CZ20022014A3

CZ20022014A3 - Aminothiazolové inhibitory na cyklin-dependentních kinas

Info

Publication number: CZ20022014A3
Application number: CZ20022014A
Authority: CZ
Inventors: Kyoung S. Kim; S. David Kimball; Zhen-Wei Cai; David B. Rawlins; Raj N. Misra; Michael A. Poss; Kevin R. Webster; John T. Hunt; Wen-Ching Han
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HUP0301213A2; AU2062701A; CA2394538A1; US20020137778A1; EP1240153A1; CN1433408A; MXPA02005879A; NO20022864D0; WO2001044217A1; HK1049662A1; JP2003516981A; IL149757A0; ZA200204356B; PL364890A1; RU2002119015A; US6262096B1; BR0016420A; US6521759B2; HUP0301213A3; ZA200204349B

Description

_·· ·· ··

Aminothiazolové inhibitory cyklin-dependentních kinas

Oblast techniky

Tento vynález se týká aminothiazolových inhibitorů cyklin-dependentních kinas.

Podstata vynálezu

Tento vynález se zabývá sloučeninami obecného vzorce

(I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých mají jednotlivé symboly pro použití ve vzorci I i v celém popisu následující významy:

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo 1 2 ^J alkylová skupina,

R₃ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina,

R^ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová

skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-arylová skupina, CO-alkyl-cykloalkylová skupina,

CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina, CONH-heterocykloalkylová skupina, CONH-alkylheterocykloalkylová skupina nebo

COO-alkylová skupina, C00-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, COO-alkyl-cykloalkylová skupina, C00-alkyl-arylová skupina, C00-heteroarylová skupina, C00-alkyl-heteroarylová skupina, COO-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

SO^-cykloalkylová skupina, S0₂-arylová skupina,

S0₂-alkylcykloalkylová skupina, S0₂-alkylarylová skupina, S0₂-heteroarylová skupina, S0₂-alkyl-heteroarylová skupina, S0₂-heterocyklo- alkylová skupina, S0₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-arylová skupí3 • · · • · · • · · · · · na, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO₂)NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NN0₂)NH-alkyl-arylová skupina, C(NNO₂)NH-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C{NN0₂)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina,

C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina,

C(NH)NH-alkyl-arylová skupina, C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina,

C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina,

C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NHCO-alkylová skupina, C(NH)NHCO-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-arylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-arylová skupina, C(NH)NHCO-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NOR_s)NH-alkylová skupina, C(NOR_g)NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-arylová skupina, C(NOR_g)NH-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH• ·

-alkyl-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R_s je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R_e je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina, m je celé číslo 0 až 2 a n je celé číslo 1 až 3.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory proteinové kinasy a jsou použitelné při léčení a prevenci proliferačních onemocnění, například rakoviny, zánětu a artritidy. Mohou se též použít při léčení neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, kardiovaskulární onemocnění, virových onemocnění a mykotických onemocnění.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, farmaceutické prostředky využívající těchto sloučenin a způsoby použití těchto sloučenin.

Následuje seznam definic různých pojmů použitých pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice se vztahují k těmto pojmům tak, jak se používají v celém popisu (pokud se neomezují jinak ve zvláštních případech), užívaným • · ·· ···· buď samostatně nebo jako části

Je třeba poznamenat, že s volnými vazbami předpokládá, tyto vazby byly nasyceny.

názvů větších skupin.

se pro jakýkoliv heteroatom že nese atom vodíku tak, aby

Karboxylátový anion se týká negativně nabité skupiny

-C00“.

Pojem alkylová skupina nebo alk se týká monovalentní alkanové (uhlovodíkové) skupiny obsahující od l do 12 atomů uhlíku, pokud se nedefinuje jinak. Alkylová skupina je případně substituovaná skupina nasyceného uhlovodíku s přímým, rozvětveným či cyklickým řetězcem. Pokud je substituovaná, mohou se alkylové skupiny substituovat až čtyřmi substituenty R připojenými v kterémkoliv dostupném místě pro připojení. Pokud se popisuje, že alkylová skupina je substituovaná některou alkylovou skupinou, lze toto označení navzájem zaměňovat s pojmem rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu,.undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu a podobně. Příklady substituentů jsou, avšak bez omezení, jedna či dvě z následujících skupin: atom halogenu (jako je atom fluoru, chloru, bromu, jodu), haloalkylová skupina (jako je CC1₃ nebo CF₃) , alkoxyskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupinu, karboxylová skupina (-COOH), alkyloxykarbonylová skupina (-C(O)R), alkylkarbonyloxyskupina (-OCOR), aminoskupina (-NH^), karba-

► fe · • fe fefefefe moylová skupinu (-NHCOOR- nebo -OCONHR-), skupina močoviny (-NHCONHR-) nebo thiolu (-SH). Alkylové skupiny, jak se zde definují, mohou též obsahovat jednu či více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo jednu či více trojných vazeb mezi atomy uhlíku.

Pojem alkenylová skupina se týká uhlovodíkové skupiny s přímým, rozvětveným či cyklickým řetězcem obsahujícím od 2 do 12 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku.

Pojem alkynylová skupina se týká uhlovodíkové skupiny s přímým, rozvětveným či cyklickým řetězcem obsahujícím od 2 do 12 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku.

Cykloalkylová skupina je typ alkylové skupiny obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku bez střídavých dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Může obsahovat od 1 do 4 kruhů. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu atd. Příklady substituentů zahrnují jednu či více z následujících skupin: atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylhydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thioskupina a/nebo alkylthioskupina.

Pojmy alkoxyskupina nebo alkylthiosXupina, jak se zde užívají, označují alkylovou skupinu, jak se popisuje výše, vázanou prostřednictvím atomu kyslíku ¢-0-) nebo síry (-S-).

Pojem alkyloxykarbonylová skupina, jak se zde uží7 • · · · · ••••••to it ···· vá, označuje alkoxyskupinu vázanou prostřednictvím karbonylové skupiny. Alkoxykarbonylová skupina je skupina obecného vzorce -C(O)OR, ve kterém R je přímá či rozvětvená C alkylová skupina.

Pojem alkylkarbonylová skupina se týká alkylové skupiny vázané prostřednictvím karbonylové skupiny.

Pojem alkylkarbonyloxyskupina, jak se zde užívá, označuje alkylkarbonylovou skupinu vázanou prostřednictvím atomu kyslíku.

Pojem arylalkylová skupina, jak se zde používá, označuje aromatický kruh připojený na alkylovou skupinu, jak se popisuje výše.

Pojem arylová skupina se týká monocyklických či bicyklických aromatických kruhů, například fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny a podobně, stejně tak jako skupin, které jsou kondenzované, například naftylové skupiny, fenanthrenylové skupiny a podobně. Arylová skupina tedy obsahuje alespoň jeden kruh o alespoň 6 atomech a při přítomnosti až pěti těchto kruhů obsahují tyto kruhy celkem 22 atomů se střídavými dvojnými vazbami mezi přilehlými atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Arylové skupiny mohou být případně substituované jednou či více skupinami včetně, avšak bez omezení, atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxy skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, skupiny alkyl-S(0)_m (m = 0, 1, 2) nebo thioskupiny.

• · ·* ··« ·

Pojem heteroarylová skupina se týká monocyklické aromatické uhlovodíkové skupiny o 5 až 6 atomech uhlíku nebo bicyklické aromatické skupiny o 8 až 10 atomech uhlíku obsahující alespoň jeden heteroatom kyslíku,-síry nebo dusíku, ve kterém představuje atom uhlíku nebo atom dusíku místo připojení a ve kterém mohou být jeden nebo dva další atomy uhlíku případně nahrazeny heteroatomem zvoleným z atomu kyslíku či síry a 1 až 3 další atomy uhlíku mohou být případně nahrazeny heteroatomy dusíku a tato heteroarylová skupina může být případně substituovaná, jak se zde popisuje. Příklady heteroarylových skupin zahrnují následující substituenty: thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, triazinylazepinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzoxadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina a tetrahydropyranylová skupina. Příklady substituentů zahrnují jednu či více z následujících skupin: atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyl ová skupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, trifluormethylová skupina, cykloalkylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, skupina alkyl-S(0) (m = 0, 1, 2) nebo thiolová skupina.

Pojem heteroarylium se týká heteroarylových skupin nesoucích kvarterní atom dusíku a tím též pozitivní náboj.

Pojem heterocykloalkylová skupina se týká cykloal9 ·· »» ·· ♦ » · * : : * *

4 4 4 4 4 4444444 4 4 4 4 4 4 kýlové skupiny (nearomatické), ve které je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen heteroatomem zvoleným z atomů kyslíku, síry či dusíku a kde lze až tři další atomy uhlíku nahradit těmito heteroatomy.

Pojem kvarterní dusík se vztahuje ke čtyřvaznému pozitivně nabitému dusíkovému atomu, který je například pozitivně nabitým dusíkem v tetraalkylamonné skupině (například tetramethylamonium, N-methylpyridinium), k pozitivně nabitému dusíku v protonované amonné sloučenině (například triemthylhydroamonium, N-hydropyridinium), k pozitivně nabitému dusíku v N-oxidech aminů (například N-methylmorfolin-N-oxid, pyridin-N-oxid) a k pozitivně nabitému dusíku v N-amino-amonné skupině (například N-aminopyridinium).

Pojem heteroatom znamená nezávisle zvolený atom kyslíku, dusíku, síry nebo dusíku.

Pojem halogen nebo halo se týká chloru, bromu, fluoru nebo jodu.

Jestliže se některá skupina označuje jako chráněná, znamená to, že je tato skupina modifikovaná tak, aby se zabránilo nežádoucím vedlejších reakcím na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny podle tohoto vynálezu budou zřejmé z této přihlášky při úvaze úrovně zkušenosti v oboru a s odkazem na standardní učebnice, jako je T. W. Green a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991) .

Vhodné příklady solí sloučenin podle tohoto vynálezu s organickými či anorganickými sloučeninami jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát. Soli, které jsou nevhodné pro farmaceutické účely, avšak které lze použít například při izolaci či purifikaci volných sloučenin I nebo jejich farmaceutických solí, se rovněž zahrnují.

Uvažují se veškeré stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu, buď ve směsi nebo v čisté či v podstatě čisté formě. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje veškeré možné stereoisomery a jejich směsi. Zejména zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery mající popisovanou aktivitu. Racemické formy lze rozdělit fyzikálními způsoby, jako je například frakční krystalizace, separace nebo krystalizace diastereomerů nebo separace chirální sloupcovou chromatografií. Jednotlivé optické isomery lze obdržet z racemátů konvenčními způsoby, jako je například tvorba soli s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizaci.

Je třeba si uvědomit, že solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I ro-vněž patří do rámce tohoto vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru obecně známy. V souladu s tím mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu volné nebo hydratované formy a lze je obdržet způsoby, jejichž příklady popisují následující schémata.

Schéma 1

NCS (lil)

DTT

HS ^S\Z^NH2 //

-N (V)

NH₂ r₄-l

Et₃N

(iv)

R₃(CRlR2)n-lK₂CO₃

(i) ** • 4 · ·

4 4 4 4 4

Jak ukazuje schéma 1, připraví se sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom síry, reakcí 2-aminothiazolu(II) s bromem za přítomnosti thiokyanátu sodného nebo draselného s obdržením aminothiazolu opatřeného thiekyanátovou skupinou, konkrétně 5-thiokyanátoaminothiazolu (III). Sloučenina III poté reaguje s R₄~L, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, s obdržením 5-thiokyanátothiazolového meziproduktu(IV), kde R₄ se definuje v popisu. Meziprodukt(IV) se poté redukuje na thiol(V) s použitím redukčních prostředků, jako je dithiothreitol (DTT), natrium-borohydrid, zinek nebo další známé redukční prostředky. Sloučenina(V) poté reaguje s alkyl-, aryl- nebo heteroaryl-halidy, jako jsou R₃(CR_iR₂)_n-L, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, s obdržením sloučenin obecného vzorce I. Kroky redukce thiokyanátu thiazolového meziproduktu(IV) na thiol(V) a reakce redukovaného thiolu(V) s obdržením sloučenin obecného vzorce I, kde X je atom síry, lze provést sekvenčním způsobem bez purifikace.

Schéma 2

R₇

(IX) (i) l

Ve schématu 2 reaguje 5-thioacetyl-2-acetylaminothiazol struktury VI s některým alkoxidem, jako je kalium-(terc-butoxid) v alkoholu nebo tetrahydrofuranu a výsledný thiol reaguje in šitu se sloučeninou obecného vzorce R (CR R₂) -L (kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu), jako je 2-halomethyloxazol(VII), s obdržením sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R_x a R₂ jsou atomy vodíku a R_g je acetylová skupina. 2-Halomethyloxazolové sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit s použitím několika syntetických způsobů známých v oboru, Chem. Pharm. Bull., 30, 1865 (1982), Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 3597 (1979), JCS Chem. Comm., 322 (1981), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, díl 6, 177, redakce A. Katritzky a C. W. Rees, Pergamon Press (1984).

Sloučeniny obecného vzorce VIII (sloučenina obecného vzorce I, ve které R₄ je acetylová skupina a X je atom síry) lze hydrolyzovat za přítomnosti některé báze, jako je hydroxid sodný, s obdržením sloučeniny obecného vzorce IX. Sloučenina obecného vzorce IX může poté reagovat s R₄-L za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu, s obdržením sloučenin obecného vzorce I, kde X je atom síry. Tímto způsobem lze sloučeniny obecného vzorce IX, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₄ je atom vodíku, zpraovat prostředky, jako jsou isothiokyanáty, halidy, acylhalidy, chlorformiáty, isokyanáty a sulfonylchloridy s obdržením thiomočovin, aminů, amidů, karbamátů, močovin nebo sulfonamidů. Způsoby ve schématu 2 specificky znázorňují methyloxazolovou skupinu, avšak platí obecně pro veškeré skupiny R₃(CR_xR₂)_n- popsané vzorcem I.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce VII, kde

L je atom bromu, připravit halogenací 2-methyloxazolu s použitím N-bromsukcinimidu za přítomnosti dibenzoylperoxidu.

Schéma 3

Re

OH

Ry (X)

Et₃N

R₇ O (XH)

CICOCOCI Et₃N, DMSO

Schéma 3 znázorňuje alternativní způsob přípravy sloučeniny VII, což je sloučenina obecného vzorce R (CR R ) -L, ve kterém L je atom chloru a n je celé číslo 1. V tomto schématu se sloučenina VII připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce X a obecného vzorce XI za přítomnosti některé báze, jako je triethylamin, s obdržením sloučenin obecného vzorce XII. Sloučenina XII se může oxidovat oxidačním prostředkem, jako je oxalylchlorid v dimethylsulfoxidu, za přítomnosti báze, jako je triethylamin, s obdržením sloučeniny obecného vzorce XIII, kterou lze cyklizovat prostředkem, jako je oxychlorid fosforitý s obdržením sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém L je atom chlorg. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce XIII připravit reakcí aminoketonu odpovídajícího X s chloridem kyseliny, jako je XI.

♦ ·

Schéma 4

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém L je atom chloru, lze též připravit reakcí diazoketonů, jak znázorňuje obecný vzorec XIV ve schématu 4, s chlornitrily, jak znázorňuje obecný vzorec XV, za přítomnosti etherátu fluoridu boritého s obdržením sloučenin obecného vzorce VII, ve kterém L je atom chloru.

Schéma 5

V

HlZ^CFa nA • · · ♦ * * • ♦ · • · · ·« ····

SCN ,θ

SCN

DIPEA

Krok 2 (XIX) (XVIII)

Krok 3

N CF₃ nA

SH (XX)

DBU, 80 °C DMF

Krok 4

(D * ♦ · • ·

Ve schématu 5 označuje výchozí sloučenina XVI benzylalkoholový nosič vázaný na pryskyřici, užívaný pro syntézu v tuhé fázi, který se připraví z Merrifieldovy pryskyřice označené O a 2-methoxy-4-hydroxybenza'ldehydu s následnou redukcí redukčními prostředky, jako je natriům-borohydrid.

V kroku 1 se zpracuje výchozí sloučenina XVI trifosgenem a trifenylfosfinem (PPh₃) v dichlormethanu s obdržením chlorbenzylové pryskyřice obecného vzorce XVII. V kroku 2 se alkyluje thiokyanátotrifluoracetamid (XVIII) benzylchloridem vázaným na pryskyřici (XVII) za přítomnosti diisopropylethylaminu (DIPEA) s obdržením thiokyanátu (XIX) vázaného na pryskyřici. Thiokyanátotrifluoracetamidová sloučenina obecného vzorce XVII se připraví reakcí 5-thiokyanátoaminothiazolu obecného vzorce III (schéma I) s anhydridem kyseliny trifluoroctové s použitím báze, jako je 2,6-lutidin.

Thiokyanát vázaný na pryskyřici (XIX) se poté redukuje na thiol vázaný na pryskyřici (XX) v kroku 3 redukčním prostředkem, jako je dithiothreitol (DTT) v tetrahydrofuranu a methanolu. Výsledný thiol vázaný na pryskyřici (XX) reaguje s R₃(CR_iR₂) -L, kde L je odstupující skupina, za přítomnosti báze, jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) při teplotě 80 °C v dimethylformamidu (DMF) s obdržením sloučenin obecného vzorce XXI (krok 4). Deprotekce trifluoracetylové skupiny sloučeniny XXI se provede v kroku 5 natrium-borohydridem s obdržením sloučeniny obecného vzorce XXII. V kroku 6 reaguje sloučenina XXII zbavená chránící skupiny s R_gX, kde X je odstupující skupina, za přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin, s obdržením sloučeniny obecného vzorce XXIII. Produkt se poté odštěpí od tuhé fáze v kroku 7 kyselinou trifluoroctovou s obdržením sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X je atom síry. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je S(0)_ma m je 1 nebo 2, se

• · • •4 ···· mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m je 0, oxidací oxidačním prostředkem, jako je jodistan, kyselina m-chlorperbenzoová nebo oxon.

Schéma 6

Schéma 6 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I z 2-bromthiazolu XXIV. Sloučenina obecného vzorce IX reaguje s diazotačním prostředkem, jako je terc-BuONO, za přítomnosti bromidu měďného s obdržením 2-bromthiazolu obecného vzorce XXIV. Sloučenina XXIV může poté reagovat se sloučeninou obecného vzorce R₄NH₂ s přídavkem nebo bez přídavku báze, s obdržením sloučenin obecného vzorce I.

Schéma 7

(XXV)

R4NH2 _r báze

nhr₄

Br₂

NaSCN

F^Ra (XXVII)l ^<XXV,) I Br^HOAc

Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit z 2-bromthiazolu XXV jako výchozí látky reakcí se sloučeninou obecného vzorce R^NH^ s přídavkem nebo bez přídavku báze s obdržením sloučeniny obecného vzorce XXVI. Sloučenina XXVI může reagovat s prostředkem pro zavedení thiokyanátové skupiny, jako je thiokyanát sodný, za přítomnosti bromu s obdržením sloučeniny obecného vzorce IV, kterou lze poté převést na sloučeninu obecného vzorce I, jak se popisuje ve schématu 1. Alternativně lze zpracovat sloučeninu obecného vzorce

XXVI bromačním prostředkem, jako je brom v kyselině octové, s obdržením sloučeniny XXVII. Sloučeniny obecného vzorce

XXVII mohou reagovat buď s XXVIII nebo XXIX (obdržené ze sloučenin obecného vzorce VII) za přítomnosti báze s obdržením sloučenin obecného vzorce I.

Výchozí látky schémat 1 až 7 jsou komerčně dostupné, nebo se mohou připravit způsoby známými tomu, kdo má běžnou zkušenost v oboru.

Veškeré sloučeniny obecného vzorce I lze připravit modifikací způsobů, které se zde popisují.

Preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých

R odpovídá obecnému vzorci

ve kterém

Y, je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR_g,

R^ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina,

CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina, CONH-heterocykloalkylová skupina, CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina, ·· • »' · • 9 ♦ • 9 9 ♦ • · ·

9 9999

COO-alkylová skupina, COO-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, COO-alkyl-cykloalkylová skupina, COO-alkyl-arylová skupina, COO-hefeeroarylová skupina, COO-alkyl-heteroarylová skupina, COO-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

SO₂-cykloalkylová skupina, SO₂-arylová skupina,

SO₂-alkyl-cykloalkylová skupina, SO₂-alkyl-arylová skupina, SO₂-heteroarylová skupina, SO₂-alkyl-heteroarylová skupina, SO₂-heterocykloalkylová skupina, SO₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-arylová skupina, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO₂)NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NN0₂)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-arylová skupina, C(NNO₂)NH-heteroarylová skupina, C(NN0₂)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina, C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-arylová skupina,

C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NOR )NH-alkylová skupina, C(NOR )NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-arylová skupina, C(NOR_g)NH-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina,

R_? a R₈ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heteroarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, alkylheterocykloalkylová skupina nebo atom halogenu,

R_g je atom vodíku nebo alkylová skupina, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.

Nejpreferovanější sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých je atom vodíku, je atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina, je substituovaná oxazolová skupina o konfiguraci

Rs

N

R?

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina,

CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina,

R__ je atom vodíku,

R je atom vodíku,

R_e je alkylová skupina, jako je terc-butylová skupina, • fe · • •fe · • fefe ···· m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají farmakologické vlastnosti, zejména takové, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory proteinových kinas, jako jsou cyklin-dependentní kinasy (cdk), například cdc2 (cdkl), cdk2 a cdk4. Předpokládá se použitelnost nových sloučenin obecného vzorce I při léčení proliferačních onemocnění, jako je například rakovina, autoimunitní choroby, virové choroby, mykotické choroby, neurodegenerativní poruchy a kardiovaskulární choroby.

Konkrétněji jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při léčení řady typů rakoviny včetně, avšak bez omezení, následujících:

- karcinomů včetně karcinomu močového měchýře, prsu, kolonu, ledvin, jater, plic, včetně malobuněčného plicního karcinomu, jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky břišní, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže, včetně skvamózně buněčného karcinomu,

- hemopoetických tumorů lymfoidní linie včetně leukémie, akutní lymfocytární leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, B-buněčného lymfomu, T-buněčného lymfomu, Hodgkinova lymfomu, nehodgkinského lymfomu, vlasově buněčného lymfomu a Burkettova lymfomu,

- hemopoetických tumorů myeloidní řady, včetně akutních a chronických myelogenních leukémií, syndromu myelodysplázie ··· ·*· • *··· a promyelocystické leukémie,

- tumorů mesenchymálního původu, včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu,

- tumorů centrální a periferní nervové soustavy, včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwanomů a

- dalších tumorů, včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderoma pigmentosum, keratoktanthomu, thyroidálního folikulárního karcinomu a Kaposiho sarkomu.

Vzhledem k úloze cdk při regulaci buněčné proliferace obecně mohou inhibitory působit jako reverzibilní cytostatické prostředky použitelné při léčení kteréhokoliv chorobného procesu s charakterem abnormální buněčné proliferace, jako je například benigní hyperplázie prostaty, 'familiární adematosis polyposis, neuro-fibromatóza, ateroskleróza, plicní fibróza, artritida, psoriáza, glomerulonefritida, restenóza po angioplastice nebo cévní chirurgii, hypertrofická tvorba jizvy, zánětlivé střevní onemocnění, odmítnutí transplantátu, endotoxický šok a mykotická onemocnění.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, jak ukazuje nedávný nález, že se cdk5 účastní fosforylace tau proteinu [J. Biochem., 117. 741-749 (1995)].

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vyvolávat nebo potlačovat apoptózu. Apoptická odpověď je v řadě lidských onemocnění aberantní. Sloučeniny obecného vzorce I jako látky pozměňující apoptózu budou použitelné při léčení rakoviny (včetně, avšak bez omezení, typů popsaných výše), virových • · >·· 4444 infekcí (včetně, avšak bez omezení, herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru, Sindbisova viru a adenoviru) pro prevenci rozvoje AIDS u osob infikovaných virem HIV, při autoimunitních onemocněních (včetně, avšak bez omezení, systémového lupus erythematosus, glomerulonefritidy autoimunitního původu, revmatické artritidy, psoriázy, zánětlivého střevního onemocnění a autoimunitního diabetes mellitus), při neurodegenerativních poruchách (včetně, avšak bez omezení, Alzheimerovy choroby, demence související s AIDS, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, retinitis pigmentosa, spinální svalové atrofie a degenerace mozečku), při syndromech myelodysplázie, aplastické anémii, při ischemickém poškození souvisejícím s infarkty myokardu, mrtvicí a při reperfuzním poškození, arytmii, ateroskleróze, jaterních onemocněních způsobených toxiny či alkoholem, hematologických onemocněních (včetně, avšak bez omezení, chronické anémie a aplastické anémie), degenerativních onemocněních svalového a kosterního systému (včetně, avšak bez omezení, osteoporózy a artritidy, rhinosinusitidy citlivé na aspirin, při cystické fibróze, mnohočetné skleróze, chorobách ledvin a při bolesti u nemocných s rakovinou.

Sloučeniny obecného vzorce I jako inhibitory cdk mohou pozměňovat hladinu syntézy buněčné ribonukleové kyseliny a deoxyribonukleové kyseliny. Tyto prostředky by tedy byly použitelné při léčení virových infekcí (včetně, avšak bez omezení, HIV, viru lidského papilomu, herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru, Sindbisova viru a adenoviru).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též použitelné při chemoprevenci rakoviny. Chemoprevence se definuje jako inhibice rozvoje invazivního nádoru buď blokováním zahajovacího mutagenního procesu nebo blokováním progrese premalig44

4

nich buněk, které již byly zasaženy, nebo inhibici relapsu tumoru.

Sloučeniny obecného vzorce I lze feéž použít při inhibici tumorové angiogeneze a metastáz.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou též působit jako inhibitory jiných proteinových kinas, například proteinové kinasy C, her2, rafl, MEK1, MAP kinasy, EGF receptorové,

PDGF receptorové, IGF receptorové, PI3 kinasy, weel kinasy, Src, Abl a mohou být tedy účinné při léčení onemocnění souvisejících s jinými proteinovými kinasami.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též použitelné při kombinaci (současné nebo postupné podávání) se známými protinádorovými způsoby léčení, jako je radiační terapie nebo použití cytostatických či cytotoxických prostředků, jako jsou, avšak bez omezení, prostředky interagující s deoxyribonukleovou kyselinou, jako je cisplatina nebo doxorubicin, inhibitory topoisomerasy II, jako je etoposid, inhibitory topoisomerasy I, jako je CPT-11 nebo topotekan, prostředky interagující s tubulinem, jako je paklitaxel, docetaxel nebo epothilony, hormonální prostředky, jako je tamoxifen, inhibitory thymidilát synthasy, jako je 5-fluoruracil a antimetabolity, jako je metotrexát. Sloučeniny obecného vzorce I lze též použít v kombinaci s modulátory p53 transaktivace.

Při formulaci ve formě pevné dávky tyto kombinované přípravky používají sloučeniny podle tohoto vynálezu v níže popsaném dávkovém rozmezí a další farmaceuticky aktivní prostředek či léčbu v rámci jeho schváleného dávkového rozmezí. Například inhibitor cdc2 olomucin působí synergicky se

·· »* • · · • · · » · · · • · · ·«·· známými cytotoxickými prostředky při indukci apoptósy [J. Cell Sci., 108. 2897 (1995)]. Sloučeniny obecného vzorce I a známé protinádorové či cytotoxické prostředky se též mohou podávat postupně, pokud je kombinované formulace nevhodná. Tento vynález neomezuje pořadí podávání. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat bud' před nebo po podání známého protinádorového či cytotoxického prostředku. Například cytotoxické působení cyklin-dependentního kinasového inhibitoru flavopiridolu se ovlivňuje pořadím podání s protinádorovými prostředky, Cancer Research, 57, 3375 (1997).

Farmakologické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu lze ověřovat řadou farmakologických zkoušek. Následující příklady farmakologických eseji se provádějí se sloučeninami podle tohoto vynálezu a jejich solemi. Sloučeniny příkladů 1 až 14 vykazují aktivitu cdc2/cyklin Bl kinasy s hodnotami IC_so nižšími než 50 /xm. Sloučeniny příkladů 1 až 14 vykazují cdk2/cyklin E kinasovou aktivitu s hodnotami IC_5O nižšími než 50 μΜ. Sloučeniny příkladů 1 až 14 vykazují cdk4/cyklin Dl kinasovou aktivitu s hodnotami IC_so nižšími než 50 μΜ.

Esej cdc2/cyklin Bl kinasy

Aktivita cdc2/cyklin Bl kinasy se stanoví sledováním inkorporace radionuklidu ³²P do histonu H1. Směs pro esej obsahuje 50 ng bakulovirem exprimované GST-cdc2, 75 ng bakulovirem exprimované GST-cyklin Bl, 1 pg histonu HI (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi ³²P g-ATP a 25 mM ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Směs se inkubuje při teplotě 30 °C po dobu 30 min a reakce se zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a inku28

• « * 4 4 * • · * •4 4444 buje na ledu po dobu 20 min. Přenese se na unifiltrační desky GF/C (Packard) s použitím zařízení Packard Filtermate Universal Harvester a četnost impulsů filtrů se měří na kapalinovém scintilačním počítači Packard TopCount pro 96 jamek [D. R. Marshak, Μ. T. Vanderberg, Y. S. Bae, I. J. Yu,

J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), tyto práce se zde zahrnují formou odkazu].

Esej cdk2/cyklin E kinasy

Aktivita cdk2/cyklin E kinasy se stanoví sledováním inkorporace radionuklidu ³²P do proteinu retinoblastomu. Reakční směs obsahuje 2,5 ng bakulovirem exprimované

GST-cdk2/cyklin E, 500 ng bakteriálního GST-retinoblastomového proteinu (aa 776-928), 0,2 mCi ³²P g-ATP a 25 mM ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM chloridu hořečnatého, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) . Směs'· se inkubuje při teplotě 30 °C po dobu 30 min a reakce se zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a inkubuje se na ledu po dobu 20 min. Přenese se na unifiltrační desky GF/C (Packard) s použitím zařízení Packard Filtermate Universal Harvester a četnost impulsů filtrů se měří na kapalinovém scintilačním počítači Packard TopCount pro 96 jamek.

Aktivita cdk4/cyklin Dl kinasy

Aktivita cdk4/cyklin Dl kinasy se stanoví sledováním inkorporace radionuklidu ³²P do proteinu retinoblastomu.

Směs obsahuje 165 ng bakulovirem exprimované GST-cdk4, 282 ng bakteriálně exprimované S-tag cyklin Dl, 500 ng bakteriálně získaného GST-retinoblastomového proteinu (aa 776-928), 0,2 Ci ³²P gama-ATP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru <· β

·· *

• · • · ·*· »··

·· ·♦

Ο · · 9 • · · * * 9 > 9

Φ · · • >9 ·«*· (koncentrace 50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM chloridu hořečnatého, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakční směs se inkubuje při teplotě 30 °C po dobu lha poté se reakce zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a inkubuje se na ledu po dobu 20 min. Přenese se na unifiltrační desky GF/C (Packard) s použitím zařízení Packard Filtermate Universal Harvester a měří se četnost impulsů filtrů na kapalinovém scintilačním počítači Packard TopCount pro 96 jamek [K. G. Coleman, B. S. Wautlet, D. Morissey, J. G. Mulheron, S. Sedman, P. Brinkley, S. Price, K. R. Wedster, Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D and pl6 bínding. J. Biol. Chem., 272. 30, 18869-18874 (1997), tyto práce se zde zahrnují formou odkazů].

Další předmět tohoto vynálezu též zahrnuje léky pro použití podle popisu výše včetně kontroly rakoviny, zánětu a artritidy, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak se definuje výše, nebo alespoň jednu její farmakologicky přijatelnou kyselou adiční sůl a použití sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje výše, pro přípravu léku vykazujícího účinnost proti proliferačním onemocněním, jak se popisuje výše, včetně karcinomu, zánětu a/nebo artritidy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady a přípravky popisují způsob provedení a použití tohoto vynálezu a jsou spíše ilustrativní než omezující. Je třeba si uvědomit, že mohou existovat jiná ztělesnění, která spadají do ducha a rozsahu tohoto 'vynálezu, jak se definuje v připojených nárocích.

Příklad 1

Ν-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

ACHM-CV

A. Příprava 1-benzyloxykarbonylamino-2-butanolu

Směs 1-amino-2-butanolu (5,5 g, 61,8 mmol), benzyl-chlorformiátu (11,5 g, 67,6 mmol) a uhličitanu sodného (7,16 g, 67,7 mmol) ve vodě (50 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 h. Přidá se voda (50 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem (3x20 ml). Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se ponechá projít krátkým sloupcem (silikagel, eluce směsí hexan:ethyl-acetát 10:1 a poté ethyl-acetátem) s obdržením i-benzyloxykarbonyl amino -2 -butanolu (13,9 g, 100 %) ve formě kapaliny.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1₃) δ 7,30 (m, 5H), 5,45 (S, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,43 <m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

B. Příprava l-benzyloxykarbonylamino-2-butanonu

K methylenchloridu (60 ml) se při teplotě -78 °C přidá pod atmosférou argonu oxalylchlorid (37 ml 2M roztoku v methylenchloridu, 74 mmol) a poté dimethylsulfoxid (7,8 g, 100 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 min a k této směsi se přidá roztok l-benzyloxykarbonylamino-2-butanolu (13,9 g, 61,8 mmol) v methylenchloridu (40 ml).

• ·

Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu lha přidá se triethylamin (21 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a promyje postupně IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením l-benzyloxykarbonylamino-2-butanonu (11,2 g, 82 %) ve formě tuhé látky, která je dostatečně čistá pro použití v další reakci.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,32 (m, 5H), 5,50 (s, ÍH), 5,06 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,43 (q,

J = 7,6 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

C. Příprava l-amino-2-butanonu

Roztok l-benzyloxykarbonylamino-2-butanonu (9,30 mg, 42 mmol) v ethanolu (50 ml) a IN roztoku kyseliny chlorovodíkové (46 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za přítomnosti palladia na uhlíku (1,5 g, 10%) při teplotě místnosti po dobu 4 h. Směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje ethyletherem s obdržením l-amino-2-butanonu (5,3 g, 102 %) ve formě hydrochloridu.

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (CD₃OD) δ 3,97 (S, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J =7,6 Hz, 3H).

D. Příprava 2-amino-5-thiokyanatothiazolu

2-Aminothiazol (41 g, 410 mM) a thiokyanát sodný (60 g, 740 mM, vysušený ve vakuové sušárně při teplotě 130 °C přes noc) se rozpustí ve 450 ml bezvodého methanolu a roztok se ochladí v chladné vodní lázni. Přidá se brom (23 ml, 445 mM) po kapkách za dobrého míchání. Po přídavku se směs míchá

po dobu 4 h při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 500 ml vody a míchá se po dobu 5 min, směs se zfiltruje vrstvou celitu a vrstva se promyje vodou. pH filtrátu je zhruba 1. Většina methanolu se odpaří za sníženého -tlaku a pH roztoku se upraví na zhruba 7 malým přídavkem vodného roztoku uhličitanu sodného za míchání. Vysrážená tuhá látka se zpracuje a promyje vodou s obdržením po vysušení 37 g (57 %) tmavě hnědého požadovaného produktu o teplotě tání 140 až 143 °C.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1₃) δ 7,33 (s, 1H)

Hmotnostní spektrometrie (CI/NH₃) m/e 179 (M+Na)*,

158 (M+H)*.

E. Příprava 2-acetylamino-5-thiokyanatothiazolu

Ke směsi 2-amino-5-thiokyanátothiazolu (15,7 g, 0,1 mol) a pyridinu (12 g, 0,15 mol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (1,2 g, 0,12 mol) při teplotě místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 h. Odpaří se do sucha a ke zbytku se přidá methanol (50 ml). Sraženina se sbírá a promývá vodou. Tuhá látka se vysuší a překrystaluje z methanolu s obdržením 2-acetylamino-5-thiokyanatothiazolu (15,2 g, 76 %) ve formě tuhé látky o teplotě tání 212 °C.

Nukleární magnetická resonance ^ΧΗ NMR (CD₃OD) δ 7,79 (S, 1H), 2,23 (s, 3H).

F. Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [[2-(acetylamino) -5-thiazolyl]thio]octové

Ke směsi 2-acetamino-5-thiokyanátothiazolu (5,97 g, mmol) v methanolu (360 ml) se pod atmosférou argonu přidá dithiothreitol (9,26 g, 60 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 to. a odpaří s obdržením redukovaného tuhého produktu. Tato tuhá látka se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml) a k roztoku se přidá (terc-butyl)-bromacetát (5,85 g, 30 mmol) a uhličitan draselný (5,0 g, 36 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a přidá se voda (200 ml). Sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší. Tuhá látka se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a methanolu (10 ml) a zfiltruje vrstvou silikagelu. Filtrát se odpaří s obdržením požadovaného produktu (7,5 g, 87 %) ve formě tuhé látky o teplotě tání 162 až 163 °C.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1₃) δ 12,2 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,32 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H). Hmotnostní spektrometrie MS m/e 289 (M+H)*, 287 (M-H)~.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC S3 ODS 4,6x150 mm, průtok 2,5 ml/min, rozpouštědlový systém: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce UV světlem, 220 nm, retenční čas 6,44 min.

G. Příprava kyseliny [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio] octové

Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]octové (4,32 g, 15 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a kyselině trifluoroctové (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří ve vakuu. Ke zbytku

se přidá ethylether (50 ml). Vysrážená tuhá látka se oddělí, promyje ethyletherem a vysuší s obdržením požadovaného produktu (3,38 g, 97 %) ve formě tuhé látky o teplotě tání 210 °c.

Nukleární magnetická resonance NMR (CD₃0D) δ 7,48 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm.

Hmotnostní spektrometrie MS m/e 231 (M-H).

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 4,32 min.

H. Příprava [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl] thio] -N-(2-oxobutyl)acetamidu

Směs kyseliny [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]octové (9,0 g, 38,8 mmol), HOBT (5,94 g, 38,8 mmol) a hydrochloridu ethyldimethylaminopropylkarbodiimidu (11,16 g,

58,2 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h. K této směsi se přidá hydrochlorid l-amino-2-butanonu (5,27 g, 42,7 mmol) a poté triethylamin (15 ml, 107,5 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h a při teplotě místnosti po dobu 1 h. Přidá se voda (200 ml) a produkt se extrahuje methyienchloridem s obsahem 10 % methanolu (5x100 ml). Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje vodou a vysrážený tuhý produkt se oddělí filtrací. Vysuší se s obdržením požadovaného produktu (10,5 g, 90 %) o teplotě tání • fe ·· fefe • fefe fefe ·

195 až 196 °C.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,53 (s, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,5Q. (q, J = 7,6 Hz,

2H), 2,25 (S, 3H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).

Hmotnostní spektrometrie m/e 302 (M+H)*.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 4,36 min.

I. Příprava N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

K roztoku [[2-(acetylamino)-5-thiazolyl]thio]-N-(2-oxobutyl)acetamidu (10,5 g, 34,8 mmol) v acetanhydridu (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (10 ml).

Směs se míchá při teplotě 55 až 60 °C po dobu 2 h a přidá se octan sodný (15 g, 0,18 mol). Směs se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá chladná voda (100 ml). Vysrážená tuhá látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Produkt se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol 100:5) s obdržením N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu (4,2 g, 43 %) ve formě tuhé látky o teplotě tání 147 až 148 °C.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) 5 12,47 (S, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,91 (s, 2H),

99 • 9 9

9 9 ···

2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm.

Hmotnostní spektrometrie m/e 284 (J4+H) *.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 6,50 min.

Příklad 2

N-[5-[[(5-Ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid

A. Příprava 2-amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazolu

Roztok N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu (1,3 g, 4,6 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (15 ml) se míchá při teplotě 80 až 90 °C po dobu 3 h. Ochladí se na teplotu místnosti a pH roztoku se upraví na 7 uhličitanem sodným. Obdržený produkt se extrahuje methylenchloridem (3x10 ml). Spojený extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje ethyletherem a vysráže• 9 • · • 99 9 9 9 ·· 99 • · · ·· 9

9 9 ·· 9

9999 ná tuhá látka se oddělí s obdržením 2-amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazolu (610 mg, 55 %) ve formě tuhé látky o teplotě tání 119 až 120 °C.

Nukleární magnetická resonance ^-H NMR (CDC1₃) δ 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (q,

J = 7,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Hmotnostní spektrometrie m/e 242 (M+H)*.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné) , detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 3,96 min.

B. Příprava N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamidu

Směs 2-amino-5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]thiazolu (48,2 mg, 0,2 mmol), benzoylchloridu (24,4 mg,

0,21 mmol) a triethylaminu (35 mg, 0,35 mmol) v methylenchloridu (0,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min. Organický roztok se promyje vodou a odpaří. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na sloupci (silikagel, směsí hexan/ethyl-acetát 2:1) s obdržením N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamidu (41 mg, 59 %) ve formě tuhé látky o teplotě tání 122 až 123 °C.

Nukleární magnetická resonance ^H NMR (CDC1₃) 6 12,65 (S, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 2H),

·· ΦΦ 9 · · • Φ ·

Φ Φ · • * Φ • Φ Φ·«·

6,88 (s, 1Η), 6,56 (s, 1Η), 3,93 (s, 2Η), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2Η), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Hmotnostní spektrometrie m/e 346 (·Μ+Η)*.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 3,94 min.

Příklad 3

N-[5-[[(4,5-Dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

CH

CH₃

A. Příprava 2-(brommethyl)-4,5-dimethyloxazolu

Směs 2,4,5-trimethyloxazolu (0,50 ml, 4,3 mmol), N-bromsukcinimidu (0,77 g, 4,3 mmol) a benzoylperoxidu (0,21 g, 0,86 mmol) v tetrachlormethanu (4 ml) se zahřívá při teplotě 76 °C pod atmosférou dusíku po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tuhá látka oddělí filtrací. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a odpaří. Zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (na silikagelu, směsí * 4 ·· • · • 4 4 • · • 44 4*4

•	4« 4»	44
4 4	4 4 w *	«
«	• 4 ·	4
4	4 * 4 4	•
4	4 4 4	«
		44t·

hexan/ethyl-acetát 4:1) s obdržením 2-(brommethyl)-4,5-dimethyloxazolu (64 mg) ve formě žluté olejovité látky.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1₃) 6 4,4 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

B. Příprava N-[5-[[(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

N-[5-(Acetylthio)-2-thiazolyl]acetamid (0,050 g,

0,23 mmo.l) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se roztok kalium-(terč-butoxidu) (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 0,25 ml, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min a přidá se 2-(brommethyl)-4,5-dimethyloxazol (0,064 g, 0,34 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x20 ml), Spojené organické vrstvy se odpaří. Zbytek se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (na silikagelu, směsí methanol/dichlormethan 1:20) s obdržením N-[5-[[(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl] acetamidu (15 ml, 23 %) ve formě žluté tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 11,78 (S, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (S, 3H).

Hmotnostní spektrometrie m/e 284 (M+H)*.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A:

% methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 5,87 min.

Příklad 4

N-[5-[[(5-terc-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

A. Příprava diazomethanu

Ke směsi 15 ml 40% vodného roztoku hydroxidu draselného a 50 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C přidává po částech za míchání 5 g {68 mmol) N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinu. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h. Organická fáze se dekantuje do suché baňky a vysuší nad tuhým hydroxidem draselným s obdržením 50 ml diazomethanového roztoku (zhruba 0,5 M na základě titrace kyselinou octovou).

B. Příprava l-diazo-3,3-dimethyl-2-butanonu

K diazomethanovému roztoku o teplotě 0 °C se po kapkách za míchání přidává 1,23 ml roztoku trimethylacetylchloridu (1,21 g, 10 mmol, Aldrich) v 1 ml diethyletheru. Vý41

sledná směs se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 16 h. Roztok se promývá argonem pro odstranění přebytečného diazomethanu a diethylether se odpaří za sníženého tlaku s obdržením 1,33 g (10 mmol, 100 %) surového l-diazo-3,3-dimethyl-2-butanonu ve formě žluté kapaliny.

C. Příprava 2-chlormethyl-5-terc-butyloxazolu

K roztoku 2 ml (2,3 g, 16 mmol) etherátu fluoridu boritého ve 20 ml chloracetonitrilu se při teplotě 0 °C přidává po kapkách roztok 1,33 g (10 mmol) l-diazo-3,3-dimethyl-2-butanonu v 5 ml chloracetonitrilu. Výsledný roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h. Reakční směs se přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného pro neutralizaci kyseliny a produkt se extrahuje 3x dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a purifikují mžikovou sloupcovou chromatografií .(silikagel Merck, 25 x 200 mm, eluce dichlormethanem) s obdržením 1,1 g 2-(chlormethyl)-5-terc-butyloxazolu ve formě žluté kapaliny (6,4 mmol, celkem 64 % z chloridu kyseliny).

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,30 (s, 9H), 4,58 (S, 2H), 6,68 (s, 1H).

Hmotnostní spektrometrie m/e 174 (M+H)*.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_£(silikagel, dichlormethan) = 0,33.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie t (YMC S-3 ODS 4,6 x 50 mm, rychlé rozlišení, průtok 2,5 ml/min, gradient 0 až 100 % B v průběhu 8 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo

Β: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 6,5 min.

D. Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

K roztoku 50 mg (0,23 mmol, Applied Chemical Laboratory) N-[5-(acetylthio)-2-thiazolyl]acetamidu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,25 ml roztoku kalium-(terc-butoxidu) (1 M roztok, 0,25 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min a poté se přidá roztok 59 mg 2-(chlormethyl)-5-terc-butyloxazolu (0,34 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h, odpaří za sníženého tlaku a purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií (na silikagelu, 25 x 200 mm, směsí ethyl-acetát/hexan 1:1 a poté 100% ethyl-acetátem) s obdržením 44 mg (0,14 mmol, 61 %) N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]- acetamidu ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,27 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) , 11,03 (široký s, 1H) .

Hmotnostní spektrometrie m/e 312 (M+H)*.

Chromatografie na tenké vrstvě: R_£(silikagel, ethyl-acetát) = 0,53 při detekci v ultrafialovém světle.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC

S-3 ODS 4,6 x 50 mm, rychlé rozlišení, průtok 2,5 ml/min, gradient O až 100 % B v průběhu 8 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční času 6,8 min.

Příklad 5

N-[5-[[(5-terc-Butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid

A. Příprava N-[(5-thiokyanáto)-2-thiazolyl]trifluoracetamidu (XVIII)

Ke směsi 5-thiokyanáto-2-aminothiazolu (30 mmol) a 2,6-lutidinu (35 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) a dichlormethanu (50 ml) o teplotě -78 °C se pod atmosférou argonu pomalu přidává kyselina trifluoroctová (33 mmol). Po přidání se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Zředí se dichlormethanem (100 ml) a organický roztok se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ponechá se projít vrstvou silikagelu. Eluent obsahující produkt se odpaří s obdržením 5,3 g světle hnědé olejovité kapaliny.

• ♦ · * 4 · * · « • · · · · ·

Nukleární magnetická resonance ¹H NMR (CDC1₃) δ

12,4 (široký s, 1H), 7,83 (s, 1H).

·*

B. Příprava 4-hydroxymethyl-3-methoxyfenoxy-Merrifieldovy pryskyřice (XVI)

K suspenzi hydridu sodného (11,7 g,60% v minerálním oleji, 293 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se pomalu při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidává roztok

4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu (44,5 g, 292,5 mmol) v dimethyl formamidu (100 ml). K výsledné směsi se přidá Merrifieldova pryskyřice (1% DVB od Advanced Chemtech, 1,24 mmol/g, 50 g, 62 mmol) a katalytické množství (tetra-n-butylamonium)-jodidu a směs se zahřívá při teplotě 65 °C po dobu 1 d. Pryskyřice se odfiltruje, promyje vodou (2x), 50% dimethylformamidem ve vodě (3x), dimethylformamidem (2x) a methanolem (5x) a vysuší ve vakuu. Vysušená pryskyřice (15 g) se zpracuje natrium-borohydridem (3,4 g, 90 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a ethanolu (50 ml) přes noc. Pryskyřice se odfiltruje, promyje 50% dimethylformamidem ve vodě (3x), dimethylformamidem (2x), methanolem (2x) a dichlormethanem (5x) a vysuší ve vakuu.

C. Příprava 4-chlormethyl-3-methoxyfenoxy- Merrifieldovy pryskyřice (XVII)

K roztoku trifenylfosfinu (17 g, 65 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě 0 °C pomalu přidává po částech trifosgen (9,2 g, 31 mmol) v průběhu 30 min. Po přidání se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu (200 ml). K této směsi se přidá 4-hydro45 xymethyl-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldova pryskyřice (12 g). Výsledná směs se třepe po dobu 4 h. Pryskyřice se promyje suchým dichlormethanem (6x) a vysuší ve vakuu.

D. Příprava 4-[N-[(5-thiokyanáto)-2-thiazolyltrifluoracetamido]methyl]-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XIX)

Směs 4-chlormethyl-3-methoxyfenoxy-Merrifieldovy pryskyřice (15 g), N-[(5-thiokyanáto)-2-thiazolyl]trifluoracetamidu (14 g, 55,3 mmol) a diisopropylethylaminu (7,8 ml, 45 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a dichlormethanu (100 ml) se třepe přes noc. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (2x), methanolem (2x), dichlormethanem (4x) a vysuší ve vakuu.

E. Příprava 4-[[N-[(5-merkapto)-2-thiazolyl]trifluoracetamido] methyl] -3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XX)

Směs 4-[N-[(5-thiokyanato)-2-thiazolyltrifluoracetamido]methyl]-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XIX, 18,5 g) a dithiothreitolu (12 g, 78 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a methanolu (100 ml) se třepe přes noc. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (2x), methanolem (2x), dichlormethanem (4x) a vysuší ve vakuu a uloží pod atmosférou argonu při teplotě -20 °C.

F. Příprava 4-N-[5-[[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trifluoracetamido]methyl-3-methoxyfenyloxy -Merrifieldovy pryskyřice (XXI)

Směs 4-[[N-[(5-merkapto)-2-thiazolyl]trifluoracet46

amido]methyl]-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XX, 500 mg), halidu (2,0 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se promývá po dobu 5 min proudem argonu a ohřívá se na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (2x), methanolem (2x), dichlormethanem (4x) a vysuší ve vakuu.

G. Příprava 4-N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2 -thiazolyl]methyl-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XXII)

Směs 4-N-[5-[[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2 -thiazolyl]trifluoracetamido]methyl-3-methoxyfenyloxyMerrif ieldovy pryskyřice (XXI, 500 mg) a natrium-borohydridu (4 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a ethanolu (2 ml) se třepe přes noc. Pryskyřice se promyje 50% dimethylformamidem ve vodě (2x), dimethylformamidem (2x), methanolem (2x), dichlormethanem (4x) a vysuší se ve vakuu.

H. Příprava 4-N-[5-[[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamido]methyl-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XXIII)

Směs 4-N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2 -thiazolyl]methyl-3-methoxyfenyloxy-Merrifieldovy pryskyřice (XXII, 100 mg), diisopropylethylaminu (1,2 mmol) a trimethylacetylchloridu (1 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v polypropylenové trubici opatřené polyethylenovou fritou a uzavíracím kohoutem se třepe přes noc. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem (2x), methanolem (2x), dichlormethanem (4x) a použije v dalším kroku bez sušení.

I. Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamidu

4-N-[5-[[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamido]methyl-3-methoxyf enyl oxyMerrifieldova pryskyřice (XXIII) se zpracuje 60% roztokem kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (2 ml) v polypropylenové trubici opatřené polyethylenovou fritou a uzavíracím kohoutem v průběhu 4 h. Roztok se dekantuje a trubice a pryskyřice se promyje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se odpaří na zařízení Speed Vac. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s obdržením 11,3 mg požadovaného produktu.

Hmotnostní spektrometrie m/e 354 (M+H)*.

Příklad 6

N-[5-[[(4-Ethyl-2-oxazolylJmethyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid

NMe

Me

A. Příprava 2-(2-chloracetamido)-1-butanolu

Ke směsi 2-amino-l-butanolu (5,0 ml, 53 mmol) a triethylaminu (15,0 ml, 111 mmol) v dichlormethanu (20 ml) o teplotě -70 °C se po kapkách přidává chloracetylchlorid (4,6 ml, 58 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 15 min a poté se ponechá ohřát na. teplotu místnosti. Zředí se ethyl-acetátem (50 ml) a reakce se ukončí přídavkem vody (50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se odpaří s obdržením 2-(2-chloracetamido)-l-butanolu (8,6 g, 98 %) ve formě hnědé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance ^ΧΗ NMR (CDC1₃) 6 6,75 (široký s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (široký s, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t,

3H) .

B. Příprava 2-(2-chloracetamido)-1-butyraldehydu

K roztoku oxalylchloridu (14,5 ml, 29,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě -78 °C přidává v průběhu 5 min dimethylsulfoxid (2,75 ml, 38,8 mmol). Po míchání po dobu 10 min při teplotě -78 °C se po kapkách přidává roztok 2-(2-chloracetamido)-l-butanolu (4,0 g, 24 mmol) ve 20 ml dichlormethanu v průběhu 15 min. Reakční směs se míchá po dobu 40 min při teplotě -78 °C a poté se přidává po kapkách v průběhu 5 min triethylamin (9,4 ml, 68 mmol) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Tuhá látka se oddělí filtrací a promyje ethyl-acetátem. Organická fáze se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x10 ml) a odpaří s obdržením 2-(2-chloracetamido)-1-butyraldehydu (3,7 g, 95 %) ve formě hnědé olejovité kapaliny.

• · · · · ·

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 9,60 (s, 1H), 4,52 (q, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,97 (t, 3H).

C. Příprava 2-chlormethyl-4-ethyloxazolu

K roztoku 2-(2-chloracetamido)-1-butyraldehydu (3,7 g, 23 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá oxychlorid fosforečný (6,3 ml, 68 mmol). Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku při teplotě 90 °C po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vylije do ledové vody (10 ml) a pH roztoku se upraví na 7 5N roztokem hydroxidu sodného. Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3x20 ml). Spojené organické vrstvy se odpaří a destilují s obdržením 2-chlormethyl-4-ethyloxazolu (1,1 g, 31 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,30 (S, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).

D. Příprava N-[5-[[(4-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu

K roztoku 2-acetylamino-5-thiazolylthiolu (0,010 g, 0,050 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá kalium-(terč-butoxid) (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu,

0,060 ml, 0,060 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min a poté se přidá 2-chlormethyl-4-ethyloxazol (0,015 g, 0,10 mmol). Po 3 h se ke směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické vrstvy se odpaří. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (silikagel, • · · · · · směsí methanol/dichlormethan 1:20) s obdržením N-[5-[[(4-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamidu (5 mg, 36 %) ve formě bílé tuhé látky.

Nukleární magnetická resonance NMR (CDC1₃) δ 11,25 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,27 (S, 3H), 1,19 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie m/e 284 (M+H)*.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: Zorbax Rapid Resolution C-18, průtok 2,5 ml/min, soustava rozpouštědel: 0 až 100 % B v průběhu 8 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 254 nm, retenční čas 6,14 min.

Příklad 7

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-N'-kyano-N''-(2,6-difluorfenyl)guanidinu

Roztok 100 mg N-[5-[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-aminothiazolu a 68 mg 2,6-difluorfenylisothiokyanátu se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 16 h pod atmosférou argonu. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií s obdržením 91 mg meziproduktu thiomočoviny.

K roztoku 30 mg N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-N¹'-(2,6-difluorfenyl)thiomočoviny, 52 mg hydrochloridu ethyl-3(3-dimethylamino)propylkarbodiimidu a 48 μΐ diisopropylethylaminu v 0,5 ml methylenchloridu se přidá roztok 29 mg kyanamidu v 0,1 ml tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu 1 h se rozpouštědlo odpaří a surová látka se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 8 .mg sloučeniny příkladu 636.

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 449*.

Nukleární magnetická resonance NMR (400 MHz,

CDC1₃) δ 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s) , 6,69 (1H, s) , 7,03 (2H,

m), 7,35 (1H, m), 8,74 (1H, s).

Příklad 8

Příprava N-[5-[(5-isopropyl-2-oxazolyl)fluormethyl]thio]-2-thiazolylacetamidu

Me

0	0	0	00 00 00
0	•	•	9 9 9 9
•	• ·	0	9 9 9 9 9
•			9 0 0 0
• 00	000

K míchané směsi 2-acetamido-5-thiazolthiol-acetátu (141 mg) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přidá roztok IN terc-butanolátu draselného v tetrahydrofuranu (0,72 ml). Směs se míchá při-teplotě místnosti po dobu 25 min a přidá se roztok 5-isopropyl-[2-(chlorfluormethyl]oxazolu (116 mg) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 18 h, zředí se 150 ml ethyl-acetátu a promyje nasyceným roztokem chloridu amonného (2x25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného.(1x25 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny příkladu 637.

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 316.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min. Rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle, 220 nm, retenční čas 3,52 min.

Příklad 9

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl] thio] -2-thiazolyl]aminofenyl-4-(2-hydroxyethyl)sulfonamidu

OH

A. Příprava 5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-bromthiazolu

K roztoku bromidu mědnatého (5,14 g v acetonitrilu, (100 ml) se při teplotě 0 °C se přidá terc-BuONO (4 ml, 1,2 ekvivalentu) a poté 5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]amin (5,2 g) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu lha poté při teplotě místnosti po dobu 1 h, přidá se ethyl-acetát a organická směs se promyje kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s obdržením bromidu ve formě oranžové olejovité kapaliny (3,9 g) .

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 334.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční čas 4,04 min.

B. Příprava N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]aminofenyl-4-(2-hydroxyethyl)sulfonamidu

»·

• fe fefe fefe ♦ fefefe • · · • fe fefefe·

Směs 2-bromthiazolu z části A {0,85 g) v dimethylacetamidu (4 ml) a 4-aminofenyl-N-(2-hydroxyethyl)sulfonamidu (2,5 g, 5 ekvivalentů) se míchá při 145 °C po dobu 6 h, ochladí se a přidá se ethyl-acetát (80 ml·). Reakční směs se promyje vodou (2x20 ml), spojené vodné fáze se extrahují ethyl-acetátem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu a poté se purifikuje chromatografií s reverzními fázemi s obdržením N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]aminofenyl-4-(2-hydroxyethyl)sulfonamidu ve formě žluté tuhé látky (0,61 g).

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 469.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 %· vody/0,2 % kyseliny' fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční čas 3,80 min.

Příklad 10

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]aminofenyl-4-sulfonamidu

Směs 2-bromthiazolu z příkladu 9, část A (106 mg) v dimethylacetamidu (0,5 ml) a 4-aminobenzensulfonamidu (275 mg, 5 ekvivalentů) se míchá při teplotě 140 °C po dobu 6 h, ochladí a rozpouštědlo se odpaří za-sníženého tlaku s obdržením tmavě červené olejovité kapaliny, která se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (YMC S5 ODS) s obdržením N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]aminofenyl-4-sulfonamidu (94 mg) .

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 425.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční >čas 3,74 min.

Příklad 11

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-aminopyrimidinu

Do baňky s jedním hrdlem o obsahu 50 ml se přidá 4-aminopyrididin (142 mg) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Přidá se disperze hydridu sodného (60 %, 60 mg) s následují56

• r	• ♦ »	*4	4«
• ·	• ·	•	• ·
• · ·	• 4	4 «	4 ·
• ·	• 4	•	« 4
• · · · « ·		··	44 · ·

cím zahříváním na teplotu 60 °C po dobu 1 h. Roztok obsahující anionty se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 2-bromthiazol z příkladu 9, část A (100 mg). Reakční směs se zahřívá po dobu 24 h při teplotě 60 °C, ochladí se na teplotu místnosti, reakce se ukončí kyselinou chlorovodíkovou a směs se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát (po 25 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2x25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením tuhé látky, která se purifikuje triturací směsí ethyl-acetát/hexan 1:1 s obdržením N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-aminopyrimidinu (42 mg).

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 348.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční čas 3,63 min.

Příklad 12

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-(hydroxymethyl)anilinu

Me

Me~/

Me

OH

♦	8	« 4»	4»	»»
•	•	• ·	» 4	•
•	• ·	• 4	4 4 4	•
•	•	• 4	4 ·	4
	• 44	444 4444	··	4··«

A. Příprava N-2-[3-(hydroxymethyl)fenyl]aminothiazolu

K roztoku 3-hydroxymethylanilinu {2,46 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě -78 °C přidá roztok methyllithium-(lithium)-bromidu v etheru (27 ml 1,5 M roztoku) . Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 10 min, zahřívá se na teplotu místnosti po dobu 10 min a poté se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se 2-bromthiazol (1,31 g). Reakční směs se míchá při teplotě 0 ”C po dobu 1 h, poté při teplotě místnosti po dobu 3 h, reakce se ukončí přídavkem kyseliny chlorovodíkové (20 ml 2N roztoku), směs se odpaří a extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuji na silikagelu s obdržením N-2-[3-(hydroxymethyl)fenyl]aminothiazolu (0,68 g).

B. Příprava N-2-[3-(hydroxymethyl)fenyl]aminothiazol-5-thiokyanátu

NGS v“ —N

OH

K ochlazenému roztoku (na lázni chloridu sodného s ledem) sloučeniny z části A (680 mg) a thiokyanátu amonného (500 mg) v methanolu (35 ml) se po částech přidává brom

(0,21 ml). Po vymizení zbarvení bromu se reakční směs odpaří a směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuji na silikagelu s obdržením N-2-[3-(hydroxymethyl)fenyl]aminothiazol-5-thiokyanátu ve formě žluté tuhé látky (490 mg).

C. Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-(hydroxymethyl)anilinu

Do tmavě červeného roztoku thiokyanátu z části

B (490 g) ve směsi tetrahydrofuran/ethanol se po částech přidává natrium-borohydrid (84 mg). Po skončení uvolňování plynu se přidá aceton (0,65 ml) a reakční směs se míchá po dobu 8 min s následným přídavkem 2-chlormethyl-5-terc-butyloxazolu (příklad 5, sloučenina části C, 0,5 g) a reakční směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Směs se odpaří, extrahuje ethyl-acetátem, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zfiltrují vrstvou silikagelu s obdržením produktu (0,69 g).

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 376.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC

ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční čas 3,84 min.

Příklad 13

Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]59

-2-thiazolyl]-2-aminopyridinu ^mvO

Me-7 ^xo Me

K suspenzi hydridu sodného (60% suspenze, 1,8 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) se po částech přidává 2-aminopyridin (4,23 g) a směs se pomalu zahřívá v průběhu 30 min na 55 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu -10 °C a po kapkách se přidává roztok 2-bromthiazolu (2,46 g) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 5 h, ochladí se a reakce se ukončí přídavkem kyseliny chlorovodíkové (2N roztok, 20 ml), směs se odpaří a přidá se ethyl-acetát. Výsledná tuhá látka se zfiltruje s obdržením N-2-[pyridyl]aminothiazolu (1,41 g).

B. Příprava N-2-[pyridyl]-5-bromaminothiazolu

• » · · • » · • · ·

K roztoku sloučeniny z části A (0,88 g) v kyselině octové (15 ml) se po kapkách přidává brom (0,22 ml ve 2 ml kyseliny octové) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se trituruje etherem s obdržením N-2-[pyridyl]-5-bromaminothiazolu (1,6 g) ve formě hydrobromidu.

C. Příprava N-[5-[[ (5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-aminopyridinu

K roztoku N-2-[pyridyl]-5-bromaminothiazolu (8 g) a 2-thioacetyl-5-terc-butyloxazolu (8 g) v methanolu (500 ml) se pod atmosférou argonu přidává roztok hydroxidu sodného zbavený vzduchu (25 ml 3N roztoku) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 20 min a poté se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 h, odpaří ve vakuu, rozdělí mezi vodu (125 ml) a ethyl-acetát (500 ml) a vodná vrstva se reextrahuje (2x125 ml) ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší síranem sodným, zfiltrují vrstvou silikagelu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Tuhý zbytek se překrystaluje z ethyl-acetátu s obdrženímN-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-aminopyrimidinu (7,5 g).

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 347.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS SOS 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční čas 4,01 min.

Příklad 14

Příprava N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-[5-[(((3-hydroxy-2,2-dimethyl)propyl)amino)methyl]]aminopyridinu

Me

Me-7

Me

o ^H

S N // —N

li Me Me N-^X^oh

A. Příprava N-2 - [ (5-brom)pyridyl 1 aminothiazolu

Br

K suspenzi hydridu sodného (60% suspenze, 5,2 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se po částech přidává 2-amino-4-brompyridin (15 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min. Přidá se 2-bromthiazol (3,8 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu lha poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 h, ochladí, reakce se ukončí 6% roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethyl-acetátem (2x100 ml). Organické vrstvy se odpaří, vysuší síranem hořečnatým a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením tmavě hnědého zbytku, který se trituruje směsí ether/hexan s obdržením N-2-[(5-brom)pyridyl]aminothiazolu ve for- 62 mě žluté tuhé látky (8,9 g).

B. Příprava N-2-[(5-karboxaldehyd)pyridyl]aminothiazolu

Suspenze sloučeniny části A (6,4 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) se vaří pod zpětným chladičem pro zajištění rozpuštění, reakční směs se ochladí na teplotu -70 °C a zpracuje se terc-butylmagnesium-chloridem (13 ml 2M roztoku v etheru) , který se přidává po kapkách v průběhu 10 min. Teplota se zvýší na -55 °C a po kapkách se přidává terc-butyllithium (36 ml 1,7 M roztoku v hexanu) a reakční směs se míchá během 20 min. Poté se reakční směs ochladí na teplotu -70 °C a přidá se dimethylformamid (8 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě -50 °C po dobu lha poté se zahřívá na teplotu 0 °C po dobu 1 h, reakce se ukončí kyselinou octovou (8 ml) a směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu (po 300 ml). Vodná vrstva se reextrahuje ethyl-acetátem (2x200 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, tuhá látka se promyje ethyl-acetátem a etherem a vysuší s obdržením N-2-[(5-karboxaldehyd)pyridyl]aminothiazolu (3,15 g).

C. Příprava N-2-[(5-karboxaldehyd)pyridyl] -5-bromaminothiazolu

Roztok N-2 - [(5-karboxaldehyd)pyridyl]aminothiazolu (0,5 g) v kyselině octové (6 ml) a dichlormethanu (20 ml) se zpracuje bromem (0,12 ml) v dichlormethanu (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min, přidá se ether a výsledná sraženina se oddělí filtrací a promyje etherem s obdržením N-2-[(5-karboxaldehyd)pyridyl]-5-bromaminothiazolu (0,69 g).

D. Příprava N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-aminopyridin-5-karboxaldehydu

K roztoku sloučeniny z části C (3,8 g) a 5-terc-butyl-2-(S-isothiourea)methyloxazolu (3,06 g) v methanolu (300 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydroxid sodný zbavený vzduchu (6,4 g roztoku o koncentraci 50 hmotnostních %). Reakční směs se zahřívá na teplotu 76 °C po dobu 6 h, methanol se odpaří ve vakuu, přidá se voda a tuhá látka se oddělí filtrací, promyje vodou a ethyl-acetátem a vysuší s obdržením N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-aminopyridin-5-karboxaldehydu (0,53 g).

• 9

- 64 Filtrát se extrahuje ethyl-acetátem (4x200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje směsí ether/ethyl-acetát s obdržením dalších 2,02 g požadované sloučeniny.

E. Příprava N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-[5-[(((3-hydroxy-2,2-dimethyl)propyl)amino)methyl]]aminopyridinu

K roztoku aldehydu z části D (1,5 g) a 3-amino-2,2-dimethylpropanolu (2,06 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (6,0 g) a poté kyselina octová (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min a rozpouštědla se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky, která se purifikuje sloupcovou chromatografií s obdržením N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-[5-[(((3-hydroxy-2,2-dimethyl)propyl)amino)methyl]]aminopyridinu (1,08).

Hmotnostní spektrometrie (M+H)* 462.

Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (sloupec: YMC ODS S05 4,6 x 50 mm, 0 až 100 % B v průběhu 4 min, rozpouštědlo A: 10 % methanolu/90 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné, rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody/0,2 % kyseliny fosforečné), detekce v UV světle: 220 nm, retenční čas 3,22 min.

Způsoby, které se zde popisují, nebo modifikaci na základě znalostí toho, kdo má běžnou znalost v oboru, se připravují následující další sloučeniny vyjmenované v tabul65

Struktura_Molekulový vzorec (M+H)+

15		• C9H11N3OS2 1 í	242
16		( C12H15N3O2S2 t I	298
17		C13H17N3O2S2	312
18		C11H10F3N3O2S2	338
19	0	C14H19N3O2S2	326
20		C21H17N3O2S2	408
21		C17H24N4O2S2	381
22	ry.ÁO	C17H17N3O2S2	360

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
23	í >	C15H19N3O2S2	338 ! i
24	1 ,γ^^Ό >°	«ď C17H17N3O3S2	! i i 376
25		C17H23N3O2S2	366 !
26	jvM u —s	C14H19N3O2S2	326
27	y	C13H15N3O2S2	310
28		C15H13N3O2S2	332
29		C13H11N3O2S2	306
30	Y\HaÍ	C10H11N3O2S2	270
31	ΙΫΚλ/	C12H15N3O2S2	298

Příklad Struktura Molekulový vzorec (M+H)+
32		i C13H16BrN3O2S2 391 1
33		C15H12FN3O2S2	' 350 I
34	ΛΑ- ů-i	C13H15N3O4S2	342
35		C15H21 N3 02 S2	340
36	JUO ý.	C19H21N3O2S2	388
37		C18H17N3O4S2	404
38	⁰	C15H19N3O4S2	370
39	^Q=šj/\/^sy^0H	C14H17N3O4S2	356
40	upsí?	C16H19N3O3S2	366

• « ·· ·· • 1 ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
41	uHT ⁰	i C16H21N304S2	384
42	γγν r-N _s Ay^NH ° Vn	C15H19N3O4S2	370
43	ΎχΥ ⁰	_ ’ C16H21N3O4S2 I I i	384
44	Qy <Y ⁰	\| C18H17N3O4S2 I I	404
45		I C15H19N3O4S2	370
46		C16 H14 F N3 02 S2	364
47		C16H14CI N3 02 S2	380
48	5 H ^a v _n H ⁰ V—N	C16H13CI2 N3 02 S2	415
49	YrA'	C18H19N3 04 S2	406

• ·

Příklad Struktura Molekulový vzorec (M+H)+
50	'w	C18H19N3 04 S2	406.
51	/-( Y	C18H19N3 04 S2	406
52	YYý	C18H19N3 02 S2	374
53	N— /	C18H20 N4 02 S2	503
54	YY^	C17H17N3 02 S2	360
55		C18H19N3 02 S2	374
56	γ^Α>γ	C18H19N3 02 S2	374
57	WY	C18H20N4 02 S2	503

·· ♦· • » ♦ 4

4

4 444

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
58		C18H20 N4 02 S2	503
59	' % / ^s i ^N	C19H16N4O2S2	511
όθ	i i % b í H*	C18H16N4O2S2 (	499
61	( 7> \-0 Xh^w ^s ví !!	C18H16N4O2S2	499
62	ÁA i	C16H13F2N3O2S2	382
63		C17H15CIFN3 02 S2	412
64	0	C19H19N3O4 S2	418
65	vnV <v 7	C18H16F3N3O2S2 )	428

·« ·· ··· ·

Příklad Struktura Molekulový vzorec (M+H)+
66		i ! ί C17H16FN3 02 S2	378
67	ó*·	C17H16N4 04 S2	405
68	b 0	C17 H16 N4 04 S2	405
69	V? ΓϊΧλ	C19H21 N3O4S2	420
70	0	C19H17N3 03 S2	400
71	Ar^A”	C12H15N3 03 S2	314
72		C13H17N3 03 S2	328
73	^SV-N 0	C15H14N4 02 S2	461
74	'γ^ΧλίΓ⁰ V_N ⁰ H	C16H19N3 02 S2	350

44

4 4

4 ·

4* 4

44*4

Příklad	Struktura		Molekulový vzorec	(M+H)+
75		\ 1 'X	Λ Λ*ο	' C15H17N5O2S2	364
76	^4 ^s	nj » H	F F ^F	t ^: C13H14F3N3O2S2 ί	366
77		π ⁵ H	0 A, V-s	í i i C15H15N3O2S3 I I I I l	366
78	. s-7 c ^v£p±'·		i i \| i ! C17H23N3O2S2 í i i ί	366
79	ΚΓ		b	I ! j C16H16N4O2S2	475
80	v°P^s	rd 5 H		! C12H16N4O2S2	427
81	'mX'		O 0 /	C18H19N3 03 S2	390
82	Q- NH Λ			C18H18N4O3S2	403
83		C22 H19N3 03 S2	438

Φφ φφ

• φ φ φφ φφφφ

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
84	0¼	i C17H17N3O3S2	376 i i
85		- C22H19N3 02 S2	i I 1 422 i
86	a	C16H14CI N3 02 S2	380
87	°a λ-⁵ í 1	C17H17N3 03 S2	376
88	L r _[	C16H14CI N3 02 S2	380
89		C17H17N3 03 S2	376
90		C17H15N3 04 S2	390
91 1 I i 1	w	C17H14N4 02 S3	403

0 «	• »4	4*	« *
0 0	0 4 0		• 4
4 0·	0 0 0 4		• 4
4 4	0 0 4		• 4
044 »40		0 ·	404 0

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
92		i í C17H16CIN3O2S2	394
93		C18H19N3 03 S2	390
. 94	i S	C19H19N3 02 S2	386 ί
95	% tr ; xÁT	C21 H23 Ň3 02 S2	i I 414
	_VW
96	v i rT χΛ^Μ	C17H16CI N3 02 S2	394
	; γγγκ ,γ” V
97	r : JÍ	C18H19N3 03 S2	390
98		C17H16CI N3 02 S2	394
99		C18H17N3 04 S2	404

·· *44 ·* • 4 4 · ·

• 4 φ · • AI ·><· »♦ · 4 • · ·

«.*· * • · · • 4 4*44

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
100		) C25 H22 N4 02 S2 i i	589
101	«-Ν ^S Η	i i C14H17N3O3S2	340
102	_VJ,Í uj a	C14H17N3 03 S2	340
103	ď	C15H14N4 02 S2	461
104	M S H	C16H21 N3 02 S2	352
105		C18H17N3 03 S2	388
106	νγϊ γ v V A	C16H16N4 02 S2 *	475
107	0 $v> ^σ	C19H18N4 02 S2	513

··

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
108	N	C17H14N4O2S2	371
109		C20H17N3O2S2	396
no	. A %	C21 H18N4 03 S2	553
m	r ύ	C23 H21 N3 03 S2	452
112	A	C20 H21 N3 02 S2	400
113		C22 H23 N3 03 S2	442
114		C17H15N5 02S2	500
115	. A <£.	C18H18N4 03 S2	403

Příklad 116 117	Struktura i . A,	Molekulový vzorec 1 I i C17H17N5O2S3 f	(M+H)+
420
W'	í ·* C17 H16 Br N3 02 S2 . I 1 1	439
118	Wá	C17H16FN3O2S2	378
	rV
	U
119	W,	C17H15CI2 N3O2S2	429
	v
120		C17H15N3O3S2	374
	0 0
	q-
121	JK	C18H19N3O2S2 '	374
		í
122	oxr x \A/^N	I C17 H16 Br N3 02 S2	439
123	>	C18H19N3O2S2 ' i	374

«· ····

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
124		• C17 H16 Br N3 02 S2	439
	o	·* •
125	R-Z . ⁰	C18H19N3O2S2	374
126	ir H	C18H16N4O2S2	499
127	F	C17H15F2 N3 02 S2	396
128	i	C17H15F2 N3 02 S2	396
129	‘'íKtaA	C17H15F2N3O2S2 .	396
130		C20 H23 N3 02 S2	402
131	Chial Q	C18H19N3O3S2	390
	—0 'o

Příklad Struktura Molekulový vzorec (M+H)+
132	^a,rst A \=/ m-(J C17H18N4O2S2 h/ ⁰	489
133	J”\\ jL O14H17N3O2S2	324
134	C13 H17 N3 03 S2	328
135	l ° ^-N ; C14H13N3O3S2 M S H	336
136	\ rj^ C14H13N3O3S2 «-í S řl	336
,37	: C15H21N3O2S2	340
138	i C15H21N3O2S2	340
139	, ^{015 H21 N3 02 S2}	340
140	; ^C'^{5 H21 N3 02 S2}	340
141	0¾ ! t η ί C14H13N5O2S2 °? I ' i	348 .

• · ·· ♦· • ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
142	ι U__N S η	t ; C15H15N3O3S2	s ί ‘ 350
143		, C14H17Ň3O4S2	356
144	W, 0	i I C14H15N5O2S2	464
145	vHD /w ^s	C19H21 N3O2 S2	388
146	Wu	C16H16N4 02 S2	475
147	£	C19H18N4 02 S2	513
148	«—N L V /	C15H17N5 02 S2	478
149	0 /	C19H21 N3 03 S2	404
150		C12H16N4 02 S2	427

Příklad	Struktura		Molekulový vzorec	(M+H)+
151	A Λ 1 i 1		C20 H20 N4 02 S2 i	527
152	w		i ! C13H18N4 02 S2	441
153			C19H18N4 04 S2	431
	u
154	\ η /T-N J V \\ r sA A 'i-N ^b	Λ^θ H	C14H17N3 02 S2	í i 324
	, 1 ΙΓ* ll
155	vv Λ X \\ // V\</Sl M S H		C15H21 N3 02 S2	340
		0 ^f(	- •
156	Swý	\h V	C13H14N4O3S3	371
	l cl Γ^Ν 1 Ιί^'Υ'ίΡ')	\| Chínl		i
157	/ .......'	C15 H20 N4 02 S2	467 !
158	\ Π /Γ-Η SyvQv~ M * H	.0 0	C17H22 N4 03 S2	395
159	Uu\/k·	£	C14H17N3 02 S2	324 1
	Q>
160		C19H18N4 02 S2	513

• ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
161	N 0 Oiial	1 ; C14H19N3O2S2 í i	326
162	í X i ji i /	C19H21N3O2S2 i	388
163	í Sa	C16H13CI2 N3 02 S2	415
164		C17H17N3 02 S2	360
	F
165	¹ j >	C16H12F3 N3 02 S2	400
166	, íV\ 0	C20H18N4 02 S2	525
167		C20 H18 N4 02 S2	525
168		C19 H21 N3 02 S2	388
169	' ^ΛΛ	C19H21 N3O4 S2	420

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
	-< T CZ/ •n		í i
170		C17 H16FN3 02 S2	378
171	/	C20 H23 N3 05 S2	450
172		C18H16F3N3 02 S2	428
173		C19H21 N3O2 S2	388
	-η- :
174	Jk ι	C19H21 N3O2S2	388
	%Γ^Λ> :
175		C18H19N3 02 S2	374
176	N-\ Cfiral i HO ⁰ i	C17H17N3 03 S2	376
177	/ i	C19H22N4 02 S2	517

··· ··· ··♦·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+ .
178	'tf''^1.	C19 H21 N3 02 S2	388
179	Wá γ x°	C19H21 N3O4 S2	420
180	v	C17H15F2N3 02 S2	396
181		C14H15N5 02 S2	350. _
182		C15H14N4 02 S2	461
183	Ctiral 0 —0 'o	C18 H19 N3 03 S2	390
184	Ycb z’	C18H19 N3 04 S2	406
185	L 9	C22H19N3 03 S2	438
186	ř Ύγγ** ff ^u z	C17H16 N4 04 S2	405

► ···

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
187		C20 H23 N3 02 S2	402
188		C23 H21 N3 02 S2	436
189	Ά,	C24 H23 N3 02 S2	450
190		C23 H21 N3 02 S2	436
191	\ „ K ⁰	C21 H19N3 02 S2	410
192	S-7 o	C21 H19N3 02 S2	410
193	éf sYX-/^	C17H15CI2 Ν3Ό2 S2	429
194	(Jt ΓϊΗ-ζ^	C19H21 N3 04 S2	420

• 0···

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	XM+H)+
195	ΐ 0	i i C18H19N3O2S2	374 i
196	\ 0 ''•Al	t i C19H18F3N3O3S2 i i	458 .
197	'X-íii ' 0	C22 H27 N3 02 S2	430
198	As,	C18H19N3 O2 S2	374
199	AA“/ y	C12H15N3 02 S2	298
200		C18H26 N4 04 S2	427
201		C12H13N3O4S2	328
202	ΗΜλα ⁰ //% ^S H 0 ⁰	C11 H13N3O4S2	316
203 !	⁰ II ^S H 0	C11 H13N3 03 S2	300

• 0 00 ·

• » • ·

09· 990

9 · • 00*

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
204	ιΊκ/	C11H15N3OS2	270
205		C10H13N3OS2	256
206	<γτν° s	C17H16N4 04 S2	405
207	<xr\.	C19H20 N4 02 S2	401
208	Ó	C16H15Br N4 02 S2	440
209		C17H16N6 02 S2	515
210	¢0¾ 7	C19H17N5 02 S2	526
211	O°Y %	C20H23N5O3S2	560

Příklad 212	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
Q	i C16H16N4O2S2 i	361
213	σ F	! I C16H14F2N4O2S2 í i	397
214	0 Λ^α	i C16H15CIN4O2S2 :	395
	u
	Qv NH
215	,K H °	C17H18N4O3S2	391
	Q-
216	r/Á jY'^·	C17H18N4O2S2	375

217		• C16H15Br N4 02 S2	440

	Mu
218	Q	C16H15CIN4O2S2	395
	n V-0 ΙΛ	*
i 219 i i	f ry^a 'MuT	C16H14CI2 N4 02 S2 :	430

9999

999

1 Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
220	r	C17H17CI N4O3S2	425
221	jyv<5·	C17H18N4 03 S2	391
222	h § 6f	C16H15BrN4 02 S2	440
223	0 F	C16H15FN4 02 S2	379
224	NH A JY'·'**'·	C17H18N4 02 S2	375
225	jV^^N	C17H18N4 03 S2	391
226	\-T § a	C16H15CI N4 02 S2	395

227	2 h	C18H19N5 03 S2	418

9· • 4 •

• • 4··· • 444

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
•	; 'Ά/ «γι
228	4	C17H18N4O3S2	391
229	% Η ¹λΧΓ Η	C18H21N5O2S2 i l 1	518
		i i
230		i C16H15FN4O2S2	379
		i I 1
231	V	i i 1 í 1 C16H15 FN4O2S2 i	379
	υ	•
		i
232	ΝΗ κ /ν,Β · > __	C17H18N4O2S2 i l	375
233	<Γ iJ	i í C17H17N5O3S2 I i i	404
	Λ	I i t
234	i C17H15N5O2S3 i	418
— 235	rt r- V	! C17H16N6O2S2 i 1 í	401

• · · · ·

Příklad	Struktura '	Molekulový vzorec	(M+H)+
236	δ' ί ί V ^η ’	1 C16H15N7O2S2 1	402
237	Q Κ. u lu	i C16HÍ7N5O2S2	490
238		C15H20 N4 02 S2	353
239	Q-H a	C17H17CI N4 02 S2	409
240		C17H19N5 02 S2	504
241	rf 0#	C17H19N5 02 S2	504
242	*v> %	C19H18N6 02 S3	459
243	jWýArů	C15H16N4 02S3	381
244	jWÍA^rO	C15 H20 N4 03 S2	369

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
245	J. rS	C16H20 N6 02 S2	507
246		C18 H25 N5 04 S2	440
247	v	C17 H24 N4 02 S2	381
248	7; V	C18H20 N4 02 S2	389
249	%	C17H18 N4 02 S2	375
250	A	C18H20N4 02 S2	389 _
251		C19H22N4 02 S2	403
252	i	C17H19N5 02 S2	504
253	A. % 7 a	C17H17CI N4 02 S2	409

·* ·· · - 93 - ϊ ϊ · • · · · · ·	i · · * z * · z · · · ♦ · · * »·« ···· ·*
Příklad Struktura Molekulový vzorec	(M+H)+

254	Q K 'V	C16H17N5 02 S2	490 •
255	(fí_J	! I .« C17H25 N5 02 S2	510
256	% A	C16H17N5 02 S2	490
257	sh ^h k^	C17 H25 N5 02 S2	510
258	0	C18H20 N4 02 S2	389
259		C15H16N4O3 S2	365
260	0 M·	C17H16F2N4 02 S2	411
261	(Vv-CAjA ϊ	C15H22 N4O2S2	355
262	N	C14H18N4 02 S2	339
263		C14H20N4 02 S2	341

	- 94 -	.i ·ϊ · ♦ · ♦ .ϊ· »	·· m·*. • · ♦ i • · · • · » · • · · • ···· ··
Příklad		Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
264	ί - 1 .	-0 S H ^M	C15 H22 N4 02 S2	355 i
265	i	N 1 ·’ <7γχτ	C17H17CI N4 02 S2	409
266		i	C18H20 N4 02 S2	389
267		/ 1 h ‘\s 1	C18H20 N4 03 S2	405
		c
268		V-^Ht o y^ Os i	C18H20N4 03 S2	405
269		% i ·&, i	C18 H20 N4 03 S2	405

270	OH		C16H22 N4 03 S2	341
		r-N S / !
271		LAtí i / sA7>i i -0 8 H \ 1 í 1	C14 H20 N4 02 S2	512
272			C17 H27 N5 02 S2	353
	. OH	1IV. o. '
273		V^r/^s' \_/^uV^<x 1 ^H \\ j í / řc i 1	C16 H22 N4 03 S2	425

	- 95 -	Ϊ ^:. · ··· *·♦	; · · · »A« ·· ·*
Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
274		i i C18H24N4O4S2 I	401
275		i í C19H20N4O2S2 i i I I	383
276	' 0	C17 H26 N4 02 S2	355
277		C15H22 N4 02 S2	433
278	Q rí —0	C19H20 N4 04 S2	5,2
279		C16H21 N5 03 S2	353
280		C15 H20 N4 03 S2	367
281		C16H22 N4 02 S2 •	389
282		C16H21 N5O3S2	425
283	yď^.r	C18H24 N4 04 S2	369

	• • ·	<· • »	• ·· ·· 9 *
96 -	9 • a ··»	• 9 • ···	• * • · *· ·»*

·· ·* ^k · · .

> · * • · * • · * ·· ·*··

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
284	íYvOsM 1/ »^/Ίΐ \	C13H18N4 02 S2	465
285	„ Λ' jW·	«* C13H14N6 02 S2	493
286	u Ů jHX	C15H18N6 02 S2	466
287	N^\ 1 NH s/	C12H13N7 02 S2	366
288	Xr /v, Γ\ L ^S S	C14H15N5 03 S2	366
289	Xs^V	C13H14N6 02 S3	409
290	w	C17H17CI N4 02 S2	387
291		C18H18N4 02 S2	375
292	! o	C17H18N4 02 S2	405

FHklaa-	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
293	b ' 0	C18H20 N4 03 S2	389
294	Ά i F	C17H16F2N4O2S2 )	490
295	-C RkA X ' 0	i i C16H17N5O2S2 i i i	476
296	Q F-C	C15H15N5O2S2	510
297	,ύ\75	C15H14CIN5O2S2	490
298 .		C16H17N5O2S2	490
299	§ A” jyvV	C16H17N5O2S2	476
300	Q K jr^	C15H15N5O2S2	526

	- 98 -	·· ·· *i • · · · «:« ··· ··	·· ·*. • : · : .· ’: · .......
Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
301	Q IU^NH	C15H15N5 02 S2	540
302	v	C18H29 N5 02 S2	• 526
303	yXmX	C14H19N3 02 S2	326
304		C21 H23 N3 02 S2	414
305	k <	C19 H25 N3 02 S2	392
306	/	C22 H21 N3 02 S2	424
307	axq R, R. y	C22H21 N3O2S2	424
308	u AR)	C15H19N3 02 S2	338

• · ··· ···

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	ýM+H)+
309	' A»	C16H23 N3 02 S2	354
310	i ⁰ k-λ )—fij 1 i ινΛΑ M) H ^s /	C18H19N3 02 S2	374
311 .	PA N	C18H16N4 02 S2	385
312		C20 H23 N3 02 S2	402
313	F	C18H17F2N3 02 S2	410
314	/A	C21 H23 N3 02 S2	414
315	wA	C18 H16 N4 02 S3	417
316		C19H19N3 04 S2	418

• ·

- 100

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+

317	z°	C20 H23 N3 03 S2 •	418
318		C18H18N4 04 S2	419
	u
319	λυΛ V v i b	i C18H18N4O4S2 ^!	419
320		C18H18N4O4S2	419
321	Q~' ,K°- x< X-C	C19H21N3O4S2 :	420
322	P 0 1	C19H21N3O4S2	420
323	SyNH, W7í°”	C18H19N5O2S3	434
I 324	TA	C18H19N5O2S3	434
	X	i

• ·

101 • · · · ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
325	A	C19H18F3N3 02 S2	442
326	Α«Α	«* C18 H18 BrN3 02 S2	453
327	Aby. -A	C21 H25 N3 05 S2	464
	_ A
328	y *	C23 H28 N4 04 S2	489
329		C20 H21 N3 02 S2	400
	A ?
330	C18H25 N3 02 S2	380
331	% y	C19H21 N3O2S2	388
	„ A
332	%y?	C27 H26 N4 03 S2	519

102 • ·

• * ···· ·· ··· ··· ··· ·
Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
333	7b	C19H21 N3 03 S2	404

334	7b	·* C20 H23 N3 02 S2	402
335	7b“	C19H21 N3O2 S2	388
336	Jb“‘ 0 H V⁵' 0	C19H21 N3 02 S2	388
337	7b“ 0 0	C19 H21 N3 03 S2	404
338	Ύ Y	C26 H28 N4 04 S3	557
339	y	C19 H27 N3 02 S2	394
340	-CC <Y	C22 H22 N4 03 S2	455

103

í Příklad	Struktura		Molekulový vzorec	(M+H)+ (
341		‘Λ	C22 H25 N3 04 S2	460 í
342	xr 0 /	·* C20 H21 N3 03 S2	416
343	Vo	3	C15H19N3 04 S2	370
344	1 f~^{n 0} L*\ ”	V^F <P	C20H18F3N3 02 S2	454
345	i o ^N fv'	C24 H26 N4 03 S2	483
346	/V	i 0«	C18H19N3 03 S2	390
347	'IH	σ⁵	C18H19N3 03 S2	390
348	WM ^<N \|	ro·	C20 H20 N4 02 S2	413
349	ffY° V *y. Y y	i 1	C18H19N3 02 S2	374

- 104 -

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
350	0# H	C19H18 N4 02 S2	399
351		C17H18N4 02 S2	489
352	1 0 Wy ó	C17H18N4 02 S2	489
353		C20 H20 N4 02 S2	413
354		C20H24N4O2S2 •	531
355	σ	C21 H22 N4 02 S2	427
356	k/ ^>o'	C16H17N5 04 S2	• 408 —
357	/Λ	C19H18N6O2 S3	687

··

- 105

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)f '
358	i ^H	» i C11H15N3OS2	1 270
359		C17H19N3OS2 i	i i ί 346 i
360		C13H19N3OS2	1 1 i 298 i
361		C22 K25 N3 02 S2	428
362		C20 H27 N3 02 S2	406
363	g A	C23 H23 N3 02 S2	438
364	cox řj	C23 H23 N3 02 S2	438
365	-Kl V 0	C16H21 N3O2S2	352
366	Ά	C17 H25 N3 02 S2	368
367	777	C19H21 N3 02 S2	388

106 ···♦

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
368		C19H18N4 02 S2	i I 399 I
369	''ďr	C21 H25 N3 02 S2	416
370	_χΝ £ ⁰ Ý' F	C19H19F2N3O2S2 ΐ	424
371		, l I C22 H25 N3 02 S2	428
372		C19H18N4 02 S3	431
373	<Ύϊ^° W «y.	C20 H21 N3 04 S2	432
374	% Λτν	C21 H25 N3 03 S2	432
375	ř	C19 H20 N4 04 S2	433

107

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
37ó		i ; C19H20N4O4S2	433 I í t í
377		i i ; C20 H23 N3 04 S2 I I I	434 I I
378		i i C20 H23 N3 04 S2	434
379	ί S^NHj	C19H21 N5 02 S3	448 •
380		C19H21 N5O2 S3	448
381		C19H20 Br N3 02 S2	467
382	z« ”{	C22 H27 N3 05 S2	478
383		C24 H30 N4 04 S2	503
384	OíH AV	C21 H23 N3 02 S2	414

108 ♦ · · · ·

·· .♦*·

ťfiklad		Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+ ·
385		c	i í C19H27N3O2S2	394
		A	ί ·*
386		Sa ss-	C20H23N3O2S2	402
387	A -a	C28 H28 N4 03 S2 : ΐ	533
			j
388	q —c	0	C20 H23 N3 03 S2 i	418
389		%r>	C19H20N4O5S2	449
		Λ* ?:
390	Q	A	C21 H25 N3 02 S2	416
ί		-T<
i
391 i		} oí qsA” ' 0	C25 H27 N3 03 S2	482
i
i 392 í 1	o	.- A	C20 K23 N3 02 S2	402
i		0

109 • ···· ·· «··*

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
393	* / ^CKrlí	C20 H23 N3 02 S2	402
394	/ Crtraí —0 0	- C20 H23 N3 03 S2	418
395	οχ.	C18H20 N4 02 S2	503
396	0¾. ^Y S>V	C27 H30 N4 04 S3	571
397	£fX‘, -(	C20 H29 N3 02 S2	408
398	cr W	• C23 H24 N4 03 S2	469
399	Vo £$	C23 H27 N3 04 S2 *	474
400	v	C21 H23 N3 03 S2	430

110 • »«♦·

·.·* ««“·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
401	% rt o	C16H21 N3 04 S2	384
402	R h·	C21 H20 F3 N3 02 S2	468
	v%< f , XX	i
403		C25 H28 N4 03 S2 i	497
404	s~ X	C19H21N3O3S2	404
405	JL·. ΑΠΟ iii v N	C21 H22 N4 02 S2	427
406		^: C20 H20 N4 02 S2	413
407	07^ s <	C18H20N4O2S2	503

408	% c	1 i C18H20N4O2S2	503

111

, Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
409	1	C21 H22 N4 02 S2	427
410	ýOX	C21 H26 N4 02 S2	545
		t l	i
411		1 i 1 i I C22 H24 N4 02 S2	i I i I 441 1 ! ί
412		í C16H19N5O2S3	i 524
	¢- NH,
413	° H \A Λ>7	i C20 H23 N3 03 S2 1 i	— 418
414	+α v.	i C16H19N5O2S2	— 492
415	ΎϊΎ° Y Ύ> CH 9-/ -¾.	^! C17H19N5O4S2 *	422
416		C26 H34 N4 04 S2	531
	VÁ

112 • · · • * ··· ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
	ΑΥΤΑ Λ A	i 1 i 1
417	C24 H30 N4 04 S2 1 1 ··	503
418		C25H32N4 04S2	i 517
419		C21 H26N4O2S2	545
	(
420	C19H22 N4 02 S2	517

421	Wt, 'v	C20 H24 N4 02 S2	531
422	y	C19H22 N4 02 S2	403
423	F jyvA°í	C16H14F2N4O2 S2	397
424	,γΑΑ\Ρ jr	C16H14CI2 N4 02 S2	430

113

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
425	βΑ 1	C18H20N4OS3 i 1 ; ·*	405 i
426	_(YA? y	j j C16H14CI2N4OS3 i i	446 i í I
427		i 1 i C21 H23 N3 02 S2	i l l 414 i
428	. o.- A 0 V	• l C19H25N3O2S2 •	! 392
429	f ,p λΆ -r	C22 H21 N3 02 S2	424
430	°Λ) s A	C22 H21 N3 02 S2	424
431	A	C15H19N3 02 S2	338
432	Ά.	C16H23 N3 02 S2	354

114

• * ··· ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
433	'ÓW-	• C18H19N3O2S2	374
434	χ Η ⁰	1 í t : C18HÍ6N4O2S2 t I !	385
435	%	I C20 H23 N3 02 S2	i I j 402 I
436	F	C18H17F2N3O2S2	i I í 410 1 1
437	rfa, ® \y<	C21 H23 N3 02 S2 ,	414
438		C18H16N4 02 S3	417
439	KTC	C19H19N3 04 S2	418
440	% 0λ	C20 H23 N3 03 S2	418
441	cý	C18H18N4 04 S2	419

115

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
442	f	I i C18H18N4O4S2	419
443	1 >	·· C18H18N4 04 S2	419
444		C19H21 N3O4S2	420
445		C19H21 N3O4 S2	420
446	S^NH,	C18H19N5 02 S3	434
447	H Ů ÍTV- I YYYh ^S	C18H19N5O2S3	434
448	fAl·	C19H18F3 N3 02 S2	442
449	γΑ	C18H18Br N3 02 S2	453
450	WT vy y\ z° »X	C21 H25 N3 05 S2	• 464

116

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+

451	ΟΥν*	C23 H28 N4 04 S2	489

452	οΚ. Q 1	C20 H21 N3 02 S2	400

-1 453	s-Z 0 <	- C18H25 N3 02 S2	380
454	V	C19H21 N3O2S2	388

455	'i- Z 0 _M;ý	C27 H26 N4 03 S2	519

-1	. OM y
456		C19 H21 N3 03 S2	404
	' —0 0		•
	y. °í
457	x £ Ύτ	C18H18N4 05 S2	435

458	o Y	C20 H23 N3 02 S2	402

117

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
	t		i
459	' ó A* : f)Z_H	C24 H25 N3 03 S2 »*	i 468 i i i
	. Chrní y		i
460	Γ\ Π i Γ\ Z j \ / j* / j\|	C19H21N3O2S2	! 388 I 1

461	í A z	i { C19H21 N3O2S2 i I i	388
	i ' >“
462		C19H21N3O3S2 í	404
	—0 0
463	y XOI 1 ; !	C17H18N4O2S2	489
464	X '	i Ϊ C26 H28 N4 04 S3 ! ! i i	557
465	š ΧΠ2 K	“1- ! i i C19H27N3O2S2 i ! i	394
	i 0	i i
466	¹ ^ÍVy	i C22 H22 N4 03 S2	455
	í Ar ⁰ y°\_7	I
	i v Lr\	i I I

118

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
467	vA 0	C22 H25 N3 04 S2	460
468	X Q.	C20 H21 N3 03 S2	416
469	A 0, A	C15H19N3 04 S2	370
470	v. 'C'	C20H18F3 N3 02 S2	454
--1 471		C24 H26 N4 03 S2	483
472	<υύ° „A' γ^ 3	C18H19 N3 03 S2	390
473	T	C18H19N3 03 S2	390
474		C20 H20 N4 02 S2	413

119

- 120 ·* 4· 4 · · » · • 4 4 » · · • · 4 · · · · ·

4 4 · · · ·4· 444 4444 ·· 4444

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
483	% ⁰	i C19H21N3O3S2	404
	SX
484	ks K 0	C15H17N5O2S2 i i	478
485 i	Y OH	1 i 1 i C16H17N5O4S2 ' i i	408
486	A i	i ^f ! C25 H32 N4 04 S2 i 1	517
487	-Wox 9 (	C23 H28 N4 04 S2	489
i	k	•
I 488 . j ί	/	í C24 H30 N4 04 S2 i	503
ί i 489 1	Kx	C19H18N6O2S3	459
1 1 i 490 ! I	A	i C20 H24 N4 02 S2 ' i	531
1

121

Přiklad	Struktura			Molekulový vzorec	(M+H)+
491	K			C18H20 N4 02 S2	503 I i I
492	X ix			C19H22 N4 02 S2	i i 517
493	-νΎίΥ'	f		C13H18N4 02 S2	363
494	ζ	ς F		C18H18F2N4 02 S2	425
495		ς α		C18H18CI2 N4 02 S2	458
496		NH,	C17H18N4 02 S2	489
	0
497		r	C18 H20 N4 02 S2	389
	ί . i jó-A	i
498	5		:	C14H19N3O2S2	326

122 ·· ··

Přiklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
499	Axro	C16H21N3O2S2	I 352
500		C14 l-W 9 N3 02 S2	326
501		C14H19N3O2S2 i	326
502		C17H17N3O3S2	376
503		C18H19N3 03 Š2	390
504		C14H19N3 03 S2	342
	XA , Chiral
505	(γΤΫύ^ζΤ	C21 H31 N3 03 S2	438
50ό	Br ,Xg' \-X XcONHj V 0	C10H9 Br N4 03 S2	378
507	XY 1	C19 H22 N4 03 S2	419
508 : ¹ 1		C18H20N4O2S2	389

123 ·· «··*

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
509	0	C19H22N4O2S2 i ί i	403
510		C19H22N4O2S2	. 403 i
511	0	C15H21 N3O3 S2	356
512	_Λ I JtV-s „ Χ^Λ A	C23 H27 N3 02 S2	442
. 513		C21 H29 N3 02 S2	420
514 • 1	CLy	C24 H25 N3 02 S2	452
1 515 . t í	oxc	C24 H25 N3 02 S2 • -	452
516 '	X Α- ν ⁰	C17H23 N3 02 S2	366
517 I i	v. v	C18H27 N3 02 S2	382

124 • · φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ ·Φ φφφφ

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
518	yW	! C20 H23 N3 02 S2	402 i
		i
519	i	C20 H20 N4 02 S2	413
520	% V	C22 H27 N3 02 S2	430

521	I v i i	C20 H21 F2 N3 02 S2	438
		·.
522		C23 H27 N3 02 S2	442

523		C20 H20 N4 02 S3	445

	COX
524		C21 H23 N3 04 S2	446
	UK
525	% v	* C22 H27 N3 03 S2	446

125 • 9

9 · · ·

9 4

9« 9999

Příklad	Struktura		Molekulový vzorec	(M+H)+
526		?: %	C20 H22 N4 04 S2	' 447
527	v		- C20 H22 N4 04 S2	447 i I i
528		C20 H22 N4 04 S2	; 447 I
529	9^7 '—o 0		C21 H25 N3 03 S2	ί i ' 432 i !
530			C21 H25 N3 04 S2	i ! 448 !
531	íAw,	! C20 H23 N5 02 S3 ί	462
532	ťcATř	— j C20 H23 N5 02 S3	462
533		I 1 í	C21 H22 F3 N3 02 S2	470
534		i	C20 H22 Br N3 02 S2	481

126 • 0

0« 0000

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
535	s (	C23 H29 N3 05 S2	! 492
		·«	.
536	J SX'	C21 H24 N4 03 S2	445
537	v 'V	C22 H25 N3 04 S2	460
538	στ. s	C20 H29 N3 02 S2	408
539	σ, -v	C21 H25 N3 02 S2	416
540	t^·	C29 H30 N4 03 S2	547
541	/ 0 v	C22 H27 N3 03 S2	446
	Ve-
542	) u. _f	C20H22N4O5S2 i	463

• · ··« ··· • · * · ·«· ·· ·4« ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
543		i C22 H27 N3 02 S2	430
544	‘ ·, CMt < x x.	C26 H29 N3 03 S2	496

	✓o
545	η í	— C21 H25 N3 02 S2	416 i
546	M	C25 H32 N4 04 S2	i t j 517

547		C26 H34 N4 04 S2	• 531 i i
	s		1 i i t
548	C19H22 N4 02 S2	; 517 1 i i
			i J
549		C17H21 N5O4S2	í 424 1 i
550	X)X 5 (	C21 H31 N3 02 S2	j i ί ) 422
			i 1

128

9 • >9

9

999 999

9	99 «9	99
9 9	♦ e * ·	«
•	9 9 9	9
9	• 9 9 9	9
a	9 <9	9
		999 9

; Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
551	0	C24 H26 N4 03 S2	483
552	\-0 fÁ v*	C24 H29 N3 04 S2	488

553		C22 H25 N3 03 S2	444
554	x •	C21 H25N3.O4S2	448
555	Λ R v-	C21 H25 N3 03 S2	432
556		C26 H30 N4 03 S2	511
557	s (	C20 H23 N3 03 S2	418
		-
	γγγ° Ά
558	C20 H23 N3 03 S2	418

129

. Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
559	r s A	C20 H23 N3 03 S2 i i	418
560	OH 0 As	i C20 H22 N4 05 S2	463
561	AA A S	C17H25 N3 02 S2	368
562	MJ ó ⁰ St A	C20 H23 N3 04 S2	434
563	rrf *7 ^ΜΗγ.Κ p s	C19H22 N4 02 S2	517
564	ftY ^u,y s Ac	C19H22 N4 02 S2	517
565	χ .§> A usy 0	C22 H24 N4 02 S2	441
566		C22 H28 N4 02 S2	559

130

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
567		C23 H26 N4 02 S2	569
568	á J ^x i i 1	C17H21 N5O2 S3	538
569	% Γ H A/	C21 H25 N3 03 S2	432
570	Λ v 1 .N Aů 0	C17H21 N5 02 S2	506
571	«γγγ° Y v> OH S-Z S A .	C18H21 N5O4S2	436
₅₇₂	+. J	C27 H36 N4 04 S2	545
573	ΥϊΥς, <ΛΥ	C25 H32 N4 04 S2	517
574	/	C26 H34 N4 04 S2	531

131

; Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
575	rfKk iCr	I • C21 H22 N6 02 S3 «*	487
576	3	C22 H28 N4 02 S2	559
	•vyyyo u
577	$ ς	C20 H24 N4 02 S2	531

578	'k V	C21 H26 N4 02 S2	545

579		C20 H24 N4 02 S2	531
	αχ
580	frY s ζ	i C21 H26 N4 02 S2 ’	545
	αχ
581	ⁿ í	C13H15N3O4S2 ' 1	342
582	ř-^N 11 nu f xy-Xx/™ jr^A	C11 H13N3O3S2 i	300

132 • · · ·

^; Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
583	y	i 1 C11H14N4O2S2	413
584		-“—'...... C17H23 N3 04 S2	398
585		C16H21 N3 04 S2	384
586	Wpů	C15H21N3O3S2	356
587		C18H18F2N4O3S2	441
588	ArVVM⁰ λΆ ¹ Μζ° N-/”	C18H18F2N4 04 S2	457
589		C15H21 N3O5 S2	388
590	vyyh-B	C15 H21 N3 04 S2	372
591		C17H17N3O3S2	376
592		C21 H22 CI2 N4 02 S2	498
593		C21 H22 F2 N4 02 S2 ;	465

··

- 133

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
594	Ak	C14H19N3O2S2	326
595	VYAmA	C10H11 N3O3S2	286
596	ifvWxi⁰ A ÁJ ϊ ΌΆ*	C18H19FN4 04 S2 •	439
597	Η Η 1 MAT	-^— C18H19FN4 02 S2	407
598	_Λ Η H 0 L	C18H19 FN4O3S2 -	423
599	<» °K _r, JA x íW? YA''^{0 0 0}	! C15H21 N3O4S2	372
600	0 , A	C14H19N3 03 S2	342
601	Q / r“ A^bKJ/A o	C14H19N3O4S2	358
602	A v.	C14 H20 N4 02 S2	341

134

Příklad	Struktura Molekulový vzorec	(M+H)+
603	x^N X ιίΊ C18H19FN4O2S2 ά	407
604	^Λ JX C18 H18F2N4O2S2 Y ; F	425
605	: C18 H17 F3 N4 02 S2 F	443
606	JZMIa i X ^s h \|^{H ;} C18H19CIN4O2S2 ά	423
607	Mt rX : C21 H26 N4 02 S2 <VvV	431
608	Rt, j ’ϊ/ i C15H22N4O3S2 w’ i	371
609	Rs ! ř? . C16 H24 N4 03 S2 *\ í	385
610	Qa iZ Η · I C19H22N4O3S2 A . i	419

• · • · « · · • ·

- 135

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
611	v/ Φ f	C19H21 FN4O3 S2	437
612	Xňrt v	C19H22N4O3S2 '	419
613 ; i	<XyY fy	C19H20N4O4S2 I t	433
614	yOO 0^ f	i C18H27N5O2S2	524
615	ybc* Ů f	C17H22N6O2S2	521
616	+0, Y> *í _ztu> íK ifA 0	C14H17N7O2S2 '	494
í 617	*. »5	í i C19H21N5O3S2 j , i	432
618 i	AÝ 1	! C17H19N5O2S2 '	504

• · • · « · ·

- 136 - :

• 00 0

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
619		í C22 H25 N5 02 S2 1	456 i 1
620 ·	ů* f	i C18H24 N6 02 S2	: 535 i 1
621	ýxv, 5 'ď	C21 H23 F N4 02 S2	• j 447
622	6 <r F	C21 H22 F2 N4 02 S2	465
623	Axu, 6 ψ F	C21 H21 F3 N4 02 S2	483
624		C21 H23 Cl N4 02 S2	464
(	J u
625 1	0	C24 H30 N4 02 S2 *	471
626 1	v	-i C18H26 N4 03 S2	411

137

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
627	y 7 Y	, C19H28N4O3S2 i	I I 425
628	0	I C22 H26 N4 03 S2 !	459
629	Y	C22 H25 F N4 03 S2	477
630 1	v	C22 H26 N4 03 S2	459
631	X VY 0	C22 H24 N4 04 S2	.3
632	γθ3	C21 H31 N5 02 S2	564
633 1 !	yy* řr -Γ	C20 H26 N6 02 S2	561
ί 634	Ύ-	C17H21 N7O2S2	534

138 -

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	i
635		1 i : C23 H29 N5 02 S2 1 !	586
636	A Α’Όγ· 0 0	i ·* C22 H25 N5 03 S2 í	472
637	vo * 0	C20 H23 N5 02 S2	544
638	A cZ	C25 H29 N5 02 S2	496
639	0- A c/	C21 H28 N6 02 S2	575
640	ks v.	C24 H33 N3 03 S2 Si	504
641	K írOKA	C23 H28 N4 04 S2	489
642	J?	C19H28 N4 02 S2	409
643	PS a, /^CH3 SAkU ptH, N-K	C15H21 N3 02S2	340

139 • · • · · ·

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
644	^řř ín-Ú ⁰	C17H23 N3 02 S2	367
645	λΑ<>Ρ K	C24 H31 N5 02 S2	487
646		C19H28N4O2S2	410
647	/A	C19H28N4O2S2 ί	410
648	CT^S	í C18H27N5O2S2	411
649	‘ „ UK «.«Th,	C16H19N5O2S2	378
650	i i	C16H18N4OS2	347
651		í C17H19N3OS2 i	346
652	K : h,c ας	C19 H22 N4 02 S2 I i	404
653	' ^η°7< I H.C <.	i 1 C19H22N4O2S2 · 1 i	404
654	jr·^⁰*'⁰ I ! h,c CH,	* i C25 H32 N4 03 S2 ! 1	502
655	! Λ.	1 1 i C20 H24 N4 02 S2 i	418

140 • ··· «· ·· • 0 · • · · • ♦ · • · ♦ ·· ····

Přiklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
656		I C19H23N4O2S2	405
657		C18 H2CTN4 03 S2	406
658	ůwo 0 0	C16H18N4O3S2 i	379
659	0	C16H18N4O2S2	363
660	_BrA^^N chR	j C16 H17 Br N4 0 S2	426
661	Q X	C19H23 N3 03 S2	407
662		C21 H30 N6 O S2	448
663	° * 'UkxN^-SoH	C19H25N5O2S2	421
664		C17H18N4O2S2 !	375
665	xjAO-O X	C24 H31 N5 03 S2	503
666	xjXO*'-	C21 H26 N4 03 S2	448
667	^Χ·ιΖχχ.„	C17H20N4O2S2 i I	378

141 • to ·· ·♦ ·· · to · • · · · • a to · · • · · · ···· · · ····

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
668		C21 H27 N5 03 S2	463
669		C19 H23'N5 03 S2	435
670	1« „ S-/“O	C15H17N5 02 S2	364
671	«^.xýDDJCY fi <>	C19H22N4 02 S2	404
672	V-^SXI TP	C13H11 N5S2	302
673	χχΓ Ό	C14H12N4 S2	301
674	^H’^C\ /x^ ΤλΧΥ « J	C17H18 N4 S2	343
675	fCsvYi H₃Cxx_NX^ks=Z^^/ \-N u	C17H18N4 S2	343
676		C15H14N4 S2	315
677		C16H18N4 02 S2	363
678		C16H18N4 02 S2	363
679	^^-ťrrQ v-<*. H.J	C22 H31 N5 02 S2	463

142 ··« *·· »·*··»· r4 ····

Příklad	Struktura Molekulový vzorec	(M+H)+
680	i 1 C20 H24 N4 04 S2 \| O^OH <	i 450 i 1
681	.-'X AA _{C21 H27 N5} Q _S2 «*	i 1 431
682	H,é '-N C21 H27 N5 03 S2 I	463
683	^h,c\7^_AJ7'^s'v^xM'v'ⁿx, ί “•Tj ⁰ Ví ΤΊ λ%<·%η ί , _{C22 H31 N5 O3 S2} i	479
- 684	⁰ M IJAnA _{C21 H27 N5} Q_{2 S2} i i	447
685	i ( C23 H29 N3 05 S2	493
686	%77r\A> Z C23H29N3O5S2 e· ;	493
687	^{022 H31 NS 0 S2} - 1 !	447
688	'7^XYT77 C22H28N4O2S2 !	446
689	-°^h ’ q^^saxⁿ'O^^{n 020 H26 N4 02 s2}	420
690	i C22 H31 N5 02 S2 1	463
691	' sTTflXOj C22H26N4O3S2	462

• 4

143 ··

Φ •

999

99)99

4« 99

9·

9 ·

9 9 9 · · ·· ·*··

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
692		1 C25 H32 N4 03 S2 1	502
693	/ Λ ° H,c \\ II βΆζ ( HO		C21 H25 N3 04 S2	449
694			C20 H24 N4 02 S2 ,	418
695	A		i C25 H34 N4 03 S2 > i I	504
696	cfAyvcA		C24 H30 N4 02 S2 ’	472
697			C24 H30 N4 03 S2	488
	Q		)
	fYy.
698	^Ojl ji	CH,	C22 H28 N4 03 S2	462
699		C24 H33 N5 02 S2	489
700		C23 H28 N4 04 S2	490
701		C26 H35 N5 02 S2 1	515
702	/\xCi 1 iui		C20 H23 N3 03 S2 ;	419
			i
703			C43 H49 N7 06 S4 _:	889

• · • · ·

144 ř • · · · · · · • · · · 9 · · • · · · * • · · · · · • · · · · ······· ·· ····

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
704		C20 H23 N3 04 S3	467
705		C25 H32 N4 04 S2 •	518
706		C17H20N4 04 S3	442
707	í	C21 H24 Cl N3 03 S2	467
708		C22 H28 N4 04 S2	478
709	^:Ά-·®ϊ^γV	C21 H26 N4 03 S2	448
710	o	C25 H32 N4 05 S3	566
711	i	C22 H28 N4 05 S3	526
712	I	C19H22 N4 04 S3	468 —--
713	' AAX-C^ c	C22 H28 N4 03 S2	462
714		C25 H34 N4 03 S2	504
	! «íx>
715	^s,w i'	022 H32 N4 04 S2	1 482 i i ί Ϊ

145

Přiklad	Struktura	Molekulový vzorcc_	(M+H)+
716	CHj Awr 0 N __	C17H24N4O2S2	382
717		C18H26N4O4S3	• 460
718	’W	C18H26N4O2S2	396
719	*^SXSť‘eM₁	C24 H33 N5 02 S2	489
720		C26 H35 N5 02 S2	515
⁷²¹	jAr v í	C24 H30 N4 02 S2	472
722		C20 H24 N4 02 S2	418
723	f	C24 H30 N4 03 S2	488
724	c	C26 H38 N4 02 S2	504
725	lyAJAJA ZC	C23 H29 N5 04 S2	505
726	on ·	C25 H32 N4 04 S2	518
727	'fXVíXO .	C25 H31 N5 03 S2	515 :

·· ·· • · ·

146

Příklad	Struktura	Molekulový vzorec	(M+H)+
728	rnAiXr- ^H.C ČH,	C19H25 N5 03 S2	437
729	CH,	C22 H32 N4 04 S2	482
730		C17H24 N4 02 S2	382
731		C18 H26 N4 02 S2	396
732	z—N O .jxx A	C18H21 N5O2 S2	405
733		C18H26 N4 04 S3	460
734	X H,d CH,	C24 H30 N4 03 S2	488

735	μ	C26 H36 N4 04 S2	534

JUDr. Petr Kalenský advokát

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KAMCFt

VŠETECKA ZELENÝ ŠVORČÍK KAUC.WOKÝ * A PARTNEŘI

120 00 Prchá 2. Málkova 2 Česká republika

- 147·T>v Í.OQZ- Ιοήϋ • ······· ^r t • ···· 9 · * • · · · · «

Claims

··· #·· ···· ·· ····

PATENTOVÉ NÁROKY

l. Sloučenina obecného vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R₃ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-arylová skupina, CO-alkyl-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

148

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina, CONH-heterocykloalkýlová skupina, CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C00-alkylová skupina, C00-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, COO-alkyl-cykloalkylová skupina, C00-alkyl-arylová skupina, C00-heteroarylová skupina, COO-alkyl-heteroarylová skupina, COO-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

S0₂-cykloalkylová skupina, S0₂~arylová skupina,

S0₂-alkyl-cykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-arylová skupina, S0₂-heteroarylová skupina, S0₂-alkyl-heteroarylová skupina, S0₂-heterocykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-arylová skupina, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO₂)NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NN0₂)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-arylová skupina, C(NNO₂)NH-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH- 149·

-alkyl-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-heterocyklo alkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkylo vá skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina, C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-arylová skupi na, C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NHCO-alkylová skupina, C(NH)NHCO-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-arylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl -cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-arylová sku pina, C(NH)NHCO-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-heterocyklo alkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NOR_g)NH-alkylová skupina, C(NOR_g)NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl -cykloalkylová skupina, C(N0R_g)NH-alkyl-arylová sku pina, C(NOR )NH-heteroarylová skupina, C(NOR )NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-heterocyklo alkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heterocykloalkylo vá skupina,

R_g je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová sku pina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, hetero

150 arylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina, m je celé číslo 0 až 2 a n je celé číslo 1 až 3.
2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo

X 2 ^J alkylová skupina,

R₃ je skupina r₇ ve které

Y je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR_g, je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-arylová skupina, CO-alkyl-cykloalkylová skupina,

CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

151

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina a CONH-heterocykloalkylová skupina, CONH-alkyl-heterocykloalkýlová skupina nebo

COO-alkylová skupina, C00-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, C00-alkyl-cykloalkylová skupina, C00-alkyl-arylová skupina, COO-heteroarylová skupina, C00-alkyl-heteroarylová skupina, COO-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

S0₂-cykloalkylová skupina, S0₂-arylová skupina,

S0₂-alkyl-cykloalkylová skupina, S0₂~alkyl-arylová skupina, S0₂-heteroarylová skupina, S0₂-alkyl-heteroarylová skupina, S0₂-heterocykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, mC(NCN)NH-alkyl-arylová skupina, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO )NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-arylová skupina, C(NNO₂)NH-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NN0₂)NH-heterocyklo- 155 alkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina, C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-arylová skupina, C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NHCO-alkylová skupina, C(NH)NHCO-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-arylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-arylová skupina, C(NH)NHCO-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NOR_g)NH-alkylová skupina, C(NOR_g)NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-arylová skupina, C(NOR_g)NH-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R_s je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina,

153 a R_q jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina, m je celé číslo 0 až 2 a n je celé číslo 1 až 3.
3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R₃ odpovídá obecnému vzorci

Re

R?

N ve kterém Y je atom kyslíku,

R^ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová

154 skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-arylová skupina, CO-alkyl-cykloalkylová skupina,

CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina, CONH-heterocykloalkylová skupina, CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

COO-alkylová skupina, C00-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, COO-alkyl-cykloalkylová skupina, COO-alkyl-arylová skupina, C00-heteroarylová skupina, C00-alkyl-heteroarylová skupina, COO-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

S0₂-cykloalkylová skupina, S0₂-arylová skupina,

S0₂-alkyl-cykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-arylová skupina, S0₂-heteroarylová skupina, S0₂-alkyl-heteroarylová skupina, S0₂-heterocykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH-alkyl155 • · 44 ·· 44

44 4 4 4 4 4 44 • · 4 4 4 4

44 4 4 4 9 4 9
4 4 4 4 4»

444 ··· 444 4444 44 4444

-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-arylová skupina, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO₂)NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NNO_a)NH-alkyl-arylová skupina, C(NNO₂)NH-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NN0₂)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina, C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-arylová skupina, C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NHCO-alkylová skupina, C(NH)NHCO-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-arylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-arylová skupina, C(NH)NHCO-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NOR )NH-alkylová skupina, C(NOR_g)NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NOR_e)NH-alkyl-arylová skuskupina, C(NOR_g)NHC(NOR )NH-heterocyklo15& pina, C(NOR_g)NH-heteroarylová -alkyl-heteroarylová skupina, alkylová skupina, C(NOR_e)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R__ je atom vodíku,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina,

R_? a R_s jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, m je celé číslo 0 až 2 a n je celé číslo 1 až 3.

4. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo 1 2 ^J alkylová skupina,

R^ odpovídá obecnému vzorci *9 99 ·* • 9 «99 • 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 ···· 99 9999

- iš!7 ve kterém Y je atom síry,

R₄ je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-arylová skupina, CO-alkyl-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina, CONH-heterocykloalkylová skupina, CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

COO-alkylová skupina, COO-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, COO-alkyl-cykloalkylová skupina, COO-alkyl-arylová skupina, COO-heteroarylová skupina, COO-alkyl-heteroarylová skupina, COO-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

S0₂-cykloalkylová skupina, S0₂-arylová skupina,

S0₂-alkyl-cykloalkylová skupina, SO₂-alkyl-arylová skupina, S0₂-heteroarylová skupina, S0₂-alkyl-heteroarylová skupina, SO -heterocykloalkylová skupina,

S0₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-arylová skupi na, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO₂)NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-arylová skupina, C(NNO₂)NH-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina, C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-arylová skupina, C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NHCO-alkylová skupina, C(NH)NHCO-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-arylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-arylová skupina, C(NH)NHCO-heteroarylová skupina,

C(NH)NHCO-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo ·« 0*

0 · · *

• 0

- 15?

• A ·

C(NOR_g)NH-alkylová skupina, C(NOR_g)NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-arylová skupina, C(NOR_g)NH-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina, je atom vodíku, je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylové skupina,

R_e jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylové skupina, je celé číslo 0 až 2 a je celé číslo 1 až 3.
5. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo 2 ^J alkylová skupina, ·· *· lfO 1 • ♦ >4« »·« •t «» • e «

4 · · · • · » ·99·

R odpovídá obecnému vzorci .R₈

AA ve kterém Y je skupina NR_q,

R₄ je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina nebo

CO-alkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-arylová skupina, CO-alkyl-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupi na nebo

CONH-alkylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina, CONH-arylová skupina, CONH-alkyl-cykloalkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-heteroarylová skupina, CONH-alkyl-heteroarylová skupina, CONH-heterocykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C00-alkylová skupina, C00-cykloalkylová skupina, COO-arylová skupina, COO-alkyl-cykloalkylová skupina, COO-alkyl-arylová skupina, COO-heteroarylová skupina, COO-alkyl-heteroarylová skupina, C00-heterocykloalkylová skupina, COO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

161

S0₂-cykloalkylová skupina, S0₂-arylová skupina,

S0₂-alkyl-cykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-arylová skupina, S0₂-heteroarylová skupina, S0₂-alkyl-heteroarylová skupina, S0₂-heterocykloalkylová skupina, S0₂-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NCN)NH-alkylová skupina, C(NCN)NH-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-arylová skupina, C(NCN)NH)-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-arylová skupina, C(NCN)NH-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NCN)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NCN)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NNO₂)NH-alkylová skupina, C(NNO₂)NH-cykloalkylová skupina, C(NNO_z)NH-arylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-arylová skupina, C(NN0₂)NH-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NNO₂)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NN0₂)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NH-alkylová skupina, C(NH)NH-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-arylová skupina, C(NH)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-arylová skupina, C(NH)NH-heteroarylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NH)NHCO-alkylová skupina, C(NH)NHCO-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-arylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl162

-cykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-arylová skupina, C(NH)NHCO-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heteroarylová skupina, C(NH)NHCO-heterocykloalkylová skupina, C(NH)NHCO-alkyl-heterocykloalkylová skupina nebo

C(NOR_g)NH-alkylová skupina, C(NOR_g)NH-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-arylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-cykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-arylová skupina, C(NOR_g)NH-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heteroarylová skupina, C(NOR_g)NH-heterocykloalkylová skupina, C(NOR_g)NH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R_g je atom vodíku,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina,

R._y a R_g jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina,

R_e je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylal163 kýlová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloalkylalkylová skupina, m je celé číslo 0 až 2 a n je celé číslo 1 až 3.
6. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých ^{a R}2 Í^sou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R_s odpovídá obecnému vzorci r₈

N ve kterém Y je atom kyslíku,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina,

CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku a

R^ a R_q jsou atomy vodíku, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.

164
7. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R₃ odpovídá obecnému vzorci

Rs

R₇ ve kterém Y je atom kyslíku,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina,

CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

CO-alkyl-heteroarylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku a

5 ^J

R_v a R_e jsou alkylové skupiny, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
8. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R^ a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

165

R₃ odpovídá obecnému vzorci

R?

ve kterém Y je atom kyslíku,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina,

CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku,

R_v je atom vodíku,

R_q je alkylová skupina, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
9. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R^ a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R₃ odpovídá obecnému vzorci

Z r₈

R?

N

166 ve kterém Y je atom kyslíku,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina,

CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

CO-alkyl-heteroarylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R_s je atom vodíku,

R_? je alkylová skupina,

R je atom vodíku, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
10. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo 12“* alkylová skupina, odpovídá obecnému vzorci

Rs

R?

ve které Y je atom síry,

167

• ♦ * « « ·· ·· • • • • · · · • • · • 9 9 9 9 · 9 • • • 9 9 9 • · · • · ·

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina,

CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku,

R._? je atom vodíku,

R_e je alkylová skupina, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
11. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R odpovídá obecnému vzorci R₈ ve kterém Y je atom síry,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, arylová skupina,

168

9 A * ·· ·· ·· • · A · « · * • · A A A A A ··· ··· ··· ···· ·· ···· arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina, CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku,

5 ^J

R_? je alkylová skupina,

R_s je atom vodíku, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
12. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých t

R a R i sou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo □_ 2 -* alkylová skupina,

R odpovídá obecnému vzorci /¾

-Y ve kterém Y je skupina NR_g,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová*skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina,

CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkýlová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

169 ·· ··· ·

R je atom vodíku,

R_v je atom vodíku,

R_a je alkylová skupina,

R_g je atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, alkyl-cykloalkylová skupina, alkyl-arylová skupina, heteroarylová skupina, alkyl-heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkyl-heterocykloalkylová skupina, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
13. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo

1 2 ^J alkylová skupina,

R₃ odpovídá obecnému vzorci _Rg ve kterém Y je skupina NR_g, r^ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina,

CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina,

CONH-alkyl-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina,

R je atom vodíku,

R_v je alkylová skupina,

R je atom vodíku, β ^J

R_g je alkylová skupina, m je celé číslo 0 a n je celé číslo 1.
14. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina,

R odpovídá obecnému vzorci r₈

45-..

N ve kterém Y je skupina NR_g,

R₄ je CO-alkylová skupina, CO-alkyl-arylová skupina,

CO-cykloalkylová skupina, CO-alkyl-heteroarylová skupina, CO-alkyl-heteroalkylová skupina, CO-alkyl-heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, CONH-alkylová skupina, CONH-alkyl171

-arylová skupina, CONH-cykloalkylová skupina nebo CONH-alkyl-heterocykloalkylová skupina, je atom vodíku a je alkylová skupina, je atom vodíku, je atom vodíku, je celé číslo 0 a je celé číslo 1.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid,

N-[5-[[(5-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid,

N-[5-[[(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]benzamid,

N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid,

N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]trimethylacetamid,

N-[5-[[(4-ethyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl] acetamid,

N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-Ν'-kyano-N''-(2,6-difluorfenyl)guanidin,

N-[5-[[(5-isopropyl-2-oxazolyl)fluormethyl]thio]-2-thiazolyl]acetamid,

172 ·· ·· • · ·* ····

N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)fluormethyl]thio]-2-thiazolyl]aminofenyl-4-(2-hydroxyethyl)sulfonamid,

N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]aminofenyl-4-sulfonamid,

N-[5-[[(5-terč-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-aminopyrimidin,

N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-(hydroxymethyl)anilin,

N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-aminopyridin,

N-[5-[[(5-terc-butyl-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-2-[5-[(((3-hydroxy-2,2-dimethyl)propyl)amino)methyl]]aminopyridin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
17. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a prostředek proti rakovině ve formě pevné dávky.
18. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a látku pozměňující p53 transaktivaci ve formě pevné dávky.
19. Farmaceutický přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, s protinádorovou léčbou nebo s protinádorovým

173

44 4444 přípravkem podávaným postupně.
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, farmaceuticky přijatelnou látku a podává se před použitím protinádorové léčby nebo protinádorového přípravku .
21. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a podává se po použití protinádorové léčby nebo protinádorového přípravku.
22. Způsob inhibice protein kinas, vyznačující se t í m, že se savci, který potřebuje t.oto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující protein kinasu.
23. Způsob inhibice cyklin-dependentních kinas, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cyklin-dependentní kinasu.
24. Způsob inhibice cdc2 (cdkl), vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdc2.
25. Způsob inhibice cdk2, vyznačuj ící se t í m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk2. ,

174 • · ·· ····
26. Způsob inhibice cdk3, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk3 .
27. Způsob inhibice cdk4, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk4.
28. Způsob inhibice cdk5, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk5.
29. Způsob inhibice cdk6, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk6.
30. Způsob inhibice cdk7, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk7.
31. Způsob inhibice cdk8, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk8.
32. Způsob léčení proliferačních chorob, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto

175

9 9 9 9

999 99 999 léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
33. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
34. Způsob léčení zánětu, zánětlivého střevního onemocnění nebo odmítnutí transplantátu, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
35. Způsob léčení artritidy, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
36. Způsob léčení infekce virem HIV nebo léčení a prevence rozvoje AIDS, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
37. Způsob léčení virových infekcí, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
38. Způsob léčení mykotických infekcí, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
39. Způsob prevence rozvoje rakoviny nebo relapsu tumoru, vyznačující se tím, že se savci,

176

Φ ···« který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
40. Způsob léčení neurodegenerativniho onemocnění, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 16.
41. Způsob léčení proliferačních onemocnění, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 17.
42. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 17 .
43. Způsob prevence rozvoje rakoviny nebo relapsu tumoru, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 17.
44. Způsob léčení proliferačních onemocnění, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 18.
45. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t í m, že se savci, který potřebuje toto léčeni, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku

18.

177 • 99 99 ··

99 9 · 9 9 9 • · · 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9*9 9999 99 9999
46. Způsob prevence rozvoje rakoviny nebo relapsu tumoru, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 18.

JUDr. Petr Kalenský advokíí