej modyfikacji, związki o wzorze I, w którym R1 i R2 są związane ze sobą w taki sposób, że tworzą:
a jeden lub oba podstawniki o symbolach R4 i R5 oznaczają NH2, można otrzymać przez redukcję katalityczną, taką jak redukcja z udziałem katalizatora palladowego, z zastosowaniem jako związków wyjściowych odpowiednich analogów, w których R4 lub R5 oznaczają NO2.
Racemiczny 1-[2-(dimetyloamino)-1-(4-hydroksyfenylo)etylo]cykloheksanol można wytworzyć sposobem opisanym w przykładzie 26 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 535 186 (Husbands i in.), włączonego tu jako odnośnik. Należy rozumieć, że enancjomery można oddzielić od siebie typowymi metodami rozdziału, znanymi w tej dziedzinie techniki.
Alternatywnie, wspomniane enancjomery R i S można otrzymać poprzez O-odmetylowanie rozdzielonych enancjomerów wenlafaksyny przy użyciu albo bromku boru (III) lub anionu etanotiolu.
Etery O-a-acyloksyalkilowe o wzorze (I) i ich farmaceutycznie użyteczne sole i hydraty są przydatne z uwagi na ich aktywność biologiczną i farmakologiczną, z której wenlafaksyna znana jest w tej dziedzinie wiedzy.
Wspomniane etery O-a-acyloksyalkilowe mogą być stosowane w leczeniu lub w hamowaniu zaburzeń funkcjonowania centralnego układu nerwowego, włącznie z chorobami takimi, jak depresja (włączając w to, ale bez ograniczania się tylko do nich, główne zaburzenia powodujące depresję, zaburzenia biopolarne i dystymię), ból tkanki łącznej włóknistej mięśni, niepokój, lęk napadowy (znany także jako zespół napięcia przedmiesiączkowego), brak koncentracji (ewentualnie połączony z nadmierną aktywnością), zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (włączając w to nawyk wyrywania sobie włosów), niepokój socjalny, lęk uogólniony, autyzm, schizofrenia, otyłość, jadłowstręt psychiczny, żarłoczność psychiczna, zespół Gillesa de la Tourette'a, uderzenia krwi do głowy na tle naczynioruchowym, narkomania kokainowa i alkoholizm, dysfunkcja płciowa (włączając w to wytrysk nasienia
PL 202 846 B1 przedwczesny), zaburzenia osobowości graniczne, zespół zmęczenia przewlekłego, nie trzymanie moczu, ból (włączając w to, ale bez ograniczania się tylko do nich) migrenę, ból pleców przewlekły, ból fantomowy, ból ośrodkowy, ból neuropatyczny, taki jak w przypadku neuropatii cukrzycowej i neuropatii poopryszczkowej), zespół Raynauda i inne.
Omawiane związki są przydatne także jeśli chodzi o indukowanie wzmożenia świadomości, a także w reżymach prowadzących do zaprzestania palenia i innych form uż ywania tytoniu.
Wynalazek umożliwia leczenie, hamowanie i łagodzenie przebiegu każdej z chorób wyżej wyszczególnionych, korzystnie u ludzi.
Sposoby leczenia polegają na dostarczaniu potrzebującemu tego ssakowi związku według wynalazku użytego w dawce farmaceutycznie skutecznej.
Stosowany w opisie termin „dostarczanie” (w odniesieniu do podawania choremu związku lub substancji objętej zakresem wynalazku) oznacza albo bezpośrednie podawanie wspomnianego związku lub substancji, albo podawanie ich w postaci ich proleków, pochodnych lub analogów, zapewniających obecność w organizmie pacjenta równoważnej ilości danego związku lub substancji.
Określenie „dawka farmaceutycznie skuteczna” obejmuje swym zakresem te dawki, które zapewniają pożądaną likwidację danej choroby lub jej zapobieżenie.
Związki według wynalazku można dostarczać w dawkach i preparatach farmaceutycznych znanych w tej dziedzinie wiedzy jako przydatne dla chlorowodorku wenlafaksyny (takich jak dawki znane ze stosowania wyrobów zawierających chlorowodorek wenlafaksyny, sprzedawanych przez firmę Wyeth-Ayerst Laboratories pod znakiem towarowym Effexor).
Rozumie się, że wielkość dawki początkowej, jej zwiększanie oraz wielkość ostateczną stosowanej dawki dziennej będzie ustalona przez lekarza specjalistę z uwzględnieniem potrzeb i stanu każdego biorcy. I tak, na przykład, dawka dzienna dla dorosłego człowieka może mieścić się w zakresie od około 75 do około 450 mg/dzień, korzystnie w zakresie od około 75 do około 225 mg/dzień. Można podawać dawkę wynoszącą 75 mg/dzień jako dawkę początkową, a następnie zwiększać ją w sposób ustalony przez lekarza specjalistę.
Wynalazek obejmuje swym zakresem także kompozycje farmaceutyczne zawierające użyty w iloś ci skutecznej zwią zek wedł ug wynalazku oraz jeden, lub wię kszą ilość farmaceutycznie dozwolonych nośników i zarobek. Korzystny sposób stosowania obejmuje podawania omawianych związków w formie preparatów o przedłużonym uwalnianiu, typu opisanego w opublikowanym zgłoszeniu PCT WO 99/22724 (Sherman i in.), włączonym tu jako odnośnik.
Wynalazek objaśniają, bez ograniczania jego zakresu, następujące konkretne przykłady.
P r z y k ł a d 1
Trimetylooctan {4-[2-[(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo))etylo]fenoksy}metylu
W 50 ml acetonitrylu mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, przez noc, 1 g (3,79 mmola) 4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenolu, 0,75 g (5 mmoli) trimetylooctanu chlorometylu, 0,7 g (5 mmoli) bezwodnego K2CO3 i 75 mg (0,5 mmola) KJ. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody, po czym warstwę octanową oddzielono, osuszono siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy jako składnik pomniejszy.
IR (KBr): 1758 cm1.
MS(+)FAB[M+H]+: 378,3.
Obliczono dla C22H35NO4: 377.
PL 202 846 B1
P r z y k ł a d 2
Trimetylooctan {4-[2-[(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo))etylo]fenoksy}metylu
Do roztworu 2,0 g (7,6 mmola) ODV i 8,4 g (30,4 mmola) węglanu srebra w 60 ml acetonitrylu wkroplono, w temperaturze 0°C, w ciągu 4 godzin, roztwór 3,4 g (14,0 mmoli) trimetylooctanu jodometylu w 100 ml acetonitrylu [sporządzony sposobem opisanym w: Bodor i in. , J. Org. Chem., 48, 5280-5284 (1983)].
Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), a następnie zaabsorbowano na aktywnym krzemianie magnezu (60-100 mesh, FLORISIL, U. S. Silica Company), po czym poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (FLORISIL, octan etylu/acetonitryl 9:1), w wyniku czego otrzymano 0,87 g (45% w przeliczeniu na 68% konwersję) związku tytułowego w postaci ciała półstałego o barwie żółtej.
1H NMR (CD3CN) δ: 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
13C-NMR (CD3CN) δ: 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58,
61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s).
MS (ESI) m/z: 378 (M + H)+.
Dalej charakteryzowany jako maleinian.
Analiza elementarna dla C26H39NO8 · 0,25 H2O:
Obliczono: C 62,69, H 7,99, N 2,81;
Znaleziono: C 62,68, H 7,68, N 2,65.
Placek Celite przeniesiono z filtra do wodnego roztworu chlorku sodu i poddano ekstrakcji octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,65 g (33%) odzyskanego ODV.
P r z y k ł a d 3
Trimetylooctan {4-[(IR)-2-[(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenylu
Do roztworu 3,0 g (11,4 mmola) ODV i 12,6 g (45,6 mmola) węglanu srebra w 300 ml acetonitrylu wprowadzono, w temperaturze 0°C, w ośmiu równych porcjach, w ciągu 16 godzin, roztwór 6,9 g (28,5 mmola) trimetylooctanu jodometylu w 40 ml acetonitrylu [sporządzony sposobem opisanym w: Bodor i in., J. Org. Chem., 48, 5280-5284 (1983)].
Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), a następnie zaabsorbowano na aktywnym krzemianie
PL 202 846 B1 magnezu (60-100 mesh, FLORISIL, U. S. Silica Company), po czym poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (FLORISIL, octan etylu/acetonitryl 9:1), w wyniku czego otrzymano 1,15 g (39% w przeliczeniu na 60% konwersję) związku tytułowego w postaci piany o barwie białej.
1H NMR (CD3CN) δ: 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s,
6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s,
2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
13C-NMR (CD3CN) δ: 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58,
61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s).
[a]20D: -5,95° (c 1,00 MeOH).
MS (ESI) m/z: 378 (M + H)+.
Placek Celite przeniesiono z filtra do wodnego roztworu chlorku sodu i poddano ekstrakcji octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,2 g (40%) odzyskanego ODV.
P r z y k ł a d 4
Trimetylooctan {4-[(1S)-2-[(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo))etylo]fenylu
Do roztworu 4,0 g (15,2 mmola) ODV i 16,8 g (60,8 mmola) węglanu srebra w 400 ml acetonitrylu wprowadzono, w ciągu 9 godzin, roztwór 8,3 g (34,3 mmola) trimetylooctanu jodometylu w 150 ml acetonitrylu [sporządzony sposobem opisanym w: Bodor i in., J. Org. Chem., 48, 5280-5284 (1983)]. Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), a następnie zaabsorbowano na aktywnym krzemianie magnezu (60-100 mesh, FLORISIL, U. S. Silica Company), po czym poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (FLORISIL, octan etylu/acetonitryl 9:1), w wyniku czego otrzymano 1,58 g (48% w przeliczeniu na 57% konwersję) związku tytułowego w postaci klarownego, lepkiego oleju.
1H NMR (CD3CN) δ: 0,78-1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,94 (ss, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
13C-NMR (CD3CN) δ: 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58,
61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s).
[a]20D +7,23° (c 1,00 MeOH).
MS (ESI) m/z: 378 (M + H)+.
Placek Celite przeniesiono z filtra do wodnego roztworu chlorku sodu i poddano ekstrakcji octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,7 g (43%) odzyskanego ODV.
P r z y k ł a d 5
Maleinian trimetylooctanu {4-[2(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}metylu
Uwaga: na powyższym schemacie i w tekście: RT = temperatura pokojowa (przyp. tłum.)
PL 202 846 B1
Do roztworu 0,032 g (0,085 mmola) trimetylooctanu {4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}-metylu w 1,0 ml THF, sporządzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie 1, wprowadzono w temperaturze pokojowej (RT) roztwór 0,007 g (0,06 mmola) kwasu maleinowego w 1,0 ml THF. Otrzymaną mieszaninę ogrzano, po czym rozcieńczono heksanem. Powstały roztwór oziębiono i utworzone kryształy odsączono, w wyniku czego otrzymano pożądany maleinian w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 112 - 113°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0,9-1,6 (m, 10H), 1,13 (s, 9H), 2,7 (szer. s, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,59 (szer. s, 1H), 5,78 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (szer. s, 1H).
MS (ESI) m/z: 378 (M + H)+.
Analiza elementarna dla C26H39NO8 · 0,25 H2O:
Obliczono: C 62,69, H 7,99, N 2,81;
Znaleziono: C 62,68, H 7,68, N 2,65.

Claims (5)

1. Eter O-desmetylowenlafaksyny o wzorze (I) w którym:
konfiguracja przy centrum stereogennym (*) może być konfiguracją R, S lub RS (racemat); R1 oznacza grupę C1-C6-alkilową,
R2 oznacza H; albo
R1 i R2 mogą być złączone ze sobą w taki sposób, że tworzą ugrupowanie o wzorze (b):
PL 202 846 B1 w którym R4 i R5 są wybrane, niezależnie, z grupy obejmującej H, grupę C1-C6-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę C1-C6-tioalkoksylową, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, fluorowiec, -NH2, -NO2 albo grupę mono- lub dialkiloaminową, w której każde ugrupowania alkilowe zawiera od 1 do 6 atomów węgla, albo ich farmaceutycznie dozwolona sól lub hydrat.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 są złączone ze sobą w taki sposób, że tworzą ugrupowanie o wzorze (b) w którym R4 i R5 oznaczają wodór.
3. Związek o wzorze 1, stanowiący trimetylooctan {4-[2-(dimetyloamino)-1-(1-hydroksycykloheksylo)etylo]fenoksy}-metylu albo jego farmaceutycznie dozwoloną sól.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I określony w zastrz.1-3 albo jego farmaceutycznie dozwoloną sól lub hydrat oraz farmaceutycznie dozwolony nośnik lub zaróbkę.
5. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego w zastrz. 1 albo jego farmaceutycznie dozwolonej soli lub hydratu, znamienny tym, że:
(i) R-, S- lub (R/S)-4-[2-(dimetyloamino-1-(1-hydroksy-cykloheksylo)etylo]fenol o wzorze poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)
R1-CO-CHR2-X (V) w którym
R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że grupy -OH lub -NH2, będące podstawnikami ugrupowania utworzonego przez złączone ze sobą grupy o symbolach R1 i R2, mogą być zabezpieczone grupą zabezpieczającą, która następnie zostaje usunięta, a X oznacza grupę opuszczającą; albo
PL 202 846 B1 (ii) związek o wzorze (IV) w którym konfiguracja przy centrum stereogennym (*) może być konfiguracją R, S lub RS (racemat),
R4 i R5 są wybrane, niezależnie, z grupy obejmującej H, grupę C1-C6-alkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę C1-C6-tioalkoksylową, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, fluorowiec, -NH2, -NO2 lub -N(CH3)2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników o symbolach R4 i R5 stanowi -NO2, albo farmaceutycznie dozwoloną sól lub hydrat tego związku, poddaje się redukcji, otrzymując związek o wzorze (IV), w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników o symbolach R4 i R5 oznacza -NH2 albo farmaceutycznie dozwoloną sól lub hydrat tego związku, albo (iii) związek o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenia określone we wzorze (I), występujący w postaci mieszaniny enancjomerów, rozdziela się w taki sposób, żeby wyodrębnić poszczególne postacie enancjomeryczne, albo (iv) przekształca się związek o wzorze (I), w którym R1 i R2 mają znaczenie określone we wzorze (I), w jego farmaceutycznie dozwoloną sól lub sól uwodnioną przez dodanie kwasu.
PL355171A 1999-11-24 2000-11-21 Etery O-desmetylowenlafaksyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki PL202846B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44826899A 1999-11-24 1999-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355171A1 PL355171A1 (pl) 2004-04-05
PL202846B1 true PL202846B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=23779642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355171A PL202846B1 (pl) 1999-11-24 2000-11-21 Etery O-desmetylowenlafaksyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1232141B1 (pl)
JP (1) JP2003514889A (pl)
KR (1) KR100843991B1 (pl)
CN (2) CN1198793C (pl)
AR (1) AR024498A1 (pl)
AT (1) ATE278659T1 (pl)
AU (1) AU767835B2 (pl)
BR (1) BR0015795A (pl)
CA (1) CA2391288A1 (pl)
CZ (1) CZ20021816A3 (pl)
DE (1) DE60014693T2 (pl)
DK (1) DK1232141T3 (pl)
ES (1) ES2228636T3 (pl)
HU (1) HUP0203594A2 (pl)
IL (2) IL149531A0 (pl)
MX (1) MXPA02005174A (pl)
NO (1) NO20022446L (pl)
NZ (1) NZ519130A (pl)
PL (1) PL202846B1 (pl)
PT (1) PT1232141E (pl)
SI (1) SI1232141T1 (pl)
TW (1) TWI268919B (pl)
WO (1) WO2001038293A1 (pl)
ZA (1) ZA200204986B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
KR101477154B1 (ko) * 2010-10-01 2014-12-29 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 4-[2-디메틸아미노-1-(1-하이드록시사이클로헥실)에틸]페닐 4-메틸벤조에이트 하이드로클로라이드의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CN103319373B (zh) * 2012-03-23 2017-09-19 浙江九洲药业股份有限公司 1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1198793C (zh) 2005-04-27
DE60014693T2 (de) 2005-03-10
EP1232141B1 (en) 2004-10-06
NZ519130A (en) 2003-09-26
AU1783301A (en) 2001-06-04
CA2391288A1 (en) 2001-05-31
MXPA02005174A (es) 2002-11-07
CN1399626A (zh) 2003-02-26
AR024498A1 (es) 2002-10-02
DK1232141T3 (da) 2004-11-29
IL149531A (en) 2008-12-29
SI1232141T1 (en) 2004-12-31
HUP0203594A2 (en) 2003-02-28
NO20022446D0 (no) 2002-05-23
CN1636559A (zh) 2005-07-13
JP2003514889A (ja) 2003-04-22
CZ20021816A3 (cs) 2002-08-14
BR0015795A (pt) 2002-07-23
PT1232141E (pt) 2004-12-31
HK1045835A1 (en) 2002-12-13
WO2001038293A1 (en) 2001-05-31
ES2228636T3 (es) 2005-04-16
IL149531A0 (en) 2002-11-10
NO20022446L (no) 2002-05-23
PL355171A1 (pl) 2004-04-05
DE60014693D1 (en) 2004-11-11
AU767835B2 (en) 2003-11-27
ATE278659T1 (de) 2004-10-15
ZA200204986B (en) 2003-09-27
KR20030058931A (ko) 2003-07-07
EP1232141A1 (en) 2002-08-21
KR100843991B1 (ko) 2008-07-07
TWI268919B (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000032556A1 (en) Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6503942B2 (en) Ethers of O-Desmethyl venlafaxine
KR20010033779A (ko) 치환된 2-벤질아미노-2-페닐-아세트아미드 화합물
EP0461986B1 (fr) Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1995004028A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
KR0178366B1 (ko) 벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물
PL202846B1 (pl) Etery O-desmetylowenlafaksyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
RU2007149183A (ru) Высокоселективный двойной ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина и его применение
US20040127505A1 (en) Serotonergic Agents with long-acting in vivo effects
US20040147601A1 (en) Ethers of o-desmethyl venlafaxine
AU2002221632B2 (en) 5-amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
NZ503815A (en) Biphenyl compounds, pharmaceuticals thereof and their use for the treatment of epilepsy, stroke and brain or spinal trauma
HK1045835B (en) Ethers of o-desmethyl venlafaxine
JPH07165681A (ja) １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体
US20090062399A1 (en) Deuterium-enriched sertraline

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091121