DE60003718T2

DE60003718T2 - Benzophenon alpha-glycopyranoside, herstellung und therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60003718T2
Application number: DE60003718T
Authority: DE
Inventors: Luc Lebreton; Christiane Legendre; Soth Samreth
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2020-12-07
Also published as: CZ20022196A3; IL150271A0; ES2202212T3; ATE244257T1; FR2802929B1; PT1240177E; DE60003718D1; CA2395557A1; EP1240177A2; BR0016534A; WO2001047941A3; EP1240177B1; DK1240177T3; NO20022972L; MXPA02006337A; RU2002116674A; AU2523601A; NO20022972D0; PL356635A1; WO2001047941A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des 4-Cyano-4'-hydroxybenzophenons der folgenden Formel 1, die Benzophenon-α-D-Glucopyranoside sind, als neue Industrieprodukte. Sie betrifft auch ihr Herstellungsverfahren sowie ihre therapeutische Verwendung, insbesondere in Form von Zusammensetzungen, in denen sie als Wirkstoffe enthalten sind.
Stand der Technik
Aus der EP-A-0 051 023 sind Verbindungen bekannt, die einen Hydroxybenzophenonrest aufweisen, der durch eine β-D-Xylosylgruppe substituiert ist und eine interessante pharmakologisch bedeutende Wirkung zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Venenthrombosen aufweist.
Es sind auch aus der EP-A-0 133 103 Derivate vom Typ Benzylphenyl-β-D-xylosid mit hypocholesterinämischen und hypolipidämischen Eigenschaften bekannt. Es ist auch bekannt, dass in der EP-A-0 365 397 und der EP-A-0 290 321 Derivate beschrieben wurden, in denen der Rest β-D-Xylosyl durch einen Rest β-D-Thioxylosyl ersetzt wurde, wobei diese Verbindungen wegen ihrer antithrombotischen Wirkung nützlich sind.
Es sind schließlich aus dem Artikel von F. BELLAMY et al., J. Med. Chem., 1993, 36 (Nr.7), Seiten 898–903, aus Benzophenon abgeleitete Verbindungen bekannt, die durch Glycosylreste substituiert sind, von denen nur die Derivate der β-Konfiguration eine antithrombotische Aktivität aufweisen. Die Erforschung dieser Produkte hat bewiesen, dass diese Verbindungen, und insbesondere diejenigen, die einen β-D-Xylosylrest enthalten, gute Substrate der Galaktosyltransferase I sind und folglich die Glycosaminoglykan-(GAG)- Synthese initiieren können. Diese Wirkungsweise, die nach der oralen Verabreichung des Produktes erhalten wird, ist höchst wahrscheinlich für die antithrombotische Aktivität verantwortlich, und nur die Derivate der β-Konfiguration von D-Xylose bieten eine Aktivität in diesem therapeutischen Bereich. Es besteht also ein Zusammenhang zwischen der Wirkung auf die GAG-Synthese und der antithrombotischen Aktivität, wodurch die anderen Verbindungen als diejenigen, die sich von β-D-Xylose ableiten, im therapeutischen Bereich uninteressant wurden.
Ziel der Erfindung
Gemäß der Erfindung wird vorgeschlagen, eine neue technische Lösung zur Verfügung zu stellen, durch die neue therapeutisch interessante Produkte gegen atheromatöse Plaque der Arterie geschaffen werden können, und zwar entweder zur Behandlung dieser Plaque oder um ihr Auftreten zu verhindern.
Aufgabe der Erfindung
Gemäß der neuen technischen Lösung der Erfindung greift man auf [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glycopyranosid-Verbindungen zurück, die, überraschenderweise im Hinblick auf die oben genannten Veröffentlichungen, bei der Vorbeugung oder der Rückbildung der atheromatösen Plaque der Arterie wirksam sind.
Die neuen Produkte gemäß der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt sind aus:

(i) den [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glycopyranosiden der Formel I:
in welcher der α-D-Glucopyranosylrest R einen α-D-Glucopyranosyl-, α-D-Galactopyranosyl-, α-D-Mannopyranosyl-, α-D-Arabinopyranosyl-, α-D-Lyxopyranosyl- oder α-D-Ribopyranosylrest darstellt; und
(ii) deren Ester, die aus der Veresterung mindestens einer OH-Funktion eines jeden Glycopyranosylrests durch eine C₂-C₄-Alkansäure oder Cycloalkancarbonsäure resultieren.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung wird ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der folgenden Formel I und ihre Ester vorgeschlagen.
Gemäß noch einer dritten Ausführungsform der Erfindung wird eine therapeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie, in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Excipienten, eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester enthält.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird auch die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines ihrer Ester als Wirkstoff empfohlen, um ein Medikament zu erhalten, das zur therapeutischen Verwendung im Hinblick auf atheromatöse Plaque, insbesondere zur Vorbeugung gegen oder Behandlung dieser, gedacht ist.
Genaue Beschreibung
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen die Produkte der Formel I und ihre Ester; sie sind Pyranosidderivate von 4-Cyano-4'-Hydroxybenzophenon oder [4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril]. Die bevorzugten Produkte, in denen der Glycosidrest in Pyranoseform vorliegt, entsprechen den folgenden Formeln, die in Abhängigkeit der Struktur des Glycopyranosylrests R in der Konfiguration α-D angegeben sind:
(a) α-D-Glucosestruktur: (α-D-Glc):
(b) α-D-Galactosestruktur: (α-D-Gal):
(c) α-D-Mannosestruktur: (α-D-Man):
(d) α-D-Arabinosestruktur: (α-D-Ara):
(e) α-D-Lyxosestruktur: (α-D-Lyx):
(f) α-D-Ribosestruktur: (α-D-Rib):
In diesen Formeln stellt R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR₂ dar, wobei R₂ ein C₁-C₃-Alkylrest ist, der aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Cyclopropyl ausgewählt ist.
Das Herstellungsverfahren für eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:

(1) die Reaktion einer peracetylierten Pentose oder Hexose mit Pyranosylstruktur der Formel II
wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe CH₂OAc ist, und die peracetylierte Pentose oder Hexose ausgewählt ist aus 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-Dglucose, 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-mannose, 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-arabinose, 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-lyxose und 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-ribose, mit 4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril der Formel III:
um nach Reinigung die entsprechende Osid-Verbindung der Formel IV
zu erhalten, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat; und
(2) gegebenenfalls die Substitutionsreaktion der Acetylgruppen der so erhaltenen Osid-Verbindung der Formel IV, um sie durch Wasserstoffatome zu ersetzen und die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei die anderen Ester durch Veresterung der Verbindung der Formel I mit einer C₃-C₄-Säure erhalten werden können.

Vorteilhafterweise erfolgt die Reaktion II + III des Schrittes (1) innerhalb von 10 bis 30 Stunden in einem organischen Lösungsmittel (insbesondere Dichlormethan) in Gegenwart einer Lewissäure (wie zum Beispiel Zinntetrachlorid) bei einer Temperatur zwischen 25°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
In Schritt (2) erfolgt das Ersetzen der Ac-Gruppen durch Wasserstoffatome vorteilhafterweise folgendermaßen. Man setzt die Verbindung der Formel N mit NH₃ gelöst in einem wasserfreien Alkohol (insbesondere Methanol) um, um die Ac-Gruppen zu entfernen und durch Wasserstoff zu ersetzen.
Alternativ kann die Reaktion II + III → N aus Schritt (1) durch die Reaktion V + III → IV ersetzt werden, wobei V eine entsprechende peracetylierte Halogenpentose oder Halogenpexose ist. Unter diesen Umständen wird Schritt (1) zum folgenden Schritt (1'), nämlich:
(1') Reaktion einer peracetylierten Halogenpentose oder Halogenpenose mit Pyranosylstruktur der Formel V:
wobei X ein Halogenatom (z. B. F, Cl, Br oder I, wobei das Halogenatom bevorzugt Br ist) und Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe CH₂OAc ist, und die peracetylierte Halogenpentose oder Halogenpexose ausgewählt ist aus 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-Dglucose, 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galactose, 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-ribose,
mit dem 4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril der Formel III:
um nach Reinigung die entsprechende Osid-Verbindung der Formel IV zu erhalten,
wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat.
Vorteilhafterweise wird die Reaktion V + III → IV innerhalb von 5 bis 40 Stunden in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, 1'2-Dichlorethan oder Acetonitril, in Gegenwart eines Kupplers, wie Silbertrifluormethansulfonat oder Silberoxid, bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis +10°C durchgeführt.
Die Reaktionen II + III → IV und V + III → IV gelten für die Herstellung der gesamten Verbindungen der Formel IV gemäß der Erfindung.
Andere Vorteile und Merkmale der Endung werden besser durch die Lektüre der folgenden Herstellungsbeispiele und pharmakologischen Versuche verstanden. Selbstverständlich sind diese Bestandteile nicht beschränkend, sondern werden als Erläuterung angegeben.
Beispiel 1 (Formel I_A, R₁=COCH₃) [4-[4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosid
Es wird eine Suspension aus 12,17 g (31 · 10^–3 Mol) 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-glucose und 10,36 g (46 · 10^–3 Mol) 4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril in 500 ml Dichlormethan hergestellt und es werden schrittweise unter Rühren bei 0°C 8,5 ml (72,6 · 10^–3 Mol) wasserfreies Zinntetrachlorid zugefügt. Nach 20 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 4,25 ml (36,3 · 10^–3 Mol) wasserfreies Zinntetrachlorid zugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden auf leichten Rückfluss gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf Eis gegossen. Die abgetrennte organische Phase wird anschließend mit Wasser gewaschen, mit einer 1N Sodalösung extrahiert, dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Eluierung mittels eines Toluol/Ethylacetat-Gemischs (8/2; v/v) durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. So werden 918 mg des erwarteten Produktes in Form eines weißen amorphen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 5,3%).
Smp. = 63°C
[α]_D ²⁹ = +83,2° (c = 0,25; DMSO)
Beispiel 2 (Formel I_A, R₁=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glucopyranosid
Es wird eine Lösung aus 575 mg (1,06 · 10^–3 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol hergestellt, und es werden bei 0°C unter Rühren 5,6 ml einer mit Ammoniak gesättigten Methanollösung zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter Rühren 6 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird unter Eluierung mittels eines Dichlormethan/Methanol-Gemischs (9/1; v/v) durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. So werden 137 mg des erwarteten Produktes in Form eines feinweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 34%).
Smp. = 130°C
[α]_D ²³ = +145° (c = 0,33; DMSO)
Beispiel 3 (Formel I_C, R₁=COCH₃) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranosid
Es wird eine Lösung aus 9,9 g (144 · 10^–3 Mol) [4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril und 26 g (63.10^–3 · Mol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranosylbromid in 300 ml 1,2-Dichlorethan in Gegenwart von etwa 4 g eines Molekularsiebs hergestellt. Das Gemisch wird auf –20°C gekühlt und bei dieser Temperatur werden 34 g (132.10^–3 Mol) Silbertrifluormethansulfonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 24 Stunden auf 0°C gehalten und dann filtriert, um die Feststoffteilchen zu entfernen. Die organische Phase wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung, dann mit Wasser, dann mit einer verdünnten Sodalösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene Rohprodukt wird unter Eluierung mittels eines Toluol/Ethylacetat-Gemischs durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. So werden 19 g des erwarteten Produktes in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 77%).
Smp. = 60°C
[α]_D ²⁷ = +64° (c = 0,62; DMSO)
Beispiel 4 (Formel I_C, R₁=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-mannopyranosid
Es werden 16,7 g (30 · 10^–3 Mol) des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produktes in 50 ml Methanol aufgelöst und bei 0°C 100 ml einer mit Ammoniak gesättigten Methanollösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden bei 0–10°C gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird unter Eluierung mittels eines Dichlormethan/Methanol-Gemischs (15/1; v/v) durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. Die Fraktion des reinen Produktes wird in Aceton kristallisiert und es werden 7,9 g des erwarteten Produktes in Form von feinen hellbeigen Kristallen erhalten (Ausbeute = 68%).
Smp. = 145°C
[α]_D ²⁷ = +102° (c = 0,17; DMSO)
Beispiel 5 (Formel I_B, R₁=COCH₃) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 1 wird, ausgehend von 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-D-galactose, das erwartete Produkt in Form eines amorphen Feststoffs mit einer Ausbeute von 4% erhalten.
Smp. = 64–66°C
[α]_D ²⁹ = +156° (c = 0,26; DMSO)
Beispiel 6 (Formel I_B, R₁=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-galactopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 2 wird, ausgehend von der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
Smp. = 240°C
[α]_D ²⁹ = +173° (c = 0,25; DMSO)
Beispiel 7 (Formel I_D, R₁=COCH₃) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-α-Darabinopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 3 wird, ausgehend von 2,3,4-Tri-O-acetyl-Darabinopyranosylbromid, das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls mit einer Ausbeute von 15% erhalten.
[α]_D ²⁴= –10,7° (c = 0,38; CH₂Cl₂)
Beispiel 8 (Formel I_D, R₁=H [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-arabinopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 4 wird, ausgehend von der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines feinen beigen Feststoffs mit einer Ausbeute von 75% erhalten.
Smp. = 160°C
[α]_D ²⁶ = –66° (c = 0,32; DMSO)
Beispiel 9 (Formel I_E, R₁=COCH₃) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,-tri-O-acetyl-α-Dlygopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 1 wird, ausgehend von 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-D-lyxopyranose, das erwartete Produkt in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 60% erhalten. [α]_D ²⁴ = +40,3° (c = 0,67; CH₂Cl₂)
Beispiel 10 (Formel I_E, R₁=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-lygopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 2 wird, ausgehend von der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
Smp. = 173°C
[α]_D ²⁸ = +125° (c = 0,175; DMSO)
Beispiel 11 (Formel I_F, R₁=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-ribopyranosid
Durch die Vorgehensweise analog zu Beispiel 1 wird, ausgehend von 1,2,3,4-Tetra-O-acetylribopyranose, [4-(4-Cyanobenzoyl)-phenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-ribopyranosid in Form eines gelben Feststoffs erhalten, das mittels einer Lösung von Ammoniak in Methanol gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Protokoll behandelt wird, um das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers mit einer Gesamtausbeute von 6% zu erhalten.
Smp. = 164°C
[α]_D ²⁶ = +77,7° (c = 0,21; DMSO)
Die antiatheromatöse Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde in Abhängigkeit ihrer Fähigkeit bewertet, den Serumcholesterinwert bei Mäusen zu senken, die einer Fettdiät unterzogen worden waren. Es wurde nämlich in mehreren Veröffentlichungen ein enger Zusammenhang zwischen einem Lipidüberschuss und einer starken Erhöhung des atheromatösen Risikos bewiesen (vgl. Lancet 1996, 348, Seiten 1339–1342; Lancet 1990; 335, Seiten 1233–1235). Dieser Zusammenhang ermöglicht einen schnelleren Test als die direkten Versuche mit atheromatöser Plaque, wobei diese Versuche eine lange Behandlung von Tieren und eine umfangreiche histologische Untersuchung der Wände des Aortenbogens erfordern.
Der durchgeführte Test besteht darin, weiblichen Mäusen des Stamms C57BL/6J eine Einzeldosis der Verbindung zu verabreichen. Es ergibt sich folgendes Protokoll: am ersten Tag (J0) werden die Mäuse 9 bis 17 Stunden nüchtern gehalten, wobei nach 14 Stunden eine Blutentnahme erfolgt. Nach 17 Stunden wird eine bestimmte Nahrungsmenge (Fettdiät, aufweisend 1,25% Cholesterin und 0,5% Cholsäure) verteilt. Am zweiten Tag (J1) werden nach 9 Stunden die Überreste der Nahrung gewogen und die Mäuse 9 bis 14 Stünden nüchtern gehalten. Nach 14 Stunden erfolgt eine Blutentnahme. Den Gruppen der behandelten Mäuse wird die Verbindung am zweiten Tag (J1) nach 9 Stunden durch Einführen eines Schlauchs in einer Suspension in einer gummihaltigen 3%igen Wasserlösung verabreicht. Die Vergleichsgruppen erhalten nur gummihaltiges Wasser.
Die Verbindungen wurden in einer Dosis von 100 mg/kg getestet. Das gesamte Serumcholesterin wird dosiert und die Ergebnisse sind in Prozent der Inhibierung des Anstiegs der Cholesterinämie in Bezug auf die Vergleichsgruppe ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Spalte "Aktivität" in Tabelle I angegeben. Im Übrigen kann angemerkt werden, dass die Analyse des Cholesteringehalts der verschiedenen Klassen von Serumlipoproteinen eine günstige Wirkung des Produktes auf den HDL-Cholesterin/Gesamtcholesterin-Wert zeigt.
Im Übrigen wurde gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung die GAG-Synthese nicht induziert.
Die Produkte der Formel I und ihre Ester gemäß der Erfindung können vorzugsweise auf oralem Wege, in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln, die jeweils 20 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester als Wirkstoff enthalten, in Verbindung mit Excipienten verabreicht werden. Das Dosierungsschema ist etwa 1 bis 4 mal am Tag. Die Produkte gemäß der Erfindung werden vorteilhafterweise gegen atheromatöse Plaque und insbesondere zur Vorbeugung oder Behandlung des atheromatösen Risikos verschrieben.
Tabelle I

Claims

α-D-Glycopyranosid-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus (i) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glycopyranosiden der Formel I:
in welcher der α-D-Glycopyranosylrest R einen α-D-Glucopyranosyl-, α-D-Galactopyranosyl-, α-D-Mannopyranosyl-, α-D-Arabinopyranosyl-, α-D-Lyxopyranosyl- oder α-D-Ribopyranosylrest darstellt; und (ii) deren Estern, die aus der Veresterung mindestens einer OH-Funktion eines jeden Glycopyranosylrests durch eine C₂-C₄-Alkan- oder Cycloalkancarbonsäure resultieren.
[4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glucopyranosid und dessen peracetyliertes Derivat.
[4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-galactopyranosid und dessen peracetyliertes Derivat.
[4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-mannopyranosid und dessen peracetyliertes Derivat.
[4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-arabinopyranosid und dessen peracetyliertes Derivat.
[4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-lyxopyranosid und dessen peracetyliertes Derivat.
[4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-ribopyranosid und dessen peracetyliertes Derivat.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester gemäß Anspruch 1, in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Excipienten enthält.
Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und ihren Estern gemäß Anspruch 1, zur Herstellung eines antiatheromatösen Medikaments zur Verwendung in der Therapie von atheromatöser Plaque.
Verfahren zur Herstellung einer [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glycopyranosid-Verbindung der Formel I oder ihres peracetylierten Derivats gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgenden Schritte umfasst: (1) die Reaktion (a) einer peracetylierten Pentose oder Hexose mit Pyranosyl-Struktur der Formel II:
wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe CH₂OAc ist, und die peracetylierte Pentose oder Hexose ausgewählt ist aus 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-glucose, 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-mannose, 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-arabinose, 1,2,3,4- Tetraacetyl-D-lyxose und 1,2,3,4- Tetraacetyl-D-ribose, oder (b) die Reaktion einer peracetylierten Halogenpentose oder Halogenhexose mit Pyranosyl-Struktur der Formel V:
wobei X ein Halogenation ist (z. B. F, Cl, Br oder I, wobei das Halogenatom bevorzugt Br ist) und Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe CH₂OAc ist, und die peracetylierte Halogenpentose oder Halogenhexose ausgewählt ist aus 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-glucose, 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galactose, 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-ribose, mit dem 4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril der Formel III:
wobei nach Reinigung die entsprechende Osid-Verbindung der Formel IV erhalten wird:
wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat; und (2) gegebenenfalls die Substitutionsreaktion der Acetylgruppen der so erhaltenen Osid-Verbindung der Formel IV um sie durch Wasserstoffatome zu ersetzen und die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.