CZ20022332A3 - Sestava vzorků - Google Patents

Sestava vzorků Download PDF

Info

Publication number
CZ20022332A3
CZ20022332A3 CZ20022332A CZ20022332A CZ20022332A3 CZ 20022332 A3 CZ20022332 A3 CZ 20022332A3 CZ 20022332 A CZ20022332 A CZ 20022332A CZ 20022332 A CZ20022332 A CZ 20022332A CZ 20022332 A3 CZ20022332 A3 CZ 20022332A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
interest
samples
components
sample
Prior art date
Application number
CZ20022332A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Levinson
Michael J. Cima
Anthony V. Lemmo
Nicholas Galakatos
David A. Putnam
Original Assignee
Transform Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Transform Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Transform Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20022332A3 publication Critical patent/CZ20022332A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B30/00—Methods of screening libraries
    • C40B30/04—Methods of screening libraries by measuring the ability to specifically bind a target molecule, e.g. antibody-antigen binding, receptor-ligand binding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C30B29/58—Macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/21—Polarisation-affecting properties
    • G01N21/23—Bi-refringence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6845—Methods of identifying protein-protein interactions in protein mixtures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
    • B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
    • B01J2219/00315—Microtiter plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00479—Means for mixing reactants or products in the reaction vessels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00495—Means for heating or cooling the reaction vessels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B01J2219/00587—High throughput processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00722—Nucleotides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00725—Peptides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00731—Saccharides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00756—Compositions, e.g. coatings, crystals, formulations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Rigid containers without fluid transport within
    • B01L3/5085—Rigid containers without fluid transport within for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/12—Libraries containing saccharides or polysaccharides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)
  • Optical Measuring Cells (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)

Description

Oblast techniky (1)
Tento vynález se týká tvorby a zpracování dat získaných z velkého množství vzorků, které obsahují krystalické', amorfní a jiné formy pevných látek včetně chemických sloučenin. Konkrétněji se vynález týká metod a systémů pro rychlou tvorbu a třídění velkého množství vzorků za účelem stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti pevných forem. Vynález je vhodný pro zjišťování:
(1) nových pevných forem s výhodnými vlastnostmi a podmínek pro jejich tvorbu, (2) podmínek a/nebo prostředků ovlivňující strukturální a/nebo chemickou stabilitu pevných forem, (3) podmínek a/nebo prostředků, které inhibují tvorbu pevných forem; a (4) podmínek a/nebo prostředků, které podporují rozpouštění pevných forem.
• · • · ·· · · » · · • · · · · · · • · · · ····· · · ··· ·· ·· ·· ·· ····
Dosavadní stav techniky (2)
2.1. Vztahy struktura-vlastnost u pevných látek
Struktura hraje důležitou roli při stanovení vlastností látek. Vlastnosti mnoha sloučenin se mohou modifikovat strukturálními změnami, například rozdílné polymorfy stejné farmaceutické sloučeniny mohou mít rozdílné terapeutické účinky. Porozumět vztahu struktura-vlastnost je velmi důležité pro dosažení maxima žádoucích vlastností látek, jako je terapeutická účinnost léčiva.
2.1.1 Krystalizace
Proces krystalizace je jeden z procesů uspořádání. Tímto procesem nepravidleně uspořádané molekuly v roztoku, tavenině nebo plynné fázi zaujmou pravidelné polohy v pevné látce. Pravidelné uspořádání pevné látky odpovídá za mnoho specifických vlastností krystalů zahrnující difrakci paprsků X, stanovení teploty tání a ostrosti, dobré stanovení krystalových povrchů. Termínem srážení se obvykle označuje tvorba amorfních látek, které nemají žádnou symetrii nebo uspořádání a nemohou být definovány vzhledem krystalů nebo polymorfy.
Oba procesy krystalizace a srážení vznikají z neschopnosti roztoku plně rozpustit látku a mohou být nějakým způsobem vyvolány změnou stavu (změnami parametrů) systému. Obecné parametry, které mohou řízené podporovat nebo bránit srážení nebo krystalizací zahrnují, aniž by tím byly omezeny, nastavení teploty; nastavení času; nastavení hodnoty pH; nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavení množství nebo koncentrace složky; identitu složky (přidání jedné nebo více dalších složek); nastavení rychlosti odstranění rozpouštědla; zavádění procesu nukleace; zavádění procesu srážení; řízení odpařování rozpouštědla (např. nastvení hodnoty tlaku nebo nastavení oblasti povrchu odpařování); a nastavení složení rozpouštědla.
• ·· ·
Důležité procesy v krystalizací jsou nukleace, kinetika růstu, mezipovrchové jevy, aglomerace a rozpad. Nukleace vzniká, když se překoná mezní energie fázového přechodu, čímž se umožní tvorba částice z přesyceného roztoku. Růst znamená zvětšování částic způsobené usazováním pevné látky na existujícím povrchu. Relativní rychlost nukleace a růst určují rozložení podle částic. Aglomerace znamená tvorbu větších částic dvěma nebo více částicemi (např. krystaly), které se na sebe nalepí. Termodynamickou hnací silou pro oba procesy nukleace a růst je přesycení, které je definováno jako odchylka od termodynamické rovnováhy.
Látky jako jsou farmaceutické sloučeniny mohou zaujímat mnoho rozdílných krystalových forem a rozměrů. Ve farmaceutickém průmyslu byl kladen zvláštní důraz na tyto krystalové charakteristiky, zvláště na polymorfní formu, velikost krystalů, vzhled krystalů, rozdělení krystalů podle velikosti, protože krystalová struktura může ovlivňovat zpracování, formulaci a farmakokinetiku včetně biodostupnosti. Existují čtyři široké třídy, kterými se mohou krystaly uvedených sloučenin lišit: složení; vzhled; polymorfní forma; a velikost krystalů.
2.1.1.1 Rozpad enantiomerů přímou krystalizací
Chirální chemické sloučeniny, které se projevují konglomerátním chováním, se mohou rozpadnout na enantiomery krystalizací (např. spontání rozpad, viz např. Collins G. et al., Chirality in Industry, John Wiley & Sons, new York, (1992); Jaques, J. et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions, WileyInterscience, New York (1981)). Konglomerátní chování znamená, že se za určitých podmínek krystalizace budou tvořit opticky čisté, jednotlivé krystaly nebo krystalové skupiny obou enantiomerů, i když ve velkém množství je konglomerát opticky neutrální. Tedy při spontání krystalizací chirální sloučeniny jako svého konglomerátu může být výsledná skupina opticky čistých enantiomerních krystalů mechanicky rozdělena. Ještě obvykleji se sloučeniny, které projevují konglomerátní chování, mohou enantiometricky
··· ·· ·· ·· ·· ···· rozpadat přednostně krystalizací, čímž není třeba mechanická separace. Pro stanovení, zda sloučenina projevuje konglomerátní chování, musí být testováno mnoho podmínek a krystalizačních prostředí, aby se nalezly vhodné podmínky, jako je čas, teplota, směsi rozpouštědel a příměsi atd. Jakmile byla zjištěna schopnost sloučeniny tvořit konglomeráty, lze přímou krystalizací provést různými způsoby, např. přednostní krystalizací. Přednostní krystalizace znamená krystalizací jednoho enantiomeru sloučeniny z racemické směsi inokulací přesyceného roztoku racemátu očkovacími krystaly požadovaného enantiomeru. Potom se ukládají krystaly opticky obohaceného očkovacího enantiomeru. Je třeba zdůraznit práce o přednostní krystalizací pouze pro látky existující jako konglomeráty (Inagaki (1977), Chem.Pharm.Bull. 25:2497). Přísady mohou podporovat přednostní krystalizací. Existuje mnoho zpráv, kde byla krystalizace opticky aktivních materiálů podpořena použitím cizích očkovacích krystalů (Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, john Wiley & Sons, lne., New York (1994)). Například nerozpustné přísady příznivě ovlivňují růst krystalů, které jsou izomorfní s očkovacími krystaly, naproti tomu účinek rozpustných přísad je opačný (Jacque, J. et al. Enantiomers, Racemates a Resolution, Wiley.Interscience, new York (1981), str. 245). Konečnou racionalizací je adsorpce přísady na povrchu rostoucích krystalů jednoho z rozpuštěných enantiomerů, který brání jeho krystalizací, zatímco jiný enantiomer krystalizuje normálně (Addadi et al., (1981), J.Am.Chem.Soc. 103:1249: Addadi et al., (1986) Top. Steraochem. 16:1). Metody rychlé, vysoce výkonného třídění velkého množství důležitých proměnných pro nalezení podmínek a přísad, které podporují rozpad chirálních sloučenin, jsou potřebné. Zvláště ve farmaceutickém průmyslu, kde například jeden enantiomer konkrétního léčiva může být terapeuticky účinný, zatímco jiný enantiomer může být méně účinný, neúčinný nebo toxický.
2.1.1.2 Rozpad enantiomerů cestou krystalizace diastereomerů
Enantiomerický rozpad racemické směsi chirální sloučeniny může být způsoben;
(1) přeměnou na diastereomerický pár působením enantiomerický čistou chirální látkou, (2) přednostní krystalizací jednoho diasteromeru před jiným a následně (3) přeměnou rozpadlého diastereomerů na opticky aktivní enantiomer.
Neutrální sloučeniny se mohou přeměnit na diastereomerní páry přímou syntézou nebo tvorbou inkluzí (uzavřenin), zatímco kyselé a bazické sloučeniny se mohou přeměnit na diastereomerní soli (pro kontrolu viz Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, lne., New York (1994), str. 322-371). Zvláště u chirální sloučenin je množství reagentů a podmínek vhodných pro tvorbu diastereomerních párů extrémně velký. V jednom aspektu musí být optimální diastereomerní pár zjištěn. To se může týkat testování stovek reagentů na tvorbu solí, reakčních produktů, komplexů nebo inkluzí (uzavřenin) se sledovanými sloučeninami. Druhý aspekt se týká stanovení optimálních podmínek rozpadu optimálního diastereomerního páru, např. optimální směsi rozpouštědel, přísady, časy a teploty atd. Standardní postupy „mix and try“, které byly použity v minulosti, jsou nepraktické a optimální podmínky a přísady jsou málokdy stanoveny. Tedy metody rychlého, vysoce účinného třídění velkého množství významných proměnných jsou potřebné.
2.1.2 Složení
Složení znamená, zda je pevné forma jediná sloučenina nebo směs sloučenin. Například pevné formy mohou být přítomné v jejich neutrální formě, např. volná baze sloučeniny, které má bazický dusík, nebo jako sůl, např. hydrochloridová sůl sloučeniny obsahující bazický dusík. Složení také znamená krystaly obsahující molekuly aduktu. Krystalizací nebo srážením se může molekula aduktu (např. rozpouštědlo nebo voda) začlenit do matrice, · · 0
0 • 00 0 0 0 0 0
0 0 0 0 00 00 adsorbovat na povrch nebo zachytit částicí nebo krystalem. Taková složení se týkají jak ínkluzí, tak hydrátů (molekula vody začleněná do matrice) a rozpouštědel (rozupouštědlo zachycené matricí). Krystalové formy jako inkluze mohou mít velký vliv na vlastnosti, jako je biodostupnost, nebo usnadní zpracování nebo výrobu léčiva. Například inkluze se mohou rozpouštět více nebo méně rychle nebo mají rozdílné mechanické vlastnosti nebo pevnost než odpovídající neinkluzní sloučeniny.
«i *
2.1.3 Vzhled
Stejná sloučenina může krystalizovat v rozdílných vnějších formách závislých, mezi jiným, na složení krystalizačního prostředí. Tyto formy krystalového povrchu jsou posány jako vzhled krystalu. Taková informace je důležitá, protože vzhled krystalu má velký vliv na poměr povrchu krstalu k jeho objemu. Ačkoliv vzhledy krystalu mají stejnou vnitřní strukturu a tedy mají identické jednotlivé struktury krystalové a práškové difrakce, mohou projevovat rozdílné farmaceutické vlastnosti (Haleblian 1975, J. Pharm. Sci., 64:1269). Tedy nalezení podmínek nebo farmaceutických prostředků, které ovlivňují vzhled krystalu, je potřebné.
Vzhled krystalu může ovlivnit několik farmaceutických charakteristik, například, mechanické faktory, jako je vstříknutí injekcí (např. suspenzi plochých krystalů je možné vstříknout malou jehlou snadněji než suspenzi s jehličkovitými krystaly), chování při tabletování, filtraci, sušení a směšování s jinými látkami (např. s masťovým základem), a nemechanické faktory jako je rychlost rozpouštění.
2.1.4 Polymorfismus (mnohotvárnost)
Navíc stejná sloučenina může krystalizovat ve více než v jedné krystalové formě (např., která má rozdílnou vnitřní strukturu) nebo přechází z jedné krystalové formy do druhé. Tento fenomém je znám jako polymorfismus a rozdílné formy jsou známé jako polymorfy. Polymorfy se mohou projevovat • ·· ·
·» ·* ·· ·· • · · · · · · ♦ • · · · · · · • ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ···· rozdílnými optickými vlastnostmi, teplotami tání, rozpustností, chemickou reaktivitou, rychlostí rozpouštění a rozdílnou biodostupností. Je dobře známo, že různé polymorfy stejného farmaceutického prostředku mohou mít různou farmakokinetiku, například jeden polymorf může být absorbován rychleji než jeho protějšek. V extrémní situaci, pouze jedna polymorfní forma uvedeného farmaceutického prostředku může být vhodná pro léčbu onemocnění. Tedy nalezení a vývoj nových nebo výhodných polymorfů je velmi důležité, zvláště ve farmaceutické oblasti.
2.1.5 Amorfní pevné látky
Amorfní pevné látky na druhé straně nemají žádný krystalový tvar a nemohou být charakterzovány podle vzhledu nebo polymorfní formy. Obecnou amorfní pevnou látkou je sklo, kde atomy a molekuly existují v nepravidelném uspořádání. Amorfní pevné látky jsou obvykle výsledkem rychlé solidifikace a mohou být obvykle identifikovány (ale nemohou být chrakterizovány) práškovou difrakcí záření X, protože tyto pevné látky tvoří velmi dufuzní linie nebo netvoří žádnou krystalovou difrakční charakteristiku.
Protože amorfní pevné látky mohou mít často žádoucí farmaceutické vlastnosti jako je rychlá míra rozpustnosti, nejsou obvykle uváděny na trh pro jejich fyzikální a/nebo chemickou nestabilitu. Amorfní pevná látka je ve vysoce energetickém strukurálním stavu podobná své krystalové formě a tedy může krystalizovat při skladování nebo přepravě. Nebo amorfní pevná látka může být více citlivá na oxidaci (Pikal et al., 1997, J.Pharm.Sci. 66:1312). V takovém případě jsou však amorfní formy žádoucí. Výborným příkladem je novobiocin. Novobiocin existuje v krystalové a amorfní formě. Krystalová forma se špatně absorbuje a nezásobuje terapeuticky účinně krevní hladiny, naproti tomu amorfní forma se rychle absorbuje a je terapeuticky účinná.
9999 9 · · ••9 · 99··· · · ·· 9 999
99 99 99 99 9999 • 999
2.1.6 Částice a velikost krystalu
Hmota částic vytvořená srážením amorfních částic nebo krystalizací má rozdělení podle velikosti částic, které se pohybuje definovaným způsobem v rozpětí velikostí částic. Rozdělení velikosti částic a krystalů je nejobvykleji vyjádřeno jako soubor rozdělení vztaženo k počtu částic pro každou velikost Rozdělení velikosti částic a krystalů určuje několik důležitých procesních vlastností a vlastností produktu zahrnující vzhled částic, separaci částic a krystalů z roztoku, reakce, rozpouštění a jiné procesy a vlastnosti týkající se povrchové oblasti. Kontrola velikosti částic a krystalů je velmi důležitá u farmaceutických sloučenin. Nejvýhodnějším rozdělením velikosti je takové, které tvoří monodisperzi, např. všechny krystaly nebo částice jsou stejné velikosti, takže rozpouštění a absorpce do těla je známá a reprodukovatelná. Dále malé částice nebo krystaly mají často přednost. Čím menší velikost, tím větší poměr povrch-objem. Výroba nanočásticových nebo nanokrystalových forem léčiv nabývá stále více na důležitosti. Zprávy se vyznačují zlepšenou biodostupností buď známou zvýšenou rozpustností jemných částic nebo možným alternativním absropčním mechanizmem, který umožňuje přímé zavedení nanočástic nebo nanokrystalů do buněk. Obvyklá příprava těchto jemných částic nebo krystalů ja založena na mechanickém mletí léčiv v pevné formě. Používané metody zahrnují mletí na kapalných zařízeních a mletí v proudu vzduchu. Bohužel mechanické roztírání farmaceutických pevných látek je známo tím, že způsobuje amorfizaci krystalové struktury. Stupeň amorfizace je těžké kontrolovat a provedení ve velkém měřítku je těžké předpovědět. Ale pokud se naleznou metody výroby nanočástic přímo z prostředí řízením procesních parametrů, mohlo by se předejít dodatečným nákladům na mletí.
2.2. Tvorba forem pevných látek
Krystalizace a srážení jsou změny fáze, které způsobují tvorbu krystalické pevné látky z roztoku nebo amorfní pevné látky. Krystalizace také zahrnuje polymorfní posun z jednoho druhu krystalu na druhý. Nejběžnějším typem
0400
Μ «4 ·» ··
0* · 0000 * · 0 0 0 0 0000 00 0
0 000 00000· · · ~ 00000 0000
000 00 00 00 00 0400 krystalizace je krystalizace z roztoku, kde je v rozpouštědle rozpuštěná látka při vhodné teplotě, potom se systém upraví tak, aby se dosáhlo přesycení a následuje nukleace a růst. Běžné procesní parametry zahrnují, aniž by se tím omezovaly, nastavení teploty; nastavení času; nastavení hodnoty pH; nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavení množství nebo koncentrace složky; identitu složky (přidání jedné nebo více dalších složek); nastavení rychlosti odstranění rozpouštědla; zavedení procesu nukleace; zavedení procesu srážení; řízení odpařování rozpouštědla (např. nastavení hodnoty tlaku nebo nastavení povrchu odpařování); a nastavení složení rozpouštědla. Ostatní krystalizační metody zahrnují sublimaci, parní difúzi, desolvatace krystalových solvátu a rozmělňování (Guillory, J.K., Polymorphism in Pharmaceuticals Solids, 186, 1999).
Amorfní pevné látky se mohou získat solidifikací tak, že se vyvaruje termodynamicky výhodnějšímu krystalizačnímu procesu. Mohou se také vyrobit rozrušením krystalové struktury.
Navzdory vývoji a výzkumu krystalizačních metod, kontroly nad krystalizací založené na strukturálními porozumění, je naše schopnost tvořit vnější úpravu krystalů a jiných forem pevné látky stále omezená. Kontrola nukleace, růstu, rozpouštění a morfologie molekulárních krystalů zůstává primárně věcí způsobu „mix and try“ (Weissbuch, I., Lahav.M., a Leiserowitz, L., Molecular Modeling Applications in Crystalization, 166, 1999).
Protože mnoho proměnných ovlivňuje krystalizací, srážení a fázový posun a pevné formy z nich vyrobené, a protože je přípustných tak mnoho reagentů a procesních proměnných, je testování individuální tvorby pevné lákty a modifikace krystalové struktury extrémně nezajímavý proces. V současné době nemá průmysl čas nebo zdroje pro testování stovek tiších kombinací pro dosažení optimálních pevných forem. Při současném stavu techniky je z hlediska nákladů mnohem efektivnější používat ve farmaceutických nebo jiných formulacích neoptimalizované nebo polo-optimalizované formy. Pro
4*9
- 10 *4 »4 «V · « • 9 Λ 9 9 4 9 9 9 9·
4 9999 99 4
999 999999 9 9
99· ·· · 9.9 9 • 94 4« 44 44 ·4 9444 odstranění těchto nedostatků jsou potřebné efektivní metody rychlé výroby a sledování rozmanitých skupiny pevných forem při setavě tisíc až stovek tisíc vzorků denně.
Navzdory důležitosti krystalové struktury ve farmaceutickém průmyslu, nejsou optimální krystalové struktury nebo optimální amorfní pevné látky výrazně nebo systematicky zkoumány. Místo toho je obecný trend vyvinout jednoduchou pevnou formu, která se objeví jako první. Tento nedostatek úsilí může vést k opomenutí možného léku, který může být dokonce terapeuticky výhodnější v jiné pevné formě nebo v jiné polymorfní formě. Vynález se zabývá problémy uvedenými výše.
Podstata vynálezu (3)
Jedno provední vynálezu se týká sestav obsahující 2 nebo více vzorků, například 24, 48, 96 až stovky, tisíce, desítky tisíc, stovky tisíc nebo více vzorků, jeden nebo více vzorků obsahujících pevné formy v množstvích gramy, miligramy, mikrogramy nebo nanogramy, a praktických a z hlediska nákladů efektivních metod pro rychlou produkci a sledování těchto vzorků paralelně. Tyto metody poskytují extrémně silný nástroj pro rychlou a systematickou analýzu, optimalizaci, selekci nebo nalezení podmínek, sloučenin nebo složení, který indukuje, inhibuje, předchází nebo reverzuje tvorbu pevných forem. Například se vynález týká metod systematické analýzy, optimalizace, selekce nebo nalezení nových nebo jinak výhodných pevných forem (např. výhodných farmaceutických pevných forem, které mají žádané vlastnosti, jako je zlepšená biodostupnost, rozpustnost, stabilita, zásobování nebo procesní a výrobní charakteristika) a podmínky pro jejich tvorbu. Vynález se také může použít pro identifikaci podmínek, kdy se vyrábí krystaly s velkým povrchem nebo amorfní pevné látky (např. nanočástice) přímo srážením nebo krystalizaci, tedy při vynechání kroku mletí.
·4Μ· *· ·»* «4 ·· ·· 4 4 4 · 4 4 · 4 4
4 4444 44 4
ΛΛ · 4 4 4 4 4*4 4 4 ♦ 4
-J|“ 444 44 4 444 • 44 44 44 44 ·4 ·4<4
V dalším provedení je vynález výhodný pro nalezení pevných forem, které mají výhodné rozpouštěcí vlastnosti. V tomto provedení se připraví sestavy pevných forem sledované sloučeniny. Každý prvek sestavy se připraví z rozdílného rozpouštědla a kombinace přísad s různou procesní historií. Pevné látky se oddělí z kterékoliv kapaliny, která může být přítomná. Touto cestou se jednak získá sestava pevných forem sledované sloučeniny. Jednak se potom do každého vzorku sestavy přidá stejný sledovaný rozpouštěcí prostředek. Tedy přidál by se pro stimulaci žaludeční štávy, pokud má aplikace optimalizovat rozpouštění lékové substance ve formách orální dávky. Rozpouštěcí prostředek každého prvku sestavy se vzorkuje v čase, aby se stanovil rozpouštěcí profil každé pevné formy. Optimální formy pevných látek jsou ty, kde je rozpouštění rychlé a/nebo výsledný roztok je dostatečně metastabilní tak, aby byl použitelný. Alternativně mohou být zajímavé pevné formy, které se rozpouštějí specifickou rychlostí. Zkoumání mnohočetnosti roupouštěcích profilů povede k optimalizaci pevné formy.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje vysoce výkonné metody identifikace soustav podmínek a/nebo kombinací složek slučitelných se zvláštními formami pevných látek, například, podmínky a/nebo složky, které jsou slučitelné s výhodnými polymorfy nebo s konkrétním léčivem. Zde používaný výraz „kompatibilní“ znamená, že za skupiny podmínek nebo za přítomnosti kombinací složek si forma pevné látky udržuje svou funkci a relevantní vlastnosti, jako je strukturální a chemická integrita. Kompatibilita tedy znamená skupinu podmínek nebo kombinací složek, které jsou praktičtější, ekonomičtější nebo jinak atraktivnější pro výrobu nebo zhotovení pevné formy. Tyto podmínky jsou důležité při výrobě, skladování a přepravě pevných forem. Například farmaceutický výrobce může chtít testovat stabilitu nebo konkrétní polymorf léčiva za mnoha různých podmínek. Tyto metody jsou vhodné pro aplikace jako je stanovení mezí strukturální nebo chemické stability konkrétní pevné formy za atmosferických podmínek (kyslík), teploty, času, hodnoty pH, množství nebo koncentrace sledované sloučeniny, množství nebo koncentrace jedné nebo více složek, dalších složek, různých prostředků nukleace, různých prostředků pro zavedení procesu srážení,
- 12 nejlepší metody kontroly odpařování jedné nebo více složek, nebo jejich kombinace.
V dalším spektu se uvedený vynález týká metod pro testování soustav podmínek a složek kompatibilních pro výrobu zvláštní pevné formy, jako je konkrétní polymorf léčiva. Například farmaceutický výrobce může znát optimální formu pevné látky konkrétního léčiva, ale nezná optimální podmínky výroby. Vynález poskytuje vysoce výkonné metody pro testování různých podmínek, které budou produkovat konkrétní pevnou formu, jako je teplota; čas; hodnota pH; množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; množství nebo koncentrace jedné nebo více složek; další složky; různé prostředky nukleace; různé prostředky zavedení srážecího prostředku; nejlepší metoda kontroly odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinace. Jakmile je nalezeno velké množství vhodných soustav podmínek, lze v závislosti na identitě sledované sloučeniny a jiných relevantních úvah a kritérií stanovit optimální podmínky nebo podmínky pro testování ve větším měřítku.
V dalším provedení se vynález zaměřuje na metody identifikace podmínek a/nebo složení ovlivňující strukturální a/nebo chemickou stabilitu pevných forem, například, podmínky nebo složení, které podporují nebo inhibují polymorfní posun krystalické pevné látky nebo sraženiny amorfní pevné látky. Vynález tedy zahrnuje metody pro nalezení podmínek a/nebo složení, které inhibují tvorbu pevných forem. Vynález dále zahrnuje metody pro nalezení podmínek a/nebo složení, které podporují rozpouštění pevných forem.
V jednom provedení vynálezu lze krystalová jádra požadovaných krystalových forem získat ze sestav podle vynálezu. Tato krystalová jádra mohou vytvářet výrobky, jako jsou farmaceutické výrobky, které jsou prostředkem pro výrobu krystalových forem sloučenin krystalizací v komerčním měřítku. V dalším provedení poskytuje vynález podmínky pro krystalizací ve velkém měřítku na krystalizérech, například podmínky pro prevenci krystalových aglomerací v krystalizérech.
- 13 Sledované sloučeniny mohou být kterékoliv vhodné sloučeniny v pevné fázi, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, farmaceutické prostředky, dietní doplňky, veterinární prostředky, agrochemikálie nebo prostředky alternativní medicíny. Vynález je zvláště velmi vhodný pro sledování pevných forem jednoduchých organických molekul s nízkou molekulovou hmotností. Tedy vynález zahrnuje sestavy diverzních pevných forem jednoduché molekuly s nízkou molekulovou hmotností.
V jednom provedení se vynález týká sestavy vzorků obshující sledovanou sloučeninu, kde uvedenou sledovanou sloučeninou je malá molekula a alespoň dva vzorky obsahují pevné formy sledované sloučeniny, přičemž každá ze dvou pevných forem má jiný fyzikální stav.
V jiném provedení se vynález zaměřuje na sestavu obsahující alespoň 24 vzorků, přičemž každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, kde:
(a) množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram; a (b) alespoň jeden ze vzorků obsahuje pevnou formu sledované sloučeniny.
V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu přípravy sestavy mnoha pevných forem sledované sloučeniny obsahující:
(a) přípravu 24 vzorků, kde kažký vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram; a (b) zpracování alespoň 24 vzorků za vzniku sestavy obsahující alespoň dvě pevné formy sledované sloučeniny.
• · • · • · <
- 14 V ještě dalším provedení vynález poskytuje způsob sledování velkého množství pevných forem sledované sloučeniny obsahující:
(a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
(b) zpracování alespoň 24 vzorků za vzniku sestavy, kde alespoň dva ze zpracovávaných vzorků obsahují pevnou formu sledované sloučeniny;
(c) analýzu zpracovaných vzorků pro stanovení alespoň jedné pevné formy.
V dalším provedení se vynález zaměřuje na způsob identifikace optimálních pevných forem sledované sloučeniny zahrnující:
(a) selekci alespoň jedné pevné formy sledované sloučeniny přítomné v sestavě obsahující alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram; a (b) analýzu pevné formy.
V ještě dalším provedení vynález poskytuje způsob určení soustav podmínek a/nebo složek pro výrobu konkrétních pevných forem sledované sloučeniny obsahující:
(a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
(b) zpracování alespoň 24 vzorků za vzniku sestavy, kde alespoň jeden ze zpracovaných vzorků obsahuje pevnou formu sledované sloučeniny; a (c) výběr vzorků, které mají pevné formy pro identifikaci soustav podmínek a/nebo složek.
- 15 • 0 00
V dalším provedení se vynález zaměřuje na způdob třídění podmínek a/nebo složek pro kompatibilitu s jednou nebo více zvolenými pevnými formami sledované sloučeniny zahrnující:
(a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu v pevné nebo rozpuštěné formě a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
(b) zpracování alespoň 24 vzorků za vzniku sestavy uvedených zvolených pevných forem; a (c) analýzu sestavy.
V ještě dalším provedení se vynález týká systému identifikace optimálních pevných forem sledované sloučeniny obsahující:
(a) automatický rozdělovači mechanizmus pro efektivní přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
(b) systém pro efektivní zpracování vzorků za vzniku sestavy obsahující alespoň jednu pevnou formu sledované sloučeniny; a (c) detektor pro detekci pevné formy.
V dalším provedení se vynález týká způsobu stanovení soustavy parametrů zpracování a/nebo složek pro inhibici tvorby pevné formy sledované sloučeniny zahrnující:
(a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje roztok sledované sloučeniny a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
(b) zpracování alespoň 24 vzorků za soustavy procesních parametrů; a ···· • ·
(c) výběr zpracovaných vzorků, které nemají pevnou formu pro identifikaci soustavy procesních parametrů a/nebo složek.
V dalším provedení se vynález zaměřuje na způsob stanovení soustavy podmínek a/nebo složek pro výrobu sledované sloučeniny nebo jeho diastereomerního derivátu ve stereomericky obohacené nebo konglomerátní formě obsahující:
(a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu nebo její diastereomerický derivát a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny nebo diasteromerního derivátu v každém vzorku je menší než 1 gram;
(b) zpracování alespoň 24 vzorků za vzniku sestavy, kde alespoň jeden ze zpracovaných vzorků obsahuje sledovanou sloučeninu nebo diastereomerní derivát ve stereomericky obohacené nebo konglomerátní formě; a (c) výběr stereomerně obohacených nebo konglomerátních vzorků pro identifikaci soustavy podmínek a/nebo složek.
Sestavy, systémy a metody podle vynálezu jsou vhodné pro použití s malým množstvím sledované sloučeniny nebo jiných složek, například množstvím sledované sloučeniny nebo jiných složek menším než 100 miligramů, menším než 100 mikrogramů nebo dokonce menším než 100 nanogramů.
Tyto a jiné rysy, aspekty a výhody vynálezu lze lépe pochopit s odkazem na následující podrobný popis, příklady a přiložené nároky.
4. Definice pojmů
4.1 Sestava • 4 ··«· • 4 4 · · ♦· · · 4 4 · · ·
4 444 · 4 4 · • 4 4 4 4 4 ·· 44 44 4444
Používaný pojem „sestava“ znamená pluralitu vzorků, výhodně alespoň 24 vzorků, přičemž každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, kde:
(a) množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů; a (b) alespoň jeden ze vzorků obsahuje pevnou formu sledované sloučeniny.
Výhodně každý vzorek obsahuje jako složku rozpouštědlo. Vzorky jsou součástí obvyklého experimentu navrhovženého tak, aby se nalezly pevné formy sledované sloučeniny s novými a lepšími vlastnostmi a jejich tvorby; aby se stanovily sloučeniny, které inhibují tvorbu pevných látek nebo zvláštních pevných forem; nebo aby se fyzikálně nebo struturálně stabilizovala zvláštní pevná forma, jako je prevence polymorfního posunu. Sestava může obsahovat 2 nebo více vzorků, například 24, 36, 48, 96 nebo více vzorků, výhodně 1000 nebo více vzorků, výhodněji 10 000 nebo více vzorků. Sestava může obsahovat jednu nebo více skupin vzorků také známých jako podsestava. Například skupinou může být destička pro 96 zkumavek se vzorky nebo destička s 96 jamkami se vzorky v sestavě sestávající ze 100 nebo více destiček. Každý vzorek nebo zvolené vzorky nebo každá skupina ze zvolených skupin vzorků v sestavě může být podrobena stejným nebo různým procesním parametrům; každý vzorek ze skupiny vzorků může mít různé složky nebo koncentrace složek, by se indukovala, inhibovala, předcházelo nebo reverzovala tvorba pevné formy sledované sloučeniny.
Sestavy se mohou vyrobit přípravou velkého množství vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, potom zpracováním vzorků, aby se indukovala, inhibovala, předcházelo nebo reverzovala tvorba pevných forem sledované sloučeniny. Výhodně vzorek zahrnuje rozpouštědlo.
φ ·
- 18 φφ · φ • φ « φ φ φ · φφφ φφφ ·♦ φφφφ
4.2 Vzorek
Používaný pojem „vzorek“ znamená směs sledované sloučeniny a jedné nebo více dalších složek, který je vystaven různým procesním parametrům a potom tříděn pro stanovení přítomnosti nebo absenci pevných forem, výhodně pro stanovení žádaných pevných forem s novými nebo lepšími vlastnostmi. Navíc oproti sledované sloučenině vzorek obsahuje jednu nebo více složek, výhodně 2 nebo více složek, výhodněji 3 nebo více složek. Obecně vzorek bude obsahovat jednu sledovanou sloučeninu, ale může obsahovat více sledovaných sloučenin. Typicky vzorek obsahuje méně než 1 g sledované sloučeniny, výhodně méně než 100 mg, výhodněji méně než 25 mg, dokonce výhodněji méně než 1 mg, ještě výhodněji méně než 100 mikrogramů a optimálně méně než 100 nanogramů sledované sloučeniny. Výhodně má vzorek celkový objem 100 - 250 μΙ.
Vzorek může být umístěn v kterémkoliv kontejneru nebo zásobníku nebo přítomen v kterékoliv látce nebo povrchu nebo absorbován nebo adsorbován v kterékoliv látce nebo povrchu. Podmínkou je pouze to, aby vzorky byly od sebe izolovány, to znamená umístěny na oddělených místech. V jednom provedení jsou vzorky umístěny v jamkách ve standardních vzorkovnicích, například na destičkách o 24, 36, 48 nebo 96 jamkách nebo více (nebo filtračních destičkách) o objemu 250 μΙ komerčně dostupných například od firmy Milipore, Bedford, MA.
V dalším provedení mohou být vzorky umístěny ve skleněných vzorkovnicích.
V tomto provedení sestava sestává z 96 jednotlivých skleněných zkumavek v kovovém stojánku. Zkumavka je uzavřena těsnící zátkou, která má na vrcholu zátky filtrační fritu. Různé složky a sledovaná sloučenina se rozdělí do zkumavek a zkumavky se utěsní. Utěsnění se provede uzavření uzávěrem kolíkového typu. Výhodně jsou plunžr a vrchní zátka vylisovány z termoplastů, ideálně z chemicky odolných termoplastů jako je PFA (ačkoliv polyethylen a polypropylen jsou vhodné pro méně agresivní rozpouštědla). Tento tvar ♦ ·
9 9· 9 99 99 ··
9 » 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 9 9 · Λ _ · 119 1 111 9 11 · _ 1 Q . 9·· · 9 9 · 9 ·
Ιν *·· ·· ·9 «9 ·· 999· zkumavky umožňuje jak odstranění rozpouštědla ze zkumavky, tak získání pevných forem. Plunžrová zátka se specificky propíchně standardní injekční stříkačkou, kterou se nasáním odstraní rozpouštědlo ze zkumavky. To může být provedeno dobře známými metodami. Protože existuje bariéra frity mezi rozpouštědlem a špičkou stříkačky, může se pevná forma oddělit od rozpouštědla. Jakmile se rozpouštědlo odstraní, plunžr se potom vytáhne ze zkumavky, pevná látka přítomná na stěnách se setře, tím se pevná látka shromáždí na fritě. Plunžr se úplně vytáhne alespoň na úroveň frity a všechny shromážděné pevné formy se zcela dostanou nad zkumavku. To umožní, aby se frita vložila na spodní stranu obvykle vyleptané skleněné analytické destičky. Tato analytická destička má 96 vyleptaných otvorů, které odpovídají 96 individuálním fritám. Horní strana analytické destičky má opticky čirou skleněnou destičku s ní spojenou, aby destičku utěsnila a zároveň vytvořila okénko analýzy. Analytická destička, která obsahuje samotnou destičku plus přidané frity s pevnou formou, se může skladovat při pokojové teplotě pod inertní atmosférou, je-li požadována. Jednotlivé složky pro vzorkovnice se snadno zhotoví pomocí zkumavkového autosampleru HPLC, například od firmy Waters Corp (Milford, MA). Automatický mechanizmus pro uzavírání, utěsnění a manipulaci se vzorkovnicemi je snadno přístupný odborníkům v oboru v oblasti průmyslové automatizace.
··«·
- 20 ·· ·· ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · · 9
9 9 9 999 · · · · • 9 9 9 9 9 9
99 99 9999
4.3 Sledovaná sloučenina
Pojem „sledovaná sloučenina“ znamená obecnou složku přítomnou v sestavě vzorků, kde je sestava uspořádána pro zkoumání její fyzikálních a chemických vlastností. Výhodně je sledovannou sloučeninou konkrétní sloučenina, pro kterou je žádoucí identifikovat pevné formy nebo pevné formy s lepšími vlastnostmi. Sledovanou sloučeninou může také být konkrétní sloučenina, pro kterou je žádoucí nalézt podmínky nebo složení, které inhibují, předcházejí nebo reverzují solidifikaci. Výhodně je sledovaná sloučenina přítomna v každém vzorku sestavy s výjimkou negativních kontrol. Příklady sledovaných sloučenin zahrnují, aniž by tím byly omezeny, farmaceutické, dietní doplňky, prostředky alternativní medicíny, živné látky, smyslové sloučeniny, agrochemikálie, účinnou složku spotřebního složení a účinnou složku průmyslového složení. Výhodně je sledovanou sloučeninou farmaceutický prostředek. Sledovaná sloučenina může být známá nebo nová. Výhodněji je sledovaná sloučenina známá v komerčním použití.
4.3.1 Farmaceutický prostředek
Používaný pojem „farmaceutický prostředek“ znamená kteroukoliv látku, která má terapeutický, preventivní, diagnostický nebo profylaktický účinek při podávání zvířeti nebo člověku. Pojem farmaceutický prostředek zahrnuje léčiva na lékařský předpis a volná léčiva. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití ve vynálezu zahrnují všechny známé nebo vyvíjené farmaceutické prostředky. Farmaceutické prostředky mohou být velké molekuly (např. molekuly, které mají molekulovou hmotnost větší než 1000 g/mol), jako jsou oligonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukleotidů, konjugáty polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické prostředky nebo polysacharidy, nebo malé molekuly (např. molekuly, které mají molekulovou hmotnost menší než 1000 g/mol), jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleosidy nebo aminokyseliny. Příklady vhodných farmaceutických prostředků s malými molekulami zahrnují, aniž by tím byly omezeny, kardiovskulární léčiva, jako je amlodipin, losartan, irbesartan, diltiazem, * ·· ·
- 21 clopidogrel, dígoxin, abciximab, furosemid, amiodaron, beraprost, tocoferyl; antiinfekční složky, jako je amoxicilin, clavulanát, azitromycin, itraconazol, acyclovir, fluconazol, íerbinafin, erytromycin a acetylsulfisoxazol; psychoterapeutické složky, jako je sertalin, vanlafaxin, bupropion, olanzapin, buspiron, alprazoiam, methylfenidát, fluvoxamin a ergoloid; gastrointestinální produkty, jako je lansoprasol, ranitidin, famotidin, ondasetron, granisetron, sulfasalazin a infliximab; respirační terapie, jako je loratadin, fexofenadin, cetirizin, fluticason, salmeterol a budesonid; prostředky snižující hladinu cholestrolu, jako je atorvastatinkalcium, lovastatin, bezafibrát, ciprofibrát a gemfibrozil; rakovinové terapie a terapie týkající se rakovy, jako jepaclitaxel, karboplatina, tamoxifen, docetaxel, epirubicin, leuprolid, bicalutamid, goserelin implant, irinotecan, gemcitabin a sargramostim; krevní modifikátory, jako je epoetin alfa, enoxaparin sodný a antihemofilní faktor; antiartritické složky, jako je celecoxib, nabumeton, misoprosol a rofecoxib; léčiva AIDS a léčiva týkající se AIDS, jako je lamivudin, indinavir, stavudin a lamivudin; terapie cukrovky a terapie týkající se cukrovky, jako je metformin, troglitazon a acarbosa; biologické látky, jako je vakcin hepatitis B a vakcína hepatitis A; hormony, jako je estradiol, mycofenolát mofetil a methylprednisoion; analgetika, jako je tramadol hydrochlorid, fentanyl, metamizol, ketoprofen, morfin, lyzin acetylsalicylát, ketoralac tromethamin, loxoprofen a ibuprofen; dermatologické produkty, jako je isotretinoin a clindamycin; anestetika, jako je propofol, midazolam a lidocain hydrochlorid; terapie migrény, jako je sumatripan, zolmitriptan a rizatriptan; sedativa a hypnotika, jako je zolpidem, triazolam a hycosin butylbromid; imagingsložky, jako je iohexol, technetium, TC99M, sestamibi, iomeprol, gadodiamid, ioversol a iopromid; a diagnostické a kontrastní složky, jako je alsactid, americium, betazol, histamin, manitol, metyrapon, petagastrin, fentolamin, radioaktivní B12, gadodiamid, gadopentenová kyselina, gadoteridol a perflubron.
Jiná léčiva pro použití ve vynálezu zahrnují léčiva uvedená v tabulce 1 níže, která mají problémy, které by se mohly zmírnit vyvinutím nového podávání formulací podle sestav a metod vynálezu.
• «
- 22 ·« *· ·· • 4 «I 4 ♦ · · · • · 4 4 * 4 · 4 4 • 9 9 9 999999 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9999
Tabulka 1: Příklady léčiv
Obchodní název Chemický název Vlastnosti
SANDIMMUNE cyklosporin Slabá absorpce částečně způsobená nízkou rozpustností ve vodě.
TAXOL paclitaxel Slabá absorpce způsobená nízkou rozpustností ve vodě.
VIAGRA sildenafil citrát Slabá absorpce způsobená nízkou rozpustností ve vodě.
NORVIR ritonavir Může docházet k polymorfnímu posunu způsobenému přepravou a skladováním.
FULVICIN griseofulvin Slabá absorpce způsobená nízkou rozpustností ve vodě.
FORTOVASE saquinavir Slabá absorpce způsobená nízkou rozpustností ve vodě.
Ještě další příklady vhodných léčiv jsou uvedeny v 2000 Med Ad News 19:5660 a The Physicians Desk reference, 53. edice, 792-796, Medical Economics Company (1999), na které se vynález odkazuje.
Příklady vhodných veterinárních léčiv zahrnují, aniž by tím byly omezeny, vakciny, antibiotika, složky zvyšující růst. Jiné příklady vhodných veterinárních léčiv jsou uvedeny v The Merck Veterinary Manual, 8. edice, Merck and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 24 Kirk-Othomer (4. edice, 826); a Veterinary Drugs in ECT, 2. edice, Vol 21, A.L.Shora and R.J.Magee, American Cyanamid Co.
4.3.2 Dietní doplněk
Používaný pojem „dietní doplněk“ znamená nekalorickou nebo kaloricky bezvýznamnou látku podávanou zvířeti nebo člověku pro poskytnutí nutričního užitku nebo nekalorická nebo kaloricky bezvýznamná látka podáváná v u··
- 23 ·« ♦· ·· ·· * · · · · · « · ' · ♦ · ♦ 4 * · · · · **· 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4 4
44 44 44 44 4444 potravinách, aby se potravinám dodal estetický, texturální, stabilizační nebo nutriční užitek. Dietní doplňky zahrnují, aniž by tím byly omezeny, tuková pojivá, jako je caducean; rybí tuky; rostlinné extrakty, jako je česnekový a peřový extrakt; vitaminy a minerály; potravinové přísady, jako jsou konzervační prostředky, okyselovadla, prostředky proti spékavosti, prostředky proti pěnění, antioxidanty, prostředky pro velká množství, barvící prostředky, léčivé prostředky, dietní vlákna, emulzifikátory, enzymy, tuhnoucí prostředky, potravinová rozpouštědla, tužidla, tukové náhrady a zlepšovače chuti; a dietní kyseliny, jako jsou prostředky tlumení chuti. Příklady vhodných dietních doplňků jsou uvedeny v (1994 The encyklopedia od Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer (4.ed. at 805-833). Příklady vhodných vitamínů jsou uvedeny v (1998) The Encyklopedia of Chemical Technology, 25 Kirk-Othomer (4.ed. at 1) a Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9.ed., eds Joel G.Harman and Lee E.Limbird, McGraw-Hill, 1996, p.1547, na které se vynález odkazuje. Příklady vhodných minerálů jsou uvedeny v The Encyclopedia of Chemical Technology, 16. Kirk-Othomer (4.ed. at 746) a „Minerál Nutrients“ v ECT, 3.ed., Vol 15. pp. 570-603, od C.L.Rollinson a M.G.Enig, University of Maryland, ma které se vynález odkazuje.
4.3.3 Prostředky alternativní medicíny
Používaný pojem „prostředky alternativní medicíny“ znamená látku, výhodně přírodní látku, jako je bylina nebo bylinný extrakt nebo koncentrát podáváný subjektu nebo pacientovi za účelem léčby onemocnění nebo za účelem obecného zdraví nebo lepšího bytí, přičemž látka nevyžaduje schválení FDA. Příklady prostředků alternativní medicíny zahrnují, aniž bytím byly omezeny, jinan dvoulaločný, kořen ginseng, kořen kozlíku lékařského, dubovou kůru, pepřovník, echinacea, kořen harpagophyti a jiné jsou uvedeny v The Complete German Commossion E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicín, Mark Blumenthal et al. eds., Integrative medicine Communications 1998, na které se vynález odkazuje.
99··
- 24 99 9 99·· · 9 4 · • 9 · · 9 * 9 9 9 • · · · 9 9 · « · 9 · * • 99 9· 9 · 9 9
9·9 99 9· 99 99 ····
4.3.4 Živné látky
Používaný pojem „živné látky“ znamená potraviny nebo potravinové produkty, které mají kalorickou hodnotu a farmaceutické nebo terapeutické vlastnosti. Příkladem živných látek je česnek, pepř, otruby a vlákna a zdravotních nápoje. Příklady vhodných živných látek jsou uvedeny v M.C. Linder, ed. Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elsevier, New Zork, 1985; Pszczola et al., 1998 Food technology 52:30-37 a Shukla et al., 1992 Cereal Foods World 37:665-666.
3.5 Smyslová sloučenina
Používaný pojem „smyslová sloučenina“ znamená každou chemikálii nebo látku známou nebo ve stádiu vývoje, která se používá pro čichový nebo chuťový dojem u člověka nebo zvířete, výhodně voňavý materiál, chuťový materiál nebo koření. Smyslový materiál tedy zahrnuje každou chemikálii nebo látku používanou pro maskování zápachu nebo chuti. Příklady vhodných čichových meteriálů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, pižmové materiály jako jsou civeton, ambretolid, ethylenbrasylát, xylénové pižmo, Tonalide® a Glaxolide®;jantarové materiály, jako jsou ambrox, ambreinolid a ambrinol; materiály santálového dřeva, jako jsou a-santalol, β-santalol, Sandalore® a Bacdanol®; pačuli a dřevité materiály, jako jsou silice pačuli, alkohol pačuli, Timberol® a Polywood ®; materiály s rostlinným aroma, jako jsou Givescone®, damscon, irones, linalool, Lilial®, Lilestarlis® a dihydrojasmonát. Jiné příklady vhodných čichových materiálů pro použití ve vynálezu jsou uvedeny v Perfumes: Art, Science, Technology, P.M.Muller ed.Elsevier, new York, 1991, na které se vynález odkazuje. Příklady vhodných chuťových materiálů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, benzyladehyd, anethol, dimethylsulfid, vanilín, methylanthranilát, nootkaton a cinnamylacetát. Příklady vhodných koření zahrnují, aniž by tím byly omezeny, nové koření, estragon, hřebíček, pepř, šalvěj, tymián a koriandr. Jiné příklady vhodných chuťových materiálů a koření jsou uvedeny v Flavor and Fragrance Materials - 1989, Allured • 9 9 • 99 99
- 25 9« 9*
9 9 9 « 9 9 ·
9 999
9 9
9 9
99
9 9 ·
9 9
9 9
9 9
9 9« 9 9
Publishing Corp. Wheaton, IL, 1989; Bauer and Garbe Common Flavor and Fragrance Materials, VCH Verlaggeselchaft, Weinheim, 1985; a (1994) The Encyclopedia of Chemical technology, 11 Kirk-Othomer (4.ed at 1-61), na které se vynález odkazuje.
4.3.6 Agrochemikálie
Používaný pojem „agrochemikálie“ znamená každou látku známou nebo ve vývoji, která se používá na farmě, statku, v domech nebo na veřejných plochách ve prospěch zahrad, zemědělských ploch, okrasných rostlin, keřů nebo zeleniny, nebo ničí hmyz, rostliny nebo plísně. Příklady vhodných agrochemikálií pro použití ve vynálezu zahrnují pesticidy, herbicidy, funguicidy, repelenty proti hmyzu, hnojivá a stimulátory růstu. Příklady agrochemikálií jsou uvedeny v The Agrochemicals Handbook (1987), 2nd Edition, Hartley ans Kidd, editors: The Royal Society of Chemistry, Nottingham, England.
Pesticidy zahrnují chemikálie, sloučeniny a látky podáváne za účelem ničení škodlivého hmyzu, jako jsou štěnice, myši a krysy, a ničit zahradní škůdce jako je drobná havěť a svišti lesní. Příklady vhodných pesticidů, které mohou být použity podle vynálezu, zahrnují, aniž by tím byly omezeny, abamectin (akaricid), bifenthrin (akaricid), cyphenothrin (insekticid), imidacloprid (insekticid) a prallethrin (insekticid). Jiné příklady vhodných pesticidů pro použití ve vynálezu jsou uvedeny v Crop Protection Chemicals reference, 6.ed., Chemical a Pharmáceutical Press, John Wiley & Sons lne., New York, 1990; (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 18 kirk-Othomer (4.ed at 311-341); a Hayes et al., Handbook of pesticide Toxicology, Academie Press, lne., San Diego, CA, 1990, na které se vynález odkazuje.
Herbicidy zahrnují selektivní nebo neselektivní chemikálie, sloučeniny a látky podáváné pro ničení rostlin nebo inhibici růstu rostlin. Příklady vhodných herbicidů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, inhibitory fotosystému I, jako je aktifluorfen; inhibitory fotosystému II, jako je atrazin; bělicí herbicidy, jako je
90« 0
9« ·* ~0
0 0 00 0 0 00 0 • « ·»«0·0 ·
000 000090 0 0
000 00 · 000 - zb - ··· ·· «♦ *· ·· ·*»· fluridon a difunon; inhibitory biosyntézy chlorofilu, jako je DTP, clethodim, sethoxydim, methylhaloxyfop, tralkoxydim a alacholor; látky ovlivňující antioxidativní systém, jako je paraquat; inhibitory biosyntézy aminokyselin a nukleotidů, jako je phaseolotoxin a imazapir; inhibitory buněčného dělení, jako je pronamid; a inhibitory funkce a syntézy regulátoru růstu rostlin, jako je chloramben, dichlofop a ancymidol. Jiné příklady vhodných herbicidů jsou uvedeny v Herbicide Handbook, 6.ed., Weed Science Society of America, Champaign, II 1989; (1995) The Encyclopedia od Chemical Technology, 13 Kirk-Othomer (4.ed at 73-136); a Dudke, Handbook of Biologically Active Phytochemicals and Their Activities, CRC Press, Boča Raton, FL, 1992, na které se vynález odkazuje.
Fungicidy zahrnují chemikálie, sloučeniny a látky podávané rostlinám a zemědělským plodinám, které selektivně nebo neselektivně ničí fungicidy. Pro použití ve vynálezu mohou být fungicidy systemické nebo nesystemické. Příklady vhodných nesystemických fungicidů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, deriváty thiokarbamátu a thiuramu, jako je ferbam, ziram, thiram a nabam; imidy jako jsou captan, folpet, captafol a dichlofluanid;aromatické uhlovodíky, jako jsou chintozen, dinocap a chloroneb; dikarboximidy, jako jsou vinclozolin, chlozolinát a iprodion. Příklady systemických fungicidů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, inhibitory mitochondriální respirace, jako je karboxin, oxykarboxin, flutolanil, fenfuram, mepronil a methfuroxam; inhibitory polymerizace mikrotubulinu, jako jsou thiabendazol, fuberidazol, karbendazin benomyl; inhibitory biosyntéz sterolu, jako jsou triforin, fenarinol, nuarinoi, imazalil, triadimefon, propikonazol, flusilazol, dodemorf, tridemorf a fenpropidin; a inhibitory biosyntéz RNA, jako jsou ethirimol a dimethirimol; inhibitory biosyntéz fosfolipidu, jako je edifenfos a iprobenfos. Jiné příklady vhodných fungicidů jsou uvedeny v Torgeson, ed., Fungicides: An Advaced Treatise, Vols. 1 a 2, Academie Press, lne., New York, 1967 a (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4.ed. at 73-227), na které se vynález odkazuje.
ννν·
- 27 99 94 94 ·»
4 · · · · · 4
4 9 4 9 4 4
4444 449 994 4
4 4 4 4 4 4 9 4
444 44 94 44 44 4444
4.3.7 Spotřební a průmyslová složení
Sestavy a metody podle vynálezu se mohou použít pro identifikaci nový pevných forem složek spotřebních a průmyslových složení. Používaný pojem „spotřební a průmyslové složení“ znamená složení pro spotřebitelské použití, které se nemá absorbovat nebo přijímat do těla člověka nebo zvířete, obsahující aktivní složku. Výhodná je ta aktivní složka, která se zkoumá jako sledovaná sloučenina v sestavách a matodami podle vynálezu. Spotřební složení zahrnují, aniž by tím byly omezeny, kosmetické prostředky, jako jsou pleťové vody, obličejový makeup; antiperspiranty a deodoranty, prostředky po holení a prostředky na ošetření nehtů; vlasové prostředky, jako jsou šampóny, prostředky pro barvení vlasů, kondicionéry; tělová mýdla a mýdla na ruce, barviva, lubrikanty; adheziva; a detergenty a čistící prostředky.
Používaný pojem „průmyslová složení“ znamená složení pro průmyslová použití, která se nemají absorbovat nebo přijímat do těla člověka nebo zvířete, obsahující aktivní složku. Výhodná je ta aktivní složka průmyslového složení, která se zkoumá jako sledovaná sloučenina v sestavách a metodami podle vynálezu. Průmyslová složení zahrnují, aniž by tím byly omezeny, polymery; gumy; plastické hmoty; průmyslové chemikálie, jako jsou rozpouštědla, bělicí činidla, inkousty, barviva, hasicí prostředky, prostředky proti mrazu a složení pro odmrazování silnic, vozů, nákladních vozů, proudových motorů a letadel; průmyslové lubrikanty; průmyslová adheziva; konstrukční materiály, jako jsou cementy.
Odborník v oboru bude snadno schopen zvolit aktivně složky a neúčinné složky používané ve spotřebních a průmyslových složeních a vytvořit sestavy podle vynálezu. Tyto účinné složky a neúčinné složky jsou dobře známé z literatury a následující odkazy jsou poskytnuty pouze cestou příkladu. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v kosmetických složeních jsou uvedeny v (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4.ed. at 572-619); M.G. de Navarre, The -Chemistry and manufacture of Cosmetics, • · • ·
- 28 D.Van Nostrand Company, lne., New Zork, 1941; CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8.ed., CTFA, Washington, D.C., 2000; and A.Nowak, Cosmetics Preparations, Micelle Pres, London, 1991, na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití pro produkty péče o vlasy jsou uvedeny v (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4.ed. at 881-890) a šampóny a vlasové přípravky v ETC 1.ed., Vol.12, pp.221-243 od F.E.Wall, na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v tělových mýdlech a mýdlech na ruce jsou uvedeny v (1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 22 Kirk-Othomer (č.ed. at 297-396), na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v barvivech jsou uvedené v (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 17 KirkOthomer (4.ed. at 1049-1069) a „Paint“ v ECT 1.ed., Vol.9, pp.770-803, od H.E.Híllman, Eagle paint and Varnish Corp, na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití ve spotřebních a průmyslových lubrikantech jsou uvedeny v (1995) The Encyclopedia of Chemical technology, 15 Kirk-Othomer (4.ed. at 463-517); D.D.Fuller, Theory and practice of Lubrication for Engineers, 2.ed., John Wiley & Sons, lne., 1984; a A.Raimondi and A.Z.Szeri, v E.R.Booser, ed., Handbook of Lubrication, Vol.2, CRC Press lne., Boča Raton, FL, 1983, na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití ve spotřebních a průmyslových adhezivech jsou uvedeny v (1991) The Encyclopedia of Chemical Technology, 1 Kirk-Othomer (4.ed. at 445-465) a I.M.Skeist, ed. Handbook of Adhesives, 3.ed. Van Nostrand-Reinhold, New York, 1990, na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v polymerech jsou uvedeny v (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4.ed. at 881-904), na které se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v gumách jsou uvedeny v (1997) The Encyclopedia of Chemical technology, 21 Kirk.Othomer (4.ed. at 460-591), na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a núčinné složky pro použití v plastických hmotách jsou uvedeny v (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4.ed. at 290-316), na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití s průmyslovými chemikáliemi jsou uvedeny v Ash et al., Handbook of
Industrial Chemical Additives, VCH Publishers, New York 1991, na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v bělicích složkách jsou uvedeny v (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 4 Kirk-Othomer (4-ed. at 271-311), na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v inkoustech jsou uvedeny v (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 14 Kirk-Othomer (4-ed. at 482-503), na kterou nse vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v barvivech jsou uvedeny v (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 8 Kirk.Othomer (4.ed. at 533-860), na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v hasicích prostředcích jsou uvedeny v (1993) The Encyclopedia of Chemical technology, 10 Kirk-Othomer (4.ed. at 930-1022), na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v nemrznoucích prostředcích a odmrazovačích jsou uvedeny v (1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 3 Kirk-Othomer (4.ed. at 347-367), na kterou se vynález odkazuje. Účinné složky a neúčinné složky pro použití v cementu jsou uvedeny v (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 5 Kirk-Othomer (4.ed. at 564), na kterou se vynález odkazuje.
4.4. Složka
Používaný pojem „složka“ znamená každou látku, která je spojená, smíchaná nebo zpracovaná se sledovanou sloučeninou, aby se vytvořil vzorek nebo nečistoty, například stopy nečistot vznikají po syntéze nebo zpracování sledované sloučeniny. Pojem složka také zahrnuje samotnou sledovanou sloučeninu. Pojem složka také zahrnuje kterékoliv rozpouštědlo ve vzorku. Jednotlivá látka může existovat v jednom nebo více fyzikálních stavech, které mají různé vlastnosti, čímž se klasifikují jako různé složky. Například amorfní a krystalická forma identické sloučeniny jsou klasifikovány jako různé složky. Složky mohou být velké molekuly (např. molekuly, které mají molekulovou hmornost větší než 1000 g/mol), jako jsou léčiva, olígonukleotidy, polynukleotidy s velkou molekulou, konjugáty oligonukleotidů, konjugáty polynucleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetika nebo polysacharidy nebo malé molekuly (např. molekuly, které mají molekulovou hmotnost menší než 1000 g/mol), jako jsou léčiva, hormony, nukleotidy, nukleozidy, steroidy nebo
- 30 aminokyseliny s malou molekulou. Složky mohou být také chirální nebo opticky aktivní látky nebo sloučeniny, jako jsou opticky aktivní rozpouštědla, opticky aktivní reagenty nebo opticky aktivní katalyzátory. Výhodně složky podporují nebo inhibují nebo jinak ovlivňují srážení, tvorbu, krystalizací nebo nukleaci pevných forem, výhodně pevných forem sledované sloučeniny. Tedy složkou může být látka jejímž účinkem ve vzorku sestavy je indukovat, inhibovat, předcházet nebo reverzovat tvorbu pevných forem sledované sloučeniny. Příklady složek zahrnují, aniž by tím byly omezeny, pomocné látky; rozpouštědla; soli; kyseliny; baze; plyny; malé molekuly, jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleozidy a aminokyseliny;velké molekuly, jako jsou oligonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukleotidů a polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické prostředky a polysacharidy; léčiva; dietní doplňky; prostředky alternativní medicíny; živné látky; smyslové sloučeniny; agrochemikálie; aktivní složku spotřebního složení; a aktivní složku průmyslového složení; krystalizační přísady, jako jsou přísady, které podporují a/nebo kontrolují nukleaci, přísady, které ovlivňují vzhled krystalu a přísady, které ovlivňují polymorfní formu; přísady, které ovlivňují velikost částice nebo krystalu; přísady, které strukturálně stabilizují pevné formy krystalů nebo amorfních látek; přísady, které rozpouštějí pevné formy; přísady, které inhibují krystalizací nebo tvorbu pevné látky; opticky aktivní rozpouštědla; opticky aktivní reagenty; opticky aktivní katalyzátory a dokonce reagenty pro balení nebo zpracování.
4.4.1 Pomocná látká
Používaný pojem „pomocná látka“ znamená látky používané pro formulaci účinných látek do farmaceutických složení. Výhodně pomocná látka nesnižuje nebo nebrání primárnímu účinku účinné látky, výhodněji je pomocná látka terapeuticky inertní. Pojem „pomocná látka“ zahrnuje nosiče, rozpouštědla, ředidla, vehikula, stabilizátory a pojivá. Pomocné látky tedy mohou být látky přítomné ve farmaceutických formulacích jako nepřímý výsledek procesu zpracování. Výhodně jsou pomocné prostředky schváleny nebo považovány za bezpečné pro podávání člověku nebo zvířeti, např. látky GRAS (obecně považovaná za bezpečnou). Látky GRAS jsou uvedeny v seznamu • · fc · • · • · podávaných potravin a léků v kódech federální regulace (CFR) v 21 CFR 182 a 21 CFR 184, na které se vynález odkazuje.
Bioaktivní látky (např. farmaceutické prostředky) se mohou formulovat jako tablety, prášky, částice, roztoky, suspenze, náplasti, kapsle, s povlaky, pomocnými látkami nebo balením, které dále ovlivňuje dodací vlastnosti, biologické vlastnosti a stabilitu během skladování a také tvorbu pevných forem. Pomocná látka se také může použít pro přípravu vzorku, například, potažením povrchu zkumavky nebo jamky, ve které sledovaná sloučenina krystalizuje, nebo je přítomná v krystalizačním roztoku při různých koncentracích. Npříklad různá složení povrchově aktivní látky se také může použít pro ovlivnění diverzity krystalivé formy. Maximální změny ve složení povrchově aktivní látky lze dosáhnout například v případě proteinové povrchově aktivní látky změnou proteinového složení při použití techniky v současné době používaných pro vytvoření velké sbírky proteinových variant. Tyto techniky zahrnují systematické mutování DNA kódováním sekvence proteinové aminokyseliny. Příklady vhodných pomocných látek zahrnují, aniž by tím byly omezeny, okyselovadla, jako je kaselina mléčná, kyselina chlorovodíková a kyselina vinná; rozpouštějící složky, jako jsou neionické, kationické a anionické povrchově aktivní látky; absorbenty, jako jsou bentonit, celulóza a kaolín; alkalizační složky, jako jsou diethanolamin, citronan draselný a hydrogenuhličitan vápenatý; protispékavé složky, jako jsou trihyrogenfosforečnan vápenatý, křemičitan hořečnatý a mastek; antimikrobiální složky, jako jsou kyselina benzoová, kyselina sorbová, benzylalkohol, benzethoniumchlorid, bronopol, alkylparabens, cetrimid, fenol, octan fenylrtuťnatý, thimerosol a fenoxyethanol; antioxidanty, jako jsou kyselina askorbová, alfa tocoferol, propylgalát a metabisulfit sodný; pojivá, jako jsou akát bílý, kyselina alginová, karboxymethylcelulóza, hydroxyethylselulóza; dextrin, gelatin, guarová guma, křemičitan hlinitohořečnatý, maltodextrin, povidon, škrob, rostlinný olej a zein; pufrovací složky, jako jsou fosforečnan hořečnatý, kyselina jablečná a citronan draselný; chelátové složky, jako je EDTA, kyselina jablečná a maltol; potahovací složky, jako je doplňkový cukr, cetylalkohol, polyvinylalkohol, karnaubový vosk laktóza maltitol, oxid titaničitý;
- 32 kontrolované uvolňování pojivá, jako je mikrokrystalický vosk, bílý vosk a žlutý vosk; sušidla, jako je síran vápenatý; detergenty, jako je laurylsíran sodný; ředidla, jako je fosforečnan vápenatý, sorbitol, škrob, mastek, laktinol, polymetakrylát, chlorid sodný a glyceryl palmitostearát; rozdělovači látky, jako je koloidní oxid křemičitý, kroskarmelóza sodná, křemičitan hlinitohořečnatý, polakrilín draselný a škrob glykolát sodný; disperzní složky, jako je poloxamer 386 a poloxyethylenové mastné estery (polysorbáta); změkčovací látky, jako je cetearylalkohol, lanolin, minerální olej, vazelína, cholesterol, isopropylmyristát a lecitin; emulzifikační složky, jako je anionický emulzifikační vosk, monoethanolamin a triglyceridy se středním řetězcem; chuťové složky, jako je ethylmaltol, ethylavanilín, kyselina fumarová, kyselina jablečná, maltol a mentol; zvlhčovadla, jako je glycerin, propylenglykol, sorbitol a triacetin; lubrikační složky, jako je stearan vápenatý, kanolový olej, glyceryl palmitostearát, oxid hořečnatý, poloxymer, benzoan sodný, kyselina stearová a stearan zinečnatý; rozpouštědla, jako jsou alkoholy, benzylfenylformát, rostlinné oleje, diethylftalát, ethyloleát, glycerol, glykofurol, pro indigo karmín, polyethylenglykol, pro sunset žlutou, pro tartazin, triacetin; stabilizační složky, jsko jsou cyklodextriny, albumin, xantanová guma; a posilující složky, jako je glycerol, dextróza, chlorid draselný a chlorid sodný; a jejich směs. Jiné příklady vhodných pomocných látek, jako jsou pojivá a plniva jsou uvedeny v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18.edice, ed.Alfonso gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995 a Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3.edice, ed. Arthur H.Kibbe, Americian Pharmaceutical Association, Washington D.C. 2000, na které se vynález odkazuje.
4.4.2 Roupouštědla
Obecně sestavy podle vynálezu budou obsahovat rozpouštědlo jako jednu složek. Rozpouštědla mohou ovlivňovat a řídit tvorbu pevných forem svou polaritou, viskozitou, teplotou varu, těkavostí, rozdělením náboje a molekulárním profilem. Stanovení rozpouštědla a jeho koncentrace je jedním způsobem kontroly saturace. Jednak může krystalizace probíhat za izotermálních podmínek jednoduše přidáním srážedla do roztokům který je • · · ·
- 33 • 9 · • · · • 444 zpočátku podsycený. Jednak lze krystalizaci začít se sestavou roztoku sledované sloučeniny, kde se ke každému jednotlivému prvku sestavy přidají různá množství srážedla. Rozpustnost sloučeniny se přesáhne, když se přidá některé kritické množství srážedla. Další přidávání srážedla zvyšuje přesycení roztoku a proto rychlost růstu krystalů, které vznikají. Směsy rozpouštědel také přispívají k flexibilitě změny termodynamické aktivity jednoho z rozpouštědel nezávisle na teplotě. Tedy jednak se může rozlišit, který hydrát nebo solvát vzniká za dané teploty jednoduše průběhem krystalizace nad rozsah složení rozpouštědla. Například krystalizace z roztoku methanol-voda, který je velmi bohatý na methanol se bude přednostně tvořit pevná forma hydrátů s malým množstvím vody v pevné fázi (ex.dihydrát vs. hemihydrát), zatímco z roztoku bohatého na vodu se bude přednostně tvořit hydráty s větším množstvím vody v pevné fázi. Přesné hranice tvorby jednotlivých hydrátů lze nalézt při zkoumání prvků sestavy, když je koncentrace složky rozpouštědla proměnlivá.
Specifické aplikace mohou vytvořit další požadavky. Například v případě léčiv jsou rozpouštědla volena na základě jejich biokompatibility a také rozpustnosti léčiva, které krystalizuje, a v některých případech pomocné látky. Například snadnost, se kterou se látka rozpouští v rozpouštědle, a malé množství škodlivých účinků rozpouštědla na látku jsou faktory rozhodující pro volbu rozpouštědla. Vodná rozpouštědla se mohou použít pro vytvoření matrice tvořené polymery rozpustnými ve vodě. Organická rozpouštědla se mohou obyčejně použít pro rozpouštění hydrofobních a některých hydrofilních polymerů. Výhodná organická rozpouštědla jsou těkavá nebo mají relativně nízkou teplotu varu nebo se mohou odstranit ve vakuu a ta jsou přijatelná pro podávání lidem ve stopových množstvích, jako je methylenchlorid. Jiná rozpouštědla, jako je ethylacetát, ethanol, methanol, dimethylformamid, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, kyselina octová, dimethylsulfoxid a chloroform a jejich směsi se také mohou použít. Výhodná rozpouštědla stanovená Ministerstvem výživy a léčiv (FDA) jako zbytková rozpouštědla třídy 3, jak je publikováno ve federálním registru svazek 62, číslo 85, str. 24301-24309 (květen 1997). Rozpoštědly pro léčiva, která jsou podávaná ♦ 0
0 0 0
0 4 4
00000
- 34 00
0 0 0 4
4
00 0000 parenterálně nebo jako roztok nebo suspenze, bude obvykleji destilovaná voda, pufrovaný roztok soli, Lactated Ringer's nebo některý jiný parmaceuticky přijatelný nosič.
4.4.3 Složky schopné tvořit soli: Kyselé a bazické složky
Pojem „složky“ zahrnuje kyselé látky a bazické látky. Tyto látky mohou reagovat se sledovanou sloučeninou nebo jinými sloučeninami přítomnými ve vzorku za vzniku soli. Když se požaduje sůl sledované sloučeniny, budou obecně ve stechiometrických množstvích použity složky tvořící sůl. Složky, které jsou v přírodě bazické, jsou schopné s různými anorganickými nebo organickými kyselinami tvořit velké množství různých solí. Například vhodné kyseliny jsou kyseliny, které s bazickými sloučeninami tvoří následující soli: chlorid, bromid, jodid, acetát, salicylát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitertát, kalciumedetát, kamsylát, karbonát, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylsulfát, muškát, napsylát, nitrát, pantotenát, fosfát, difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, succinát, sulfát, tannát, tartát, teoklát, triethiodid a pamoát (např. 1,1'-methylen-b/s-(2-hydroxy-3naftoát)). Složky, které zahrnují zbytek amino mohou navíc ke kyselinám uvedeným výše tvořit farmaceuticky přijatelné soli také s různými aminokyselinami.
Sledované sloučeniny, které jsou v přírodě kyselé, jsou schopné s různými kationty tvořit bazické soli. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo alkalických zemin a konkrétně soli vápníku, hořčíku, sodíku, lithia, zinku, draslíku a železa a také soli bazických organických sloučenin, jako jsou aminy, například N-methylglukamin a TRIS (řr/s-hydroxymethylamino-methan).
4.4.4 Krystalizační přísady • 4 · 4
4 ·
- 35 44 44 '4 · · 4 • · ·
4 4 4 • 4 4
4444
Ke krystalizačním reakcím se také mohou přidat jiné látky, jejichž přítomnost bude ovlivňovat vývoj krystalové formy. Tyto krystalizační přísady mohou být vedlejší produkty reakce nebo příbuzné molekuly nebo náhodně tříděné sloučeniny (jako jsou sloučeniny přítomné ve malých molekulových knihovnách). Mohou se použít buď pro podporu nebo kontrolu nukleace, řízení růstu nebo rychlosti růstu specifických krystalů nebo soustavy krystalů a jiných parametrů, které ovlivňují krystalizaci. Vliv krystalizačních přísad může záviset na jejich relativní koncentraci a tedy vynález poskytuje metody stanovení rozsahu krystalizačních přísad a koncentrace. Příklady krystalizačních přísad zahrnují, aniž by tím byly omezany, přísady, které podporují a/nebo kontrolují nukleaci, přísady, které ovlivňují vzhled krystalu a přísady, které ovlivňují polymorfní formu.
4.4.4.1 Přísady, které podporují a/nebo kontrolují nukleaci
Přítomnost povrchově aktivních látek jako molekul v krystalizační nádobě mohou ovlivňovat nukleaci krystalu a selektivně řídit růst rozdílných polymorfních forem. Tedy povrchově aktivní látky jako molekuly mohou být zavedeny do krystalizační nádoby buď předúpravou mikrototračních misek nebo přímým přidáním do krystalizačního prostředí. Molekuly povrchově aktivní látky mohou být buď specificky zvoleny nebo náhodně tříděny na jejich vliv na přímou krystalizaci. Navíc účinek molekuly povrchově aktivní látky je závislý na její koncentraci v krystalizační nádobě a tedy koncentrace molekul povrchově aktivní látky by měla být opatrně kontrolována.
V některých případech přímé očkování krystalizačních reakcí má za následek zvýšenou diverzitu krystalových forem, které vznikají. V jednom provedení jsou částice přidávány do krystalizačních reakcí. V jiném provedení krystaly velikosti nanometru (nanočástice) se přidávají do krystalizačních reakcí. V jěště dalším provedení se mohou použít jiné látky včetně pevné fáze sloučenin GRAS nebo alternativně knihovny malých molekul (v pevné fázi). Tyto částice mohou mít velikost nanometru nebo mohou být větší.
• φ φ φ
- 36 • Φ φφ φφ φφ • «φφφ · φ φ φ • φφφφ φφ · φφφ φφφφφφ φ φ φφφ φ · φ φ • · φφ φφ φφ φφφφ
Navíc se mohou do krystalizačních reakcí přidat rozpouštědla, očkovací látky a nukleační prostředky a jiné látky, jejichž přítomnost bude ovlivňovat tvorbu zvláště formy pevné látky. Tyto krystalizační přísady mohou být buď vedlejší reakční produkty nebo příbuzné molekuly nebo náhodně tříděné sloučeniny (jako jsou sloučeniny přítomné v knihovnách malých molekul). Vliv krystalizačních přísad na řízení růstu specifických krystalů nebo soustavy krystalů může také záviset na jejich relativní koncentraci a tedy předjímá, jaký rozsah koncentrací krystalizační přísady bude třeba stanovit.
4.4.4.2 Přísady, které ovlivňují vzhled krystalu
Malá množství rozpuštěných druhů přísad může dramaticky ovlivnit vzhled nebo velikost krystalů, které vznikají, aniž by měly významný vliv na rozpustnost léčiva. Vliv nečistot na vzhled krystalu nebo velikost modifikace byla známá mnoho let. Krystalizační přísady jsou často podobné formě hostitelských molekul nebo léčivu a mají stereochemický vztah ke specifickým krystalovým plochám. To znamená, že schopnost absorbovat na dané ploše krystalu může být omezena stereochemickou strukturou krystalizační přísady a symterie krystalové plochy. Selektivní absorpce na různých plochách krystalu může ovlivnit rychlost růstu této plochy. Tedy vzhled krystalu se bude měnit.
4.4.4.3 Přísady, které ovliňují polymorfní formu
Jak bylo uvedeno výše, stejná sloučenina může krystalizovat ve více než jedné rozdílé krystalové formě (např. má různou vnitřní strukturu). Tento fenomém je znám pod pojmem polymorfismus a různé formy jsou známé jako polymorfy. Objev přísad, které řídí tvorbu jednoho polymorfu před druhým nebo podporuje konverzi méně stabilního polymorfu na stabilnější formu má značnou důležitost, například ve farmaceutickém průmyslu, kde určité polymorfy daného léčiva jsou terapeuticky výhodnější než jiné formy. Očkovací krystaly daného polymorfu lze použít jako přísady v následných krystalizacích pro řízení tvorby polymorfu.
• · · ·
·« ·· ·· 19
11 1 1 11 1 19 11 11 4 • 1119 11 1 9 · · · ·
9· ·· 9· 1991
4.4.5 Přísady, které ovlivňují velikost částice nebo krystalu
Hmota částic vytvořená srážením amorfních částic nebo krystalizací má rozdělení velikostí částic, které se mění definovaným způsobem ve velkém rozsahu velikostí. Kontrola velikosti částice nebo krystalu je velmi důležitá u farmaceutických sloučenin. Čím menší je velikost krystalu, tím větší je poměr povrchu k objemu. Obecně je nalezení přísad, které ovlivňují velikost částice nebo krystalu procesem „smíchej a zkus“ (mix and try) s několika obecnými pravidly dostupnými z literatury. Mnoho látek může ovlivňovat velikost částice nebo krystalu, například rozpouštědla, pomocné látky, promotory nukleace, jako jsou povrchově aktivní látky, materiál pro tvorbu částic (partikulační materiál), fyzikální stav očkovacích krystalů a dokonce stopová množství nečistot.
4.4.6 Přísady, které stabilizují strukturu krystalů nebo amorfní pevné formy
Molekuly mohou krystalizivat ve více než jedné polymorfní formě. Méně termodynamicky stabilní polymorf může spontánně konvertovat do více stabilních forem, když se překoná bariéra fázového přechodu. To je nežádoucí například, když méně termodynamicky stabilní polymorfní forma léčiva je farmakologicky výhodnější než stabilnější forma. Tedy inhibitory polymorfního posunu jsou potřebnější zvláště pro stabilizaci metastabilních polymorfních léčiv. Inhibitory polymorfního posunu mohou působit různými mechanizmy zahrnující stabilizaci krystalového povrchu. Obecně podmínky tvoří rovnováhu, může se vytvořit jen termodynamicky stabilní polymorf. Tyto látky, které inhibují krystalizací stabilnější polymorfní formy za těchto rovnovážných podmínek, jsou potenciální stabilizátory pro méně stabilní, ale možnou žádanější, polymorfní formu. Vhodně navržený inhibitor by měl přednostně reagovat s předkritickým jádrem stabilní krystalové fáze a neměl by reagovat s méně stabilní fází (žádaný polymorf). Silná inhibice může způsobit přednostní kinetickou krystalizací méně stabilního polymorfu.
- 38 Β BfrB* Β· « ·· »«
Β· · · 9 Β 9 9999 · ··♦·♦♦ Β
Β · · · 9 9 99 9 · · ·
9 9 »9 · 9 9 9
999 99 99 99 ·* ····
4.4.7 Přísady, které inhibují krystalizací nebo srážení a/nebo rozpouštějí pevné látky nebo zabraňují tvorbě pevné látky
Krystalizační inhibitory se mohou použít pro různé účely, které zahrnují morfologický inženýring, leptání, redukci v krystalové symetrii a objasnění účinku složek na růst krystalu ( viz např. Weissbuch eř a/., 1995, Acta Cryst. Β51.Ί 15-148). Inhibitory úpravy růstu krystal, které reagují se specifickými krystalovými plochami jsou uvedeny ve zprávách, viz například Addadi eř al., (1985) Agnew.Chem.Int.Ed.Ed.Engl. 24:466-485 a Weissbuch et al., (1991) Science 253:637-645. Krystalizační ihnibitory mají mnoho důležitých aplikací, například jsou extrémně vhodné pro sytémy transdermální přechodu látky. Tyto systémy obecně obsahují rezervoár kapalné fáze, který obsahuje účinnou složku. Ale pokud účinná složka krystalizuje, není již vhodný pro transtermální přechod. Samozřejmě to samé platí pro krémy, gely, suspenze a sirupy navržené pro nejlepší aplikaci.
Inhibitory růstu krystalu mohou ovlivňovat vzhled krystal, například, když je růst krystalu inhibován v kolmém směru k dané krystalové ploše, lze očekávat, že oblast této plochy vzroste relativně k oblastem jiných ploch stejného krystalu. Rozdíly v relativnívch oblastech povrchu různých povrchů může proto být přímo v souladu s inhibici v různých směrech růstu.
Leptadla mohou podporovat rozpustnost krystalů tím, že indukují tvorbu vyleptaných otvorů na krystalové ploše nebo kompletní rozpuštění krystalu. Weissbuch eř al., 1995 Acta Cryst. B51:115-148. Rozpouštění nebo leptání krystalu nastává, když je krystal ponořen do nenasyceného roztoku. Leptadla znamenají přísady, které urychlují tento proces. V některých případech skutečně reagují s povrchem krystalu a mohou zvýšit přítomnost výstupků, kde je aktivační energie rozpouštění nižší.
4.5 Procesní parametry
99*1
19 *4 ·· 4 4 4 4 4 9 9 19 « · 14 4»·· 1 « 1444 999 4 · 4 4
Ο Λ 999 19 1999
- Oy - 444 *4 »4 4* 44 4*44
Používaný pojem „procesní parametry“ znamená fyzikální nebo chemické podmínky, za kterých je vzorek vystaven těmto podmínkám a dobu, po kterou je vzorek vystaven těmto podmínkám. Procesní parametry zahrnují, aniž by tím byly omezeny, nastavení teploty; nastavení času; nastavení hodnoty pH; nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavení množství nebo koncentrace složky; identitu složky (přidání jedné nebo více dalších složek); nastavení rychlosti odstranění rozpouštědla; zavedení procesu nukleace; zavedení procesu srážení; řízení odpařování rozpouštědla (např. nastavením hodnoty tlaku nebo nastavením oblasti povrchu odpařování); a nastavení složení rozpouštědla.
Podsestavy nebo dokonce jednotlivé vzorky uvnitř sestavy mohou být vystaveny procesním parametrům, které jsou odlišné od procesních parametrů, kterým se vystaví jiné podsestavy nebo vzorky uvnitř stejné sestavy. Procesní parametry budou rozdílné mezi podsestavami nebo vzorky, pokud se záměrně mění, aby vyvolaly měřitelné změny ve vlastnostech vzorku. Tedy podle vynálezu minimální změny, jako jsou změny způsobené drobnými chybami nastavení, se nepovažují za záměrně změněné.
4.6 Vlastnost
Používaný pojem „vlastnost“ znamená strukturální, fyzikální, farmakologickou nebo chemickou charakteristiku vzorku, výhodně skrukturální, fyzikální, farmakologickou nebo chemickou charakteristiku sledované sloučeniny. Strukturální vlastnosti zahrnují, aniž by tím byly omezeny, zda sledovaná sloučenina je krystalická nebo amorfní a pokud je krystalická, polymorfní formu a popis vzhledu krystalu. Strukturání vlastnosti také zahrnují složení, zda je pevná forma hydrát, solvát nebo sůl.
Výhodné vlastnosti jsou vlastnosti, které se týkají účinnosti, stability nebo využití sledované sloučeniny. Například pokud jde o farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny a živné sloučeniny a látky. Vlastnosti zahrnují fyzikální vlastnosti, jako je stabilita,
-40 9 «« »» 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 999 999 9
9 9 9 9 9 ·9 »9 9999 rozpustnost, rozpouštění, propustnost a rozdělování; mechanické vlastnosti, jako je kompresibilita a průtokové chrakteristiky; formulace smyslových vlastností, jako je barva, chuť a zápach; a vlastnosti, které ovlivňují použitelnost, jako absorpce, biodostupnost, toxicita, metabolický profil a potence. Jiné vlastnosti zahrnují vlastnosti, které ovlivňují chování sledované sloučeniny a snadnost zpracování v krystalizéru nebo formulačním zařízení. Ohledně popisu průmyslových krystalizérů a jejich vlastností viz (1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 1 Kirk.Othomer (4.ed. pp.720-729). Tyto procesní vlastnosti se úzce týkají mechanických vlastností pevných forem a jejich fyzikálního stavu, zvláště stupně aglomerace. Zaměřením se na farmaceutické prostředky, dietní doplňky, prostředky alternativní medicíny a živné látky, optimalizací fyzikálních a užitných vlastností jejich pevných forem může dojít ke snížení dávky se stejným terapeutickým účinkem. Tedy existují potenciálně malé množství vedlejších účinků, které mohou zlepšit pacientovi shodu.
Jinou strukturální vlastností je poměr povrchu k objemu a stupeň aglomerace částic. Poměr povrchu k objemu se snižuje se stupněm aglomerace. Je dobře známo, že vysoký poměr povrchu k objemu zvyšuje rychlost rozpouštění. Částice malé velikosti mají vysoký poměr povrchu k objemu. Poměr povrchu k objemu je také ovlivněn vzhledem krystalu, například poměr povrchu k objemu se zvyšuje od sférického tvaru k jehlovému tvaru až k dendritickému tvaru. Porozita také ovlivňuje poměr povrchu k objemu, například pevné formy, které mají kanálky nebo póry (například inkluze, jako jsou hydráty a solváty) mají vysoký poměr povrchu k objemu.
Ještě jinou strukturální vlastností je velikost částice a rozdělení velikosti částic. Například v závislosti na koncentracích, přítomnosti inhibitorů nebo nečistot a jiných podmínek se částice mohou tvořit z roztoku v různých velikostech a rozděleních velikostí.
• · « · • · ·· · «··· ···· • · 0 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 ······ 0 0
- 4*1 - ··· ·· ·· ·· ·· ····
Hmota částic vyrobená srážením nebo krystalizací má rozdělení velikosti části, které se mění definovaným způsobem ve velkém rozmezí velikostí. Rozdělení velikosti částic a krystalů se obecně vyjadřuje jako soubor rozdělení, které se týká počtu částic každé velikosti. U léčiv má rozdělení velikosti částic a krystalů velmi důležitý klinický aspekt, jako je biodostupnost. Tedy sloučeniny nebo složení, které podporuje velikost malých krystalů, může mít klinickou důležitost.
Fyzikální vlastnosti zahrnují, aniž by tím byly omezeny, fyzikální stabilitu, teplotu tání, rozpustnost, pevnost, tvrdost, kompresibilitu a komaptibilitu. Fyzikální stabilita znamená schopnost sloučeniny nebo složení udržet si svou fyzikální formu, například zachování velikosti částice; zachování krystalové nebo amorfní formy; zchování komplexní formy, jako jsou hydráty a solváty; odolnost proti absorpci okolní vlhkosti; a zachování mechanických vlastností, jako je kompresibilita a tokové charakteristiky. Metody měření fyzikální stability zahrnují spektroskopii, prosévání nebo testování, mikroskopii, sedimentaci, proudový rozklad a rozptyl světla. Polymorfní změny jsou například vhodně stanoveny diferenciální rozkladovou kolorimetrií nebo kvantitativní infračervenou analýzou. Zmínky o teorii a metodách měření fyzikální stability lze nalézt viz Fiese et al., v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3.ed., Lachman L.; Lieberman, H.A.; and Kanig, J.L. Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986 pp.193-194 a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. edice, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995, pp. 1448-1451, na které se vynález odkazuje.
Chemické vlastnosti zahrnují, aniž by tím byly omezeny, chemickou stabilitu, jako je náchylnost k oxidaci a reaktivita s jinými sloučeninami, jako jsou kyseliny, baze nebo chélatační činidla. Chemická stabilita znamená odolnost k chemickým reakcím vyvolaných například zahříváním, ultrafialovým zářením, vlkostí, chemickými reakcemi mezi složkami nebo kyslíkem. Dobře známé metody měření chemické stability zahrnují hmotnostní spektroskopii, UV-VIS spektroskopii, HPLC, plynovou chromatografií a kapalinovou chromatografií• ···· ·· ·· ·· ·· • · · « · 4 4 · « · · • 4 9 9 9 4 9 4 * • · 9 · · · 9 9 9 · · ·
- 42 hmotnostní spektroskopii (LC-MS). Zmínka o teorií a metodách měření chemické stability viz Xu et al., Stability-lndicating HPLC Methods for Drug Analysis American Pharmaceutical association, Washington D.C. 1999 and Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.ed., ed Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995, pp. 1458-1460, ma které se vynález odkazuje.
4.7 Pevná forma
Používaný pojem „pevná forma“ znamená formu pevné látky, prvku nebo chemické sloučeniny, která je definovaná a odlišena od jiných pevných forem podle jejího fyzikálního stavu a vlastností.
4.8 Fyzikální stav
Podle popsaného vynálezu je „fyzikální stav“ složky nebo sledované sloučeniny nejprve definován tím, zda je složka kapalina nebo pevná látka. Pokud je složka pevná látka, fyzikální stav je dále definován velkostí částice nebo krystalu a rozdělením velikosti částic.
Fyzikální stav také zahrnuje aglomeraci a stupeň aglomerace. Pevné formy jako krystaly často zpracovávané v průmyslových krystalizérech vyžaduje, aby se pevná forma získala jako malé částice nebo samostatné krystaly. Tedy snadná manipulace a mnoho vlastností pevné formy mohou být ovlivněny škodlivou aglomerací. Například nastane-li aglomerace, může se snížit čistota a sloučenina se navíc bude těžko zpracovávat. Aglomerace může být vysvětlena nalezením relevantních procesních proměnných, jako je shlukování krystalů a spojování nadměrným růstem kontaktní oblasti.
Fyzikální stav může být dále definován čistotou nebo složením pevné formy. Tedy fyzikální stav zahrnuje, zda konkrétní látka tvoří směsné krystaly s jednou nebo více látkami nebo sloučeninami. Složení také zahrnuje, zda pevná forma je ve formě soli nebo obsahuje hostující molekulu nebo je
-43 • · ··· · nečistá. Mechanizmus, kterým se hostující sloučeniny nebo nečistoty mohou začlenit do pevných forem, zahrnuje povrchovou absorpci a zachytávání v trhlinách a puklinách, zvláště v aglomerátech a krystalech.
Fyzikální stav zahrnuje, zda je látka krystalická nebo amorfní. Pokud je látka krystalická, fyzikální stav se dále dělí na: (1) zda krystalová matrice zahrnuje směsný adukt; (2) morfologii, např. vzhled krystalu; a (3) vnitřní strukturu (polymorfismus). Ve směsném aduktu může krystalová matrice zahrnovat buď stechiometrické nebo nestechiometrické množství aduktu, rozpouštědlo krystalizace nebo vodu, např. solvát nebo hydrát.
Nestechiometrické solváty a hydráty zahrnují inkluze nebo klatráty, to znamená, když se rozpouštědlo nebo voda zachycuje v nepravidelných intervalech do krystalové matrice, například v kanálcích.
Stechiometrický solvát nebo hydrát znamená, když krystalová matrice zahrnuje rozpouštědlo nebo vodu na specifických místech a ve specifických poměrech. To znamená, že molekula rozpouštědla nebo vody je částí krystalové matrice v definovaném uspořádání. Navíc se fyzikální stav krystalové matrice může měnit odstraněním směsného aduktu původně přítomného v krystalové matrici. Například, pokud je rozpouštědlo nebo voda odstarněna ze solvátu nebo hydrátu, vznikne otvor do krystalové matrice, čímž se vytvoří nový fyzikální stav. Tyto fyzikální stavy zde představují dehydratované hydráty nebo desolvatované solváty.
Vzhled krystalu je popis vnějšího vzhledu jednotlivého krystalu, například krystal může mít kubickou, tetragonální, ortorombickou, monoklonální, trojkolonální, romboidální nebo hexagonální formu.
Vnitřní struktura krystalu znamená krystalicou formu nebo polymorfismus. Daná sloučenina může existovat v různých polymorfech, to znamená v • ··· · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · * · · • · ·····« · • · · · ······ · ·
- 44 ··· ·· ·· ·· ♦ · ···· rozdílných krystalických formách. Obecně různé polymorfy dané sloučeniny jsou rozdílné ve struktuře a vlastnostech jako krystaly dvou různých sloučenin. Rozpustnost, teplota tání, hustota, tvrdost, krystalický tvar, optické a elektrické vlastnosti, tlak nasycených par a stabilita, atd., vše se mění s polymorfní formou.
4.9 Diastereomerní deriváty sledované sloučeniny
Diastereomerní derivát sledované sloučeniny znamená reakční produkt, sůl nebo komplex , který vznikne působením sledované sloučeniny s jedním nebo více chirálními centry se sloučeninou substrátu, která má alespoň jedno chirální centrum. Výhodně je sloučenina substrátu opticky obohacená, výhodně je enantiomerickém přebytku alespoň 90%, výhodněji alespoň 95%. Diastereomerický derivát může být ve formě iontové soli, kovalentní sloučeniny, komplex s přechodným nábojem nebo inkluzní sloučeniny (vztah hosta a hostitele). Výhodně může být sloučenina substrátu snadno štěpena za vzniku slednované sloučeniny.
4.10 Stereoizomerně obohaceny
Sledovaná sloučenina může obsahovat jedno nebo více chirálních center a/nebo dvojnou vazbu a proto existují jako stereoizomery, jako jsou izomery s dvojnou vazbou (např. geometrické izomery), enantiomery nebo diastereomery. Používaný pojem „stereoizomerně obohacený“ zanemná, že jeden stereoizomer je přítomen v množství větším než je jeho statisticky spočítané množství. Například sloučenina s 1 nebo více chirálními centry je statisticky vypočítaná, přičemž obsahuje dva enantiomery, každý v množství 50%. Tedy sloučenina je enantiomericky obohacená (opticky aktivní), když má sloučenina enantiomerický přebytek větší než 1% objemové, výhodně větší než 25% objemových, výhodněji větší než 75% objemových, ještě výhodněji větší než 90% objemových. Používaný pojem racemická směs znamená 50% jednoho enantiomeru a 50% jeho odpovídajícího enantiomeru. Sloučenina s dvěma nebo více chirálními centry obsahuje směs 2n diastereomerů, kde n je počet chirálních center. Sloučenina je považována za diastereomerně obohacenou, • · ·
- 45 když některý z díastereomerů je přítomen v množství větším než 1/2n % všech diastereomerů. Tedy sloučenina obsahující 3 chirální centra obsahuje 8 díastereomerů a pokud některý z diasteromerů je přítomen v množství větším než 12,5% (např. 13%), sloučenina je považována za diastereomerně obohacenou. V jiném příkladě, pokud se na racemickou směs působí opticky čistou sloučeninou za vzniku páru diastereomerů, každý diastereomer je přítomen v množství 50%. Pokud se tento diastereomerní pár rozpustí tak, že jeden diastereomer je přítomen v množství větším než 50%, je sloučenina považována za diastereomerně obohacenou.
4.11 Konglomerát
Používaný pojem „konglomerát“ znamená sloučeninu, která za určitých podmínek krystalizuje za vzniku opticky čistých, volných krystalů nebo krystalových shluků obou enantiomerů. Výhodně mohou být tyto volné krystaly mechanicky odděleny za vzniku sloučeniny v enantiomericky obohacené formě.
6. Podrobný popis vynálezu
Jako alternativní přístup k tradičním metodám zkoumání nových pevných forem a zkoumání podmínek týkajících se tvorby, inhibice tvorby nebo rozpustnosti pevných forem přihlašovatelé vyvinuli vysoce výkonné metody výroby a třídění stovek, tisíců až stovek tisíců vzorků za den. Popsaná technologie sestavy je vysoce výkonným přístupem, který lze použít pro tvorbu velkého počtu (větší než 10, obvykleji větší než 50 nebo 100 a výhodněji 100 nebo větší množství vzorků) paralelních experimentů pevné formy v malém měřítku (např. krystalizace) pro danou sledovanou sloučeninu, obvykle v množství menším než 1 g sledované sloučeniny, výhodně menším než 100 mg, výhodněji menším než 25 mg, dokonce výhodněji menším než 1 mg, ještě výhodněji menším než 100 mikrogramů a nejvýhodněji menším než 100 nanogramů sledované sloučeniny. Tyto metody jsou výhodné pro optimalizaci, výběr a získávání nových pevných forem, které mají zlepšené vlastnosti. Tyto metody jsou také výhodné pro získávání složení nebo podmínek, které podporují tvorbu pevných forem s požadovanými vlastnostmi. Tyto metody jsou dále vhodné pro získávání složení nebo podmínek, které inhibují, předcházejí nebo reverzují tvorbu pevných forem.
Ve výhodném provedení se krystalické formy připraví v sestavě míst vzorků, jako je destička s 24, 48 nebo 96 jamkami nebo více. Každý vzorek v sestavě obsahuje směs sledované sloučeniny a alespoň jednu jinou složku. Sestava je potom vystavena soustavě procesních parametrů. Příklady procesních parametrů, které se mohou měnit, aby se vytvořily různé pevné formy, zahrnují nastavení teploty; nastavení času; nastavení hodnoty pH; nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavení množství nebo koncentrace složky; identitu složky (přidání jedné nebo více dalších složek); nastavení rychlosti odstranění rozpouštědla; zavedení procesu nukleace; zavedení procesu srážení; řízení odpařování rozpouštědla (např. nastavení hodnoty tlaku nebo nastavení oblasti povrchu odpařování); a nastavení složení rozpouštědla.
Po zpracování je obsah každého vzorku ve zpacované sestavě obvykle analyzován nejprve na fyzikální nebo strukturální vlastnosti, například pravděpodobnost tvorby krystalu je stanovena turbidimetricky, přičemž se použije zařízení jako je spektrofotometr. Ale může být také provedena jednoduchá vizuální analýza včetně fotografické analýzy. Lze potom určit, zda detekovaná pevná látka je krystalická nebo amorfní. Potom se mohou měřit spečifičtější vlastnosti pevné látky, jako je polymorfní forma, vzhled krystalu, rozdělení velikosti částic, poměr povrchu k objemu a chemická a fyzikální stabilita atd. Vzorky obsahující bioaktivní pevné látky mohou být tříděny, aby se analyzovaly vlastnosti, jako je změněná biodostupnost a farmakokinetika. Bioaktivní pevné formy se mohou třídit in vitro podle jejich farmakokinetiky, jako je absorpce vnitřnostmi (pro přípravu orální cestou), pokožkou (pro transdermální aplikaci) nebo sliznicí (pro nosní, ústní, vaginální, rektální apolikaci), rozpustnost, odbourávání nebo čištění absorpcí retikulo• 44 4
-47 44 44 44 44 • 4 · 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 ·
444444 4 4
4 4 4 4 4
44 4 · 4444 endoteliálním systémem („RES“) nebo vyměšování játry nebo ledvinami po podání, potom se testují in vivo u zvířat. Testování se může provádět simultáně nebo následně.
Tyto metody a systémy jsou široce aplikovatelné pro různé typy látek (sledovaná sloučena) zahrnující farmaceutické prostředky, dietní dopňky, prostředky alternativní medicíny, živné látky, smyslové sloučeniny, agrochemikálie, účinnou složku spotřebního složení a účinnou složku průmyslového složení. Četné pevné formy s požadovanými charakteristikami budou obvykle identifikovány v každém kroku testování, potom podrobeny dalšímu testování.
6.1 Navrženy systém
Základní požadavky na sestavu a přípravu vzorků a jejich třídění jsou:
(1) distribuční mechanizmus pro přidávání složek a sledované sloučeniny na oddělená místa, například na destičku sestavy, která má jamky nebo zkumavky pro vzorky. Výhodně je distribuční mechanizmus automatizován a řízen počítačovým programem a může se měnit alespoň jedna další proměnná, např. identita složky nebo složek a/nebo koncentrace složky, výhodněji dvě nebo více proměnných. Tyto řídící technologie a robotizace jsou dobře známé odborníkům v oboru. Samozřejmě, pokud je třeba, mohou být jednotlivé složky umístěny na vhodné místo vzorku manuálně. Tato technika (piek and plače) je táké známá odborníkům v oboru. A (2) mechanizmus třídění pro testování každého vzorku a stanovení změny ve fyzikálním stavu nebo pro jednu nebo více vlastností. Výhodně je testovací mechanizmus automatizován a řízen počítačem. Výhodně systém dále obsahuje procesní mechanizmus pro zpracování vzorků po přidání složky. Případně může mít systém procesní stanici pro zpracování vzorků po přípravě.
44·
4 4 * · 4 4 * · · ·
4 4 4 4 4 4 4 * • 4 · 4 444444 4 ·
AQ · 4 4 4 4 4 ··· ’ HO ··· *· 44 ·· «4 4444
Mnoho firem vyvinulo systémy sestav, které se mohou přizpůsobit pro použití v uvedeném vynálezu. Tyto systémy mohou vyžadovat modifikaci, která známá odborníkovi v oboru. Příklady firem, které mají systémy sestav zahrnují Gene Logic of Gaithersburg, MD (viz U.S. patent No.5,843,746 to Beattie), Luminex Corp., Austin, TX, Beckman Instruments, Fullerton, CA, MicroFab Technoligies, Piano, TX, Nanogen, San Diego, CA a Hyseq , Sunnyvale, CA. Tato zařízení testují vzorky na základě řady různých systémů. Všechny zahrnují tisíce mikroskopických kanálků, které vedou složky do testovací jamky, kde mohou reakce probíhat. Tyto systémy jsou napojeny na počítač pro analýzu údajů při použití vhodného softwaru a souborů dat. Systém Beckman Instruments může dodat nanolitrové sestavy s 96 nebo 384 vzorky a je zvláště dobře vhodný pro hybridizační analýzu nukleotidových molekulových sekvencí. Systém MicroFab Technologies dodává vzorek při použití injektoru k jednotlivým vzorků do jamek. Tyto a jiné systémy se mohou přizpůsobit pro požadované použití. Například kombinace sledované sloučeniny a různých složek při různých koncentracích a kombinacích mohou vzniknout za použití standardního formulačního softwaru (např. Matlab software, komerčně dostupný od Mathworks, Natick, Massachusetts). Tedy vzniklé kombinace mohou být uloženy do sešitu, jako je Microsoft EXCEL. Tento sešit, pracovní seznam může být vytvořen jako instrukce pro automatický distribuční mechanizmus pro přípravu sestavy vzorků podle různých kombinací vytvořených formulačním softwarem. Pracovní seznam může být vytvořen při použití standardních programovacích metod podle automatického distribučního mechanizmu, který je používán. Použití takzvaných pracovních seznamů jednoduše umožňuje použití souboru jako příkazu zpracování spíše než jednotlivé programové kroky. Pracovní seznam kombinuje výstup formulace formulačního programu s vhodnými příkazy přímo ve formátu souboru čitelně automatickým distribučním mechanizmem. Automatický distribuční mechanizmus dodává do každé jamky vzorku alespoň jednu sledovanou sloučeninu jako je léčivo a také různé další složky jako jsou rozpouštědla a přísady. Výhodně může automatický distribuční mechanizmus dodávat mnohonásobná množství každé složky. Automatické distribuční systémy kapalina nebo pevné látky jsou dobře známé a komerčně dostupné, φφφφ
η ·9 ·· ·· • φφ φ φ · · · φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φ* φφφφ jako je Tecan Genesis od Tecan-US, RTP, North Carolina. Rameno robota může shromažďovat a dávkovat roztoky, rozpouštědla, přísady nebo sledovanou sloučeninu ze zásobní destičky do jamek nebo zkumavek vzorku. Proces se opakuje, dokud sestava není kompletní, například vytvořením sestavy, která se pohybuje od jamek zleva napravo a z vrcholu do spodní části ve vzrůstající polaritě nebo nepolaritě rozpouštědla. Vzorky se potom smíchají. Například rameno robota se pohybuje nahoru a dolu v každé destičce s jamkami mnohokrát pro zajištění správného promíchání.
Zařízení na kapaliny vyrobené dodavateli jako je Tecan, Hamilton a Advanced Chemtech jsou všechny schopné použití ve vynálezu. Nezbytnou podmínkou pro zařízení manipulující s kapalinou je schopnost dávkování do utěsněných nebo utěsnitelných reakčních zkumavek a mají chemickou kompatibilitu pro širokou řadu vlastností rozpouštědla. Zařízení pro manipulaci s kapalinou speciálně vyrobené pro organické syntézy jsou nejžádanější pro aplikaci při krystalizaci kvůli chemicky kompatibilním výstupům. Robbins Scientific vyrábí reakční blok Flexchem, který sestává z teflonového reakčního bloku s odnímatelnými utěsněnými destičkami z horní a dolní části. Reakční blok ve standardní stopě mikrotitrační destičky s 96 jamkami a zajišťuje utěsněné rekční komory pro každou jamku. Utěsňující materiál je obvykle Viton, Neopren/Viton nebo teflonem potažený Viton a působí jako septum (přepážka) pro utěsnění každé jamky. Konečně pipetovací špičky systému manipulujícího s kapalinou potřebují mít schopnost propíchnout přepážku. Reakční nádobka Flexchem je navržena tak, aby mohla být opět použitelná, přičemž se reakční blok může čistit a opět použít s novým těsnicím materiálem.
Schéma uspořádání výhodného procesu ze zobrazeno na obrázku 1 a 2A-2C. Tento systém sestává ze série integrovaných modulů nebo pracovišť. Tyto moduly mohou být spojeny přímo přístupovou montážní linkou za použití dopravních pásů, nebo spojeny nepřímo lidským zásahem, aby se látky pohybovaly mezi moduly.
···*
- 50 • # · * ·· ··
Φ Φ 4 Φ · φ · · « • φ · φ Φ 4 4 Φ
444 4 444 4 4 φ · • Φ Φ φ Φ Φ φ φ
44 44 44 44 4444
Jedno provedení vynálezu je zobrazeno schematicky na schématu 1. Jak je vidět, destičky jsou identifikovány na pohyb. Dále se přidá sledovaná sloučenina a následně se přidají různé další složky, jako jsou rozpouštědla a přísady. Výhodně se sledovaná sloučenina a všechny složky přidávají automatickým distribučním mechanizmem. Sestava vzorků se potom zahřívá na teplotu (T1), výhodně na teplotu, při které se účinná složka zcela rozpustí. Vzorky se potom chladí na nižší teplotu (T2) obvykle alespoň jednu hodinu. V případně nutnosti se mohou přidat iniciátory nukleace jako jsou očkovací krystaly, aby se indukovala nukleace nebo se může přidat srážědlo, aby indukovalo srážení. Přítomnost pevných forem je potom stanovena, například optickou detekcí, a rozpouštědlo je odstraněno filtrací nebo odpařením. Vlastnosti krystalu, jako je polymorfie nebo vzhled se potom mohou určit za použití technik jako je Raman, teplota tání, difrakce záření X, atd. s výsledky analýz analyzovanými za použití vhodného systému zpracování dat.
6.2 Příprava sestav
Sestava se může připravit, zpracovat a třídit následovně. První krok obsahuje výběr zdrojů složek, výhodně při jedné nebo více koncentracích. Výhodně alespoň jeden zdroj složek může poskytnout sledovanou sloučeninu a jeden zdroj může zajistit rozpouštědlo. Dále se přidává sledovaná sloučenina a složky do velkého množství míst pro vzorky, jako jsou jamky nebo vzorkovnice na destičkách za vzniku sestavy nezpracovaných vzorků. Sestava se potom může zpracovat podle účelu a věcnosti experimentu a kterýkoliv z odborníků v oboru si snadno zajistí vhodné procesní podmínky. Výhodně se výše popsaný automatický distribuční mechanizmus používá pro distribuci nebo přidávání složek.
6.3 Zpracování sestav
Sestava se zpracuje podle návrhu a předmětu experimentu. Kterýkoliv odborník v oboru si snadno zajistí vhodné procesní podmínky. Zpracování zahrnuje směšování; třepání; zahřívání; chlazení; nastavení tlaku; přidání ·♦· 0
• 0 0 000 «00 0 • · 4 0 0 0 ·* ·· 00 ···· dalších složek, jako jsou pomocné prostředky krystalizace, promotory nukleace, inhibitory nukleace, kyseliny nebo baze, atd.; míchání; mletí (drcení); filtrace; odstředění; emulsifikace; podrobení jednoho nebo více vzorků mechanické stimulaci; ultrazvuk; nebo laserová energie; nebo podrobení vzorků teplotnímu gradientu nebo jednoduše nechat vzorky stát určitou dobu při specifické teplotě. Několik z důležitějších procesních parametrů jsou rozvedeny níže.
6.3.1 Teplota
V některých experimentech sestav bude zpracování zahrnovat rozpouštění buď sledované sloučeniny nebo jedné nebo více složek. Rozpustnost se obvykle řídí složením (identita složek a/nebo sledované sloučeniny) nebo teplotou. Ta druhá možnost je nejobvyklejší v průmyslových krystalizérech, kde roztok látky je chlazen ze stavu, ve kterém je volně rozpustný do stavu, kdy je rozpustnost překročena. Například vzorek může být zpracován zahříváním na teplotu (Ti), výhodně na teplotu, při které je všechna pevná látka zcela v roztoku. Vzorek se potom ochladí na nižší teplotu (T2). Přítomnost pevných látek lze potom stanovit. Implementace tohoto přístupu v sestavách může být provedena na bázi jednotlivách vzorků nebo pro celou sestavu (např. všechny vzorky paralelně). Například každé místo pro vzorek by se mohlo zahřát lokálním zahříváním na teplotu, při které jsou složky a sledovaná sloučenina rozpuštěné. Za tímto krokem následuje chlazení lokální termální kondukcí nebo konvekcí. Teplotní senzor v každém místě pro vzorek se může použít pro záznam teploty, když se detekuje první krystal nebo sraženina. V jednom provedení jsou všechna místa pro vzorky zprcována individuálně s ohledem na teplotu a malé ohřívače, chladící hady, a každé místo pro vzorek je vybaveno a řízeno teplotním senzorem. Tento přístup je výhodný, pokud každé místo pro vzorek má stejné složení a experiment je navržen na velký počet teplotních profilů vzorku, aby se nalezly ty profily, které poskytují žádané pevné formy. V jiném provedení je řízeno složení každého místa pro vzorek a celá sestava je zahřívána a chlazena jako jednotka. Výhoda druhého přístupu je v tom, že se mohou použít mnohem jednodušší systémy zahřívání, chlazení a řízení. Alternativně se termální
9 4 9
4 4 4
4 49 4 9
4
4 4
- 52 • · ·
9 9 9
49
4
4 4
4944 profily zjišťují simultánními experimenty na identických stupních sestavy. Tedy vysoce výkonná matrice experimentů u obou složení a termální profily lze získat paralení operací.
Obvykle se během nukleace krystalu a růstu fází testuje několik odlišných teplot. Teplota může být řízena buď statickým nebo dynamickým způsobem. Statická teplota znamená, že se během celého experimentu používá nastavená inkubační teplota. Alternativně se může použít teplotní gradient. Například se teplota může snížit při určité rychlosti celého experimentu. Dále se může teplota řídit oběma způsoby, které obsahují statickou a dynamickou složku. Například konstantní teplota (např. 60°C) se udržuje během směšování krystalizačních reagentů. Když je směšování zcela dokončeno, je iniciován pokles řízené teploty (např. ze 60°C na 25°C během 35 minut).
Zařízení využívající Peltierův efekt chlazení a ohřev joulovým teplem jsou komerčně dostupné pro pužití mikrotitračních destiček. Standartní termookruh používaný pro PCR, jako např. termookruhy vyrobené firmou MJ Research nebo PE Biosystems, se také mohou použít pro dosažení řízení teploty. Použití těchto zařízení však nutně vyžaduje použití konických zkumavek mikro jamkových destiček s konickým dnem. Pokud se požaduje větší kapacita nebo zvýšená uživatelská autonomie, potom by byly platformou volby systémy s celým rozsahem jako je pokročilý Chemtech Benchmark Omega 96TM nebo Venture 596 TM. Obě tyto platformy používají reakční bloky s 96 jamkami vyrobenými z Teflon ™. Tyto reakční bloky se mohou rychle a naprosto správně řídit z teploty -70°C až na 150°C s úplnou izolací mezi jednotlivými jamkami. Také oba systémy pracují při inertních atmosférách dusíku nebo argonu a používají chemicky inertní prvky pro manipulaci s kapalinou. Omega 496 má simultánní nezávislé duální koaxiální sondy pro manipulaci s kapalinou, zatímco systém Venture 596 má 2 nezávislé osmikanálové hlavy vzorků s nezávislou z-kontrolou. Navíc systém Venture 596 může zpracovat až 10000 reakcí simultánně. Oba systémy nabízejí úplnou autonomii operace.
I ·*· ·
- 53 • fc ·· fcfc ·· • fcfcfc fcfcfcfc • · · · ·· · • fcfc fc fcfcfc fcfcfc · • fcfc fc · fc · • fc fcfc ·· fcfcfcfc
6.3.2 Čas
Sestava vzorků se může inkubovat různou délkou času (např. 5 minut, 60 minut, 48 hodin atd.). Protože změny fáze mohou být závislé na čase, může být výhodné monitorovat sestavy experimentů jako funkci času. V mnoha případech je řízení podle času velmi důležité, například první krystalická pevná forma nemusí být nejstabilnější, ale spíše metastabilní forma, která se potom za nějaký čas může přeměnit na stabilní formu. Tento proces se nazývá „stárnutí“. Stárnutí může být také spojováno se změnou velikosti krystalu a/nebo vzhledu. Tento typ fenoménu stárnutí se nazývá zrání podle Ostwalda.
6.3.3 Hodnota pH
Hodnota pH prostředí vzorku může určit fyzikální stav nebo vlastnosti pevné fáze, která vzhiká. Hodnota pH se může řídit přidáváním anorganických nebo organických kyselin nebo baží. Hodnota pH vzorků se může monitorovat standardním pH metry modifikovanými podle objemu vzorku.
99
- 54 e ···· ·· 0 • · • 9 9
9 9
9 9 9
99
9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9
99
6.3.4 Koncentrace
Přesycení je termodynamická hnací síla pro nukleaci a růst krystalů a tedy je klíčovou proměnnou při zpracování sestav. Přesycení je definováno odchylkou od termodynamické rovnovážné rozpustnosti. Tedy stupeň nasycení se může řídit teplotou a množstvím a koncentrací sledované sloučeniny nebo jiných složek. Obecně může být stupeň nasycení řízen v metastabilní oblasti a pokud se překročí metastabilní mez, bude se vyvíjet nukleace.
Množství nebo koncentrace sledované sloučeniny a složek může velice ovlivňovat fyzikální stav a vlastnosti výsledné pevné formy. Tedy při dané teplotě se nukleace a růst projeví při různých množstvích přesycení závislém na složení výchozího roztoku. Nukleace a rychlost růstu se zvyšuje se zvýšeným nasycením, které může mít vliv na vzhled krystalu. Například rychlý růst musí vyhovovat uvolňování tepla krystalizace. Tento teplený efekt je odpvědný za tvorbu dendritů během krystalizace. Makroskopická forma krystalu je velice ovlivněna přítomností dendritů a dokonce sekundárních dendritů. To druhé způsobuje, že relativní množství sledované sloučeniny a rozpouštědla je přítomno v chemickém složení výsledné pevné formy. Například první krystal vytvořený z koncentrovaného roztoku je vytvořen při vyšší teplotě než krystal vytvořený ze zředěného roztoku. Tedy rovnovážná pevné fáze je pevaná fáze z vyšší teploty ve fázovém fiagramu. Tedy koncentrovaný roztok může nejdříve tvořit krystaly hemihydrátu, když se sráží z vodného roztoku při vysoké teplotě. Dihydrát se však může nejdříve vytvořit, když se začne se zředěným roztokem. V tomto případě je fázový diagram sledovaná sloučenína/rozpouštědlo fázovým diagramem, ve kterém se dihydrát rozkládá na hemihydrát při vysoké teplotě. To je normální případ a platí pro běžně sledované solváty.
• ** · • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9
999 999999 9 9
999 99 9 «99
999 99 99 99 ·9 999·
6.3.5 Identita složek
Identita složek v prostředí vzorku má velký vliv na většinu aspektů tvorby pevné látky. Identita složky bude ovlivňovat (podporovat nebo inhibovat) nukleaci a růst krystalu a také fyzikální stav a vlastnosti výsledných pevných forem. Tedy složkou může být látka, jejímž účinkem v sestavě vzorků je indukovat, inhibovat, předcházet nebo reverzovat tvorbu pevných forem sledované sloučeniny. Složka může řídit tvorbu forem krystalů, amorfních pevných látek, hydrátů, solvátů nebo solí sledované sloučeniny. Složky mohou také ovlivňovat vnitřní a vnější strukturu vytvořených krystalů, jako je polymorfní forma a vzhled krystalu. Příklady složek zahrnují, aniž by tím byly omezeny, pomocné látky; soli; kyseliny; baze, plyny; malé molekuly, jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleosidy a aminokyseliny; velké molekuly, jako jsou olidonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukleotidy a polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické prostředky a polysacharidy; farmaceutické prostředky, dietní doplňky; prostředky alternativní medicíny; živné látky; smyslové sloučeniny; agrochemikálie; účinnou látku spotřební formulace; a účinnou látku průmyslové formulace; krystalizační přísady, jako jsou přísady, které podporují a/nebo řídí nukleaci, přísady, které ovlivňují vzhled krystalu a přísady, které ovlivňují polymorfní formu; přísady,které ovlivňují velikost částice a krystalu; přísady, které strukturálně stabilizují krystalické nebo amorfní pevné formy; přísady, které rozpouštějí pevné formy; přísady, které inhibují krystalizací nebo tvorbu pevné látky; opticky aktivní rozpouštědla; opticky aktivní reagenty; a opticky aktivní katalyzátory.
6.3.6 Řízení rychlosti odstranění rozpouštědla
Řízení odstraňování rozpouštědla je propleteno se řízením saturace. Když se odstraní rozpouštědlo, koncentrace sledované sloučeniny a méně těkavých složek se zvýší. A v závislosti na zbývajícím složení se stupeň nasycení bude měnit v závislosti na faktorech, jako je polarita a viskozita zbývajícího složení. Například když se odstraní rozpouštědlo, koncentrace sledované sloučeniny
4444 *4 *4 44 44 * » « 4 4 4 4 4 « 4 4 __ 4 · «44··· 4
- 5n - * · · · · ··* 4 » · 4 '-''w’ 44··· 4444
4*4 4* 44 4« 44 4444 se může růst, dokud se nedosáhne metastabilní meze, a nastane nukleace a růst krystalů. Rychlost odstranění rozpouštědla lze řídit teplotou a tlakem a oblastí povrchu, na které probíhá odpařování. Například se rozpouštědlo může odstranit destilací při předem definované teplotě a tlaku nebo se rozpouštědlo může odstranit jednoduše odpařováním rozpouštědla při pokojové teplotě.
6.3.7 Vyvolání tvorby pevné látky zavedením procesu nukleace nebo srážení
Jakmile je připravená sestava, může se tvorba pevné látky vyvolat zavedením procesu nukleace nebo srážení. Obecně to vyžaduje, že se přesycený roztok podrobí nějaké formě energie, jako je ultrazvuk nebo mechanická stimulace nebo vyvolání přesycenosti přidáním dalších složek.
6.3.7.1 Zavedení procesu nukleace
Krystalová nukleace je tvorba krystalové pevné fáze z kapaliny, amorfní fáze a plynu nebo z jiné krystalové pevné fáze. Nukleace určuje charakter krystalizačního procesu a je proto jednou z nejkritičtějších složek při navrhování procesů komerční krystalizace a návrhů krystalizérů a operací, (1993) The Encyclopedia of Chemical technology, 7 Kirk-Othomer (4.ed. at 692), na kterou se vynález odkazuje. K takto nazývané primární nukleaci může dojít heterogenním nebo homogenním mechanizmem, přičemž oba mechanizmy způsobí tvorbu krystalu sekvenčním spojováním krystalových složek. Primární nukleace nemá za následek existenci krystalů sledované sloučeniny, ale vyplývá ze spontánní tvorby krystalů. Primární nukleace může být vyvolána zvýšením saturace nad metastabilní mez nebo nukleaci, když stupeň saturace je pod metastabilní mezí. Procesy nukleace zahrnují mechanickou stimulaci, jako je kontakt krystalizačního prostředí s míchacím rotorem krystalizérů a vystavení zdroji energie, jako je ultrazvuk, elektrická nebo laserová energie (např. viz Garetz et al., 1996 Physical review Letters 77:3475. Primární nukleace může být také vyvolána přidáním promotorů primární nukleace, to znamená látky jiné než pevná forma sledované sloučeniny. Přísady, které snižují povrchovou energii sloučeniny ke • 999
9 9 · • · · ·
999 9 » • « · ·
krystaiizací, mohou vyvolat nukleaci. Snížení povrchové energie je příznivé pro nukleaci, protože bariéra pro nukleaci je způsobena zvýšením energie při tvorbě povrchu pevná látka-kapalina. Tedy v tomto vynálezu může být nukleace řízena nastavením mezifázového napětí krystalizačního prostředí zavedením povrchově aktivní látky ve formě molekul buď předúpravou vzorkovnic nebo jamek pro vzorky nebo přímo jejím přidáním. Efekt nukleace pomocí molekul povrchově aktivní látky je závislý na jejich koncentraci a tedy tento parametr by se měl pečlivě sledovat. Tyto přísady nastavení napětí se neomezují na povrchově aktivní látky. Mnoho sloučenin, které jsou strukturálně příbuzné sledované sloučenině mohou mít výraznou povrchovou aktivitu. Jiné přísady vyvolávající heterogenní nukleaci zahrnují pevné částice různých látek, jako jsou pevné fáze pomocných látek nebo dokonce nečistoty zanechané během syntézy nebo zpracování sledované sloučeniny.
Podobně anorganické krystaly na specificky funkčně uspořádaných monovrstvách (SAMs) pro vyvolání nukleace ukázal Wurm et al., 1996, J.Mat.Sci.Lett. 15:1285 (1996). Nukleaci organických krystalů jako monohydrátu kyseliny 4-hydroxybenzoové na monovrstvě kyseliny 4-(oktyldecyloxy)benozoové na fázovém rozhraní vzduch-voda ukázal Weissbuch, et al. 1993 J.Phys.Chem. 97:12848 a Weissbuch, et al., 1995 J.Phys.Chem. 99:6036. Nukleaci sestav proteinů uspořádaných ve dvou dimenzích na lipidových monovrstvách ukázal Ellis et al., 1997, J.Struct.Biol. 118:178.
Sekundární nukleaci způsobuje úprava krystalizačního prostředí nukleačním promotorem, což je pevná forma, výhodně krystalická forma sledované sloučeniny. Přímé očkování velkým množstvím sledované sloučeniny jako očkovací látka pro nukleaci vytváří prostředek pro vyvolání tvorby různých pevných forem. V jednom provedení se částice přidávají ke vzorkům. V jiném provedení se krystaly~(nanočástice) velikosti nanometru sledované sloučeniny přidávají ke vzorkům.
- 58 • «··· ·· ·· «« ·· · ···· ···· • 4 ····«· · • t · · · ··· t · · « ··· · · 4 4 4 9 •44 49 ·4 44 44 4444
6.3.7.2 Zavedení procesu srážení
Pojem srážení se obvykle používá pro popis tvorby amorfní pevné látky nebo polopevné látky z roztoku. Srážení může být vyvoláno stejným způsobem, který byl uveden výše pro nukleaci. Rozdíl je v tom, že se spíš tvoří amorfní látka než krystalická pevná látka. Přidání srážedla (nonsoívent) do roztoku sledované sloučeniny lze použít pro srážení sloučeniny. Srážedlo výrazně snižuje rozpustnost sloučeniny v roztoku a je hybnou silou pro vyvolání srážení pevné látky. Tato metoda obecně tvoří malé částice (větší oblast povrchu) než změnou rozpustnosti jinými způsoby, jako je snižování teploty roztoku. Vynález poskytuje prostředek pro nalezení optimálních rozpouštědel a koncentrací rozpouštědel pro zajištění optimální pevné formy nebo pro prevenci tvorby nebo vyvolání solvatace pevné formy. Vynález lze použít pro výrazné urychlení procesu identifikace vhodných srážecích rozpouštědel.
Srážení může být také vyvoláno změnou složení sledované sloučeniny tak, že již není tak rozpustná nebo je nerozpustná. Například přidáním kyselých složek nebo bazických složek, které reagují se sledovanou sloučeninou, vzniká sůl, která je méně rozpustná než původní sloučenina nebo je nerozpustná. Sledované sloučeniny, které jsou v přírodě bazické, jsou schopné tvořit s různými anorganickými nebo organickými kyselinami velké množství solí. Pokud je sledovanou sloučeninou farmaceutický prostředek, jsou kyselinami výhodně kyseliny, které tvoří soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartát, bromid, kaciumedetát, kamsylát, karbonát, chlorid, bromid, jodin, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glycollylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylsulfát, muškát, napsylát, nitrát, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, succinát, sulfát, tannát, tartát, teoklát, triethiodid a pamotát (např. 1,1'methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)). Sledované sloučeniny, které navíc
- 59 • 9 4 9 4 · · · 4 ·· ·· • · · 4 · · 4 · · 9 • · ··«· ·<
zahrnují aminový zbytek, mohou oproti výše uvedeným kyselinám tvořit farmaceuticky přijatelné soli také s různými aminokyselinami. Sledované sloučeniny, která jsou v přírodě kyselé, jsou schopné s různými kationty tvořit bazické soli. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zvláště soli vápníku, hořčíku, sodíku, lithia, zinku, draslíku a železa a také soli bazických organických sloučenin, jako jsou aminy, naříklad N-methylglukamin a TRIS (tris-hydroxy-methylaminomethan).
6.3.8 Složení rozpouštědla
Použití různých rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel bude mít vliv na pevné formy, které vznikají. Rozpouštědla mohou ovlivňovat a řídit tvorbu pevné fáza polaritou, viskozitou, teplotou varu, těkavostí, rozdělením náboje a molekulární formou. Ve výhodném provedení jsou vestavách používaná rozpouštědla, která jsou obecně přijatelná pro farmaceutický průmysl pro použití ve výrobě léčiv. Mohou se také použít různé směsi těchto rozpouštědel. Rozpustnost sledované sloučeniny je v některých rozpouštědlech vysoká a v jiných nízká. Roztoky se mohou směšovat, přičemž rozpouštědlo s vysokou rozpustností se směšuje s rozpouštědlem s nízkou rozpustností, dokud se nevyvolá tvorba pevné látky. Stovky rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel se může třídit, aby se nalezly rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které vyvolávají nebo inhibují tvorbu pevné formy. Rozpouštědla zahrnují, aniž by tím byly omezeny, vodná rozpouštědla, jako je voda nebo vodné roztoky kyselin, baží, solí, pufrů nebo jejich směsí a organická rozpouštědla, jako jsou protická, aprotická, polární nebo nepolární rozpouštědla.
6.4 Třídění sestav na přítomnost nebo absenci pevných forem a další analýzy detekovaných pevných forem
V určitých provedeních po zpracování mohou být vzorky analyzovány za účelem detekce přítomnosti nebo absence pevných forem a kterákoliv pevná forma může být dále analyzována, např. na stanovaní vlastností a fyzikálního stavu.
- 60 Vzorky výhodně v komerčně dostupných mikrotitračních destičkách mohou být tříděny z hlediska přítomnosti nebo absence pevných látek /např. sraženiny nebo krystaly) za použití automatických snímacích zařízení. Automatické snímací zařízení může měřit množství propuštěného světla vzorkem. Difúze (reflekce) propuštěného světla indikuje přítomnost pevné formy. Vizuální nebo spektrální zkoumání těchto destiček může být použito pro detekci přítomnosti pevné látky. V ještě další metodě detekce pevných látek mohou být destičky zkoumány turbidimetricky.
Pokud je to žádoucí, mohou být vzorky obsahující pevné látky filtrovány, aby se oddělily pevné látky. Například filtrační destička obsahující suspenzi se umístí na horní část sběrné destičky obsahující stejný počet jamek pro vzorky, každá jamka odpovídá místu vzorku na filtrační destičce. Použitím buď odstředivé síly nebo vakua na spojení filtrační destičky se sběrnou destičkou se kapalná fáze filtrační destičky protlačí filtrem na dolní části každé jamky do odpovídající jamky sběrné destičky. Vhodná odstředivka je dostupná komerčně, například od firmy DuPont, Wilmington, DE. Sběrná destička je navržena pro analýzu jednotlivých filtrátů vzorků.
Když je pevná látka detekována, může být dále analyzována, přičemž se definuje její fyzikální stav a vlastnosti. V jednom provedení se použije mechanizmus obrazové technologie on-line, přičemž se stanoví absense/ přítomnost krystalů a také detailní prostorové a morfologické informace. Krystaličnost lze stanovit a rozlišit od amorfních pevných látek automaticky za použití snímacího zařízení s polarizovaným filtračním zařízením pro měření celkového světla pro stanovení krystalové dvojlomnosti; krystal změní směr polarizovaného světla, protože amorfní materiály absorbují světlo. Snímací zařízení jsou komerčně dostupná. Je také možné monitorovat turbiditu (zákal) nebo dvojlomnost dynamicky během procesu tvorby krystalu. Skutečné polymorfy, solváty a hydráty se mohou testovat práškovou difrakcí záření X (XRPD) (úhly odchýleného laserového světla se mohou použít pro stanovení ···· ·· ·· ·· ·· • ···· ···· • · · · · · · · ··· ······ · ·
- 61 toho, zda se skutečné polymorfy vytvořily). Různé krystalické formy lze stanovit diferenčním scanovacím kalorimetrem (DSC) a termografickou gravimetrickou (TG) analýzou.
6.4.1 Ramanova a infračervená spektroskopie pevných látek
Ramanova a infračervená spektroskopie jsou výhodné metody pro analýzu pevných látek. Jednou výhodou je, že mohou být provedeny bez ředění vzorku. Infračervené spektrum a jeho blízké okolí je extrémně senzitivní na strukturu a stavbu. Metoda umožňuje rozmělnění vzorku a jeho suspendaci v Nujor nebo rozmělnění vzorku s KBr a stlačení této směsi na disk. Tento přípravek se potom umístí do blízkosti nebo do infračerveného svazku a spektrum se zaznamená.
Ramanova a infračervená spektroskopie je také výhodná pro zjišťování polymorfů v pevném stavu. Například polymorfy A a B tolbutamidu dávají různá infračervená spektra (Simmons et al., 1972). Je zřejmé, že existují výrazné rozdíly mezi spektry polymorfů.
6.4.2 Druhotné harmonické generování (SGH)
Symetrický pokles v systémech hostitel-přísada (krystaly, které obsahují hostující molekuly, např. rozpouštědla), jako je úbytek inverze, klouzání nebo dvojitá šrubovitá symetrie, které by mohly zavést polaritu do krystalu, lze snímat nelineárními optickými efekty, jako je druhotné harmonické generování, který je aktivní nesymetrických krystalických formách. Pro vyčerpávající přehled týkající se druhotného harmonického generování viz Corn et. al., 1994 Chem. Rev. 94:107-125.
·· · ·
6.4.3 Difrakce záření X
Krystalografická technika záření X provedená buď za použití jednotlivých krystalů nebo práškové pevné látky znamená strukturální analýzu a je dobře vhodná pro charakterizování polymorfů a solvátů a také chrarakterizování amorfů z krystalických pevných látek. V nejlepších případech to může vést k úplnému stanovení struktury pevné látky a ke stanovení základního vzájemného vztahu mezi jednotlivými molekulami v pevné látce.
Difrakce záření X jednotlivého krystalu je výhodnou analytickou technikou pro chrakterizování krystalů vzniklých podle sestav a metod vynálezu. Stanovení krystalové struktury vyžaduje stanovení rozměrů jednotlivých buněk a intenzit velké frakce difraktovaných svazků z krystalu.
Prvním krokem je výběr vhodného krystalu. Krystaly by měly být zkoumány pod mikroskopem a rozděleny do skupin podle vnější morfologie nebo vzhledu krystalu. Aby byla studie úplná, měl by se zkoumat každý krystal zcela odlišné vnější morfologie.
Jakmile byly krystaly rozděleny podle formy, nejlepší krystal by měl být postaven na goniometrickou hlavu s adhezivem jako je klih.
Rozměry buněčné jednotky se potom stanoví fotografováním postaveného krystalu velmi dobrou kamerou. Parametry buněčné jednotky jsou stanoveny z velmi dobré fotografie měřením vzdálenosti mezi řádky a sloupky bodů a úhlu mezi řádkem a sloupkem. To se udělá pro tři různé orientace crystalu, což umožní stanovení rozměrů buněčné jednotky.
Intenzity difraktované radiace se nejobvykleji měří za použití automatického difraktometru, což je počítačm řízený přístroj, který automatická zaznamenává • ···· ·· 9 9
9 9999 ·
994 9 99944
- 63 intenzity a pozadí intenzit difraktovaných svazků na magnetickou pásku. V tomto zařízení se difraktovaný svazek zachycuje detektorem a intenzita se zaznamenává elektronicky.
Difrakční údaje se potom konvertují do zobrazení elektronové hustoty za použití standardních technik, například programového balíku DENZP (Otwinowski, et al., methods in Enzymology 276 (1996)). Softwarové balíky, jako je XPLOR (A.Brunger, X-PLOR Manual, Yale University) jsou vhodné pro interpretaci dat. Podrobnosti viz Glusker, J.P. a Trueblood, K.N. Crystal Structure Analysis, Oxford University Press, 1972.
Lze také použít práškovou difrakci záření X. Metoda, která se obvykle používá, se nazývá metoda podle Debye-Scherrer (Shoemaker and garland, 1962). Vzorek se položí na vlákno a umístí do práškové kamery podle DebyeScherrera. Tato kamera sestává z kolimátoru dopadajícího svazku, z hrazení svazku a z cirkulační destičky, před kterou je umístěn film. Během fotografického zaznamenávání vzorek rotuje ve svazku. Protože krystality jsou orientovány náhodně, při kterémkoliv Braggově úhlu je několik částic v difrakční poloze a vytvářejí práškovou linii, jejíž intenzita je podobná elektronové hustotě v těchto rovinách.
Tato metoda založená na velmi dobrém fotografování se může použít pro stanovení, zda krystaly vytvořené za různých podmínek jsou polymorfy nebo se pouze liší v krystalovém vzhledu. Pro měření práškového zobrazení krystalu nebo krystalů kamerou podle Debye-Scherrera se vzorek rozdrtí na stejnou velikost částic (200-300 mesh). Vzorek se potom umístí do skleněné kapilární trubičky o průměru 0,1 až 0,5 mm vyrobené ze skla bez obsahu olova. Komerčně vyrobené kapilární trubičky se zapálenými konci jsou vhodné pro tento účel. Kapilární trubička se umístí ma mosazný kolíček a vloží do držáku kolíčku do válcové práškové kamery podle Debye-Scherrera. Kapilární trubička se vyrovná tak, že práškový vzorek je během 360°C rotace nadále ve svazku záření X. Film se potom umístí do kamery a vzorek se vystaví CuKa
- 64 • · · · ·« · · · · · • · · · ♦ «··· • ···· · · « • · · · ····· » · • · · · «· ·· ···· záření X. Film se potom vyvolá a obraz se srovnává s obrazem jiných krystalů stejné látky. Pokud jsou obrazy identické, mají krystaly stejnou vnitřní strukturu. Pokud jsou obrazy odlišné, potom mají krystaly odlišnou vnitřní strukturu a jsou to polymorfy.
6.4.4 Techniky obrazových analýz
Techniky obrazových analýz jsou silné techniky, které umožňují charakterizovat povrch různých typů materiálů. Obrazy získané za použití různých technik umožňují získat informaci o vzorku, kterou by nebylo možné získat použitím obvyklých technik. Pokud se použije některá z těchto technik ve spojení s jinými technikami, mohou se získat ucelené obrazy nebo údaje, které by napomohly k objasnění struktury, vlastnosti nebo chování materiálu, například vzhledu krystalu. V závislosti na typu vzorku, který se chrakterizuje, lze začlenit modifikace do typické sestavy nebo nastavit různé experimentální parametry, které umožňují optimální charakteristiku vzorku. Tyto různé techniky jsou uvedeny detailněji níže.
6.4.4.1 Mikroskopie a fotomikrografie
Tato metoda analýzy optického obrazu umožňuje pozorování vlastnosti krystalu v mikroskopu (Kuhuert-Brandstatter, 1971). Krystaly jsou obvykle umístěny na mikroskopickém sklíčku a přikryty krycím sklíčkem. Avšak někdy se používá ocelový kroužek se vstupní a výstupní trubičkou, aby se zkontrolovala atmosféra.
Mikroskopické sklíčko se často umisťuje na „hot stage“, komerčně dostupné zařízení pro zahřívání krystalů, protože umožňuje pozorování mikroskopem. Rychlost zahřívání krystalů na ohřívací destičce je obvykle konstantní a řízeno pomocí teplotného programu.
Krystaly jsou často fotografovány během zahřívání. Fotografování velmi pomáhá, protože reakce pevné fáze trvají týdny, je někdy těžké si ·· · · • ··· <····« · • · · · · · ·· ····· ·· «· · · vzpomenout na krystalové jevy během reakce. Samozřejmě fotografování stále zaznamenává dataily reakce.
- 65 Následující typy chování jsou zvláště zajímavé pro chemika pevné fáze:
1. Úbytek rozpouštědla při krystalizací.
2. Sublimace krystalu - krystal se pomalu ztrácí a kondenzuje na krycím sklíčku.
3. Tání a resolidifikace, indikace změny fáze (polymorfní transformace) nebo reakce pevné fáze.
4. Chemická reakce charakterizovaná viditelnou změnou vzhledu krystalu.
Detekce ztráty rozpouštědla při krystalizací a fáze nebo polymorfní transformace je důležitá pro chemika pevné fáze, protože krystaly projevující toto chování mohou mít různou reaktivitu a různou biodostupnost. Na rozdíl od rekce pevné fáze může k sublimaci docházet nepravidelně, pokud se neví, zda může nastat.
6.4.4.2 Elektronová mikroskopie
Elektronová mikroskopie, která se může použít jako technika optického obrazu, je silným nástrojem pro zkoumání povchových vlastností krystalů. Výsokou rozlišovací schopnost elektronové mikroskopie lze použít pro zviditelnění okrajů krystalové mřížky u anorganických sloučenin, ale její užitečnost pro vizualizaci okrajů krystalové mřížky u organických sloučenin není prokázána. Přesto elektronové mikrografy organických krystalů umožňují zkoumání krystalové povrchu během reakce. Elektronová mikroskopie je zvláště výhodná pro zkoumání vlivů strukturální nedokonalosti a dislokace na reakce organické pevné fáze. Například povrchová fotooxidace antracenu je jasně viditelná z elektronového mikrografu pořízeného při zvětšení 10000 (Thomas, 1974). Dokonce zajímavější je použití elektronové mikroskopie,
- 66 • · * ·♦ ·· ·· ·· · ·
0 0 0··» ····
0 0000 00 · 0 ·«· ······ · 0 • 00 00 · · · · •00 00 ·· ·· ·· ···· někdy ve spojení s optickým mikroskopem, pro výzkum vlivu dislokací a různých druhů defektů na nukleaci produktu během reakce pevné fáze.
Elektronová mikroskopie je také zcela vhodná pro výzkum vlivů velikosti krytalu na desolvatační reakce. Elektronové mikrografy mají výrazně větší rozsah než optické mikroskopy, takže při jejich použití může být průměrná velikost krystalu snadněji stanovena.
Skanovací elektronová mikroskopie (SEM) je velmi vhodná pro zkoumání topografie, jako jsou lomné plochy. Umožňuje vhodnou přípravu obrazových vzorků pro analýzu mikrostruktury materiálů. Za použití modu zpětně rozptýleného elektronu SEM lze získat topografickou a krystalografickou informaci a informaci o složení. P.E.J.FIewitt & R.K.Wilk, Physical Methods for Materials Characterization, Institute of Physics Publishing, London (1994). Spojení s počítačovou automatizací usnadnilo instrumentální kontrolu a zpracování obrazu. Přenosový elektronový mikroskop (TEM) je jeden z nejsilnějších přístrojů pro analýzu mikrostruktury materiálů. V TEM jsou dva způsoby vizuálních obrazů, obraz světlého a tmavého pole. Těmito oběma způsoby se získávají základní mikrostrukturální informace ze vzorku. Například způsobem světlého pole lze pozorovat dislokace u různých typů materiálů, protože tyto dislokace vytvářejí posuny krystalové mřížky, která tvoří obrazy. Když se získaly první vysoce rozlišené obrazy za použití TEM, polohy atomů ve dvourozměrných mřížkách byly stanoveny z pozorované intenzity píků. Také za pečlivě kontrolovaných podmínek poskytla metoda TEM krystalogryfickou informaci, jako je prostorové uspořádání rovin krystalové mřížky ve vzorku.
Jiné mikroskopické techniky, které se mohou použít ve spojení s výše uvedenými technikami pro charakterizování krystalů jsou metody optické mikroskopie, jako je skanování blízkého pole optickou spektroskopií (NSOM nebo SNOM) a skanování vzdáleného pole optickou spektroskopií. Tyto techniky, které jsou rozvedeny níže, umožňují charakterizovat materiály
- 67 • 4 4 4 4 4 4 · · ·· · · »· 4 · · 4 4 · » · ·
4 4444 4» «
444 444444 4 4 *44 44 4 »44
444 44 44 44 4» 4444 skanováním vzorku za vzniku topografického obrazu vzorku. Pomocí AFM lze získat třírozměrný obraz povrchu s rozlišením atomů. Mikrotermální analýza, která poskytuje obraz termální vodivosti vzorku, poskytuje další informace o vzorku, jako je fázový posun.
6.4.4.3 Skanováni blízkého pole optickou mikroskopií
Skanování blízkého pole optickou mikroskopií (NSOM nebo SNOM), technika analýzy obrazu, znamená skanovácí sondu mikroskopu, která umožňuje tvorbu optického obrazu s prostorovým rozlišením přes difrakční limit. Pomocí metody NSOM bylo možné dosáhnou vysokého rozlišení okolo 50 nm, největší optické rozlišení dosažené viditelným světlem. Metoda NSOM se použila pro charakterizování optických a topografických vlastností materiálů, jako jsou polymerní směsy, kompozit, biologických materiálů (za použití metody NSOM vlhké buňky), jako jsou proteiny, monovrstvy a jednotlivé krystaly. Viz D.W.Pohl, „Scanning rear-field optical microscopy“, Advances in Optical and Electron Microscopy, 12, C.J.R. Sheppard and T.Mulvey, Eds. (Academie press, London, 1990); E.Betzig and J.K.Trautman, Science, 257, 189 (1992); McDaniel et al., „Local Characterization of a two-dimensional photoníc crystar, Phys.Rev. B, 55, 10878 (1998).
Metoda NSOM je velmi vhodnou technikou tam, kde se může kombinovat s obvyklými spektroskopickými a obrazovými technikami (např. fluorescenční, absorpční nebo polarizační spektroskopie) za vzniku obrazů, které mají extremně vysoké rozlišení. Nabízí potenciál rozlišení spektroskopických složek heterogenních materiálů v měřítku podmikronové délky. To umožňuje objasnění vztahu mezi spektroskopickými (optickými) vlastnostmi a mikroskopickou strukturou (topografií). Vysokého rozlišení se dosáhne bez účinků difrakce použitím zdroje pod vlnovou délkou světla udržovaného v blízkém poli povrchu vzorku. Obvykle se špička vlákna drží desítky nanometrů nad povrchem vzorku. Tedy světlo je nuceno vzájemně reagovat se vzorkem dříve než projde difrakcí a dosáhne se subdifrakčníno optického („super“) • ·· · φφ
ΦΦ ·· • · φ · · φφφφ Φ · *
Φ ΦΦΦΦ9Φ · · • Φ Φ Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦΦΦ · · ·
- 68 - .....
rozlišení. Získaný topografický obraz je podobný obrazu získanému použitím běžného kontaktního atomového mikroskopu.
V obvyklém zařízení NSOM se vlákno zahřívá laserem, jako je laser CO2, na pracovní teplotu a protáhne na správnou velikost (za použití mikropinzety), přičemž měří 50-100 nm v průměru. Špička se potom odpařovacím způsobem potáhne hliníkem za vzniku otvoru pod vlnovou délkou na vrcholu špičky vlákna. Potažení hliníkem se používá k tomu, aby se zabránilo prostupu světla, který může být způsoben netěsnosti stran špičky kuželu. Při použití metody NSOM může špička iluminovat oblast pod velikosti vlnové délky (přenosový mod) nebo sbírat radiaci emitovanou z oblasti pod velikostí mikronu (sběrný mod) vzorku. Prostorová rozloha iluminované oblasti může být podstatně menší než oblast, která může být dosažena běžnými čočkami.
Metoda NSOM se použila pro získání obrazů optického přenosu, fluorescenční emise a dvojlomu z tenkých průhledných vzorků. V jedné konkrétní metodě charakterizace vzorku laserové světlo opouští špičku metody NSOM a ozařuje vzorek, čímž způsobuje, že molekuly vzorku přeskočí do exitovaného stavu. Fluorescence následně emitovaná vzorkem se koncentruje číslicovým štěrbinovým objektivem. Vzorek musí být výhodně dostatečně tenký, aby se mohlo detekovat dostatečné množství světla. Protože molekuly na nebo v blízkosti povrchu ovlivňují intenzitu detekovaného světla významněji než molekuly skryté hlouběji v povrchu. Ideálně jsou připraveny vzorky, které tvoří tenké filmy na skleněných mikroskopiských krycích sklíčkách nebo jejich ekvivalenty. Oblast povrchu vzorku by měla být 1 - 1,5 cm v průměru.
♦ fcfcfc
- 69 • fc fcfc fcfc fcfc fc fcfcfc* fcfcfcfc • fcfcfcfc fcfc · fcfcfc fcfcfcfc·· fc · • fc fcfc fc fcfcfc • fcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc
6.4.4.4 Skanování vzdáleného pole optickou mikroskopií
Oproti metodě NSOM je mikroskopie vzdáleného pole, která může být také použita jako technika analýzy obrazu, omezena difrakcí světla. V mikroskopii vzdáleného pole je vzdálenost mezi měřičem a zdrojem světla větší než vlnová délka emitovaného světla, zatímco obráceně je tomu v mikroskopii blízkého pole. Také v obvyklé mikroskopii vzdáleného pole jako je obvyklý mikroskop se získá celý obraz najednou. Tedy obraz získaný tímto způsobem má rozlišení, které je omezeno vlnovou délkou světla. Ale byla vyvinuta metoda, které umožňuje získat trojrozměrnou strukturální informaci při vlnové délce nižší než je vlnová délka podle Rayleigha za použití obvyklých optik vzdáleného pole. Spektrální selekcí jedné molekuly vysoce rozlišovací laserovou spektroskopií a za použití kamery CCD pro registraci prostorového rozdělení emitovaných fotonů ve třech rozměrech lze rozlišit detaily ve vzorku s rozlišením ve třech rozměrech omezeným subdifrakcí. Tato technika se osvědčila při práci s organickými sloučeninami, jako je pentacen v p-terpenylu při kryogenních teplotách. Van Oijeu, „Far-Field fluorescence mikroskopy beyond the diffraction limit“, J.Opt.Soc.Am.A, 16, 909 (1999).
6.4.4.5 Atomová mikroskopie
AMF se používá pro charakterizování techniky analýzy obrazu silného a tenkého filmu, který obsahuje materiály pocházející z organických materiálů, keramiky, kompozit, skla, syntetických a biologických membrán, kovů, polymeru a polovodičů. AFM umožňuje získat povrchový obraz s atomovým rozlišením. Umožňuje také měření síly v jednotkách nanonewton. AFM se liší od obvyklé optické mikroskopie v tom, že umožňuje získat třírozměrný obraz topografie povrchu vzorku. Viz Atomic Force Microscopy/Scanning Tunneling Microscopy, Vol.3, S.H.Cohen a M.L.Lightbody (eds.) Kluver Academie/ Plenům Publishers, New Zork (1998); Binnig et al., „Atomic Force Microscope“, Phys.Rev.lett. 56, 930 (1986).
• 000
00
0 0 0
0 ·
0 0
0 4
0000 > 0
0
- 70 ♦
4 0 • 0
Při běžném AMF se skanuje ostrá špička nad povrchem s mechanizmy zpětné vazby, která umožňují, aby piezolektrické skanery udržovaly špičku při konstantní síle (získá se informace o výšce) nebo při konstantní výšce (získá se informace o síle) nad povrchem vzorku. Hlava AFM používá systém optické detekce, ve kterém je špička připojena na konec ramena (konzoly). Montážní jednotka špička-rameno je obvykle vyrobená z Si nebo SÍ3N4. V běžném uspořádání AFM je diodový laser zaměřen na zadní část reflexního ramena. Jakmile špička skanuje povrch vzorku kývavými pohyby nahoru a dolu podle obrysů povrchu, laserový svazek se odchýlí od připojeného ramena do dvojprvkové fotodiody. Fotodetektor měří rozdíl intezity světla mezi horním a dolním detektorem a převádí rozdíl na volty. Zpětná vazba z rozdílu sigmálu fotodiody při použití řídícího softwaru z počítače umožňuje udržovat špičku buď při konstantní síle nebo konstantní výšce nad vzorkem.
Používají se dva různé detekční systémy. Interferometrie je nejcitlivější mezi metodami optické detekce, ale je relativně komplikovanější než nyní široce používaná metoda dopadu svazku světla. V technice dopadu svazku světla se optický svazek odrazí od zrcadlového povrchu na zadní stranu konzoly do polohy senzitivního fotodetektoru. Jiná matoda optické detekce používá konzolu jako jedno ze zrcadel v dutině diodového laseru. Pohyb konzoly ovlivňuje výstup laseru a to tvoří základ detektoru pohybu.
V závislosti na navrženém systému AFM se skanery používají pro přemístění vzorku buď pod konzolu nebo pro přemístění konzoly nad vzorek. Při obou způsobech lze měřit lokální výšku vzorku. Třírozměrná topografická zobrazení povrchu mohou být konstruovaná vynesením lokální výšky vzorku proti horizontální poloze špičky sondy. AFM se normálně provádí za použití izolace vibrace, přičemž se získá dobrý skaň.
φφφφ
- 71 φφ φ φφφφ φφφφ • φ φφφφφφ φ φ φφφ φφφφφφ φ φ φφφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ ·· φφφφ
6.4.5 Mikrotermální analýza
Operační princip mikrotermální analýzy (Micro-TA) je založen na atomové mikroskopii (AFM). Jak bylo uvedeno výše, AFM používá uspořádání špička/ konzola/laser/fotodetektor, přičemž se získá třírozměrné zobrazení povrchu vzorku. Rozdílem mezi běžnou metodou AFM a Micro-TA je v tom, že druhá metoda používá sondu, která má nevodivý ohřívač na špičce. Nejvíce se používá sonda vyrobená wollastanového drátu. Když sondou protéká elektrický proud, špička se zahřívá. Elektrická odolnost sondy umožňuje měření teploty špičky.
Nejjednodušším pracovním postupem je způsob, kdy je teplota sondy udržována na konstantní hodnotě a měří se elektrická energie potřebná pro udržení teploty. Sonda se potom používá pro skanování povrchu vzorku ve spojení s pracovním postupem AFM. Když sonda narazí na oblast vzorku, která má vysokou termální vodivost, ztratí se více tepla ze špičky do vzorku, než když má skanovaná oblast vzorku nízkou termální vodivost. Proto je třaba více elektrické energie pro udržení konstantní teploty při vyšší termální vodivosti oblasti vzorku. Získá se zobrazení termální konduktivity vzorku, které ukazuje oblasti vysoké a nízké termální vodivosti. Ve vzorku s více složkami, jako je dané složení farmaceutického prostředku, zobrazení termální vodivosti umožňuje viditelnost různých fází nebo fázové přechody vícesložkového systému s založenými na jejich termálních nebo topografických vlastnostech. Proces tání určený z termálního zobrazení by pomohl v identifikaci sloučeniny nebo směsi, jako je farmaceutický prostředek. Tím je metoda Micro-TA velmi výhodným nástrojem chrakterizování organických sloučenin včetně polymerů. Viz Reading et ai., „Termal Analysis for 21st Century“, American laboratory, 30, 13 (1998); Price et al., „Micro-Thermal Analysis: A New Form of Analytical mikroscopy“, Microscopy and Analysis, 65, 17 (1998).
«· • ♦· 9 ·· ·* *» • · 9 · · · · « * · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 >70 «·« · · · · 9 9
Z Z “ ··· ·· ·· ♦♦ ·· ·9·9
6.4.6 Diferenciální termální analýza
Diferenciální termální nalýza (DTA) je metodou, kde se teplota vzorku (Ts) srovnává s teplotou referenční sloučeniny (Tv) jako funkce zvyšování teploty. Tedy termogram DTA je vynesení hodnoty ΔΤ = Ts - Tv (teplotní rozdíl) proti T. Endotermie je proces, kde je teplo absorbováno, jako jsou fázové přechody a tání. Exotermie znamená proces, jako jsou chemické reakce, při který se teplo uvolňuje. Navíc oblast pod pikem je proporcionální k výměně tepla. Tedy tato metoda s vlastní kalibrací může být použita pro stanovení tepel (ΔΗ) růných procesů, procesních teplot jako je proces tání, Tm, může být použita pro přesné měření teploty tání.
Existuje mnoho faktorů, které mohou ovlivňovat křivku DTA zahrnující rychlost zahřívání, atmosféru, zásobník vzorku a umístění termočláneku a velikost krystalů a složení vzorku. Obecně platí čím větší rychlost zahřívání tím větší teplota přechodu fáze (např. Tm). Zvýšená rychlost zahřívání také výhodně způsobuje, že vznikají ostřejší endotermy a exotermy. Atmosféra vzorku ovlivňuje křivku DTA. Jestliže je atmosféra jeden z reakčních produktů, potom by zvýšení jejího parciálního tlaku zpomalilo reakci. Druh zásobníku vzorku a umístění termočlánku může také ovlivnit stopu DTA. Tedy je dobrou myšlenkou pouze srovnávat data naměřená za přibližně stejných podmínek. Velikost krystalu a složení vzorku má důležitý vliv na všechny reakce typu pevná látka -> pevná látka + plyn. V těchto reakcích velikost krystalu (tedy zmenšená oblast povrchu) výhodně snižuje rychlost reakce a zvyšuje teplotu přechodu fáze.
Důležitým typem diferanciální termální analýzy je diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC). Diferenciální skanovací kalorimetrie znamená metodu velmi podobnou DTA, kde lez ΔΗ reakcí a přechodových fází přesně změřit. Stopa DSC vypadá velmi podobně stopě DTA a ve stopě DSC je oblast pod »*·· «0
- 73 9« 90 ·· • * ♦ * 0 >00· 0 0000 00 0 00« 0 00000 0 0 00 90 9 999
99 99 99 09 0000 křivkou přímo proporcionální ke změně entalpie. Tedy tato metoda může být použita pro stanovení entalpií různých procesů (Curtin eř al., 1969).
6.4.7 Analytické metody vyžadující rozpuštění vzorku
Ačkoliv je v mnoha případech nezbytné analyzovat produkty reakce pevné fáze v pevné fázi bez rozpouštění, mnoho z nejpopulárnějších analytických metod analýzy požaduje rozpuštění vzorku. Tyto metody jsou výhodné pro reakce pevné fáze, pokud reaktanty a produkty jsou v roztoku stabilní. Například pro reakce pevné fáze způsobené teplem nebo světlem je výhodné odstranit teplo nebo světlo, rozpustit vzorek a analyzovat produkty. V této části je uvedeno několik důležitých metod a jsou zmíněny příklady jejich použití v chemii pevné fáze.
6.4.7.1 Ultrafialová spektroskopie
Ultrafialová spektroskopie je velmi výhodná pro výzkum rychlostí reakcí pevné fáze. Tento výzkum požaduje, aby se množství reaktantu nebo produktu měřilo kvantitativně. Pendergrass eř al. (1974) vyvinul ultrafialovou metodu analýzy termální reakce pevné fáze azotribenzoylmethanu. V této reakci se žlutá forma (H1) termálně přesmykne na červenou (H2) a bílou (H3) formu v pevné fázi. Všechny tři sloučeniny (H1, H2 a H3) mají rozdílné chromofory, takže tato reakce je přístupná analýze ultrafialovou spektroskopii. Pendergrass vyvinul metodu maticové algebry pro analýzu směsi o více složkách ultrafialovou spektroskopií a použil ji pro analýzu rychlosti reakce pevné fáze za různých podmínek.
6.4.7.2 Spektroskopie nukleární magnetickou rezonancí (NMR)
Pozorování spektra NMR vyžaduje, aby vzorek byl umístěn v magnetickém poli, kde se normální degenerované hladiny nuklární energie štěpí. Energie přechodu mezi těmito hladinami se potom měří. Obecně se pro kvantitativní analýzu měří protonová magnetická rezonanční spektra, ačkoliv spektra jiných jader se měří občas.
9*9
- 74 9 9 *ft ·» 9 9
9« 9 9 9 9 9 9999 • 9 9999 99 9
9999 999 9 9 9 9
9<9 99 · 9*9
999 99 99 99 99 9999
Měří se tři důležité hodnoty ve spektroskopii NMR: chemický posun; konstanta páru spin-spin a oblast píku. Chemický posun se týká energie přechodu mezi jádry, konstanta páru spin-spin se týká magnetické vzájemné reakce mezi jádry a oblast píku se týká počtu jader odpovědných za pík. Je to oblast píku, která je předmětem zájmu kvantitativní analýzy NMR.
Poměr oblastí různých píků v protonové spektroskopii NMR se rovná poměru protonů odpovědných za tyto píky. Pro směsi s obsahem více složek jsou poměry oblastí píků kažké složky proporcionální k počtu protonů odpovědných za pík a k množství složek. Tedy přidáním známé koncentrace interního standardu umožňuje stanovit koncentrace přítomných druhů. Bohužel měření ja zatíženo několika chybami a přesnost těchto metod je zřídka lepší než 1 až 2%. Pro případy, kdy je požadován poměr výchozí látky a produktu, není nutné přidávat interní standard.
6.4.7.3 Plynová chromatografie
Plynová chromatografie se někdy používá pro zjišťování rychlostí a/nebo směru reakce pevné fáze. Avšak protože je metoda založená na rozpouštění a zahřívání vzorku, má příslušné nevýhody. Smozřejmě se nemůže použít pro zkoumání termálních reakcí pevné fáze, protože by k reakci došlo během analýzy plynovou chromatografií. Plynová chromatografie je však velmi vhodná pro zkoumání termálně stabilních látek a nalezla použití při výzkumu fotochemických reakcí pevné fáze a také v desolvatačních a hydrolytických reakcích pevné fáze. Plynová chromatografie je rychlá, přičemž obvyklá analýza vyžaduje 5 - 30 minut, a je citlivá. Citlivost lze výrazně zvýšit použitím hmotnostního spektrometru jako detektoru.
4« 9 9
9 9 9
9 9
9 9 * 9 9 • 0 »90 0 »··»
- 75 99 00
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 « 90 • « 9 «
9 9 9 9 9
Obvyklá analýza probíhá v následujících krocích:
Krok 1. Zvolí se vhodná stacionární fáze (kolona).
Krok 2. Zvolí se optimální teplota, průtok a délka kolony.
Krok 3. Zvolí se nejlepší detekor.
Krok 4. Analyzuje se počet známých vzorků, vytvoří se kalibrační křivka a analyzují se neznámé vzorky.
6.4.7.4 Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC)
Vysokotlaká kapalinová chromatografie je nepochybně nejrozšířenější používaná analytická metoda ve farmaceutickém průmyslu. Avšak protože je to relativně nová metoda (1965-1970), je k dispozici jen několik minut jejího použití pro zkoumání reakcí pevné fáze.
Při některých případech se vysokotlaká chromatografie podobá plynové chromatografií v tom, že má injetkor, kolonu a detektor. Avšak při vysokotlaké kapalinové chromatografií není nutné zahřívat kolonu nebo vzorek, aby tato technika byla použitelná pro analýzu látky citlivé na teplo. Navíc je dostupná celá řada náplní kolon zahrnující silikagelové kolony až takzvané kolony s reverní fází (které jsou účinné pro nepolární kolony). Jako pro plynovou chromatografií, je k dispozici několik detektorů. Ultrafialový detektor s různou vlnovou délkou je zvláště výhodný pro léčiva a pro výzkum reakcí pevné fáze léčiv, protože většina léčiv a jejich reakční produkty absorbují v ultrafialové oblasti. Navíc jsou dostupné extremně citlivé fluorescenční a elektrochemické detektory.
Obvyklá analýza metodou HPLC probíhá následujícím způsobem:
Krok 1: Výběr kolony a detektoru - tyto výběry jsou výhodně založené na fyzikálních vlastnostech reaktantu a produktu.
- 76 • 4 «
141 »··« • 4 • · ·
4>* ·* «4 *4
444· 444*
4 4 4 4 4 «
4 14| «44 4 · 4 4 4 4
44*4 ·4 4444
Krok 2: Optimalizace průtoku a délka kolony pro získání nejlepší separace.
Krok 3 Analýza známé směsi reaktantu a produktu a vytvoření kalibrační křivky.
Tenkovrstvá chromatografie (TLC) umožňuje velmi jednoduchou a účinnou metodu separace. Pro TLC je nutné pouze minimální vybavení a lze přitom často dosáhnout velmi dobré separace. Obecně je při TLC těžké stanovit množství, proto se obvykle používá jako metoda separace sloučenin.
Obvyklé zjišťování reakce pevné fáze pomocí TLC probíhá následovně:
Krok 1. Zvolí se adsorbent (stacionární fáze) a koupí nebo vyrobí desky. Obvykle se používá silikagel nebo oxid hlinitý.
Krok 2. Vzorky a kontroly, jako je nezreagovaná výchozí látka, se umístí blízko dolní části desky a působí se na ně několika rozpouštědly dokud se neobjeví nejlepší separace.
Tento postup pak poskytuje výzkumníkovi dobrou informaci o počtu vytvořených produktů. Na základě těchto předběžných studií lze často navrhnout a provést účinnou preparativní separaci produktů a reaktantů.
6.5. Generování sestav pevných forem
Pro danou sledovanou sloučeninu se používají vysoce výkonné přístupy generování velkého počtu (větší než 10, obvykleji větší než 50 nebo 100 nebo výhodněji 100 nebo více vzorků) paralelních krystalizací v malém měřítku. Aby se maximalizovala rozmanitost jednotlivých pevných forem generovaných v tomto přístupu, může se napříč velkým počtem vzorků měnit počet parametrů uvedených detailně v oddíle 5.2.
•9 • · · • 9
9
- 77 »··· ·* • 9 9 9 9 • · · · ·
9 9 9 »99 ·
9·· 9 • ·· 99 99 • 99 •9 9999
Výhodný systém je popsán detailněji níže s odkazy na obrázky 2A-AC.
Obrázek 2A je schematický pohled na vysoce výkonný systém generování a analýzy přibližně 25000 pevných forem účinné látky.
Obrázek 2A ukazuje především systém, který sestává ze série spojených modulů nebo pracovišť. Tyto moduly mohou být spojeny přímo přístupovou montážní linkou za použití pásových dopravníků nebo mohou být spojeny nepřímo zásahem člověka, aby se látky pohybovaly mezi moduly. Funkčně systém sestává ze tří hlavních modulů: generování vzorku 10, inkubace vzorku 30 a detekce vzorku 50.
Jak je zobrazeno detailně na obrázku 2B, modul 10 generování vzorku začíná označováním a identifikací každé destičky 14 (například za použití velmi rychlého označování 16 a čtení barkódů 18). Jakmile jsou destičky 14 označeny, postupují do dávkovačích submodulů. Prvním dávkovacím modulem 20 je dávkování sledované sloučeniny nebo sledovaných sloučenin do jamek nebo vzorkovnic destiček. Další dávkovači submoduly 22a, 22b, 24a a 24b se využívají pro přidávání různých látek. To znamená, že existuje minimálně jeden dávkovač v každém z těchto modulů, ale může jich být tolik, kolik jich bude třeba. Jeden submodul 22a může do každého vzorku dávkovat srážedlo. Jiný submodul 22b může dávkovat další reagenty, jako jsou povrchově aktivní látky, krystalizační pomocné látky atd., aby se zvýšil výtěžek krystalizace. Důležitou složkou některého ze submodulů 24a nebo 24b je schopnost dávkovat submikrolitrová množství kapaliny. Toto nanolitrové dávkování dovoluje použití injekční technologii (některou z jejich forem), které je výhodně kompatibilní s organickými rozpouštědly. V případě nutnosti, je-li dávkování kompletní, se mohou destičky utěsnit, aby se předešlo odpařování rozpouštědla. Utěsňovacím mechanizmem 26 může být skleněná destička se zabudovanou chemicky kompatibilní těsnicí vložkou (není zobrazeno). Tento způsob těsnění umožňuje optické analýzy každé strany vzorku, aniž by se odstranilo těsnění.
• 4 • ·
4 · 4 4 4 9 4 4 4 9 • 9 9 9 « 9 9 · ·
444 444444 4 4 __ 494 94 4 444 _ yg _ 449 44 94 94 9· 9444
Utěsněné destičky 28 z modulu generovaní vzorku dále vstupují do modulu inkubace vzorku 30, zobrazeno bňa obrázku 2C. Modul inkubace 30 sestává ze čtyř submodulů. Prvním submodulem je zahřívání komory 32. V jednom příkladu použití inkubační komory se mohou destičky zahřívat na teplotu (T1). Při tomto zahřívání se rozpouští každá sloučenina, která mohla projít srážením v předchozím procesu. Po inkubaci při této zvýšené teplotě se během určité doby může každá jamka (není zobrazeno) analyzovat za přítomnosti nerozpuštěných pevných látek. Jamky, které obsahují pevné látky jsou identifikovány a mohou být filtrovány nebo mohou odtsraněny z procesu, aby se předešlo jejich přítomnosti v konečné analýze. Po zahřívání se mohou destičky podrobit chlazení na konečnou teplotu (T2) za použití submodulu 34. Výhodně tento chladicí submodul 34 udržuje jednotnou teplotu celé destičky v komoře (+/- 1°C). V tomto bodě, je-li to požadováno, může dojít k procesu nukleace z nukleační stanice 33. Procesy nukleace zahrnují mechanickou stimulaci a expozicí zdroje energie, jako je utrazvuk, elektrická nebo laserová energie. Nukleace také zahrnuje přidávání nukleačních promotorů nebo jiných látek, jako jsou přísady, které zvyšují povrchovou energii nebo očkovací krystaly sledované sloučeniny. Během chlazení se každý vzorek analyzuje za přítomnosti tvorby pevné látky. Tato analýza umožňuje stanovení teploty, při které dochází ke krystalizací nebo srážení.
Obrázek 3A-3C schematicky zobrazuje kombinatorické zpracování vzorku za vzniku nových polymorfů (10000 krystalizací/léčivo). Na obrázku 3A-3C jsou zobrazeny tři typy krystalizací: izotermická, pomocí teploty a odpařovací.
Izotermická krystalizace farmaceutického prostředku jako sledované sloučeniny je zobrazena na obrázku 3A. Zásobník nasyceného roztoku se připraví přidáním léčiva do rozpouštědla v přebytku množství, které se ropupustí. Potom se například přidá léčivo do série různých rozpouštědel s polaritou od extremně polárního až k nepolárnímu a jejich směsí ( od 100% polárního až ke 100% nepolárního). Farmaceutické roztoky se smíchají,
- 79 • ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · * • ···· ·· · ··· ······ · · • · ·· ·· ·* ···· potom zfiltrují, přičemž se odstraní všechna nerozpuštěná látka. Srážení se monitoruje optickou hustotou za použití standardních spektrometrických metod. Krystaličnost se hodnotí dvojlomem. Krystalové formy se alnalyzují XRPD, DSC, teplotou tání (MP) a TG nebo jinými způsoby termální analýzy.
Krystalizace způsobená teplotou je zobrazena na obrázku 3B. Zásobníky nasycených roztoků se generují přidáním nadbytku sloučeniny do každého zásobníku roztoku při různých teplotách, například 80°C, 60°C, 40°C, 20°C a 10°C. Roztoky se míchají, potom filtrují, aby se odstranila všechna nerozpuštěná látka, přičemž se udržuje původní teplota. Teplota se potom sníží, u každé jamky na jinou teplotu, například teplota zásobníku roztoku při 80°C klesne v devíti stupních na 60°C, teplota zásobníku roztoku při 60°C klesne v devíti stupních na 40°C atd. Výsledné vzorky jsou potom testovány na srážení, krystaličnost a krystalové formy tak, jak je popsáno na obrázku 3A.
Odpařovací krystalizace je zobrazena na obrázku 3C. Tak jako v předchozích dvou příkladech se zásobníky nasycených roztoků připraví přidáním přebytku farmaceutického prostředku k roztoku, potom se míchá a odstraní nerozpuštěná látky. Teplota se udržuje konstantní při zpracování. Tlak se potom může snížit, například ze 2 atmosfér na 1, na 0,1 na 0,01 atmosfér, aby se generovaly násobky vzorků. Podle obrázku 2C, po ochlazení, se rozpouštědlo odstraní z jamek destičky, například filtrací nebo odpařením, aby se urychlil krystalizační proces. Odstranění rozpouštědla probíhá na třetím submodulu 30 inkubačního modulu.
Jiné typy krystalizace zahrnují zavedení procesu srážení, jako je přidání srážedla; jednoduše dochází kinkubaci nasyceného roztoku po určitou dobu (stárnutí); nebo zevedení procesu nukleace, jako očkování nasyceného roztoku za použití jednoho nebo více krystalů nebo zvláštní struktury. Očkovací krystal působí jako místo nukleace pro tvorbu další krystalové struktury. Sestava krystalových forem se může vytvořit za použití robotického • · · · · • ·· · • ·
- 80 ramena pro zavedení různého očkovacího krystalu do každé jamky obsahující nasycený farmaceutický roztok.
6.5.1 Postup analýzy krystalových forem
Podle obrázku 2C se po odstranění rozpouštědla každá jamka analyzuje na přítomnost tvorby krystalu. Analýzy se provádějí ve čvrtém submodulu 50.
Ve výhodném provedení tento submodul používá technologii obrazového mechanizmu. Obrazy jsou specificky zachyceny kamerou CCD (high-speed charge-coupled device camera), která má signální procesor (on-board). Tento procesor je schopen rychlého zpracování digitální informace obsažené v obrazech vzorkovnic nebo jamek vzorků. Obvykle jsou generovány dva obrazy na každou polohu jamky, která je analyzována. Tyto dva obrazy se liší pouze v tom, že každý je generován pod jiným dopadajícím polarizačním světlem. Rozdíly v těchto obrazech v důsledku rozdílné rotace polarizovaného světla indikují přítomnost krystalů. Pro jamky, které obsahují krystaly zobrazovací systém určuje počet krystalů v jamce, přesné prostorové umístění krystalů v jamce (např. souřadnice X a Y) a velikost každého krystalu. Tato informace o velikosti měřená jako charakteristický poměr krystalu, odpovídá vzhledu krystalu. Použití mechanického zobrazení on-line pro stanovení absence/ přítomnosti krystalů a také podrobné prostorového a morfologické informace má zřetelné výhody. Prvně tato analýza zanemá prostředek „filtrace“ pro snížení počtu vzorků, které se podrobí hloubkové analýze. To je důležité pro funkční použití systému, protože hloubková analýza všech vzorků by nebyla úporná. Navíc se touto filtrací s vysokou spolehlivostí dosáhne, že analyzované jamky skutečně obsahují krystaly. Za druhé prostorová informace získaná z umístění krystalů je důležitá pro účinnost, se kterou se hloubkové analýzy mohou provádět. Tato informace umožňuje specifickou analýzu jednotlivých krystalů, které jsou o dva až čtyři řády menší než jamky, ve kterých jsou obsaženy.
ΜμΚ3ΕΜ£ aagjuwjBiiwnaprv
- 81 • ·· ·
Tyto jamky (rezervoáry nebo místa v sestavě) definované tím, že obsahují krystaly nebo jiné specifické formy sloučeniny, která se třídí, jsou vybrány pro analýzu za použití spektroskopických metod jako je IR, NIR nebo RAMAN a také difraktometrie XRP. Viditelná optická mikroskopie analyzy obrazu se může požít pro identifikaci vzhledu a velikosti krystalu. Analýza polarizovaného světla, optická mikroskopie skanování blízkého pole a optická mikroskopie skanování vzdáleného pole lze použít pro rozlišení různých polymorfů vysoce výkonnými způsoby. Údaje shromážděné z velkého počtu jednotlivých krystalizaci lze analyzovat za použití informačních protokolů pro seskupení podobných polymorfů, hydrátů a solvátů. Představitelé každé rodiny a také každého samotného krystalu se mohou podrobit termografické analýze včetně diferenciální skanovací kaolrimetrii (DSC).
Analýzy pevných forem na vzhled krystalu se mohou provést za použití technik analýzy obrazu, jako je mikroskopie, fotomikrografie, elektronová mikroskopie, optická mikroskopie skanování blízkého bodu, optická mikroskopie skanování vzdáleného pole, atomová mikroskopie. Analýzy týkající se polymorfní formy se mohou provést Ramonovou spektroskopií nebo XRD. Pevné formy se potom mohou třídit podle rozpustnosti, rozpouštění a stability. Další prostředky analýzy zahrnují senzory hodnoty pH, senzory iontové síly, hmotové spektrometry, optické spektrometry, přístroje pro měření turbidity, kalorimetry, ultrafialové a infračervené spektrometry, polarimetry, čítače radioaktivity, přístroje pro měření vodivosti a rozpouštěcího tepla.
Shromážděné údaje lze analyzovat za použití vědeckých informací (informatika). Protokoly informatik umožňují vysoce výkonnou analýzu spektroskopickou, difraktometrickou a termální a nalýzou, čímž umožňuje identifikaci krystalových forem, které náležejí ke stejné polymorfní rodině. Tyto nástroje informatiky usnadňují identifikaci podmínek, které definují výskyt domén (např. termodinamické a kinetické parametry), za kterých vyroste specifická krystalová forma.
- 82 Vzorky se potom rozdělují do kategorií. Například se vzorky mohou seskupovat do:
a) jamek, které neobsahují žádnou sraženinu;
b) jamek s jedním polymorfem;
c) jamek s jednou směsí polymorfů;
d) jamek s amorfními formami farmaceutického prostředku; a
e) jamek se směsí kategorií b-d.
Je-li to žádoucí, zvolené vzorky se mohou připravit a analyzovat ve velkém měřítku, například tak, že se vezme určité množství a pozoruje se za jak dlouho se rozpustí. Krystaly jsou vybrány pro další analýzu za použití XRPD, DSC a TG.
6.6 Sestavy pevných forem pro identifikaci pevných forem s výhodnými vlastnostmi
Cílem jednoho provedení výše uvedených metod je objevit a/nebo nalézt pevné formy s co možná nejžádanějšími vlastnostmi. Reprezentativní vlastnosti zahrnují chemickou a/nebo fyzikální stabilitu sloučenin, jako jsou léčiva a/nebo farmaceutické prostředky, během výroby, balení, distribuce, skladování a podávání (to se týká jak sledované sloučeniny, tak prostředku jako celku a jejich složek), absorpce léčiva gartrointestinálním traktem nebo slinami nebo jinou cestou podávání, poločas rozpadu léčiva po podání pacientovi, vlastnosti léčiva, kinetika dodání a jiné faktory, které určují účinnost a ekonomiku léčiva. Uvedená „stabilita“ zahrnuje chemickou stabilitu a odolnost pevné fáze proti změně formy jako je změna fáze nebo polymorfní přechod. V některých případech může mít léčivo jednu vlastnost, která negativně ovlivňuje absorpci, jako hydrofobie a nízká rozpustnost. V jiných případech to může být kombinace vlastností. Podle toho bude proces třídění typicky měnit alespoň jednu složku vzorku a/nebo jeden procesní parametr a typičtěji mnoho složek prostředku a/nebo mnoho procesních parametrů a volit na základě jedné nebo více vlastností pevné formy jako celku.
• φφφ φ φ · ·· • · φ « ♦ * · φ φ φφφ» φ φφφ φφφφ
- 83 φφφ φφ φφ φφ
Metoda je vhodná pro krystalizaci sloučeniny, která obešla krystalizaci, jako je CLISTATIN™ nebo definuje další polymorfy monomorfních sloučenin, jako je aspirin. Metoda lze také použít pro odhalení dalších polymorfů známých polymorfních sloučenin, jako je chloramfenikol, methylprodnisolon nebo barbital nebo ovlivnit rozdělení polymorfů u léčiva známého krystalového polymorfismu.
Například, pokud původní sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek , který lze charaktrizovat čistou orální absorpcí, může se simultánně připravovat a testovat rozpustnost velkého množství krystalových forem připravených očkováním, rekrystalizací léčiva v rozsahu koncentrací soli, hodnot pH, nosičů nebo koncentrací farmaceutického prostředku. Rozpustnost se snadno hodnotí například měřením optické hustoty polymorfu rozpuštěného při známé koncentraci v rozpouštědle, jako je pufrovaná voda, nebo měřením optické hustoty filtrátu vzorku prošlého filtrem na dno sestavy pří použití vakuu, přičemž v jamkách sestavy zůstává nerozpuštěný farmaceutický prostředek. Jakmile jsou nalézaný,.pravé polymorfy“, vzorky se potom testují na další vlastnosti, jako je rozpouštění (například ve vodě), rozpustnost, absorbance (obvykle specifická pro farmaceutický prostředek) a stabilita.
Ideální krystal nebo jinou pevnou formu sloučeniny lze definovat v závislosti na konkrétním konečném způsobu aplikace sloučeniny. Tyto konečné způsoby zahrnují absorpci vtřebání léčiva, rozpouštění, chemickou stabilitu pevné fáze, zpracování a výrobu léčiva, chování v suspenzi, optické vlastnosti, aerodynamické vlastnosti, elektrické vlastnosti, akustické vlastnosti, potahování a směsnou krystalizaci s jinými sloučeninami. Například vzhled krystalu zvláštní sloučeniny bude ovlivňovat především tvar, velikost a hmotnost částic odvozených od této látky. To naopak bude ovlivňovat jiné vlastnosti, jako jsou aerodynamické vlastnosti, které se týkají dodávky léčiva plícemi. Míra jakou se částice oddělí od sebe, jejich schopnost suspendovat ♦ 00 ·
- 84 • ve vzduchu a jejich schopnosti vypadávat ze suspenze a umístit se v žádaném místě dýchacích cest člověka jsou vlastnosti, které jsou všechny ovlivněny definitivní krystalovou formu. Ideální krystalová forma by v tomto případě byla forma, která optimalizuje schopnosti látky dosáhnout optimální dodávky léčiva dýchacími cestami za použití vhodného lékařského přístroje (inhalátor). Podobným způsobem lze definovat ideální krystalovou formu pro každý z ostatních způsobů uvedených výše. Nejiepší charakteristiky práškového toku se dosahují rovnoosými krystaly, které mají velikost desítek mikronů. Krystaly s velkým povrchem mají největší míru rozpustnosti.
Ve výhodném provedení pro výběr optimálních krystalových forem pro orální podávání léčiva sestavuje systém navžený podle vynálezu krystalové formy na základě fyzikálních parametrů, jako je absorpce, biodostupnost, propustnost nebo metabolizmus, vše za použití jednoduchého, rychlého testování in vitro. V nejvýhodnějším provedení se nejprve různé krystalové formy třídí podle rozpustnosti, přičemž se měří rychlost rozpouštění každého vzorku. Rozpustnost se může měřit za použití standardní technologie, jako je optická hustota nebo kolorimetricky. Tyto kandidáti, kteří vypadají slibně, se třídí podle propustnosti do gastrointestinálního traktu za použití systému, jako je komora podle Ussinga. Absopci lze měřit za použití sestavy in vitro, jako je komora podle Ussinga obsahující technické buňky HT Caco-2/MS (Lennernas, H, J. Pharm.Sci. 87(4), 403-410, duben 1998). Jak se používá v tomto kontextu, permeabilita obecně znamená permeabilitu intestinální stěny s ohledem na léčivo, např. jak léčivo prochází. Metabolizmus sloučenin se potom testuje za použití testů in vitro. Metabolizmus lze měřit za použití trávicích enzymů a buněčných linií, jako jsou buněčné linie hepatoma, které svědčí o účinku jater na metabolizmus léčiva.
Používané třídění in vitro zahrnuje testování na každé množství fyziologických nebo biologických účinků, buď známých nebo později rozpoznaných. Nové krystalové formy lze třídit podle známého účinku léčiva. Alternativně, protože změna v krystalové formě může také měnit bioaktivitu, každá krystalová forma ···♦ ·· ·· ·♦ 0 « · 0 · · ♦ · ♦
0 ···«♦· 0 n- · * · · ······ · «
- 00 - 4 0 4 0 0 · · · · ·44 44 ·· ·· ·· 000· léčiva může také býr nebo alternativně podrobena skupině testů třídění in vitro na mnoho účinků, jako je antibakteriální účinek, antivirální účinek, protifungální účinek, antiparazitický účinek, cyto-terapeutický účinek (zvláště proti jednomu nebo více typům rakoviny nebo rakovinových buněk), stárnutí metabolické funkce eukaryotických buněk, vazby na specifické receptory, modulaci zánětu a/nebo imunomodulaci, modulaci angiogeneze, anticholinergický účinek a modulaci hladin a účinků enzymu. Testování metabolické funkce zahrnuje metabolizmus cukru, absorpci cholesterolu, metabolizmus lipidů a regulaci krevního tlaku, metabolismus aminokyselin, metabolizmus nukleosid/nukleotid, tvorbu škrobu a regulaci dopaminu. Sloučeniny lze také třídit na parametry dodání, například pro plicní cestu je žádoucí sledovat aerodynamické parametry zahrnující strukturu, celkový povrch a hustotu.
Tyto testy třídění zahrnují v současnosti známé testy a testy, které jsou vyvinuty později. Typickým počátečním testem je test in vitro, který je rutině používaný v oboru. Výhodné testy tvoří vysoce spolehlivé a reprodukovatelné výsledky, mohou se vytvořit rychle a poskytují výsledky tvořící část výsledků in vivo. Je známo velké množství testů třídění in vitro. Například testy spojené s receptorem jako primární třídění léčiva je pojednáno v Creese, I.Neurotransmitter Receptor Binding, str. 189-233 (Yamamura, et al., editors) (2.ed. 1985). Jiným příkladem je test na detekci cytoterapeutického účinku proti rakovině.
Po třídění in vitro se krystalové formy, které byly identifikovány tak, že mají optimální charakteristiky, se podrobí testování v jednom nebo více zvířecím nebo tkáňovém modelu a konečně u lidí. Bezpečnost je u zvířat vyjádřena měřením hodnoty LD5o a jinými toxikologickými metodami stanovení hodnoty (testy funkce jater, hematokryt atd.). Účinnost je hodnocena na specifických zvířecích modelech na typ problému, na který se léčba zaměřuje.
0000
- 86 000 00
00 00 0 0 0 0 0 * 0 0 0 0 0
0 00000 0 0
0 0 0 0 0
00 00 0000
6.7. Testy pro identifikaci podmínek a přísad pro enantiomerní rozlišení racemátů přímou krystalizací
Chirální sloučeniny, které mohou existovat jako krystalové konglomeráty lze enantiomericky rozlišit krystalizací. Konglomerátní chování zanemná, že za jistých krystalizačních podmínek se budou tvořit jednotlivé krystaly nebo krystalové směsy obou enantiomerů, ačkoliv ve velkém množství je konglomerát opticky neutrální. Racemické chirální sloučeniny, které mají vlastnosti konglomerátu lze enantiomerně rozlišit přednostní krystalizací (např. krystalizací jednoho enantiomerů z přesyceného roztoku racemátů, např. očkováním roztoku čistým enantiomerem). Samozřejmě dříve než se může přednostní krystalizace využít, je nezbytné prokázat, že sloučenina vykazuje chování konglomerátu. Pro tento účel lze využít vynález vysoce výkonného třídění popsaného výše pro nalezení vhodných podmínek, jako je čas, teplota, směs rozpouštědel a přísady atd., při kterých se tvoří konglomerát. Dobře známé vlastnosti, na které mohou být sloučeniny testovány pro stanovení, zda jsou potenciální konglomeráty, zahrnují:
(1) teplotu tání (pokud teplota tání jednoho enantiomerů překročí teplotu tání racemátů o teplotu 25°C nebo více, pravděpodobnost, že sloučenina může tvořit konglomerát, je vysoká);
(2) demostraci spontánního rozlišení měřením konečné rotace roztoku připraveného z jednoho krystalu, analýzou záření X jednoho krystalu nebo analýzou IR pevné fáze jednoho krystalu porovnáním se spektrem racemátů (pokud pevná fáze IR jednoho krystalu a pevná fáze racemátů jsou identické, existuje velká pravděpodobnost, že sloučenina je konglomerát); nebo (3) rozpustnost jednoho z enantiomerů v nasyceném roztoku racemátů.
Nerozpustnost je indikativní pro konglomerátní chování. Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, lne., New York (1994), str. 301, na kterou se vynález odkazuje. Tedy sestava se může připravit pro stanovené konglomerátního chování konkrétní sledované sloučeniny přípravou vzorků, které obsahují sledovanou sloučeninu a různé složky, rozpouštědla a směsi rozpouštědel. Například se může připravit sestava, ve
4444 ·· *· 44 ·· 4 4444 4444
4 4444 44 4
4444 444 444 4 • 44 44 4 444
- 87 - ...............
které se mění rozpouštědla, směsy rozpouštědel a koncentrace rozpouštědel mezi vzorky, jejímž cílem je najít konkrétní systém rozpouštědla, který poskytne najlepší výsledky. Výhodně se jeden nebo více vzorků liší od jednoho nebo více jiných vzorků:
(a) množstvím nebo koncentrací sledované sloučeniny;
(b) identitou jedné nebo více složek;
(c) množstvím nebo koncentrací jedné nebo více složek;
(d) fyzikálním stavem jedné nebo více složek; nebo (e) hodnotou pH.
Například vzorky mohou mít jednu nebo více z následujících složek o různých koncentracích: pomocné látky; rozpouštědla; soli; kyseliny; baze; plyny; malé molekuly, jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleosidy a aminokyseliny; velké molekuly, jako jsou oligonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukletidů a polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické prostředky a polysacharidy; léčiva; dietní doplňky; prostředky alternativní medicíny; živné látky; smyslové sloučeniny; agrochemikálie; aktivní složku spotřební formulace; a aktivní složku průmyslové formulace; krystalizační přísady, jako jsou přísady, které podporují a/nebo řídí nukleaci, přísady, které ovlivňují vzhled krystalů a přísady, které ovlivňují polymorfní formu; přísady, které ovlivňují velikost částic nebo krystalu; přísady, které strukturálně stabilizují krystalické nebo amorfní pevné formy; přísady, které rozpouštějí pevné formy; a přísady, které inhibují krystalizaci nebo tvorbu pevné látky; opticky aktivní reagenty; a opticky aktivní katalyzátory.
Sestava se potom zpracuje podle cíle experimentu, například nastavením hodnoty teploty; nastavením času inkubace; nastavením hodnoty pH; nastavením množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavením množství nebo koncentrace jedné nebo více složek; přidáním jedné nebo více dalších složek; nukleaci (např. opticky čistý očkovací krystal pro vyvolání přednostní krystalizace); nebo řízením odpařování jedné nebo více složek,
- 88 9 9 9
9999
9 · 9 9 9
9·· 4
9 9*9 9 9
9 9 9 • 9 ·· ··♦· jako je rozpouštědlo (např. nastavením hodnoty tlaku nebo nastavením oblasti povrchu odpařování); nebo jejich kombinací.
Po zpracování podle metod popsaných v části 4.5 výše se vzorky mohou analyzovat způsobem uvedeným v části 6.4, nejprve identifikovat vzorky s krystaly, potom identifikovat krystaly, které projevují konglomerátní chování, např. tvorbou jednotlivých enantiomerně čistých krystalových agregátů. Výhodně se provede analýza za použití automatického zařízení on-line. Například se vzorky mohou zfiltrovat a analýza IR pevné fáze nebo studie práškové difrakce zářením X lze provést na zfiltrovaném materiálu. Alternativně se mohou studie optické rotace provést na filtrátu v případě, když se pro vyvolání přednostní krystalizace přidal opticky čistý očkovací krystal.
8. Sestavy pro identifikaci podmínek pro rozlišení enantiomerů pomocí diastereomerů
Enantiomerické rozlišení racemické směsi chirální sloučeniny může být způsobeno:
(1) konverzí na diastereomerický pár působením enantiomerně čistou chirální sloučeninou;
(2) přednostní krystalizací jednoho distereomeru před druhým; a následně (3) přeměnou rozlišeného diastereomerů na opticky aktivní enantiomer.
Neutrální sloučeniny se mohou přeměnit na diastereomerní páry přímou syntézou nebo tvorbou inkluzí, zatímco kyselé a bazické sloučeniny se mohou přeměnit na diastereomerní soli. Nalezení vhodných reagentů, které tvoří diastereomerní pár a vhodných krystalizačních podmínek umožňuje testování stovek reagentů, které mohou se sledovanou sloučeninou tvořit soli, reakční produkty, přechodné komplexy nebo okluze. Toto testování může být obvykle provedeno za použití vysoce výkonných sestav a metod podle vynálezu. Tedy každý vzorek sestavy podle vynálezu může být miniaturní reakční nádoba, která obsahuje reakci mezi sledovanou sloučeninou a opticky čistou sloučeninou. Vzorky se potom analyzují z hlediska tvorby pevné látky a zda • 09 9
9« • 0 9 9
0 ·
9 0 9
9 9
9999 ·♦ ·♦ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 · 9 9·9
QQ 999 90 · “ Ο\7 “ 909 ·9 90 99 proběhla tvorba a/nebo přednostní krystalizace některého diastereomerů diastereomerního páru. Jakmile se objevily potencionální diastereomerní páry, vynález poskytuje metody testování velkého počtu složek, rozpouštědel a podmínky pro nalezení optimálních podmínek pro přednostní krystalizaci některého diastereomerů diastereomerního páru. Například sestava může být připravena různými rozpouštědly, směsi rozpouštědel a koncentracemi rozpouštědel mezi vzorky s cílem nalézt konkrétní systém rozpouštědel, který poskytne nejlepší výsledky. Výhodně se jeden nebo více vzorků liší od jednoho nebo více jiných vzorků:
(a) množstvím nebo koncentrací diastereomerního derivátu sledované sloučeniny;
(b) identitou diastereomerního derivátu sledované sloučeniny;
(c) identitou jedné nebo více složek;
(d) množstvím nebo koncentrací jedné nebo více složek;
(e) fyzikálním stavem jedné nebo více složek; nebo (f) hodnotou pH.
Například vzorky mohou mít jednu nebo více následujících složek o různých koncentracích: pomocné látky; rozpouštědla; soli; kyseliny; baze; plyny; malé molekuly, jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleousidy a aminokyseliny; velké molekuly, jako jsou oligonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukleotidů a polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické látky a polysacharidy; farmaceutické prostředky, dietní doplňky; prostředky alternativní medicíny; živné látky; smyslové sloučeniny; agrochemikálie; aktivní složku spotřební formulace; a aktivní složku průmyslové formulace; krystalizační přísady, jako jsou přísady, které podporují a/nebo řídí nukleaci, přísady, které ovlivňují vzhled krystalu a přísady, které ovlivňují polymorfní formu; přísady, které ovlivňují velikost částice a krystalu; přísady, které strukturálně stabilizují krystaly nebo amorfní pevné formy; přísady, které rozpouštějí pevné formy; a přísady, které inhibují krystalizaci a tvorbu pevné látky; opticky aktivní rozpouštědla; opticky aktivní reagenty; a opticky aktivní katalyzátory.
- 90 9· • 9 0 · *0 0
9 0009
0 0
0· 99 <0 09 • 9 9 * * 0 0 *09
0 9
9099
Sestava se potom zpracuje způsobem uvedeným v části 4.5 výše podle cíle experimentu, například nastavením hodnoty teploty; nastavením času inkubace; nastavením hodnoty pH; nastavením množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavením množství nebo koncentrace jedné nebo více složek; přidáním jedné nebo dalších složek; nukleaci (např. opticky čistým očkovacím krystalem pro vyvolání přednostní krystalizace); nebo řízením odpařování jedné nebo více složek, jako je rozpouštědlo, (např. nastavením hodnoty tlaku nebo nastavením oblasti povrchu odpařování); nebo jejich kombinací.
Po zpracování se vzorky mohou analyzovat způsobem popsaným v části 6.4, nejprve pro identifikaci těchto vzorků s krystaly, krystaly se mohou dále analyzovat dobře známými metodami pro stanovení, zda jsou diastereomerně obohacené. Výhodně se nanalýza provede za použití automatického přístroje on-line. Například se vzorky mohou zfiltrovat a pro stanovení diastereomerní čistoty se mohou provést analytické metody jako je HPLC, plynová chromatografie a kaplinová chromatografie-hmotnostní spektroskopie (LCMS). Alternativně se diastereomer může převést zpět na enantiomer dobře známými metodami v závislosti na jeho provedené identitě a analýze optické aktivity, jako je chirální fáze HPLC, chirální fáze plynové chromatografie, chirální fáze kapalinové chromatografie/hmotnostní spektroskopie (LC-MS) a měření optické rotace.
··««
- 91 4< 4« «4 4« ·· · 4 « k 4 4 4 4
4 4444 44 4 • 444 444444 4 4
444 44 4 444
4 4 44 ·4 «· «4 4444
6.9 Sestavy pro identifikaci podmínek, sloučenin nebo složení, které předcházejí nebo inhibují krystalizací, srážení, tvorbě nebo usazování pevných forem
Ve zvláštním provedení je vynález vhodný pro nalezení nebo optimalizaci podmínek, sloučenin nebo složení, které předcházejí nebo inhibují krystalizací, srážení, tvorbě nebo usazování pevných forem. Například lze připravit sestavu obsahující vzorky, které mají vhodné prostředí (kombinace složek, výhodně včetně rozpouštědla jako jedné ze složek) a které mají rozpuštěnou sledovanou sloučeninu. Sestava se potom zpracuje. Je-li to žádoucí, konkrétní vzorky se mohou zpracovat za různých podmínek, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, nastavení teploty; nastavení času; nastavení hodnoty pH; nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny; nastavení množství nebo koncentrace složky; identitu složky (přidání jedné nebo více dalších složek); nastavení rychlosti odstranění rozpouštědla; zavedení procesu nukleace; zavedení procesu srážení; řízení odpařování rozpouštědla, (např. nastavením hodnoty tlaku nebo nastavení oblasti povrchu odpařování); nebo nastavení složení rozpouštědla nebo jejich kombinací. Výhodně se jeden nebo více vzorků liší od jednoho nebo více jiných vzorků:
(a) množstvím nebo koncentrací sledované sloučeniny;
(b) identitou jedné nebo více složek;
(c) množstvím nebo koncentrací jedné nebo více složek;
(d) fyzikálním stavem jedné nebo více složek; nebo (e) hodnotou pH.
Například vzorky mohou mít jednu nebo více následujících složek o různých koncentracích: pomocné látky; rozpouštědla; soli; kyseliny; baze; plyny; malé molekuly, jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleosidy a aminokyseliny; velké molekuly, jako jsou oligonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukleotidů a polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické látky a polysacharidy; farmaceutické prostředky; dietní doplňky;
Φ «« «fc 94 • ·ΦΦφ «φφφ • Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ * * · · ·*Φ ΦΦΦ φ • ΦΦΦ φφφφ * Μ ·* «· ·* ΦΦΦΦ látky; smyslové sloučeniny; formulace; a aktivní složku
- 92 prostředky alternativní medicíny; živné agrochemikálie; aktivní složku spotřební průmyslové formulace; krystalizační přísady, jako jsou aditiva, která podporují a/nebo řídí nukleaci, přísady, která ovlivňují vzhled krystalu a přísady, které ovlivňují polymorfní formu; přísady, které ovlivňují velikost částice nebo krystalu; přísady, které strukturálně stabilizují krystalickou nebo amorfní pevnou formu; přísady, které rozpouštějí pevné formy; a přísady, které inhibují krystalizaci nebo tvorbu pevné látky; opticky aktivní rozpouštědla; nebo opticky aktivní reagenty.
Po zpracování způsobem uvedeným v části 4.5 se vzorky mohou analyzovat podle metod uvedených v části 6.4 pro identifikaci vzorků, které mají pevnou formu a vzorků, které pevnou formu nemají. Vzorky, které nemají pevnou formu jsou částí podmínek, sloučenin nebo složení, která předcházejí nebo inhibují, krystalizaci, srážení, tvorbu nebo usazování pevných forem. Pozitivní vzorky se mohou dále analyzovat pro stanovení struktury pevné formy, fyzikálních, farmakologických nebo chemických vlastností.
10. Sestavy pro identifikaci podmínek, sloučenin nebo složení, která podporují rozpouštění, destrukci nebo rozbití pevných forem
V dalším provedení je vznález vhodný pro nalezení a optimalizaci podmínek, sloučenin a složení, která podporují rozpouštění, destrukci nebo rozbití anorganických nebo organických pevných forem. V tomto provedení se připraví sestava zahrnující vzorky, které mají vhodné prostředí a které mají pevnou formu sledované sloučeniny. Potom, je-li to požadováno, se do zvolených vzorků mohou přidat různé složky v různých koncentracích a vzorky se zpracují. Zvláštní vzorky se mohou zpracovat za různých podmínek. Výhodně se jeden nebo více vzorků liší od jednoho nebo více jiných vzorků:
(a) množstvím nebo koncentrací sledované sloučeniny;
(b) fyzikálním stavem sledované sloučeniny;
(c) identitou jedné nebo více složek;
···· *· ·♦
- 93 ·» *· 4 · ·
9
9
9 »9 • •4 4 (d) množstvím nebo koncentrací jedné nebo více složek;
(e) fyzikálním stavem jedné nebo více složek; nebo (f) hodnotou pH.
Například vzorky mohou mít jednu nebo více následujících složek o různých koncentracích: pomocné látky; rozpouštědla; soli; kyseliny; baze; plyny; malé molekuly, jako jsou hormony, steroidy, nukleotidy, nukleosidy, aminokyseliny; velké molekuly, jako jsou oligonukleotidy, polynukleotidy, konjugáty oligonukleotidů a polynukleotidů, proteiny, peptidy, peptidomimetické látky a polysacharidy; farmaceutické prostředky; dietní doplňky; prostředky alternativní medicíny; živné látky; smyslové sloučeniny; agrochemikálie; aktivní složku spotřební formulace; a aktivní složku průmyslové formulace; krystalizační přísady, jako jsou přísady, které podporují a/nebo řídí nukleaci, přísady, které ovlivňují vzhled krystalu a přísady, které ovlivňují polymorfní formu; přísady, které ovlivňují velikost částice nebo krystalu; přísady, které strukturálně stabilizují krystalickou nebo amorfní pevnou formu; přísady, které rozpouštějí pevné formy; přísady, které inhibují krystalizaci nebo tvorbu pevné látky; opticky aktivní rozpouštědla; a opticky aktivní reagenty.
Po zpracování způsobem uvedeným v části 4.5 se vzorky mohou analyzovat podle metod uvedených v části 6.4 pro identifikaci pozitivních vzorků, např. vzorků, kde pevná forma sledované sloučeniny změnila fyzikální stav částečným nebo úplným rozpuštěním, fragmentací, zvýšením poměru povrchu k objemu, polymorfním posunem, změnou vzhledu krystalu, nebo se jinak fyzikálně, strukturálně nebo chemicky změnila. Tedy lze měřit a stanovit jednu nebo více strukturálních, fyzikálních, farmakologických nebo chemických vlastností sledované sloučeniny.
Přehled obrázků na výkresech (5)
Obrázek 1 je schéma vysoce výkonného procesu přípravy sestav pevných forem sledované sloučeniny a analýzy jednotlivývh vzorků.
Obrázek 2A je detailnější schéma systému vysoce výkonného kombinovaného míchání složek, inkubace a dynamické analýzy vzorků a hloubková charakteristika vedoucích kandidátů.
Obráze 2B je schéma detailů modulu přípravy vzorku vyznačeného na obrázku 2A.
Obrázek 2C je schéma datailů inkubace a dynamického rozkladu a hloubkové charakteristiky modulů zobrazených na obrázku 2A.
Obrázky 3A-3C jsou schémata procesu vzniku sestav různých polymorfů nebo krystalových forem za použití izotermické krystalizace (obrázek 3A), krystalizace závislé na teplotě (obrázek 3B) a krystalizace odpařováním (obrázek 3C).
Obrázek 4 se týká příkladu a zobrazuje intenzitu podle Ramana jako funkci vlnového čísla pro konkrétní krystaly glycinu při různém rozpouštědle a dalších podmínek krystalizace uvedených v příkladu: (A1) čistá voda, (B1) 4 % obj kyseliny octové, (C1) 6% obj. kyseliny sírové, (D1) 0,1% hmotn. Triton X-100 a (F1) 0,1% hmotn. DL-serinu.
Příklady provedení vynálezu
7. Příklady
Následující příklady dále objasňují způsob a sestavy podle předkládaného vynálezu. Znamená to ovšem, že předkládaný vynález není omezen specifickými detaily příkladů uvedených níže.
7.1 Příprava a identifikace krystalů glycinu
Zásobní roztok glycinu byl připraven rozpuštěním 240 g glycinu v jednom litru deionizované vody. Vhodné množství (278 μΙ) tohoto roztoku se rozdělilo do jednotlivých skleněných zkumavek o objemu 0,75 ml uspořádaných v sestavě 8 x 12 (celkový počet zkumavek je 96). Každá zkumavka byla označena štítkem podle polohy v sestavě, kde byly sloupky popsány čísly 1 až 12 a řádky písmeny A až H. Rozpouštědlo se odstranilo odpařením ve vakuu za vzniku pevné fáze glycinu v každé zkumavce. Do každé zkumavky se přidalo 200 μΙ rozpouštědla. Zvolená rozpouštědla byly vodné roztoky o různé hodnotě pH, kde hodnota pH každého roztoku byla nastavena za použití kyseliny octové, kyseliny sírové a/nebo hydroxidu amonného, krystalizační přísady byly zvoleny z knihovny sestávající z α-aminokyselin buď ve formě čistých enantiomerů nebo racemických směsí a ampifilik. Zvolené krystalizační přísady zahrnují DL-alanin, DL-serin, l_-treonin, L-fenylalanin a Triton X-100. Všechny krystalizační přísady byly dodány firmou Sigma Chemicals, Inc. Koncentrace krystalizačních přísad byla buď 0,1 nebo 10,0 % hmotn. vztaženo na hmotnost glycinu. Tabulka 6.1 udává specifická složení každé zkumavky této sestavy o 96 zkumavek. Formulované zkumavky vzorků byly zahřívány při teplotě 80,0°C přibližně 30 minut v teplotně řízeném zahřívacím/chladicím bloku, aby se glycin rozpustil. Po úplném rozpuštění glycinu se vzorky ochladily na pokojovou teplotu (25°C) při rychlosti 1°C za minutu, přičemž vznikly krystaly různých tvarů/vzhledů. Krystaly se odstranily z jednotlivých zkumavek dekantací z kalu a byly charakterizovány za použití laserové Ramanovy spektroskopie a digitální optické mikroskopie.
- 96 • · · · · · · ·
2. Výsledky
Obsah každé jamky 96-jamkové sestavy se sumarizoval v tabulce 6.2. Laserová Ramanova spektra reprezentativních náhodně orientovaných krystalů glycinu se měřila při pokojové teplotě za použití Bruker FT Ramanova spektrometru, model RES 100/S (Bruker Optics, lne.). Ramanova intenzita je vynesena jako funkce počtu vln na obrázku 6.1 pro reprezentativní vzorky. Spektra získaná pro vzorky A1, B1, D1 a F1 se mohou spojit se spetry standartního glycinu. Vzhled nového Ramanova spektra, například při počtu vln 863 a 975 se ve vzorku C1 indikuje rozdíl v krystalové struktuře ve srovnání s krystaly A1, B1, D1 a F1, což svědčí o rozdílné polymorfní struktuře crystalu C1. Rozdílný vzhled krystalů byl pozorován u krystalů rostoucích z různých formulací. Tyto výsledky znamenají schopnost upravit krystalový vzhled řízením formulací krystalizace uvedených v tabulce 6.1 a 6.2 níže.
Tabulka6.1: Formulace v jednotlivých zkumavkách 96-zkumavkové sestavě (v/o zanmená objemová %)
Zkum. # Glycin (g) Konc.glycinu (g/ml) Přesy- cení (%) Rozpou- štědlo Krystal. přísada Konc. krystal, přísady (% hmotn.) Krystal. přísada (hmotn.) Rozpouštědlo (μΙ)
A1 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A2 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A3 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A4 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A5 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A6 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A7 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A8 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A9 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
Pokračování tabulky 6.1
A10 0,6672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A11 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
A12 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda ne 0 0 200
B1 0,6672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B2 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B3 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B4 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. octové 4 %obj. ne 0 0 200
B5 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B6 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. octové 4 %obj. ne 0 0 200
B7 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. octové 4 %obj. ne 0 0 200
B8 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B9 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B10 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B11 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 %obj. ne 0 0 200
B12 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.octové 4 % obj. ne 0 0 200
C1 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C2 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
• · • · · · ·· ·· ·· ·· ······ • · · · · · · • · · · ··· · · ·
Pokračování tabulky 6.1
C3 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C4 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C5 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C6 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys. sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C7 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C8 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C9 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C10 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C11 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
C12 0,06672 0,3336 32,9 roztok kys.sírové 6 %obj. ne 0 0 200
D1 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D2 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D3 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D4 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D5 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D6 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 0,10 0,006672 200
D7 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 10,00 0,6672 200
D8 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 10,00 0,6672 200
- 99 • ·· ·· ♦ · ·Φ ·* ♦ · * · * · · • · · · · · • ··· » · · · • · · · · t • · «· ·· ····
Pokračování tabulky 6.1
D9 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 10,00 0,6672 200
D10 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 10,00 0,6672 200
D11 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 10,00 0,6672 200
D12 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda Triton X-100 10,00 0,6672 200
E1 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 0,10 0,006672 200
E2 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 0,10 0,006672 200
E3 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 0,10 0,006672 200
E4 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 0,10 0,006672 200
E5 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 0,10 0,006672 200
E6 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 0,10 0,006672 200
E7 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 10,00 0,6672 200
E8 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 10,00 0,6672 200
E9 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 10,00 0,6672 200
E10 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 10,00 0,6672 200
E11 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 10,00 0,6672 200
E12 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL- alanin 10,00 0,6672 200
F1 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F2 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F3 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F4 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F5 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F6 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 0,10 0,006672 200
F7 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F8 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F9 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F10 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 10,00 0,6672 200
φ φ
φ φφφ · ·
- 100 • φ φ · φ φ φ φφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφ
Pokračování tabulky 6.1
F11 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 10,00 0,6672 200
F12 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda DL-serin 10,00 0,6672 200
G1 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G2 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G3 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G4 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G5 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G6 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 0,10 0,006672 200
G7 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 10,00 0,6672 200
G8 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 10,00 0,6672 200
G9 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 10,00 0,6672 200
G10 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 10,00 0,6672 200
G11 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 10,00 0,6672 200
G12 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-treonin 10,00 0,6672 200
H1 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- aianin 0,10 0,006672 200
H2 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 0,10 0,006672 200
H3 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 0,10 0,006672 200
H4 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 0,10 0,006672 200
H5 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 0,10 0,006672 200
H6 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 0,10 0,006672 200
H7 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenl- alanin 10,00 0,6672 200
H8 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 10,00 0,6672 200
H9 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 10,00 0,6672 200
H10 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 10,00 0,6672 200
H11 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 10,00 0,6672 200
H12 0,06672 0,3336 32,9 deion.voda L-fenyl- alanin 10,00 0,6672 200
··>· ·· ► * · 1
- 101 ·· «· » · · · ► · · · * · · · · » ► · · ·· ♦·
Tabulka 6.2: Souhrn konečného obsahu zkumavek se vzorky
Zkum. # Popis pevné fáze Relativní zaplněni krystaly Barva krystalu Vzhled krystalu Barva kalu
A1 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A2 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A3 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A4 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A5 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A6 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A7 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A8 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A9 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A10 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A11 krystalická nízké (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
A12 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
B1 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/triqonální čirý
B2 krystalická nízký (<5krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B3 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B4 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B5 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B6 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trígonáíní čirý
B7 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B8 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B9 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B10 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B11 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
B12 krystalická nízký (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranol/trigonální čirý
C1 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C2 krystalická střední (10-30 krystalů) bflý/neprůsvitný hranolový čirý
C3 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C4 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
- 102 ·«··
·· ·· • · · · • · · · • · ·«· • · ·
11
Pokračování tabulky 6.2
C5 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C6 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C7 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C8 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C9 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C10 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C11 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
C12 krystalická střední (<5 krystalů) bílý/neprůsvitný hranolový čirý
D1 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D2 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D3 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D4 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D5 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D6 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D7 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D8 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D9 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D10 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D11 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
D12 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný bipyramidální čirý
E1 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E2 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E3 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E4 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E5 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E6 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E7 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E8 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E9 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E10 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
E11 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
* ♦« 9 • 9 <1
9
9
9
9« 9·
- 103 *· 9 9««'« • · · * 9 9 « • «9« «99« 99 ' · 9 9 « « ·'· ·· «« '«
Pokračování tabulky 6.2
E12 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F1 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F2 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F3 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F4 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F5 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F6 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F7 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F8 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F9 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F10 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky Řirý
F11 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
F12 krystalická vysoká (>30 krystalů) bílý/průsvitný destičky čirý
G1 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G2 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G3 krystalická nfzká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G4 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G5 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G6 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G7 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G8 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový č|TÝ
G9 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G10 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G11 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
G12 krystalická nízká (<5 krystalů) bílý/průsvitný hranolový čirý
H1 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/průsvitný destičky světle žlutý
H2 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/průsvitný destičky světle žlutý
H3 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/průsvitný destičky světle žlutý
H4 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/průsvitný destičky světle žlutý
H5 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/průsvitný destičky světle žlutý
H6 krystalická střední (10-30 krystalů) bílý/průsvitný destičky světle žlutý
H7 amorfní n/a bílý/průsvitný prášek světle žlutý
- 104 9 •
444 »9 4 • · 44
44 ·<· *4
4 4
4 9
4 9
4444
Pokračování tabulky 6.2
H8 amorfní n/a bílý/průsvitný prášek světle žlutý
H9 amorfní n/a bílý/průsvitný prášek světle žlutý
H10 amorfní n/a bílý/průsvitný prášek světle žlutý
H11 amorfní n/a bílý/průsvitný prášek světle žlutý
H12 amorfní n/a bílý/průsvitný prášek světle žlutý
Ačkoliv předkládaný vynález byl popsán podrobně s odkazy na konkrétní výhodná provedení, jiná provedení jsou možná. Proto rozsah přiložených nároků by neměl omezovat výhodná provedení uvedená v tomto popisu. Modifikace a variace výše popsaného vynálezu budou odborníkům v oboru zřejmé z předchozího podrobného popisu a tyto modifikace a variace mají být součástí rozsahu přiložených nároků.
Vynález se odkazuje na všechny uvedené reference a jejich popisy.
Zastupuje:

Claims (163)

  1. Patentové nároky
    1. Sestava vzorků, vyznačující se tím, že obsahuje velké množství pevných forem jediné sledované sloučeniny, každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu, kde uvedená sledovaná sloučenina je malá molekula, alespoň dva vzorky obsahují pevné formy sledované sloučeniny, přičemž každá z těchto dvou pevných forem se od sebe liší fyzikálním stavem.
  2. 2. Sestava obsahující alespoň 24 vzorků, vyznačující se tím, že každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, kde:
    (a) množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram; a (b) alespoň některý ze vzorků obsahuje pevnou formu sledované sloučeniny.
  3. 3. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  4. 4. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  5. 5. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
    - 106
  6. 6. Sestava podle nároku 2, vyznačující se t í m, že se jeden nebo více vzorků liší od jednoho nebo více jiných vzorků alespoň v některém z následujících parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) fyzikální stav pevné formy sledované sloučeniny;
    (c) identita jedné nebo více složek;
    (d) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (e) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (f) hodnota pH.
  7. 7. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení nebo aktivní složka průmyslového složení.
  8. 8. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
  9. 9. Sestava podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  10. 10. Sestava podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimeticý prostředek nebo polysachrid.
  11. 11. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, ··« ·
    - 107 baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která inhibuje krystalizací nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, optický aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  12. 12. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že každý vzorek byl zpracován v soustavě procesních parametrů.
  13. 13. Sestava podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že soustava procesních parametrů obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších sloužek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinaci.
  14. 14. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že pevná forma sledované sloučeniny je amorfní nebo krystalická.
  15. 15. Sestava podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že amorfní nebo krystalická forma sledované sloučeniny je sůl, hydrát, bezvodá, směsný krystal, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát nebo uzavřenina (inkluze).
  16. 16. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje dva nebo více různých polymorfů sledované sloučeniny.
  17. 17. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje dvě nebo více krystalických forem, přičemž alespoň dvě krystalické formy mají různý krystalový vzhled.
  18. 18. Sestava podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 48 vzorků.
    Sestava podle nároku 2, vyznačujíc alespoň 96 vzorků.
    Sestava podle nároku 2, vyznačujíc alespoň 1000 vzorků.
    se t i m, že obsahuje se t i m, že obsahuje
    Sestava podle nároku 2 alespoň 10000 vzorků.
    vyznačují cí se t i m, že obsahuje
  19. 22. Způsob výroby sestavy velkého množství pevných forem sledované sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahuje (a) výrobu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram; a • · · · • ·
    4 ·
    - 109 (b) zpracování alespoň 24 vzorků tak, aby se vytvořila sestava, která obsahuje alespoň dvě pevné formy sledované sloučeniny.
  20. 23. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  21. 24. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  22. 25. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  23. 26. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných zpracovaných vzorků alespoň v některém z následujících parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) fyzikální stav pevné formy sledované sloučeniny;
    (c) identita jedné nebo více složek;
    (d) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (e) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (f) hodnota pH.
  24. 27. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje
    - 110 - krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která inhibuje krystalizaci nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  25. 28. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í cí se t í m, že zpracování vzorků zahrnuje alespoň některý z následujících parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty:
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo vícce dalších složek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinace.
  26. 29. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že alespoň některá pevná forma sledované sloučeniny je amorfní nebo krystalická.
  27. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že amorfní nebo krystalická forma sledované sloučeniny je sůl, hydrát, bezvodá, směsný krystal, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát nebo uzavření (inkluze).
  28. 31. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dva nebo více různé polymorfy sledované sloučeniny.
    • •0 0 ♦ ·
  29. 32. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dvě nebo více krystalických forem sledované sloučeniny, přičemž alespoň dvě krystalické formy mají různý krystalový vzhled.
  30. 33. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení.
  31. 34. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
  32. 35. Způsob podle nároku 34, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  33. 36. Způsob podle nároku 34, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  34. 37. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c i se t í m, že se zpracuje paralelně alespoň 1000 vzorků.
  35. 38. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že se zpracuje paralelně alespoň 10000 vzorků.
    4·· · • · *· «· ·· •· ···♦·, • 4 ····>· «
    440 · · · · · ·4· · · · ·
    -líz- · · · ·· · · · · ····· 4· ·· ······
  36. 39. Způsob třídění velkého množství pevných forem sledované sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
    (b) zpracování alespoň 24 vzorků, aby se vytvořila sestava, kde alespoň dva zpracované vzorky obsahují pevnou formu sledované sloučniny; a (c) analýzu zpracovaných vzorků, aby se zjistila alespoň jedna pevná forma.
  37. 40. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  38. 41. Způsob podle nároku 39, v y z n a Č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  39. 42. Způsob podle nároku 39, v yznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  40. 43. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c i se t í m, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných vzorků alespoň v některém z následujících parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) fyzikální stav pevné formy sledované sloučeniny;
    (c) identita jedné nebo více složek;
    (d) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (e) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo
    - 113 ·4· · • · · · • · · • · ··· · (f) hodnota pH.
  41. 44. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že se zpracované vzorky analyzují, aby se stanovilo, zda je pevná forma amorfní nebo krystalická.
  42. 45. Způsob podle nároku 44, v y z n a č u j í c í se t í m, že se zpracované vzorky analyzují vizuální prohlídkou, videooptickou mikroskopií, analýzou obrazu, anlýzou polarizovaného světla, skanovánín blízkého pole optickou mikroskopií, skanováním vzdáleného pole optickou mikroskopií, atomovou spektroskopií nebo mikrotermální analýzou.
  43. 46. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje analýzu zjištěné pevné formy infračervenou spektroskopií, blízkou infračervenou spektroskoií, ramanovou spektroskopií, NMR, difrakcí záření X, neutronovou difrakcí, práškovou difrakcí zážení X, světelnou mikroskopií, druhotným harmonickým generováním nebo elektronovou mikroskopií.
  44. 47. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje analýzu zjištěné pevné formy diferenciální skanovací kalorimetrií nebo termální gravimetrickou analýzou.
  45. 48. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, aktivní složka spotřebního složení nebo aktivní složka průmyslového složení.
    • ·· « • · · · · · · · ·
    - 114 - ...............
  46. 49. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážědlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která imhibuje krystalizaci nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  47. 50. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u jí c í se tím, že zpracování vzorků obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinace.
  48. 51. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že alespoň některá pevná forma sledované sloučeniny je amorfní nebo krystalická.
  49. 52. Způsob podle nároku 51,vyznačující se tím, že amorfní nebo krystalická forma sledované, sloučeniny je sůl, hydrát, bezvodá, směsný • 99 9
    - 115 • · · · ♦ » · 9 9 9 • 9 9 · ·9·
    9 · 9 9 ·
    9 ·· »9 *· krystal, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát nebo uzavřenina (inkluze).
  50. 53. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dva nebo více různých polymorfů sledované sloučeniny.
  51. 54. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dva nebo více krystalických forem sledované sloučeniny, přičemž alespoň dvě krystalické formy mají různý krystalový vzhled.
  52. 55. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
  53. 56. Způsob podle nároku 55, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  54. 57. Způsob podle nároku 55, v y z n a č u j í cí se t í m, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  55. 58. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 1000 vzorků analyzuje paralelně.
  56. 59. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 10000 vzorků analyzuje paralelně.
  57. 60. Způsob identifikace optimálních pevných forem sledované sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahuje:
    »»·* ·« *» «4 44 ·· 4 4444 4 4 » 4
    4 4 4444 44 4 d ήβ 9 444 4*4444 4 4
    -110 - 444 44 4 444
    444 44 44 44 44 4444 (a) výběr alespoň jedné pevné formy sledované sloučeniny přítomné v sestavě, která obsahuje alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a alespoň jednu složku, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram; a (b) analýzu pevné formy.
  58. 61. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  59. 62. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  60. 63. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  61. 64. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že optimální pevné formy mají vysoký poměr povrchu k objemu.
  62. 65. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jeden nebo více vzorků liší od jednoho nebo více vzorků alespoň v některém z parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) fyzikální stav pevné formy sledované sloučeniny;
    (c) identita jedné nebo více složek;
    (d) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (e) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (i) hodnota pH.
    « « 9 • 0 * • 090 <
    0 0 ·
    00 ·· * «· 0
    - 117 9 • 0 ·« «0 9« * 0 0 0
    0 0 0 • 00
    0 0 9
    00 0 9· 0
  63. 66. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že pevná forma sledované sloučeniny je amorfní nebo krystalická.
  64. 67. Způsob podle nároku 66, v y z n a č u j í c í se t í m, že amorfní nebo krystalická forma sledované sloučeniny je sůl, hydrát, bezvodá, směsný krystal, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát nebo uzavřenina (inkluze).
  65. 68. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dva nebo více různých polymorfů sledované sloučeniny.
  66. 69. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dva nebo více krystalických forem, přičemž krystalické formy mají různý krystalový vzhled.
  67. 70. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m , že se pevná forma analyzuje infračervenou spektroskopií, blízkou infračervenou spektroskopií, Ramanovou spektroskopií, NMR, difrakcí záření X, neutronovou difrakcí, práškovou difrakcí záření X, světelnou mikroskoií, elektronovou mikroskopií, druhotným harmonickým generováním, diferenciální skanovací kalorimetrií nebo termální gravimetrickou analýzou.
  68. 71. Způsob podlenároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že se pevná forma analyzuje testem in vitro.
  69. 72. Způsob podle nároku 70, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek • fcfcfc
    - 118 • fcfc «
    • « • ·
    9· ** ·· • fcfc · • fcfcfc • · fcfcfc • · · ·· fc· ·· fcfc • fcfc • · • fcfc • fcfc fcfc fcfcfcfc alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní formu, přísada, která rozpouští pevné formy přísada, která inhibuje krystalizací nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  70. 73. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení nebo aktivní složka průmyslového složení.
  71. 74. Způsob podle nároku 60, vyznačujíc íse t í m, že každý vzorek sestavy byl zpracován v soustavě procesních parametrů.
  72. 75. Způsob podle nároku 74, v y z n a č u j í c í se t í m, že soustava procesních parametrů obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jeich kombinace.
    ···· · · · · · · • · · ♦ · · · ··· · ····· ·
    - 119
  73. 76. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j I c I se 11 m, že sestava obsahuje dva nebo více různých polymorfů sledované sloučeniny.
  74. 77. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j i c i se t i m, že sestava obsahuje dvě nebo více krystalických forem sledované sloučeniny, přičemž alespoň dvě krystalické formy mají různý krystalový vzhled.
  75. 78. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j i c i se t i m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
  76. 79. Způsob podle nároku 78, v y z n a č u j i c i se t i m, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  77. 80. Způsob podle nároku 78, v y z n a č u j i c i se t i m, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
    Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j i c i setím , že sestava obsahuje alesppoň 48 vzorků. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j i c i se tím , že sestava obsahuje alespoň 96 vzorků. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j i cí se tím, že se alespoň 10
    pevných forem analyzuje paralelně.
    • *·· · ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · ······ · ·
    - 120 ··· ·· ·· ·· ·· ····
  78. 84. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň
    100 pevných forem analyzuje paralelně.
  79. 85. Způsob podle nároku 60, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň
    1000 pevných forem analyzuje paralelně.
  80. 86. Způsob stanovení soustavy podmínek a/nebo složek pro výrobu zvláštních pevných forem sledované sloučeniny, vyznačující se t í m, že obsahuje:
    (a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
    (b) zpracování alespoň 24 vzorků, aby se vytvořila sestava, kde alespoň některý ze zpracovaných vzorků obsahuje pevnou formu sledované sloučeniny: a (c) výběr vzorků, které mají pevné formy, aby identifikovaly soustavy podmínek a/nebo složek.
  81. 87. Způsob podle nároku 86, vyznačující se tí m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  82. 88. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  83. 89. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
    • ·
  84. 90. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že žádaná pevná forma má vysoký poměr povrchu k objemu.
  85. 91. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných zpracovaných vzorků alespoň v některém z parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) fyzikální stav pevné formy sledované sloučeniny;
    (c) identita jedné nebo více složek;
    (d) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (e) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (f) hodnota pH.
  86. 92. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že zpracování vzorků obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení;
    (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinace.
    • ·
  87. 93. Způsob podle nároku 86, vyznačující se t í m, že alespoň jedna pevná forma sledované sloučeniny je amorfní nebo krystalická.
  88. 94. Způsob podle nároku 93, v y z n a č u j í c í se t í m, že amorfní nebo krystalická forma sledované sloučeniny je sůl, hydrát, bezvodá, směsný krystal, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát nebo uzavřenina (inkluze).
  89. 95. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava zahrnuje dva nebo více různých polymorfů sledované sloučeniny.
  90. 96. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestava obsahuje dva nebo více krystalických forem sledované sloučeniny, přičemž alespoň dvě krystalické formy mají různý krystalový vzhled.
  91. 97. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení nebo aktivní složka průmyslového složení.
  92. 98. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která inhibuje krystalizací nebo srážení, opticky
    - 123 • · · · · · · • ······ · · ··· ·· «· ·· ·· ···· aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  93. 99. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
  94. 100. Způsob podle nároku 99, vyznačuj ící se t í m, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  95. 101. Způsob podlenároku 99, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  96. 102. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 1000 vzorků zpracovává paralelně.
  97. 103. Způsob podle nároku 86, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 10000 vzorků zpracovává paralelně.
  98. 104. Způsob třídění podmínek a/nebo složek z hlediska kompatibility s jednou nebo více zvolenými pevnými formami sledované sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu v pevné nebo rozpuštěné formě a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
    (b) zpracování alespoň 24 vzorků, aby se vytvořila sestava uvedených zvolených pevných forem; a • · ·
    -124- · ·· • · · · • · · · • ··· · · (c) analýzu sestavy.
  99. 105. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í s e t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  100. 106. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů
  101. 107. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  102. 108. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných zpracovaných vzorků alespoň v některém z parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) identita jedné nebo více složek;
    (c) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (d) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (e) hodnota pH.
  103. 109. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že zpracován vzorků obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    4 44 4 •4 44 44 ·· 4 4444 444
    4 · 4444 4·
    4 444 444444 4 . o 444 44 4 44
    - 125 - ............
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek;
    nebo jejich kombinace.
  104. 110. Způsob podle nároku 104, vyznačující se tím, že zvolená pevná forma sledované sloučeniny je sůl, hydrát, směsný krystal, dehydratovaný hydrát, solvát, desolvatovaný solvát, klatrát, uzavřenina (inkluze), zvláštní polymorf nebo zvláštního krystalového vzhledu.
  105. 111. Způsob podle nároku 104, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, aktivní složka spotřebního složení nebo aktivní složka průmyslového složení.
  106. 112. Způsob podlenároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, kativní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy nebo přísada, která inhibuje krystalizaci nebo srážení.
  107. 113. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
    - 126 -
  108. 114. Způsob podle nároku 113, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  109. 115. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  110. 116. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 1000 vzorků zpracovává paralelně.
  111. 117. Způsob podle nároku 104, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 10000 vzorků zpracovává paralelně.
  112. 118. Způsob identifikace optimálních pevných forem sledované sloučeniny, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) automatický distribuční mechanizmus schopný připravit alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
    (b) systém schopný zpracovat vzorky a vytvořit sestavu, která obsahuje alespoň jednu pevnou formu sledované sloučeniny; a (c) detektor pro zjištění pevné formy.
  113. 119. Způsob podle nároku 118,vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  114. 120. Způsob podle nároku 118, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
    ···*
    0· ·· ·· ·* ·· · · · · · · · · • · ·····♦ • · · · ······ · ·
  115. 121. Způsob podle nároku 118, v y z η a č u j ί c ί se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  116. 122. Způsob podle nároku 118, vyznačující se tím, že optimální pevné formy mají vysoký poměr povrchu k objemu.
  117. 123. Způsob podle nároku 118, v y z n a č u j i c i se t i m, že automatický distribuční mechanizmus je schopen dodávat a detektor je schopen zjišťovat nanogramová množství sledované sloučeniny.
  118. 124. Způsob podle nároku 118, v y z n a č u j i c i se t i m, že detektor je videooptický mikroskop, analyzátor obrazu, optický mikroskop nebo polarimetr.
  119. 125. Způsob podle nároku 118, v y z n a č u j i c i se t i m, že dále obsahuje analyzátor pro analýzu zjištěné pevné formy.
  120. 126. Způsob podle nároku 125, v y z n a č u j i c i se t i m, že analyzátor je infračervený spektrofotometr, optický spektrometr druhotného harmonického generování, hmotnostní spektrometr, spektrometr nukleární magnetické rezonance, infračervený spektrofotometr v blízké oblasti, Ramanův spektrofotometr, práškový difraktometr záření X, diferenciální skanovací kalorimetr, termální gravimetrický analyzátor, světelný mikroskop nebo elektronový miktroskop.
  121. 127. Způsob podle nároku 125, v y z n a č u j i c i se t i m, že analyzátor znamená test in vitro.
    ·ο·
    -12844 4· ··
    4 4 4 · 4 · ·
    4 4 4 4 4 4
    4 444 444 4
    4 4 4 4 4 •4 44 * * * *
  122. 128. Způsob stanovení soustavy procesních parametrů a/nebo složek pro inhibici tvorby pevné formy sledované sloučeniny, vyznačující se t í m, že obsahuje:
    (a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje roztok sledované sloučeniny a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 1 gram;
    (b) zpracování alespoň 24 vzorků v soustavě procesních parametrů;
    (c) a výběr zpracovaných vzorků, které nemají pevnou formu, aby se zjistila soustava procesních paramterů a/nebo složek.
  123. 129. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  124. 130. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  125. 131. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  126. 132. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných zpracovaných vzorků alespoň v některém z parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) identita jedné nebo více složek;
    (c) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (d) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (e) hodnota pH.
    9999
    - 129 «9 99 99 99
    9 9 9 9 9 · 9 9
    9 9 9 9 9 9 ♦ • 9 999999 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 999 9
  127. 133. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že zpracování vzorků obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny:
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinace.
  128. 134. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která inhibuje krystalizací nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  129. 135. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka nebo agrochemikálie.
    ··« 4
    - 130 • 4 *4 ·· φ 4 4 4 4 4 4 4
    4 4444 44 ·
    444 4 444 4 4 * ·
    4 4 4 4 4 4 4
    44 44 44 444 44 4
  130. 136
    Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím sloučenina je farmaceutický prostředek.
    že sledovaná
  131. 137. Způsob podlenároku 136, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  132. 138. Způsob podlenároku 136, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  133. 139. Způsob podle nároku 128, vyznačující se t í m, že se alespoň 1000 vzorků zpracuje paralelně.
  134. 140. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že se alespoň
    10000 vzorků zpracuje paralelně.
  135. 141. Způsob stanovení soustavy procesních parametrů a/nebo složek, aby se rozpustila nebo částečně rozpustila pevná forma sledované sloučenina, vyznačující se tím, že obsahuje;
    (a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje pevnou formu sledované sloučeniny a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než
    1 gram;
    (b) zpracování alespoň 24 vzorků v soustavě procesních parametrů (c) a výběr zpracovaných vzorků, kde je pevná forma rozpuštěná nebo částečně rozpuštěná, aby se zjistila soustava procesních parametrů a/nebo složek.
    - 131 φ · φ · φ · * φφφ φ φ * φ ··· φφφ · φ · φφφφ • Φ φφ φφ ····
  136. 142. Způsob podle nároku 141, v y z η a č u j ί c ί se t í m, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  137. 143. Způsob podle nároku 141,vyznačuj ící se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  138. 144. Způsob podle nároku 141,vyznačující se tím, že množství sledované sloučeniny v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  139. 145. Způsob podle nároku 141,vyznačující se tím, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných zpracovaných vzorků alespoň v některém z parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (b) fyzikální stav sledované sloučeniny;
    (c) identita jedné nebo více složek;
    (d) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (e) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (f) hodnota pH.
  140. 146. Způsob podle nároku 141, vyznačující se tím, že zpracování vzorků obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    ·'#*· «4 44 Μ 44 • 4 4 4 * · · » 4 · 4 • 4 ♦ 4 4 * ♦ * 4
    4 4 * 4 4 444 444 4 ·4· 44 4 444
    -132- ..... ..........
    (g) nukleace;
    (h) srážení; nebo (i) řízení odpařování jedné nebo více složek; nebo jejich kombinace.
  141. 147. Způsob podle nároku 141,vyznačující se tím, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která inhibuje krystalizací nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  142. 148. Způsob podle nároku 141, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka nebo agrochemikálie.
  143. 149. Způsob podle nároku 141, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek.
  144. 150. Způsob podle nároku 149, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  145. 151. Způsob podle nároku 149, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát
    - 133 oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  146. 152. Způsob podle nároku 141, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 10000 vzorků zpracovává paralelně.
  147. 153. Způsob stanovení podmínek a/nebo složek, které vytvářejí sledovanou sloučeninu nebo její diastereomerní derivát ve stechiometricky obohacené nebo konglomerátní formě, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) přípravu alespoň 24 vzorků, kde každý vzorek obsahuje sledovanou sloučeninu nebo její diastereomerní derivát a jednu nebo více složek, přičemž množství sledované sloučeniny nebo stereomerního derivátu v každém vzorku je menší než 1 gram;
    (b) zpracování alespoň 24 vzorků, aby se vytvořila sestava, kde alespoň některý ze zpracovanách vzorků obsahuje sledovanou sloučeninu nebo diastereomerní derivát ve stechiometricky obohacené nebo konglomerátní formě; a (c) výběr stechiometricky obohacených nebo konglomerátních vzorků, aby se zjistila soustava podmínek a/nebo složek.
  148. 154. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že alespoň některý ze zpracovaných vzorků obsahuje sledovanou sloučeninu v enantiomerně obohacené formě.
  149. 155. Způsob podle nároku 153, vyznačující se tím, že alespoň některý ze zpracovaných vzorků obsahuje diasteromerní derivát v diastereomerně obohacené formě.
    - 134 • 4» ··*··· · • · 4 · « 444 444 4
    4 9 4 4 4 4 4 4 4
    444 44 94 44 44 9944
  150. 156. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny nebo diastereomerního derivátu v každém vzorku je menší než 100 miligramů.
  151. 157. Způsob podlenároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny nebo diastereomerního derivátu v každém vzorku je menší než 100 mikrogramů.
  152. 158. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že množství sledované sloučeniny nebo diastereomerního derivátu v každém vzorku je menší než 100 nanogramů.
  153. 159. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jeden nebo více zpracovaných vzorků liší od jednoho nebo více jiných zpracovaných vzorků alespoň v některém z parametrů:
    (a) množství nebo koncentrace sledované sloučeniny nebo diastereomerního derivátu;
    (b) identita diastereomerního derivátu;
    (c) fyzikální stav pevné formy sledované sloučeniny nebo diastereomerního derivátu;
    (d) identita jedné nebo více složek;
    (e) množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) fyzikální stav jedné nebo více složek; nebo (g) hodnota pH.
  154. 160. Způsob podle nároku 153, vyznačující se tím, že zpracování vzorků obsahuje alespoň některý z parametrů:
    (a) nastavení hodnoty teploty;
    - 135 - (b) nastavení času;
    (c) nastavení hodnoty pH;
    (d) nastavení množství nebo koncentrace sledované sloučeniny nebo diastereomerního derivátu;
    (e) nastavení množství nebo koncentrace jedné nebo více složek;
    (f) přidávání jedné nebo více dalších složek;
    (g) nukleace; nebo (h) řízení odpařování jedné nebo více složek;
    nebo jejich kombinace.
  155. 161. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že sledovaná sloučenina je farmaceutický prostředek, prostředek alternativní medicíny, dietní doplněk, živná látka, smyslová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení nebo aktivní složka průmyslového složení.
  156. 162. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že jedna nebo více složek je pomocná látka, rozpouštědlo, srážedlo, sůl, kyselina, baze, plyn, farmaceutický prostředek, dietní doplněk, prostředek alternativní medicíny, živná látka, smylsová sloučenina, agrochemikálie, aktivní složka spotřebního složení, aktivní složka průmyslového složení, krystalizační přísada, přísada, která ovlivňuje velikost částice nebo krystalu, přísada, která strukturálně stabilizuje krystalickou nebo amorfní pevnou formu, přísada, která rozpouští pevné formy, přísada, která inhibuje krystalizaci nebo srážení, opticky aktivní rozpouštědlo, opticky aktivní reagent nebo opticky aktivní katalyzátor.
  157. 163. Způsob podle nároku 153, vyznačující se tím, že sledovaná sloučenina je farmaceutický,prostředek.
    - 136
  158. 164. Způsob podle nároku 163, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je malá molekula.
  159. 165. Způsob podle nároku 163, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je oligonukleotid, polynukleotid, konjugát oligonukleotidu, konjugát polynukleotidu, protein, peptid, peptidomimetický prostředek nebo polysacharid.
  160. 166. Způsob podle nároku 153, vyznačující se tím, že sestava obsahuje alespoň 48 vzorků.
  161. 167. Způsob podle nároku 153, vyznačující se tím, že sestava obsahuje alespoň 96 vzorků.
  162. 168. Způsob podle nároku 153, v y z n a č u j í c í se t í m, že se alespoň 1000 vzorků zpracuje paralelně.
  163. 169. Způsob podle nároku 153, vyznačujíc 10000 vzorků zpracuje paralelně.
CZ20022332A 2000-01-07 2001-01-08 Sestava vzorků CZ20022332A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17504700P 2000-01-07 2000-01-07
US19682100P 2000-04-13 2000-04-13
US22153900P 2000-07-28 2000-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022332A3 true CZ20022332A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=27390493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022332A CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2001-01-08 Sestava vzorků

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20020048610A1 (cs)
EP (1) EP1248869A2 (cs)
JP (1) JP2003519698A (cs)
KR (1) KR20020071931A (cs)
AU (1) AU2930501A (cs)
BR (1) BR0107456A (cs)
CA (1) CA2396079A1 (cs)
CZ (1) CZ20022332A3 (cs)
IL (1) IL150524A0 (cs)
MX (1) MXPA02006660A (cs)
NZ (1) NZ519984A (cs)
SK (1) SK9742002A3 (cs)
WO (1) WO2001051919A2 (cs)

Families Citing this family (358)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247490B2 (en) * 1999-04-06 2007-07-24 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
CA2369935A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 The Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US20030022383A1 (en) * 1999-04-06 2003-01-30 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US7250305B2 (en) * 2001-07-30 2007-07-31 Uab Research Foundation Use of dye to distinguish salt and protein crystals under microcrystallization conditions
US7214540B2 (en) * 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US7244396B2 (en) * 1999-04-06 2007-07-17 Uab Research Foundation Method for preparation of microarrays for screening of crystal growth conditions
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US6975924B2 (en) * 1999-12-03 2005-12-13 Baxter International Inc. Method and apparatus for controlling the strategy of compounding pharmaceutical admixtures
US20040252299A9 (en) 2000-01-07 2004-12-16 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
US20050095696A9 (en) * 2000-01-07 2005-05-05 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
US20070020662A1 (en) * 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput experimental processing and digital analysis of comparative samples for a compound of interest
US20070021929A1 (en) * 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computing methods for control of high-throughput experimental processing, digital analysis, and re-arraying comparative samples in computer-designed arrays
US7108970B2 (en) * 2000-01-07 2006-09-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
GB0008563D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Cambridge Discovery Chemistry Investigating different physical and/or chemical forms of materials
EP1172646A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-16 Universiteit Leiden Screening crystallisation conditions of organic compounds
US20080182293A1 (en) * 2000-07-14 2008-07-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput transdermal experimental processing and digital analysis of comparative samples
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6750064B2 (en) * 2000-12-28 2004-06-15 S.S.C.I. Inc. Methods of screening for possible solid forms
US7670429B2 (en) * 2001-04-05 2010-03-02 The California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US20060129329A1 (en) * 2001-04-09 2006-06-15 Kobylecki Ryszard J Investigating different physical and/or chemical forms of materials
US6733586B2 (en) 2001-07-31 2004-05-11 Illinois Institute Of Technology High throughput non-photochemical laser induced nucleation
EP1467208A1 (en) * 2001-08-10 2004-10-13 Symyx Technologies Selecting solvents
US20030119060A1 (en) * 2001-08-10 2003-06-26 Desrosiers Peter J. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
WO2003023409A2 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
BR0212833A (pt) * 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
JP3759891B2 (ja) * 2001-09-27 2006-03-29 独立行政法人理化学研究所 タンパク質の結晶化方法及び装置
EP1308716A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-07 Avantium International B.V. Method for performing a transmission diffraction analysis
AU2002334987A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-28 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US6881363B2 (en) * 2001-12-07 2005-04-19 Symyx Technologies, Inc. High throughput preparation and analysis of materials
US6860940B2 (en) * 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US6919556B1 (en) 2002-02-22 2005-07-19 Monocle Technologies, Inc. System and method for monitoring and evaluating solid and semi-solid materials
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
GB0206819D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Univ Glasgow A crystallisation system and method
WO2003087796A1 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Bristol-Myers Squibb Company High throughput x-ray diffraction filter sample holder
US7205413B2 (en) 2002-05-03 2007-04-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same
US20030231984A1 (en) * 2002-05-07 2003-12-18 Bright Frank V. Method to rapidly prepare and screen formulations and compositions containing same
US20070026528A1 (en) * 2002-05-30 2007-02-01 Delucas Lawrence J Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
EP1511490A4 (en) 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20050233461A1 (en) * 2002-06-05 2005-10-20 Douglas Levinson High-throughput methods and systems for screening of compounds to treat/prevent kidney disorders
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20040007672A1 (en) * 2002-07-10 2004-01-15 Delucas Lawrence J. Method for distinguishing between biomolecule and non-biomolecule crystals
WO2004054500A2 (en) * 2002-08-05 2004-07-01 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized particles with polymorph control and new polymorph of itraconazole
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7270952B2 (en) * 2002-09-24 2007-09-18 Intel Corporation Detecting molecular binding by monitoring feedback controlled cantilever deflections
US7449342B2 (en) 2002-11-04 2008-11-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Methods of manipulating small amounts of solids
US20100210027A9 (en) * 2002-11-04 2010-08-19 Hongming Chen Method for determining effect of preformulation forms on their dissolution rates
AU2003285143A1 (en) * 2002-11-04 2004-06-07 Transform Pharmaceuticals, Inc. Analysis of pharmaceutical solubility and stability
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
JP5021934B2 (ja) * 2002-12-30 2012-09-12 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
EP1596869B1 (en) 2003-01-21 2014-06-04 New Form Pharmaceuticals Inc. Novel cocrystallization
ATE550022T1 (de) * 2003-02-28 2012-04-15 Mcneil Ppc Inc Pharmazeutische mischkristalle von celecoxib- nicotinamid
JP2007524596A (ja) * 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US7024955B2 (en) * 2003-03-01 2006-04-11 Symyx Technologies, Inc. Methods and systems for dissolution testing
US6943249B2 (en) 2003-03-17 2005-09-13 Ash Stevens, Inc. Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine
WO2005000786A1 (en) * 2003-05-23 2005-01-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
US20040241880A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Leproust Eric M. Ligand array assays having reduced fluorescent dye degradation and compositions for practicing the same
US20040241668A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Amorese Douglas A. Ligand array assays that include a low surface tension fluid wash step and compositions for practicing the same
US20040241742A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Peck Bill J. Ligand array processing methods that include a low surface tension fluid deposition step and compositions for practicing the same
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7892354B2 (en) * 2003-10-06 2011-02-22 Solvias Ag Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
US20070173536A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
EP2292585B1 (en) * 2004-03-12 2016-04-27 Aptuit (West Lafayette), LLC Screening for solid forms by ultrasound crystallization and cocrystallization using ultrasound
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP4648398B2 (ja) * 2004-11-12 2011-03-09 シンジェンタ リミテッド 高速大量処理モードにおける製剤の調合及び特性評価
US20060140821A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Rosso Victor W Powder X-ray diffraction sample holder
US20090208919A1 (en) * 2005-01-21 2009-08-20 Argylla Technologies, Llp Particle matrix for storage of biomolecules
KR101313702B1 (ko) 2005-02-03 2013-10-04 와이어쓰 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물
WO2006114705A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Automated birefringence analysis and targeting system
AR057649A1 (es) * 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
WO2006138202A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US7722838B2 (en) * 2005-07-19 2010-05-25 Grahn - Monde Groupe De Reflexion & D'action System and device for prevention and neutralization of bioactive substances and generating an aroma-producing substance
EP2082741A1 (en) * 2005-09-20 2009-07-29 Scinopharm Singapore Pte, Ltd. Novel crystal form of irinotecan hydrochloride
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US20070134341A1 (en) * 2005-11-15 2007-06-14 Kipp James E Compositions of lipoxygenase inhibitors
EP1968578A4 (en) 2005-12-14 2011-02-23 Makhteshim Chem Works Ltd POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF 5-AMINO-L- [2,6-DICHLORO-4- (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL] -4- [(TRIFLUOROMETHYL) SULFINYL] -IH-PYRAZOLE-3-CARBONITRIL
GB0525559D0 (en) * 2005-12-15 2006-01-25 Oxford Diffraction Ltd In-situ crystalline material screening apparatus and method
GB0601406D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
EP1999440A2 (en) 2006-02-27 2008-12-10 Chemimage Corporation System and method for spectral unmixing in a fiber array spectral translator based polymorph screening system
US8158957B2 (en) 2006-03-02 2012-04-17 Chemimage Corporation System and method for structured illumination and collection for improved optical confocality of raman fiber array spectral translator imaging and interactive raman probing
US7629591B2 (en) * 2006-03-02 2009-12-08 Chemimage Corporation System and method for structured illumination and collection for improved optical confocality of raman fiber array spectral translator imaging and interactive raman probing
US7471389B2 (en) * 2006-03-03 2008-12-30 Chemimage Corporation System and method for fiber array spectral translator based polymorph screening
US20110009623A1 (en) * 2006-03-20 2011-01-13 Worcester Polytechnic Institute Selective growth of stable polymorphs
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
US7840300B2 (en) * 2006-05-31 2010-11-23 Robert Arthur Harker Full spectrum lapidary 3D image scanner and method
JP2010500286A (ja) * 2006-07-25 2010-01-07 アボット・ラボラトリーズ 結晶形態のラパマイシン類似体
WO2008035109A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
CA2661576A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
CA2664258A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 H. Lundbeck A/S [2-(6-flouro-1h-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
WO2009002568A2 (en) * 2007-01-16 2008-12-31 Genvault Corporation Nanoparticles useful for biomolecule storage
WO2008092116A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Biodot, Inc. Non-contact positive dispense solid powder sampling apparatus and method
JP4674910B2 (ja) * 2007-03-29 2011-04-20 セキテクノトロン株式会社 ラマン分光法による結晶多形の自動判定方法及びその装置
NZ580126A (en) † 2007-04-05 2012-03-30 Pfizer Prod Inc Crystalline forms of 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-e- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole suitable for the treatment of abnormal cell growth in mammals
US20090081721A1 (en) * 2007-04-11 2009-03-26 The Regents Of The University Of California High-throughput cell assays
US8037945B2 (en) * 2007-04-13 2011-10-18 Savannah River Nuclear Solutions, Llc Atomic force microscope with combined FTIR-Raman spectroscopy having a micro thermal analyzer
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8018588B2 (en) * 2007-06-06 2011-09-13 Aptuit, Inc. Sample holder and sample preparation device
US20090010388A1 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Stahly Barbara C Microplate and methods of using the same
DE102007034854A1 (de) * 2007-07-24 2009-01-29 Jpk Instruments Ag Verfahren und Vorrichtung zur automatisierten Messung und Kombination von Bildaufnahme und Kraftmessung
US20090031826A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Dow Global Technologies Inc. High-Throughput Sample Preparation and Analysis for Differential Scanning Calorimetry
DK2195293T3 (da) 2007-08-22 2014-02-03 Astrazeneca Ab Cyclopropylamidderivater
EP2044934A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Dispersion of poloxamer-protein particles, methods of manufacturing and uses thereof
MY156691A (en) * 2007-10-12 2016-03-15 Abbvie Bahamas Ltd 2-(r)-2-methylpyrrolidin-2-yl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide crystalline from 1
CA2696423A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Guidong Zhu 2-((r)-2-methylpyrrolidin-2-yl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 2
US8022216B2 (en) * 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
WO2009059605A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 University Of Copenhagen Small scale solid state screening
US20090155920A1 (en) * 2007-11-12 2009-06-18 Symyx Technologies, Inc. High throughput dissolution and precipitation apparatus and method
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EP2248805A3 (en) * 2008-01-01 2011-02-23 Cipla Ltd. Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts
GEP20135898B (en) * 2008-02-25 2013-08-12 Salix Pharmaceuticals Ltd Rifaximin forms and usage
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US20090218489A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Douglas William Akers Systems and methods for material treatment and characterization employing positron annihilation
WO2009116882A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Portela & Ca., S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,3] oxadiazol-5-yl] -3-nit robenzene-1, 2-diol
CA2719246A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing lipid compositions for oral pharmaceutical agents
WO2009120841A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of n-[[4-fluoro-2-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide, sodium salt monohydrate
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
BRPI0914790A2 (pt) 2008-06-17 2015-10-20 Wyeth Llc uso de um composto de vinorelbina e um composto de hki-272, composição farmacêutica e produto e kit para o tratamento de neoplasma
US20100011889A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Biodot, Inc. Handheld powder handling devices and related methods
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
US8669273B2 (en) 2008-08-04 2014-03-11 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
PE20130307A1 (es) * 2008-09-16 2013-03-22 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de un derivado de 2-tiazolil-4-quinolinil-oxi, un potente inhibidor de hcv
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
JP5289989B2 (ja) * 2009-01-27 2013-09-11 日本分光株式会社 位相差測定装置
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US20110066386A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-17 Chien-Chong Hong Anesthetic sensing optical microfluidic chip system
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
CA3140959A1 (en) * 2009-11-27 2011-06-03 Genzyme Corporation An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
US20110201622A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-18 Collins Craig D Solid Forms Comprising A Cyclopropyl Amide Derivative
BR112012020629A2 (pt) * 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
GB201004677D0 (en) * 2010-03-19 2010-05-05 Vantia Ltd New salt
JP6018041B2 (ja) * 2010-03-23 2016-11-02 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド Ｓｔ−２４６の多形型および調製方法
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2011156061A1 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Telik, Inc. Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form d
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
JP5780721B2 (ja) * 2010-08-06 2015-09-16 日京テクノス株式会社 タンパク質結晶成長装置、及びその方法
AR082804A1 (es) * 2010-09-01 2013-01-09 Portola Pharm Inc Formas cristalinas de un inhibidor del factor xa
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
JP2013544271A (ja) * 2010-12-03 2013-12-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 式（ｉ）の化合物の薬学的組成物、投薬形態、および新規の形態、ならびにその使用方法
TWI530489B (zh) * 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
DE102011103751A1 (de) * 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
PL2722331T3 (pl) * 2011-06-16 2018-02-28 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Kryształ soli disodowej pirolochinolinochinonu oraz sposób jego wytwarzania
ES2568245T3 (es) * 2011-07-08 2016-04-28 Sanofi Solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
HRP20160358T1 (hr) * 2011-07-08 2016-05-06 Sanofi Polimorfi 6-(piperidin-4-iloksi)-2h-izokinolin-1-on hidroklorida
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013019611A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Medicinova, Inc. Denibulin di-hydrochloride
WO2013109405A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 The Scripps Research Institute Preparation of specimen arrays on an em grid
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
BR112014018413A8 (pt) * 2012-01-26 2017-07-11 Inotek Pharmaceuticals Corp Polimorfos anidros de nitrato de metila [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-diidroxitetraidrofuran-2-il)] e processos de preparação do mesmo
NZ629684A (en) * 2012-03-05 2016-10-28 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN103360441B (zh) * 2012-04-01 2016-08-10 浙江海正药业股份有限公司 人参皂苷c-k化合物多晶型及其制备方法
CN103360450B (zh) * 2012-04-01 2016-05-11 浙江海正药业股份有限公司 人参皂苷c-k的两种晶型及其制备方法
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN104603138A (zh) * 2012-07-12 2015-05-06 艾伯维公司 Hcv抑制剂的晶形
CN102746258B (zh) * 2012-07-25 2015-02-04 重庆泰濠制药有限公司 卡巴他赛的结晶形式及其制备方法
CA2876391C (en) * 2012-07-25 2016-10-18 Fujiyakuhin Co., Ltd. 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor
CN117045653A (zh) 2013-01-23 2023-11-14 奥尔德拉医疗公司 与毒性醛相关的疾病和治疗
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105164105B (zh) * 2013-04-10 2018-01-30 第一三共株式会社 吡咯衍生物的结晶及其制备方法
KR102263410B1 (ko) * 2013-06-09 2021-06-10 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 이코티닙 말레에이트의 다형체 형태 및 이의 용도
TWI535724B (zh) * 2013-06-09 2016-06-01 貝達藥業股份有限公司 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
TWI649308B (zh) 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
DE202013103650U1 (de) 2013-08-12 2013-09-23 Aspect Imaging Ltd. Nichtinvasives MRT-System zur Analyse der Qualität von festen Nahrungsmittelprodukten, die von einem flexiblen Aluminiumfolienumschlag umhüllt sind
JP5680161B1 (ja) 2013-09-06 2015-03-04 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
US20160280731A1 (en) * 2013-11-11 2016-09-29 Crystal Pharmatech Co., Ltd CRYSTALLINE FORMS B, C, and D OF CANAGLIFLOZIN
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
MY180626A (en) 2013-11-15 2020-12-03 Akebia Therapeutics Inc Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015095605A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
ES2860648T5 (es) * 2014-02-07 2024-11-27 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
JPWO2015129603A1 (ja) * 2014-02-25 2017-03-30 第一三共株式会社 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤の高純度結晶
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3871515B1 (en) 2014-05-27 2025-04-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US11300531B2 (en) 2014-06-25 2022-04-12 Aspect Ai Ltd. Accurate water cut measurement
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105399771B (zh) * 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
EP4406616A3 (en) 2014-11-06 2024-11-06 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
CA2970358A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Celgene Corporation Solid forms comprising (1e, 4e)-2-amino-n,n-dipropyl-8-(4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-3h-benzo[b]azepine-4-carboxamide, compositions thereof, and uses thereof
US10202363B2 (en) * 2014-12-23 2019-02-12 Cerecor, Inc. Compounds, compositions and methods
JP6428414B2 (ja) * 2015-03-19 2018-11-28 株式会社島津製作所 オートサンプラ
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
CN105693699B (zh) * 2015-03-30 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 托吡司他的晶型及其制备方法
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
US10265326B2 (en) * 2015-08-10 2019-04-23 Sandoz Ag Form C of avibactam sodium
US10550085B2 (en) 2015-08-21 2020-02-04 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
JP6684557B2 (ja) * 2015-08-28 2020-04-22 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノ粒子のスクリーニング方法及びスクリーニングシステム
WO2017038511A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノ粒子のスクリーニング方法及びスクリーニングシステム、並びに、ナノ粒子及びその製造方法
JP6651310B2 (ja) * 2015-08-28 2020-02-19 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ナノ粒子及びその製造方法
EP4338735B1 (en) 2015-11-25 2026-02-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
HUE059444T2 (hu) * 2015-12-29 2022-11-28 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd Morfolinszármazék sója és ennek kristályformája, valamint ezek elõállítási eljárása, gyógyszerkészítménye és alkalmazása
US20170275330A1 (en) * 2016-03-28 2017-09-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Polymorphic forms of an oxysterol and methods of making them
AU2017246455B2 (en) 2016-04-06 2021-09-30 Bial - R&D Investments, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
EP3445368B1 (en) 2016-04-21 2024-07-17 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating neurological and cardiovascular conditions
KR102530515B1 (ko) 2016-05-05 2023-05-09 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진, 관련 화합물, 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
RU2621187C1 (ru) * 2016-05-13 2017-06-01 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новая кристаллическая солевая форма 2,2-диметил-6-((4-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2н-пиридо[3,2-в][1,4]оксазин-3(4н)-она для медицинского применения
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018008219A1 (ja) * 2016-07-05 2018-01-11 株式会社トクヤマ アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法
JP6676491B2 (ja) * 2016-07-13 2020-04-08 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
EP3273239A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-24 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Procedure of analysis of glycosaminoglycans, heparins and their derivatives by nuclear magnetic resonance
EP3504189A1 (en) * 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
JP7036798B2 (ja) * 2016-08-25 2022-03-15 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 キナゾリン誘導体の塩の結晶
EP3528810A4 (en) * 2016-10-20 2020-06-17 Celgene Quanticel Research, Inc. BROMDOMAIN INHIBITOR
KR101844049B1 (ko) * 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) * 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US11384114B2 (en) * 2016-12-09 2022-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Polymorphic forms of an oxysterol and methods of making them
WO2018126057A1 (en) * 2016-12-30 2018-07-05 Axalta Coating Systems Ip Co., Llc Systems and methods for formulation information generation
JP7481115B2 (ja) 2017-01-05 2024-05-10 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形性形態
CN106770400B (zh) * 2017-01-06 2023-08-15 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种用于小角中子散射谱仪的自动换样装置
TWI779007B (zh) * 2017-01-26 2022-10-01 日商小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物的乙磺酸鹽
CN116730920A (zh) 2017-02-17 2023-09-12 文涵治疗有限公司 Ag-10的制备方法、其中间体及其盐
US10345251B2 (en) 2017-02-23 2019-07-09 Aspect Imaging Ltd. Portable NMR device for detecting an oil concentration in water
CN106990075B (zh) * 2017-03-03 2019-07-09 西北大学 一种用于单个悬浮颗粒的二次谐波成像方法和装置
US10625233B2 (en) * 2017-04-04 2020-04-21 Tannas Company Testing pharmaceuticals and related substances
KR101856444B1 (ko) * 2017-04-20 2018-05-10 압타바이오 주식회사 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
WO2019006393A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
CN111051285A (zh) * 2017-08-21 2020-04-21 迪氏曼卡博金艾美斯有限公司 基于奥替尼啶的化合物
EP4635478A3 (en) 2017-09-05 2026-01-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
JP2020533396A (ja) * 2017-09-15 2020-11-19 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド Ｇｓｋ１２７８８６３の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途
US11826363B2 (en) 2017-10-13 2023-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient
KR20200110317A (ko) * 2017-12-05 2020-09-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 결정형 및 이의 제조 방법
US11179376B2 (en) * 2017-12-20 2021-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salts of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative and use thereof
JP2021506920A (ja) * 2017-12-21 2021-02-22 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 結晶性の置換シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物およびその治療的使用
CN115057815A (zh) * 2018-03-02 2022-09-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
US11542245B2 (en) * 2018-03-15 2023-01-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Preparative process
WO2019183130A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Trustees Of Boston University Systems, devices, and methods for ultrasonic agitation mediated kinetic release testing of compounds
TWI817999B (zh) 2018-03-23 2023-10-11 美商文涵治療有限公司 使用ag10治療ttr澱粉樣沉積症之方法
JP2021523208A (ja) * 2018-05-14 2021-09-02 アリアド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジン誘導体の医薬塩及び障害の処置方法
AR115666A1 (es) * 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
MX2020013713A (es) * 2018-07-04 2021-03-02 Radius Pharmaceuticals Inc Formas polimorficas de rad1901-2hcl.
JP2021532133A (ja) * 2018-07-25 2021-11-25 オリオン コーポレーション ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル溶媒和物およびその結晶形
AU2019310590A1 (en) * 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
AU2019319740A1 (en) * 2018-08-06 2021-03-25 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020035546A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Nuformix Technologies Limited Crystalline tranilast salts and their pharmaceutical use
SI3836920T1 (sl) 2018-08-17 2026-02-27 Eidos Therapeutics, Inc. Formulacije AG10
EP3856741A4 (en) * 2018-09-26 2022-06-22 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHOUS COMPOUNDS AND USES THEREOF
IL305106B2 (en) * 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2020071236A1 (ja) * 2018-10-03 2020-04-09 ソニー株式会社 情報処理装置、スケジューリング方法及びプログラム
TW202028208A (zh) 2018-10-09 2020-08-01 瑞士商諾華公司 N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺固體形式
JP6992908B2 (ja) * 2018-10-15 2022-01-13 株式会社島津製作所 液体クロマトグラフ制御装置、液体クロマトグラフシステム、液体クロマトグラフ制御方法および液体クロマトグラフ制御プログラム
IL319888A (en) * 2018-10-19 2025-05-01 Hoffmann La Roche Forms of pyrido[2,1-A]pyrimidin-4-one derivatives, their formulations and process for their preparation
CN115551872B (zh) * 2018-11-01 2026-03-03 雅玛山酱油株式会社 Cyclic-di-AMP钠盐晶体
CN109613151A (zh) * 2018-11-14 2019-04-12 温州科技职业学院 一种检测固态肥料中生长调节剂的预处理方法以及检测液态肥料中生长调节剂的预处理方法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CN111285862A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 江苏恩华药业股份有限公司 一种丙酰胺类衍生物的结晶形式及其制备方法
ES2938486T3 (es) * 2018-12-10 2023-04-11 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Sal de mesilato de un compuesto de amino-lupano con actividad inhibidora de maduración del VIH
CN109685157A (zh) * 2019-01-02 2019-04-26 辽宁工程技术大学 一种对结构面产状进行分组的方法
US20220098197A1 (en) * 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
PL3908570T3 (pl) * 2019-01-11 2024-07-01 Alar Pharmaceuticals Inc. Embonian ketaminy i jego zastosowanie
CN111454318A (zh) * 2019-01-20 2020-07-28 浙江易众化工有限公司 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法
MX2021012248A (es) * 2019-04-11 2022-03-11 Mei Pharma Inc Polimorfos de voruciclib y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
ES2966512T3 (es) * 2019-04-12 2024-04-22 Blueprint Medicines Corp Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración
RU2712766C1 (ru) * 2019-04-17 2020-01-31 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (Южный федеральный университет) Способ оценки влияния адсорбирующихся газов на поверхность материалов
JP2022530967A (ja) 2019-05-02 2022-07-05 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2020223717A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
TW202444706A (zh) 2019-05-16 2024-11-16 瑞士商諾華公司 N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀
CN114929696A (zh) * 2019-05-24 2022-08-19 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物的晶型及其制备方法和用途
JP2022534429A (ja) * 2019-05-31 2022-07-29 バンタム、ファーマシューティカル、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー １－チアゾール－２－イル－ピラゾール－５－カルボン酸誘導体の結晶多形
AU2020283307B2 (en) 2019-05-31 2025-03-06 Hyundai Pharm Co., Ltd. Novel crystal form of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative
US12384774B2 (en) 2019-06-06 2025-08-12 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Polymorph of CDK9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof
BR112021024533A2 (pt) * 2019-06-06 2022-01-18 Highlightll Pharmaceutical Hainan Co Ltd Método de síntese de composto de furoimidazopiridina, forma cristalina de composto de furoimidazopiridina, e forma cristalina de sal do mesmo
AR119184A1 (es) * 2019-06-21 2021-12-01 Gan & Lee Pharmaceuticals Sales de un compuesto, formas cristalinas de las sales y método de preparación y uso de las mismas
EP3999518A2 (en) * 2019-07-19 2022-05-25 Biosynth AG Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof
WO2021012864A1 (zh) * 2019-07-22 2021-01-28 广东众生睿创生物科技有限公司 嘧啶衍生物的优势盐型及其晶型
CN112345486B (zh) * 2019-08-08 2022-06-14 湖南中烟工业有限责任公司 一种基于近红外光谱技术的单体香原料溶液所用溶剂的判定方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
JP7410693B2 (ja) * 2019-11-18 2024-01-10 花王株式会社 ベースメイク塗膜の解析方法
JP2023503271A (ja) * 2019-11-18 2023-01-27 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ （２ｒ，６ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩、それらの結晶形、およびその製造方法
TWI886177B (zh) * 2019-11-25 2025-06-11 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含三并環類衍生物的鹽或晶型及其醫藥組成物
JP2023502865A (ja) * 2019-11-27 2023-01-26 アステラス製薬株式会社 インドシアニン化合物の結晶
IL293800B2 (en) * 2019-12-11 2024-10-01 Taro Pharma Ind Preparation of trifarotene and intermediates and polymorphs thereof
CN111455455A (zh) * 2020-02-29 2020-07-28 武汉大学 具有在线监测功能的晶体生长装置
EP4137208A4 (en) * 2020-03-19 2024-08-28 Savchuk, Nikolay Filippovich NORADRENERGIC AND SPECIFIC SEROTONERGIC ANXIOLYTIC AND ANTIDEPRESSANTS AND PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
CA3171594A1 (en) * 2020-03-19 2021-09-23 William A. Kinney Crystalline forms of squalamine
CN111323382B (zh) * 2020-03-23 2023-03-14 巴彦淖尔市医院 一种前列腺癌治疗药剂的鉴别装备及其方法
KR20220161396A (ko) * 2020-03-27 2022-12-06 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피리디논-피리디닐 화합물의 제조, 조성물, 및 결정형
JP2021161097A (ja) * 2020-04-03 2021-10-11 金剛化学株式会社 テネリグリプチンの新規結晶形及びその製造方法
TW202204348A (zh) 2020-04-07 2022-02-01 美商西爾拉癌症醫學公司 Ｃｈｋ１抑制劑之合成方法
CA3182272A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Corcept Therapeutics Incorporated Polymorphs of pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
WO2021231792A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2021250995A1 (ja) * 2020-06-10 2021-12-16 有機合成薬品工業株式会社 １－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンの結晶形態
KR20230026312A (ko) * 2020-06-17 2023-02-24 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Cd73 억제제의 결정형 및 이의 용도
WO2022011314A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 Agenebio, Inc. POLYMORPHS OF A GABAA α5 AGONIST AND METHODS OF USING IN THE TREATMENT OF COGNITIVE IMPAIRMENT
JPWO2022054907A1 (cs) * 2020-09-14 2022-03-17
KR20230098186A (ko) * 2020-10-30 2023-07-03 케이에스큐 세러퓨틱스 인코포레이티드 치환된 피라졸로피리미딘의 고체 상태 형태 및 이의 용도
WO2022111719A1 (en) * 2020-11-30 2022-06-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Salts of dihydropyrimidine derivatives, complexes and uses thereof in medicine
CN112466413B (zh) * 2020-12-04 2024-04-12 南通海智医药科技有限公司 小分子药物特定晶形的分子调控方法
CN112733137B (zh) * 2020-12-24 2021-11-16 哈尔滨工业大学 一种面向漏洞检测的二进制代码相似性分析方法
WO2022143907A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 正大天晴药业集团股份有限公司 四取代烯烃类化合物的盐型、结晶及其制备方法
TWI912522B (zh) * 2021-05-24 2026-01-21 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種結晶型csf-1r抑制劑酸式鹽及其製備方法和應用
CA3218110A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Majed Fawaz New n,n-dimethyltryptamine salts and crystalline salt forms
JP2024522715A (ja) * 2021-06-16 2024-06-21 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソキサゾリン化合物の結晶形
CA3221067A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag A crystalline potassium salt of 1-ethyl- n -((1,2,3,5,6,7-hexahydro- s -indacen-4-yl)carbamoyl)piperidine-4 -sulfonamide
JP7846774B2 (ja) * 2022-01-25 2026-04-15 チアンスー エヌエイチダブリュエー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ３－［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）オキシ］プロピルアミン塩酸塩およびその光学異性体、結晶、ならびに調製方法
CN121064139A (zh) * 2022-04-12 2025-12-05 苏州格兰科医药科技有限公司 7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法
WO2023204303A1 (ja) * 2022-04-22 2023-10-26 大鵬薬品工業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶
EP4516795A4 (en) * 2022-04-26 2026-04-08 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Tech Shijiazhuang Co Ltd CRYSTALLINE FORM OF AN FGFR4 INHIBITOR AND ITS USE
JP2025507223A (ja) * 2022-05-20 2025-03-13 山東道合薬業有限公司 ボノプラザンピログルタミン酸塩の結晶形及びその製造方法
KR20250093323A (ko) * 2022-10-27 2025-06-24 가부시키가이샤 교토 소야쿠 겐큐쇼 나프탈렌 유도체의 결정

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US342268A (en) * 1886-05-18 Machine
US49771A (en) * 1865-09-05 Improvement in wagon-brakes
US61599A (en) * 1867-01-29 Improvement in geinding-mills
DE1598738C3 (de) * 1965-01-05 1974-07-18 Karl-Heinz Dipl.-Phys. 1000 Berlin Meinig Automatischer Probenwechsler zur Messung der Aktivitätskonzentration von flüssigen, in Reagenzgläsern aufgenommenen radioaktiven Proben
US3899011A (en) * 1972-08-18 1975-08-12 Pfizer Disc dispenser
SE380099B (cs) * 1974-02-07 1975-10-27 Monega Anstalt
US4399687A (en) * 1980-12-23 1983-08-23 Carter Collins Apparatus for analyzing and identifying odorants
US4835711A (en) * 1986-05-30 1989-05-30 Zymark Corporation Quickly reconfigurable robotic system
US4877745A (en) * 1986-11-17 1989-10-31 Abbott Laboratories Apparatus and process for reagent fluid dispensing and printing
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
WO1991013350A2 (en) * 1990-03-02 1991-09-05 Tekmar Company Analyzer transport device
US5417923A (en) * 1991-04-24 1995-05-23 Pfizer Inc. Assay tray assembly
WO1993007311A1 (en) * 1991-10-09 1993-04-15 Schering Corporation Crystal forming device and automated crystallization system
EP0581984B1 (en) * 1992-08-04 1998-02-04 Hewlett-Packard GmbH Apparatus for handling liquid vials in an analytical device
ATE214633T1 (de) * 1993-10-28 2002-04-15 Houston Advanced Res Ct Mikrofabriziertes poröses durchflussgerät
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5705333A (en) * 1994-08-05 1998-01-06 The Regents Of The University Of California Peptide-based nucleic acid mimics(PENAMS)
US5463564A (en) * 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
US7166470B2 (en) * 1994-10-18 2007-01-23 Symyx Technologies, Inc. Formation of combinatorial arrays of materials using solution-based methodologies
US5985356A (en) * 1994-10-18 1999-11-16 The Regents Of The University Of California Combinatorial synthesis of novel materials
US5658802A (en) * 1995-09-07 1997-08-19 Microfab Technologies, Inc. Method and apparatus for making miniaturized diagnostic arrays
US5763278A (en) * 1995-11-01 1998-06-09 Tecan Ag Automated pipetting of small volumes
US5746982A (en) * 1996-02-29 1998-05-05 Advanced Chemtech, Inc. Apparatus for automated synthesis of chemical compounds
US5832182A (en) * 1996-04-24 1998-11-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and system for data clustering for very large databases
GB2313188B (en) * 1996-05-17 1999-10-20 Pfizer Ltd Spectrophotometric analysis
US6175816B1 (en) * 1997-05-23 2001-01-16 Advanced Life Sciences, Inc. Use of automated technology in chemical process research and development
US5985214A (en) * 1997-05-16 1999-11-16 Aurora Biosciences Corporation Systems and methods for rapidly identifying useful chemicals in liquid samples
US6003029A (en) * 1997-08-22 1999-12-14 International Business Machines Corporation Automatic subspace clustering of high dimensional data for data mining applications
ATE219847T1 (de) * 1997-09-05 2002-07-15 Accelrys Inc Interaktionsmodellierung mit atomaren parametern und anisotropischer dipol-polarisierbarkeit
US5999255A (en) * 1997-10-09 1999-12-07 Solutia Inc. Method and apparatus for measuring Raman spectra and physical properties in-situ
US5928952A (en) * 1997-11-05 1999-07-27 Zymark Corporation Scheduled system and method for processing chemical products
US6323132B1 (en) * 1998-01-13 2001-11-27 Applied Materials, Inc. Etching methods for anisotropic platinum profile
US6100901A (en) * 1998-06-22 2000-08-08 International Business Machines Corporation Method and apparatus for cluster exploration and visualization
US6267935B1 (en) * 1998-06-26 2001-07-31 University Of Washington Crystallization media
US20020001816A1 (en) * 1998-10-26 2002-01-03 Bruker Analytik Gmbh Method of verifying the synthesis of organic molecules using nuclear magnetic resonance spectroscopy
US5956137A (en) * 1998-11-05 1999-09-21 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. In-line process monitoring using micro-raman spectroscopy
US5965137A (en) * 1998-11-16 1999-10-12 Advanced Medical Instruments Insect repellent composition and method for inhibiting the transmission and treatment of symptoms of vector-borne diseases
US6485692B1 (en) * 1998-12-04 2002-11-26 Symyx Technologies, Inc. Continuous feed parallel reactor
US6477479B1 (en) * 1998-12-11 2002-11-05 Symyx Technologies Sensor array for rapid materials characterization
JP2002533142A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 メディスペクトラ， インコーポレイテッド サンプルの光学的試験のためのシステムおよび方法
US6140643A (en) * 1999-03-09 2000-10-31 Exxonmobil Upstream Research Company Method for identification of unknown substances
US6487523B2 (en) * 1999-04-07 2002-11-26 Battelle Memorial Institute Model for spectral and chromatographic data
US6296673B1 (en) * 1999-06-18 2001-10-02 The Regents Of The University Of California Methods and apparatus for performing array microcrystallizations
US6327334B1 (en) * 1999-11-18 2001-12-04 Uop Llc Method of rapidly screening X-ray powder diffraction patterns
US20020061599A1 (en) * 1999-12-30 2002-05-23 Elling Christian E. Method of identifying ligands of biological target molecules
US6333501B1 (en) * 2000-01-27 2001-12-25 Perkin-Elmer Corporation Methods, apparatus, and articles of manufacture for performing spectral calibration
US6907350B2 (en) * 2000-03-13 2005-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method, system and apparatus for handling information on chemical substances
GB0008563D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Cambridge Discovery Chemistry Investigating different physical and/or chemical forms of materials
US20010036640A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 D'amico Kevin L. System and methods for the high throughput screening of polymorphs
US6664067B1 (en) * 2000-05-26 2003-12-16 Symyx Technologies, Inc. Instrument for high throughput measurement of material physical properties and method of using same
GB0016459D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Pattern Recognition Systems As Method
US6878492B2 (en) * 2000-07-10 2005-04-12 Showa Denko Kabushiki Kaisha Polymerizable composition and use thereof
US20030022234A1 (en) * 2001-05-31 2003-01-30 Cawse James Norman Method and system to conduct a combinatorial high throughput screening experiment
US20030119060A1 (en) * 2001-08-10 2003-06-26 Desrosiers Peter J. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001051919A2 (en) 2001-07-19
US20020048610A1 (en) 2002-04-25
IL150524A0 (en) 2003-02-12
MXPA02006660A (es) 2002-12-13
JP2003519698A (ja) 2003-06-24
KR20020071931A (ko) 2002-09-13
AU2930501A (en) 2001-07-24
US20030162226A1 (en) 2003-08-28
WO2001051919A9 (en) 2002-03-14
EP1248869A2 (en) 2002-10-16
CA2396079A1 (en) 2001-07-19
BR0107456A (pt) 2002-10-08
US20050191614A1 (en) 2005-09-01
NZ519984A (en) 2004-03-26
SK9742002A3 (en) 2003-02-04
WO2001051919A3 (en) 2001-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022332A3 (cs) Sestava vzorků
Buddhadev et al. Pharmaceutical cocrystals—a review
US20060188940A1 (en) Combinatorial hydrogel formulation
US20060141533A1 (en) Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
Fellah et al. Crystallization and polymorphism under nanoconfinement
Ramu et al. Co-crystals: a review of recent trends in co crystallization of BCS class II drugs
WO2004042359A2 (en) Preformulation analysis and optimization
CZ20013606A3 (cs) Sestava prostředků
US8119998B2 (en) Methods and systems for in situ physicochemical property testing
CA2441931A1 (en) Method and system for high-throughput screening
Cramer et al. Molecular origins of chiral amplification on an achiral surface: 2D monolayers of aspartic acid on Cu (111)
ZA200205291B (en) High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms.
Sleiman et al. Binding and stabilisation effects of glycodendritic compounds with peanut agglutinin
WO2002044730A1 (en) Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
US20100210027A9 (en) Method for determining effect of preformulation forms on their dissolution rates
CN107628615A (zh) 表面化学官能团可控的石墨结构型纳米材料及其制备方法和在质谱分析中的应用
JP2007267727A (ja) 細胞解析用チップ、細胞解析用システム及び細胞解析方法
US9089850B2 (en) Method and apparatus for separation of pharmaceutical materials on the basis of their density
CA2379160A1 (en) Sample arrays and high-throughput testing thereof to detect interactions
Halbert Preformulation
Horstman Crystallization of active pharmaceutical ingredients using microfluidic platforms and meniscus-guided coating
Haefele et al. Confocal Raman Microscopy in Pharmaceutical Development
Plewa et al. Prospects for Holographic Optical
Sabnis et al. Physical Characterization Techniques to Access Amorphous Nature
Nagesh Preformulation Studies on Polymorphic Forms of Venlafaxine HCL