CZ20022721A3 - Inhibitory cathepsinu K na bázi dipeptidového nitrilu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Inhibitory cathepsinu K na bázi dipeptidového nitrilu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20022721A3
CZ20022721A3 CZ20022721A CZ20022721A CZ20022721A3 CZ 20022721 A3 CZ20022721 A3 CZ 20022721A3 CZ 20022721 A CZ20022721 A CZ 20022721A CZ 20022721 A CZ20022721 A CZ 20022721A CZ 20022721 A3 CZ20022721 A3 CZ 20022721A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyanomethyl
carbamoyl
cyclohexyl
benzamide
mmol
Prior art date
Application number
CZ20022721A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20022721A3 publication Critical patent/CZ20022721A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Předložený vynález se týká inhibitorů cysteinových proteas, zejména pak inhibitorů cathepsinu K na bázi dipeptidových nitrilů a jejich farmaceutického použití při ošetření nebo profylaxi onemocnění nebo lékařského stavu, na kterém se podílí cathepsin K.
Dosavadní stav techniky
Cathepsin K je člen rodiny lyzozomálních cysteinových cathepsinových enzymů, např. cathepsiny Β, K, L a S, které se podílejí na různých poruchách zahrnujících zánět, revmatoidní artritidu, osteoartritidu, osteoporózu, nádory (zejména pronikání a metastáze nádoru), koronární nemoc, aterosklerózu (včetně aterosklerotické ruptury plaku a destabilizace), autoimunních chorob, respiračních onemocnění, infekčních onemocnění a imunologicky zprostředkovaných onemocnění (včetně rejekce transplantátu).
V mezinárodní přihlášce vynálezu WO 99/24460 jsou popsány inhibitory cysteinových cathepsinů na bázi dipeptidových nitrilů a jejich použití při ošetření onemocnění nebo lékařských stavů dependentních na cysteinovém cathepsinu. Byly připraveny nové dipeptidové nitrily, které jsou inhibitory cathepsinu K a mají požadované vlastnosti pro farmaceutické aplikace.
• ·
Tudíž předložený vynálezu poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester obecného vzorce
kde substituenty Rx a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo substituenty Ri a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí cykloalkylový kruh mající 3 až 8 atomů uhlíku a Het znamená případně substituovaný heterocyklický substituent obsahující atom dusíku s výhradou, že Het není 4-pyrrol-l-yl.
Substituent Het může být v poloze 2 nebo 3 fenylového kruhu, ačkoliv je výhodně v poloze 4.
Termín „heterocykl obsahující atom dusíku znamená, že heterocyklický kruhový systém obsahuje alespoň jeden atom dusíku, 2 až 10, výhodně 3 až 7, nejvýhodněji 4 nebo 5 atomů uhlíku a případně jeden nebo více dalších heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry nebo výhodně dusíku.
Het může zahrnovat nenasycený, např. aromatický, heterocykl obsahující atom dusíku, ačkoliv výhodně zahrnuje nasycený heterocykl obsahující atom dusíku. Zvláště výhodné nasycené heterocykly obsahující atom dusíku jsou piperazinyl, výhodně piperazin-l-yl nebo piperidinyl, výhodně piperidin-4-yl.
• ·
- 3 ·· ·* • ♦ ·
·· ·· · • · · • · · • · · > · · ’ ·· ··
Het může být substituován jedním nebo více substituenty, např. až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, případně mající 1 až 4 atom alkylovou skupinu alkylová skupina alkyloxyskupinou, substituovanou uhlíku (např.
substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, případně substituovanou alkylaminoskupinou, případně substituovanou dialkylaminoskupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou), alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodně je Het substituován na atomu dusíku, nejvýhodněji monosubstituován na atomu dusíku.
Výhodné substituenty pro Het jsou nižší alkylová skupina mající 1 až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupina mající 1 až 7 atomů uhlíku připojená na nižší alkylovou skupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupiny mající 5 až 10 atomů uhlíku připojená na nižší alkylovou skupinou mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku.
Substituenty Rx a R2 jako nižší alkylová skupina mající 1 až 7 atomů uhlíku jsou výhodně stejné, např. methylová skupina, nebo substituenty Rx a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, výhodně vytvářejí cykloalkylový kruh mající 3 až 8 atomů uhlíku, např. cyklopropylový kruh. Nejvýhodněji jsou oba substituenty Ri a R2 atom vodíku.
Tudíž zvláště výhodná provedení předloženého vynálezu poskytují sloučeninu obecného vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester
kde
X je CH nebo N, a
Substituent R je atom vodíku, nižší alkylová skupina mající 1 až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupina mající 1 až 7 atomů uhlíku připojená na nižší alkylovou skupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupiny mající 5 až 10 atomů uhlíku připojená na nižší alkylovou skupinou mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku.
Tudíž konkrétní příklady substituentu R jako nižší alkylové skupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl nebo i-propyl.
Konkrétní příklad substituentu R jako nižší alkoxyskupiny mající 1 až 7 atomů uhlíku připojené k nižší alkylové skupině mající 1 až 7 jatomů uhlíku zahrnuje methoxymethyl.
Konkrétní příklad substituentu R jako arylové skupiny mající 5 až 10 atomů uhlíku připojené k nižší alkylové skupině mající 1 až 7 atomů uhlíku zahrnuje benzyl.
Konkrétní příklad substituentu R jako cykloalkylové skupiny mající 3 až 8 atomů uhlíku zahrnuje cyklopentyl.
Příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce (II) zahrnuj í:
• · • · » · • ·
- 5 N-[l-(Kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(piperazin-lyl) -benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-ethylpiperazin-l-yl)-benzamid;
W-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4—(1— propyl)-piperazin-l-yl]-benzamid;
W-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-izopropylpiperažin-l-yl)-benzamid;
W-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4-(2methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]-benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-propylpiperidin-4-yl)-benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[1-(2methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-izopropylpiperidin-4-yl)-benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1cyklopentyl-piperidin-4-yl)-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzamid, a
N-[i-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(piperidin-4yl)-benzamid,
Sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) a výše uvedené specifické sloučeniny jsou dále označovány jako sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny kopulací odpovídajícího derivátu benzoové kyseliny substituovaného Het s kyanomethylamidem 1-amino-cyklohexan6 karboxylové kyseliny. Například derivát benzoové kyseliny, výhodně ve formě svého hydrochloridu, je smíchán s kyanomethylamidem 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny, např. v přítomnosti HOBT (1-hydroxybenzotriazol), WSCD a triethylaminem, v roztoku, např. DMF, a míchán, např. přes noc při pokojové teplotě. Produkt může být izolován, např. odpařením rozpouštědla a následným promytím vodným roztokem uhličitanu sodného, výhodně za mírně bazických podmínek, následně extrakcí rozpouštědlem, např. ethylacetátem, sušením extraktu, např. síranem sodným, odpařením rozpouštědla a filtrací. Mohou být používány alternativní způsoby a činidla, např. jak je uvedeno v příkladech níže.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnující kopulaci odpovídajícího derivátu benzoové kyseliny substituovaného skupinou Het, přičemž tento derivát má obecný vzorec (III)
Het (Hl)
.OH c
II o
s kyanomethylamidem 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny.
ΧΟΚ, H
Kyanomethylamid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny může být připraven kopulací 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny, typicky ve formě s vhodně chráněnou aminoskupinou, např. FMOC-l-amino-cyklohexankarboxylová kyselina, s 2-aminoacetonitrilem. Například FMOC-l-aminocyklohexankarboxylová kyselina, např. s HOBT a WSCD, je přidána do roztoku 2-aminoacetonitrilu a triethylaminu v DMF
- 7 a směs je míchánana při teplotě 25°C přes noc. Kyanomethylamid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny může být izolován podle způsobů uvedených v příkladech. FMOC-l-aminocyklohexankarboxylová kyselina může být připravena podle způsobů uvedených v příkladech.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou připraveny buď ve volné formě anebo jako jejich soli, pokud jsou přítomny skupiny tvořící tyto skupiny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mající bazické skupiny mohou být konvertovány na adiční soli s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli jsou vytvořeny např. s anorganickými kyselinami, např. minerální kyseliny, např. kyselina sírová, fosforečná nebo halogenovodíková, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, např. alkankarboxylová kyselina mající v alkanové skupině 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou např. nesubstituované nebo substituované halogenem, např. kyselina octová, např. nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, např. kyselina oxalová, sukcinová, maleinová nebo fumarová, např. hydroxykarboxylové kyseliny, např. glykolová, mléčná, vinná nebo citrónová kyselina, např. aminokyseliny, např. aspartová nebo glutamová kyselina, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, např. alkylsulfonové kyseliny mající v alkylové skupině 1 až 4 atomy uhlíku (např. methansulfonová kyselina) nebo arylsulfonové kyseliny, které jsou nesubstituované nebo substituované (např. halogenem). Výhodné jsou soli vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.
Vzhledem k blízkému vztahu mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě svých solí, kdykoliv kdy je sloučenina označována v tomto kontextu, je tím míněna odpovídající sůl s výhradou, že je to možné nebo vhodné za daných podmínek.
• · « «
- 8 Sloučeniny, včetně svých solí, mohou být také připraveny ve formě svých hydrátů nebo zahrnují další rozpouštědla používaná kvůli krystalizaci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají podstatné farmakologické vlastnosti u savců a jsou zejména použitelné jako inhibitory cathepsinu K.
Inhibiční účinky sloučeniny podle předloženého vynálezu u cathepsinu K mohou být demonstrovány in vitro měřením inhibice např. rekombinantního lidského cathepsinu K.
In vitro testy byly prováděny následujícím způsobem:
Pro cathepsin K:
Testy byly prováděny na mikrotitračních destičkách o 96 jamkách při pokojové teplotě s rekombinantním lidským cathepsinem K. Inhibice cathepsinu K byla testována při konstnantní koncentraci enzymu (0,16 nM) a substrátu (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA- Peptide Institute lne. Osaka, Japan) v 100 mM pufru fosforečnanu sodném, pH 7,0, obsahujícím 2 mM dithiothreitolu, 20 mM Tweenu 80 a 1 mM EDTA. Cathepsin K byl předem inkubován s inhibitory po dobu 30 minut a reakce byla iniciována přidáním substrátu. Po 30 minutách inkubace byla reakce zastavena přidáním E-64 (2 mM) a byla měřena intenzita fluorescence na multidestičkovém měřícím přístroji při excitačních a emisních vlnových délkách 360, resp. 460 nm. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají typicky Kis pro lidský cathepsin K menší než asi 50 nM, výhodně asi 5 nM nebo méně, např. 1 nM.
Kvůli své schopnosti inhibovat cathepsin K, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu zvláště použitelné u savců jako agens pro ošetření a profylaxi onemocnění a lékařských stavů zahrnujících elevované hladiny cathepsinu K. Tato onemocnění zahrnují infekce organizmy, např. Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, • ·
- 9 : :: *··’·’···
Crithidia fusiculata, jakož i parazitární onemocnění, např. schistosomiáza a malárie, nádory (pronikární a metastáze nádoru) a další onemocnění, např. metachromatická leukodystrofie, amyotrofie a podobná onemocnění.
Cathepsin K se podílí na onemocněních nadměrného úbytku kostí, a tudíž mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření a profylaxi takových onemocnění, včetně osteoporózy, gingiválních onemocnění, např. zánět dásní a zánět závěsného aparátu, Pagetovy nemoci, hyperkalcemie ze zhoubného bujení, např. hyperkalcemie indukovaná nádorem a metabolické onemocnění kostí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také používány pro ošetření nebo profylaxi onemocnění nadměrné degradace chrupavky nebo matrix, včetně osteoartritidy a revmatoidní artritidy, jakož i určitých neoplastických onemocnění, včetně exprese vysokých hladin proteolytických enzymů a degradace matrix.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také indikovány pro prevenci nebo ošetření koronárních onemocnění, aterosklerózy (včetně aterosklerotické ruptury plaku a destabilizace), autoimunní choroby, respiračních onemocnění a imunologicky zprostředkovaných onemocnění (včetně rejekce transplantátu).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zejména indikovány pro prevenci nebo ošetření osteoporózy různého původu (např. juvenilní, menopauzální, postmenopauzální, posttraumatické, v důsledku stáří nebo terapie nebo neaktivnosti kortikosteroidů).
Prospěšné účinky jsou stanoveny in vitro a in vivo farmakologickými testy obecně známými v oboru, a podle způsobů uvedených v předloženém vynálezu.
Výše citované vlastnosti jsou demonstrovatelné na in vitro a in vivo testech, výhodně provedených na zvířatech, např. potkanech, myších, psech, králících, opicích nebo izolovaných orgánech a tkáních, jakož i enzymových preparátech ze savců, a to buď přírodních nebo připravených např. rekombinantní technologií. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány in vitro ve formě roztoků, např. výhodně vodné roztoky nebo suspenze, a in vivo buď enterálně nebo parenterálně, výhodně perorálně, např. jako suspenze nebo ve vodném roztoku, nebo jako pevné kapsle nebo tabletové formulace. Dávka in vitro se pohybovat v rozmezí molárních koncentrací 10~5 až 109. Dávka in vivo se může v závislosti na způsobu podání pohybovat v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg.
V souladu s předložený vynálezem bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dobrou biologickou dostupnost, zejména dobrou perorální biologickou dostupnost. Tudíž např. vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu mají absolutní perorální biologickou dostupnost 50% nebo vyšší, např. 80% nebo vyšší.
Antiartritická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu pro ošetření revmatoidní artritidy může být stanovena na modelech, např. podobném potkannímu modelu adjuvantní artritidy, podle již popsaného způsobu (R. E. Esser, et al, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176)
Účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu pro ošetření osteoartritidy může být stanovena na modelech, např. podobném králičímu modelu parciální laterální meniskektomie, podle již popsaného způsobu (Colombo et al, Arth. Rheum, 1993, 26, 875-886). Účinnost sloučenin na modelech může být kvantifikována způsoby histologického vyhodnocení podle již • ·
- 11 popsaného způsobu (O'Byrne et al, Inflamm. Res, 1995, 44,
S117-S118).
Účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu pro ošetření osteoporózy může být stanovena na zvířecích modelech, např. ovarektomizovaný potkan nebo jiné podobné species, např. králík nebo opice, u kterých jsou testované sloučeniny podávány zvířatům a přítomnost markérů kostní resorpce měřeny v moči nebo séru (např. podle způsobu popsaného v Osteoporos Int, 1997, 7:539-543).
Podle dalších aspektů poskytuje předložený vynález: Sloučeninu podle předloženého vynálezu pro použití jako farmaceutického prostředku;
Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu jako aktivní složku;
Způsob ošetření pacienta trpícího nebo citlivého na onemocnění nebo lékařský stav, na kterém se podílí cathepsin K, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pacientovi, a použití sloučeniny podle předloženého vynálezu pro přípravu léčivého prostředku pro terapeutické nebo profylaktické ošetření onemocnění nebo lékařského stavu, na kterém se podílí cathepsin K.
Předložený vynález se týká způsobů použití sloučenin podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich farmaceutických prostředků u savců za účelem inhibice cathepsinu K a pro ošetření lékařských stavů dependentních na cathepsinu K, např. v předloženém vynálezu uvedené stavy dependentní na cathepsinu K, např. zánět, osteoporóza, revmatoidní artritida a osteoartritida.
Zejména se předložený vynález týká způsobu selektivní inhibice aktivity cathepsinu K u savce, který zahrnuje
····
- 12 podání, při potřebě takového ošetření, účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu k inhibici u savce.
Přesněji řečeno se týká způsobu ošetření osteoporózy, revmatoidní artritidy, osteoartritidy a zánětu (a dalších onemocnění uvedených výše) u savců, který zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, patřičně účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Následující příklady mají ilustrovat předložený vynález a nemají nikterak limitovat jeho rozsah. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, jsou veškerá odpařování prováděna za sníženého tlaku, výhodně v rozmezí 15 až 100 mm Hg (=20-133 mbar). Struktura finálních produktů, meziproduktů a výchozích látek byla potvrzena standardními analytickými metodami, např. mikroanalýzou a spektroskopickými metodami (např. MS, IR, NMR). Používané zkratky korespondují s literaturou.
Příklady provedení vynálezu
Syntéza kyanomethyl-amidu 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny
A. FMOC-l-aminocyklohexankarboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina je připravena z 1-aminocyklohexankarboxylové kyseliny (700 mmol), FMOC-chloridu (770 mmol), diizopropyl-ethylaminu (770 mmol) a 770 ml IN NaOH v 950 ml dioxanu standardními způsoby.
Teplota tání: 180-182°C; Rf=0,21 (CH2Cl2/MeOH=95:5)
Místo dioxanu může být používán jako rozpouštědlo acetonitil.
B. Kyanomethyl-amid FMOC-l-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny
2-Aminoacetonitrilhydrochlorid (564 mmol) a triethylamin (564 mmol) byly rozpuštěny v DMF (1700 ml). Pak byl přidán FMOC-l-aminocyklohexankarboxylová kyselina (564 mmol), HOBt (564 mmol) a WSCD (564 mmol) a směs byla míchána při teplotě 25°C přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Extrakt byl promýván vodou, 10% kyselinou citrónovou, solankou, hydrogenuhličitanem sodným, solankou a sušen síranem hořečnatým a odpařován. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 167-169°C, Rf=0,27 (n-hexan:ethylacetát=l:1).
Nebo během kopulační reakce může být jako rozpouštědlo používán THF a jako aktivátor l-chlor-3,5-dimethoxytriazin (CDMT) společeně s N-methylmorfolinem (NMM). V tomto případě může být produkt izolován přidáním izopropylacetátu a vody, separací organické fáze a promytím solankou, částečným odpařením rozpouštědla, izolací krystalického produktu filtrací a sušením.
C. Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny
Kyanomethyl-amid FMOC-1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (248 mmol) byl rozpuštěn v DMF (200 ml), poté byl přidán piperidin (248 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita do vody (3000 ml) a míchána po dobu 30 minut. Suspenze byla filtrována a filtrát okyselen 4N HCl, poté extrahován v v
• ·
O » • · • ♦ ··
- 14 ethylacetátem, pak byl k alkalizaci vodné fáze přidán IN NaOH a směs byla extrahována (3x) ethylacetátem. Organické frakce byly sušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařováno. Zbytek byl sušen za vakua, čímž byl získán světle žlutý olej, Rf=0,26 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
1H-NMR (d6-DMSO): 1,05-1, 80 (m, 10 H) ; 4,0 (br, s, 2H) ; NH velmi široký pík.
Nebo při odstraňováním chránící skupiny FMOC může být místo ĎMF používán THF a diethylamin místo piperidinu.
Příklad 1
Syntéza N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-piperazin1-yl-benzamidu
A. methylester 4-piperazin-l-yl-benzoové kyseliny
1-(4-Kyanofenyl)-piperazin (11 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml směsi koncentrované kyseliny sulfonové a methanolu (5N) a míchán v uzavřené nádobě při teplotě 110°C po dobu 3 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován ethylacetátem. Přidáváním uhličitanu sodného do vodné fáze, dokud není pH=9, vedlo k precipitaci bílé pevné látky, která byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s Rf=0,59 (CH2Cl2/MeOH (+NH3 3N)=9:1).
B. Hydrochlorid 4-piperazin-l-yl-benzoové kyseliny
Methylester 4-piperazin-l-yl-benzoové kyseliny (17 mmol) byl rozpuštěn v 6N HCl (25 ml) a zahříván pod ref luxem po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu * 0
0-4°C, vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání vyšší než 240°C.
C. 4-(4-FMOC-piperazin-l-yl)-benzoová kyselina
Hydrochlorid 4-piperazin-l-yl-benzoové kyseliny (10,5 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml dioxanu a 11,6 ml NaOH (2N) a ochlazen na teplotu 0°C. Současně byly přidány po kapkách v průběhu 20 minut při teplotě 0°C FMOC-chlorid (11,6 mmol) v dioxanu (5 ml) a diizopropyl-ethylamin (11,6 mmol) v dioxanu (5 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Směs byla zředěna vodou (50 ml) a extrahována (2x) diethyletherem. Vodná fáze byla okyselena vodnou HCI (4N) při teplotě 0-4°C a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána vodou a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek Rf=0,2 (CH2Cl2/MeOH =95:5) .
D. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-FMOCpiperazin-l-yl) -benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (8,3 mmol), 4-(4-FMOC-piperazin-l-yl)-benzoová kyselina (8,3 mmol), HOBT (8,3 mmol) a WSCD (8,3 mmol) byly rozpuštěny v DMF (20 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem, spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií („flash chromatography) na sloupci silikagelu ve směsi ethylacetátu a hexanu (4:1) jako mobilní • · ···· ···· · · · • 9 99 99 · 9 · · 9···
- 16 fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 192-194°C, Rf=0,26 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
E. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(piperazin-lyl) -benzamid
W-[l-(Kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-FM0Cpiperazin-l-yl)-benzamid (4,4 mmol) byl rozpuštěn v DMF (15 ml), pak byl přidán piperidin (4,4 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Byly přidány další 4 kapky piperidinu a směs byla míchána přes noc, nalita do vody a ethylacetátu, suspenze byla filtrována a filtrát okyselen 4N HCl a extrahován ethylacetátem. Kvůli vytvoření mírně bazického prostředí byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného a směs byla extrahována (3x) ethylacetátem, vodná fáze byla nasycena chloridem sodným a znovu extrahována (3x) ethylacetátem. Organické frakce byly sušeny síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařováno. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH s 3N NH3 (95:5) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 206-210°C, Rf=0,28 (CH2Cl2/MeOH (s 3NNH3)=9:1).
1H- NMR (d6-DMSO) : 1,15-1,35 (m, 1H) ; 1,4- -1,6 (m, 5H) ; 1,65-
1,8 (m, 2H); 2,05- -2,15 (m, 2H) ; 2,8 (m, 4H) ; 3,15 (m, 4H);
4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H) ; 7,75 (d, 2H), 8,15
(m, 1H) .
Příklad 2
Syntéza W-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzamidu
A. Methylester 4-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-fluorbenzoové kyseliny (34 mmol), 1-methyl-piperazin (75 mmol) a uhličitan draselný (34 mmol) byly suspendovány v acetonitrilu (30 ml) a míchány pod refluxem po dobu 3 dnů. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován (3x) ethylacetátem. Extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu ve směsi CH2CI2 a MeOH (95:5) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle žlutý prášek s teplotou tání 117-119°C, Rf=0,20 (CH2Cl2/MeOH=95:5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (8,5 mmol) byl rozpuštěn v 4N HC1 (15 ml) a zahříván pod ref luxem po dobu 8 hodin. Směs byla byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0-4°C, zředěna 5 ml acetonu a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C, Rf=0,ll (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
• · • · • ·
C. N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-methylpiperazin-l-yl) -benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (1,38 mmol), hydrochlorid 4-(4-methyl-piperazin-l-yl)benzoové kyseliny (1,38 mmol), HOBT (1,38 mmol), WSCD (1,38 mmol) a triethylamin (1,38 mmol) byly rozpuštěny v DMF (5 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem, spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 218-220°C, Rf=0,19 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO) : 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,651,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H) ; 4,0 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H),
Příklad 3
Syntéza A7— [ 1—(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-ethylpiperazin-l-yl)-benzamidu
A. Methylester 4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-fluorbenzoové kyseliny (53 mmol), 1-ethylpiperazin (44 mmol) a uhličitan draselný (44 mmol) byly suspendován v dimethyl-acetamidu (50 ml) a míchány pod refluxem přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován (3x) ethylacetátem. Extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán nahnědlý prášek s teplotou tání 102-104°C, Rf=0,22 (CH2Cl2MeOH=95: 5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (15 mmol) byl rozpuštěn v 4N HC1 (35 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 8 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0-4°C a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán šedý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C, Rf=0,08 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
C. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-ethylpiperazin-l-yl) -benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,9 mmol), hydrochlorid 4-(4-ethyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (0,9 mmol), HOBT (0,9 mmol), WSCD (0,9 mmol) a triethylamin (0,9 mmol) byly rozpuštěny v DMF (5 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem, spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH s 3N NH3 (93:7) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v • · diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek.
1H-NMR (d6-DMSO): 1,0 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 1H) ; 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H); 2,35 (q, 2H); 2,45 (m, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 4,0 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) ; 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H),
Příklad 4
Syntéza N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4—(1— propyl)-piperazin-l-yl]-benzamidu
A. Methylester 4-[4-(1-propyl)-piperazin-l-yl]-benzoové kyseliny
Methylester 4-fluorbenzoové kyseliny (165 mmol), dihydrobromid 1-(1-propyl)-piperazinu (138 mmol) a uhličitan draselný (690 mmol) byly suspendovány v dimethylacetamidu (320 ml) a míchány pod refluxem přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován (3x) ethylacetátem. Extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán hnědý prášek s teplotou tání 99-101°C, Rf=0,23 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
Ve výše uvedeném způsobu může být používán Cs2CC>3 místo K2CC>3.
B. Hydrochlorid 4-[4-(1-propyl)-piperazin-l-yl]-benzoové kyseliny
Methylester 4-[4-(1-propyl)-piperazin-l-yl]-benzoové kyseliny (38 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI (60 ml) a zahříván • · • · · · • · ·· ·· ·· pod ref luxem po dobu 7 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0-4°C a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána studenou vodou a sušena za vakua.
Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C, Rf=0,19 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
Nebo může být jako vnitřní sůl s octovou kyselinou připraven produkt 4-[4-(1-propyl)-piperazin-l-yl]-benzoové kyseliny. Například methylester 4-[4-(1-propyl)-piperazin-lyl] -benzoové kyseliny byl suspendován ve směsi vody a methanolu při teplotě 70°C a hydrolyzován přidáním 1 ekvivalentu NaOH, poté byl roztok filtrován a produkt precipitován přidáním 1 ekvivalentu octové kysliny, filtrován a sušen.
C. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4 —(1 — propyl)-piperazin-l-yl]-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylová kyselina (22 mmol), hydrochlorid 4-[4-(1-propyl)-piperazin-l-yl]benzoové kyseliny (22 mmol), HOBT (22 mmol), WSCD (22 mmol) a triethylamin (22 mmol) byly rozpuštěny v DMF (50 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem, spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH (9:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto • · způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 216-218°C, Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO): 0, 85 (t, 3H), 1,2-1,3 (:
7H); 1, 65-1,8 (m, 2H) ; 2,05 -2,15 (m, 2H);
(m, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 4,0 (d, 2H), 6,95
1H); 7, 75 (d, 2H) , 8,15 (m, 1H) .
, 1H) ; 1,4-1,6 2,25 (t, 2H) ; (d, 2H) ; 7,65 (m,
2,45 (s,
V alternativním způsobu byla vnitřní sůl 4—[4—(l— propyl)-piperazin-l-yl]-benzoové kyseliny s kyselinou octovou podrobena reakci v acetonitrilu s HOBt, NMM a diizopropylkarbodiimidem (DICI) a po 1 hodině míchání při teplotě 40°C byl přidán roztok kyanomethyl-amidu 1-aminocyklohexankarboxylové kyseliny. Po skončení reakce byl produkt precipitován přidáním vody do reakční směs, filtrován a po digerování ethanolem sušen na konečný produkt.
Příklad 5
Syntéza N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4izopropyl-piperazin-l-yl)-benzamidu
A. Methylester 4-[4-izopropyl-piperazin-l-yl]-benzoové kyseliny
Tris-(dibenzyliden-aceton)-dipalladium (0,05 mmol), (2'-dicyklohexylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimethyl-amin (0,1 mmol) a uhličitan draselný (4,6 mmol) byly suspendovány v
1,2-dimethoxyethanu (10 ml) za vyloučení vlhkosti (pod atmosférou N2). Poté byl přidán methylester 4-brom-benzoové kyseliny (3,3 mmol) a 1-izopropyl-piperazin (3,9 mmol) a mícháná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 28 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a do zbytku byla • · ·· ·* • · · přidána voda, poté byla provedena extrakce (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2CI2 a MeOH (95:5) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle hnědý prášek s Rf=0,23 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
B. Hydrochlorid 4-(4-izopropyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(4-izopropyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (0,9 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI (2 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 7 hodin, směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0-4°C a aceton byl přidán. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promývána studeným acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle hnědý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C, Rf=0,08 (CH2Cl2/MeOH=9:l) .
C. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-izopropylpiperazin-l-yl) -benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,6 mmol), hydrochlorid 4-(4-izopropyl-piperazin-l-yl)benzoové kyseliny (0,6 mmol), HOBT (0,6 mmol), WSCD (0,6 mmol) a triethylamin (0,6 mmol) byly rozpuštěny v DMF (2 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a • ·· · • L’ · · • · extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi ethylacetátu a diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 218-220°C, Rf=0,28 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR (d6-DMSO): 5H); 1,65-1,8 (m, (m, 1H) ; 3,2 (m,
1H); 7,75 (d, 2H),
1,0 (d, 6H), 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m,
2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2 , 65
4H) ; 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H) ; 7,65 (s,
8,15 (m, 1H),
Příklad 6
Syntéza N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzamid
A. Methylester 4-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Tris-(dibenzyliden-aceton)-dipalladium (0,03 mmol), (2'-dicyklohexylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimethyl-amin (0,9 mmol) a NaOtBu (6,5 mmol) byly suspendovány v toluenu (20 ml) bez přístupu vzdušné vlhkosti (pod atmosférou N2). Pak byl přidán methylester 4-brom-benzoové kyseliny (4,65 mmol) a 1-(benzyl)-piperazin (5,6 mmol) a mícháná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla přidána směs ethylacetátu a diethyletheru a směs byla filtrována, rozpouštědlo bylo odpařováno a zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 105-107°C, Rf=0,67 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
• · • · · ·
B. Hydrochlorid 4-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (0,84 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI (2 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 8 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0-4°C a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána studeným acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán šedý prášek s teplotou tání vyšší než 27Q°C, Rf=0,18 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5) .
C. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl) -benzaxnid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,84 mmol), hydrochlorid 4-[4-(2-propyl)-piperazin-l-yl]benzoové kyseliny (0,84 mmol), HOBT (0,84 mmol), WSCD (0,84 mmol) a triethylamin (0,84 mmol) byl rozpuštěn v DMF (2 ml) a míchán přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu vytvoření mírně bazického prostředí) a ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen a odpařován. Zbytek byl suspendován v methanolu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 210-212°C, Rf=0,20 (CH2Cl2/MeOH=95:5) .
1H-NMR (d6-DMSO) : 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,651,8 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,2 (m, 4H) ; 3,5 (s, 2H); 4,0 (d, 2H), 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H), 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
sodného (kvůli extrahován (3x) síranem sodným
Příklad 7
Syntéza M-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4-(2methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]-benzamidu
A. Methylester 4-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-fluorbenzoové kyseliny (200 mmol), 1-benzyl-piperazin (300 mmol) a uhličitan draselný (300 mmol) byly suspendovány v acetonitrilu (400 ml) a míchány pod refluxem po dobu 6 dnů. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován (3x) diethyletherem. Extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu nejprve v CH2C12, pak ve směsi CH2C12 a MeOH (15:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán prášek s teplotou tání 105-107°C.
B. Methylester 4-(piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (19,4 mmol) byl rozpuštěn v methanol (150 ml) a poté byl přidáno palladium na aktivním uhlí (0,6 g) . Směs byla míchána pod atmosférou vodíku, dokud se nezastavila spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán prášek s teplotou tání 95-97°C.
• · * · v · • · « • · • · · » *
C. Methylester [4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]benzoové kyseliny
Methylester 4-(piperazin-l-yl)-benzoové kyseliny (19 mmol), 2-bromethylmethylether (21 mmol) a uhličitan draselný (22,8 mmol) byly suspendovány v acetonitrilu (50 ml) a míchány při teplotě 80°C po dobu 8 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován (3x) dichlormethanem. Extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán prášek s teplotou tání 103-105°C.
D. Hydrochlorid [4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]benzoové kyseliny
Methylester [4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]benzoové kyseliny (17 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI (70 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 5 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v ethanolu a pevná látka byla odfiltrována, promývána diethyletherem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán prášek s teplotou tání vyšší než 270°C, Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
E. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4—(2 — methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (1,0 mmol), hydrochlorid [4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-lyl] -benzoové kyseliny (1,0 mmol), HOBT (1,0 mmol), WSCD (1,0 mmol) a triethylamin (1,0 mmol) byly rozpuštěny v DMF (4 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu <* · • » · 4 · · · · · · • · * » · · · ·
- 28 - .............
sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH (92,5:7,5) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 166-168°C, Rf=0,37 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
1H-NMR' (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,651,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H) ; 2,45 (m, 6H) ; 3,2 (m, 7H) ;
3,45 (t, 2H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H) ; 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
Příklad 8
Syntéza N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-propylpiperidin-4-yl)-benzamid
A. 1-(4-Fenyl-piperidin-1-yl)-ethanon
4-Fenylpiperidin (87 mmol) a pyridin (96 mmol) byly rozpuštěny v suchém CH2C12 (100 ml) a po kapkách do míchaného roztoku při teplotě 10°C byl přidán acetylchlorid (96 mmol) v CH2C12 (40 ml) . Reakce byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Směs byla extrahována (3x) vodou a vodná fáze byla extrahována znovu dichlormethanem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem sodným a odpařovány. Tímto způsobem byl získán světle hnědý olej s Rf=0,13 (ethylacetát/hexan=l:1).
·« • · <
• · • · · · · s fc • · · fcfc* » · fcfc« fc • - ·· • · · • · ·» • · « · • fcfc · • fc »· • · · · • fc*
B. 4-Piperidin-4-yl-benzoová kyselina
1-(4-Fenyl-piperidin-l-yl)-ethanon (84 mmol) byl rozpuštěn v CH2C12 (250 ml) a po kapkách při teplotě -20 až -10°C byl přidán oxalylchlorid (336 mmol). Po přidání oxalylchloridu byl po částech při teplotě -10°C přidán chlorid hlinitý (260 mmol). Směs byla míchána při teplotě —10°C po dobu 3 hodin. Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, nalita do ledu s vodou .(600 ml) a extrahována (3x) dichlormethanem. Spojené organické fáze byly promývány vodou, sušeny síranem sodným a odpařovány. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydroxidu sodného (2N, 250 ml) a k okyselení roztoku byla při teplotě 0°C přidána 6N HC1. Vzniklý precipitát byl odfiltrován a promýván vodou, pevná látka byla suspendována v 6N HC1 (300 ml) a směs byla zahřívána po dobu 18 hodin pod refluxem. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl suspendován v ethanolu. Pevná látka byla odfiltrována a sušena. Tímto způsobem byl získán hnědý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C.
C. Methylester 4-piperidin-4-yl-benzoové kyseliny
4-Piperidin-4-yl-benzoová kyselina (47 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (300 ml) , a poté byl přidán 1 ml koncentrované kyseliny sulfonové. Směs byla zahřívána pod refluxem přes noc a po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Tímto způsobem byl získán hnědý prášek s Rf=0,18 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
• · · ·
D. Methylester 4-(1-propyl-piperadin-4-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-piperidin-4-yl-benzoové kyseliny (28 mmol), ethyldiizopropylamin (31 mol) a 1-jodpropan (42 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dimethoxyethanu (100 ml) a směs byla zahřívána při teplotě 70°C přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2CI2 a MeOH (9:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle hnědý prášek s Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
E. Hydrochlorid 4-(l-propyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(l-propyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny (32 mmol) byl rozpuštěn v 4N HC1 (45 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 7 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0-4°C a vzniklá pevná látka byla odfiltrována, promývána studeným acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán hnědý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C, Rf=0,08 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
F. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-propylpiperidin-4-yl)-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylová kyselina (23 mmol), hydrochlorid 4-(l-propyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny (23 mmol), HOBT (23 mmol), WSCD (23 mmol) a triethylamin (23 mmol) byly rozpuštěny v DMF (50 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 198-20Č>°C, Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
1H-NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,2-1,3 (m, IH); 1,4-1,6 (m, 7H); 1,6-1,8 (m, 6H) ; 1,9-2,0 (m, 2H) ; 2,05-2,15 (m, 2H) ;
2,25 (t, 2H); 2,55 (m, IH); 2,95 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, IH); 8,15 (m, IH).
Příklad 9
Syntéza N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[1-(2methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-benzamidu
A. Methylester 4-karboxybenzenborité kyseliny
4-Karboxybenzenboritá kyselina (300 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (400 ml) a do míchaného roztoku bylo přidáno 1,5 ml koncentrované HCI. Reakce byla zahříván pod refluxem po dobu 30 hodin, rozpouštědlo bylo odpařováno, zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou (CH2Cl2/MeOH=95:5) . Tento tání 201-205°C, prášek byl methylester 4-karboxybenzenborité kyseliny a
Rf=0,28 směsí dimerního ·· ··.
• · · • ·· • · • · anhydridu methylesteru 4-karboxybenzenborité kyseliny a byl používán bez dalšího čištění
B. Methylester 4-pyridin-4-yl-benzoové kyseliny
Methylester 4-karboxybenzenborité kyseliny (248 mmol) z bodu A, 4-brompyridin (248 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (2,5 mmol) a uhličitan draselný (744 mmol) byly suspendovány v 1,2-dimethoxyethanu (1100 ml). Mícháná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 8 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a do zbytku byla přidána voda a následně byl zbytek extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle hnědý prášek s teplotou tání 99-101°C, Rf=0,39 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
C. 4- (4-Methoxykarbonyl-fenyl) -1- (2-methoxy-ethyl) pyridinium-bromid
Methylester 4-pyridin-4-yl-benzoové kyseliny (70 mmol) a 2-bromethyl-methylether (28 ml) byly zahřívány po dobu 1 hodiny na teplotu 110°C. Po ochlazení byla reakční směs suspendována v acetonu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle hnědý prášek s teplotou tání 170-171°C, Rf=0,22 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
D. Methylester 4-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]benzoové kyseliny
4-(4-Methoxykarbonyl-fenyl)-1-(2-methoxy-ethyl)pyridinium-bromid (67 mmol) byl suspendován v methanolu (250 • · • · > « • ·
- 33 ml) a byl přidán platinoxid (1,2 g) . Směs byla míchána pod atmosférou vodíku za normálního tlaku, dokud se nezastavila spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařován. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 a extrahován vodným roztokem uhličitanu sodného, organické fáze byly sušeny síranem sodným a odpařovány. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2CI2 a MeOH (9:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Tímto způsobem byl získán světle žlutý olej s Rf=0,22 (CH2Cl2/MeOH=95 : 5) .
E. Hydrochlorid 4-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]benzoové kyseliny
Methylester 4-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]benzoové kyseliny (47 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCl (80 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 12 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v acetonu a pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C.
P. N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[1-(2methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (1077 mmol), hydrochlorid 4-[1-(2-methoxy-ethyl)-piperidin-4yl]-benzoové kyseliny (107 mmol), HOBT (107 mmol), WSCD (107 mmol) a triethylamin (107 mmol) byly rozpuštěny v DMF (250 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření mírně bazického prostředí) a • · • · • · extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH s 2N NH3 (9:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a ethylacetátu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 160-162°C, Rf=0,42 (CH2Cl2/MeOH (s 3N NH3)=9:1). 1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H) ; 1,6-1,8 (m, 6H); 2,0-2,2 (m, 4H) ; 2,45 (m, 2H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,95 (br, d, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (dd, 2H); 4,0 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,9 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) .
Příklad 10
N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-izopropylpiperidin-4-yl)-benzamid
A. l-Izopropyl-4-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-pyridiniumbromid
Methylester 4-pyridin-4-yl-benzoové kyseliny (2,3 mmol) a 2-jodpropan (1,0 ml) jsou zahřívány po dobu 24 hodin na teplotu 90°C. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v acetonu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle žlutý prášek s teplotou tání 187-189°C, Rf=0,27 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
• ·
- 35 B. Hydrojodid methylesteru 4-(l-izopropyl-piperidin-4-yl)benzoové kyseliny l-Izopropyl-4-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-pyridiniumbromid (1,9 mmol) byl suspendován v methanolu (10 ml) a byl přidán platinoxid (80 mg) . Směs byla míchána pod atmosférou vodíku při normálním tlaku, dokud se nezastavila spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná .látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 219-224°C, Rf=0,41 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
C. Hydrochlorid 4-(l-izopropyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny
Hydrojodid methylesteru 4-(l-izopropyl-piperidin-4-yl)benzoové kyseliny (1,7 mmol) byl rozpuštěn v 4N HC1 (5 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 10 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v acetonu a pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán šedohnědý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C.
D. N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl-4-(1-izopropylpiperidin-4-yl)-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,95 mmol), hydrochlorid 4-(l-izopropyl-piperidin-4-yl)benzoové kyseliny (0,95 mmol), HOBT (0,95 mmol), WSCD (0,95 mmol) a triethylamin (0,95 mmol) byly rozpuštěny v DMF (5 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu
• ·
- 36 sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 214-216°C, Rf=0,38 (CH2Cl2/MeOH (s 3N NH3)=9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 0,95 (d, 6H); 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 1H) ; 2,05-2,25 (m, 4H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,7 (m, 1H) ; 2,85 (d, 2H); 4,0 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) , 7,9 (s, 1H) ;
8,15 (m, 1H).
Příklad 11
77-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-oyklopentylpiperidin-4-yl)-benzamid
A. l-Cyklopentyl-4-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-pyridiniumbromid
Methylester 4-pyridin-4-yl-benzoové kyseliny (2,35 mmol) a 1-jodcyklopentan (1,0 ml) byly zahřívány po dobu 4 hodin na teplotu 110°C. Pak byl přidán 1-jodcyklopentan (0,5 ml) a směs byla zahřívána po další 4 hodiny na teplotu 120°C. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v acetonu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Zbytek ve formě pevné látky byl čištěn zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH (9:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán žlutý prášek s teplotou tání 183-185°C, Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
• · • ·
I « • ·
B. Hydrojodid methylesteru 4-(l-cyklopentyl-piperidin-4yl)-benzoové kyseliny l-Cyklopentyl-4-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-pyridiniumbromid (1,27 mmol) byl suspendován v methanolu (8 ml), a poté byl přidán platinoxid (50 mg). Směs byla míchána pod atmosférou vodíku, dokud se nezastavila spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát odpařován. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světlý prášek s teplotou tání 204-210°C, Rf=0,27 (CH2Cl2/MeOH=95: 5) .
C. Hydrochlorid 4-(1-cyklopentyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny
Hydrojodid methylesteru 4-(l-cyklopentyl-piperidin-4yl)-benzoové kyseliny (1,06 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI (5 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 10 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v acetonu a pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán šedohnědý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C.
D. N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1cyklopenty1-piperidin-4-y1)-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,74 mmol), hydrochlorid 4-(l-cyklopentyl-piperidin-4-yl)benzoové kyseliny (0,74 mmol), HOBT (0,74 mmol), WSCD (0,74 mmol) a triethylamin (0,74 mmol) byly rozpuštěny v DMF (5 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu • ·
- 38 sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován v diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 233-234°C, Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH (s 3N NH3)=9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,85 (m, 20H); 1,9-2,15 (m, 4H); 2,42,6 (m, 2H); 3,05 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
Příklad 12
N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzamid
A. 4-Fenyl-l-methyl-piperidin
4-Fenylpiperidin (12,4 mmol), paraformaldehyd (24,8 mmol) a tetraizopropoxy-titanium (12,4 mmol) byly suspendovány v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) a zahřívány při teplotě 60°C po dobu 30 minut a míchány při pokojové teplotě po další 1 hodinu. Po částech byl přidán borohydrid sodný (12,4 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a při teplotě 60°C po další 3 hodiny. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl rozpuštěn ve směsi vodného roztoku amoniaku (60 ml) a ethylacetátu a opatrně filtrován. Směs byla extrahována (3x) ethylacetátem a spojené organické fáze byly sušeny síranem sodným a odpařovány. Tímto způsobem byl získán hnědý olej.
·· ··
B. Methylester 4-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny
4-Fenyl-l-methyl-piperidin (9,9 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (60 ml) a po kapkách při teplotě -20 až -10°C byl přidán oxalylchlorid (39,6 mmol). Poté byl po částech při teplotě -10°C přidán chlorid hlinitý (260 mmol). Směs byla míchána při teplotě -10°C po dobu 1,5 hodiny, chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při pokojové teplotě po další 2 hodiny. Směs byla znovu ochlazena na teplotu -0°C a po kapkách byl přidán methanol (30 ml). Následně byla odstraněna chladící lázeň a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla nalita do směsi vodného roztoku uhličitanu sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a ethylacetátu a suspenze byla opatrně filtrována, filtrát byl extrahován (3x) ethylacetátem a spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl čištěn zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu ve směsi CH2C12 a MeOH (9:1) jako mobilní fázi. Frakce obsahující produkt byly spojeny a odpařovány. Tímto způsobem byl získán světle žlutý olej s Rf=0,29 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
C. Hydrochlorid 4-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny
Methylester 4-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzoové kyseliny (4,55 mmol) byl rozpuštěn v 4N HCI (10 ml) a zahříván pod refluxem po dobu 8 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařováno a zbytek byl suspendován v acetonu a pevná látka byla odfiltrována, promývána acetonem a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán světle hnědý prášek s teplotou tání vyšší než 270°C.
• ·
D. Ν- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzamid
Kyanomethyl-amid 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny (0,98 mmol), hydrochlorid 4-(l-methyl-piperidin-4-yl)benzoové kyseliny (0,98 mmol), HOBT (0,98 mmol), WSCD (0,98 mmol) a triethylamin (0,98 mmol) byly rozpuštěny v DMF (5 ml) a míchány přes noc při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve směsi vody a uhličitanu sodného (kvůli vytvoření bazického prostředí) a extrahován (3x) ethylacetátem. Spojený extrakt byl sušen síranem sodným a odpařován. Zbytek byl suspendován ve směsi diethyletheru a pentanu a pevná látka byla odfiltrována a sušena za vakua. Tímto způsobem byl získán bílý prášek s teplotou tání 215-217°C, Rf=0,32 (CH2Cl2/MeOH (s 3N NH3)=9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 11H); 1,85-2,0 (m, 2H) ; 2,05-2,2 (m, 5H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,95 (d, 2H) ; 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H) , 7,9 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) .
Podobně byl v podstatě podle způsobu z příkladu 12 výše připraven N- [1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(piperidin-4-yl)-benzamid. Například vynecháním kroku A a začátkem syntézy od kroku B a použitím 4-fenylpiperidinu jako výchozí látky.

Claims (9)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester kde substituenty Ri a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylová skupina mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo substituenty Ri a R2 společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí cykloalkylový kruh mající 3 až 8 atomů uhlíku a Het znamená případně substituovaný heterocyklický substituent obsahující atom dusíku s výhradou, že Het není 4-pyrrol-l-yl.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (II) nebo její farmaceticky přijatelná sůl nebo ester kde
X je CH nebo N, a substituent R je nižší alkylová skupina mající 1 až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupina mající 1 až 7 atomů uhlíku připojená na nižší alkylovou skupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina mající 5 až 10 atomů uhlíku připojená na nižší alkylovou skupinou mající 1 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester vybraná ze skupiny zahrnující
N-[1-(Kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(piperazin-lyl) -benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-ethylpiperazin-l-yl)-benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4-(1propyl)-piperazin-l-yl]-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]—4 —[4 —(2— methoxy-ethyl)-piperazin-l-yl]-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-propylpiperidin-4-yl)-benzamid;
N-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[1-(2methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-benzamid;
JV-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-izopropylpiperidin-4-yl)-benzamid;
• a
Ν-[1-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1cyklopentyl-piperidin-4-yl)-benzamid;
N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzamid, nebo
W-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-(piperidin-4yl)-benzamid.
4. N-[l-(kyanomethyl-karbamoyl)-cyklohexyl]-4-[4- (1propyl)-piperazin-l-yl]-benzamid a jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
5. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako farmaceutický prostředek.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
7. Způsob ošetření pacienta trpícího nebo citlivého na onemocnění nebo lékařský stav, na kterém se podílí cathepsin K, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapeutické nebo profylaktické ošetření onemocnění nebo lékařského stavu, na kterém se podílí cathepsin K.
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli nebo esteru, vyznačující se tím, že zahrnuje kopulaci odpovídajícího skupinou Het substituovaného derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce (III) • ·
I · · ·· ♦· «· • · ·· ··*· (lil) kde Het je definováno v nároku 1, s kyanomethyl-amidem 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny.
CZ20022721A 2000-02-10 2001-02-08 Inhibitory cathepsinu K na bázi dipeptidového nitrilu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20022721A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003111.2A GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-02-10 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022721A3 true CZ20022721A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=9885359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022721A CZ20022721A3 (cs) 2000-02-10 2001-02-08 Inhibitory cathepsinu K na bázi dipeptidového nitrilu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6642239B2 (cs)
EP (1) EP1254124B1 (cs)
JP (1) JP3942895B2 (cs)
KR (1) KR100544553B1 (cs)
CN (2) CN1636980A (cs)
AR (1) AR029466A1 (cs)
AT (1) ATE402930T1 (cs)
AU (1) AU764334B2 (cs)
BR (1) BR0108118A (cs)
CA (1) CA2396158C (cs)
CO (1) CO5261578A1 (cs)
CZ (1) CZ20022721A3 (cs)
DE (1) DE60135087D1 (cs)
ES (1) ES2310177T3 (cs)
GB (1) GB0003111D0 (cs)
HU (1) HUP0300148A3 (cs)
IL (1) IL150406A0 (cs)
MX (1) MXPA02007768A (cs)
MY (1) MY122826A (cs)
NO (1) NO20023780D0 (cs)
NZ (1) NZ519940A (cs)
PE (1) PE20020220A1 (cs)
PL (1) PL200119B1 (cs)
PT (1) PT1254124E (cs)
RU (2) RU2293732C2 (cs)
SK (1) SK11462002A3 (cs)
TR (1) TR200201752T2 (cs)
TW (1) TWI258473B (cs)
WO (1) WO2001058886A1 (cs)
ZA (1) ZA200206218B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
CN1362947A (zh) 1999-03-15 2002-08-07 Axys药物公司 用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
US7148197B2 (en) * 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1436255A1 (en) 2001-09-14 2004-07-14 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
YU34604A (sh) 2001-11-14 2006-08-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptidi kao inhibitori katepsina s i kompozicije koje ih sadrže
US7375134B2 (en) * 2002-03-05 2008-05-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
WO2005000800A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-06 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TW200510436A (en) * 2003-07-21 2005-03-16 Novartis Ag Combinations of a cathepsin k inhibitor and a bisphosphonate in the treatment of bone metastasis, tumor growth and tumor-induced bone loss
CN1882343A (zh) * 2003-11-19 2006-12-20 诺瓦提斯公司 组织蛋白酶k抑制剂在严重骨损失疾病中的用途
BRPI0506719A (pt) 2004-01-08 2007-05-02 Medivir Ab composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20060205669A1 (en) * 2004-09-16 2006-09-14 The Regents Of The University Of California G-type peptides and other agents to ameliorate atherosclerosis and other pathologies
WO2006063132A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 The Regents Of The University Of California Methods for improving the structure and function of arterioles
GB0427380D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US20090005323A1 (en) * 2005-01-19 2009-01-01 Michael David Percival Cathepsin K Inhibitors and Obesity
EP1841730A4 (en) * 2005-01-19 2010-10-27 Merck Frosst Canada Ltd CATHEPSIN K INHIBITORS AND ATHEROSCLEROSIS
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
GB0517637D0 (en) * 2005-08-30 2005-10-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2036920B1 (en) * 2006-01-11 2011-05-18 Seikagaku Corporation Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same
JP4047365B2 (ja) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
JP3975226B2 (ja) * 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
AU2007253796A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Velcura Therapeutics, Inc. Use of Cathepsin K antagonists in bone production
GB0614044D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614053D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614046D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
KR20100023948A (ko) 2007-06-08 2010-03-04 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 뇌동맥류의 치료 또는 예방약
BRPI0702541A2 (pt) 2007-06-21 2009-02-10 Petroleo Brasileiro Sa processo de craqueamento catalÍtico para produÇço de diesel a partir de sementes de oleaginosas
US7893067B2 (en) 2007-06-27 2011-02-22 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
JPWO2009054454A1 (ja) * 2007-10-24 2011-03-03 国立大学法人 東京医科歯科大学 カテプシン阻害剤を有効成分として含有するＴｏｌｌ様受容体のシグナル伝達の調整剤
WO2009076490A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin l antagonists in the treatment of bone disease
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
WO2009103432A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
GB0817425D0 (en) * 2008-09-24 2008-10-29 Medivir Ab Protease inhibitors
US20100298507A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Menschig Klaus R Polyisobutylene Production Process With Improved Efficiencies And/Or For Forming Products Having Improved Characteristics And Polyisobutylene Products Produced Thereby
CN103687593B (zh) 2011-05-16 2016-09-28 拜耳知识产权有限责任公司 组织蛋白酶k抑制用于治疗和/或预防肺动脉高压和/或心力衰竭的用途
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
US9593138B2 (en) 2012-10-05 2017-03-14 Wayne State University Nitrile-containing enzyme inhibitors and ruthenium complexes thereof
EP3009444B1 (en) 2013-06-14 2017-12-20 Seikagaku Corporation Alpha-oxoacyl amino-caprolactam derivative
JP6226437B2 (ja) 2013-06-14 2017-11-08 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム体

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
EP0648740B1 (en) 1993-04-28 1997-10-08 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
US6300372B1 (en) * 1993-07-30 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
AU691201B2 (en) 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) * 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
ES2151055T3 (es) 1994-03-10 2000-12-16 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina utiles como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
AU5687396A (en) * 1995-04-21 1996-11-07 Novarits Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
AU1595997A (en) 1996-01-26 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
KR20000069075A (ko) 1996-11-22 2000-11-25 진 엠. 듀발 Ｎ-(아릴/헤테로아릴/알킬아세틸)아미노산 아미드, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물을 사용하여 베타-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법
TR200001189T2 (tr) 1997-11-05 2000-09-21 Novartis Ag. Dipeptid nitriller.
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
EP1155010A1 (en) 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
AU2560000A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
CN1362947A (zh) * 1999-03-15 2002-08-07 Axys药物公司 用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2384974A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
JP2001139320A (ja) * 1999-11-05 2001-05-22 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカゲルの製造方法
AU783145B2 (en) * 1999-12-24 2005-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
WO2001049288A1 (en) * 2000-01-06 2001-07-12 Merck Frosst Canada & Co. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1254124A1 (en) 2002-11-06
JP2003522764A (ja) 2003-07-29
IL150406A0 (en) 2002-12-01
RU2005108133A (ru) 2006-09-10
ATE402930T1 (de) 2008-08-15
US6642239B2 (en) 2003-11-04
AU764334B2 (en) 2003-08-14
WO2001058886A1 (en) 2001-08-16
SK11462002A3 (sk) 2003-01-09
PE20020220A1 (es) 2002-03-25
CA2396158C (en) 2010-02-02
RU2002123350A (ru) 2004-01-10
NO20023780L (no) 2002-08-09
CN1398260A (zh) 2003-02-19
BR0108118A (pt) 2003-02-25
GB0003111D0 (en) 2000-03-29
CN1183122C (zh) 2005-01-05
HK1050197A1 (en) 2003-06-13
CA2396158A1 (en) 2001-08-16
CO5261578A1 (es) 2003-03-31
MY122826A (en) 2006-05-31
PL357901A1 (en) 2004-07-26
RU2265601C2 (ru) 2005-12-10
ZA200206218B (en) 2003-08-05
TR200201752T2 (tr) 2002-10-21
CN1636980A (zh) 2005-07-13
DE60135087D1 (de) 2008-09-11
PT1254124E (pt) 2008-11-03
US20010016207A1 (en) 2001-08-23
AU4642601A (en) 2001-08-20
RU2293732C2 (ru) 2007-02-20
TWI258473B (en) 2006-07-21
ES2310177T3 (es) 2009-01-01
KR20020072310A (ko) 2002-09-14
JP3942895B2 (ja) 2007-07-11
KR100544553B1 (ko) 2006-01-24
EP1254124B1 (en) 2008-07-30
NO20023780D0 (no) 2002-08-09
PL200119B1 (pl) 2008-12-31
HUP0300148A2 (en) 2003-05-28
US20070191392A1 (en) 2007-08-16
US20030203919A1 (en) 2003-10-30
MXPA02007768A (es) 2002-10-11
AR029466A1 (es) 2003-07-02
NZ519940A (en) 2004-02-27
HUP0300148A3 (en) 2005-04-28
US20050267129A1 (en) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022721A3 (cs) Inhibitory cathepsinu K na bázi dipeptidového nitrilu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EP0395312B1 (en) Piperazine derivatives
RU2356890C2 (ru) Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии
US5273983A (en) Cyclohexylbenzamide derivatives, their preparations and their use as gastrointestinal stimulants
JPH10505826A (ja) ニューロキニン拮抗剤
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EA008921B1 (ru) Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли
WO2000048993A1 (en) Arylaminoalkylamides
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
US20040097731A1 (en) Hallogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1and tnf
WO2002083658A1 (en) Piperazine-benzamide derivatives useful as apob-100 and/or mtp inhibitor
NO169895B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate
HK1050197B (en) Dipeptide nitrile cathepsin k inhibitors
HK1077820A (en) Dipeptide nitrile cathepsin k inhibitors
JP2004175737A (ja) 医薬組成物
JPWO1999019315A1 (ja) アミノピペラジン誘導体の新規製造法