FR2951171A1 - Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne le sel de sodium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1]octane-2-carboxamide sous forme énantiomère cristallisée hydratée ou anhydre et notamment sous les nouvelles formes cristallisées polymorphes et pseudopolymorphes «A», «B», «D» et «E» définies dans la demande, ainsi que le procédé de préparation. Le composé de l'invention est utile comme médicament, notamment inhibiteur de beta-lactamases.

Description

NOUVEAU SEL DE SODIUM D'UN COMPOSE AZABICYCLIOUE SOUS FORME ENANTIOMERE CRISTALLISEE ET NOUVELLES FORMES POLYMORPHES ET PSEUDOPOLYMORPHES AINSI QUE LEUR PREPARATION,
L'invention a pour objet le sel de sodium du (1R, 2S, 5R) 7-oxo 6 sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2. 1 ]octane-2-carboxamide sous forme énantiomère cristallisée et des nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes de ce sel, ainsi que leur procédé de préparation. 10 La demande WO 02/10172 décrit l'obtention de composés azabicycliques et de leurs sels avec les acides et les bases, et notamment du trans-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide et de ses sels de pyridinium, tétrabutylammonium et sodium, ce produit présentant un intérêt en thérapeutique antibactérienne, comme décrit dans cette demande, ainsi que dans la demande 15 WO 03/063864. Le sel de sodium, racémique, y est obtenu indirectement à partir d'un composé décrit à l'exemple 33b des demandes ci-dessus , par échange du contre-ion tétrabutylammonium avec le sodium, en éluant une solution aqueuse du sel sur résine échangeuse d'ions, pré-conditionnée avec de l'hydroxyde de sodium. 20 Le sel de sodium est obtenu après élimination de l'eau, sous une forme solide. Le produit racémique cristallise comme mentionné à l'exemple 33c et est caractérisé par analyse XRPD d'un échantillon préparé ci-après dans la partie expérimentale (exemple 7). La concentration à sec est réalisée au laboratoire par évaporation. En pratique, l'eau est éliminée par lyophilisation pour obtenir une forme solide 25 homogène. Cette forme solide est hygroscopique et peu dense, ce qui la rend difficilement manipulable et stockable, et par conséquent rend le procédé difficilement transposable au niveau industriel. En elle-même, la lyophilisation réalisée au laboratoire est déjà une technique difficilement transposable au niveau industriel. 30 En outre, le procédé d'échange d'ions sur résine qui la précède et décrit tel quel à l'exemple 10 est coûteux et de faible productivité compte tenu des quantités importantes de résine, de la dilution aqueuse nécessaire à un échange d'ion quantitatif, de la durée très longue de la manipulation et du coût élevé en énergie nécessaire et, pour ces raisons également, le procédé est difficilement 35 industrialisable. La demanderesse a mis au point un nouveau procédé performant, permettant l'obtention du sel de sodium de l'énantiomère (1R,2S,5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide sous forme parfaitement cristallisée et R:130500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 1/36 stable, et ceci sans avoir recours ni à la technique d'échange d'ions ni à la lyophilisation dans les conditions décrites plus haut. Le procédé selon l'invention présente donc le double avantage de simplifier la technique et ainsi de permettre sa transposition au niveau industriel, tout en fournissant une forme cristallisée stable, facile à manipuler, stocker et formuler.
L'invention a pour objet le sel de sodium du (IR, 2S, 5R) 7-oxo-6-sulfooxy-I,6-diazabicyclo[3.2. 1]octane-2-carboxamide de formule (I) N Q ~/ Il N '' OùS (1) + O Na
sous forme énantiomère cristallisée hydratée ou anhydre. L'invention a notamment pour objet le sel de sodium de formule (I) sous forme énantiomère cristallisée, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un hydrate, et plus particulièrement un monohydrate et un dihydrate.
15 L'invention a plus particulièrement pour objet le sel de sodium de formule (I) cristallisé monohydraté, caracterisé en ce qu'il se présente sous sa forme pseudopolymorphe appelée «A » et telle que définie plus loin, présentant un diagramme de diffraction des rayons X comportant cinq raies caractéristiques à 20 (± 0.1 °) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 et une raie spécifique à 8.48. 20 L'invention a aussi plus particulièrement pour objet le sel de sodium de formule (I) cristallisé dihydraté, caractérisé en ce qu'il se présente sous sa forme pseudopolymorphe appelée « E » et telle que définie plus loin, présentant un diagramme de diffraction des rayons X comportant cinq raies caractéristiques à 20 (± 25 0.1°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 et deux raies spécifiques à 15.01 et 24.57.
L'invention a aussi notamment pour objet le sel de sodium de formule (I) sous forme énantiomère cristallisée, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé anhydre. R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 2/3610 L'invention a plus particulièrement pour objet le sel de sodium de formule (I) cristallisé anhydre, caractérisé en ce qu'il se présente sous sa forme polymorphe appelée « B » et telle que définie plus loin, présentant un diagramme de diffraction des rayons X comportant cinq raies caractéristiques à 20 (± 0.10) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 et deux raies spécifiques à 10.36 et 12.97. L'invention a aussi plus particulièrement pour objet le sel de sodium de formule (I) cristallisé anhydre, caractérisé en ce qu'il se présente sous sa forme polymorphe appelée « D » et telle que définie plus loin, présentant un diagramme de 10 diffraction des rayons X avec cinq raies caractéristiques à 20 (± 0.1 °) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 et une raie spécifique à 12.43. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation du sel de sodium de 1'énantiomère (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxy-I,6-diazabicyclo [3. 2. 11 octane-2-15 carboxamide de formule (I) : O H 2N ' N II (`) N OùS-o + O Na tel que défini plus haut, caractérisé en ce que l'on traite le sel de 20 tétrabutylammonium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide, au sein d'un alcanol (1-6 C) renfermant entre 0 et 50 % d'eau, par un sel de sodium soluble dans le milieu réactionnel, puis isole les cristaux obtenus. Le sel de sodium utilisé est notamment un acétate, un butyrate, un hexanoate, 25 un éthyl-hexanoate ou un dodécylsulfate, et très préférentiellement le 2-éthylhexanoate. Le processus de la réaction est un équilibre qui est déplacé par la cristallisation du sel de sodium attendu, ce dont on peut avantageusement tirer parti au niveau industriel et rend le procédé particulièrement intéressant. R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 0910.2009 - 1'36 On opère soit en introduisant la solution alcoolique de 2-éthylhexanoate de sodium dans la solution alcoolique du sel de tétrabutylammonium, soit l'inverse. L'alcanol (1-6 C) utilisé dans le procédé selon l'invention est de préférence l'éthanol, le propanol ou le butanol linéaire ou ramifié, et très préférentiellement l'éthanol. On opère en présence de 0 à 10% d'eau, à une température située entre 15 et 40°C. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, pour la préparation du sel de sodium de formule (1), sous forme polymorphe anhydre « B » définie plus loin, caractérisé en ce que l'on introduit une solution de 2- éthylhexanoate de sodium dans l'éthanol pur, dans une solution du sel de tétrabutylammonium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide dans un mélange éthanol/eau tel que la proportion finale en eau soit de 0 à 5% en poids du solvant, en opérant à une température de 10 à 40°C, en présence d'amorces de cristaux du polymorphe « B » ou du pseudo polymorphe « A » défini plus loin. Les paramètres tels que la proportion d'eau dans le mélange réactionnel, la durée d'addition, la température et la concentration agissent de manière interdépendante sur la forme cristalline. Pour obtenir la forme B pure, on opère de préférence en présence d'amorces de cristaux du polymorphe «B » et d'une proportion finale en eau inférieure à 2%, en introduisant la solution de 2-éthylhexanoate de sodium sur une période de 1 à 7 heures et en opérant à une température de 10 à 40°C, et très préférentiellement 30 à 35°C. L'invention a encore notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, pour la préparation du sel de sodium de formule (I), sous forme polymorphe anhydre « B », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. l ]octane-2-carboxamide dans un mélange éthanol/eau de 2-éthylhexanoate de sodium, en opérant par ailleurs dans les mêmes conditions de solvant et températures que celles décrites ci-dessus.
L'invention a encore notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, pour la préparation du sel de sodium de formule (1), sous sa forme pseudopolymorphe monohydratée «A» définie plus loin, caractérisé en ce que l'on introduit une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'éthanol pur, dans une solution du sel de tétrabutylammonium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6- diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide dans un mélange éthanol/eau tel que la proportion finale en eau soit de 3 à 10% en poids du solvant, en opérant à une température de 10 à 40°C. La cristallisation est réalisée en absence d'amorces ou par addition d'amorces du pseudopolymorphe « A ». R:0050030541--091009-Texte de dépôtdoc - 09/10/2009 - 4/36 Les paramètres tels que la proportion d'eau dans le mélange réactionnel, la durée d'addition, la température et la concentration agissent de manière interdépendante sur la forme cristalline. Pour obtenir la forme A pure, on opère de préférence à une température de 20 à 35°C et très préférentiellement à température ambiante, en présence d'amorces de cristaux du pseudopolymorphe «A », d'une proportion finale en eau supérieure à 5% en poids du solvant, et en introduisant la solution de 2-éthylhexanoate de sodium sur une période de 30 minutes à 2 heures. L'invention a encore notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, pour la préparation du sel de sodium de formule (I), sous forme pseudopolymorphe monohydratée «A », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide dans un mélange éthanol/eau de 2-éthylhexanoate de sodium, en opérant dans les mêmes conditions de solvant et températures que celles décrites ci-dessus.
L'invention a encore notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, pour la préparation du sel de sodium de formule (I), sous sa forme polymorphe anhydre « D » définie plus loin, caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol de 2-éthylhexanoate de sodium, dans une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide, en opérant à température ambiante. La cristallisation est réalisée en absence d'amorces ou par addition d'amorces de cristaux du polymorphe « D » ou éventuellement du pseudo polymorphe « A ». Les paramètres tels que la proportion d'eau dans le mélange réactionnel, la durée d'addition, la température et la concentration agissent de manière interdépendante sur la forme cristalline. Pour obtenir la forme D pure, on opère de préférence en absence d'amorces de cristaux, en introduisant la solution de 2-éthylhexanoate de sodium sur une période de 30 minutes ou moins, et en opérant à température ambiante. L'invention a encore notamment pour objet un procédé tel que défini plus haut, pour la préparation du sel de sodium de formule (1), sous sa forme polymorphe « D », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide dans une solution dans l'éthanol de 2-éthylhexanoate de sodium, en opérant dans les mêmes conditions de solvant et température que celles décrites ci-dessus. Une autre forme pseudopolymorphe dihydratée appelée « E » a pu être obtenue par un procédé caractérisé en ce que l'on met des cristaux de forme «A » en suspension dans I'eau, puis laisse évaporer lentement en atmosphère humide. Des R:\30500E30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 5/36 cristaux ont encore été obtenus par trituration de cristaux de forme « A » dans l'eau ou dans un mélange alcanol-eau, ou par conversion en atmosphère humide des formes anhydres B et D en forme monohydratée « A » puis en forme dihydratée «E ». Cette forme « E » est particulièrement stable en atmosphère humide, y compris à des taux d'humidité supérieurs à 90%. Les formes polymorphes et pseudopolymorphes « A », « B » « D » et « E » n'ont jamais été observées lors de la préparation du sel de sodium du composé racémique trans-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide décrit dans la demande WO 02/10172. L'analyse du monocristal de ce composé racémique tel que préparé et décrit à l'exemple 8 ci-après montre la présence d'un composé dihydraté et de 2 énantiomères, caractéristique d'un composé racémique. De l'opinion de la demanderesse, les formes polymorphes ou pseudopolymorphes « A », « B », « D » et « E » ne sont pas préparables à partir du composé racémique. Elles ne sont pas davantage préparables à l'échelle industrielle dans les conditions décrites dans la demande WO 02/10172, les solutions aqueuses trop diluées résultant de l'échange d'ions et la stabilité du (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxamide » ne permettant pas leur concentration et leur cristallisation par évaporation de l'eau. Des amorces du pseudopolymorphe « A » ont pu être obtenues par addition en quarante cinq minutes de 19 volumes d'éthanol à une solution du sel amorphe de sodium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-I,6-diazabicyclo[3. 2. 1]octane-2-carboxamide dans un volume d'eau, refroidissement à 5°C en une heure puis maintien à cette température, filtration et enfin séchage. Des amorces du polymorphe « B » ont pu être obtenues par dissolution du sel amorphe dans 33 volumes de méthanol, addition de 10 volumes d'éthanol à 60°C, concentration de la solution à 10 volumes environ à température ambiante puis entraînement du méthanol à volume constant toujours à température ambiante, par de l'éthanol (25 volumes sont ajoutés). Le polymorphe « B » ainsi obtenu a été filtré puis séché.
Les formes polymorphes et pseudopolymorphes « A », « B », « D » et « E » sont stables et homogènes, ce qui est particulièrement important pour leur préparation au niveau industriel, ainsi que pour leur conservation et leur mise en oeuvre dans le processus de formulation. Le sel de sodium du (IR,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxamide est un inhibiteur de beta-lactamases qui réagit en formant une liaison covalente avec une protéine. Cet inhibiteur réactif, conséquence de la tension interne du cycle N-oxosulfooxyurée, est intrinsèquement sensible à l'humidité et à la chaleur tout comme les [3-lactames qu'il n'est cependant pas. Le mode de R:\30500'30541ù091009-Texte de dépbt.doc - 0911012009 -6'36 dégradation principal du sel de sodium du (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxamide est par hydrolyse du cycle N-oxosulfooxyurée. Pour minimiser la dégradation, il est avantageux d'isoler cette molécule à température ambiante ou à basse température et de minimiser le temps d'exposition en solution aqueuse. Ces conditions sont remplies lors d'une cristallisation ou d'une lyophilisation mais difficilement réalisables lors d'une concentration à sec d'une solution aqueuse tel que décrit dans la demande WO 02/10172. En pratique la solution aqueuse contenant le sel de sodium du (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3. 2. 1] octane-2-carboxamide ne peut être concentrée que par lyophilisation pour obtenir le produit sous forme amorphe. Le pseudopolymorphe « A » est un monohydrate renfermant 5,90 % d'eau (poids/poids) et le pseudo polymorphe « E » est un dihydrate. Par couplage d'analyse thermogravimétrique (TGA) avec l'analyse thermique différentielle (SDTA) à 10°C/min, le pseudo polymorphe « A »présente une perte de poids de 5.7% vers 110°C, correspondant à la déshydratation du sel, suivi par un exotherme de décomposition avec perte de poids entre 220 et 240°C. Par la même technique, le pseudo polymorphe « E »présente une première perte de poids de 5% vers 60°C puis une deuxième perte de poids de 5% vers 100°C avant la décomposition entre 220 et 240°C. Cette perte d'eau en 2 étapes correspond à une forme dihydratée avec deux molécules d'eau non équivalentes dans la maille crystalline. Les polymorphes « B » et « D » sont anhydres, une quantité de 0 à 0.6% d'eau au maximum ayant pu être décelée par Karl Fischer dans un produit de forme « B » préparé comme décrit plus loin dans la partie expérimentale. Les polymorphes « B » et « D » présente un pic exotherme de décomposition entre 220 et 240°C mesurés par DSC (Differential Scanning Calorimetry/Calorimétrie Différentielle Programmée). Les polymorphes et pseudopolymorphes « A », « B », « D » et « E » selon l'invention sont en outre caractérisés par les spectres de rayons X (« diagramme XRPD ») conformes à ceux fournis ci-après et tout particulièrement par des raies caractéristiques et spécifiques indiquées dans les tableaux ci-joints.
Les diagrammes de poudre expérimentaux ont été obtenus par diffraction de rayons X sur poudre sur un appareil X'pert Pro PhiIips avec la radiation Ka du cuivre (X=1.5406À). Les échantillons non broyés sont déposés sur une plaque en verre et analysés à température et humidité ambiantes avec un angle 20 de 5 à 50°. Les pics caractéristiques de chaque forme ont été déterminés à partir des cinq raies généralement les plus intenses. Les pics spécifiques de chaque forme n'ont été détectés que dans les formes polymorphes selon l'invention. La valeur moyenne de chaque pic et son écart type ont été calculés à partir des valeurs expérimentales d'échantillons représentatifs de chaque forme. R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 -7/36 20 25 30 35 Les diagrammes de poudre théorique des formes pseudopolymorphes A et E et du racémique dihydrate sont construits avec les données obtenues lors de la résolution de structure à partir de monocristaux. Les données de diffraction des monocristaux des formes E et racémique dihydrate sont obtenues à 296K sur un diffractomètre Rigaku Rapid R axis equipé d'une anode rotative en cuivre (X=1.5406À). Les données de diffraction du monocristal de la forme A est obtenue à 233K sur un diffractomètre Bruker Nonius avec la radiation Ka du molybdenum (1=0.7093À). En annexe sont représentés sur les figures 1 à 5 les diagrammes XRPD expérimentaux des formes polymorphes et pseudopolymorphes A, B, D et E, ainsi que les raies spécifiques de ces formes. Sur la figure 6 est représenté le diagramme XRPD du composé racémique décrit dans la demande WO 02/10172. Sur la figure 7 est représenté le diagramme XRPD théorique de la forme 15 dihydratée du composé racémique (monocristal préparé ci-après dans l'exemple 8). Les données caractéristiques de ces diagrammes se présentent comme suit : Forme A (XRPD théorique à 233K) 2 Theta Pics Dist. Interrét. (expérimental caractéristiques (A) 2 Theta XRPD à 293 K} 1 10.39 8.50 8.48 2 5.76 15.36 15.34 3 5.40 16.41 16.38 4 5.19 17.05 17.04 5 3.66 24.30 24.28 Pic spécifique 10.39 8.50 8.48 R.. 30500 0541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 8/36 10 15 20 25 1 6.83 12.97 ± 0.02 2 5.39 16.45 ± 0.02 3 5.14 17.24 ± 0.01 4 5.08 17.45 ± 0.02 3.99 22.29 ± 0.02 Pics spécifiques 1 8.54 10.36 ± 0.01 2 6.83 12.97 ± 0.02 Pics Forme D 2 Theta cractéristi q ues Dist. Interrét. (A) (experimental XRPDà 293 K) 1 5.46 16.23 ± 0.02 2 5.09 17.44 ± 0.01 3 5.00 17.75 ± 0.01 4 4.79 18.53± 0.01 5 4.00 22.22± 0.01 Pic spécifique 7.12 12.43 ± 0.01 30 35 R: 130500`30541-091009-Texte de dép6t.doc - 09/10/2009 - 9/36 câràctéristigie; RPD theônque 9 10 15 20 25 30 35 1 6.48 13.65 13.67 2 5.90 15.01 15.04 3 5.76 15.38 15.39 4 5.63 15.72 15.75 4.57 19.42 19.52 Pics spécifiques 5.90 15.01 15.04 3.62 24.57 24.56 Pics spécifiques (à 293K) Forme Dist. Interrét. (A) 2 Theta A 10.42 8.48 B 8.54 10.36 ± 0.01 6.83 12.97 ± 0.02 D 7.12 12.43 ± 0.01 E 5.90 15.01 3.62 24.57 Forme racémique dihydrate (XRPD théorique à 296K) Pics Dist. Interrét. (A) 2 Theta caractéristiques 1 13.92 6.34 2 5.48 16.15 3 5.30 16.70 4 4.92 18.01 5 3.31 26.90 R,\30500130541--091009-Texte de d6p6t.doc - 09/10/2009 - 10/36 Comme indiqué plus haut, les composés azabicycliques tels que décrits dans les demandes WO 02/10172 et WO 03/063864 sont très utiles dans la thérapeutique antibactérienne. C'est notamment le cas du sel de sodium du 7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide décrit dans ces demandes, en raison de sa remarquable activité inhibitrice de la production de beta-lactamases par les bactéries pathogènes. Du fait de leurs propriétés intrinsèques, le sel de sodium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1]octane-2-carboxamide selon l'invention, et notamment les formes polymorphes et pseudopolymorphes cristallines « A », « B », « D » et « E », sont particulièrement adaptés à un usage en thérapeutique antibactérienne. L'invention a ainsi également pour objet ledit sel de sodium et lesdites formes polymorphes et pseudopolymorphes cristallines « A », « B », « D » et « E » pour leur utilisation à titre de médicaments, et notamment de médicaments inhibiteurs de beta- lactamases. Les médicaments tels que définis plus haut sont mis en oeuvre sous forme de compositions pharmaceutiques, le cas échéant en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, organique ou minéral, adapté au mode d'administration recherché, et l'invention a également pour objet les dites compositions pharmaceutiques. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présentent sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, telles que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme de sel de sodium selon l'invention, et notamment de l'un ou l'autre des polymorphes ou pseudopolymorphes « A » ou « B » ou « D » ou « E » tel que, destiné à être dissout extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies plus haut, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre, à titre de principe actif, un médicament antibactérien de type beta-lactamines. R:A30500A30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 1 1/36 20 Les exemples suivants illustrent l'invention Exemple 1 : Sel de sodium de l'énantiomère (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo 13.2. 11 octane-2-carboxamide - polymorphe « B ». H2N 2-ethylhexanoate de sodium EtOH J--- N. O OS03 , Na+ "Sulfaturamide" Forme B anhydre Une solution de 2-ethylhexanoate de sodium (13.12 g, 79 mmol) dans l'éthanol (126 mL) est ajoutée en cinq heures à solution du sulfaturamide (20 g, 39.5 mmol) dans l'éthanol (126 mL) agitée à 30°C et amorcée avec quelques cristaux de polymorphe « B ». La suspension est agitée une nuit. La suspension est refroidie à 0-5°C pendant 1 à 2 heures, filtrée puis lavée avec de l'éthanol à 5°C (3x40 mL). Les cristaux sont séchés sous pression réduite à 20 mbar à 20°C. On obtient le polymorphe « B » attendu (10.79 g, 37.5 mmol, rendement 95.1%). Un spectre de rayons X (« diagramme XRPD ») a été réalisé et est représenté sur la figure 2. Exemple 2 : Sel de sodium de l'énantiomère (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo 13.2. 11 octane-2-carboxamide - polymorphe « B ». OS03 , nBu4N+ EtOH, 3.1% H2O ---- O OSO3 , nBu4N`2-ethylhexanoate de sodium O H2N °'' '
O OS03 , Na+ 25 "Sulfaturamide" Forme B anhydre Une solution du sulfaturamide (10 g, 19.7 mmol) dans l'éthanol (100 ml) est ajoutée en quarante cinq minutes à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (3.80 30 g, 22.9 mmol) dans l'éthanol (95 ml) et l'eau (5ml ; 3.1% en poids total du solvant), agitée à température ambiante et amorcée avec quelques cristaux de pseudo R:2050020541--091009-Texte de dépdt.doc - 09'10,2009 - 1226 polymorphe « A ». La suspension est agitée une nuit. La suspension est refroidie à 0-5°C pendant 1 à 2 heures, filtrée puis lavée avec de l'éthanol à 5°C (3x30 ml). Les cristaux sont séchés sous pression réduite de 20 mbar à 20°C. On obtient le polymorphe « B » (4.277 g, 14.9 mmol, rendement 75.4%). Eau (Karl Fischer) : 0,2% DSC : Pic d'exotherme à 221,9°C Le spectre XRPD réalisé est conforme à la forme B
10 Exemple 3: Sel de sodium de l'énantiomère (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfooxy)1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide, monohydrate - pseudopolymorphe « A » 2-ethylhexanoate de sodium EtOH-6.23% H2O ~ùN O ,OSO3 , Na'.H2O o OSO3 , nBu,N' "Sulfaturamide" Forme A monohydrate 15 Une solution de 2-ethylhexanoate de sodium (6.56 g, 39.4 mmol) dans l'éthanol (70 mL) est ajoutée en quarante cinq minutes à solution du sulfaturamide (10 g, 19.7 mmol) dans un mélange éthanol (63 mL) et eau (7 mL, 6.23% en poids total du solvant) agité à 20°C et amorcé avec le pseudo polymorphe « A ». La 20 suspension est agitée une nuit. La suspension est refroidie à 0-5°C pendant 1 à 2 heures, filtrée puis lavée avec de l'éthanol aqueux (5%) refroidi à 5°C (3x20 mL). Les cristaux sont séchés sous pression réduite de 20 mbar à 20°C. On obtient le pseudopolymorphe A attendu (5.35 g, 17.5 mmol, rendement 88.8%). 25 Un spectre de rayons X (« diagramme XRPD ») a été réalisé et est représenté sur la figure 1.
Exemple 4: Sel de sodium de l'énantiomère (1R,2S,5R)-7-oxo-6 (sulfooxy)1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide, monohydrate û 30 pseudopolymorphe «A» R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09' 10/2009 - 13.36 O 0 H N °' 2 2-ethylhexanoate de sodium EtOH-6.23% H2O 0 OS03 , Na+.H2O Forme A monohydrate "Sulfaturamide" Une solution du sulfaturamide (1 g, 1,97 mmol) dans l'éthanol (9,5 ml) et l'eau (0,5 ml) est ajoutée en trente minutes à une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0.506 g, 3,04 mmol) dans l'éthanol (9,5 ml) et l'eau (0,5 ml). On agite à température ambiante. La solution (6.23% de poids total en eau) est amorçée avec quelques cristaux de pseudo polymorphe « A » pour donner une suspension qui est agitée une nuit. La suspension est refroidie à 0-5°C pendant 1 à 2 heures, filtrée puis lavée avec de l'éthanol à 5°C (3x6 ml). Les cristaux sont séchés sous pression réduite de 20 mbar à 20°C. On obtient le pseudo polymorphe « A » attendu (0.378 g, 1,24 mmol, rendement 62,7%). Eau (Karl Fischer) : 5,72% (théorie 5,9%) DSC : Pic d'exotherme à 238,9°C Le spectre XRPD réalisé est conforme à la forme A Exemple 5 : Sel de sodium de l'énantiomère (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo 13.2. 1l octane-2-carboxamide - polymorphe « D ». O O HN"' HNÀ 2 2 N 2-ethylhexanoate de sodium ~N. N. 0 0S03 , nBu4N+ O OS03 Na+ EtOH "Sulfaturamide" Forme D anhydre Une solution de 2-ethylhexanoate de sodium (3.28 g, 19.7 mmol) dans l'éthanol (25 ml) est ajoutée en trente minutes à solution du sulfaturamide (4 g, 9.87 mmol) dans l'éthanol (25 ml) agitée à 20°C et amorcée avec le polymorphe «A ». La suspension est agitée une nuit. La suspension est filtrée puis lavée avec de l'éthanol à 5°C (3x 10 ml). Le solide est séché sous pression réduite de 20 mbar à 20°C. On obtient le polymorphe « D » attendu (2.50 g, 8.70 mmol, rendement 88.2%). Un spectre de rayons X (« diagramme XRPD ») a été réalisé et est représenté sur la figure 3. R:\3050030541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10,2009 - 14,36 Exemple 6 : Sel de sodium de l'énantiomère (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxy)1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide, dihydrate û pseudopolymorphe « E » Un échantillon de sel de sodium de l'énantiomère (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxy)I,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, monohydrate û pseudopolymorphe «A » (1 g) est mis en suspension dans l'eau (2 ml). La suspension, non agitée est laissée s'évaporer lentement à température, pression et humidité ambiantes. Le solide cristallisé est récupéré après évaporation complète. On obtient le pseudopolymorphe « E » attendu (1.056 g). Un spectre de rayons X (« diagramme XRPD ») a été réalisé et est représenté sur la figure 4.
Exemple 7 : Sel de sodium du trans -7-oxo-6-(sulfooxy)1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide racémique
Une solution dans un mélange eau-acétone (1-1) du sel de sodium du trans -7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide racémique décrit à l'exemple 33c de la demande WO 02/10172 est évaporée sous pression réduite, dans les conditions de concentration décrites dans cet exemple. Le sel est bien obtenu sous forme cristallisée comme indiqué dans la demande.
Un spectre de rayons X (« diagramme XRPD ») a été réalisé et est représenté sur la 25 figure 6.
Une comparaison a été établie avec les spectres de rayons X (« diagrammes XRPD ») des formes polymorphes et pseudopolymorphes A, B, D et E de l'énantiomère. Le diffractogramme de la forme racémique obtenue par l'art antérieur 30 est différent de chacun de ceux des formes cristallisées polymorphes et pseudopolymorphes de l'énantiomère selon l'invention, ainsi que cela apparaît clairement sur la figure 8 en annexe. Les raies caractéristiques des polymorphes et pseudopolymorphes « A », « B », « D » ou « E » ne se retrouvent pas dans le diagramme XRPD du composé racémique de l'art antérieur. 35 Le diffractogramme de la forme racémique obtenue par l'art antérieur est un mélange de plusieurs formes incluant la forme racémique dihydrate. R, "30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 15/36 Sur les figures 9 et 10 en annexe sont représentés les diagrammes XRPD du composé racémique.
Exemple 8 : Obtention d'un monocristal de sel de sodium du trans -7-oxo-5 6-(sulfooxv)1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide racémique pour analyse structurelle
Une solution du sel de sodium du trans -7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1 ] octane-2-carboxamide racémique décrit à l'exemple 33c de la demande WO 10 02/10172 et obtenu à l'exemple 7 ci-dessus (50 mg) dans un mélange eau (0.5 mL, 10 volume) et acétone (0.5 mL, 10 volume) est déposée sur un verre de montre sous un bécher retourné et ouvert. Après évaporation lente, les cristaux sont partiellement dissous dans un mélange eau (1 mL, 20 volume) et acétone (1 mL, 20 volume). Après la seconde évaporation, un monocristal de taille suffisante est obtenu pour 15 analyse structurelle.
L'analyse du monocristal tel que représentée sur la figure 11 montre la présence d'un composé dihydraté et de 2 énantiomères, caractéristique d'un composé racémique. 20 Un spectre XRPD théorique a été calculé à partir du monocrystal et est représenté sur la figure 7. Une comparaison a été établie entre les spectres de rayons X (« diagrammes XRPD ») du monocristal et des formes polymorphes et pseudopolymorphes A, B, D et E de l'énantiomère. Le diffractogramme du 25 monocristal du sel racémique est différent de chacun de ceux des formes cristallisées polymorphes et pseudo polymorphes de l'énantiomère selon l'invention, ainsi que cela apparaît clairement sur la figure 12. Les raies caractéristiques des polymorphes et pseudopolymorphes « A », « B », « D » ou « E » ne se retrouvent pas dans le diagramme XRPD du composé racémique dihydrate. 30 Exemple 9 : Préparation du « Sulfaturamide » ou sel de tétrabutylammonium du (1R,2S,5R) 7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide
35 Méthode A : Le composé « sulfaturamide » peut être préparé par résolution chirale de son précurseur racémique trans-7-oxo-6-(phénylméthoxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide dont la préparation est décrit à l'exemple 33a stade A de la demande WO 02/10172 R30500' 30541--091009-Texte de dépôt. doc - 09/10/2009 - 16/36 Une injection de 20 pl d'un échantillon de 0.4 mg/mL de trans 7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, éluée sur sur une colonne chiralpak ADH (5 pm, 25 cmx4.6 mm) avec la phase mobile heptane-éthanol- diéthylamine 650/350/0.05 vol à 1 mL/min permet de séparer les énantiomères (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) avec des temps de rétention respectifs de 17.4 minutes et 10.8 minutes.
Le sulfaturamide est ensuite obtenu par conversion selon les conditions décrites 10 à l'exemple 33a stade B puis stade C et enfin à l'exemple 33b de la demande WO 02/10172.
Méthode B : Le « sulfaturamide » peut encore être préparé à partir du mélange du sel de l'oxalate de (2S)-5-benzyloxyamino-pipéridine-2-carboxylique acide, 15 benzyl ester (mélange (2S,5R)/ (2S,5S) ù 50/50) décrit dans la demande FR2921060. 1. NaHCO3 , EtOAc, H2O 2. Diphosgene, NEt3, CH3CN Stade A 20 a LiOH, acetone, water Stade B (2S) Oxyamine Oxalate (trans-cis - 50/50) (2S) Dibenzoxurea (trans-cis - 50/50) 25 O HO À exemple 33a stades B et C exençi le 33a stade A WO/02110172 N WO/02/10172
O---N•oeo Stade C ô N'OBn Stade D (1R,2S,5R) Ben txuracide (1 R, 25,5 R) Benzoxuramde O H2N1! . exemple 33c N W0102/10172 o N~OSO, , C6H5NH+ Stade E o oso ; nBu4N' (1R,2S,5R) Sulfaturamide 35 Stade A : Dibenzoxurée ou (2S,)-7-oxo-6-(2-phénylméthoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ] octane-2-carboxylate de 2-benzyle
Une solution aqueuse saturée à 10% de sodium bicarbonate (16 L) est ajoutée à une suspension du sel de l'oxalate de (2S)-5-benzyloxyamino-pipéridine-2-carboxylique R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09,10/2009 - 17/36 30 acide, benzyl ester (mélange (2S,5R)/ (2S,5S) ù 50/50) décrit dans la demande FR2921060 (2 kg, 4.65 mol) dans l'eau (12 L) et l'acétate d'éthyle (10 L). La phase aqueuse est séparée puis ré-extraite avec l'acétate d'éthyle (8 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec l'eau (4 L) puis séchées sur sulfate de sodium (2 kg). La solution est filtrée puis concentrée pour remplacer l'acétate d'éthyle par l'acétonitrile (35 L). La solution est refroidie à 0-5°C avant d'ajouter de la triéthylamine (1.25 L) puis du diphosgène (290 mL). Le mélange réactionnel est agité à 0-5°C pendant une heure avant d'ajouter de la N,N-diméthylaminopyridine (270 g). Après deux heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré puis dilué avec le dichlorométhane (15 L). La solution est ajoutée à une solution aqueuse à 20% de chlorure d'ammonium (15 L). La phase organique est isolée. La phase aqueuse est réextraite au dichlorométhane (4 L). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec pour donner le composé attendu (1645 g, rendement 96% tel quel poids/poids) Stade B : Benzoxuracide ou acide (IR,2S,5R)-7-oxo-6-(phénylméthoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane-2-carboxylique et son sel de cyclohexylamine. Une solution de lithine (79.2 g, 3.3 mol) dans l'eau (3.3 L) est ajoutée en 30 minutes à une solution agitée à 0-5°C du composé obtenu au stade A (1.028 kg, 2.80 mol) dans l'eau (10.3 L) et le tetrahydrofurane (1.5 L). Le milieu réactionnel est agité pendant une heure et demie avant d'ajouter un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (8/2 vol/vol, 9.25 L). La phase aqueuse est isolée à température ambiante. La phase organique est extraite avec de l'eau (2x2.57 L). Les phases aqueuses sont réunies puis lavées avec un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (8/2 vol/vol, 2 L). La solution aqueuse est agitée avec l'acétate d'éthyle (10.3 L), acidifiée avec l'acide chlorhydrique 2N (1.9 L) jusqu'à pH 2 puis saturée avec le chlorure de sodium (4.8 kg). La phase aqueuse est isolée et réextraite avec de l'acétate d'éthyle (5.14 L). Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium (1 kg). La solution est concentrée sous vide à 40°C pour donner le composé attendu (473 g, 61% rendement tel quel poids/poids). Le sel de cyclohexylamine est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 32b de la demande WO 02/10172.
Stade C : Benzoxuramide ou (1 R,2 S ,5R)-7-oxo-6-(phénylméthoxy)-1,6- diazabicyclo[3.2.1 ]octane-2-carboxamide On opère dans les conditions décrites à l'exemple 33a stade A de la demande WO 02/10172 en utilisant au départ le composé obtenu au stade B ci-dessus pour obtenir le composé attendu: R:'30500',30541-091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 18/36 Stades D et E: « Sulfaturamide » On opère au départ du composé obtenu au stade C ci-dessus, dans les conditions décrites à l'exemple 33a stade B puis stade C et enfin à l'exemple 33b de 5 la demande WO 02/10172. On obtient le composé attendu sous forme solide.
Exemple 10 Sel de sodium de l'énantiomère (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxy)1,6-diazabicyclo 13.2.11 octane-2-carboxamide amorphe
10 Une solution de Sulfaturamide (6.92 kg, 13.66 mol) dans l'eau (56 L) est éluée sur une colonne de résine Dowex 50WX8 (83 kg, 100-200 Mesh) préconditionnée par élution d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis lavage à l'eau jusqu'à pH neutre. Les fractions contenant le produit sont combinées, filtrées, pesées (76 kg net) puis lyophilisées pour donner le sel de sodium attendu sous forme 15 amorphe (3.72 kg, rendement 94.8% pureté HPLC >99%). R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt. doc - 09/10/2009 - 19,36

Claims (30)

  1. REVENDICATIONS,1. Le sel de sodium du (IR, 2S, 5R) 7-oxo-6-sulfooxy-1,6- diazabicyclo[3.
  2. 2. 1 ]octane-2-carboxamide de formule (I) O H2N~ N N I (~) "OùSùO O Na sous forme énantiomère cristallisée hydratée ou anhydre. 2. Le sel de sodium selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un hydrate.
  3. 3. Le sel de sodium selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un monohydrate.
  4. 4. Le sel de sodium selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caracterisé en ce que le sel est sous sa forme pseudopolymorphe monohydrate « A », présentant un diagramme de diffraction des rayons X comportant cinq raies caractéristiques à 28 (± 0.1 °) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 et une raie spécifique à 8.48.
  5. 5. Le sel de sodium selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un dihydrate.
  6. 6. Le sel de sodium selon la revendication 1, 2 ou 5, caractérisé en ce que le sel est sous sa forme pseudopolymorphe dihydrate « E » présentant un diagramme de diffraction des rayons X comportant cinq raies caractéristiques à 20 (± 0.1°) 13.65, 15.01, I5.38, 15.72, 19.42 et deux raies spécifiques à 15.01 et 24.57.
  7. 7. Le sel de sodium selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est anhydre.
  8. 8. Le sel de sodium selon la revendication 1 ou 7, caractérisé en ce que le sel est sous sa forme polymorphe « B », présentant un diagramme de diffraction des rayons X comportant cinq raies caractéristiques à 20 (± 0.1 °) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 et deux raies spécifiques à 10.36 et 12.97.
  9. 9. Le sel de sodium selon la revendication 1 ou 7, caractérisé en ce que le sel est sous sa forme polymorphe « D » présentant un diagramme de diffraction des R:\30500\30541--091009-Texte de dépdt.doc - 09/10/2009 - 20/36rayons X avec cinq raies caractéristiques à 20 (± 0.1 °) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 et une raie spécifique à 12.43.
  10. 10. Le sel de sodium sous forme énantiomère cristallisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour son utilisation à titre de médicament.
  11. 11. Le sel de sodium sous forme énantiomère cristallisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour son utilisation à titre de médicament inhibiteur de beta-lactamases.
  12. 12. Le sel de sodium sous ses formes énantiomères cristallisées polymorphes et pseudopolymorphes « A », « B », « D » et « E », telles que définies aux revendications 4, 6, 8 et 9, pour son utilisation à titre de médicament inhibiteur de beta-lactamases.
  13. 13. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif le sel de sodium sous forme énantiomère cristallisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et, le cas échéant, un excipient phannaceutiquement acceptable.
  14. 14. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre à titre de principe actif un médicament antibactérien de type beta-lactamines.
  15. 15. Procédé de préparation du sel de sodium selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on traite le sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1]octane-2-carboxamide, au sein d'un alcanol (1-6 C) renfermant entre 0 et 50 % d'eau, par un sel de sodium soluble dans le milieu réactionnel, puis isole les cristaux obtenus.
  16. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le sel de sodium utilisé est un acétate, un butyrate, un hexanoate, un éthyl-hexanoate ou un dodécylsulfate.
  17. 17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que le sel de sodium est le 2-éthyl-hexanoate.
  18. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé en ce que l'on opère soit en introduisant la solution alcoolique du sel de tétrabutylammonium dans la solution alcoolique du sel de sodium, soit l'inverse.
  19. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que l'alcanol est choisi parmi l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et un butanol linéaire ou ramifié.
  20. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que l'alcanol est l'éthanol. R:30500\3054 1ù091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 21/36
  21. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 20, caractérisé en ce que l'on opère en présence de 0 à I0 % d'eau, à une température située entre 15 et 40°C.
  22. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour la préparation du sel de sodium de formule (I) sous forme cristallisée polymorphe «B », caractérisé en ce que l'on introduit une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'éthanol pur, dans une solution du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1]octane-2-carboxamide, dans un mélange éthanol/eau tel que la proportion finale en eau soit de 0 à 5% en poids du solvant, en opérant à une température de 10 à 40°C, en présence d'amorces de cristaux du polymorphe « B » ou du pseudo polymorphe « A ».
  23. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'amorces de cristaux du polymorphe « B » et d'une proportion finale en eau inférieure à 2%, en introduisant la solution de 2-éthylhexanoate de sodium sur une période de 1 à 7 heures et en opérant à une température de 30 à 35°C.
  24. 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour la préparation du sel de sodium de formule (I) sous forme cristallisée polymorphe «B », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol pur du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide, dans un mélange éthanol/eau de 2-éthylhexanoate de sodium, en opérant par ailleurs dans les mêmes conditions de solvant et températures que celles décrites à la revendication 22 ou 23.
  25. 25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour la préparation du sel de sodium de formule (I) sous sa forme cristallisée pseudopolymorphe « A », caractérisé en ce que l'on introduit une solution de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'éthanol pur, dans une solution du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-I,6-diazabicyclo[3. 2. I ]octane-2-carboxamide dans un mélange éthanol/eau tel que la proportion finale en eau soit de 3 à 10% en poids du solvant, en opérant à une température de 10 à 40°C, en présence ou non d'amorces de cristaux du pseudopolymorphe « A ».
  26. 26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'on opère à température ambiante, en présence d'une proportion finale en eau supérieure à 5% en poids du solvant, et en introduisant la solution de 2-éthylhexanoate de sodium sur une période de 30 minutes à 2 heures.
  27. 27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour la préparation du sel de sodium de formule (I), sous sa forme cristallisée pseudopolymorphe « A », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6- R:\30500\30541-091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 -22,36diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide, dans un mélange éthanol/eau de 2-éthylhexanoate de sodium, en opérant dans les mêmes conditions de solvant et températures que celles décrites à la revendication 25 ou 26.
  28. 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour la préparation du sel de sodium de formule (I), sous sa forme cristallisée polymorphe « D », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol de 2-éthylhexanoate de sodium, dans une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (IR, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide, en opérant à température ambiante et en présence ou non d'amorces de cristaux du polymorphe « D » ou du pseudopolymorphe « A ».
  29. 29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'on opère en absence d'amorces de cristaux, en introduisant la solution de 2-éthylhexanoate de sodium sur une période de 30 minutes ou moins, et en opérant à température ambiante.
  30. 30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour la préparation du sel de sodium de formule (I), sous sa forme cristallisée polymorphe « D », caractérisé en ce que l'on introduit une solution dans l'éthanol du sel de tétrabutylammonium du (1R, 2S, 5R)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3. 2. 1 ]octane-2-carboxamide dans une solution dans l'éthanol de 2-éthylhexanoate de sodium, en opérant dans les mêmes conditions de solvant et température que celles décrites à la revendication 28 ou 29. R:\30500\30541--091009-Texte de dépôt.doc - 09/10/2009 - 23/36
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