CZ303445B6 - Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití - Google Patents

Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ303445B6
CZ303445B6 CZ20022462A CZ20022462A CZ303445B6 CZ 303445 B6 CZ303445 B6 CZ 303445B6 CZ 20022462 A CZ20022462 A CZ 20022462A CZ 20022462 A CZ20022462 A CZ 20022462A CZ 303445 B6 CZ303445 B6 CZ 303445B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
aryl
halogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20022462A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022462A3 (cs
Inventor
Moinet@Gérard
Cravo@Daniel
Doare@Liliane
Kergoat@Micheline
Mesangeau@Didier
Original Assignee
Merck Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8846333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303445(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sante filed Critical Merck Sante
Publication of CZ20022462A3 publication Critical patent/CZ20022462A3/cs
Publication of CZ303445B6 publication Critical patent/CZ303445B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Predkládaný vynález se týká dihydro-1,3,5-triazinu obecného vzorce I, zpusobu jejich prípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití pri lécení patologických stavu souvisejících se syndromem rezistence na inzulin, diabetu, patologických stavu vzniklých v dusledku vytvárení AGE, ledvinové komplikace, aterosklerózy, angiopatie, Alzheimerovy choroby, neurodegenerativních onemocnení a senility.

Description

Aminované deriváty dihydro-1,3,5—triazinu a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká aminovaných derivátů dihydro-1,3,5-triazinu, použitelných pro léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín.
Dosavadní stav techniky
Aminované deriváty dihydro-l,3,5-triazinu, které mají hypoglykemické vlastnosti, byly popsány v JP-A-73 64 088 a JP-A-79 14 986.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které mají zlepšené vlastnosti. Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I
R2 H R4 i 1 i .r<
,N
R1
R3
N.
X
R5 R6 (O, ve kterém
Rl, R2, R3, a R4 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
-H,
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogen u, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8),
-alkylen (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-alkyn (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (Cl-C5),
-cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-heterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5),
-aryl(C6-Cl4)-a]kyl(Cl-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
- 1 CZ 303445 B6
-aryl (C6-C14) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heteroaryl (Cl-Cl3) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami, amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
Rl a R2 na jedné straně a R3 a R4 na druhé straně mohou vytvářet s atomem dusíku n-členný cyklus (n je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný jednou nebo více následujícími skupinami: amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
R5 a R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny
-H,
-alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-alkylen (C2—C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-alkyn (C2-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (Cl—C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-cykloalkyl (C3-C8) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, lieterocykloalkyl (C3-C8) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6--C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-aryl (C6--CI4) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (CI-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (CI-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
-heteroaryl (C1-C13) obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino,
- 2 CZ 303445 B6 hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, ary] (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
- aryl (C6-C14) alkyl(Cl-C5) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy.
thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, io R5 a R6 mohou vytvářet s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus (m je v rozmezí mezi 3 a 8) popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (CI-C5), alkylthio (Cl-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl i? nebo karboxyethyl, nebo mohou vytvářet s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10-C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, atom dusíku skupiny heterocykloalkyl nebo heteroaryl může být popřípadě substituovaný skupinami alkyl (C1-C5), cykloalkyl (C3-C8), aryl (C6-C14)alkyl(Cl-C5) nebo acyl (C1-C6), s výjimkou sloučenin obecného vzorce I ve kterém
a) R1 = H, R2 = H, R3 - H. R5 = CH3, R6 = CH3 a R4 = fenethyl, fenoxyethyl, 2-fenylthioisopropyl nebo benzyl;
b) R1 = H, R2 = H, R3 = H nebo CH3, R4 = H, methyl, butyl nebo fenethyl, R5 = H nebo ethyl a R6 je 3-methyl-5-isoxazoly, 5-methyl-3-isoxazolyl, 3-methyl-5-pyrazolyl nebo (5-methyl3-isoxazolyl)methyl,
c) Rl, R2, R3 a R4 představují atom vodíku, a jejich tautomerů, enantiomerů, diastereoizomerů a epimerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výrazem m-členný cyklus tvořený substituenty R5 a R6 se rozumí obzvláště nasycený cyklus jako je skupina cyklohexyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl. Výrazem polycyklická skupina tvořená substituenty R5 a R6 se rozumí polycyklická uhlíkatá skupina popřípadě substituovaná a obzvláště steroidový zbytek.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R5 je atom vodíku.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus, (m je v rozmezí mezi 3 a 8), popřípadě obsahující jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituované jednou nebo více následujícími skupinami: alkyl (C1-C5), amino, hydroxy, alkylamino(Cl-C5), alkoxy(Cl-C5), alkylthio(C 1C5), aryl(C6-C14), aryl(C6~C14)alkoxy(ClC5), nebo vytvářejí s atomem uhlíku polycyklický zbytek (C10-C30) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio
-3 CZ 303445 B6 (C1-C5), alkylamino (O-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6 C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R5 a R6 jsou 5 zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny —alkyl (C1-C20) nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami amino, hydroxy, thio, halogen, alkyl (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxy10 ethyl.
Obzvláště výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího skupiny uvedené dále s výjimkou atomu vodíku a R3 a R4 představují atom vodíku.
Mimořádně výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 představují skupiny alkyl, výhodně methyl, a R3 a R4 představují atom vodíku.
Předložený vynález se také týká tautomemích forem, enantiomerů, diastereoizomerů a epimerů 20 sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují bázický atom dusíku, který může být monosalifikován nebo disalifíkován organickými nebo anorganickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
R1
R2 H R3 t i I
(II), ve kterém Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lil, IV nebo V
R5
O
R6
R7O OH R7O OR7
RS^Re (III) (IV) (V), kde R5 a R6 mají výše uvedený význam a R7 je skupina methyl nebo ethyl, v polárním rozpouštědle (například ethanol nebo dimethylformamid) v přítomnosti organické kyseliny (například kyselina kafrsulfonová) nebo anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková).
Sloučeniny obecného vzorce II jsou biguanídy, jejichž syntéza je známa odborníkům v oboru.
Lze uvést například jisté publikace popisující syntézu takových sloučenin (FR 1537604, FR 2132396; K. II. Slotta a R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, E. Rogow a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3728; S. L. Shapiro, V. A. Parrino, a L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81),4636).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení patologií souvisejících se syndromem rezistence na inzulín (syndrom X). Rezistence na inzulín je charakterizována snížením
-4 CZ 303445 B6 působení inzulínu (viz Presse Medicale, 1997, 26(n. 14), 671-677) a účastní se v řadě důležitých patologických stavů, jako je diabetes a obzvláště diabetes nezávislý na inzulínu (diabetes typu II), dyslepidemie, obezita, arteriální hypertenze a jisté mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace jako je ateroskleróza, retinopatie a neuropatie.
Ktomuto tématu je možno uvést reference n a Diabetes, sv. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119 nebo Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují silný hypoglykemický účinek.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení chronických komplikací, které jsou způsobeny zejména vytvářením pokročilých gly kosy lačních koncových produktů (advanced gly kosy lation end-products - AGE), vznikajících reakcí glykoxydace mezi glukózou, jejími oxidačními deriváty a aminovými funkčními skupinami proteinů, například reakce označovaná jako Maillardova pro glykosylaci glyoxalu.
Nedávné údaje z literatury jasně ukazují vliv AGE na ledvinové komplikace (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (suppl 2), 7-11), aterosklerózu, Alzheimerovu nemoc a další neurodegenerativní onemocnění (Glycoconj. J., 1998, 15(10), 1039-42: Brain Res., 2001, 888(2), 256). Vytváření AGE také může hrát důležitou roli v patogenezi angiopatie, zejména u diabetiků, a také při senilitě (J. Neuropathol. Exp. Neurob, 2000, 59(12), 1094).
Předložený vynález se proto také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu.
Tyto farmaceutické kompozice jsou obzvláště určeny pro léčení diabetů, patologií způsobených vytvářením AGE, jako jsou zejména ledvinové komplikace, ateroskleróza, angiopatie, Alzheimerova nemoc, neurodegenerativní onemocnění a senilita.
Farmaceutické sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formách určených k podávání cestou parenterální, orální, rektální, mukozální nebo perkutánní.
Farmaceutické sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formě roztoků nebo injektovatelných suspenzí nebo lahviček na více dávek, ve formě tablet popřípadě potahovaných, dražé, kapslí, želé, pilulek, sáčků, prášků, čípků nebo rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí, pro perkutánní použití v polárním rozpouštědle, pro mukozální použití.
Vhodné excipienty pro takové použití jsou deriváty celulózy nebo mikrokrystalické celulózy, uhličitany kovů alkalických zemin, fosforečnan hořečnatý, škroby, modifikované škroby, laktóza pro pevné formy.
Pro rektální použití jsou výhodné kakaové máslo nebo stearany polyethyíenglykolů.
Pro parenterální použití jsou nej výhodnější vehikula voda, vodné roztoky, fyziologický roztok, izotonické roztoky.
Posologie se může měnit v širokých mezích (0,5 mg až 1000 mg) v závislosti na terapeutické indikaci a způsobu podávání, stejně tak jako na věku a hmotnosti subjektu.
Jako příklad jsou dále uvedeny některé biguanidy obecného vzorce II, použitelné v syntéze derivátů obecného vzorce I.
-5CZ 303445 B6
Tabulka I
vzorec sůl teplota tání °C {Kófler)
A čh3 ν-γγ'**· NH NH HCl 223-225
B η,ο'ΥΥ'^ M-i NH HC1 j 176-178 i ' .............. t
i | i I ^ΥυΎ”1 NH NH CH, i i HCl j i i 1 [230-232 1 F l· í
i D i | Η H YyYvch- NH NH HCl ' 210-212
E CH, ., CH3 t 3 H > 3 h3c'nYnYn'ch3 NH NH HCl 254-256
CK i * Η H h3C'nyY'c^ NH NH HCl 158-160
1G í_. .. π^υυ^ NH NH i HCl. 100-102 i i
Příklady provedení vynálezu s
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce 1.
Příklad 1
Syntéza hydrochloridu 2 amino 3.6 tlihydro 4 dirnethylamino ó ethyl 1,3,5-triazinu
-6 CZ 303445 B6
Do roztoku sloučeniny A (25,7 g; 0,155 mol) v 200 ml DMF se přidá 23 ml propionaldehydu a 3,6 g kyseliny kafrsulfonové. Po 2 hodinách při teplotě zpětného toku se rozpouštědlo odstraní za vakua a přidá se 100 ml acetonitrilu. Pevná látka se nechá proschnout a suší se (21,9 g; 69 %). Teplota tání = 218 až 220 °C 'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,10 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 4,83 (m, 1 H); 7,57 (m, 2H); 8,65 (s, 1 H); 8,90 (s, 1 H) l3C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 6,41 (CH3); 27,59 (CH2); 35,64 (CH3); 60,75 (CH); 155,01 (C=N); 156,67 (C=N)
Příklad 2
Syntéza hydrochloridu 2,4-bis-dimethylamino 3.6 -dihydro-6-methyl-l ,3,5-triazinu
Do roztoku sloučeniny E (41,10 g; 0,212 mol) v 200 ml absolutního ethanolu se přidá 61 ml 20 acetalu a 5 g kyseliny kafrsulfonové. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin a potom se koncentruje. Surový produkt se rozetře s acetonitrilem a vytvořená pevná látka se suší a potom rekrystalizuje v acetonitrilu. Získá se 24 g (51,5 %) pevné látky.
Teplota tání = 200 až 202 °C 'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,34 (d, 3H); 3,02 (s, 6H); 4,72 (m, IH); 4,83 (m, I H); 8,80 (s, 2H) 13C NMR (DMSO—d6, 50 MHz): 22,59 (CH3); 37,76 (CH3); 59,02 (CH); 156,35 (C=N)
Vlastnosti těchto sloučenin a dalších sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce ΙΪ
-7CZ 303445 B6
Tabulka II
- 8 CZ 303445 B6
- 10CZ 303445 B6
- 12CZ 303445 B6
154,58, 156, 63, 60,61, 3 C kvartem!
- 13CZ 303445 B6
- 14 CZ 303445 B6
- 16 CZ 303445 B6
ΙΟ μ
C
Μ ω
μ μ
fO >
λ;
U0 CQ X ο
Ό
1 ο
ίο ο
Ο
S
ο ι—1
ο
CM
Γ* cm
X ο
Ο
X
Ο
CM
CM χ
Ο
ΓΓΟ
ΟΊ
ΓΟ
X ο
C0
ST
CM kO
ο μ
<ϋ
ο μ
μ
S ίΰ
ο >
μ:
S
ο ο
ίΟ
i—1 CM
C0
X
ο ο
ο C0
CM μ
<3Ί ΜΟ
Ο CM Ο
Γ—1 Ο X ι—F
<Χ Ο
:\£>
CM Γ CM Ό
Ο ΓΌ σ> CO 1
*. »40 Ο
Γ Ο κ ω
ο CM 00 ο S
1-1 Ω 'ί' 1-1 Ω
ο X
>* υ
Γ-
CM
<3S X
00 ο
Μ0 σ>
CM CM
r-ι
C0 CN
ο ηη
·»
Ο ίΟ
CM CM
τ—1
Γ- ο ο X ο ΜΟ Ο
CO Ω—( Ο <ο CM CN κ χ X
χ
C0 κ
lO Ο Ο
kD ΟΊ Γ—
κ - CM h>
τ—ί Ο X m •^Γ
<Μ CM Ο '-Τ
<ο co k£>
ΙΟ γ-1
U0
Ο
C0
Ο ’ϊΤ σ>
co
ΓΟ
Ή
C
5μ
0) μ
μ (Ό >
μ!
ω υ
Η
Ν
Ο
Ω
Ο
VD
0Μ
Λ
C0 ο
CM ΐ—I ο
CM
C
Π3 μ
-Η >υ
-Η >—t
G
α>
Ρ μ
I—1 •'ffl
ο C
μ 0
ίΰ μ
μ μ
σί 3
a W
- 17 CZ 303445 B6
- 18 CZ 303445 B6
19CZ 303445 B6
-20CZ 303445 B6
CM
X
CJ
CO
O co
Lf)
CM]
CO X co - o x
CJ CJ CM
CO
Ό χ. - K
I Γ PO o
O v—t Lf) CJ
CO - <
iH CM CCt CM CM Γ0
X CJ
co
CO
co
r—l K
CO o
Lf)
OO r—l
CM
I—1
CD
CD O
i-í co
[ CM Lf) r-J
o t—t
CM «. vr
CO CJ
*. co
r~- *. uf)
m Lf) ^r
CM i—1
i—1 Ή
co c
M
*. 00 co 1)
r- co Lf) 40
O K Cl
H. LQ CO tti
O CM co >
5—1 i—1 44
σ>
i—I CM i
CM
ω
3 +j
Γ-1 '03
0 c
4-) 0
Π3 m-i
M í—1
<n • 3
a ÍO
X
u rt
X if)
V dalším budou uvedeny výsledky farmako logických testů.
Studie antidiabetického účinku u krys NOSTZ
Antidiabetický účinek sloučenin obecného vzorce I při podávání cestou orální byl určován na experimentální modelu na inzulínu nezávislého diabetů, indukovaného u krys Streptozotocinem.
Model na inzulínu nezávislého diabetů se získá u krys neonatální injekcí (v den narození) streptozotocinu.
Použité diabetické krysy jsou staré 8 týdnů. Zvířata jsou chována od narození do dne experimentu ve zvěřinci s regulovanou teplotou ve výši 21 a 22 °C a s pevným cyklem světla (od 7 do 19 h) a tmy (od 19 do 7 h). Voda a potrava je zvířatům podávána „ab libitum“, s výjimkou doby 2 hodin před testy, kdy je potrava odebrána (postabsorpční stav).
Krysy jsou ošetřovány cestou orální pojeden (JI) nebo čtyři (J4) dny testovaným produktem. Dvě hodiny po posledním podání produktu a 30 minut po anestesii zvířat Pentobarbitalem sodným (Nembutal®) se provede odebrání vzorku krve velikosti 300 μΐ na konci ocasu.
Jako příklad jsou v tabulce III uvedeny získané výsledky. Výsledky ukazují účinky sloučenin obecného vzorce I pro snižování glykémie u diabetických zvířat. Výsledky ukazují procento glykémie a J1 a J4 (počet dní léčení) vzhledem k JO (před léčením).
- 77 .
Tabulka III
Sloučenina 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J
JI J4 JI J4
1 -7 -2 -13 -15
2 -11 -10 -12 -12
3 -10 -8 -18 -22
4 0 -1 -20 -10
7 -8 -11 -10 -16
15 -8 -9 -4 -5
17 -12 -8 -8 -14
18 -6 -4 -29 -28
19 -10 -6 -4 -14
21 -7 -2 -21 -24
22 -23 -16 -13 0
25 -4 -11 -7 -6
26 -6 -11 -14 -9
27 -14 -9 -12 -13
28 -4 -1 -4 -13
' 31 -5 -11 -3 -15
32 2 u -22 -18
33 -7 -6 -9 -14
34 -5 -15 -6 -21
37 -7 -8 -10 -15
3 9 -6 -6 -4 -7
40 -8 -12 -18 -18
42 -5 -4 -26 -17
43 -4 -16 -12 -17
44 -7 -6 -22 -25
Studie antiglykačního účinku 5
Sloučeniny I jsou také schopné inhibovat reakce nazývané Maillardovy prostřednictvím „effet de ceptation“ na α-dikarbonylované deriváty jako je glyoxal - to znamená antiglykační účinek. Tento inhibiční účinek Mailardovy reakce sloučeninami podle předloženého vynálezu byl studován in vitro dávkováním centamínů („fruktosaminů“) vytvářených během inkubace albuminu io s methylglykoxalem v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.
-23 CZ 303445 B6
Roztok hovězího albuminu o koncentraci 6,6 mg/ml ve fosfátovém pufru (0,2M, pH 7,4) byl inkubován s methylglyoxalem (lmM) v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu o koncentraci 10 mM. Inkubace byla prováděna za sterilních podmínek při teplotě 37 °C po dobu 6 dní. Na konec inkubační periody bylo množství cetaminů změřeno komerč5 ne dostupnou soupravou měření dávky fruktosaminu (souprava „FRA“, reference produktu
0757055, vyrábí Roche S.A) podle instrukcí výrobce.
Jako příklad jsou v tabulce IV shromážděny výsledky získané v následujících experimentálních podmínkách: množství fruktosaminu po inkubaci albuminu s methylglyoxalem v přítomnosti io sloučenin I podle předloženého vynálezu ve srovnání s množstvím fruktosaminu, když je albumin inkubován s methylglyoxalem v nepřítomnosti sloučenin I podle předloženého vynálezu.
Tabulka IV
Sloučeniny (I} Pokles množství fruktosaminu (%)
7 62
10 80
11 89
12 90
13 95
18 69
33 7 9
34 64
36 66
37 65
40 66
43 68
45 67

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Díhydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I
    R
  2. 2 H R4
    J I i
    R4 ve kterém:
    Rl a R2jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který zahrnuje skupiny:
    - (C1-C20) alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C3-C8) cykloalkyl,
    - (C2-C20) alkylen, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou (Cl C5)alkvl, (C1-C5) alkoxy,
    - (C2-C20) alkyn, popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy,
    - (C3-C8) cykloalkyl, popřípadě substituovaný skupinou (C1-C5) alkyl, (CI-C5) alkoxy,
    - (C3-C8) heterocykloalkyl nesoucí jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S a popřípadě substituovaný skupinou (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy,
    - (C6-C14) aryl (C1-C20) alkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogen, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6- C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    - (C6-C14) aryl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6 C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    - (C1-C13) heteroaryl nesoucí jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S a popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    R3 a R4 představují atom vodíku;
    R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, který zahrnuje skupiny:
    -25 CZ 303445 B6
    - (C1-C20) alkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1--C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    - (C2-C20) alkylen, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    - (C2-C20) alkyn, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6 C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    - (C3-C8) cykloalkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl,
    - (C3-C8) heterocykloalkyl, nesoucí jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S a popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (Cl—C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C604) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxy25 methyl nebo karboxyethyl,
    - (C6-C14) aryl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo
    30 karboxyethyl,
    - (C6-C14) aryl (C1-C5) alkyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karbo35 xymethyl nebo karboxyethyl;
    R5 a R6 jsou schopny vytvářet s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-ělenný cyklus (m je v rozmezí mezi 3 a 8), který může ale nemusí zahrnovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího N, O, S, a popřípadě substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio,
    40 atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (d-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (Cl-<5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl;
    nebo jsou schopny vytvářet s atomem uhlíku C10-C30 polycyklický zbytek, popřípadě substitu45 ováný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (Cl-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl;
    přičemž atom dusíku heterocykloalkylové nebo heteroarylové skupiny je popřípadě substituo50 váný skupinou (C1-G5) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkyl, nebo (C1-C6) acyl skupinou, spolu se všemi svými tautomerními, enantiomerními, diastereoizomerními a epimerními formami a farmaceuticky přijatelnými solemi, s výjimkou sloučeniny, ve které R1 = fenyl, R2 = methyl, R3 = R4 = H a R5 = R6 = methyl.
    55 2. Dihydro-1,3,5-trÍazíny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 je atom vodíku.
    -26CZ 303445 B6
  3. 3. Dihydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 a R6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, m-členný cyklus (m je mezi 3 a 8), který může ale nemusí zahrnovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnuje N, O, S, a popřípadě
    5 substituovaný skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl, nebo vytváří s atomem uhlíku C10-C30 polycyklický zbytek, popřípadě substituovaný skupinou io amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
  4. 4. Dihydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 je (C2 C20) alkylová
    15 skupina, substituovaná skupinou amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-Cl4) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
  5. 5. Dihydro-l,3,5-triazin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R5 a R
  6. 6 jsou zvoleny ze sou20 boru, který zahrnuje H a/nebo (C1-C20) alkylové skupiny, popřípadě substituované skupinami amino, hydroxy, thio, atomem halogenu, (C1-C5) alkyl, (C1-C5) alkoxy, (C1-C5) alkylthio, (C1-C5) alkylamino, (C6-C14) aryloxy, (C6C14) aryl (C1-C5) alkoxy, kyano, trifluormethyl, karboxy, karboxymethyl nebo karboxyethyl.
    25 6. Dihydro-l,3,5-triaziny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde Rl a R2 jsou methylová skupina a R3 a R4 představují atom vodíku.
  7. 7. Dihydro-l,3,5 triaziny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde Rl a R2 jsou methylová skupina, R3 a R4 představují atom vodíku, R5 představuje atom vodíku a R6
    30 představuje methylovou skupinu, spolu se všemi svými tautomerními, enantiomemím i, diastereoizomerními a epimemími formami a farmaceuticky přijatelnými solemi.
  8. 8. Způsob přípravy d i hydro-1,3,5-triazinu podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II
    R1
    R2 H
    NH
    R3
    I
    N
    R4
    NH (II), ve kterém Rl, R2, R3 a R4 jsou definovány způsobem uvedeným výše, se sloučeninou obecného vzorce III, IV nebo V
    O i!
    R7O OH R7O OR7
    RS^RS RS^Re (NI) (IV) (V), ve kterém R5 a R6 jsou definovány způsobem uvedeným výše a R7 je methylová nebo ethylová 40 skupina, v polárním rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické kyseliny.
    -27CZ 303445 B6
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako svojí účinnou složku dihydro-l,3,5-triazin podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.
    5
  10. 10. Použití dihydro-l,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků l až 7 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu patologických stavů souvisejících se syndromem rezistence na insulin.
  11. 11. Použití dihydro-1,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu diabetů.
  12. 12. Použití dihydro-1,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu patologických stavů vzniklých v důsledku vytváření AGE.
  13. 13. Použití dihydro-1,3,5-triazinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva určeného is pro léčbu patologických stavů zvolených ze souboru, který zahrnuje ledvinové komplikace, atherosklerózu, angiopatii, Alzheimerovu nemoc, neurodegenerativní onemocnění a senilitu.
CZ20022462A 2000-01-26 2001-01-25 Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití CZ303445B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000996A FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2000-01-26 Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022462A3 CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
CZ303445B6 true CZ303445B6 (cs) 2012-09-19

Family

ID=8846333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022462A CZ303445B6 (cs) 2000-01-26 2001-01-25 Aminované deriváty dihydro-1,3,5-triazinu a jejich terapeutické použití

Country Status (36)

Country Link
US (4) US7034021B2 (cs)
EP (1) EP1250328B2 (cs)
JP (1) JP4926357B2 (cs)
KR (1) KR100722438B1 (cs)
CN (1) CN1195743C (cs)
AP (1) AP2002002578A0 (cs)
AR (1) AR027293A1 (cs)
AT (1) ATE332294T1 (cs)
AU (1) AU782307B2 (cs)
BG (1) BG106933A (cs)
BR (1) BRPI0107815B8 (cs)
CA (1) CA2397636C (cs)
CY (1) CY1105344T1 (cs)
CZ (1) CZ303445B6 (cs)
DE (1) DE60121294T3 (cs)
DK (1) DK1250328T4 (cs)
EA (1) EA005378B1 (cs)
EE (1) EE05003B1 (cs)
ES (1) ES2267715T5 (cs)
FR (1) FR2804113B1 (cs)
HR (1) HRP20020625A2 (cs)
HU (1) HU230790B1 (cs)
IL (1) IL150530A0 (cs)
IS (1) IS6467A (cs)
MA (1) MA25650A1 (cs)
MX (1) MXPA02007232A (cs)
NO (1) NO20023532L (cs)
OA (1) OA12165A (cs)
PL (1) PL205345B1 (cs)
PT (1) PT1250328E (cs)
SI (1) SI1250328T2 (cs)
SK (1) SK287647B6 (cs)
TN (1) TNSN01012A1 (cs)
WO (1) WO2001055122A1 (cs)
YU (1) YU55602A (cs)
ZA (1) ZA200205314B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
US7622469B2 (en) 2002-12-17 2009-11-24 Hamari Chemicals, Ltd. 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ATE489370T1 (de) * 2005-06-14 2010-12-15 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896157B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
DE102007054416A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
DE102008007314A1 (de) 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
ATE536347T1 (de) 2008-05-20 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Effiziente herstellung heterologer proteine unter verwendung von mannosyltransferaseinhibitoren
US20110124860A1 (en) * 2008-05-23 2011-05-26 Aubourg Stephanie Process for the synthesis of 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives
WO2010024225A1 (ja) * 2008-08-25 2010-03-04 浜理薬品工業株式会社 新規ジヒドロトリアジン誘導体
ES2530223T3 (es) 2008-12-12 2015-02-27 Poxel S.A.S. Combinación de insulina con derivados de triazina y su uso para tratar la diabetes
JP5485292B2 (ja) * 2008-12-12 2014-05-07 ポクセル・エスアーエス Ａｍｐｋ活性に関連する疾患を処置するためのテトラヒドロトリアジン化合物
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
US8742102B2 (en) 2009-03-26 2014-06-03 Poxel Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948027A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948026B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
TWI436768B (zh) 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
EP2646422B1 (en) 2010-12-01 2015-07-08 Poxel Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid
RU2658819C2 (ru) * 2016-05-26 2018-06-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
FR3068601B1 (fr) * 2017-07-05 2021-02-19 Eric Joseph Marie Fulgence Janin Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
EP3691650A1 (en) 2017-10-02 2020-08-12 Poxel Methods of treating heart failure with preserved ejection fraction
MY203360A (en) * 2018-06-06 2024-06-26 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
CA3103324A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
WO2022152138A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
CN118955413A (zh) * 2024-07-25 2024-11-15 宁夏恒康科技有限公司 一种盐酸伊美格列明的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
JPS4864088A (cs) * 1971-12-13 1973-09-05
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
EP0043139A1 (en) * 1980-07-02 1982-01-06 Merck & Co. Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro- or 4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3286366A (en) * 1964-10-26 1966-11-22 Seligman Monroe Apparatus for freeze drying products in small containers
JPS4856692A (cs) * 1971-11-19 1973-08-09
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
US4246408A (en) * 1979-03-08 1981-01-20 Icn Pharmaceuticals Imidazo[1,2-a]-s-triazine
US4576945A (en) * 1982-10-26 1986-03-18 Sanders Mark E Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6141915A (ja) 1984-08-03 1986-02-28 Omron Tateisi Electronics Co 測距装置
DD257010A1 (de) * 1987-01-13 1988-06-01 Berlin Chemie Veb Ergotrope mittel
DE3801113A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte triazine
IT1244870B (it) * 1990-09-11 1994-09-12 Ministero Dall Uni E Della Ric Composti ammelinici
DE19641692A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-23 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
CN1290264A (zh) * 1997-12-12 2001-04-04 艾博特公司 三嗪类血管生成抑制剂
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
JPS4864088A (cs) * 1971-12-13 1973-09-05
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
EP0043139A1 (en) * 1980-07-02 1982-01-06 Merck & Co. Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro- or 4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides, process for preparing and pharmaceutical compositions containing the same

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Modest E.J.: The Journal of Organic Chemistry 1956, 21 (1), str. 1-13; slouc. II, str. 4, tab. III *
Modest E.J.: The Journal of Organic Chemistry 1956, 21 (1), str. 14-20 *
Rembarz G., et al.: Journal für praktische Chemie 1964, 4 (26), str. 314-318 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1250328B1 (fr) 2006-07-05
AU782307B2 (en) 2005-07-21
EE05003B1 (et) 2008-04-15
CA2397636C (fr) 2010-04-06
JP4926357B2 (ja) 2012-05-09
HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28
HRP20020625A2 (en) 2003-10-31
PL357191A1 (en) 2004-07-26
NO20023532D0 (no) 2002-07-24
FR2804113B1 (fr) 2004-06-18
HU230790B1 (en) 2018-05-02
EP1250328A1 (fr) 2002-10-23
WO2001055122A1 (fr) 2001-08-02
OA12165A (fr) 2006-05-08
SI1250328T1 (sl) 2006-10-31
NO20023532L (no) 2002-09-25
CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
BR0107815A (pt) 2002-10-29
HK1050529A1 (en) 2003-06-27
CN1404472A (zh) 2003-03-19
US20080108591A1 (en) 2008-05-08
SI1250328T2 (sl) 2010-09-30
SK9762002A3 (en) 2003-05-02
US20050165022A1 (en) 2005-07-28
IS6467A (is) 2002-07-11
US7034021B2 (en) 2006-04-25
DE60121294T2 (de) 2007-08-30
YU55602A (sh) 2005-03-15
KR100722438B1 (ko) 2007-05-29
AU3560301A (en) 2001-08-07
ZA200205314B (en) 2005-07-27
MA25650A1 (fr) 2002-12-31
DE60121294D1 (de) 2006-08-17
IL150530A0 (en) 2003-02-12
US7767676B2 (en) 2010-08-03
AP2002002578A0 (en) 2002-09-30
EP1250328B2 (fr) 2010-04-21
AR027293A1 (es) 2003-03-19
MXPA02007232A (es) 2003-10-15
US20080108619A1 (en) 2008-05-08
PT1250328E (pt) 2006-10-31
TNSN01012A1 (fr) 2005-11-10
EE200200414A (et) 2003-10-15
US7452883B2 (en) 2008-11-18
CA2397636A1 (fr) 2001-08-02
FR2804113A1 (fr) 2001-07-27
CN1195743C (zh) 2005-04-06
CY1105344T1 (el) 2010-03-03
SK287647B6 (sk) 2011-05-06
DK1250328T4 (da) 2010-06-28
EA005378B1 (ru) 2005-02-24
KR20020075395A (ko) 2002-10-04
EA200200790A1 (ru) 2003-02-27
US20030109530A1 (en) 2003-06-12
DE60121294T3 (de) 2010-09-23
ES2267715T5 (es) 2010-06-10
BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25
BG106933A (en) 2003-07-31
JP2003520858A (ja) 2003-07-08
ATE332294T1 (de) 2006-07-15
BRPI0107815B1 (pt) 2017-08-29
HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
ES2267715T3 (es) 2007-03-16
PL205345B1 (pl) 2010-04-30
DK1250328T3 (da) 2006-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100722438B1 (ko) 디하이드로-1,3,5-트리아진 아민 유도체 및 이를 이용한 치료 방법
US9162992B2 (en) Compounds and compositions for treatment of breathing control disorders or diseases
US9351972B2 (en) Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
KR20150020616A (ko) 호흡 조절 장애 또는 질환 치료용의 신규의 화합물 및 조성물
AU760147B2 (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
HK1050529B (en) Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210125