CZ20022023A3 - Přístroje a způsoby pro perkutánní odběr biologické kapaliny a měření - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká perkutánního odběru biologické kapaliny a měření analytu, a přesněji se týká přístroje pro přenos medií pro usnadnění odběru biologické kapaliny.

Dosavadní stav techniky

Detekce analytů v biologických kapalinách má stále větší význam. Testy pro detekci analytů nacházejí použití v různých aplikacích, včetně klinického laboratorního testování, domácího testování atd., a výsledky takového testování mají významnou úlohu v diagnostice a léčbě různých onemocnění. Mezi časté analyty patří glukosa, například při léčbě diabetů, cholesterol, a podobně.

Běžnou technikou pro odběr vzorku krve pro stanovení analytu je propíchnutí kůže alespoň do podkoží pro narušení krevních cév za vzniku lokalizovaného krvácení na povrchu těla. Získaná krev se potom odebere do malé kapiláry a analyzuje se v testovacím přístroji, často ve formě příručního přístroje majícího testovací proužek, na který se umístí vzorek krve. Pro tento způsob odběru krve se nej častěji používá konec prstu, protože obsahuje velké množství malých kapilár. Tato metoda má významnou nevýhodu v tom, že je velmi bolestivá, protože podkožní tkáň na konečcích prstů má vysokou koncentraci nervových zakončení. Je nevhodná pro pacienty, kteří vyžadují časté monitorování analytu a není pro ně výhodný odběr krve. Například u diabetiků vede selhání předepsaného častého měření koncentrace glukosy k chybění informací nutných pro správnou kontrolu koncentrace glukosy. Nekontrolované koncentrace glukosy mohou být velmi nebezpečné až smrtící. Tato technika odběru krve má také riziko infekce a přenosu onemocnění na pacienta, zejména je-li prováděna často. Problémy s touto technikou jsou umocněny skutečností, že je omezen povrch kůže, který může být použit pro časté odběry krve.

Pro překonání nevýhod výše uvedené technik a jiných technik, které jsou spojeny s značnou bolestivostí byly vyvinuty některé protokoly a prostředky pro stanovení analytu, které používají mikrojehly nebo podobné nástroje pro dosažení přístupu k intersticiální kapalině v kůži. Mikrojehly penetrují do kůže do hloubky menší než je podkožní vrstva, takže se minimalizuje bolest pociťovaná pacientem. Intersticiální kapalina se potom odebere a testuje se na koncentraci cílové sloučeniny. Koncentrace sloučeniny v intersticiální kapalině odpovídá koncentraci sloučeniny v jiných tělesných kapalinách, jako je krev.

Běžné mikrojehlové systémy pro odběr vzorků mají nevýhodu v tom, že v důsledku toho, že intersticiální kapalina v těle má negativní tlak přibližně 6 mm/Hg, musí být s mikrojehlami použity určité mechanické nebo vakuové prostředky.

Například, Mezinárodní patentová přihláška WO 99/27852 popisuje použití vakuového podtlaku a/nebo tepla pro zvýšení dostupnosti intersticiální kapaliny v oblasti kůže, na kterou je vakuum nebo teplo aplikováno. Vakuový podtlak způsobí to, že se kůže poblíž vakua napne a naplní se intersticiální kapalinou, což usnadní extrakci kapaliny po průniku do kůže.

Je zde popsán i další způsob, ve kterém je lokálně zahřívající element umístěn na kůži, což způsobí rychlejší tok

• · ·· ·♦· intersticiální kapaliny do této oblasti, takže za daný čas se může odebrat více intersticiální kapaliny.

Byly vyvinuty ještě jiné detekční prostředky, které zcela eliminují penetraci do kůže. Místo toho se zevní vrstva kůže, označovaná jako stratům corneum, naruší pasivnějšími prostředky, které umožní nebo extrahují biologickou kapalinu v kůži. Mezi takové prostředky patří použití oscilační energie, aplikace chemických činidel na kůži, atd. Například, Mezinárodní Patentová přihláška WO 98/34541 popisuje použití oscilačního koncentrátoru, jako je jehla nebo drát, který je umístěn do určité vzdálenosti od povrchu kůže a který způsobí vibraci pomocí elektro-mechanického přenašeče. Jehla se ponoří do nádržky obsahující kapalné medium, které je v kontaktu s kůží. Mechanická vibrace jehly se přenáší do kapaliny a vytváří hydrodynamický stres na povrchu kůže, který je dostatečný pro narušení buněčných struktur stratům corneum. Mezinárodní patentové přihlášky WO 97/42888 a WO 98/00193 také popisují způsoby pro detekci intersticiální kapaliny za použití ultrazvukových vibrací.

I přes pokroky v oblasti testování analytů trvá zájem o identifikaci nových metod pro detekci analytů, které by více splňovaly potřeby trhu. Zejména důležitý by byl vývoj minimálně invazivního systému pro detekci analytů, který by byl praktický, snadno vyrobitelný, přesný a snadno použitelný, stejně jako bezpečný a účinný.

Seznam relevantní literatury

U.S. Patenty: 5,582,184, 5,746,217, 5,820,570, 5,942,102, 6,091,975 a 6,162,611. Další patenty a přihlášky: WO 97/00441, WO 97/42888, WO 98/00193 WO 98/34541, WO 99/13336, WO

··· • · ► · ··«

99/27852, WO 99/64580, WO 00/35530, WO 00/57177 a WO

00/74765A1.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje systémy a prostředky pro perkutánní odběr biologické kapaliny a měření analytu, stejně jako způsoby jejich použití. Jedním rysem předkládaného vynálezu je přítomnost prvku s transportním mediem, který odebírá vzorek a přenáší alespoň cílové složky biologické kapaliny z kůže do elekrochemické komůrky pro měření cílových složek v kapalině vzorku. Předkládaný vynález nachází použití při získávání biologických kapalin jako je krev a intersticiální kapalina, a při detekci a měření různých analytů, např. glukosy, cholesterolu, elektrolytů, farmaceutických činidel nebo nedovolených léčiv, které jsou přítomné v získané biologické kapalině. Předkládaný vynález je zejména vhodný pro odběr a stanovení složek intersticiální kapaliny, jako je glukosa.

Obecně, prostředky pro odběr a stanovení vzorku podle předkládaného vynálezu obsahují prodloužené Přístroj pro škrábnutí do kůže nebo propíchnutí kůže, pomocí kterého je získán přistup k biologické kapalině, alespoň jeden nástroj pro odběr vzorku ve formě prvku s přenosovým mediem a měřící prostředky ve formě elektrochemické měřící komůrky komunikující s kapalinou v prvku s přenosovým mediem.

Mezi prostředky pro penetraci do kůže patří alespoň jedna mikrojehla obsahující v podstatě kruhový otvor nebo kanál alespoň částí vnitřní struktury mikrojehly, který je na distálním konci otevřený a kterým jedna nebo více složek biologické kapaliny vstupuje do prostředku. V mnoha • · ·· fr · ·· provedeních je prostředkem pro penetraci do kůže soustava takových mikrojehel.

Elektrochemické měřící komůrky obsahují samostatně pracující a referenční elektrody umístěné v a/nebo dále tvořící strukturu mikrojehly.

Plocha mezi elektrodami je definována jako reakčni zóna, ve které probíhá skutečné měření koncentrace analytu. V některých provedeních jsou páry elektrod navzájem umístěny koaxiálně a koncentricky, kdy alespoň zevní elektroda má dutou, cylindrickou konfiguraci a, alespoň částečně, tvoří mikrojehlu. Vnitřní elektroda je umístěna v cylindrické stěně zevní elektrody a může mít cylindrickou konfiguraci, buď ve formě dutého válce vyplněného centrálním materiálem, nebo ve formě pevného válce. V jiném provedení definuje elektrochemická komůrka proximální konec mikrojehly ve formě dvou paralelních destiček umístěných v podstatě kolmo na podélnou osu mikrojehly.

Při použití se jedna z elektrod elektrochemické komůrky použije jako referenční elektroda, kterou se dodá vstupní referenční signál do senzoru ze zařízení generujícího signál. Druhá elektroda se použije jako pracovní elektroda, která poskytuje výstupní signál do senzoru a tak do Přístroj pro získávání signálu. Výhodně je referenční elektroda umístěna dole a pracovní elektroda nahoře prostředku. Výstupní signál představuje koncentraci cílového analytu v získané biologické kapalině.

Redukční systém nebo materiál může být použit v elektrochemické komůrce pro usnadnění měření cílového analytu. Konkrétní redukční materiál je vybrán podle měřeného analytu.

····

9« » « 99

Prvek s přenosovým mediem nástroje pro odběr vzorku je umístěn v oblasti mezi dvěma elektrodami, které se označuje jako reakční zóna, a dosahuje alespoň částečně do kanálu každé mikrojehly. Prvek s přenosovým médiem je vyroben z hydrogelu nebo gelového materiálu nebo matrice, která je hydrofilní a má afinitu k ionickým a anionickým částicím v biologické kapalině. Volitelně může být gelová matrice uspořádána tak, aby přenášela pouze částice s molekulovou hmotností menší než určená hmotnost. Gely přenášejí cílovou složku biologické kapaliny přítomné v otvoru mikrojehly do reakční zóny. Jinými slovy, cílové složky migrují gelovou matricí do dosažení rovnováhy mezi koncentrací složek ve tkáni a koncentrací složek v gelové matrici. Ve srovnání s dutinou mikrojehly, ve které působí pouze kapilární síly, které přenášejí biologickou kapalinu do elektrochemické komůrky, mohou být složky prvku s přenosovým mediem konfigurovány {tj. mohou být v plně nasyceném stavu) pro eliminaci přenosu vody a jiných kapalin přítomných v získané biologické kapalině, za přenosu pouze složek biologické kapaliny. Je to právě konfigurace elektrochemické komůrky, která vybírá cílové složky z ostatních složek.

Gelová matrice podle předkládaného vynálezu je charakterizována koncentračním gradientem, který se mění podle systému prvního řádu. To umožňuje výpočet koncentrací ionických a neionických prvků za použití exponenciálního systému prvního řádu.

Senzorické prostředky mohou účinkovat jako systém pro detekci analytu, který obsahuje prostředek pro řízení senzoru. Konkrétně, prostředek obsahuje kontrolní jednotku, ve které je řídící prvek elektricky spojen se senzorem a generuje a

Φ» φφ φ·*· odesílá výstupní signály do elektrochemické komůrky a získává a signály z komůrky. Tyto funkce jsou prováděny softwarem kontrolní jednotky, který automaticky vypočítává a určuje koncentrace cílového analytů v biologickém vzorku z výstupního signálu z elektrochemické komůrky.

Příkladný způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití alespoň jednoho senzoru obsahujícího jednu nebo více dutých mikrojehel majících otevřený distální konec definující dráhu pro přenos složky do integrálně spojené elektrochemické komůrky. Hydrofilní gelový materiál vyplňuje vnitřek mikrojehly a elektrochemické komůrky. Mikrojehla se zavede do kůže do dané hloubky, výhodně tak hluboko, aby nedošlo ke kontaktu s nervovými zakončeními a krevními cévami. Potom se alespoň jedna cílová složka biologické kapaliny přítomné na otevřeném distálním konci mikrojehly nasaje do gelového materiálu a přenese se do reakční zóny elektrochemické komůrky. Elektrochemické měření se potom provede mezi pracovní a referenční elektrodou a tak se generuje elektrický signál, který odpovídá koncentraci složky ve vzorku. Koncentrace složky v krvi pacienta se potom odvodí ze získaného elektrického signálu. Numerická hodnota reprezentující tuto koncentraci může být potom zobrazena na obrazovce. Software, který je součástí prostředku, například v řídící jednotce, může být použit pro stanovení velikosti signálu přenášeného kontrolní jednotkou do komůrky a pro určení koncentrace cílového analytů.

Prostředky, systémy a metody podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro měření koncentrací různých analytů a zejména jsou vhodné pro měření koncentrací glukosy v intersticiální kapalině.

»0

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 zahrnuje obr. IA, IB, 1C a ID, kde obr. IA je podélný řez mikrojehlou podle předkládaného vynálezu, obr. IB je příčný řez mikrojehlou z obr. IA v rovině šipek b-b, obr.

1C je příčný řez mikrojehlou z obr. IA v rovině šipek c-c a obr. ID je pohled shora na mikrojehlu z obr. IA v rovině šipek d-d;

Obr. 2 zahrnuje obr. 2A a 2B, kde obr. 2A je podélný řez je jiným provedením mikrojehly podle předkládaného vynálezu a obr. 2B je příčný řez mikrojehlou z obr. 2A v rovině šipek bb;

Obr. 3 je grafické znázornění systému prvního řádu gelové matrice podle předkládaného vynálezu; a

Obr. 4 je schématické znázornění měřícího prostředku podle předkládaného vynálezu.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje senzorové prostředky a systémy pro perkutánní odběr biologické kapaliny, například intersticiální kapaliny, a měření analytu. Předkládaný vynález je použitelný pro odběr složek nacházejících se v biologických kapalinách jako je krev a intersticiální kapalina, a v detekci a měření různých analytů, například glukosy, cholesterolu, elektrolytů, farmaceutických činidel, zakázaných léků a podobně.

Obecně prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují zařízení pro průnik kůží, prostředek pro odběr biologické • A

A ·· ► * «·

A** · kapalina ve formě prvku s přenosovým mediem, a měřící zařízení pro měření koncentrace ve formě elektrochemické komůrky komunikující s kapalinou v prvku s přenosovým mediem. Výhodně jsou tyto prvky integrovány do jednoho zařízení.

Před dalším popisem vynálezu je třeba si uvědomit, že vynález není omezen na konkrétní provedení popsaná dále, protože i jiná provedení spadají do rozsahu připojených patentových nároků. Je také třeba si uvědomit, že použité výrazy nijak neomezují rozsah vynálezu a jsou použita pro přesnější popis vynálezu. Rozsah předkládaného vynálezu je určen pouze připojenými nároky.

Když je uvedeno rozmezí hodnot, tak je to třeba chápat tak, každá hodnota mezi - na desetinu jednotky dolní hodnoty pokud není uvedeno jinak - horním a dolním limitem, spadá do uvedeného rozsahu. Horní a dolní limity těchto menších rozmezí mohou být také zahrnuty v předkládaném vynálezu, pokud není výslovně takový limit vyloučen. Když uvedené rozmezí zahrnuje jeden nebo oba limity, tak jsou hodnoty přesahující jeden nebo oba tyto zahrnuté limity obsaženy v předkládaném vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, mají všechny použité technické a vědecké termíny běžně užívané významy. Ačkoliv může být v provedení nebo testování předkládaného vynálezu použito jakýchkoliv metod a materiál podobných uvedeným materiálům, jsou výhodné materiály a metody popsané dále. Všechny citované publikace jsou zde uvedeny jako odkazy pro způsobů a/nebo materiál popsaných v uvedených publikacích.

Je třeba si uvědomit, že v připojených patentových nárocích jednotné číslo podstatných jmen zahrnuje množné číslo. Tak ,například, výraz testovací proužek označuje více takových *

• · 4 ♦

• ¹ ·*· · · ·· ’ « I • I •

• t · testovacích proužků a výraz procesor označuje různé procesory.

Uvedené publikace jsou uvedeny pouze pro popis objevů uvedených před podáním předkládaného vynálezu. V předložené přihlášce neexistuje žádný záměr antedatovat takovou publikaci tímto vynálezem. Dále, data publikování se mohou lišit od skutečných dat publikování, která musí být nezávisle potvrzena.

Prostředky pro průnik kůží

Prostředky pro průnik kůží obsahují alespoň jeden mikronástroj pro propíchnutí kůže, výhodně ve formě mikrojehly, který se použije pro průnik do kůže do hloubky, ve které je krvácení a bolest minimalizováno, a výhodně prakticky neexistuje. Proto je výhodné, aby mikrojehla penetrovala do hloubky, ve které nejsou nervy přítomny. Proto patří mezi vrstvy kůže, do kterých mohou tyto prostředky pronikat, dermis, epidermis a stratům corneum (nejvíce vnější vrstva epidermis).

Mikrojehla definuje v podstatě kruhový otvor nebo kanál ve vnitřku úzké, dlouhé jehly, kde tato jehla má distální otvor, kterým vstupují složky biologické kapaliny do mikrojehly.

V některých provedeních senzorického prostředku podle předkládaného vynálezu tvoří zařízení pro průnik kůží sestava takových mikrojehel.

Uvedené mikrojehly jsou uspořádány tak, aby byly mechanicky stabilní a dostatečně silné pro penetraci do stratům corneum bez lámání nebo ohýbání. Výhodně jsou vyrobeny z biologicky kompatibilního materiálu, takže nedráždí kůži a nezpůsobují nežádoucí reakci tkáně. Ačkoliv mohou být prostředky pro jedno použití, pro opakované použití by měl být materiál mikrojehel a/nebo sestav mikrojehel odolný vůči sterilizačním cyklům.

Mikrojehly a/nebo sestavy mikrojehel mohou být vyrobeny z nebo potaženy izolačním materiálem, jako je keramika, sklo, oxid křemičitý, polymer, plast a podobně. Příklady polymerů jsou polyakryláty, epoxidy, polyestery polyetheretherketonu, kapalné krystalické polyestery, nebo jejich kompozity.

Příklady keramických materiálů jsou oxid hlinitý, karbid křemíku a oxid zirconia. Mezi vhodné kovové materiály patří nerezová ocel, titan, drahé kovy nebo jejich slitiny a podobně.

Obecné uspořádání mikrojehel podle předkládaného vynálezu bude nyní popsáno s odkazem na obr. 1 a 2. Obr. IA a 2A ilustrují mikrojehly 100 a 200, v příslušném pořadí, které jsou v podstatě rovné podél podélné osy a mají v podstatě cirkulární průřez. Nicméně, může být použit jakýkoliv průřez, včetně, například, jiných kruhových průřezů, jako je eliptický nebo oválný průřez, nebo polygonální konfigurace, jako je čtvercová a pravoúhlá konfigurace. Vnější průměr mikrojehly v nej silnějším místě je mezi přibližně 200 gm a 300 μτη, a obvykle nepřesahuje přibližně 350 gm. V některých provedeních je vnější průměr obvykle přibližně 250 μπι.

Významným aspektem předkládaného vynálezu je eliminace nebo alespoň značná minimalizace bolesti a krvácení u pacienta během odběru vzorku. Proto musí být hloubka penetrace a průměr mikrojehel v určitých mezích pro dosažení tohoto cíle. Samozřejmě že se tyto hodnoty liší podle biologické kapaliny (např., intersticiální kapaliny, krve nebo obou) požadované pro vzorek a podle tloušťky kůže testovaného pacenta.

Kůže se skládá ze tří odlišných vrstev, horní vrstvy označované jako epidermis, střední vrstvy označované jako dermis a dolní vrstvy označované jako podkoží. Epidermis je silná přibližně 60 až 120 gm (mikronů) a obsahuje čtyři různé vrstvy: 10 až 20 gm vnější vrstvu, označovanou jako stratům corneum, potom stratům granulosum, stratům malpighii a stratům germinativum. Stratům corneum obsahuje buňky vyplněné svazky zesítěného keratinu a keratohyalinu a tyto buňky jsou obklopené extracelulární hmotou tvořenou lipidy. Vnitřní tři vrstvy se souhrnně označují jako živá epidermis a mají celkovou tloušťku v rozmezí přibližně 50 až 100 gm. Živá epidermis je odpovědná za difusi metabolitů z a do dermis. Epidermis neobsahuje krvinky ani nervová zakončení. Dermis je mnohem silnější než epidermis a má tloušťku v rozmezí od přibližně 2000 do 3000 gm. Dermální vrstva obvykle obsahuje husté lůžko tvořené pojivém, včetně kolagenových fibril, a intersticiální kapalinu lokalizovanou mezi vlákny. Pod dermální vrstvou je podkožní tkáň, která obsahuje krevní kapiláry a většinu nervových zakončení v kůži.

Proto mají mikrojehly podle předkládaného vynálezu výhodně hloubku penetrace nepřesahující při maximálním průniku dermis, aby se minimalizovala bolest, mohou však být delší, pokud je to nutné pro určité aplikace. Poměr délka/průměr pro mikrojehly je dalším faktorem uvažovaným při výběru optimální délky mikrojehel. Pro účinný a atraumatický průnik do kůže je délka mikrojehly obvykle alespoň přibližně 5-krát větší než průměr mikrojehly, ale může být větší nebo menší. Minimální průměr mikrojehly je závislý na vzdálenosti mezi elektrodami a průměry dalších složek elektrochemické komůrky.

Proto mají mikrojehly podle předkládaného vynálezu obvykle délku od přibližně 500 do 4000 μιη, typicky mezi přibližně 600 a 3000 μιη a nejčastěji mezi přibližně 1000 a 2000 μπι; nicméně, délka se liší pacient od pacienta podle tloušťky kůže vyšetřovaného pacienta. Ačkoliv mohou mít mikrojehly délku delší než je hloubka cílové kožní vrstvy, mohou být mikrojehly zavedeny do kůže do hloubky (označované jako hloubka penetrace), která je menší než je délka mikrojehly. Tak mohou mít pro minimalizaci bolesti u pacienta mikrojehly výhodně hloubku penetrace v rozmezí od přibližně 50 do 4000 μπι, lépe od přibližně 100 do 3000 μπι. Například, pro odběry vzorků, které vyžadují penetraci pouze do epidermis, je délka penetrace mikrojehly obvykle mezi přibližně 50 a 120 μπι. Pro odběry vzorků, které vyžadují penetraci do hloubky ne větší než je hloubka dermis, je hloubka penetrace mikrojehly obvykle od přibližně 2000 do 3000 μπι.

Mikrojehly 100 a 200 končí na distálních koncích 104 a 204, v příslušném pořadí, výhodně ostrými zakončeními 102 a 202, v příslušném pořadí, které jsou sešikmené, jak je uvedeno na obr. ID, pro snadnější průnik kůží. Nicméně, konce 102 a 202 mohou mít jiný vhodný tvar, jako je nesešikmený tvar s hranou, která leží v rovině kolmé na podélnou osu mikrojehly (není uvedeno).

Jakýkoliv vhodný počet mikrojehel, ve formě sestavy, může být použit v předkládaném vynálezu. Počet použitých mikrojehel závisí na různých faktorech, včetně detekované sloučeniny, lokality těla, do které se mikrojehly zavádějí, a podobně. Sestava mikrojehel může obsahovat mikrojehly mající různý tvar, délku, šířku a tvar zakončení.

Elektrochemická komůrka » « • · • · · · · · · • · · « · * · • · · 11 · ·· · ·· 11 1111

Elektrochemická komůrka podle předkládaného vynálezu obsahuje pracovní elektrodu a referenční elektrodu, které dodávají vstupní referenční signál do testované biologické kapaliny a výstupní signál reprezentující koncentraci cílové složky nebo analytu v testované kapalině. Dvě elektrody jsou tak uspořádány, že povrch jedné elektrody je obrácen směrem k povrchu druhé elektrody. Vzdálenost mezi dvěma elektrodami definuje reakční zónu, do které se přenáší testovaná složka a kde se tato složka testuje na svou koncentraci v cílovém analytu.

V předkládaném vynálezu mohou být použity různé typy elektrochemických systémů a způsobů známých pro detekci a měření analytu, včetně systémů, které jsou ampermetrické ft.j. měří proud), coulometrické ft.j., měří elektrický náboj) nebo potenciometrické ft.j. měří napětí). Příklady takových elektrochemických měřících systémů jsou dále popsány v U.S. Patentech č.: 4,224,125; 4,545,382; a 5,266,179; a WO 97/18465 a WO 99/49307; jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkazy.

Obr. 1 a 2 ilustruje dvě příkladná provedení elektrochemické komůrky podle předkládaného vynálezu. Konkrétně, Obr. 1A-C ukazují provedení elektrochemické komůrky mající dvě koaxiálně uspořádané, koncentricky umístěné elektrody umístěné zcela v mikrojehle. Obr. 2A a B ukazují provedení elektrochemické komůrky obsahující dvě v podstatě planární elektrody paralelně lokalizované na proximálním konci mikrojehly.

V provedení uvedeném na obr. 1A-C obsahuje mikrojehla 100 elektrochemickou komůrku, která poskytuje elektrický signál nebo signály reprezentující koncentraci měřeného analytu ve vzorku biologické kapaliny. Elektrochemická komůrka obsahuje * ·• 9 · různé složky nebo vrstvy navzájem koncentricky uspořádané. Přesněji, toto koncentrické uspořádání může být také popisováno jako obvodové nebo koaxiální.

Jak je vidět z podélného řezu na obr. IA a průřezu na obr. 1B obsahuje mikrojehla 100 pevné drátěné jádro 106 a vnější obal 114. Pevné drátěné jádro 106 dodává mikrojehle rigiditu a může být součástí sousední elektrody. Vnější obal 114 může být vyroben z nerezové oceli nebo podobného materiálu. Mezi drátěným jádrem 106 a vnějším obalem 114 je lokalizovaná daná elektrochemická komůrka, které je tvořena první nebo vnitřní elektrodou 108, a druhou nebo vnější elektrodou 112, a reakční zónou 110 mezi elektrodami. Druhá elektroda 112 a vnější obal 114 definují hranu 116 a konec 102 mikrojehly 100.

Jak je ukázáno v pohledu na proxímální konec na obr. 1C v rovině šipek c-c na obr. IA, pokrývá první nebo vnitřní elektroda 108 proximální konec drátěného jádra 106; nicméně, proximální konec může být volný. První elektroda 108 a drátěné jádro 106 sahají až do bodu 118 (proximálně k distálnímu konci 104), kde mají tyto dvě vrstvy distální hrany, které jsou v jedné rovině. Tyto hrany definují uzavřený proximální konec dutiny 120 obsahující stěnu dutiny, definovanou druhou elektrodou 112 a vnějším obalem 114, který sahá k distálnímu otvoru na konci 116, jak je vidět na obr. IA.

Otvor nebo dutina v mikrojehle 100 definovaná lumen 120 a reakční zónou 110 je naplněna přenosovým mediem, zde hydrofilním gelem, jak byl popsán výše. Gel absorbuje složky biologické kapaliny přítomné na konci 102 do lumen 120 a potom do reakční zóny 110.

Vhodné rozměry pro různé složky elektrochemické komůrky z β

• ·

99 • 8 9 • · * »· »·· · obr. 1 jsou následující. Obvykle je délka vnější elektrody 112 v podstatě stejná jako je penetrační hloubka mikrojehly, a tak není obvykle větší než přibližně 4000 gm nebo méně, podle požadované hloubky penetrace. Častěji je délka vnější elektrody mezi přibližně 1000 gm a 3000 gm, a výhodně přibližně 2000 gm. Vnitřní elektroda může mít stejnou délku jako vnější elektroda, ale výhodně je kratší. Délka vnitřní elektrody je obvykle přibližně o 20% kratší než délka vnější elektrody a není obvykle větší než přibližně 3200 gm nebo méně, a je obvykle mezi přibližně 800 a 2400 gm, častěji přibližně 1600 gm.

Pevné drátěné jádro 106 má průměr v rozmezí od přibližně 80 do 100 gm a obvykle nepřesahuje přibližně 120 gm. v některých provedeních je průměr obvykle přibližně 90 gm. První elektroda 108 má cylindrický tvar (ačkoliv i jiné tvary jsou možné) s tloušťkou obvykle v rozmezí od přibližně 70 do 200 Angstromů, která obvykle nepřesahuje přibližně 300 Angstromů. Protože je první elektroda tvořena okolo jádra 106, má zevní průměr, který je o něco větší než průměr jádra 106. Druhá elektroda 112 má také cylindrický tvar (ačkoliv i jiné tvary jsou možné) s tloušťkou obvykle v rozmezí od přibližně 70 do 200 Angstromů, která obvykle nepřesahuje přibližně 300 Angstromů. Reakční zóna nebo vzdálenost mezi dvěma elektrodami má obvykle cylindrický tvar (ačkoliv i jiné tvary jsou možné) s tloušťkou obvykle v rozmezí od přibližně 50 do 80 gm, která obvykle nepřesahuje přibližně 200 gm. Tenká vnější trubice 114, do které je druhá elektroda 112 elektrolyticky pokovena, má sílu v rozmezí od přibližně 12 do 20 gm, a obvykle nepřesahuje 25 gm. Proto není celkový vnější průměr mikrojehly 100 obvykle menší než přibližně 200 gm, a obvykle je v rozmezí od přibližně 250 do 300 gm, a obvykle není větší než přibližně 350 gm. Lumen

120 má objem v rozmezí od přibližně 20 do 140 nl, a obvykle ne větší než přibližně 250 nl.

Na provedení z obr. 2A a B je uvedena mikrojehla 200 mající trubicovitou konfiguraci definovanou vnějším obalem 214 a lumen 220. Lumen 220 má objem v rozmezí od přibližně 25 do 280 nl, častěji v rozmezí od přibližně 25 do 160 nl. Oproti mikrojehle 100 z obr. 1 je celá délka mikrojehly dutá. Mikrojehla 200 může mít stejné nebo podobné délky a průměry jako výše, ale může mít také menší rozměry, protože elektrochemická komůrka je umístěna mimo lumen mikrojehly 220 a ne v něm.

Elekrochemická komůrka, definovaná paralelními, planárními elektrodami 208 a 212, je umístěna na proximálním konci 205 mikrojehly 200. Proto zůstává elektrochemická komůrka mimo povrch kůže po inserci mikrojehly do kůže pacienta. Elektroda 208 definuje povrch s obvodem od proximálního konce 205 mikrojehly 200. Zde je elektroda 208 ve formě anulárního kroužku, jak je uvedeno na obr. 2B, ale může mít jakýkoliv vhodný tvar, jako je čtverec nebo pravoúhelník. Elektroda 212 je umístěna proximálně od elektrody 208, takže definuje prostor, který je reakční zónou 210 elektrochemické komůrky. Tento prostor má velikost v rozmezí od přibližně 50 do 80 gm, a obvykle není větší než 150 gm. Elektroda 212 má výhodně tvar a velikost odpovídající tvaru a velikosti elektrody 208. Zde má elektroda 212 výhodně tvar cirkulárního disku a průměr stejný jako je vnější průměr elektrody 208. Tento průměr je obvykle v rozmezí od přibližně 600 do 800 gm, a obvykle není větší než 1 mm. Vnitřní průměr elektrody 108 výhodně odpovídá průměru vnějšího obalu 214, a tak má hodnoty uvedené výše.

Alespoň jeden povrch elektrod z obr. 1 a 2, který je

lokalizován směrem k reakčním zónám 110 a 210 v mikrojehlách 100 a 200, v příslušném pořadí, je vyroben z vysoce vodivého materiálu, jako je paladium, zlato, platina, stříbro, iridium, uhlík, oxid cíničitý obohacený indiem, nerezová ocel a podobně, nebo kombinací těchto materiálů. Nej častěji je kovem zlato, platina nebo palladium. Ačkoliv může být celá elektroda vyrobena z kovu, může být každá elektroda vyrobena z inertního nosiče nebo substrátu, na jehož povrch je nanesena tenká vrstva kovu (například elektrolytickým pokovováním).

Hydrofilní gelový materiál

Prvek s přenosovým mediem nástroje pro odběr vzorku podle předkládaného vynálezu může být přítomen v celém objemu reakčních zón 110 a 210, v příslušném pořadí, a alespoň v části lumen mikrojehly 120 a 220, v příslušném pořadí, ale může také zcela vyplňovat lumen. Prvek s přenosovým mediem je výhodně vyroben z gelu na bázi vody nebo matrice mající vysokou afinitu pro vodu, t.j., značně absorbuje vodu. Hydrofilní gel napomáhá přípravě elektrod v rekonstituci reagens při přípravě na elektrochemické stanovení cílového analytů.

Schopnost přenosového media absorbovat kapaliny, zejména vodu, je závislá na míře, ve které je přenosové medium nasyceno před kontaktem s kapalinou. Pro zkrácení doby, po kterou je mikrojehla zavedena nebo aplikována do kůže, je přenosové medium výhodně před zavedením do kůže v plně nasyceném stavu. V takovém stavu se přenášejí pouze nekapalné složky, včetně jedné nebo více cílových složek, biologické kapaliny, což eliminuje potřebu primárního přenosu biologické kapaliny. Protože v intersticiální kapalině, například, je přibližně 98% vody, může být zkrácení doby difuse gelem

fefe fefe * fefe • fe fefefe • ♦ fefefefe v některých aplikacích významné.

U složek, které jsou schopny difundovat skrz gelovou matrici, závisí rychlost, kterou dosáhnou reakční zóny, na velikosti molekul složek. Obvykle platí, že čím menší molekula, tím větší rychlost difuse gelem. Protože mnoho běžných analytů, jako je glukosa, elektrolyty, kyselina askorbová, kyselina močová atd., má malou molekulu, difundují gelovou matricí rychleji než jiné složky intersticiální kapaliny mající velké molekuly.

Kinetiky koncentrací vybraného hydrogelu jsou kinetiky prvního řádu. Tak je rychlost přenosu složek a koncentrace analytu v biologické kapalině lépe předvídatelná. Tato kinetika prvního řádu je reprezentována následujícím vzorcem a grafem na obr. 3:

C = Co (1 - e'^(t/T>) kde C je koncentrace analytu v gelovém materiálu, Co je koncentrace analytu v intersticiální kapalině, t je čas, ve kterém je měření provedeno a T je časová konstanta systému. Hodnota časové konstanty závisí na několika faktorech,: (1) ploše rozhraní mezi hydrogelem a intersticiální kapalinou (t.j., povrchové ploše otvoru definovaného hranou 116 a 216 mikrojehel 100 a 200, v příslušném pořadí, (2) objemu hydrogelu, a (3) transportních charakteristikách cílového analytu skrz konkrétní použitý hydrogel.

Graf na obr. 3 ukazuje systém prvního řádu odpovídající výše uvedené rovnici. Na ose x je čas (t) , kde to je čas, ve kterém je mikrojehla zavedena do kůže. V hydrogelových materiálech vhodných pro použití v předkládaném vynálezu je »· ·«·» čas nutný pro dosažení rovnovážné koncentrace složky v hydrogelu a biologické kapalině na distálním konci mikrojehly obvykle menší než přibližně 5-násobek časové konstanty systému. Pokud je čas nutný pro dosažení rovnováhy nepraktický pro danou aplikaci, může být mikrojehla odstraněna z kůže před dosažením rovnováhy a potom se koncentrace analytu u pacienta (Co) může vypočítat z kinetiky prvního řádu. Alternativně může být doba kontaktu mezi mikrojehlou a intersticiální kapalinou řízena (t.j. může být dána) a Co může být odvozena podle rovnice prvního řádu uvedené výše.

Gelové materiály vhodné pro použití jako prvky s přenosovým mediem podle předkládaného vynálezu jsou přirozené gely vyrobené z přirozených polymerů, jako je agarosa, želatina, mukopolysacharid, škrob a podobně, a syntetické gely vyrobené, alespoň částečně, ze syntetických polymerů, jako jsou anionty přirozených neutrálních polymerů rozpustných ve vodě nebo polyelektrolytů (t.j., syntetických nebo přirozených polymerů, které vytvářejí iontové náboje po rozpuštění ve vodě), jako je polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol, kyselina polyakrylová, polyvinylalkohol, polyakrylamid a jejich kopolymery.

Činidla

Pro vybrání a stanovení cílového analytu nebo složek vybraných pro analýzu ze složek v odebrané biologické kapalině se obvykle použije redukční činidlo v reakční zóně elektrochemické komůrky. Redukční činidlo je obvykle uloženo na alespoň jednom povrchu dvou elektrod, kde biologická kapalina přítomná v reakční zóně chemicky reaguje s činidlem. Činidlo je výhodně potaženo nebo deponováno na povrch pomocí potahování ponořením. Použité činidlo je vybráno podle cílového analytu. Interakce činidla a příslušné složky nebo »· ·♦ ♦ r ♦ analytů je použita při elektrochemickém měření pro stanovení koncentrací cílového analytů nebo složky v buňce.

Mezi činidla přítomná v reakční oblasti obvykle patří alespoň jeden enzyme a mediátor. V mnoha provedeních je enzymový prvek systému činidel enzym nebo více enzymů, které společně oxidují daný analyt. Jinými slovy, enzymová složka systému činidel je tvořena jedním enzymem oxidujícím analyt nebo souborem dvou nebo více enzymů, které společně oxidují daný analyt. Mezi tyto enzymy patří oxidasy, dehydrogenasy, lipasy, kinasy, diaforasy, chinoproteiny a podobně. Konkrétní typ enzymu přítomný v reakční oblasti závisí na konkrétním analytů, který má detekovat elektrochemický testovací proužek, a mezi příklady enzymů patří: glukosa-oxidasa, glukosadehydrogenasa, cholesterol-esterasa, cholesterol-oxidasa, lipoprotein-lipasa, glycerol-kinasa, glycerol-3-fosfatoxidasa, laktat-oxidasa, laktat-dehydrogenasa, pyruvatoxidasa, alkohol-oxidasa, bilirubin-oxidasa, urikasa a podobně. V mnoha výhodných provedeních, kde je analytem glukosa, je enzymovou složkou systému činidel enzym oxidující glukosu (např. glukosa-oxidasa nebo glukosa-dehydrogenasa).

Druhá složka systému činidel je mediátorová složka, která se skládá z jednoho nebo více mediátorových čindel. V oboru jsou známá různá mediátorová čindla a patří mezi ně: ferrokyanid, fenazinethosulfát, fenazinmethosulfát, fenylendiamin, 1-methoxy-fenazinmethosulfát, 2,6-dimethyl-1,4-benzochinon, 2,5-dichlor-l,4-benzochinon, deriváty ferrocénu, komplexy osmium-bipyridyl, rutheniové komplexy a podobně. V těch provedeních, kde je analytem glukosa a enzymem buď glukosa-oxidasa nebo glukosa-dehydrogenasa, je výhodným mediátorem ferrokyanid. Mezi další činidla, která mohou být přítomná v reakční zóně, patří pufrovací činidla, (například «· *9 ·9

9 9 « 9 9 9 « 9 9 9 9 9 •9 9 9 9 9 0 » 9 9 9 « •9 · *9 90 99·· citrakonát, citrát, fosfát), Good pufry a podobně.

Činidlo je obvykle přítomno v suché formě. Množství různých složek může být různé a enzymová složka je obvykle přítomna v množství od přibližně 0,1 do 10% hmotnostních.

Senzorový systém

V senzorových systémech podle předkládaného vynálezu jsou referenční a pracovní elektrody elektrochemické komůrky v elektrické komunikaci s řídícím zařízením, které nastavuje vstupní referenční signál přenášený do elektrochemické komůrky, získává výstupní signál z elektrochemické komůrky a potom stanovuje koncentraci analytu ve vzorku z výstupního signálu. Jinými slovy, řídící prvek umožňuje aplikaci proudu mezi dvěma elektrodami, měří změnu proudu v čase a stanovuje vztah mezi pozorovanou změnou proudu a koncentrací analytu v elektrochemické komůrce. Potom se odvodí koncentrace analytu v krvi pacienta a její numerická hodnota se potom výhodně zobrazí na displeji.

Výhodně jsou řídící a zobrazovací jednotka integrálně umístěny v příruční řídící jednotce, jako je jednotka zobrazená na obr. 4. Řídící jednotka také výhodně poskytuje prostředek pro zajištění nebo připevnění jedné nebo více mikrojehel nebo sestavy mikrojehel v pozici a uspořádání vhodném pro odběr vzorku a měření v ruce.

Na obr. 4 je schématicky znázorněn senzorový systém 50 podle předkládaného vynálezu. Senzorový systém 50 obsahuje příruční řídící jednotku 52 a senzor 10 operativně připevněný na distální konec 54 řídící jednotky 52. Senzor 10 obsahuje sestavu mikrojehel podle předkládaného vynálezu, jako je *« · 04 >0 ·· • * titi ti ti « 0 « • ti ti 0 ti · 0 · ti ti* » » tititi · ti ti· tititi ti·· ti titi ti ti · ti · titi ti ti ti ti mikrojehla 100 z obr. 1 a 2. Řídící jednotka 52 má kryt 56, výhodně vyrobený z lékařského plastu, který je určen pro uložení zařízení (není uvedeno) pro řízení senzorového přístroje 10, t.j., pro generování a přenos vstupního referenčního signálu do elektrochemické komůrky mikrojehly 100 a získávání výstupních signálů z komůrky. Software v řídicí jednotce 52 automaticky vypočítává koncentrace cílového analytu v biologickém vzorku po získání výstupního signálu. Koncentrace (a další požadované informace) se potom přenášejí na externí display nebo obrazovku 58, která ukazuje informaci uživateli. Řídící tlačítka 60 umožňují uživateli vkládat informace, jako je typ analytu, který se má měřit, do řídící jednotky.

Senzorový prostředek 10 je elektricky a fyzikálně napojen na řídící jednotku 52. Elektrická komunikace mezi těmito dvěma jednotkami je provedena pomocí vodivých kontaktů (nejsou uvedeny) na prostředku 10 a odpovídajících vodičů (nejsou uvedeny) v řídící jednotce 52. Výhodně jsou prostředek 10 a řídící jednotka 52 fyzikálně spojeny mechanismem s rychlým spojováním a rozpojováním (jako jsou mechanismy známé v oboru) tak, že senzor může být rychle odpojen a vyměněn. Řídící jednotka 52 je výhodně použitelná s jakýmikoliv senzory podle předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti umožňují odběr více vzorků a účinné a rychlé měření.

Způsoby použití

Vynález také poskytuje způsoby pro použití prostředků podle předkládaného vynálezu a senzorové systémy pro stanovení koncentrací analytu ve fyziologickém vzorku. Různé analyty mohou být detekovány za použití senzorových systémů podle předkládaného vynálezu, a mezi reprezentativní analyty patří (podle jednu . Výhodně cílový » 99 99 • 9 9 9 • 91 1

111 * *

19i

9999 »9 ·

»« ♦ · · • 9 • ♦ glukosa, cholesterol, laktát, alkohol a podobně.

Při provádění způsobů podle předkládaného vynálezu obr.) je prvním krokem poskytnutí senzoru 10 majícího nebo více mikrojehel 100 podle předkládaného vynálezu, je senzor 10 určen (t.j. obsahuje vhodné činidlo) pro analyt. Senzor 10 je operativně napojen a propojen s řídící jednotkou 52, která může být držena v ruce a ovládána uživatelem. Řídící jednotka 52 je naprogramována pro testování cílového analytu. Uživatel umístí senzor 10 na vybranou oblast kůže pacienta a při mírném tlaku sestava mikrojehel 100 senzoru 10 penetruje do kůže. Hloubka, do které jsou zavedeny mikrojehly 100, závisí na délce mikrojehel nebo jiných Přístroj asociovaných se senzorem 10, které omezují hloubku průniku do kůže.

Po zavedení do kůže pacienta se určité množství (t.j. vzorek) složek biologické kapaliny přítomné na otevřených koncích 102 mikrojehel 100 absorbuje do gelového přenosového media v lumen 120 příslušných mikrojehel v důsledku osmosy. Jakmile se dostane do reakční zóny, tak cílový analyt chemicky reaguje s daným činidlem za zisku elektroaktivních produktů. Elektroaktivní produkty jsou potom buď oxidovány, nebo redukovány vybraným mediátorem nebo přímo pracovní elektrodou 108. Velikost získaného výstupního signálu se potom zaznamená řídící jednotka prostřednictvím elektrody 108. Software v řídící jednotce 52 potom automaticky určí rozdíl mezi výstupním a referenčním signálem, z této hodnoty odvodí koncentraci analytu ve vzorku a potom určí odpovídající koncentraci daného analytu v krvi pacienta. Jakákoliv nebo všechny tyto hodnoty mohou být zobrazeny na display nebo obrazovce 58.

• 9 • 99 · »« 9 · <9 · • 99 9 ♦

9 · · · 9 • 9 · · 9

999 »9 99« < · « • 9 » «

9 9999

Zařízení, jako je řídící jednotka 52, která automaticky vypočítávají koncentraci vybraného analytu v biologickém vzorku a/nebo u pacienta, takže uživatel pouze zavádí mikrojehly podle předkládaného vynálezu do kůže pacienta a odečítá výslednou koncentraci analytu z obrazovky Přístroj, jsou dále popsána v U.S. Patentu č. 6,193,873 nazvaném Sample Detection to Initiate Timing of an Electrochemical Assay,, jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkazy.

Kity

Vynález také poskytuje kity pro provádění způsobů podle předkládaného vynálezu. Kity podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jeden senzor podle předkládaného vynálezu obsahující jednu nebo více mikrojehel. Kity mohou také obsahovat opakovaně nebo jednorázově použitelnou řídící jednotku, která může být použita s opakovaně nebo jednorázově použitelnými senzory z kitu nebo jiných kitů podle předkládaného vynálezu. Tyto kity mhou obsahovat senzory obsahující sestavu mikrojehel stejné nebo různé délky. Některé kity mohou obsahovat různé senzory, kde každý senzor obsahuje stejná nebo různá činidla. Jedna sestava mikrojehel může také obsahovat více než jedno činidlo, a v takových sestavách je jedna nebo více mikrojehel s prvním činidlem pro testování prvního cílového analytu a jedna nebo více dalších mikrojehel s jinými činidly pro testování jiných cílových analytů.

Nakonec kity výhodně obsahují návod pro použití senzorů pro určení koncentrace analytu ve fyziologickém vzorku. Tyto instrukce mohou být přítomny na obalu, příbalovém letáku nebo na zásobníku v kitu a podobně.

Z výše uvedeného popisu je jasné, že předměty vynálezu lze snadno použít pro testování analytu bez potřeby propíchnutí • *·* ♦ *'* ♦♦ *· » » 99 9 9 9 9 9

99 9 · · ·Α 9 nebo naříznutí kůže a s minimální nebo žádnou bolestí a krvácením u pacienta. Proto je předkládaný vynález významným vylepšením oboru.

Předkládaný vynález byl popsán na svých nejpraktičtějších a výhodných provedeních. Nicméně, existují modifikace předkládaného vynálezu, které spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Ačkoliv je předkládaný vynález použitelný pro různé aplikace v oblasti odběru různých biologických kapalin a detekce různých složek biologických kapalin, je určen zejména pro detekci analytů v intersticiální kapalině a hlavně pro detekci glukosy v intersticiální kapalině. Proto jsou popsané specifické prostředky a způsoby a aplikace, biologické kapaliny a složky uvedené výše pouze ilustrativní a ne restriktivní. Modifikace spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

-4<

♦ 4 ♦ 4

4 4 ♦- *4 • 4 <4 4 « · « 4 ♦ 44 4·

2~ • 4»

4 ·»

4» 4* • r« • 4 4 • 44 4·4

4· 4444

Claims (10)

1. Patentové nároky

   1. Přístroj pro odběr složek biologické kapaliny a měření koncentrace analytu vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) dlouhý prvek mající otevřený distální konec upravený pro propíchnutí povrchu kůže a umožnění přístupu k biologické kapalině;

   (b) koncentricky uspořádané elektrody umístěné v dlouhém prvku, které tvoří elektrochemickou komůrku pro měření koncentrací cílového analytu v biologické kapalině; a (c) prvek s přenosovým mediem obsahující hydrofilní materiál komunikující prostřednictvím kapaliny s dlouhým prvkem a s elektrochemickou komůrkou, kde prvek s přenosovým mediem přenáší alespoň jednu složku biologické kapaliny přítomné na otevřeném distálním konci dlouhého prvku do elektrochemické komůrky.
2. 2. Přístroj podle nároku lvyznačující se tím, že dlouhý prvek obsahuje lumen, kde otevřený distální konec umožňuje průchod do lumen.
3. 3. Přístroj pro odběr složek biologické kapaliny a měření koncentrací alespoň jedné cílové složky v biologické kapalině vyznačující se tím, že obsahuje:

   první elektrodu mající první délku;

   druhou elektrodu mající druhou délku větší než je první délka a koncentricky umístěnou okolo a v určité vzdálenosti od první elektrody, kde druhá elektroda je určena pro propíchnutí kůže;

   a hydrogelový materiál v prostoru mezi první a druhou elektrodou.

   *-♦

   9 9

   9 9 č u j ící síla dermis.

   9 9 9

   999 99

   9 toto 99- ·· ·· <9 Λ 9 9 9

   9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 · «

   999 9to 99 9999
4. 4. Přístroj podle nároku 3 v y z n a že má hloubku penetrace menší než je tím,
5. 5. Přístroj podle nároku 3vyznačující se tím, že druhá elektroda má otevřený distální konec a definuje určitý prostor v Přístroj, kde tento prostor je v podstatě vyplněn hydrogelovým materiálem.
6. 6. Mikrojehla pro odběr složek biologické kapaliny a měření koncentrací cílové složky v biologické kapalině vyznačující se tím, že obsahuje:

   jádro určité délky;

   první elektrodu koaxiálně okolo jádra;

   druhou elektrodu koaxiálně okolo první elektrody a mající délku, která přesahuje délku jádra a končí na otevřeném konci;

   hydrogelový materiál umístěný mezi první a druhou elektrodou;

   a činidlo obsažené v mikrojehle, kde činidlo je vybráno podle cílové složky.
7. 7. Přístroj pro odběr složek biologické kapaliny a měření koncentrace analytu vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) dlouhý dutý prvek mající otevřený distální konec upravený pro propíchnutí povrchu kůže a umožnění přístupu k biologické kapalině a proximální konec;

   (b) dvě paralelně uspořádané elektrody umístěné na proximálním konci dutiny Přístroj pro odběr vzorku, které tvoří elektrochemickou komůrku pro měření koncentrací cílového analytu v biologické kapalině; a (c) prvek s přenosovým mediem obsahující materiál absorbující vodu komunikující prostřednictvím kapaliny s

   • ** 4 44 »4 44 ·· · * 4 4 < 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4 * 4 • 4 4 4*4 44 4 4 *4 4 *4 4 4 44 4 4 4444

   dlouhým dutým prvkem a s elektrochemickou komůrkou, kde prvek s přenosovým mediem přenáší alespoň jednu složku biologické kapaliny přítomné na otevřeném distálním konci alespoň jednoho prvku propichujícího kůži do elektrochemické komůrky.
8. 8. Systém pro odběr složek biologické kapaliny z kůže pacienta a měření cílových složek v biologické kapalině vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) alespoň jednu mikrojehlu, ve které je alespoň část dutá a která má otevřený distální konec pro průnik biologické kapaliny;

   (b) elektrochemickou komůrku asociovanou s mikrojehlou, která obsahuje referenční elektrodu a pracovní elektrodu, které jsou od sebe v určité vzdálenosti;

   (c) gelovou matrici absorbující vodu alespoň částečně obsaženou v duté části mikrojehla a prostoru mezi elektrodami; a (d) řídící jednotku elektricky napojenou na elektrochemickou komůrku, která obsahuje:

   (1) Přístroj pro odeslání elektrického referenčního signálu do referenční elektrody a pro získání elektrického výstupního signálu z pracovní elektrody, a (2) software, který automaticky vypočítává koncentraci cílové složky v biologické kapalině po získání elektrického výstupního signálu.
9. 9. Způsob pro stanovení koncentrace alespoň jedné cílové složky biologické kapaliny vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

   poskytnutí alespoň jedné mikrojehly obsahující otevřený distální konec a lumen;

   poskytnutí elektrochemické komůrky v lumen, kde elektrochemická komůrka obsahuje koncentricky uspořádané ♦ *4 • 4 4 4

   4·

   44 4« • ! ·

   4 4 4

   4 · 4 ·♦ Μ«· elektrody;

   zavedení otevřeného distálního konce mikrojehly do kůže do vybrané hloubky;

   přenesení vzorku alespoň jedné cílové složky v biologické kapalině na otevřeném distálním konci skrz lumen do elektrochemické komůrky;

   odeslání prvního elektrického signálu do elektrochemické komůrky; a získání druhého elektrického signálu generovaného v elektrochemické komůrce, kde druhý elektrický signál representuje koncentraci složky v biologické kapalině.
10. 10. Způsob pro stanovení koncentrace alespoň jedné cílové složky biologické kapaliny vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

    poskytnutí alespoň jedné duté mikrojehly obsahující otevřený distální konec, otevřený proximální konec a lumen;

    poskytnutí elektrochemické komůrky, která prostřednictvím k

    kapaliny komunikuje s dutinou mikrojehly, kde uvedená komůrka ^x obsahuje paralelně uspořádané elektrody, kde elektrody jsou na otevřeném proximálním konci dutiny mikrojehla a jsou v podstatě kolmé k mikrojehle;

    zavedení otevřeného distálního konce mikrojehly do kůže do vybrané hloubky;

    přenesení vzorku alespoň jedné cílové složky v biologické kapalině na otevřeném distálním konci duté mikrojehly do elektrochemické komůrky;

    odeslání prvního elektrického signálu do elektrochemické komůrky; a získání druhého elektrického signálu generovaného v elektrochemické komůrce, kde druhý elektrický signál representuje koncentraci složky v biologické kapalině.