CZ20022462A3 - Aninované deriváty dihydro-1,3,5,-triazinu a jejich terapeutické použití - Google Patents

Aninované deriváty dihydro-1,3,5,-triazinu a jejich terapeutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20022462A3
CZ20022462A3 CZ20022462A CZ20022462A CZ20022462A3 CZ 20022462 A3 CZ20022462 A3 CZ 20022462A3 CZ 20022462 A CZ20022462 A CZ 20022462A CZ 20022462 A CZ20022462 A CZ 20022462A CZ 20022462 A3 CZ20022462 A3 CZ 20022462A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aryl
alkoxy
alkyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
CZ20022462A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303445B6 (cs
Inventor
Gérard Moinet
Daniel Cravo
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8846333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20022462(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of CZ20022462A3 publication Critical patent/CZ20022462A3/cs
Publication of CZ303445B6 publication Critical patent/CZ303445B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká aminovaných derivátů dihydro1,3,5-triazinu, použitelných pro léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín.
Dosavadní stav techniky
Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu, které mají hypoglykemické vlastnosti, byly popsány v JP-A-73 64 088 a JP-A-79 14 986.
Podstata vynálezu *
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které mají zlepšené vlastnosti.
Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce (I)
R1
R2 H R4
N
R5
N
R6
R3
X (I) • · · ·
- 2 - ·..· :
ve kterém
Rl, R2, R3, a R4 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
-H,
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8),
-alkylen (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-alkin (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5)
-cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-heterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-aryl(C6-C14)-alkyl(C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C.1-C5) , aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy • · » · • · • · · • · · · · • a · *
(C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-aryl (C6-C14) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (ClC5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heteroaryl (C1-C13) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
R1 a R2 na jedné straně a R3 a R4 na druhé straně mohou vytvářet s atomem dusíku n-členný cyklus (n je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný jednou nebo více následujícími skupinami: amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
R5 a R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny • · » ·
-Η,
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amíno, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-alkylen (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-alkin (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5) , kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5) , alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5) , kyano, trifluoromethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný • · » · skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-aryl (C6-C14) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (ClC5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heteroaryl (C1-C13) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, aryl (C6-C14) alkyl(C1-C5) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
R5 a R6 mohou vytvářet s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus (m je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a
, popřípadě substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, nebo mohou vytvářet s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10-C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (ClC5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, atom dusíku skupiny heterocykloalkyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8), aryl(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyl(C1-C5) nebo acyl(Cl-C6), s výjimkou sloučenin obecného vzorce I ve kterém
a) Rl = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 a R4 = fenethyl, fenoxyethyl, 2-fenylthioisopropyl nebo benzyl;
b) Rl = H, R2 = H, R3 = H nebo CH3, R4 = H, methyl, butyl nebo fenethyl, R5 = H nebo ethyl a R6 je 3-methyl-5isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3-methyl-5-pyrazolyl nebo (5-methyl-3-isoxazolyl)methyl,
c) Rl, R2, R3 a R4 představují atom vodíku, • · « a jejich tautomerů, enantiomerů, diastereoisomerů a epimerů a jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Výrazem m-členný cyklus tvořený substituenty R5 a R6 se rozumí obzvláště nasycený cyklus jako je skupina cyklohexyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl. Výrazem polycyklická skupina tvořená substituenty R5 a R6 se rozumí polycyklická uhlíkatá skupina popřípadě substituovaná a obzvláště steroidový zbytek.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R5 je atom vodíku.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus, (m je v rozmezí mezi 3 a 8), popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituované jednou nebo více následujícími skupinami: alkyl (C1-C5), amino, hydroxy, alkylamino(C1-C5), alkoxy(C1-C5), alkylthio (ClC5), aryl(C6-C14), aryl(C6-C14)-alkoxy(C1-C5), nebo vytvářejí s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
Obzvláště výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny uvedené dále s výjimkou atomu vodíku a R3 a R4 představují atom vodíku.
Mimořádně výhodná skupina sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 představují skupinu alkyl, výhodně methyl, a R3 a R4 představují atom vodíku.
Předložený vynález se také týká tautomerních forem, enantiomerů, diastereoisomerů a epimerů sloučenin obecného vzorce (I) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují bázický atom dusíku, který může být monosalifikován nebo disalifikován organickými nebo anorganickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (II)
R1'
R2
I <N
R3 l
Ν.
‘R4
ΝΗ ΝΗ (II) • * • »
ve kterém Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III), (IV) nebo (V)
O !l
I!
r7o^.oh
R5^R6
R7O.-OR7 R5'^R6 (ilt) (IV) (V) kde R5 a R6 mají výše uvedený význam a R7 je skupina methyl nebo ethyl, v polárním rozpouštědle (například ethanol nebo dimethylformamid) v přítomnosti organické kyseliny (například kyselina kafrsulfonová) nebo anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková).
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou biguanidy, jejichž syntéza je známa odborníkům v oboru. Lze uvést například jisté publikace popisující syntézu takových sloučenin (FR 1537604, FR 2132396; K. H. Slotta a R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S. L. Shapiro, V. A. Parríno, E. Rogow a
L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81),
3725; S. L.
Shapiro, V. Ά. Parrino, a L. Freedman, 1959(81), 3728; S. L. Shapiro, V. A.
Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636).
J. Org. Chem., Parrino, a L.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín (syndrom X) . Rezistence na inzulín je charakterizována snížením působení inzulínu (viz Presse Medicale, 1997, 26(n°14), 671-677) a účastní se v řadě důležitých patologických stavů, jako je diabetes a obzvláště diabetes nezávislý na inzulínu (diabetes typu II), dyslepidemie, obezita, arteriální hypertenze a jisté mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace jako je ateroskleróza, retinopatie a neuropatie.
K tomuto tématu je možno uvést reference na Diabetes, sv. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 nebo Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují silný hypoglykemický účinek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení chronických komplikací, které jsou způsobeny zejména vytvářením pokročilých glykosylačních koncových produktů (advanced glykosylation end-products - AGE) , vznikajících reakcí glykoxydace mezi glukózou, jejími oxidačními deriváty a aminovými funkčními skupinami ··· · · ♦ ·«· <» « · · ··· «β «* proteinů, například reakce označovaná jako Maillardova pro glykosylaci glyoxalu.
Nedávné údaje z literatury jasně ukazují vliv AGE na ledvinové komplikace (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (suppl 2), 7-11), aterosklerózu, Alzheimerovu nemoc a další neurodegenerativní onemocnění (Glycoconj. J., 1998, 15(10), 1039-42; Brain Res., 2001, 888(2), 256). Vytváření AGE také může hrát důležitou roli v patogenezi angiopatie, zejména u diabetiků, a také při senilitě (J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2000, 59(12), 1094).
Předložený vynález se proto také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu.
Tyto farmaceutické kompozice jsou obzvláště určeny pro léčení diabetů, patologií způsobených vytvářením AGE, jako jsou zejména ledvinové komplikace, ateroskleróza, angiopatie, Alzheimerova nemoc, neurodegenerativní onemocnění a senilita.
Farmaceutické sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formách určených k podávání cestou parenterální, orální, rektální, mukozální nebo perkutánní.
Farmaceutické sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formě roztoků nebo injektovatelných suspenzí nebo lahviček na více dávek, ve formě tablet popřípadě potahovaných, dražé, kapslí, želé, pilulek, • ·
- 12 sáčků, prášků, čípků nebo rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí, pro perkutánní použití v polárním rozpouštědle, pro mukozální použití.
Vhodné excipienty pro takové použití jsou deriváty celulózy nebo mikrokrystalické celulózy, uhličitany kovů alkalických zemin, fosforečnan horečnatý, škroby, modifikované škroby, laktóza pro pevné formy.
Pro rektální použití jsou výhodné kakaové máslo nebo stearany polyethylenglykolů.
Pro parenterální použití jsou nejvýhodnější vehikula voda, vodné roztoky, fyziologický roztok, izotonické roztoky.
Posologie se může měnit v širokých mezích (0,5 mg až 1000 mg) v závislosti na terapeutické indikaci a způsobu podávání, stejně tak jako na věku a hmotnosti subjektu.
Jako příklad jsou dále uvedeny některé biguanidy obecného vzorce II, použitelné v syntéze derivátů obecného vzorce I.
• · · · · · « ·
TABULKA I
vzorec sůl teplota tání °C (Kófler)
A CH3 NH NH HC1 223-225
B Y3 Η H ,Ν. .N. .N. H.C γ γ NH NH HC1 176-178
C ^YyY3 NH NH CH, HC1 230-232
D ^γγΝ^ NH NH HC1 210-212
E CH, , , CH3 l 3 H i 3 H3C'NYNYN'CH3 NH NH HC1 254-256
F Η H „N- .N. H3C Y Y NH NH HC1 158-160
G PYyY NH NH HC1 100-102
• · » * · ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 1
Syntéza hydrochloridu 2-amino-3,6-dihydro-4-dimethylamino6-ethyl-l,3,5-triazinu
Do roztoku sloučeniny A (25,7 g; 0,155 molů v 200 ml DMF se přidá 23 ml propionaldehydu a 3,6 g kyseliny kafrsulfonové. Po 2 hodinách při teplotě zpětného toku se rozpouštědlo odstraní za vakua a přidá se 100 ml acetonitrilu. Pevná látka se nechá proschnout a suší se (21,9 g; 69%).
Teplota tání = 218-220°C 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,10 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H);4,83 (m, 1 H); 7,57 (m, 2H); 8,65 (s, 1 H); 8,90 ( s, 1 H) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 6,41 (CH3) ; 27,59 (CH2) ; 35,64 (CH3); 60,75 (CH); 155,01 (C=N); 156,67 (C=N)
Příklad 2
Syntéza hydrochloridu 2,4-bis-dimethylamino-3,6-dihydro-6methyl-1,3,5-triazinu
Do roztoku sloučeniny E (41,10 g, 0,212 molů) v 200 ml absolutního ethanolu se přidá 61 ml acetalu a 5 g kyseliny kafrsulfonové. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin a potom se koncentruje. Surový produkt se rozetře s acetonitrilem a vytvořená pevná látka se suší a potom rekrystalizuje v acetonitrilu. Získá se 24 g (51,5%) pevné látky.
Teplota tání = 200-202°C
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,34 (d, 3H); 3,02 (s, 6H); 4,72 (m, 1H);4,83 (m, 1 H); 8,80 (s, 2H) 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22,59 (CH3) ; 37,76 (CH3) ; 59,02 (CH); 156,35 (C=N)
Vlastnosti těchto sloučenin a dalších sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce II • · » ·
Tabulka II
» · · · · «
tt · ·· ·
• ·
15,48, 29,33, 3 CH3 35, 68, CH2 37,43, 2 CH3 65,71, C kvarterní 135,47, 2 CH 156,21, 156,63, 168,35, 4 C kvarterní DMS0-d6 28,74, 37,38, 6 CH3 66,53, 155,28, 3 C kvarterní Ή c (D +J Π3 > λ; o m σι i—1 X O o CD Lf3 rH cd o σ ro s. ·«. o -=31 t-H cd Ό 1 C\] Γ- O co m W κ · S cm σ Q m cd DMSO-d6 22,78, 2 CH3 28,96, 2 CH2 40,13, 2 CH3 42,73, 2 CH2 65,63, 155,42, 155,71, 3 C kvarterní
172-174 250-252 183-185 >260 i 1
fumaran l-1 o X! HC1 1 i HC1 1
n X o > XZ v2 s IZVX n >=2 O X / _P υ-ζ J- υ o X n X n O X / o- z >=z s izCx n >—z υ X / τ- o-z 1 \ o n I n I o / xz \=z o 1 \_X r. >=Z O X / T- o-z 1 \ o <> X 0 „ \=z 5 ιζΓχ o )—z o X / U1 o-z x o Γ» X
14 15 rH 17
« • ·
> ·
· '» • | ·* • I · • · · ř aat
t · « · · « i
• Λ • β ·
DMS0-d6 29,10, 37,86, 4 CH3 65,90, 154,82, 156,33, 3 C kvarterní DMSO-d6 21,14, 31,26, 3 CH3 114,80, 120,70, 126,11, 132,12, CF3 125,82, 128,54, 4 CH 138,37, 145,49, 155,78, 157,18, 4 C kvarterní DMSO-d6 21,17, 36,95, 3 CH3 42,60, CH2 62,10, 126,86, 127,21, 128,55, 128,63, 130,32, 10 CH 135,14, 138,30, 145,67, 156,18, 157,44, 5 C kvarterní DMSO-d6 37,41, 2 CH3 37,47, 62,73, 4 CH2 64,76, 156,35, 157,77, 3 C kvarterní
157-159 251,253 159-161 >260
HC1 paratoluen- sulfonát paratoluen- sulfonát HC1
ΓΜ § izC x „ y=z o X / -r” o-z \ O i z U- x / 2 o-z o n X X z <0 I o-z o n X
35 36 37 i 38
Γ-'
CM
I
• · · · · ·
σ\
CM
I
·
V dalším budou uvedeny výsledky farmakologických testů.
Studie antidiabetického účinku u krys NOSTZ
Antidiabetický účinek sloučenin obecného vzorce (I) při podávání cestou orální byl určován na experimentálním modelu na inzulínu nezávislého diabetů, indukovaného u krys Streptozotocinem.
Model na inzulínu nezávislého diabetů se získá u krys neonatální injekcí (v den narození) streptozotocinu.
Použité diabetické krysy jsou staré 8 týdnů. Zvířata jsou chována od narození do dne experimentu ve zvěřinci s regulovanou teplotou ve výši 21 a 22°C a s pevným cyklem světla (od 7 do 19 h) a tmy (od 19 do 7 h) . Voda a potrava je zvířatům podávána ab libitum, s výjimkou doby 2 hodin před testy, kdy je potrava odebrána (postabsorpční stav).
Krysy jsou ošetřovány cestou orální po jeden (JI) nebo čtyři (J4) dny testovaným produktem. Dvě hodiny po posledním podání produktu a 30 minut po anestesii zvířat Pentobarbitalem sodným (Nembutal®) se provede odebrání vzorku krve velikosti 300 μΐ na konci ocasu.
Jako příklad jsou v tabulce III uvedeny získané výsledky. Výsledky ukazují účinky sloučenin obecného vzorce (I) pro snižováni glykémie u diabetických zvířat. Výsledky ukazují procento glykémie a JI a J4 (počet dní léčení) vzhledem k JO (před léčením).
Tabulka III
Sloučenina 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J
JI J4 JI J4
1 -7 -2 -13 -15
2 -11 -10 -12 -12
3 -10 -8 -18 -22
4 0 -1 -20 -10
7 -8 -11 -10 -16
15 -8 -9 -4 -5
17 -12 -8 -8 -14
18 -6 -4 -29 -28
19 -10 -6 -4 -14
21 -7 -2 -21 -24
22 -23 -16 -13 0
25 -4 -11 -7 -6
26 -6 -11 -14 -9
27 -14 -9 -12 -13
28 -4 -1 -4 -13
' 31 -5 -11 -3 -15
32 2 0 -22 -18
33 -7 -6 -9 -14
34 -5 -15 -6 -21
37 -7 -8 -10 -15
3 9 -6 -6 -4 -7
40 -8 -12 -18 -18
42 -5 -4 -26 -17
43 -4 -16 -12 -17
44 -7 -6 -22 -25
Studie antiglykačního účinku
Sloučeniny (I) jsou také schopné inhibovat reakce nazývané Maillardovy prostřednictvím effet de captation na adikarbonylované deriváty jako je glyoxal - to znamená antiglykační účinek. Tento inhibiční účinek Maillardovy reakce sloučeninami podle předloženého vynálezu byl studován in vitro dávkováním cetaminů (fruktosaminů) vytvářených během inkubace albuminu s methylglyoxalem v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu.
Roztok hovězího albuminu o koncentraci 6,6 mg/ml ve fosfátovém pufru 0,2 M pH 7,4 byl inkubován s methylglyoxalem 1 mM v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu o koncentraci 10 mM. Inkubace byla prováděna za sterilních podmínek při teplotě 37°C po dobu 6 dní. Na konec inkubační periody bylo množství cetaminů změřeno komerčně dostupnou soupravou měření dávky fruktosaminu (souprava FRA, reference produktu 0757055, vyrábí Roche S.A) podle instrukcí výrobce.
Jako příklad jsou v tabulce IV shromážděny výsledky získané v následujících experimentálních podmínkách: množství fruktosaminu po inkubaci albuminu s methylglyoxalem v přítomnosti sloučenin (I) podle předloženého vynálezu ve srovnání s množstvím fruktosaminu, když je albumin inkubován s methylglyoxalem v nepřítomnosti sloučenin (I) podle předloženého vynálezu.
Tabulka IV
Sloučeniny (I) Pokles množství fruktosaminu (%)
7 62
10 80
11 89
12 90
13 95
18 69
33 79
34 64
36 66
37 65
40 66
43 68
45 67
ADVCKÁTN· KANCELÁŘ ;-p* cí„ , yvoRČih KALÉNSKÝ . ; , í..r, . ž KC:',Kova 2
JUDr. Petr Kalenský advokát
Hálkova 2, 120 00 Praha 2

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I)
    R2 h R4 l I i R1 h ¥ R3
    N. „N
    Rs^Re (l) ve kterém
    Rl, R2, R3, a R4 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
    -H,
    -alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5) , alkoxy (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8),
    -alkylen (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
    -alkin (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
    -cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
    -heterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
    -aryl (C6-C14) alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -aryl (C6-C14) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (Cl— C5) , alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -heteroaryl (C1-C13) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5) , alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5) , kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    R1 a R2 na jedné straně a R3 a R4 na druhé straně mohou vytvářet s atomem dusíku n-členný cyklus (n je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný jednou nebo více následujícími skupinami: amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14} alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    R5 a R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
    - H,
    -alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14} alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -alkylen (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -alkin (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5),
    - 37 alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -heterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -aryl (C6-C14) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (ClC5) , alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    -heteroaryl (C1-C13) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), • · 4 · alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, aryl (C6-C14) alkyl(C1-C5) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    R5 a R6 mohou vytvářet s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus (m je v rozmezí mezi 3 a 8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, nebo mohou vytvářet s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10-C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (ClC5) , alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, atom dusíku skupiny heterocykloalkyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), • · · · cykloalkyl (C3-C8), aryl(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyl(C1-C5) nebo acyl(Cl-C6), s výjimkou sloučenin obecného vzorce 1 ve kterém
    a) Rl = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 a R4 = fenethyl, fenoxyethyl, 2-fenylthioisopropyl nebo benzyl;
    b) Rl = H, R2 = H, R3 = H nebo CH3, R4 = H, methyl, butyl nebo fenethyl, R5 = H nebo ethyl a R6 je 3-methyl-5isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3-methyl-5-pyrazolyl nebo (5-methyl-3-isoxazolyl)methyl,
    c) Rl, R2, R3 a R4 představují atom vodíku, a jejich tautomerní formy, enantiomery, diastereoisomery a epimery a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R5 je atom vodíku.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R5 a R6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, mčlenný cyklus, (m je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5}, alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, nebo vytvářejí s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R5 je skupina alkyl (C2-C20) substituovaná skupinou amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R5 a R6 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl (ClC20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 a 5, kde R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny uvedené v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku a R3 a R4 představují atom vodíku.
    • · · · • · · · · ·
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 6, ve kterém Rl a R2 představují skupinu methyl a R3 a R4 představují atom vodíku.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
    R1
    R2 H
    R4 (H) ve kterém Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III), (IV) nebo (V)
    R5 R6
    R70 OH R7O^OR7
    Rč^Re R5^R6 (lil) (IV) (V) kde R5 a R6 mají výše uvedený význam a R7 je skupina methyl nebo ethyl, v polárním rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 a 7.
    • · · « •9 «··· • · * • · · • · · • · » »
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 7, pro výrobu léčiva určeného pro léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 7, pro výrobu léčiva určeného pro léčení diabetů.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 7, pro výrobu léčiva určeného pro léčení patologií způsobených vytvářením AGE.
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 a 7, pro výrobu léčiva určeného pro léčení patologií zvolených ze souboru, zahrnujícího ledvinové komplikace, aterosklerózu, angiopatii, Alzheimerovu nemoc, neurodegenerativní onemocnění a senilitu.
CZ20022462A 2000-01-26 2001-01-25 Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití CZ303445B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000996A FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2000-01-26 Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022462A3 true CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
CZ303445B6 CZ303445B6 (cs) 2012-09-19

Family

ID=8846333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022462A CZ303445B6 (cs) 2000-01-26 2001-01-25 Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití

Country Status (36)

Country Link
US (4) US7034021B2 (cs)
EP (1) EP1250328B2 (cs)
JP (1) JP4926357B2 (cs)
KR (1) KR100722438B1 (cs)
CN (1) CN1195743C (cs)
AP (1) AP2002002578A0 (cs)
AR (1) AR027293A1 (cs)
AT (1) ATE332294T1 (cs)
AU (1) AU782307B2 (cs)
BG (1) BG106933A (cs)
BR (1) BRPI0107815B8 (cs)
CA (1) CA2397636C (cs)
CY (1) CY1105344T1 (cs)
CZ (1) CZ303445B6 (cs)
DE (1) DE60121294T3 (cs)
DK (1) DK1250328T4 (cs)
EA (1) EA005378B1 (cs)
EE (1) EE05003B1 (cs)
ES (1) ES2267715T5 (cs)
FR (1) FR2804113B1 (cs)
HR (1) HRP20020625A2 (cs)
HU (1) HU230790B1 (cs)
IL (1) IL150530A0 (cs)
IS (1) IS6467A (cs)
MA (1) MA25650A1 (cs)
MX (1) MXPA02007232A (cs)
NO (1) NO20023532L (cs)
OA (1) OA12165A (cs)
PL (1) PL205345B1 (cs)
PT (1) PT1250328E (cs)
SI (1) SI1250328T2 (cs)
SK (1) SK287647B6 (cs)
TN (1) TNSN01012A1 (cs)
WO (1) WO2001055122A1 (cs)
YU (1) YU55602A (cs)
ZA (1) ZA200205314B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
CA2510468C (en) 2002-12-17 2011-01-04 Hamari Chemicals, Ltd. Novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivative
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ATE489370T1 (de) * 2005-06-14 2010-12-15 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896157B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
DE102007054416A1 (de) 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
WO2009143041A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Merck & Co., Inc. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
KR101618198B1 (ko) * 2008-05-23 2016-05-04 뽁셀 에스아에스 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법
US20110207926A1 (en) * 2008-08-25 2011-08-25 Hamari Chemicals, Ltd. Novel dihydrotriazine derivative
TW201033182A (en) * 2008-12-12 2010-09-16 Poxel Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with AMPK activity
US8592370B2 (en) * 2008-12-12 2013-11-26 Poxel S.A.S. Combination of insulin with triazine derivatives
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
JP5536869B2 (ja) 2009-03-26 2014-07-02 ポクセル・エスアーエス 優先晶出法を利用したジヒドロ−１，３，５トリアジンラセミ体のエナンチオマー分離のための方法
FR2948026B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948027A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
TWI436768B (zh) 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
US8742103B2 (en) * 2010-12-01 2014-06-03 Poxel Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid
RU2658819C2 (ru) * 2016-05-26 2018-06-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
FR3068601B1 (fr) * 2017-07-05 2021-02-19 Eric Joseph Marie Fulgence Janin Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
CN111163782A (zh) 2017-10-02 2020-05-15 普克塞尔公司 治疗射血分数保留型心力衰竭的方法
MY203360A (en) * 2018-06-06 2024-06-26 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
CA3103324A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
WO2022152138A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
CN118955413A (zh) * 2024-07-25 2024-11-15 宁夏恒康科技有限公司 一种盐酸伊美格列明的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
US3286366A (en) * 1964-10-26 1966-11-22 Seligman Monroe Apparatus for freeze drying products in small containers
JPS4856692A (cs) * 1971-11-19 1973-08-09
JPS4864088A (cs) * 1971-12-13 1973-09-05
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
US4246408A (en) * 1979-03-08 1981-01-20 Icn Pharmaceuticals Imidazo[1,2-a]-s-triazine
GR74944B (cs) * 1980-07-02 1984-07-12 Merck & Co Inc
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4576945A (en) * 1982-10-26 1986-03-18 Sanders Mark E Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6141915A (ja) 1984-08-03 1986-02-28 Omron Tateisi Electronics Co 測距装置
DD257010A1 (de) * 1987-01-13 1988-06-01 Berlin Chemie Veb Ergotrope mittel
DE3801113A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte triazine
IT1244870B (it) * 1990-09-11 1994-09-12 Ministero Dall Uni E Della Ric Composti ammelinici
DE19641692A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-23 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
DE69814151T2 (de) * 1997-12-12 2004-03-25 Abbott Laboratories, Abbott Park Triazin angiogenese-inhibitoren
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023532L (no) 2002-09-25
CZ303445B6 (cs) 2012-09-19
YU55602A (sh) 2005-03-15
DE60121294T3 (de) 2010-09-23
BR0107815A (pt) 2002-10-29
EP1250328B1 (fr) 2006-07-05
BRPI0107815B1 (pt) 2017-08-29
BG106933A (en) 2003-07-31
CN1195743C (zh) 2005-04-06
EA200200790A1 (ru) 2003-02-27
US20080108591A1 (en) 2008-05-08
EE05003B1 (et) 2008-04-15
EA005378B1 (ru) 2005-02-24
DE60121294D1 (de) 2006-08-17
ES2267715T3 (es) 2007-03-16
DE60121294T2 (de) 2007-08-30
AR027293A1 (es) 2003-03-19
DK1250328T4 (da) 2010-06-28
NO20023532D0 (no) 2002-07-24
US7452883B2 (en) 2008-11-18
JP4926357B2 (ja) 2012-05-09
PL205345B1 (pl) 2010-04-30
PL357191A1 (en) 2004-07-26
ES2267715T5 (es) 2010-06-10
US20080108619A1 (en) 2008-05-08
JP2003520858A (ja) 2003-07-08
US20050165022A1 (en) 2005-07-28
SK9762002A3 (en) 2003-05-02
CA2397636C (fr) 2010-04-06
HK1050529A1 (en) 2003-06-27
US20030109530A1 (en) 2003-06-12
DK1250328T3 (da) 2006-10-30
HRP20020625A2 (en) 2003-10-31
SK287647B6 (sk) 2011-05-06
HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
AU782307B2 (en) 2005-07-21
IL150530A0 (en) 2003-02-12
CY1105344T1 (el) 2010-03-03
HU230790B1 (en) 2018-05-02
KR100722438B1 (ko) 2007-05-29
ATE332294T1 (de) 2006-07-15
BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25
EP1250328B2 (fr) 2010-04-21
US7034021B2 (en) 2006-04-25
SI1250328T2 (sl) 2010-09-30
AU3560301A (en) 2001-08-07
EE200200414A (et) 2003-10-15
TNSN01012A1 (fr) 2005-11-10
SI1250328T1 (sl) 2006-10-31
AP2002002578A0 (en) 2002-09-30
US7767676B2 (en) 2010-08-03
MXPA02007232A (es) 2003-10-15
KR20020075395A (ko) 2002-10-04
HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28
WO2001055122A1 (fr) 2001-08-02
CN1404472A (zh) 2003-03-19
PT1250328E (pt) 2006-10-31
FR2804113A1 (fr) 2001-07-27
IS6467A (is) 2002-07-11
FR2804113B1 (fr) 2004-06-18
CA2397636A1 (fr) 2001-08-02
EP1250328A1 (fr) 2002-10-23
OA12165A (fr) 2006-05-08
MA25650A1 (fr) 2002-12-31
ZA200205314B (en) 2005-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022462A3 (cs) Aninované deriváty dihydro-1,3,5,-triazinu a jejich terapeutické použití
SK12802003A3 (sk) Derivát biguanidu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU760147B2 (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
EP0143461B1 (en) Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
HK1050529B (en) Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses
JPH0534354B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210125