CZ20022742A3 - Pyrrolpyridazinové deriváty - Google Patents
Pyrrolpyridazinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022742A3 CZ20022742A3 CZ20022742A CZ20022742A CZ20022742A3 CZ 20022742 A3 CZ20022742 A3 CZ 20022742A3 CZ 20022742 A CZ20022742 A CZ 20022742A CZ 20022742 A CZ20022742 A CZ 20022742A CZ 20022742 A3 CZ20022742 A3 CZ 20022742A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fph
- group
- mepr
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C2N=CC=C21 Chemical class N1N=CC=C2N=CC=C21 YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- -1 3-chloro-2-propenyl Chemical group 0.000 claims description 195
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- SRXIQXNPRAEMHF-UHFFFAOYSA-N [1-but-2-enyl-7-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methanol Chemical compound C=12N(CC=CC)C(C)=C(CO)C2=CN=NC=1OCC1=CC=C(F)C=C1F SRXIQXNPRAEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQMRZHVXLCICQQ-UHFFFAOYSA-N [7-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[(2-methylcyclopropyl)methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methanol Chemical compound CC1CC1CN1C2=C(OCC=3C(=CC(F)=CC=3)F)N=NC=C2C(CO)=C1C HQMRZHVXLCICQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNXZGXJESDGKNX-UHFFFAOYSA-N [7-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[(2-methylcyclopropyl)methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methyl acetate Chemical compound CC1CC1CN1C2=C(OCC=3C(=CC(F)=CC=3)F)N=NC=C2C(COC(C)=O)=C1C JNXZGXJESDGKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPLWILRNNYRJLA-UHFFFAOYSA-N [7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[(2-methylcyclopropyl)methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methanol Chemical compound CC1CC1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(CO)=C1C CPLWILRNNYRJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSJOEAGNFXUHFX-UHFFFAOYSA-N [7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[(2-methylcyclopropyl)methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methyl acetate Chemical compound CC1CC1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(COC(C)=O)=C1C XSJOEAGNFXUHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTBZNACBEKTHKQ-UHFFFAOYSA-N [1-but-2-enyl-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methanol Chemical compound C=12N(CC=CC)C(C)=C(CO)C2=CN=NC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 DTBZNACBEKTHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 114
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 15
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXPLYKRKIFPEOA-BLLLJJGKSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(C)=C1C NXPLYKRKIFPEOA-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOXUXLDFDIJSPF-CRCLSJGQSA-N (1s,2s)-1-(bromomethyl)-2-methylcyclopropane Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CBr XOXUXLDFDIJSPF-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LTNBKANTEAZWOT-GZMMTYOYSA-N methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)C(C)=C(C)N1C[C@@H]1[C@@H](C)C1 LTNBKANTEAZWOT-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTBSUBXPDHDLC-OIBJUYFYSA-N 2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]-6h-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C(C(=O)NN=C2)=C2C(C)=C1C CCTBSUBXPDHDLC-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLDFXBMDDMGDCD-SWLSCSKDSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine-3-carbaldehyde Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(C=O)=C1C FLDFXBMDDMGDCD-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 2
- YYZUVKJOOXRQJA-OIBJUYFYSA-N 7-chloro-2,3-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(Cl)N=NC=C2C(C)=C1C YYZUVKJOOXRQJA-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CPLWILRNNYRJLA-SWLSCSKDSA-N [7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methanol Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(CO)=C1C CPLWILRNNYRJLA-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- RWSOCQHKEPWVGT-GXSJLCMTSA-N methyl 4,5-dimethyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(C)N1C[C@@H]1[C@@H](C)C1 RWSOCQHKEPWVGT-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GKNWQHIXXANPTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)F GKNWQHIXXANPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CCXYQKNSZHMHTL-SMDDNHRTSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(C(O)=O)=C1C CCXYQKNSZHMHTL-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- XSJOEAGNFXUHFX-SUMWQHHRSA-N [7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methyl-1-[[(1s,2s)-2-methylcyclopropyl]methyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-3-yl]methyl acetate Chemical compound C[C@H]1C[C@@H]1CN1C2=C(OCC=3C=CC(F)=CC=3)N=NC=C2C(COC(C)=O)=C1C XSJOEAGNFXUHFX-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960003001 adenosine triphosphate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical class CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical group N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002298 density-gradient ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N ethyl carbonobromidate Chemical compound CCOC(Br)=O XCPXPFNKTCFWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical class CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 description 1
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRSRSELFXJTQBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC(C)=C(C)C=1C=O JRSRSELFXJTQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHZVQXBFWIPKE-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(C)N1 RPHZVQXBFWIPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-N pentane-1-sulfonic acid Chemical class CCCCCS(O)(=O)=O RJQRCOMHVBLQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKBMOUUGHARTI-UHFFFAOYSA-N tricalcium;diphosphite Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])[O-].[O-]P([O-])[O-] XWKBMOUUGHARTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká pyrrolopyridazinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí; farmaceutických prostředků obsahujících pyrrolopyridazinové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty (výhodně prostředků pro prevenci nebo léčbu vředovitého onemocnění) jako aktivní složku; použití pyrrolopyridazinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku (výhodně prostředku pro prevenci nebo léčbu vředovitého onemocnění); nebo metody prevence nebo léčby (výhodně vředovitého onemocnění), která zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství pyrrolopyridazinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu teplokrevného živočicha (výhodně člověka).
Dosavadní stav techniky
Panuje názor, že nerovnováha mezi agresivními faktory a ochrannými faktory působícími na žaludeční sliznicí indukuje peptický vřed. Agresivním faktorem je vylučování žaludeční kyseliny a potlačování vylučování žaludeční kyseliny je účinné pro léčbu tohoto onemocnění. Pro inhibici vylučování žaludeční kyseliny se klinicky používaly anticholinergické léky, léky typu histamin H2-receptorových antagonistů, jako je cimetidin inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol. Ačkoliv jsou tyto léky vynikajícími léčebnými činidly na vředovitá onemocnění, onemocnění se někdy po skončení léčby vrací. Nedávno bylo uveřejněno, že za recidivu vředovitého onemocnění je zodpovědná Helicobacter pylori. Dokonce byly určité pokusy použít inhibitor vylučování žaludeční kyseliny v kombinaci s antibakteriálním činidlem pro léčbu tohoto onemocnění.
Proto lze sloučeninu, která vykazuje silnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny, která poskytuje vynikající ochranu žaludeční sliznice a která vykazuje silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pylori, považovat za vynikající léčivo (výhodně jako profylaktické terapeutické činidlo vředovitého onemocnění).
• · · · ·
Některé pyrrolopyridazinové deriváty, které vykazují inhibici vylučování žaludeční kyseliny chrání žaludeční sliznici jsou známé (například WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 podobně). Aktivita některých pyrrolopyridazinových derivátů vůči Helicobacter pylori je také známá (například japonská patentová přihláška Hei 7247285 podobně).
Za účelem objevení léčiva (výhodně činidla pro vředovou nemoc), které vykazuje účinnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny, které chrání žaludeční sliznici které vykazuje silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pylori, se dlouhou dobu pokračovalo ve výzkumu farmakologických aktivit pyrrolopyridazinových derivátů. Bylo prokázáno, že některé pyrrolopyridazinové deriváty substituované specifickými substituenty v 3-poloze vykazují účinnou inhibici vylučování žaludeční kyseliny a vykazují silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pylori.
Podstata vvnálezu
Předkládaný vynález se týká pyrrolopyridazinových derivátů obecného vzorce:
kde
R1 znamená C2-C6 alkenylskupinu, halogen C2-C6 alkenylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu která může být případně substituována C1-C6 alkyl nebo C3-C7 cykloalkyl- C1-C6 alkylskupinou, která může být případně substituována C1-C6 alkylskupinou;
R2 znamená C1-C6 alkylskupinu;
R3 znamená hydroxymethylskupinu, C2-C6 alifatickou acyloxymethylskupinu, C6-C10 arylkarbonyloxymethylskupinu, která může být případně substituována substituenty
• · · · vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy a halogen, Ci-C6 alkoxykarbonyloxymethylskupinu, formylskupinu, karboxylskupinu, Ci-C6 alkoxykarbonylskupinu nebo Ce-Cw aryloxykarbonylskupinu, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-Có alkyl, Ci-Có alkoxy a halogen;
R4 znamená Có-Cio arylskupinu která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C6 alkyl, halogen Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, halogen Ci-Có alkoxy a halogen;
A znamená iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry;
V obecném vzorci I popsaném shora:
C1-C6 alkylskupina v definici pro R2 nebo C1-C6 alkylová část zahrnutá v definici R1, R3nebo R4 je například, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl nebo hexylskupina; výhodně C1-C4 alkylskupina; výhodněji methyl nebo ethylskupina; a nejvýhodněji methylskupina.
C2-C6 alkenylskupina nebo C2-C6 alkenylová část halogen C2-C6 alkenylskupiny v definici R1 je například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 1butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1 -methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2methyl-2-propenyl, 2-pentenyl nebo 2-hexenylskupina; výhodně C2-C4 alkenylskupina, výhodněji C3-C4 alkenylskupina; ještě výhodněji 2-propenyl nebo 2butenylskupina; a nejvýhodněji 2-butenylskupina.
Typickým příkladem halogen C2-C6 alkenylskupiny v definici pro R1 je například, 2,2-difluorvinyl, 3-fluor-2-propenyl, 3-chlor-2-propenyl, 3-brom-2-propenyl, 3-jod-2-propenyl, 3,3-difluor-2-propenyl, 2,3-dichlor-2-propenyl, 3,3-dichlor-2-propenyl, 2,3-dibrom-2-propenyl, 3,3-dibrom-2-propenyl, 4,4,4-trifluor-2-butenyl, 5-fluor2- pentenyl nebo 6-fluor-2-hexenyl skupina; výhodně 3-chlor-2-propenyl, 3,3-difluor-2propenyl, 3,3-dichlor-2-propenyl nebo 4,4,4-trifluor-2-butenyl skupina; a nejvýhodněji
3- chlor-2-propenyl, 3,3-difluor-2-propenyl nebo 3,3-dichlor-2-propenylskupina.
C3-C7 cykloalkylová část C3-C7 cykloalkylskupiny která může být případně substituována C1-C6 alkylskupinou nebo C3-C7 cykloalkyl- Ci-C6 alkylskupinou, která může být případně substituována C1-C6 alkylskupinou v definici pro R1 je například, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptylskupina; výhodně C3-C6 cykloalkylskupina; výhodněji cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexylskupina; a nejvýhodněji cyklopropylskupina.
Typickým příkladem C3-C7 cykloalkylskupiny, která může být případně substituována C1-C6 alkylskupinou v definici pro R1 je například, cyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, 2-ethylcyklopropyl, 2-propylcyklopropyl, 2-hexylcyklopropyl, cyklobutyl, 2-methylcyklobutyl, cyklopentyl, 2-methylcyklopentyl, 2-ethylcyklopentyl, cyklohexyl, 2-methylcyklohexyl nebo cykloheptylskupina; výhodně cyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, 2-ethylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-methylcyklopentyl, cyklohexyl nebo 2-methylcyklohexylskupina; výhodněji cyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, cyklopentyl, 2-methylcyklopentyl, cyklohexyl nebo 2-methylcyklohexylskupina; a nejvýhodněji cyklopropyl nebo 2-methylcyklopropylskupina.
Typickým příkladem C3-C7 cykloalkyl- C1-C6 alkylskupiny která může být případně substituována C1-C6 alkylskupinou pro definici R1 je například cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, 2-(2-methylcyklopropyl)ethyl, 3-(2-methylcyklopropyl)propyl, 6-(2-methylcyklopropyl)hexyl, 2ethylcyklopropylmethyl, 2-propylcyklopropylmethyl, 2-hexylcyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, 2-methylcyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, 2-cyklopentylethyl, 2methylcyklopentylmethyl, 2-(2-methylcyklopentyl)ethyl, 2-ethylcyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-methylcyklohexylmethyl, 2-(2-methylcyklohexyl)ethyl nebo cykloheptylmethylskupina; výhodně cyklopropylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, 2-(2-methylcyklopropyl)ethyl, 2-ethylcyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, 2-methylcyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, 2-methylcyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl nebo 2-methylcyklohexylmethyl skupina; výhodněji cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, 2-ethylcyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, 2-methylcyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina; výhodněji cyklopropylmethyl, 2-methylcyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina; ještě výhodněji cyklopropylmethyl nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina; a nejvýhodněji 2-methylcyklopropylmethylskupina.
C2-C6 Alifatická acylová část C2-C6 alifatické acyloxymethylskupiny v definici pro R3je například, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl nebo hexanoylskupina; výhodně C2-C4 alifatická acylskupina; výhodněji C2-C3 alifatická acylskupina; a nejvýhodněji acetylskupina.
C1-C6 Alkoxy část substituentu arylové skupiny nebo C1-C6 alkoxy část halogen C1-C6 alkoxyskupiny substituentu arylové skupinyv definici pro R3 a R4 nebo Ci-C6 alkoxy část Ci-C6 alkoxykarbonyloxymethylskupiny a C1-C6 • · alkoxykarbonylskupina v definici pro R3 je například, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, pentyloxy nebo hexyloxyskupina; výhodně C1-C4 alkoxyskupina; výhodněji methoxy nebo ethoxyskupina; a nejvýhodněji methoxyskupina.
Atom halogenu zahrnutý v definici pro R1, R3 a R4 je například, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu; výhodněji atom fluoru nebo chloru.
C6-C10 Arylová část případně substituované C6-C10 arylové části pro definici R3 nebo případně substituovaná C6-C10 arylskupina v definici R4 je například fenyl nebo naftylskupina, výhodně fenylskupina.
Počet substituentů arylové skupiny je například 1 až 5; výhodně 1 až 3; výhodněji 1 nebo 2 a nejvýhodněji 1.
Výhodná C6-C10 arylová část, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy a halogen v definici pro R3 je například, fenyl, methylfenyl, dimethylfenyl, methoxyfenyl, dimethoxyfenyl, fluorfenyl, chlorfenyl, bromfenyl, difluorfenyl, chlorfluorfenyl, dichlorfenyl, naftyl, methylnaftyl, methoxynaftyl, fluornaftyl, chlornaftyl nebo bromnaftylskupina; výhodněji fenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, fluorfenyl nebo chlorfenylskupina; nejvýhodněji fenyl nebo methylfenylskupina.
Výhodná C6-C10 arylskupina, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, halogen C1-C6 alkyl, C1C6 alkoxy, halogen C1-C6 alkoxy, a halogen v definici pro R4je například, fenyl, methylfenyl, trifluormethylfenyl, methoxyfenyl, trifluormethoxyfenyl, difluormethoxyfenyl, fluorfenyl, chlorfenyl, bromfenyl, difluorfenyl, chlorfluorfenyl, dichlorfenyl, trifluorfenyl, trichlorfenyl, naftyl, methylnaftyl, methoxynaftyl, fluornaftyl, chlornaftyl nebo bromnaftylskupina; výhodněji fenyl, 4-methyIfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethoxyfenyl, 4-difluormethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 2,4- nebo 2,6-difluorfenyl, 4-chlor-2-fluorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 2,4- nebo 2,6-dichlorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl nebo 2,4,6trichlorfenylskupina; ještě výhodněji 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 4-chlor-2-fluorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl nebo2,6-dichlorfenylskupina; nejvýhodněji 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl nebo 4-chlorfenylskupina.
Výhodná skupina A je atom kyslíku nebo atom síry; výhodněji atom kyslíku.
Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu může existovat jako optický izomer v důsledku asymetrických atomů uhlíku nebo jako geometrický izomer v důsledku dvojných vazeb v kruhové struktuře. Předkládaný vynález zahrnuje jak jednotlivý izomer, tak směs takových izomerů.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou kyselé adiční soli. Příklady takových solí jsou například soli kyseliny halogenvodíkové, jako jsou hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy; dusičnany; chloristany; sírany; fosforečnany; uhličitany; C1-C6 alkylsulfonáty, které mohou být případně substituovány atomy fluoru, jako jsou methansulfonáty, trifluormethansulfonáty, ethansulfonáty, pentafluorethansulfonáty, propansulfonáty, butansulfonáty, pentansUlfonáty, hexansulfonáty; C6-C10 arylsulfonáty, jako jsou benzensulfonáty, ptoluensulfonáty; karboxyláty, jako acetáty, propionáty, laktáty, benzoáty, fumaráty, maleáty, sukcináty, citráty, tartaráty, oxaláty, malonáty; nebo soli aminokyselin, jako glutamáty nebo aspartáty; výhodně hydrochloridy, sulfáty nebo karboxyláty a nejvýhodněji hydrochloridy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo jejich soli mohou existovat jako hydráty. Předkládaný vynález zahrnuje rovněž hydráty.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou:
(1) sloučenina, kde R1 je C2-C4 alkenylskupina, C3-C4 alkenylskupina substituovaná fluorem nebo chlorem, C3-C6 cykloalkylskupina která může být případně substituována C1-C2 alkylovou skupinou nebo C3-C6 cykloalkyl- C1-C2 alkylskupina, která může být substituována C1-C2 alkylovou skupinou;
(2) sloučenina, kde R1 je C3-C4 alkenylskupina, 3-chlor-2-propenylskupina, 3,3-difluor-2-propenylskupina, 3,3-dichlor-2-propenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, 2-ethylcyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, 2-methylcyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-methylcyklohexylskupina, cyklopropylmethylskupina, 2-methylcyklopropylmethylskupina, 2-ethylcyklopropylmethylskupina, cyklobutylmethylskupina, 2-methylcyklobutylmethylskupina, cyklopentylmethylskupina nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina;
(3) sloučenina, kde R1 je 2-propenylskupina, 2-butenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, cyklopentylskupina, 2-methylcyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-methylcyklohexylskupina, cyklopropylmethylskupina, 2-methylcyklopropylmethylskupina, cyklopentylmethylskupina nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina;
(4) sloučenina, kde R1 je 2-propenylskupina, 2-butenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, cyklopropylmethylskupina nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina;
(5) sloučenina, kde R1 je 2-butenylskupina, cyklopropylmethylskupina nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina;
(6) sloučenina, kde R2 je C1-C4 alkylskupina;
(7) sloučenina, kde R2 je C1-C2 alkylskupina;
(8) sloučenina, kde R2 je methylskupina;
(9) sloučenina, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C6 alifatická acyloxymethylskupina, benzoyloxymethylskupina která může být případně substituována methyl, methoxy, fluor nebo chlorem, C1-C4 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, C1-C4 alkoxykarbonylskupina nebo fenyloxykarbonylskupina která může být případně substituována methyl, methoxy, fluorem nebo chlorem;
(10) sloučenina, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C6 alifatická acyloxymethylskupina, benzoyloxymethylskupina, C1-C2 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, C1-C2 alkoxykarbonylskupina nebo fenyloxykarbonylskupina;
(11) sloučenina, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C4 alifatická acyloxymethylskupina, C1-C2 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina nebo C1-C2 alkoxykarbonylskupina;
(12) sloučenina, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C3 alifatická acyloxymethylskupina, formylskupina nebo karboxylskupina;
(13) sloučenina, kde R3 je hydroxymethylskupina nebo acetoxymethylskupina;
(14) sloučenina, kde R4 je fenylskupina která je substituovaná s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halogen C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen C1-C4 alkoxy, fluor, chlor a brom;
(15) sloučenina, kde R4 je fenylskupina která je substituovaná s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluor, chlor a brom;
·· ·· • ♦ · (16) sloučenina, kde R4 je fenylskupina která je substituovaná v polohách vybraných ze skupiny, kterou tvoří 2-, 4- a 6-poloha fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor;
(17) sloučenina, kde R4je fenylskupina která je substituovaná v polohách vybraných ze skupiny, kterou tvoří 4-poloha, 2,4-poloha a 2,6-poloha fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor;
(18) sloučenina, kde A je atom kyslíku nebo atom síry; a (19) sloučenina, kde A je atom kyslíku.
V každé skupině z nároků (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17), nebo (18)-(19) popsané shora, čím je vyšší číslo nároku, tím je výhodnější příslušná sloučenina [podobně ve skupině nároků (20)-(24) popsaných dále]. Výhodné jsou sloučeniny, kde R1, R2, R3, R4 a A jsou vybrány ze skupiny nároků (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)(17), a (18)-(19).
Takové sloučeniny jsou například:
(20) sloučenina, kde R1 je C2-C4 alkenylskupina, C3-C4 alkenylskupina substituovaná fluorem nebo chlorem, C3-C6 cykloalkylskupina která může být případně substituována C1-C2 alkylem nebo C3-C6 cykloalkyl- C1-C2 alkylskupina , která může být substituována C1-C2 alkylem,
R2 je C1-C4 alkylskupina,
R3 je hydroxymethylskupina, C2-C6 alifatická acyloxymethylskupina, benzoyloxymethylskupina která může být případně substituována methyl, methoxy, fluorem nebo chlorem, C1-C4 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, C1-C4 alkoxykarbonylskupina nebo fenyloxykarbonylskupina která může být případně substituována methyl, methoxy, fluorem nebo chlorem,
R4je fenylskupina která je substituována 1 to 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halogen C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen- C1-C4 alkoxy, fluor, chlor a brom,
A je atom kyslíku nebo atom síry;
(21) sloučenina, kde R1 je C3-C4 alkenylskupina, 3-chlor-2-propenylskupina, 3,3-difluor-2-propenyl, 3,3-dichlor-2-propenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methyicyklpropylskupina, 2-ethylcyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, 2-methylcyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-methylcyklohexylskupina, cyklopropylmethylskupina, 2-methylcyklopropylmethylskupina, 2-ethylcyklopropyl• · · · · * ··· *· ·♦ ···· methylskupina, cyklobutylmethylskupina, 2-methylcyklobutylmethylskupina, cyklopentylmethylskupina nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina,
R2je C1-C4 alkylskupina,
R3 je hydroxymethylskupina, C2-C6 alifatická acyloxymethylskupina, benzoyloxymethylskupina, C1-C2 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, C1-C2 alkoxykarbonylskupina nebo fenyloxykarbonylskupina,
R4je fenylskupina která je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methyl, triíluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluor, chlor a brom,
A je atom kyslíku nebo atom síry;
(22) sloučenina, kde R1 je 2-propenylskupina, 2-butenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, cyklopentylskupina, 2-methylcyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-methylcyklohexylskupina, cyklopropylmethylskupina, 2-methylcyklopropylmethylskupina, cyklopentylmethylskupina nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina,
R2 je C1-C2 alkylskupina,
R3je hydroxymethylskupina, C2-C4 alifatická acyloxymethylskupina, C1-C2 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina nebo C-1-C2 alkoxykarbonylskupina,
R4je fenylskupina která je substituovaná v polohách vybraných ze skupiny, kterou tvoří 2-, 4- a 6-poloha fenylového kruhu s 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor,
A je atom kyslíku;
(23) sloučenina, kde R1 je 2-propenylskupina, 2-butenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, cyklopropylmethylskupina nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina,
R2 je C1-C2 alkylskupina,
R3 je hydroxymethylskupina, C2-C3 alifatická acyloxymethylskupina, formylskupina nebo karboxylskupina,
R4 je fenylskupina která je substituovaná v polohách vybraných ze skupiny, kterou tvoří 2-, 4-, 6- poloha fenylskupiny s 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor,
A je atom kyslíku; a «· · •
t ttt ·
(24) sloučenina, kde R1 je 2-butenylskupina, cyklopropylmethylskupina nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina,
R2 je methylskupina,
R3 je hydroxymethylskupina nebo acetoxymethylskupina,
R4je fenylskupina která je substituovaná v poloze 4-, polohách 2-, 4- nebo polohách 2,6- fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor
A je atom kyslíku.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce 1.
(I)
| Slouč. př. č. | R1 | R2 | R3 | A | R |
| 1 | CH=CHCH3 | Me | CH2OH | 0 | Ph |
| 2 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 3 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 4 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 5 | ch2ch=cf2 | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 6 | Prc | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 7 | 2-MePrc | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 8 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 9 | CH2(2-MePr°) | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 10 | CH2Buc | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 11 | CH2Pnc | Me | ch2oh | o | Ph |
| 12 | CH2Hxc | Me | ch2oh | 0 | Ph |
| 13 | ch=chch2 | Me | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 14 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 15 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 16 | CH2Prc | Me | ch2oh | o | 2-FPh |
| 17 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 18 | ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 19 | ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 20 | CH2CHCH2 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 21 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 22 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 23 | ch2ch=chch2ch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 24 | ch2ch=cf2 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 25 | ch2ch=chci | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 26 | ch2ch=cci2 | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 27 | Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 28 | 2-MePrc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 29 | Buc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 30 | Pnc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 31 | Hxc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
·· ·♦♦«
| 32 | CH2Prc | Me | CH2OH | o | 4-FPh |
| 33 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 34 | CH2CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 35 | CH2Buc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 36 | CH2Pnc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 37 | CH2(2-MePnc) | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 38 | CH2Hxc | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 39 | CH2(2-MeHxc) | Me | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 40 | ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 41 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 42 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 43 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 44 | ch2ch=cf2 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 45 | Prc | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 46 | 2-MePrc | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 47 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 48 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 49 | CH2Buc | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 50 | CH2Pn° | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 51 | CH2Hxc | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 52 | ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2-ClPh |
| 53 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 2-ClPh |
| 54 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2-ClPh |
| 55 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 2-ClPh |
| 56 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2-ClPh |
| 57 | ch-chch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-ClPh |
| 58 | ch2ch-ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-ClPh |
| 59 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-ClPh |
| 60 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-ClPh |
| 61 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-ClPh |
| 62 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 63 | ch2ch-chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2-F,4-GlPh |
| 64 | CH2Pr° | Me | ch2oh | 0 | 2-F,4-ClPh |
· • · ·· ·· • ♦ · • ♦ · • · · ·· ···♦ ··« ··· ···
| 65 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2-F,4-CIPh |
| 66 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 67 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 68 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 69 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 70 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diClPh |
| 71 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diClPh |
| 72 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diClPh |
| 73 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2,4-diClPh |
| 74 | ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 75 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 76 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 77 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 78 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 79 | Prc | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 80 | 2-MePrc | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 81 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 82 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 83 | CH2Buc | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 84 | CH2Pnc | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 85 | CH2Hxc | Me | CH2OAc | 0 | Ph |
| 86 | ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 87 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 88 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 89 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 90 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 91 | ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 92 | chciich3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 93 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 94 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 95 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 96 | ch2ch=chch2ch3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 97 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
• to toto ·· toto ♦ * to ·· · • · to toto ·*»· • toto
| 98 | CH2CH=CHC1 | Me | CH2OAc | O | 4-FPh |
| 99 | ch2ch=cci2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 100 | Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 101 | 2-MePrc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 102 | Buc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 103 | Pnc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 104 | Hxc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 105 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 106 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 107 | CH2CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 108 | CH2Buc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 109 | CH2Pnc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 110 | CH2(2-MePnc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 111 | CH2Hxc | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 112 | CH2(2-MeHxc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 113 | ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 114 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 115 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 116 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 117 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 118 | Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 119 | 2-MePr° | Me | CH2OAc | o | 2,4-diFPh |
| 120 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 121 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 122 | CH2Buc | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 123 | CH2Pnc | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 124 | CH2Hxc | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 125 | ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2-ClPh |
| 126 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 2-ClPh |
| 127 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2-ClPh |
| 128 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2-ClPh |
| 129 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2-ClPh |
| 130 | ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-ClPh |
• ·· ·· toto to* · · · to to • · · · · · • · · * · · · * · · · · · ··· toto toto totototo
| 131 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | O | 4-ClPh |
| 132 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-ClPh |
| 133 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-ClPh |
| 134 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-ClPh |
| 135 | CII2CIIC1I2 | Me | CH2OAc | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 136 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OAc | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 137 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 138 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 139 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 140 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 141 | CH2Prc | Me | CH2OAc | O | 2-C1,4-FPh |
| 142 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 143 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diClPh |
| 144 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diClPh |
| 145 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diClPh |
| 146 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2,4-diClPh |
| 147 | ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 148 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 149 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 150 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 151 | Prc | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 152 | 2-MePrc | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 153 | CH2Pr° | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 154 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | Ph |
| 155 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-FPh |
| 156 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-FPh |
| 157 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2-FPh |
| 158 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 2-FPh |
| 159 | ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 160 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 161 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 162 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 163 | ch2ch=chci | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
• · φφ φφ * φ φ ♦ φ · • φ φ •Φ Φ··Φ
| 164 | Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 165 | 2-MePrc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 166 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 167 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 168 | CH2Buc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 169 | CH2Pnc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 170 | CH2Hxc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-FPh |
| 171 | ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 172 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 173 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 174 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 175 | Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 176 | 2-MePrc | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 177 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 178 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diFPh |
| 179 | ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-ClPh |
| 180 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-ClPh |
| 181 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-ClPh |
| 182 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2-ClPh |
| 183 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 2-ClPh |
| 184 | ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-ClPh |
| 185 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-ClPh |
| 186 | CH2CU-CHCH3 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-ClPh |
| 187 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-ClPh |
| 188 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-ClPh |
| 189 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 190 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 191 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 192 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 193 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 194 | ch2chchch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 195 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 196 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 2-C1,4-FPh |
V «0 00 0» ·· 0 0 0 0 0 •••00 · 0 0 0 0 0 · 0 * · · 0 9 0
000 00 00 0000
| 197 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diClPh |
| 198 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diClPh |
| 199 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diClPh |
| 200 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 2,4-diClPh |
| 201 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | Ph |
| 202 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | Ph |
| 203 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | Ph |
| 204 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | Ph |
| 205 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OBur | 0 | 2-FPh |
| 206 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 2-FPh |
| 207 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2-FPh |
| 208 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 2-FPh |
| 209 | ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 210 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 211 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 212 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 213 | Prc | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 214 | 2-MePrc | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 215 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 216 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 217 | CH2Bu° | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 218 | CH2Pnc | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 219 | CH2Hxc | Me | CH2OBur | 0 | 4-FPh |
| 220 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diFPh |
| 221 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diFPh |
| 222 | Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diFPh |
| 223 | 2-MePr° | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diFPh |
| 224 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diFPh |
| 225 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diFPh |
| 226 | C112CI1CH2 | Me | CH2OBur | 0 | 2-ClPh |
| 227 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 2-ClPh |
| 228 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2-ClPh |
| 229 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 2-ClPh |
« Φ *
• Φ
Φ Φ
Φ «
9«
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
| 230 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | 4-ClPh |
| 231 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 4-ClPh |
| 232 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 4-ClPh |
| 233 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-ClPh |
| 234 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OBur | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 235 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 236 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 237 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | o | 2-F,4-ClPh |
| 238 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OBur | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 239 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 240 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 241 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 242 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diClPh |
| 243 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diClPh |
| 244 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diClPh |
| 245 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 2,4-diClPh |
| 246 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCOPh | 0 | Ph |
| 247 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | Ph |
| 248 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | Ph |
| 249 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | Ph |
| 250 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-FPh |
| 251 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-FPh |
| 252 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-FPh |
| 253 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2-FPh |
| 254 | ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 255 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 256 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 4-FPh |
| 257 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 258 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 259 | Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 260 | 2-MePrc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 261 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 262 | CH2Prc | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 4-FPh |
«9 • · • * ·· ·· • « • » • ·9·
9· « »· ·
9 «β
| 263 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 264 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 4-FPh |
| 265 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4MeO)Ph | 0 | 4-FPh |
| 266 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-F)Ph | 0 | 4-FPh |
| 267 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Cl)Ph | 0 | 4-FPh |
| 268 | CH2Buc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 269 | CH2Pnc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 270 | CH2Hxc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-FPh |
| 271 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCOPh | 0 | 2,4-diFPh |
| 272 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2,4-diFPh |
| 273 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | 0 | 2,4-diFPh |
| 274 | Pr° | Me | CH2OCOPh | o | 2,4-diFPh |
| 275 | CH2Pr° | Me | CH2OCOPh | 0 | 2,4-diFPh |
| 276 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 2,4-diFPh |
| 277 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2,4-diFPh |
| 278 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-ClPh |
| 279 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-ClPh |
| 280 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-ClPh |
| 281 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2-ClPh |
| 282 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-ClPh |
| 283 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-ClPh |
| 284 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-ClPh |
| 285 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-ClPh |
| 286 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 4-ClPh |
| 287 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 288 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 289 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 290 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 291 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 292 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 293 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 294 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 295 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | O | 2,4-diClPh |
| 296 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | 0 | 2,4-diClPh |
| 297 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | O | 2,4-diClPh |
| 298 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO(4-Me)Ph | 0 | 2,4-diClPh |
| 299 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | Ph |
| 300 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | Ph |
| 301 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | Ph |
| 302 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-FPh |
| 303 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-FPh |
| 304 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-FPh |
| 305 | ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 306 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 307 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 308 | Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 309 | 2-MePr° | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 310 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 311 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 312 | CH2Buc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 313 | CH2Pnc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 314 | CH2Hxc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-FPh |
| 315 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 316 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 317 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 318 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-ClPh |
| 319 | CH2Pr° | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-ClPh |
| 320 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-ClPh |
| 321 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-ClPh |
| 322 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-ClPh |
| 323 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-ClPh |
| 324 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 325 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 326 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 327 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 328 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 329 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 330 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2,4-diClPh |
| 331 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2,4-diClPh |
| 332 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 2,4-diClPh |
| 333 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | Ph |
| 334 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | Ph |
| 335 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | Ph |
| 336 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-FPh |
| 337 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-FPh |
| 338 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-FPh |
| 339 | ch=chch3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 340 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 341 | ch2ch-chch3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 342 | Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 343 | 2-MePrc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 344 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 345 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 346 | CH2Buc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 347 | CH2Pnc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 348 | CH2Hxc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-FPh |
| 349 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2,4-diFPh |
| 350 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2,4-diFPh |
| 351 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2,4-diFPh |
| 352 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-ClPh |
| 353 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-ClPh |
| 354 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-ClPh |
| 355 | ClhCH-CHCn, | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-ClPh |
| 356 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-ClPh |
| 357 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-ClPh |
| 358 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 359 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 360 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-F,4-ClPh |
• ·
| 361 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Et | O | 2-C1,4-FPh |
| 362 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 363 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 364 | ch2ch-chch3 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2,4-diClPh |
| 365 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2,4-diClPh |
| 366 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 2,4-diClPh |
| 367 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | Ph |
| 368 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | Ph |
| 369 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-FPh |
| 370 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-FPh |
| 371 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 372 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 373 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 374 | CH2Pn° | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 375 | CH2Hxc | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 376 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2,4-diFPh |
| 377 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2,4-diFPh |
| 378 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Pr | o | 2-ClPh |
| 379 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-ClPh |
| 380 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-ClPh |
| 381 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-ClPh |
| 382 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 383 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 384 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 385 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 386 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2,4-diClPh |
| 387 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 2,4-diClPh |
| 388 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Bu | 0 | Ph |
| 389 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Bu | 0 | Ph |
| 390 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Bu | 0 | 2-FPh |
| 391 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | 0 | 2-FPh |
| 392 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Bu | 0 | 4-FPh |
| 393 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Bu | 0 | 4-FPh |
| 394 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Bu | O | 4-FPh |
| 395 | CH2Pnc | Me | CH2OCO2Bu | O | 4-FPh |
| 396 | CH2Hx° | Me | CH2OCO2Bu | O | 4-FPh |
| 397 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Bu | 0 | 2,4-diFPh |
| 398 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | O | 2,4-diFPh |
| 399 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Bu | O | 2-ClPh |
| 400 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | O | 2-ClPh |
| 401 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Bu | O | 4-ClPh |
| 402 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | O | 4-ClPh |
| 403 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Bu | O | 2-F,4-ClPh |
| 404 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Bu | O | 2-F,4-ClPh |
| 405 | CH2CH=CHCH3 | Me | CH2OCO2Bu | O | 2-C1,4-FPh |
| 406 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | O | 2-C1,4-FPh |
| 407 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Bu | O | 2,4-diClPh |
| 408 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | O | 2,4-diClPh |
| 409 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | O | Ph |
| 410 | CH2Prc | Me | CHO | O | Ph |
| 411 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | Ph |
| 412 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 2-FPh |
| 413 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2-FPh |
| 414 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2-FPh |
| 415 | ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 416 | ch2ch=ch2 | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 417 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 418 | Prc | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 419 | 2-MePrc | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 420 | CH2Pr° | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 421 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 422 | CH2Buc | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 423 | CH2Pnc | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 424 | CH2Hxc | Me | CHO | 0 | 4-FPh |
| 425 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 426 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 427 | CH2(2-MePr°) | Me | CHO | o | 2,4-diFPh |
| 428 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 2-ClPh |
| 429 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2-ClPh |
| 430 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2-ClPh |
| 431 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 4-ClPh |
| 432 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 4-ClPh |
| 433 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-ClPh |
| 434 | CH2CH=CHCH3 | Me | CHO | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 435 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 436 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 437 | CH2CH=CHCH3 | Me | CHO | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 438 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 439 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 440 | CH2CH=CHCH3 | Me | CHO | 0 | 2,4-diClPh |
| 441 | CH2Pr° | Me | CHO | 0 | 2,4-diClPh |
| 442 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2,4-diClPh |
| 443 | ch2ch=chch3 | Me | CO2H | 0 | Ph |
| 444 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | Ph |
| 445 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | o | Ph |
| 446 | CH2CH=CH2 | Me | co2h | 0 | 2-FPh |
| 447 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2-FPh |
| 448 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 2-FPh |
| 449 | ch-chch3 | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 450 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 451 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 452 | Prc | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 453 | 2-MePrc | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 454 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 455 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 456 | CH2Buc | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 457 | CH2Pnc | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 458 | CH2Hxc | Me | co2h | 0 | 4-FPh |
| 459 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 2,4-diFPh |
• 0
0 0 0 · • 000000 0
0 0 0 0 0
00· «0 00 000
| 460 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2,4-diFPh |
| 461 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 2,4-diFPh |
| 462 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 2-ClPh |
| 463 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2-ClPh |
| 464 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 2-ClPh |
| 465 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 4-ClPh |
| 466 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 4-ClPh |
| 467 | CH2(2-MePr°) | Me | co2h | 0 | 4-ClPh |
| 468 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 469 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 470 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 471 | CH2CH=CHCH3 | Me | co2h | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 472 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 473 | CH2(2-MePr°) | Me | co2h | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 474 | CH2CH=CHCH3 | Me | co2h | 0 | 2,4-diClPh |
| 475 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2,4-diClPh |
| 476 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 2,4-diClPh |
| 477 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | o | Ph |
| 478 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Me | 0 | Ph |
| 479 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | 0 | 2-FPh |
| 480 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 2-FPh |
| 481 | CIFCHClí, | Me | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 482 | CH2CH=CH2 | Me | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 483 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 484 | CH2Prc | Me | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 485 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 486 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 487 | CH2Prc | Me | CO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 488 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 489 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | 0 | 2-ClPh |
| 490 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 2-ClPh |
| 491 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | 0 | 4-ClPh |
| 492 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 4-ClPh |
• · ♦·· 99 ·· *4 4 4 4 4 4 · · 4 4 • · · · 4 · · · • · · 4 4 4 4 4 · · • 9 9··9·9
999 999 *·9 ·9 ·· 9999
| 493 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | O | 2-F,4-ClPh |
| 494 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 495 | CH2CH=CHCH3 | Me | CO2Me | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 496 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 497 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Me | 0 | 2,4-diClPh |
| 498 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 2,4-diClPh |
| 499 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | Ph |
| 500 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | Ph |
| 501 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | 2-FPh |
| 502 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 2-FPh |
| 503 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Et | 0 | 4-FPh |
| 504 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | 4-FPh |
| 505 | CH2Prc | Me | CO2Et | 0 | 4-FPh |
| 506 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 4-FPh |
| 507 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | 2,4-diFPh |
| 508 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 2,4-diFPh |
| 509 | CH2CH=CHCH3 | Me | CO2Et | 0 | 2-ClPh |
| 510 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 2-ClPh |
| 511 | CH2CH=CHCH3 | Me | CO2Et | 0 | 4-ClPh |
| 512 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 4-ClPh |
| 513 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 514 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 515 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 516 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 517 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Et | 0 | 2,4-diClPh |
| 518 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Et | 0 | 2,4-diClPh |
| 519 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | Ph |
| 520 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | 0 | Ph |
| 521 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Pr | 0 | 2-FPh |
| 522 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Bu | 0 | 2-FPh |
| 523 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Ph | 0 | 2-FPh |
| 524 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 2-FPh |
| 525 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | 0 | 2-FPh |
| 526 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | O | 2-FPh |
| 527 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2(4-Me)Ph | 0 | 2-FPh |
| 528 | CH2CH=CH2 | Me | CO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 529 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Bu | 0 | 4-FPh |
| 530 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Ph | 0 | 4-FPh |
| 531 | ch2ch=ch2 | Me | CO2(4-Me)Ph | 0 | 4-FPh |
| 532 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 533 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Bu | 0 | 4-FPh |
| 534 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Ph | 0 | 4-FPh |
| 535 | CH2Prc | Me | CO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 536 | CH2Prc | Me | CO2Bu | 0 | 4-FPh |
| 537 | CH2Prc | Me | CO2Ph | 0 | 4-FPh |
| 538 | CH2Prc | Me | CO2(4-Me)Ph | 0 | 4-FPh |
| 539 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 4-FPh |
| 540 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | 0 | 4-FPh |
| 541 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | 0 | 4-FPh |
| 542 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2(4-Me)Ph | 0 | 4-FPh |
| 543 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2(4-MeO)Ph | 0 | 4-FPh |
| 544 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2(4-F)Ph | 0 | 4-FPh |
| 545 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2(4-Cl)Ph | 0 | 4-FPh |
| 546 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Pr | 0 | 2,4-diFPh |
| 547 | cu2cnc:ucn3 | Me | CO2Bu | 0 | 2,4-diFPh |
| 548 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 2,4-diFPh |
| 549 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | 0 | 2,4-diFPh |
| 550 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | 0 | 2,4-diFPh |
| 551 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Pr | 0 | 2-ClPh |
| 552 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Bu | 0 | 2-ClPh |
| 553 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 2-ClPh |
| 554 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | 0 | 2-ClPh |
| 555 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | 0 | 2-ClPh |
| 556 | CH2CH=CHCH3 | Me | CO2Pr | 0 | 4-ClPh |
| 557 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Bu | 0 | 4-ClPh |
| 558 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 4-ClPh |
| 559 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | 0 | 4-ClPh |
| 560 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | 0 | 4-ClPh |
| 561 | ch2ch=chch3 | Me | CO2Pr | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 562 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 2-F,4-ClPh |
| 563 | CH2CH=CH2 | Me | CO2Pr | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 564 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | 0 | 2-C1,4-FPh |
| 565 | CH2CH=CH2 | Me | CO2Pr | 0 | 2,4-diClPh |
| 566 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Pr | 0 | 2,4-diClPh |
| 567 | ch2ch=ch2 | Et | CH2OH | 0 | Ph |
| 568 | ch2ch=ch2 | Pr | ch2oh | 0 | Ph |
| 569 | CH2Prc | Et | ch2oh | 0 | Ph |
| 570 | CH2Prc | Pr | ch2oh | 0 | Ph |
| 571 | CH2(2-MePrc) | Et | ch2oh | 0 | Ph |
| 572 | CH2(2-MePrc) | Pr | ch2oh | 0 | Ph |
| 573 | ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 574 | ch2ch=ch2 | Et | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 575 | ch2ch=ch2 | Pr | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 576 | ch2ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 577 | CH2Prc | Et | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 578 | CH2Prc | Pr | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 579 | CH2(2-MePrc) | Et | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 580 | CH2(2-MePrc) | Pr | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 581 | CH2(2-MePrc) | Bu | ch2oh | 0 | 2-FPh |
| 582 | cifcil | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 583 | ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 584 | ch=chch3 | Pr | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 585 | ch2ch=ch2 | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 586 | ch2ch=ch2 | Pr | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 587 | ch2ch=ch2 | Bu | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 588 | CH2C(CH3)=CH2 | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 589 | ch2ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 590 | ch2ch=chch3 | Pr | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 591 | ch2ch=cf2 | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
• ··
9 9944
| 592 | CH2Prc | Et | CH2OH | 0 | 4-FPh |
| 593 | CH2Pr° | Pr | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 594 | CH2(2-MePrc) | Et | ch2oh | o | 4-FPh |
| 595 | CH2(2-MePr°) | Pr | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 596 | CH2(2-MePrc) | Bu | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 597 | CH2Pnc | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 598 | CH2Hxc | Et | ch2oh | 0 | 4-FPh |
| 599 | ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 600 | ch2ch=ch2 | Et | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 601 | ch2ch=ch2 | Pr | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 602 | ch2ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 603 | ch2ch=cf2 | Et | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 604 | CH2Prc | Et | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 605 | CH2Prc | Pr | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 606 | CH2(2-MePrc) | Et | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 607 | CH2(2-MePrc) | Pr | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 608 | CH2(2-MePrc) | Bu | ch2oh | 0 | 2,4-diFPh |
| 609 | ch2ch=ch2 | Et | CH2OAc | 0 | Ph |
| 610 | CH2Prc | Et | CH2OAc | 0 | Ph |
| 611 | CH2(2-MePrc) | Et | CH2OAc | 0 | Ph |
| 612 | CH2(2-MePrc) | Pr | CH2OAc | 0 | Ph |
| 613 | CH2CH=CH2 | Et | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 614 | CH2Prc | Et | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 615 | CH2(2-MePrc) | Et | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 616 | CH2(2-MePrc) | Pr | CH2OAc | 0 | 2-FPh |
| 617 | ch=ch2 | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 618 | ch=chch3 | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 619 | ch2ch=ch2 | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 620 | ch2ch=ch2 | Pr | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 621 | ch2ch=chch3 | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 622 | ch2ch=cf2 | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 623 | CH2Prc | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 624 | CH2Prc | Pr | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
• *· ·· ·· • · 9 · · 9 9
9·99 » • 9 9 9 ♦ · · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9
| 625 | CH2(2-MePrc) | Et | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 626 | CH2(2-MePrc) | Pr | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 627 | CH2(2-MePrc) | Bu | CH2OAc | 0 | 4-FPh |
| 628 | CH2CHCH2 | Et | CH2OAc | 0 | 2,4-dÍFPh |
| 629 | ch2ch=chch3 | Et | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 630 | ch2ch=cf2 | Et | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 631 | CH2Prc | Et | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 632 | CH2Prc | Pr | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 633 | CH2(2-MePrc) | Et | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 634 | CH2(2-MePrc) | Pr | CH2OAc | 0 | 2,4-diFPh |
| 635 | ch2ch=ch2 | Et | CHO | 0 | Ph |
| 636 | ch2ch=ch2 | Et | CO2H | 0 | Ph |
| 637 | CH2Pr° | Et | CHO | 0 | Ph |
| 638 | CH2Prc | Et | CO2H | 0 | Ph |
| 639 | CH2(2-MePrc) | Et | CHO | 0 | Ph |
| 640 | CH2(2-MePrc) | Et | CO2H | 0 | Ph |
| 641 | ch2ch=ch2 | Et | CHO | 0 | 2-FPh |
| 642 | ch2ch=ch2 | Et | CO2H | 0 | 2-FPh |
| 643 | CH2Prc | Et | CHO | 0 | 2-FPh |
| 644 | CH2Prc | Et | co2h | 0 | 2-FPh |
| 645 | CH2(2-MePr°) | Et | CHO | 0 | 2-FPh |
| 646 | CH2(2-MePrc) | Et | CO2H | 0 | 2-FPh |
| 647 | ch=chch3 | Et | CHO | 0 | 4-FPh |
| 648 | ch=chch3 | Et | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 649 | ch2ch=ch2 | Et | CHO | 0 | 4-FPh |
| 650 | ch2ch=ch2 | Et | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 651 | ch2ch-ch2 | Et | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 652 | ch2ch=ch2 | Et | CO2Et | 0 | 4-FPh |
| 653 | ch2ch=ch2 | Pr | CHO | 0 | 4-FPh |
| 654 | ch2ch=ch2 | Pr | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 655 | ch2ch=chch3 | Et | CHO | 0 | 4-FPh |
| 656 | ch2ch=chch3 | Et | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 657 | ch2ch=cf2 | Et | CHO | 0 | 4-FPh |
♦ « · 0 0 0
| 658 | ch2ch=cf2 | Et | co2h | 0 | 4-FPh |
| 659 | CH2Prc | Et | CHO | 0 | 4-FPh |
| 660 | CH2Prc | Et | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 661 | CH2Prc | Et | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 662 | CH2Prc | Et | CO2Et | 0 | 4-FPh |
| 663 | CH2Prc | Pr | CHO | 0 | 4-FPh |
| 664 | CH2Pr° | Pr | co2h | 0 | 4-FPh |
| 665 | CH2(2-MePrc) | Et | CHO | 0 | 4-FPh |
| 666 | CH2(2-MePrc) | Et | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 667 | CH2(2-MePrc) | Et | CO2Me | 0 | 4-FPh |
| 668 | CH2(2-MePr°) | Et | CO2Et | o | 4-FPh |
| 669 | CH2(2-MePrc) | Pr | CHO | 0 | 4-FPh |
| 670 | CH2(2-MePr°) | Pr | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 671 | CH2(2-MePrc) | Bu | CHO | 0 | 4-FPh |
| 672 | CH2(2-MePrc) | Bu | CO2H | 0 | 4-FPh |
| 673 | ch2ch=ch2 | Et | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 674 | ch2ch=ch2 | Et | co2h | 0 | 2,4-diFPh |
| 675 | ch2ch=chch3 | Et | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 676 | ch2ch=chch3 | Et | CO2H | 0 | 2,4-diFPh |
| 677 | ch2ch=cf2 | Et | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 678 | ch2ch=cf2 | Et | CO2H | 0 | 2,4-diFPh |
| 679 | CH2Prc | Et | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 680 | CH2Prc | Et | CO2H | 0 | 2,4-diFPh |
| 681 | CH2(2-MePrc) | Et | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 682 | CH2(2-MePrc) | Et | co2h | 0 | 2,4-diFPh |
| 683 | CH2(2-MePrc) | Et | CO2Me | 0 | 2,4-diFPh |
| 684 | CH2(2-MePrc) | Et | CO2Et | 0 | 2,4-diFPh |
| 685 | CH2(2-MePrc) | Pr | CHO | 0 | 2,4-diFPh |
| 686 | CH2(2-MePrc) | Pr | CO2H | 0 | 2,4-diFPh |
| 687 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | o | 4-MePh |
| 688 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3Ph |
| 689 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-MeOPh |
| 690 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-CHF2OPh |
0
0
0 0 • 0 0 0 · 0
| 691 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3OPh |
| 692 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 4-BrPh |
| 693 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3Ph |
| 694 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | o | 4-CHF2OPh |
| 695 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3OPh |
| 696 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-MePh |
| 697 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3Ph |
| 698 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-MeOPh |
| 699 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-CHF2OPh |
| 700 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3OPh |
| 701 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 4-BrPh |
| 702 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-MePh |
| 703 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3Ph |
| 704 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-MeOPh |
| 705 | CH2(2-MePr°) | Me | ch2oh | 0 | 4-CHF2OPh |
| 706 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-CF3OPh |
| 707 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 4-BrPh |
| 708 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-MePh |
| 709 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3Ph |
| 710 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-MeOPh |
| 711 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-CHF2OPh |
| 712 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3OPh |
| 713 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 4-BrPh |
| 714 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3Ph |
| 715 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | o | 4-CHF2OPh |
| 716 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3OPh |
| 717 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-MePh |
| 718 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3Ph |
| 719 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-MeOPh |
| 720 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-CHF2OPh |
| 721 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3OPh |
| 722 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 4-BrPh |
| 723 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-MePh |
• ·
| 724 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3Ph |
| 725 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-MeOPh |
| 726 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-CHF2OPh |
| 727 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OAc | 0 | 4-CF3OPh |
| 728 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 4-BrPh |
| 729 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CF3Ph |
| 730 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | 4-CF3Ph |
| 731 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CF3Ph |
| 732 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CF3Ph |
| 733 | ch2ch=ch2 | Me | CHO | 0 | 4-CF3Ph |
| 734 | ch2ch=ch2 | Me | CO2H | 0 | 4-CF3Ph |
| 735 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Me | 0 | 4-CF3Ph |
| 736 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Et | 0 | 4-CF3Ph |
| 737 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CF3OPh |
| 738 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | 0 | 4-CF3OPh |
| 739 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CF3OPh |
| 740 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CF3OPh |
| 741 | ch2ch=ch2 | Me | CHO | 0 | 4-CF3OPh |
| 742 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | 0 | 4-CF3OPh |
| 743 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Me | 0 | 4-CF3OPh |
| 744 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Et | 0 | 4-CF3OPh |
| 745 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CF3Ph |
| 746 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 4-CF3Ph |
| 747 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CF3Ph |
| 748 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CF3Ph |
| 749 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 4-CF3Ph |
| 750 | CH2Prc | Me | CO2H | 0 | 4-CF3Ph |
| 751 | CH2Prc | Me | CO2Me | 0 | 4-CF3Ph |
| 752 | CH2Prc | Me | CO2Et | o | 4-CF3Ph |
| 753 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CF3OPh |
| 754 | CH2Prc | Me | CH2OBur | 0 | 4-CF3OPh |
| 755 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CF3OPh |
| 756 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CF3OPh |
• * • v ·· < · to • fl · • · · • flfl « « · * · ·
| 757 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 4-CF3OPh |
| 758 | CH2Prc | Me | CO2H | 0 | 4-CF3OPh |
| 759 | CH2Prc | Me | CO2Me | 0 | 4-CF3OPh |
| 760 | CH2Prc | Me | CO2Et | 0 | 4-CF3OPh |
| 761 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-MePh |
| 762 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-MePh |
| 763 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-MePh |
| 764 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-MePh |
| 765 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-MePh |
| 766 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | 0 | 4-MePh |
| 767 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CF3Ph |
| 768 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-CF3Ph |
| 769 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-CF3Ph |
| 770 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CF3Ph |
| 771 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CF3Ph |
| 772 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-CF3Ph |
| 773 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-CF3Ph |
| 774 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | 0 | 4-CF3Ph |
| 775 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | 0 | 4-CF3Ph |
| 776 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 4-CF3Ph |
| 777 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | 0 | 4-CF3Ph |
| 778 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-MeOPh |
| 779 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OBur | 0 | 4-MeOPh |
| 780 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-MeOPh |
| 781 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-MeOPh |
| 782 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | o | 4-MeOPh |
| 783 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | 0 | 4-MeOPh |
| 784 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CHF2OPh |
| 785 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-CHF2OPh |
| 786 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CHF2OPh |
| 787 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CHF2OPh |
| 788 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-CHF2OPh |
| 789 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | 0 | 4-CHF2OPh |
• · · •
• 4 · * • ♦ Q · « « * • · ·
4 9 *» · ♦· <·« >· • · ♦ ·
4
4» · » «a w*··
| 790 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-CF3OPh |
| 791 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-CF3OPh |
| 792 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | 0 | 4-CF3OPh |
| 793 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-CF3OPh |
| 794 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-CF3OPh |
| 795 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | 0 | 4-CF3OPh |
| 796 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-CF3OPh |
| 797 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | 0 | 4-CF3OPh |
| 798 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Me | 0 | 4-CF3OPh |
| 799 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | 0 | 4-CF3OPh |
| 800 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | 0 | 4-CF3OPh |
| 801 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | 0 | 4-BrPh |
| 802 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | 0 | 4-BrPh |
| 803 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | 0 | 4-BrPh |
| 804 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | 0 | 4-BrPh |
| 805 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 4-BrPh |
| 806 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | 0 | 4-BrPh |
| 807 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | s | Ph |
| 808 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | NH | Ph |
| 809 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | s | Ph |
| 810 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | Ph |
| 811 | CH2Prc | Me | ch2oh | NH | Ph |
| 812 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | Ph |
| 813 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | Ph |
| 814 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | s | 2-FPh |
| 815 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | NH | 2-FPh |
| 816 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | s | 2-FPh |
| 817 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | 2-FPh |
| 818 | CH2Prc | Me | ch2oh | NH | 2-FPh |
| 819 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | S | 2-FPh |
| 820 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | 2-FPh |
| 821 | CHCHCH, | Me | ch2oh | S | 4-FPh |
| 822 | CH2CH-CH2 | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 823 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | NH | 4-FPh |
| 824 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 825 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 826 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | NH | 4-FPh |
| 827 | ch2ch=cf2 | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 828 | ch2ch=chci | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 829 | ch2ch=cci2 | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 830 | Prc | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 831 | 2-MePrc | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 832 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 833 | CH2Prc | Me | ch2oh | NH | 4-FPh |
| 834 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 835 | CH2(2-MePr°) | Me | ch2oh | NH | 4-FPh |
| 836 | CH2Buc | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 837 | CH2Pnc | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 838 | CH2(2-MePn°) | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 839 | CH2Hxc | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 840 | CH2(2-MeHxc) | Me | ch2oh | s | 4-FPh |
| 841 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 842 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | NH | 2,4-diFPh |
| 843 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 844 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | NH | 2,4-diFPh |
| 845 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 846 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 847 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | 2,4-diFPh |
| 848 | CH2Buc | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 849 | CH2Pnc | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 850 | CH2Hxc | Me | ch2oh | s | 2,4-diFPh |
| 851 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | s | 2-ClPh |
| 852 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | 2-ClPh |
| 853 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 2-ClPh |
| 854 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | 2-ClPh |
| 855 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | s | 4-ClPh |
·· φφ ·· • φφφφ
| 856 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | s | 4-ClPh |
| 857 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | 4-ClPh |
| 858 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 4-ClPh |
| 859 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | 4-ClPh |
| 860 | CH2CH=CH2 | Me | ch2oh | S | 2,4-diClPh |
| 861 | CH2Prc | Me | ch2oh | s | 2,4-diClPh |
| 862 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 2,4-diClPh |
| 863 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | s | Ph |
| 864 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | NH | Ph |
| 865 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | S | Ph |
| 866 | CH2Prc | Me | CH2OAc | S | Ph |
| 867 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | s | Ph |
| 868 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | NH | Ph |
| 869 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | S | 2-FPh |
| 870 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | NH | 2-FPh |
| 871 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | S | 2-FPh |
| 872 | CH2Prc | Me | CH2OAc | s | 2-FPh |
| 873 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | s | 2-FPh |
| 874 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | NH | 2-FPh |
| 875 | ch=ch2 | Me | CH2OAc | S | 4-FPh |
| 876 | ch=chch3 | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 877 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 878 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | NH | 4-FPh |
| 879 | CH2C(CH3)=CH2 | Me | CH2OAc | S | 4-FPh |
| 880 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 881 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | NH | 4-FPh |
| 882 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OAc | S | 4-FPh |
| 883 | ch2ch=chci | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 884 | ch2ch=cci2 | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 885 | Prc | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 886 | 2-MePrc | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 887 | CH2Prc | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 888 | CH2Prc | Me | CH2OAc | NH | 4-FPh |
• Γ» ··
| 889 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | S | 4-FPh |
| 890 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | NH | 4-FPh |
| 891 | CH2Buc | Me | CH2OAc | S | 4-FPh |
| 892 | CH2Pnc | Me | CH2OAc | S | 4-FPh |
| 893 | CH2(2-MePnc) | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 894 | CH2Hx° | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 895 | CH2(2-MeHxc) | Me | CH2OAc | s | 4-FPh |
| 896 | CIPCHCIL· | Me | CH2OAc | s | 2,4-diFPh |
| 897 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | NH | 2,4-diFPh |
| 898 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | S | 2,4-diFPh |
| 899 | ch2ch=cf2 | Me | CH2OAc | s | 2,4-diFPh |
| 900 | CH2Pr° | Me | CH2OAc | s | 2,4-diFPh |
| 901 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | s | 2,4-diFPh |
| 902 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | NH | 2,4-diFPh |
| 903 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | S | 2-ClPh |
| 904 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | NH | 2-ClPh |
| 905 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | S | 2-ClPh |
| 906 | CH2Pr° | Me | CH2OAc | s | 2-ClPh |
| 907 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OAc | s | 2-ClPh |
| 908 | CH2(2-MePrc) . | Me | CH2OAc | NH | 2-ClPh |
| 909 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | S | 4-ClPh |
| 910 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | NH | 4-ClPh |
| 911 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | S | 4-ClPh |
| 912 | CH2Prc | Me | CH2OAc | S | 4-ClPh |
| 913 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | s | 4-ClPh |
| 914 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | NH | 4-ClPh |
| 915 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | S | 2,4-diClPh |
| 916 | CH2Prc | Me | CH2OAc | s | 2,4-diClPh |
| 917 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | s | 2,4-diClPh |
| 918 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | s | Ph |
| 919 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | s | Ph |
| 920 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | s | Ph |
| 921 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | NH | Ph |
• · · ·
| 922 | ch2chch2 | Me | CH2OPrp | S | 2-FPh |
| 923 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | S | 2-FPh |
| 924 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | S | 2-FPh |
| 925 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | NH | 2-FPh |
| 926 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OPrp | S | 4-FPh |
| 927 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | NH | 4-FPh |
| 928 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | S | 4-FPh |
| 929 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | S | 4-FPh |
| 930 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | s | 4-FPh |
| 931 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | NH | 4-FPh |
| 932 | CH2Buc | Me | CH2OPrp | S | 4-FPh |
| 933 | CH2Pnc | Me | CH2OPrp | s | 4-FPh |
| 934 | CH2Hxc | Me | CH2OPrp | s | 4-FPh |
| 935 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | s | 2,4-diFPh |
| 936 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | NH | 2,4-diFPh |
| 937 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OPrp | s | 2,4-diFPh |
| 938 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | s | 2,4-diFPh |
| 939 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | s | 2,4-diFPh |
| 940 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | NH | 2,4-diFPh |
| 941 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | S | 2-ClPh |
| 942 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | s | 2-ClPh |
| 943 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | s | 2-ClPh |
| 944 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OPrp | NH | 2-ClPh |
| 945 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | S | 4-ClPh |
| 946 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | s | 4-ClPh |
| 947 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | s | 4-ClPh |
| 948 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OPrp | NH | 4-ClPh |
| 949 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OPrp | S | 2,4-diClPh |
| 950 | CH2Prc | Me | CH2OPrp | s | 2,4-diClPh |
| 951 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OPrp | s | 2,4-diClPh |
| 952 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | s | Ph |
| 953 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OBur | s | 2-FPh |
| 954 | CH2Prc | Me | CH2OBur | s | 2-FPh |
| 955 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | S | 2-FPh |
| 956 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 957 | ch2ctícii2 | Me | CH2OBur | NH | 4-FPh |
| 958 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OBur | S | 4-FPh |
| 959 | Prc | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 960 | 2-MePrc | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 961 | CH2Prc | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 962 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 963 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | NH | 4-FPh |
| 964 | CH2Buc | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 965 | CH2Pnc | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 966 | CH2Hxc | Me | CH2OBur | s | 4-FPh |
| 967 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | s | 2,4-diFPh |
| 968 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | NH | 2,4-diFPh |
| 969 | CH2Prc | Me | CH2OBur | s | 2,4-diFPh |
| 970 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OBur | s | 2,4-diFPh |
| 971 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | NH | 2,4-diFPh |
| 972 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | S | 2-ClPh |
| 973 | CH2Pre | Me | CH2OBur | s | 2-ClPh |
| 974 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | s | 2-ClPh |
| 975 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OBur | NH | 2-ClPh |
| 976 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OBur | S | 4-ClPh |
| 977 | CH2Prc | Me | CH2OBur | s | 4-ClPh |
| 978 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | s | 4-ClPh |
| 979 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | NH | 4-ClPh |
| 980 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OBur | S | 2,4-diClPh |
| 981 | CH2Prc | Me | CH2OBur | S | 2,4-diClPh |
| 982 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | s | 2,4-diClPh |
| 983 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OBur | NH | 2,4-diClPh |
| 984 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | S | Ph |
| 985 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCOPh | s | 2-FPh |
| 986 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | s | 2-FPh |
| 987 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCOPh | s | 4-FPh |
| 988 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | S | 4-FPh |
| 989 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | s | 4-FPh |
| 990 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | s | 4-FPh |
| 991 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | NH | 4-FPh |
| 992 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCOPh | S | 2,4-diFPh |
| 993 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCOPh | s | 2,4-diFPh |
| 994 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | s | 2,4-diFPh |
| 995 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | s | 2,4-diFPh |
| 996 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | NH | 2,4-diFPh |
| 997 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCOPh | S | 2-ClPh |
| 998 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | s | 2-ClPh |
| 999 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCOPh | s | 4-ClPh |
| 1000 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | s | 4-ClPh |
| 1001 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCOPh | s | 4-ClPh |
| 1002 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | NH | 4-ClPh |
| 1003 | CH2CH-CH2 | Me | CH2OCOPh | s | 2,4-diClPh |
| 1004 | CH2Prc | Me | CH2OCOPh | s | 2,4-diClPh |
| 1005 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | s | 2,4-diClPh |
| 1006 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCOPh | NH | 2,4-diClPh |
| 1007 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | S | Ph |
| 1008 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Me | s | 2-FPh |
| 1009 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | s | 2-FPh |
| 1010 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Me | s | 4-FPh |
| 1011 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Me | NH | 4-FPh |
| 1012 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Me | S | 4-FPh |
| 1013 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | s | 4-FPh |
| 1014 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | s | 4-FPh |
| 1015 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | NH | 4-FPh |
| 1016 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Me | S | 2,4-diFPh |
| 1017 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | s | 2,4-diFPh |
| 1018 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | s | 2,4-diFPh |
| 1019 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | NH | 2,4-diFPh |
| 1020 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Me | S | 2-ClPh |
| 1021 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | S | 2-ClPh |
| 1022 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Me | s | 4-ClPh |
| 1023 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | s | 4-ClPh |
| 1024 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | s | 4-ClPh |
| 1025 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | NH | 4-ClPh |
| 1026 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Me | S | 2,4-diClPh |
| 1027 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Me | s | 2,4-diClPh |
| 1028 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Me | s | 2,4-diClPh |
| 1029 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Me | NH | 2,4-diClPh |
| 1030 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | S | Ph |
| 1031 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Et | s | 2-FPh |
| 1032 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | s | 2-FPh |
| 1033 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Et | s | 4-FPh |
| 1034 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Et | NH | 4-FPh |
| 1035 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OCO2Et | S | 4-FPh |
| 1036 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | s | 4-FPh |
| 1037 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | s | 4-FPh |
| 1038 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | NH | 4-FPh |
| 1039 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Et | S | 2,4-diFPh |
| 1040 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | s | 2,4-diFPh |
| 1041 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | s | 2,4-diFPh |
| 1042 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | NH | 2,4-diFPh |
| 1043 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Et | S | 2-ClPh |
| 1044 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | s | 2-ClPh |
| 1045 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Et | s | 4-ClPh |
| 1046 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | s | 4-ClPh |
| 1047 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | s | 4-ClPh |
| 1048 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | NH | 4-ClPh |
| 1049 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Et | s | 2,4-diClPh |
| 1050 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Et | s | 2,4-diClPh |
| 1051 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | s | 2,4-diClPh |
| 1052 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Et | NH | 2,4-diClPh |
| 1053 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | S | Ph |
• · » • · · · · ·
| 1054 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | s | 2-FPh |
| 1055 | ch2ch-ch2 | Me | CH2OCO2Pr | s | 4-FPh |
| 1056 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Pr | s | 4-FPh |
| 1057 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | s | 4-FPh |
| 1058 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | NH | 4-FPh |
| 1059 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Pr | s | 2,4-diFPh |
| 1060 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | s | 2,4-diFPh |
| 1061 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | NH | 2,4-diFPh |
| 1062 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | S | 2-ClPh |
| 1063 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Pr | s | 4-ClPh |
| 1064 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | s | 4-ClPh |
| 1065 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OCO2Pr | s | 2,4-diClPh |
| 1066 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Pr | s | 2,4-diClPh |
| 1067 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Pr | NH | 2,4-diClPh |
| 1068 | CH2(2-MePr°) | Me | CH2OCO2Bu | s | Ph |
| 1069 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | s | 2-FPh |
| 1070 | ci-i2chch2 | Me | CH2OCO2Bu | s | 4-FPh |
| 1071 | CH2Prc | Me | CH2OCO2Bu | s | 4-FPh |
| 1072 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | s | 4-FPh |
| 1073 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | NH | 4-FPh |
| 1074 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Bu | s | 2,4-diFPh |
| 1075 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | s | 2,4-diFPh |
| 1076 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | NH | 2,4-diFPh |
| 1077 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | S | 2-ClPh |
| 1078 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Bu | s | 4-ClPh |
| 1079 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | s | 4-ClPh |
| 1080 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OCO2Bu | s | 2,4-diClPh |
| 1081 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | s | 2,4-diClPh |
| 1082 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OCO2Bu | NH | 2,4-diClPh |
| 1083 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | Ph |
| 1084 | CH2CH=CH2 | Me | CHO | s | 2-FPh |
| 1085 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | 2-FPh |
| 1086 | CH2CH=CH2 | Me | CHO | s | 4-FPh |
♦ « 9 ♦
«· «· • · i :
♦ · · · 9 *
| 1087 | ch2ch=ch2 | Me | CHO | NH | 4-FPh |
| 1088 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | s | 4-FPh |
| 1089 | CH2Prc | Me | CHO | s | 4-FPh |
| 1090 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | 4-FPh |
| 1091 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | NH | 4-FPh |
| 1092 | CH2CH=CH2 | Me | CHO | s | 2,4-diFPh |
| 1093 | CH2Prc | Me | CHO | s | 2,4-diFPh |
| 1094 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | 2,4-diFPh |
| 1095 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | NH | 2,4-diFPh |
| 1096 | ch2ch=ch2 | Me | CHO | S | 2-ClPh |
| 1097 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | 2-ClPh |
| 1098 | CH2CH=CH2 | Me | CHO | s | 4-ClPh |
| 1099 | CH2Prc | Me | CHO | s | 4-ClPh |
| 1100 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | 4-ClPh |
| 1101 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | NH | 4-ClPh |
| 1102 | CH2CIICII2 | Me | CHO | s | 2,4-diClPh |
| 1103 | CH2Prc | Me | CHO | s | 2,4-diClPh |
| 1104 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | s | 2,4-diClPh |
| 1105 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | NH | 2,4-diClPh |
| 1106 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2H | S | Ph |
| 1107 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | s | 2-FPh |
| 1108 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | s | 2-FPh |
| 1109 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | s | 4-FPh |
| 1110 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | NH | 4-FPh |
| 1111 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | S | 4-FPh |
| 1112 | CH2Prc | Me | co2h | s | 4-FPh |
| 1113 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | s | 4-FPh |
| 1114 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | NH | 4-FPh |
| 1115 | CH2CH-CH2 | Me | co2h | S | 2,4-diFPh |
| 1116 | CH2Prc | Me | co2h | s | 2,4-diFPh |
| 1117 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | s | 2,4-diFPh |
| 1118 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | NH | 2,4-diFPh |
| 1119 | CH2CH=CH2 | Me | co2h | S | 2-ClPh |
·· ·· • * * « 4 «4 4 · <
«· 4» 4444
| 1120 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | S | 2-ClPh |
| 1121 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | s | 4-ClPh |
| 1122 | CH2Prc | Me | co2h | s | 4-ClPh |
| 1123 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | s | 4-ClPh |
| 1124 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | NH | 4-ClPh |
| 1125 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | S | 2,4-diClPh |
| 1126 | CH2Prc | Me | co2h | s | 2,4-diClPh |
| 1127 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | s | 2,4-diClPh |
| 1128 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | NH | 2,4-diClPh |
| 1129 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Me | S | Ph |
| 1130 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | s | 2-FPh |
| 1131 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Me | s | 4-FPh |
| 1132 | CH2Prc | Me | CO2Me | s | 4-FPh |
| 1133 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | s | 4-FPh |
| 1134 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | NH | 4-FPh |
| 1135 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Me | S | 2,4-diFPh |
| 1136 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | S | 2,4-diFPh |
| 1137 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | NH | 2,4-diFPh |
| 1138 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | S | 2-ClPh |
| 1139 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Me | S | 4-ClPh |
| 1140 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | s | 4-ClPh |
| 1141 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Me | s | 2,4-diClPh |
| 1142 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | s | 2,4-diClPh |
| 1143 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Me | NH | 2,4-diClPh |
| 1144 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | s | Ph |
| 1145 | CH2(2-MePr°) | Me | CO2Et | s | 2-FPh |
| 1146 | CH2CHCI12 | Me | CO2Et | s | 4-FPh |
| 1147 | CH2Prc | Me | CO2Et | s | 4-FPh |
| 1148 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | s | 4-FPh |
| 1149 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | NH | 4-FPh |
| 1150 | CH2CH=CH2 | Me | CO2Et | s | 2,4-diFPh |
| 1151 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | s | 2,4-diFPh |
| 1152 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | NH | 2,4-diFPh |
| 1153 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | s | 2-ClPh |
| 1154 | ch2ch=ch2 | Me | CO2Et | s | 4-ClPh |
| 1155 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | s | 4-ClPh |
| 1156 | CH2CH-CH2 | Me | CO2Et | s | 2,4-diClPh |
| 1157 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | s | 2,4-diClPh |
| 1158 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Et | NH | 2,4-diClPh |
| 1159 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Pr | S | 4-FPh |
| 1160 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Bu | s | 4-FPh |
| 1161 | CH2(2-MePrc) | Me | CO2Ph | s | 4-FPh |
| 1162 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OH | 0 | 2,6-diFPh |
| 1163 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1164 | CH2Prc | Me | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1165 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1166 | ch2ch=ch2 | Me | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1167 | ch2ch=chch3 | Me | ch2oh | o | 2,6-diClPh |
| 1168 | CH2Pr° | Me | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1169 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1170 | CH2CH=CH2 | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diFPh |
| 1171 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diFPh |
| 1172 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diFPh |
| 1173 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diFPh |
| 1174 | ch2ch=ch2 | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diClPh |
| 1175 | ch2ch=chch3 | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diClPh |
| 1176 | CH2Prc | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diClPh |
| 1177 | CH2(2-MePrc) | Me | CH2OAc | 0 | 2,6-diClPh |
| 1178 | ch2ch=ch2 | Me | CHO | 0 | 2,6-diFPh |
| 1179 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 2,6-diFPh |
| 1180 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2,6-diFPh |
| 1181 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2,6-diFPh |
| 1182 | CH2CH=CH2 | Me | CHO | 0 | 2,6-diClPh |
| 1183 | ch2ch=chch3 | Me | CHO | 0 | 2,6-diClPh |
| 1184 | CH2Prc | Me | CHO | 0 | 2,6-diClPh |
| 1185 | CH2(2-MePrc) | Me | CHO | 0 | 2,6-diClPh |
♦ 9 «
·· ·· • 9 9
9 *
9 9 9
9 · · 9 9 9 9
| 1186 | ch2ch=ch2 | Me | co2h | o | 2,6-diFPh |
| 1187 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 2,6-diFPh |
| 1188 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2,6-diFPh |
| 1189 | CH2(2-MePrc) | Me | co2h | 0 | 2,6-diFPh |
| 1190 | CH2CH=CH2 | Me | co2h | 0 | 2,6-diClPh |
| 1191 | ch2ch=chch3 | Me | co2h | 0 | 2,6-diClPh |
| 1192 | CH2Prc | Me | co2h | 0 | 2,6-diClPh |
| 1193 | CH2(2-MePr°) | Me | co2h | 0 | 2,6-diClPh |
| 1194 | CH2CHCH2 | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1195 | ch2ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1196 | CH2Prc | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1197 | CH2(2-MePr°) | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diFPh |
| 1198 | ch2ch=ch2 | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1199 | ch2ch=chch3 | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1200 | CH2Prc | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1201 | CH2(2-MePrc) | Et | ch2oh | 0 | 2,6-diClPh |
| 1202 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 2,6-diFPh |
| 1203 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | 2,6-diFPh |
| 1204 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | s | 2,6-diClPh |
| 1205 | CH2(2-MePrc) | Me | ch2oh | NH | 2,6-diClPh |
•· ·· ·· ♦ · ♦ ♦ · · » * •·0 ··· ··· * * 999 9
V tabulce se používají následující zkratky, která mají uvedený význam:
Ac : acetyl, Bu : butyl, Buc: cyklobutyl, Bur: butyryl,
Et: ethyl, Hxc: cyklohexyl, Me : methyl, Pnc: cyklopentyl
Ph : fenyl, Pr: propyl, Prp : propionyl, Prc: cyklopropyl.
Výhodné jsou sloučeniny, které jsou uvedeny pod příklady následujících čísel: 2,
4, 8, 9, 17, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 56, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 90, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 129, 132, 134, 138, 140, 142, 144, 146, 167, 178, 188, 192, 196, 200, 216, 225, 233, 237, 241, 245,
264, 277, 286, 290, 294, 298, 306, 307, 310, 311, 317, 323, 326, 329, 332, 345, 351,
357, 360, 363, 366, 373, 377, 381, 383, 385, 387, 394, 411, 414, 415, 416, 417, 418,
419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 449, 450, 451,
452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 461, 467, 470, 473, 476, 478, 480, 481, 482, 483,
484, 485, 486, 487, 488, 492, 494, 496, 498, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 512, 514,
516, 518, 539, 542, 548, 558, 562, 564, 566, 583, 585, 589, 592, 594, 595, 596, 597,
598, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 625, 626, 627, 633, 634, 665, 666, 667, 668, 669,
670, 671, 672, 675, 676, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 702, 703, 704, 705, 706, 707,
723, 724, 725, 726, 727, 728, 834, 846, 858, 862, 889, 901, 930, 939, 990, 1014,
1018, 1072, 1090, 1094, 1113, 1117, 1133, 1136, 1148, 1149, 1159, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1181, 1185, 1189a 1193.
Výhodnější jsou sloučeniny, které jsou uvedeny pod následujícími čísly: 9, 19, 20, 22, 25, 32, 33, 40, 41, 43, 47, 48, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 134, 138, 142, 146, 167, 178, 311, 317, 416, 417, 420, 421, 427, 436, 439, 442, 450, 451, 454, 455, 461, 485, 506, 508, 589, 592, 594, 595, 596, 602, 606, 625, 633, 665, 666, 681, 682, 834, 846, 889,
1090, 1113, 1133, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175a 1177.
Další výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny, uvedené pod následujícími pořadovými čísly: 9, 20, 22, 32, 33, 41, 43, 47, 48, 61, 63, 65, 69, 71, 73, 95, 106, 121, 421, 427, 455, 589, 594, 602, 606, 625, 1165 a 1169.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které jsou uvedené pod následujícími pořadovými čísly: 22, 33, 43, 48, 106, 121, 421, 455 a 594.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny:
• »
• ♦ · φφφ φφ φφφ
Pořadové číslo sloučeniny 22: 1-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2methy Ipyrrol o[2,3-d] pyr i dazi η, pořadové číslo sloučeniny 33: 7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin, pořadové číslo sloučeniny 43: 1-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin, pořadové číslo sloučeniny 48: 7-(2,4-difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin, pořadové číslo sloučeniny 106: 3-acetoxymethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin, a pořadové číslo sloučeniny 121: 3-acetoxymethyl-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-methyl-1(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin.
Dále, ze sloučenin uvedených shora jsou výhodné 1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyljderiváty.
Pyrrolopyridazinové sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit následující metodou.
i *0 ·« 00 0 0 0
0 » ·0·
0 0 •0 0000
Ve shora uvedeném reakčním schématu mají R1, R2, R4 a A významy uvedené shora.
Stupeň 1 představuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la a provede se reakcí sloučeniny obecného vzorce II s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Jako oxidační činidlo se může použít například oxidační činidlo, které převádí methylovou skupinu na hydroxymethylopvou skupinu, jako je dusičnan ceričitoamonný, octan manganitý nebo oxid seleničitý; výhodně se používá dusičnan ceričito-amonný. Oxidační činidlo se používá v množství 1,5 až 10 (výhodně 2 až 6) molů najeden mol sloučeniny obecného vzorce II.
Použité inertní činidlo není nijak zvlášť omezeno, za předpokladu že nemá vedlejší účinky na reakci a že rozpouští výchozí materiály v určité míře. Jako rozpouštědla se používají například halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, • · « · • · · · · • · · * • · ·♦ chloroform, chlorid uhličitý, dichloroethan, chlorobenzen nebo dichlorobenzen; ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; karboxylové kyseliny nebo anhydridy karboxylových kyselin, jako kyselina octová, anhydrid kyseliny octové, kyselina propionová nebo kyselina benzoová; voda; nebo jejich směsi; výhodně se používá karboxylová kyselina, anhydrid karboxylové kyseliny, karboxylová kyselina obsahující vodu nebo směs karboxylové kyseliny a anhydridů karboxylové kyseliny; výhodněji kyselina octová, anhydrid kyseliny octové, kyselina octová obsahující vodu nebo směs kyseliny octové a anhydridů kyseliny octové.
Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 150 °C (výhodně od teploty místnosti do 100 °C). Reakční doba se liší v závislosti na reakční teplotě a ostatních faktorech, ale obvykle je od 3 minut do 20 hodin (výhodně od 1 hodiny do 10 hodin).
Jestliže se použije jako inertní rozpouštědlo ve stupni 1 karboxylová kyselina nebo anhydrid karboxylové kyseliny, v některých případech se může získat produkt esterifikovaný na hydroxylové skupině sloučeniny la karboxylovou kyselinou. Esterifikovaná sloučenina se hydrolyzuje konvenční metodu za získání sloučeniny obecného vzorce la. Například esterifikovaná sloučenina se zpracuje s bází (například hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; výhodně hydroxid alkalického kovu, a nejvýhodněji hydroxid lithný) a při teplotě od 0 °C do 100 °C (výhodně od 10 °C do 50 °C po dobu 10 minut až 10 hodin (výhodně 20 minut až 5 hodin) v inertním rozpouštědle, obsahující vodu (například alkohol obsahující vodu, jako je methanol obsahující vodu) za získání sloučeniny obecného vzorce la.
Sloučenina obecného vzorce Id, která je sloučeninou obecného vzorce I, kde R3 je C2-C6 alifatická aoyloxymethylová skupina, C6-C10 arylkarbonyloxymethylová skupina, která může být případně substituovaná substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy a halogen nebo C1-C6 alkoxykarbonyloxymethylová skupina, se může připravit acylací sloučeniny obecného vzorce la.
• 0
0
CH2OR5 (Η)
V obecném vzorci Id, R5 znamená C2-C6 alifatickou acylovou skupinu, C6-C10 arylkarbonylovou skupinu, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy a halogen nebo Ci-C6 alkoxykarbonylová skupina a R1, R2, R4 a A mají stejné významy jak je uvedeno shora.
Jako acylační činidlo se použije například C2-C6 alifatický acylhalogenid, jako je acetylchlorid, acetylbromid, propionylchlorid, propionylbromid, butyrylchlorid, isobutyrylchlorid, valerylchlorid, nebo hexanoylchlorid; anhydrid C2-C6 alifatické karboxylové kyseliny, jako acetanhydrid, anhydrid kyseliny propionové nebo kyseliny hexanové; C6-C10 arylkarbonylhalogenid, který může být případně substituován substituenty vybranými ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy a halogen, jako benzoylchlorid, benzoylbromid, toluoylchlorid, toluoylbromid, methoxybenzoylchlorid, chlorbenzoylchlorid, fluorbenzoylchlorid nebo naftoylchlorid; nebo C1-C6 alkoxykarbonylhalogenid, jako je methoxykarbonylchlorid, ethoxykarbonylchlorid, ethoxykarbonylbromid, propoxykarbonylchlorid, butoxykarbonylchlorid, pentyloxykarbonylchlorid, nebo hexyloxykarbonylchlorid; výhodně C2-C6 alifatický acylchlorid, C6-C10 arylkarbonylchlorid který může být případně substituován substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy a halogen nebo Ci-C6 alkoxykarbonylchlorid.
Jako báze se použije například amid alkalického kovu, jako amid lithný, amid sodný nebo amid draselný; uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; alkoxid alkalického kovu, jako methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid draselný; nebo organický amin, jako je triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, N-ethylmorfolin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo
» · · 0 0 · ···
0000
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně organický amin a nejvýhodněji triethylamin nebo pyridin.
Použité inertní rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; nebo jejich směsi; a výhodně halogenované uhlovodíky nebo ethery; výhodněji methylenchlorid, chloroform, diethylether nebo tetrahydrofuran.
Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 100 °C (výhodně od 10 °C do 50 °C). Reakční doba se liší v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, obvykle je od 10 minut do 100 hodin (výhodně od 30 minut do 5 hodin).
Stupeň 2 je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce lb a provede se reakcí sloučeniny obecného vzorce la s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Jako oxidační činidlo se použije například oxidační činidlo, které převádí hydroxymethylovou skupinu na formylovou skupinu, jako je oxid manganičitý, pyridinium chlorchromát (PCC), pyridinium dichromát (PDC) nebo směs dimethylsulfoxidu a anhydridu (například anhydridu alifatické karboxylové kyseliny, který může být substituován halogenem, jako je acetanhydrid, anhydrid kyseliny trifluoroctové nebo anhydrid kyseliny propionové; výhodně acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny trifluoroctové); výhodně oxid manganičitý. Množství oxidačního činidla je obvykle od 1 do 50 (výhodně od 2 do 30) mol na mol sloučeniny obecného vzorce la.
Použité inertní rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako diethylether, diizopropylether, • 0 • 0
0··
• 0 ·
·
0 *0
0 0 0 tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; nebo jejich směsi; a výhodně halogenované uhlovodíky; nejvýhodněji methylenchlorid.
Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 150 °C (výhodně od teploty místnosti do 100 °C). Reakční doba se liší v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, obvykle je od 30 minut do 40 hodin (výhodně od 1 hodiny do 20 hodin).
Stupeň 3 je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic a provede se reakcí sloučeniny obecného vzorce Ib s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Jako oxidační činidlo se použije například oxidační činidlo, které převádí formylovou skupinu na karboxylovou skupinu, jako je oxid stříbrný, pyridinium chlorchromát (PCC), pyridinium dichromát (PDC), výhodně oxid stříbrný. Množství oxidačního činidla je obvykle od 1 do 20 (výhodně od 2 do 10) mol na mol sloučeniny obecného vzorce Ib. Pokud se použije jako oxidační činidlo oxid stříbrný, pak se tento oxid stříbrný připraví reakcí dusičnanu stříbrného s hydroxidem alkalického kovu (výhodně hydroxidem sodným).
Použité inertní rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina benzoová; voda; nebo jejich směsi; a výhodně alkohol obsahující vodu, karboxylová kyselina, karboxylová kyselina obsahující vodu; a výhodněji alkohol obsahující vodu; a nejvýhodněji ethanol obsahující vodu.
Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 150 °C (výhodně od teploty místnosti do 100 °C). Reakční doba se liší v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, * obvykle je od 1 hodiny do 72 hodin (výhodně od 12 hodin do 48 hodin).
Sloučenina obecného vzorce le, která je sloučeninou obecného vzorce I, kde
R3 je Ci-C6 alkoxykarbonylová skupina nebo C6-C10 aryloxykarbonylová skupina, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, Ci-Cg alkoxy a halogen, se může připravit esterifikací sloučeniny obecného vzorce Ic ·» • ♦
0
(Ie)
V obecném vzorci le R6 znamená Ci-C6 alkylovou skupinu nebo C6-Cio arylovou skupinu, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkylová skupina, C1-C6 alkoxyskupina a halogen a R1, R2, R4 a A mají stejné významy jak je popsáno shora
Esterifikace se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce lc s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle, za získání halogenidu karboxylové kyseliny a následnou reakcí halogenidu karboxylové kyseliny s alkoholovým nebo fenolovým derivátem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Tyto dva reakční stupně se mohou provést v jednom reakčním zařízení, kde sloučenina obecného vzorce lc reaguje s halogenačním činidlem a, je-li to nezbytné, rozpouštědlo se poté odstraní z reakční směsi.
Jako halogenační činidlo se použije například thionylhalogenid, jako je thionylchlorid, thionylbromid nebo halogenid fosforu, jako je chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforu nebo oxybromid fosforu, výhodně thionylchlorid nebo oxychlorid fosforu.
Použité inertní rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň zčásti rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylenglykoldimethylether; nebo jejich směsi; a výhodně ether; a nejvýhodněji diethylenglykol a tetrahydrofuran.
Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 100 °C (výhodně od 10 do 50 °C).
Reakční doba se liší v závislosti na reakční teplotě a dalších faktorech, obvykle je od minut do 10 hodin (výhodně od 30 minut do 5 hodin).
«V to · to · toto ·· • to* ·· « . , - - * « * ··· « · · «·· et ·· ··*·
Inertní rozpouštědlo použité při reakci halogenidu karboxylové kyseliny s alkoholovým nebo fenolovým derivátem je stejné jako rozpouštědlo popsané při reakci sloučeniny obecného vzorce Ic s halogenačním činidlem. Reakční teplota a reakční doba požadovaná pro reakci jsou ve stejném rozsahu, jak je popsáno při reakci sloučeniny Ic s halogenačním činidlem.
Sloučenina popsaná v každém stupni shora se může izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například se může získat 1) filtrací reakční směsi pokud existuje v reakční směsi nerozpustný materiál a následným odpařením rozpouštědla filtrátu; nebo 1) koncentrací reakční směsi, 2) adicí vody ke zbytku a následným rozdělením mezi vodu a vhodné s vodou nemísitelné rozpouštědlo, 3) sušením extraktu nad síranem hořečnatým a podobně a následnou 4) koncentrací extraktu. Žádaná sloučenina může být, pokud to je nezbytné, dále čištěna konvenčními postupy, jako je rekrystalizace, sloupcová chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce I se může převést na svojí farmaceuticky přijatelnou sůl obvyklým zpraciováním sloučeniny obecného vzorce I kyselinou.
Například se může žádaná sůl získat reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou v inertním rozpouštědle (výhodně v etheru jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo propanol; nebo halogenovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform) při teplotě místnosti po dobu 5 minut až 1 hodiny a následným odpařením rozpouštědla.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II je známá sloučenina nebo se snadno připraví reakcí pyrrolové sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce R1-X (IV) podle známých způsobů (například japonská patentová přihláška Hei 7-247285);
kde R7 znamená C1-C6 alkylovou skupinu, R2 má stejné významy jak je uvedeno shora, X znamená atom halogenu (výhodně atom chloru nebo atom bromu) a R1 má stejné významy jak je uvedeno shora.
Sloučeniny obecného vzorce lil a IV jsou také známé nebo se mohou připravit snadno známými postupy (například japonská patentová přihláška Hei 7-247825;
Monatschefte fur Chemie (1973), 104, 925; J. Chem. Soc. Perkin. Trans. II (1979)
287 a pod).
0·
0·
0 • « ·
»·
00«
0 0 · ·0·
0>0 ·0
0 0 0 0 0 ·· 0000
Dále, každá žádaná opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I a IV (například forma 1S,2S) může být získána optickým štěpením racemické formy odpovídající sloučeniny (směsi formy 1S,2S a 1R,2R a podobně). Optické štěpení může být provedeno vhodným výběrem konvenčních technik, jako je sloupcová chromatografie na sloupci pro optické štěpení, preferenční krystalizace a štěpení směsi diastereomerních solí.
[Průmyslová využitelnost]
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu vykazují silnou inhibiční aktivitu na vylučování žaludeční kyseliny a poskytují ochranu žaludeční sliznice a vykazují silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pylori, a mají vynikající vlastnosti jako léčivo. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné jako profylaktické nebo terapeutická léčiva na vředovitá onemocnění, jako je peptický vřed, akutní nebo chronický gastrický vřed, gastritida, refluxní ezofagitida, gastroesofageální refluxní choroba, dispepsie, překyselení žaludku, Zolinger-Ellisonův syndrom a pod. nebo profylaktické nebo terapeutické léčivo pro bakteriální infekce vznikající Helicobacter pylori.
Pokud se použije sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jako profylaktické nebo terapeutické léčivo k léčbě shora uvedených nemocí jako aktivní složka, může být podána samotná nebo může být prezentována jako složka farmaceutické formulace. Farmaceutická formulace se připraví smísením aktivní složky s vhodnými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, ředidly a podobně a poté následuje formulace do formy tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů a podobně pro orální podání nebo do formy injekcí a podobně pro parenterální podání (výhodně orální podání).
Příprava takových farmaceutických formulací se provede podle obecných technik, které jsou odborníkům známé, za použití aditiv, jako jsou pomocné látky, pojivá, dezintegrační látky, lubrikanty, stabilizátory, korigenty, ředidla a rozpouštědla pro injekce.
Jako pomocné látky se používají například deriváty cukru, jako laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol nebo sorbitol; deriváty škrobu, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob α-škrob, dextrin nebo karboxymethylovaný škrob; deriváty
• · celulózy, jako krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá nebo karboxymethylcelulóza sodná s vnitřním můstkem; akacie; dextran; pullulan; a silikátové deriváty, jako je anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, hlinitometakřemičitan hořečnatý; fosforitanové deriváty, jako fosforitan vápenatý; uhličitanové deriváty, jako uhličitan vápenatý; síranové deriváty, jako síran vápenatý; a podobně.
Jako pojivo se používá například jedna z pomocných látek uvedených shora; želatina; polyvinylpyrrolidon; makrogol (obchodní jméno) a podobně.
Dezintegrační činidlo je například jedna z látek popsaných shora, chemicky modifikovaný škrob, deriváty celulózy, jako je kroskarmelóza sodná, karboxymethylovaný škrob, můstkový polyvinylpyrrolidon a podobně.
Lubrikant je například mastek; kyselina stearová; kovové soli kyseliny stearové, jako je stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý; koloidní oxid křemičitý; a vosk, jako je včelí vosk a vorvanina; kyselina boritá; glykol; karboxylové kyselina, jako je kyselina fumarová nebo kyselina adipová; karboxylát sodný, jako je benzoát sodný; síran, jako je síran sodný; leucin; laurylsíran, jako laurylsíran sodný nebo laurylsíran hořečnatý; kyselina křemičitá, jako je anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát kyseliny křemičité; jeden z derivátů škrobu popsaných shora u excipientů; a podobně.
Stabilzátor je například derivát p-oxybenzoátu, jako je methylparaben nebo propylparaben; alkohol, jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethylakohol; bezalkoniumchlorid; deriváty fenolu, jako fenol nebo kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina; a podobně.
Korigent je například sladidlo, okyselovadlo, aromatizační činidlo a podobně.
Rozpouštědlo pro injekce je například voda, ethanol, glycerin a podobně.
Vhodné dávkové úrovně budou závislé na stavu nemoci, věku pacienta a podobně, ale obvyklé vhodné dávkové úrovně pro aktivní složku podle vynálezu jsou pro dospělého pacienta od 1 mg (výhodně 5 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg) pro orální podání a od 0,1 mg (výhodně 1 mg) až 500 mg (výhodně 300 mg) pro intravenózní podání na jednotkovou dávku denně. Dávky uvedené shora jsou výhodně podávány jednou až šestkrát denně, v závislosti na stavu nemoci.
··· ··· ··· ·· ·· ····
Nejlepší provedení vynálezu
Následující příklady, referenční příklady, testovací příklady a formulační příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Acetoxymethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
K roztoku 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazinu (0,679 g, 2,00 mmol) v kyselině octové (40 ml) se přidá dusičnan ceričitoamonný (6,58 g, 12,0 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá při 60 °C po dobu 3 hodiny, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát 1/1 jako eluentu a získá se olej, který krystalizuje v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,255 g, 28 %) jako žluté krystaly.
Teplota tání: 122 až 123 °C
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 398 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,13-0,20 (m, 1H), 0,37-0,44 (m, 1H), 0,61-0,68 (m, 1H), 0,84-0,91 (m, 1H), 0,90 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,14 (dd; J=14,6 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd; J=14,6 Hz, 6,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,65 (d; J=12,0 Hz, 1H), 5,70 (d; J=12,0 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,48-7.53 (m, 2H), 9,12 (s, 1H).
Příklad 2 • · · • 9 · 9 * 9 9·9
7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
K roztoku 7-(4-fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazinu (67,9 g, 200 mmol) v kyselině octové (800 ml) se přidá dusičnan ceričitoamonný (329 g, 600 mmol) při teplotě místnosti. Směs se míchá při 55 °C po dobu 8 hodin, vlije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Ke zbytku se přidá methanol (500 ml) a 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (160 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Reakční směs se neutralizuje s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a methanol se odpaří ve vakuu. Vzniklá směs se extrahuje s chloroformem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a směsi ethylacetát/methanol 9/1 jako eluentu a získané krystaly se promyjí ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (24,6 g, 35 %) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 121 až 129 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 356 (M++1).
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,10-0,16 (m, 1H), 0,34-0,40 (m, 1H), 0,58-0,68 (m, 1H), 0,77-0,86 (m, 1H), 0,87 (d; J=5,9 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,09 (dd; J=14,6 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,26 (dd; J=14,6 Hz, 6,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 5,57 (d; J=11,7 Hz, 1H), 5,62 (d; J=11,7 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,47 (dd; J=8,8 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H). Optická rotace: [a]D 20 = +18,2° (C=1,00, MeOH).
Příklad 3
7-(4-Fluorbenzyloxy)-3-formyl-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
K roztoku 7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazinu (64,3 g, 181 mmol) v methylenchloridu (900 ml) se přidá aktivovaný oxid manganičitý (472 g, 5,43 mol) při teplotě místnosti.
Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit (obchodní známka) a filtrát se koncentruje ve vakuu. Surové krystaly (45,7 g) se promyjí ethylacetátem a hexanem a získá se sloučenina uvedená v názvu (44,3 g, 69 %) jako žluté krystaly.
Teplota tání: 138,5 až 139,5 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 354 (M++1).
NMR spektrum (CDCb, δ ppm): 0,19-0,26 (m, 1H), 0,40-0,47 (m, 1H), 0,71-0,78 (m, 1H), 0,84-0,91 (m, 1H), 0,92 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,19 (dd; J=14,6 Hz, 7,1 Hz, 1H), 4,35 (dd; J=14,6 Hz, 6,6 Hz, 1H), 5,67 (d; J=12,0 Hz, 1H), 5,73 (d; J=12,0 t Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,51 (dd; J=8,5 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
’ Optická rotace : [ot]D 20 = +20,4° (C=1,00, MeOH).
Příklad 4
3-Karboxy-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
K roztoku dusičnanu stříbrného (0,85 g, 5 mmol) ve vodě (2,5 ml) se přidá vodný 2N roztok hydroxidu lithného (3 ml) a poté roztok 7-(4-fluorbenzyloxy)-3-formyl-2-methyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazinu (0,177 g, 0,5 mmol) v ethanolu (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin.
K reakční směsi se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (3 ml) a vzniklá směs se filtruje přes celit (ochranná známka). Celit (ochranná známka) se poté promyje s ethanolem (30 ml). Ke spojeným filtrátům se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi y chloroform/izopropanol 19/1 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,094 g, 51 %) ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 170 až 225 °C.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 370 (M++1).
NMR spektrum (CDCb, δ ppm): 0,20-0,25 (m, 1H), 0,40-0,46 (m, 1H), 0,63-0,69 (m,
1H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,91 (d; J=5.9 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,60 (bs, 1H), 4,26 (dd;
J=14,7 Hz, 7,3 Hz, 1H), 4,40 (dd; J=14,7 Hz, 6,8 Hz, 1H), 5,67 (d; J=11,7 Hz, 1H), 5,72 (d; J=11,7 Hz, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,53 (dd; J=8,8 Hz, 5,4 Hz, 2H), 9,88 (bs, 1H).
Optická rotace: [cc]d20 = +15,8° (C=1,00, MeOH).
Referenční příklad 1
7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3d]pyridazin (a) Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát terc-Butoxid draselný (3,49 g, 35,1 mmol) se přidá k roztoku methyl 3-formyl4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu (5,79 g, 31,9 mmol) a 18-crown-6 (0,41 g, 1,55 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Poté se přidá k reakční směsi při 50 °C po kapkách během 30 minut (1 S,2S)-2methylcyklopropylmethylbromid (5,71 g, 38,3 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Poté se ke směsi přidá terc-butoxid draselný (0,36 g, 3,22 mmol) a (1S,2S)-2-methylcyklopropylmethylbromid (0,48 g, 3,21 mmol) a směs se zahřívá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žádaná sloučenina (8,26 g, 100 %) jako světle hnědý olej.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M++1)
NMR spektrum (CDCI3t δ ppm): 0,25 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,71-0,80 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 1,00 (d; J=6 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,25 (d; J=7 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H).
Optická rotace: : [ot]D 20 = +17,6° (C=1,02, EtOH).
(b) 2,3-Dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-on
Hydrazinhydrát (1,92 g, 38,4 mmol) se přidá k roztoku methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylátu (7,96 g, 31,9 ··· ··· ··· ·· ·· ···· mmol) v kyselině octové (38 ml) při teplotě místnosti a směs se míchá při 90 °C po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do směsi ledu a vody. Surové krystaly se seberou filtrací, promyjí se vodou a rozpustí se ve směsi chloroformu a methanolu (9:1). Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá směs toluenu a hexanu. Sraženina se sebere filtrací a získá se žádaná sloučenina (7,02 g, 95 %) ve formě světle nažloutlého bílého prášku.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 232 (M++1)
NMR spektrum (CDCfe, δ ppm): 0,22 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,64 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,86-0,95 (m, 2H), 0,98 (d; J=5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,44 (d; J=7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
Optická rotace: [ot]D 20 = +11.2° (C=0,50, EtOH).
(c) 7-Chlor-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazin
Oxychlorid fosforu (55 ml, 590 mmol) se přidá k 2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]-6,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-onu (6,95 g, 30,1 mmol) a směs se míchá při 90 °C po dobu 3,5 hodin. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do směsi ledu a vody. Vodný roztok se neutralizuje s 5N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se s methylenchloridem. Extrakt se promyje s vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Ke zbytku se přidá hexan a sraženina se sebere filtrací a získá se žádaná sloučenina (6,90 g, 92 %) ve formě světle žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M++1)
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,29 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,54 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,73-1,02 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,44 (d; J=6 Hz, 2H), 9,15 (s, 1H). Optická rotace : [a]D 20= +12,3° (C=1,01, EtOH).
(d) 7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyljpyrrolo[2,3-d]pyridazin
Roztok p-fluorbenzylakoholu (1,45 g, 11,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá po kapkách k roztoku hydridu sodného (0,26 g, 10,8 mmol) v tetrahydrofuranu ·· * · (6 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá při teplotě místnosti roztok 7-chlor-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3-d]pyridazinu (2,50 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Po skončení reakce se směs vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se s ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Ke koncentrovanému roztoku se přidá hexan a sraženina se sebere filtrací a poté se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,25 g, 66,4 %) jako světle hnědé krystaly.
Teplota tání: 114 až 115 °C
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1)
H-NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,14 (dt; J= 8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,59-0,65 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J=6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J=15 Hz, 6 Hz, 1H), 5,63 (d;
J=12 Hz, 1H), 5,68 (d; J=12 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
Optická rotace: [α]0 2θ = +17,9° (C=0,50, EtOH).
Referenční příklad 2
Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát (a) Methyl 4,5-dimethyl-1 -[(E)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát terc-Butoxid draselný (18,33 g, 164 mmol) se přidá k roztoku methyl 4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylátu (25,02 g, 163 mmol) a 18-crown-6 (3,19 g, 12,1 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke směsi se přidá roztok (E)-2-methylcyklopropylmethylbromidu (racemát, 12,70 g, 85,2 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 7 hodin. Po skončení reakce se reakční směs vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci za použití toluenu jako eluentu a získá se žádaná sloučenina (racemát, 13,50 g, 71,6 %) jako hnědý olej.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M++1)
NMR spektrum (CDCh, δ ppm): 0,20 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,67-0,93 (m, 2H), 0,98 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,21 (d; J=7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
(b) Methyl 4,5-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát
Methyl 4,5-dimethyl-1 -[(E)- 2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát (10,00 g) se chromatografuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se sloučenina uvedená v názvu [(S,S) forma] (3,33 g) a [(R,R) forma] (3,97 g), která je antipodem sloučeniny [(S,S) formy].
Podmínky separace:
Kolona: CHIRALCEL OJ, 50<E>x500mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.
Eluent: hexan/2-propanol = 1000/1
Rychlost průtoku: 25 ml za minutu
Sloučenina uvedená v názvu [(S,S) forma]:
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M++1)
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,20 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,66-0,80 (m, 1H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,98 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,21 (d; J=7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
Optická rotace : [a]D 20= +17,6° (C=1,00, EtOH).
Antipod sloučeniny [(R,R) forma]:
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 222 (M++1)
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,20 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,48 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,66-0,80 (m, 1H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,98 (d; J=6 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,21 (d; J=7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H).
Optická rotace: [oc]D 20= -17,0° (C=1,01, EtOH).
(c) Methyl 3-formyl-4,5-dimethyl-1-[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylát
Oxychlorid fosforu (2,15 g, 14 mmol) se přidá k roztoku dimethylformamidu (1,10 g, 15 mmol) v toluenu (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut.
Ktéto směsi se přidá roztok methyl 4,5-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrol-2-karboxylátu (2,21 g, 10 mmol) v toluenu (6 ml) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 hodin. Po skončení reakce se reakční směs vlije do vody a neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatograíuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan = 10/1 jako eiuentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,95 g, 78,2 %) jako světle žlutý olej.
Referenční příklad 3
7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1-[(1S,2S)-2-methylcyklopropylmethyl]pyrrolo[2,3djpyridazin (a) 7-(4-Fluorbenzyloxy)-1-[(E)-2-methylcyklopropylmethyl]-2,3-dimethylpyrrolo[2,3djpyridazin (racemát)
Reakce se provede podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 1 za použití (E)-2-methylcyklopropylmethylbromidu (racemátů) místo (1S,2S)-2-methylcyklopropylmethylbromidu a získá se žádaná sloučenina (56 %). Teplota tání: 120 až 122 °C
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1)
H-NMR spektrum (CDCb, δ ppm): 0,14 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,59-0,65 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J=6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J=15 Hz, 6 Hz, 1H), 5,63 (d;
J=12 Hz, 1H), 5,68 (d; J=12 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
(b) 7-(4-Fluorbenzyloxy)-2,3-dimethyl-1 -[(1 S,2S)-2-methylcyklopropylmethyljpyrrolo[2,3-d]pyridazin
7-(4-Fluorbenzyloxy)-1-[(E)-2-methylcyklopropylmethylj- 2,3-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyridazin (racemát, 25 g) se chromatografuje vysokotlakou kapalinovou chromatografii a rekrystalizuje se z ethylacetátu a získá se [(S,S) forma] sloučeniny
uvedené v názvu (8,54 g) a [(R,R) forma] sloučeniny uvedené v názvu (7,60 g), která je antipodem [(S,S) formy] sloučeniny.
Podmínky separace:
Kolona: CHIRALCEL OJ, 500x500mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.
Eluent: hexan/ethanol = 90/10 Rychlost průtoku: 25 ml za minutu Sloučenina uvedená v názvu [(S,S) forma]:
Teplota tání: 114 až 115°C Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1)
H-NMR spektrum (CDCb, δ ppm): 0,14 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,59-0,65 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J=6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 4,13 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J=15 Hz, 6Hz, 1H), 5,63 (d;
J=12 Hz, 1H), 5,68 (d; J=12,2 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
Optická rotace : [oc]d20 = +19,0° (0=0,99, MeOH).
Antipod sloučeniny [(R,R) forma]:
Teplota tání: 114 až 115°C
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 340 (M++1)
NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,15 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,39 (dt; J=8 Hz, 5 Hz, 1H), 0,58-0,66 (m, 1H), 0,78-0,85 (m, 1H), 0,89 (d; J=6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,13 (dd; J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 4,27 (dd; J=15 Hz, 6 Hz, 1H), 5,63 (d; J=12 Hz, 1H), 5,68 (d; J=12 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).
Optická rotace : [α]0 2θ = -18,8° (C=0,98, MeOH).
Testovací příklad 1
Test aktivity proton .adenosintrifosfatázy draselné (H+ K+-ATPase)
Mikrosomatická frakce, připravená metodou, popsanou v Sachs, et al. [J. Bio.
Chem., 251, 7690(1976)] pomocí homogenizace čerstvé žaludeční slizniční vrstvy z vepře a následným podrobením homogenátu ultracentrifugaci s hustotním gradientem, se použije jako preparát obsahující proton .adenosintrifosfatázu draselnou. Roztok (10 μΙ) testované sloučeniny rozpuštěné v dimethylsulfoxidu se přidá k 0,75 ml 70 mM tlumiče kyseliny tris-chlorovodíkové (5 mM chlorid hořečnatý,
9 9 mM chlorid draselný, pH 6,85), obsahující 30 až 80 pg/ml enzymového preparátu v jednotkách proteinové koncentrace. Směs se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 45 minut za protřepávání s rychlostí 200 krát za minutu. Enzymatická reakce se nastartuje přidáním 0,25 ml roztoku 8 mM disodné soli adenosintrifosfátu. Poté tato enzymatická reakce pokračuje po dobu 20 minut a pro dokončení reakce se přidá 1 ml 10% roztoku kyselina trichloroctová - aktivní uhlí (100 mg). Reakčni směs se odstřeďuje při teplotě 4 °C při 3000 otáčkách za minutu po dobu 15 minut. Anorganická kyselina fosforečná vytvořená při hydrolýze adenosintrifosfátu v supernatantu se podrobí kolorimetrii podle metody Yoda, et al. [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880(1970)]. Stanoví se také množství anorganické kyseliny fosforečné v reakčni směsi zbavené chloridu draselného. Odečtením tohoto množství od množství anorganické kyseliny fosforečné v přítomnosti chloridu draselného se stanoví aktivita proton .adenosintrifosfatázy draselné (H+ K+-ATPase). Z aktivní hodnoty kontroly a aktivní hodnoty testované sloučeniny se při všech koncentracích stanoví inhibiční poměr (%) pomocí něhož se stanoví koncentrace způsobující 50% inhibici (IC50 pg/ml) proton .adenosintrifosfatázy draselné. Výsledkem toho je, že sloučenina z příkladu 1 vykazuje koncentraci způsobující 50% inhibici (IC50) při méně než 0,015, pg/ml a vykazuje vynikající účinnost.
Testovací příklad 2
Skupina krys hladovějících přes noc se podrobí středně vedenému chirurgickému otevření dutiny břišní a jejich vrátník (pylorus) se podváže. Žaludek a dvanácterník se vrátí do původní pozice v těle a následuje uzavření dutiny břišní. Testovaná sloučenina (0,3 až 10 mg/ml) se suspenduje do vodného roztoku obsahujícího 0,5 % karboxymethylcelulózy sodné a 0,4 % Tween 80 (ochranná známka). Získaná suspenze (1 ml/kg tělesné hmotnosti) se podá orálně krysám za použití žaludeční sondy. Čtyři hodiny po podvázání se krysy usmrtí inhalací plynného CO2. Podrobí se chirurgickému otevření dutiny břišní, při kterém se odstraní jejich žaludek. Obsah žaludku se převede do ze skla vyrobené odstřeďovací zkumavky. Po odstředění se změří množství (ml) supernatantu a množství (ml) sraženiny.
Sraženina v množství převyšující 0,5 ml se považuje výkaly a odstraní se z údajů. Supernatant (100 pl) se nalije do testovací zkumavky. K roztoku se přidá destilovaná • ·· ·· ··· voda (4 ml) a roztok se titruje do pH 7 hydroxidem sodným o koncentraci 0,01 N. Koncentrace standardního roztoku kyseliny získaná přidáním 4 ml destilované vody ke 100 μΙ 0,1 N kyseliny chlorovodíkové se titruje podobným způsobem. Každý parametr se stanoví podle následujících rovnic;
(1) Koncentrace kyseliny v žaludeční šťávě (mEq/l) = A/B x 100
A je množství (ml) hydroxidu sodného potřebné na titraci 100 μΙ supernatantu
B je množství (ml) hydroxidu sodného potřebné na titraci 100 μΙ 0,1 N kyseliny chlorovodíkové (2) Výtěžek žaludeční kyseliny (AO, pEq/hod.) = množství (ml) supernatantu žaludeční šťávy x koncentrace kyseliny v žaludeční šťávě (mEq/l)/4.
(3) Inhibiční poměr (%) = (C - D)/C x 100
C je AO (pEq/hod) pro krysy, kterým bylo podáno vehikulum
D je AO (pEq/hod) pro krysy, kterým byla podaná testovaná sloučenina
50% inhibiční dávka (ID50) se stanoví metodou nejmenších čtverců z dávkové křivky inhibičních poměrů, která se vytvoří vynesením inhibičních poměrů pro každou dávku vůči logaritmu dávky. 95% interval spolehlivosti se stanoví podle Fiellerovy rovnice. Výsledkem bylo zjištění, že sloučenina příkladu 2 vykazuje vynikající účinnost, tj. IDsoje menší než 10 mg/kg.
Testovací příklad 3
Antibakteriální účinek vůči Helicobacter pylori
Antibakteriální účinek sloučeniny podle vynálezu se vyhodnotí použitím kmenů Helicobacter pylori 9470, 9472 a 9474 a stanovením MIC (minimální inhibiční koncentrace) sloučeniny podle vynálezu vůči Helicobacter pylori.
Helicobacter pylori se kultivuje na plotně po dobu 4 dnů. Médium se připraví rozpuštěním Brain Heart Infusion Agaru (výrobek Difco Laboratories) v předepsaném množství destilované vody, sterilizací v autoklávu přidáním koňské krve (výrobek firmy Nippon Seibutsu Zairyo), což dodává koncentraci 7 % a ztuhnutím směsi.
Při mikroaerofiiních podmínkách se Helicobacter pylori, která se kultivovala při teplotě 37 °C po dobu 4 dní, suspenduje do fyziologického roztoku, což dává koncentraci životaschopných buněk v množství 108 CFU/ml. Suspenze se poté to to •
toto · to · · * · · • to · · « «
100krát naředí a část (10 ml) naředěné suspenze se inokuluje v médiu pro měření MIC. Médium použité pro měření MIC má stejné složení jako předkultivační médium. Sloučenina podle tohoto vynálezu se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a dvojnásobně se za sebou zředí sterilizovanou vodou. Po smíchání roztoku a média v poměru 1:99 se ztuhlý produkt v Petriho misce použije jako médium pro měření MIC. Stejným způsobem, který se používá pro předkultivaci se Helicobacter pylori kultivuje při teplotě 37 °C po dobu 3 dní v mikroaerofilních podmínkách. Po dokončení kultivace se v inokulované části vizuálně pozoruje růst bakterií. Minimální koncentrace sloučeniny podle vynálezu při které není pozorován žádný růst bakterií se označí jako MIC (pg/ml). Sloučenina z příkladu 2 vykazuje vynikající antibakteriální účinek, tj. MIC není větší než 12,5 pg/ml.
Formulační příklad 1
Tablety
Sloučenina z příkladu 1 30,0 mg
Laktóza 144,0 mg
Kukuřičný škrob 25,0 mg
Stearát hořečnatý 1,0 mg
200 mg
Tableta se připraví použitím shora uvedených přísad. Složky se smíchají a lisují se na tabletovacím stroji do tablet o hmotnosti 200 mg. Je-li to nutné, lze tabletu opatřit povlakem, například za vzniku cukrem potažené tablety.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu vykazují inhibicí vylučování žaludeční kyseliny, poskytují ochranu žaludeční sliznice a silný antibakteriální účinek vůči Helicobacter pylori a mají vynikající vlastnosti jako léčivo. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné jako léčiva, zejména jako profylaktické nebo terapeutická léčiva chorob jako je peptický vřed, akutní a chronický žaludeční vřed, gastritida, refluxní ezofagitida, gastroezofageální refluxní porucha, dyspepsie, * * • · ·· «
• Φ Φ • · • Φ * ΦΦ«
ΦΦ » 4
4
4 4
4 9 *·Φ ·· ·» * ·
Φ 4 9
4
9 * 4 « » i φ· ΦΦΦΦ překyselení žaludku nebo Zollinger-Ellisonův syndrom atd. nebo jako léčivo pro profylaxi nebo léčbu bakteriálních infekcí způsobovaných Helicobacter pylori.
Claims (28)
- PATENTOVÉNÁROKYTo «ο Y-TT7 ·· ·· · · · · · · ·1. Pyrrolopyridazinový derivát následujícího obecného vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl:kdeR1 znamená C2-C6 alkenylskupinu, halogen C2-C6 alkenylskupinu, C3-C7 cykloalkylskupinu, která může být případně substituována C1-C6 alkyl skupinou nebo C3-C7 cykloalkyl- C1-C6 alkylskupinou, která může být případně substituována C1-C6 alkylskupinou;R2 znamená C1-C6 alkylskupinu;R3 znamená hydroxymethylskupinu, Ο2-Οθ alifatickou acyloxymethylskupinu, C6-C10 arylkarbonyloxymethylskupinu, která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkylskupiny, C1-C6 alkoxyskupiny a atomy halogenu, C1-C6 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, C1-C6 alkoxykarbonylskupina nebo C6-C10 aryloxykarbonylskupina která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy a halogen;R4 znamená C6-C10 arylskupinu která může být případně substituována substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C1-C6 alkylskupiny, halogen C1-C6 alkylskupiny, C1-C6 alkoxyskupiny, halogen Ci-C6 alkoxyskupiny a atomy halogenu; a A znamená iminoskupinu, atom kyslku nebo atom síry.
- 2. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R1 je C2-C4 alkenylskupina, C3-C4 alkenylskupina substituovaná fluorem nebo chlorem, C3-C6 cykloalkylskupina která může být případně substituována C1-C2 alkylovou skupinou nebo C3-C6 cykloalkyl- C1-C2 alkylskupina, která může být substituována C1-C2 alkylovou skupinou.
- 3. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde, kde R1 je C3-C4 alkenylskupina, 3-chlor-2-propenylskupina, 3,3-difluor2-propenylskupina, 3,3-dichlor-2-propenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, 2-ethylcyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, 2-methylcyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-methylcyklohexylskupina, cyklopropylmethylskupina, 2-methylcyklopropylmethylskupina, 2-ethylcyklopropylmethylskupina, cyklobutylmethylskupina, 2-methylcyklobutylmethylskupina, cyklopentylmethylskupina nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina.
- 4. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde, R1 je 2-propenylskupina, 2-butenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, cyklopentylskupina, 2-methylcyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-methylcyklohexylskupina, cyklopropylmethylskupina, 2-methylcyklopropylmethylskupina, cyklopentylmethylskupina nebo 2-methylcyklohexylmethylskupina;
- 5. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R1 je 2-propenylskupina, 2-butenylskupina, cyklopropylskupina, 2-methylcyklopropylskupina, cyklopropylmethylskupina nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina.
- 6. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R1 je 2-butenylskupina, cyklopropylmethylskupina nebo 2-methylcyklopropylmethylskupina.
- 7. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 6, kde R2 je C1-C4 alkylskupina.
- 8. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 6, kde R2 je C1-C2 alkylová skupina.
- 9. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 6, kde R2 je methylskupina.
- 10. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 9, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C6 alifatická acyloxymethylskupina, benzoyloxymethylskupina která může být případně substituována methylem, methoxy, fluor nebo chlorem, C1-C4 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, C1-C4 alkoxykarbonylskupina nebo fenyloxykarbonylskupina která může být případně substituována methylem, methoxy, fluorem nebo chlorem.
- 11. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 9, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C6 alifatická acyloxymethylskupina, benzoyloxymethylskupina, C1-C2 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina, Ci-C2 alkoxykarbonylskupina nebo fenyloxykarbonylskupina.
- 12. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 9, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C4 alifatická acyloxymethylskupina, Ci-C2 alkoxykarbonyloxymethylskupina, formylskupina, karboxylskupina nebo Ci-C2 alkoxykarbonylskupina.
- 13. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 9, kde R3 je hydroxymethylskupina, C2-C3 alifatická acyloxymethylskupina, formylskupina nebo karboxylskupina.
- 14. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 9, kde R3 je hydroxymethylskupina nebo acetoxymethylskupina.
- 15. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 14, kde R4 je fenylskupina která je substituovaná s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C4 alkyl, halogen Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, halogen Ci-C4 alkoxy, fluor, chlor a brom.
- 16. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 14, kde R4je fenylskupina která je substituovaná s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, fluor, chlor a brom.
- 17. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 14, kde R4 je fenylskupina která je substituovaná v polohách vybraných ze skupiny, kterou tvoří 2-, 4- a 6- poloha fenylové skupiny 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor.
- 18. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 14, kde R4je fenylskupina která je substituovaná v polohách vybraných ze skupiny, kterou tvoří 4-poloha, 2,4-poloha nebo 2,6-poloha fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor a chlor.
- 19. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 18, kde A je atom kyslíku nebo atom síry.
- 20. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 18, kde A je atom kyslíku.
- 21. Pyrrolopyridazinový derivát vybraný z následující skupiny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl:1-(2-butenyl)-7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d]pyridazin,7-(4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2-methylcyk!opropylmethyl) pyrrolo[2,3-d]pyridazin,1-(2-butenyl)-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methylpyrrolo[2,3-d] pyridazin,7-(2,4-difluorbenzyloxy)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin,3-acetoxymethyl-7-(4-fluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2-methylcyklopropylmethyl) pyrrolo[2,3-d]pyridazin, a3-acetoxymethyl-7-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-methyl-1-(2-methylcyklopropylmethyl)pyrrolo[2,3-d]pyridazin.
- 22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 21.
- 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 pro použití pro profylaxi nebo léčbu vředovitých onemocnění.
- 24. Pyrrolopyridazinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle » kteréhokoli z nároků 1 až 21 pro použití jako léčivo.
- 25. Použití pyrrolopyridazinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároku 1 až 21 pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčbu vředovité nemoci.
- 26. Způsob prevence nebo léčby nemoci, vyznačující se t í m, že se podá teplokrevnému živočichovi farmaceuticky účinné množství pyrrolopyridazinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 21.
- 27. Způsob podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že nemoc je vředová nemoc.
- 28. Způsob podle kteréhokoli nároku 26 a 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že I teplokrevným živočichem je člověk.I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000033627 | 2000-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022742A3 true CZ20022742A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=18558082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022742A CZ20022742A3 (cs) | 2000-02-10 | 2001-02-06 | Pyrrolpyridazinové deriváty |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6734181B2 (cs) |
| EP (1) | EP1254907B1 (cs) |
| KR (1) | KR100750551B1 (cs) |
| CN (1) | CN1285593C (cs) |
| AT (1) | ATE361925T1 (cs) |
| AU (2) | AU3058501A (cs) |
| BR (1) | BR0108251A (cs) |
| CA (1) | CA2399380A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022742A3 (cs) |
| DE (1) | DE60128329T2 (cs) |
| ES (1) | ES2286094T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049163B (cs) |
| HU (1) | HUP0204579A3 (cs) |
| IL (1) | IL151167A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007799A (cs) |
| NO (1) | NO20023771L (cs) |
| NZ (1) | NZ520606A (cs) |
| PL (1) | PL358014A1 (cs) |
| RU (1) | RU2254335C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001058901A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206196B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004029058A1 (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Sankyo Company, Limited | 血中ガストリン濃度上昇の抑制のための医薬組成物 |
| TW200418479A (en) * | 2002-09-25 | 2004-10-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of visceral pains |
| KR20060099524A (ko) | 2003-11-03 | 2006-09-19 | 아스트라제네카 아베 | 무증상 위식도 역류의 치료를 위한 이미다조[1,2-ａ]피리딘유도체 |
| KR101764575B1 (ko) * | 2004-07-28 | 2017-08-03 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 |
| CA2579127C (en) | 2004-09-03 | 2011-08-02 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CN101003537A (zh) * | 2006-01-17 | 2007-07-25 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017164A1 (de) | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
| US5416087A (en) * | 1990-10-10 | 1995-05-16 | Wong; Jesse K. | Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use |
| WO1992006979A1 (de) | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
| JPH07500329A (ja) * | 1991-10-25 | 1995-01-12 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ピロロ−ピリダジン |
| JP3143571B2 (ja) * | 1994-01-19 | 2001-03-07 | 三共株式会社 | ピロロピリダジン誘導体 |
| ATE229020T1 (de) | 1994-01-19 | 2002-12-15 | Sankyo Co | Pyrrolopyridazin-derivate |
| JPH0995485A (ja) * | 1995-03-16 | 1997-04-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法および剤 |
| US5753664A (en) | 1995-03-16 | 1998-05-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
| TWI287014B (en) * | 1999-06-15 | 2007-09-21 | Sankyo Co | Optically active pyrrolopyridazine compound |
-
2001
- 2001-02-06 ES ES01902778T patent/ES2286094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-06 IL IL15116701A patent/IL151167A0/xx unknown
- 2001-02-06 AT AT01902778T patent/ATE361925T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-06 CN CNB018076513A patent/CN1285593C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-06 EP EP01902778A patent/EP1254907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-06 MX MXPA02007799A patent/MXPA02007799A/es active IP Right Grant
- 2001-02-06 HK HK03101293.9A patent/HK1049163B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-06 DE DE60128329T patent/DE60128329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-06 AU AU3058501A patent/AU3058501A/xx active Pending
- 2001-02-06 RU RU2002121482/04A patent/RU2254335C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-06 AU AU2001230585A patent/AU2001230585B2/en not_active Ceased
- 2001-02-06 BR BR0108251-5A patent/BR0108251A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-06 CA CA002399380A patent/CA2399380A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-06 CZ CZ20022742A patent/CZ20022742A3/cs unknown
- 2001-02-06 WO PCT/JP2001/000820 patent/WO2001058901A1/ja not_active Ceased
- 2001-02-06 HU HU0204579A patent/HUP0204579A3/hu unknown
- 2001-02-06 KR KR1020027010327A patent/KR100750551B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-06 PL PL01358014A patent/PL358014A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-06 NZ NZ520606A patent/NZ520606A/en unknown
-
2002
- 2002-08-02 ZA ZA200206196A patent/ZA200206196B/xx unknown
- 2002-08-08 US US10/215,246 patent/US6734181B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-09 NO NO20023771A patent/NO20023771L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1254907A4 (en) | 2004-11-24 |
| DE60128329D1 (de) | 2007-06-21 |
| US20040014762A1 (en) | 2004-01-22 |
| CN1422272A (zh) | 2003-06-04 |
| NO20023771L (no) | 2002-10-09 |
| US6734181B2 (en) | 2004-05-11 |
| EP1254907A1 (en) | 2002-11-06 |
| CA2399380A1 (en) | 2001-08-16 |
| IL151167A0 (en) | 2003-04-10 |
| NZ520606A (en) | 2004-06-25 |
| BR0108251A (pt) | 2003-03-25 |
| EP1254907B1 (en) | 2007-05-09 |
| RU2254335C2 (ru) | 2005-06-20 |
| KR100750551B1 (ko) | 2007-08-20 |
| ZA200206196B (en) | 2003-11-03 |
| ATE361925T1 (de) | 2007-06-15 |
| ES2286094T3 (es) | 2007-12-01 |
| RU2002121482A (ru) | 2004-01-10 |
| DE60128329T2 (de) | 2008-01-10 |
| HK1049163A1 (en) | 2003-05-02 |
| HUP0204579A2 (hu) | 2003-04-28 |
| MXPA02007799A (es) | 2002-10-17 |
| KR20020072579A (ko) | 2002-09-16 |
| AU2001230585B2 (en) | 2005-01-06 |
| HK1049163B (en) | 2007-09-28 |
| WO2001058901A1 (en) | 2001-08-16 |
| CN1285593C (zh) | 2006-11-22 |
| PL358014A1 (en) | 2004-08-09 |
| AU3058501A (en) | 2001-08-20 |
| NO20023771D0 (no) | 2002-08-09 |
| HUP0204579A3 (en) | 2006-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100339059B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트 | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| WO2005030773A1 (ja) | 新規ピラゾロピリミジン誘導体 | |
| US6670360B2 (en) | Optically active pyrrolopyridazine derivatives | |
| CZ20022742A3 (cs) | Pyrrolpyridazinové deriváty | |
| JP2003119140A (ja) | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 | |
| JP2001294587A (ja) | ピロロピリダジン化合物 | |
| JP3354132B2 (ja) | 光学活性なピロロピリダジン化合物 | |
| JP3387066B2 (ja) | ピロロピリダジン化合物を含有する抗潰瘍剤 | |
| JP2004529969A (ja) | 新規のピリジルメチルアミノピリミジン | |
| HK1026906A (en) | Tetrehydropyrido compounds | |
| HK1067365B (zh) | 四氢吡啶并化合物 |