CZ20022196A3 - Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití - Google Patents

Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20022196A3
CZ20022196A3 CZ20022196A CZ20022196A CZ20022196A3 CZ 20022196 A3 CZ20022196 A3 CZ 20022196A3 CZ 20022196 A CZ20022196 A CZ 20022196A CZ 20022196 A CZ20022196 A CZ 20022196A CZ 20022196 A3 CZ20022196 A3 CZ 20022196A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
cyanobenzoyl
group
Prior art date
Application number
CZ20022196A
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Lebreton
Christiane Legendre
Soth Samreth
Original Assignee
Fournier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie Et Sante filed Critical Fournier Industrie Et Sante
Publication of CZ20022196A3 publication Critical patent/CZ20022196A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Benzofenon-a-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití
Oblast techniky
Vynález se týká 4-kyano-41-hydroxybenzofenonových derivátů následujícího obecného vzorce I, které patří mezi benzofenon-a-D-glykopyranosidy a které představují podle vynálezu nové průmyslové produkty. Dále se vynález týká způsobu přípravy těchto látek a jejich použití jako terapeutických činidel, zejména ve formě prostředků, ve kterých jsou přítomny jako účinné složky.
Dosavadní stav techniky
V EP-A-0051023 se popisují sloučeniny, které obsahují hydroxybenzofenonový zbytek substituovaný β-D-xylosylovou skupinou, přičemž tyto sloučeniny projevují cennou farmakologickou účinnost při léčení nebo prevenci venózní trombózy.
V EP-A-0133103 se rovněž popisují deriváty benzylfenyl-p-D-xylosidového typu, které vykazují hypocholesterolemické a hypolipidemické vlastnosti.
Z dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že deriváty, ve kterých byl β-D-xylosylový zbytek nahražen β-D-thioxylosylovým zbytkem, které jsou popisovány v EP-A-0365397 a EP-A-0290321, představují sloučeniny využitelné vzhledem k jejich antitrombotické účinnosti.
V neposlední řadě je možno uvést, že v publikaci F. Bellamy a kol., J. Med. Chem., 1993, 36 (No. 7), • · · · ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · · · · * str. 898-903 se popisují sloučeniny odvozené od benzofenonu substituovaného glykosylovými skupinami, přičemž ze skupiny těchto sloučenin pouze deriváty s β-konfigurací projevují antitrombotickou účinnost. Studie těchto látek prokázaly, že tyto sloučeniny, zejména látky obsahující β-D-xylosylovou skupinu, jsou dobrými substráty pro galaktosyltransferázu I, a z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny schopné iniciovat syntézu glykosaminoglykanů (GAG). Tento způsob účinkování, dosažený po perorálním podání tohoto produktu z největší pravděpodobností souvisí s antitrombotickou účinností, přičemž pokud se týče terapeutického využití vykazují tuto účinnost pouze takové deriváty, ve kterých je D-xylóza v β-konfiguraci. Je tedy zřejmé, že zde existuje souvislost mezi účinkem na GAG syntézu a antitrombotickou účinností, což znamená, že sloučeniny jiné, než které jsou odvozeny od β-D-xylózy nemají žádné využití v této terapeutické oblasti.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nalezeno nové technické řešení pro získání nových, terapeuticky cenných látek pokud se týče ateromatózních plátů, které jsou využitelné nejen při léčení uvedeného ateromatózních plátů ale i pro prevenci tohoto jevu.
Toto technické řešení podle předmětného vynálezu spočívá ve zjištění, že nové sloučeniny podle předmětného vynálezu, to znamená [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranosidové sloučeniny, zcela neočekávatelně projevují účinnost při prevenci nebo potlačení arteriálního ateromatózního plátu, což je zcela překvapivé vzhledem ke znalostem vyplývajícím z výše citovaných publikací.
Podle prvního aspektu se podle předmětného vynálezu navrhují nové sloučeniny, které je možno vybrat ze skupiny zahrnující:
(i) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranosidové sloučeniny obecného vzorce I:
CN (I) ve kterém uvedenou α-D-glykopyranosylovou skupinou R je α-D-glukopyranosylová skupina, a-D-galaktopyranosylová skupina, α-D-mannopyranosylová skupina, α-D-arabinopyranosylová skupina, a-D-lyxopyranosylová skupina nebo α-D-ribopyranosylová skupina, a (ii) estery těchto sloučenin získané esterifikací přinejmenším jedné OH-skupiny na každé z glykopyranosylových skupin alkanovou kyselinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkanovou kyselinou.
Druhým aspektem předmětného vynálezu je postup přípravy těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I a jejich esterů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží terapeutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo některého z esterů této sloučeniny v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží • · »· · · · · · · ····· ·· ·· ·· použití sloučeniny obecného vzorce I nebo některého z jejích esterů jako aktivní složky pro přípravu léčiva určeného k použití jako terapeutického činidla pro potírání ateromatózního plátu, zejména pro jeho prevenci nebo k jeho léčení.
Tyto nové sloučeniny podle předmětného vynálezu představují produkty výše uvedeného obecného vzorce I a jejich estery, přičemž tyto sloučeniny jsou pyranosidové deriváty 4-kyano-4'-hydroxybenzofenonu [neboli 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu]. Výhodnými produkty podle předmětného vynálezu, ve kterých glykosidový zbytek je v pyranosové formě, mají následující obecné vzorce, které jsou uváděny podle struktury glykopyranosylové skupiny R α-D-konfigurace jako:
(a) α-D-glukosová struktura (α-D-Glc) obecného vzorce IA:
(b) a-D-galaktosová struktura (a-D-Gal) obecného vzorce Ιβ:
• · · · · ·
c) α-D-mannosová struktura (α-D-Man) obecného vzorce
CN (IP) vzorce ’d) α-D-arabinosová struktura (α-D-Ara) obecného ÍD:
(ID>
vzorce ’e) α-D-lyxosová struktura (α-D-Lyx) obecného ϊΕ :
CN (Ip) (
vzorce
f) a-D-ribosová struktura (α-D-Rib) obecného
Ip:
CN (Ip) • · ii · ·
V těchto výše uvedených obecných vzorcích znamená R^ atom vodíku nebo skupinu COR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku zvolenou ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a cyklopropylovou skupinu.
Postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I nebo některé z jejích esterů podle vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje:
(i) reakci peracetylované pentózy nebo hexózy pyranosylové struktury obecného vzorce II:
ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu CH2OAc, vybrané ze skupiny zahrnující
1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-glukózu,
1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-galaktózu,
1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-mannózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-D-ribózu, se 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilem obecného vzorce III:
HO
(III) za vzniku, po odpovídajícím přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje:
(ii) v případě potřeby provedení substituční reakce na acetylových skupinách získané výsledné osidové sloučeniny obecného vzorce IV za účelem jejich nahrazení atomy vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, je ovsem možno získat i jiné estery (ve kterých Rj_ znamená jinou skupinu než Ac) a sice esterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, s kyselinou obsahující 3 až 4 atomy uhlíku.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III ve stupni (i) provádí v organickém rozpouštědle (zejména je možno použít dichlormethanu), v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například je možno použít chlorid cíničitý) při teplotě v rozmezí od 25 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, přičemž tato reakce probíhá po dobu 10 až 30 hodin.
Ve stupni (ii) se nahražení Ac skupin vodíkovými atomy ve výhodném provedení provádí následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s amoniakem • ·· · · «· · • · · « · · ·
NH3 v roztoku s bezvodým alkoholem (zejména je možno použít methanolu) za účelem odstranění Ac skupin a jejich nahražení vodíkem.
V alternativním provedení je možno reakci
II + III -> IV ve stupni (i) nahradit reakcí
V + III -> IV ve které sloučenina obecného vzorce V představuje odpovídající peracetylovanou halogenpentózu nebo halogenhexózu. Za těchto podmínek je potom stupeň (i) třeba nahradit stupněm (i'), konkrétně:
(i') se do reakce uvádí peracetylovaná halogenpentóza nebo halogenhexóza pyranosylové struktury obecného vzorce V:
ve kterém:
X znamená atom halogenu (to znamená fluoru, chloru bromu nebo jódu, přičemž ve výhodném provedení je tímto halogenovým atomem brom), a
Z znamená atom vodíku nebo skupinu CH2OAc, vybraná ze skupiny zahrnující l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-glukózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu a l-brom-2,3,4-triacetyl-D-ribózu, se 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilem obecného vzorce III:
• ♦ · ···· · · ·· *·· ·· ·· · · ·*··
(III) za vzniku, po přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém má
Z stejný význam jako bylo definováno výše.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV provádí v bezvodém rozpouštědle, jako je například dichlormethan,
1,2-dichlorethan nebo acetonitril, v přítomnosti adičního činidla, jako je například trifluormethansulfonát stříbra nebo oxid stříbra, při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 do +10 °C, přičemž tato reakce se provádí po dobu 5 až 40 hodin.
Tyto výše uvedené reakce:
• · • ·
II + III -> IV a ;s V + III -> IV je možno použít pro přípravu všech sloučenin obecného vzorce IV podle předmětného vynálezu.
Další výhodné znaky a charakteristická provedení podle předmětného vynálezu budou jasnější z následujících příkladů a farmakologických testů. Předpokládá se jako samozřejmé, že veškeré zde uvedené podrobnosti neznamenají omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle vynálezu a charakteristické produkty budou v dalším blíže vysvětleny s pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1 (obecný vzorec IA, Rj = COCH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosid.
Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 12,17 gramu (31.10-3 mol) 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-p-D-glukózy a 10,36 gramu (46.10-3 mol) 4-(4-hydroxybenzoyl)-benzonitrilu v 500 mililitrech dichlormethanu, přičemž do takto připravené suspenze bylo postupně přidáváno při teplotě 0 °C a za současného míchání 8,5 mililitru (72,6.10-3 mol) bezvodého chloridu cíničitého. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 20 hodin při teplotě místnosti bylo přidáno dalších 4,25 mililitru (36,3.10-3 mol) bezvodého chloridu cíničitého a tato reakční směs byla potom opatrně zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení bylo toto reakční médium nalito na led. Organická fáze byla oddělena a potom byla promyta vodou, extrahována 1 N roztokem hydroxidu sodného, potom byl tento podíl promýván vodou tak dlouho, dokud promývací podíly nebyly neutrální a nakonec byl tento podíl sušen síranem hořečnatým. Po zkoncentrování za sníženého tlaku byl získaný zbytek přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu (v objemovém poměru 8/2) a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě amorfní bílé pevné látky.
Výtěžek : 918 miligramů (5,3%).
Teplota tání : 63 °C.
[a]D 29 = +83,2° (c = 0,25; DMSO).
Příklad 2 (obecný vzorec IA, R-j_ = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-glukopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 575 miligramů (1,06.10-3 mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 1 v 50 mililitrech methanolu, přičemž do takto připraveného roztoku bylo při teplotě 0 °C a za současného promíchávání přidáno 5,6 mililitru nasyceného roztoku amoniaku v methanolu. Tato reakční směs byla potom následně promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru • ·
9/1) a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě jemné bílé pevné látky.
Výtěžek: 137 miligramů (34%).
Teplota tání : 130 °C.
[a]D 23 = +145° (C = 0,33; DMSO).
Příklad 3 (obecný vzorec Ic, R3 = C0CH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 9,9 gramu (144.10-3 mol) 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu a 26 gramů (63.10-3 mol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosylbromidu ve 300 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tento roztok byl připraven v přítomnosti asi 4 gramů molekulárního síta. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu -20 C, načež bylo přidáno 34 gramů (132.10-3 mol) trifluormethansulfonátu stříbra při této výše uvedené teplotě. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C a potom byla zfiltrována za účelem odstranění částic pevné látky. Organická fáze byla potom promyta zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou. Po usušení, které bylo prováděno za pomoci síranu hořečnatého, byl získaný roztok zkoncentrován za sníženého tlaku, přičemž získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 19 gramů (77%).
Teplota tání : 60 °C,
S · · · · · · · · * • ··»· · ··· · · [ajD 27 = +64° (c = 0,62; DMSO).
Příklad 4 (obecný vzorec Iq, = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-mannopyranosid.
Podle tohoto postupu bylo 16,7 gramu (30.10-3 mol) produktu získaného postupem podle příkladu 3 rozpuštěno v 50 mililitrech methanolu, načež bylo při teplotě 0 °C přidáno 100 mililitrů nasyceného roztoku amoniaku v methanolu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 10 °C, načež byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla (v objemovém poměru 15/1). Frakce s čistým produktem byla potom krystalována z acetonu a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě jemných světle béžových krystalků.
Výtěžek : 7,9 gramu (68%).
Teplota tání : 145 °C, [a]D 27 = +102° (c = 0,17; DMSO).
Příklad 5 (obecný vzorec Ιβ, R^ = COCH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-galaktopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě amorfní pevné látky, přičemž se při jeho přípravě postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-galaktózy.
Výtěžek : 4%. Teplota tání [a]D 29 = +156
- 66 °C, (c = 0,26; DMSO).
Příklad 6 (obecný vzorec Ιβ, R-^ = H) [4 —(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-galaktopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílé pevné látky, přičemž se při jeho přípravě postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 5.
Výtěžek : 90%.
Teplota tání : 240 °C, [a]D 29 = +173° (c = 0,25; DMSO).
Příklad 7 (obecný vzorec ID, R^_ = C0CH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-arabinopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě žlutého oleje, přičemž se při jeho přípravě postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 3 a jako výchozí látky bylo použito 2,3,4-tri-O-acetyl-D-arabino-pyranosylbromidu.
Výtěžek : 15%.
[a]D 24 = -10,7° (c = 0,38; CH2C12).
Příklad 8 (obecný vzorec ID, R^ = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-arabinopyranosid.
• · · · · I
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě béžové pevné látky, přičemž se při jeho přípravě postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 4 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 7.
Výtěžek : 75%.
Teplota tání : 160 °C, [a]D 26 = -66° (c = 0,32; DMSO).
Příklad 9 (obecný vzorec IE, R^_ = COCH/ [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-lyxopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě oleje, přičemž se při jeho přípravě postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranózy.
Výtěžek : 60%.
[a]D 24 = +40,3° (c = 0,67; CH/l/.
Příklad 10 (obecný vzorec IE, R-|_ = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-lyxopyranosid.
Podle tohoto příkladu byl požadovaný produkt získán ve formě bílé pevné látky, přičemž se při jeho přípravě postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2 a jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 9.
Výtěžek : 90%.
Teplota tání : 173 °C, • · •« · · · ·
····· ·· *· · · [a]D 28 = +125° (c = 0,175; DMSO).
Příklad 11 (obecný vzorec IF, R-j_ = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-ribopyranosid.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-ribopyranosid získán ve formě žluté pevné látky, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 1 a jako výchozí látky bylo použito 1,2,3,4-tetra-0-acetylribopyranózy. Tato látka byla zpracována roztokem amoniaku v methanolu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 2 a tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prásku.
Výtěžek : 6%.
Teplota tání : 164 °C, [a]D 26 = +77,7° (c = 0,21; DMSO).
Farmakologické testy
Antiateromatózní účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu byla vyhodnocována jako funkce těchto sloučenin snižovat úroveň sérového cholesterolu u myší podrobených tučné dietě. Několik publikací podle dosavadního stavu techniky již demonstrovalo úzký vztah mezi přebytkem lipidů a významným zvýšením rizika ateromu (viz publikace Lancet 1996, 348, Str. 1339-1342; Lancet 1990, 335, str.
1233-1235). Tato korelace umožňuje provedení testu, který je rychlejší než přímé experimenty na ateromatózním plátu, což vyžaduje zdlouhavou manipulaci se zvířaty a nákladnou histologickou studii stěn aortálního oblouku.
>· «*·· 9 · ·· ·· ·· • *· ··»· · · · ·
- 17 - ; ; ···. , ; · φ··# . ί ϊ ·* • · · ···· ··· • · ··· ·· ·· ·· ····
Použité testy sestávaly z podávání jednotlivé dávky sloučeniny podle vynálezu myším druhu C57BL/6J, přičemž bylo použito následujícího protokolu. První den (DO) myši hladověli od 9 hodin dopoledne do 5 hodin odpoledne, přičemž krevní vzorek byl odebrán ve 2 hodiny odpoledne. V 5 hodin odpoledne bylo podáno stanovené množství potravy (tučná dieta obsahující 1,25% cholesterolu a 0,5% kyseliny cholové). Druhý den (Dl) byl zbytek potravy zvážen v 9 hodin dopoledne a myši potom hladověli od 9 hodin dopoledne do 2 hodin odpoledne. Vzorky krve byly odebrány ve 2 hodiny odpoledne. V případě ošetřované skupiny myší byla sloučenina podle vynálezu podávána v 9 hodin dopoledne druhý den (Dl) trubičkou ve formě suspenze ve 3% vodného roztoku pryskyřice. Kontrolní skupina dostávala pouze vodný roztok pryskyřice.
Testovaná dávka sloučenin podle vynálezu byla 100 miligramů/kilogram. Stanoven byl celkový sérový cholesterol, přičemž výsledky byly vyjádřeny jako procentuální inhibice cholesterolémie v porovnání s kontrolní skupinou. Získané výsledky jsou uvedeny v kolonce účinnost v dále uvedené tabulce č. I. Dále je třeba poznamenat, že analýza obsahu cholesterolu různých skupin sérových lipoproteinů ukázala příznivý účinek sloučenin podle vynálezu na poměr
HDL cholesterol/celkový cholesterol.
Rovněž bylo zaznamenáno, že sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu nevyvolávají GAG syntézu.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu a jejich ester je možno podávat ve výhodném provedení perorálně ve formě tablet nebo • · * · ··· · · ·· želatinových kapslí, přičemž každá z nich obsahuje 20 až 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce I nebo některý z esterů této sloučeniny jako účinnou složku v kombinaci se vhodnými excipienty. Dávky se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 1 do asi 4 jednotek za den. Sloučeniny podle předmětného vynálezu se výhodně předepisují na ateromatózní plát a zejména na prevenci nebo léčení rizika ateromu.
TABULKA I
Příklad R R1 Účinnost (%)
1 a-D-Glc coch3 -27
2 a-D-Glc H -23
3 a-D-Man coch3 -10
4 a-D-Man H -38
5 a-D-Gala coch3 -32
6 a-D-Gala H -35
7 a-D-Ara coch3 -25
8 a-D-Ara H -29
9 a-D-Lyx coch3 -
10 a-D-Lyx H -48
11 a-D-Rib H -26
2(222

Claims (10)

1. α-D-Glykopyranosidová sloučenina, která je vybrána ze skupiny sloučenin zahrnující:
(i) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranosidové sloučeniny obecného vzorce I:
(I) ve kterém uvedenou α-D-glykopyranosylovou skupinou R je α-D-glukopyranosylová skupina, a-D-galaktopyranosylová skupina, α-D-mannopyranosylová skupina, α-D-arabinopyranosylová skupina, a-D-lyxopyranosylová skupina nebo α-D-ribopyranosylová skupina, a (ii) estery těchto sloučenin získané esterifikací přinejmenším jedné OH-skupiny na každé z glykopyranosylových skupin alkanovou kyselinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkanovou kyselinou.
2. [4-(4-Kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glukopyranosidová sloučenina a její peracetylovaný derivát.
3. [4-(4-Kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-galaktopyranosidová sloučenina a její peracetylovaný derivát.
4. [4-(4-Kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-mannopyranosidová sloučenina a její peracetylovaný derivát.
»4 ·* · ·
5. [4-(4-Kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-arabinopyranosidová sloučenina a její peracetylovaný derivát.
6. [4—(4-Kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-lyxopyranosidová sloučenina a její peracetylovaný derivát.
7. [4-(4-Kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-ribopyranosidová sloučenina a její peracetylovaný derivát.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích esterů podle nároku 1 v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
9. Použití produktu zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a jejich estery podle nároku 1 pro přípravu antiateromatózního léčiva k použití jako terapeutického činidla pro potírání ateromatózního plátu.
10. Způsob přípravy [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-α-D-glykopyranosidové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího peracetylovaného derivátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje:
(i) reakci (a) peracetylované pentózy nebo hexózy pyranosylové struktury obecného vzorce II:
OAC »·· · • · ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu CH2OAc, vybrané ze skupiny zahrnující
1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-glukózu,
1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-galaktózu,
1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-mannózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,
1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-D-ribózu, nebo (b) peracetylované halogenpentózy nebo halogenhexózy pyranosylové struktury obecného vzorce V:
ve kterém :
X znamená atom halogenu (to znamená fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž ve výhodném provedení je tímto halogenovým atomem brom), a
Z je atom vodíku nebo skupina CH2OAc, vybrané ze skupiny zahrnující l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-glukózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu, l-brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu, l-brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu a l-brom-2,3,4-triacetyl-D-ribózu, se 4-(4-hydroxybenzoy1)benzonitrilem obecného vzorce III:
(III)
HO
CN te ···· ·· ·· *· • · * · · · · « · · ····« ···· ·· *
4 « · · · · · ··· fc · «·· · « ·· »» * · · · za vzniku, po odpovídajícím přečištění, odpovídající osidové sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém Z má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom následuje:
(ii) v případě potřeby provedení substituční reakce na acetylových skupinách získané výsledné osidové sloučeniny obecného vzorce IV za účelem jejich nahrazení atomy vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku.
CZ20022196A 1999-12-23 2000-12-06 Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití CZ20022196A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9916387A FR2802929B1 (fr) 1999-12-23 1999-12-23 Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022196A3 true CZ20022196A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=9553754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022196A CZ20022196A3 (cs) 1999-12-23 2000-12-06 Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1240177B1 (cs)
JP (1) JP2003519158A (cs)
KR (1) KR20020070999A (cs)
AT (1) ATE244257T1 (cs)
AU (1) AU2523601A (cs)
BR (1) BR0016534A (cs)
CA (1) CA2395557A1 (cs)
CZ (1) CZ20022196A3 (cs)
DE (1) DE60003718T2 (cs)
DK (1) DK1240177T3 (cs)
ES (1) ES2202212T3 (cs)
FR (1) FR2802929B1 (cs)
IL (1) IL150271A0 (cs)
MX (1) MXPA02006337A (cs)
NO (1) NO20022972D0 (cs)
PL (1) PL356635A1 (cs)
PT (1) PT1240177E (cs)
RU (1) RU2002116674A (cs)
SK (1) SK9062002A3 (cs)
WO (1) WO2001047941A2 (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492830A1 (fr) * 1980-10-29 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
EP1090017B1 (fr) * 1998-06-24 2002-10-30 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes derives de alpha-d-xylose, preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL150271A0 (en) 2002-12-01
ES2202212T3 (es) 2004-04-01
ATE244257T1 (de) 2003-07-15
FR2802929B1 (fr) 2003-06-06
PT1240177E (pt) 2003-11-28
DE60003718D1 (de) 2003-08-07
CA2395557A1 (en) 2001-07-05
EP1240177A2 (fr) 2002-09-18
BR0016534A (pt) 2002-09-24
WO2001047941A3 (fr) 2001-12-27
EP1240177B1 (fr) 2003-07-02
DK1240177T3 (da) 2003-10-06
NO20022972L (no) 2002-06-20
DE60003718T2 (de) 2004-04-15
MXPA02006337A (es) 2002-12-13
RU2002116674A (ru) 2004-01-10
AU2523601A (en) 2001-07-09
NO20022972D0 (no) 2002-06-20
PL356635A1 (en) 2004-06-28
WO2001047941A2 (fr) 2001-07-05
KR20020070999A (ko) 2002-09-11
JP2003519158A (ja) 2003-06-17
SK9062002A3 (en) 2002-12-03
FR2802929A1 (fr) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60311649T2 (de) C-Arylglucosid SGLT2-Inhibitoren und Verfahren
EP0051023B1 (fr) Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4877808A (en) Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeutics
RU2099333C1 (ru) Производное 3-дезоксиманнозамина, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью к развитию сосудов и метастазов
EP1090017B1 (fr) Nouveaux composes derives de alpha-d-xylose, preparation et utilisation en therapeutique
CZ20022196A3 (cs) Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití
CZ20022200A3 (cs) Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití
US20030139349A1 (en) Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation and therapeutic use
US4425335A (en) Ester derivatives of alkoxybenzoyldeoxyfluorouridine
EP0367671A2 (en) Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals
US4960758A (en) Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals
JPS632277B2 (cs)
FR2826368A1 (fr) Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH0753747B2 (ja) β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用
FR2826367A1 (fr) Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycopyranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA00012212A (en) NOVEL COMPOUNDS DERIVED FROM&agr;-D-XYLOSE, PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC USE