CZ20022768A3 - Deriváty pyrimidin-4-onu jakožto LDL-PLA2 inhibitory - Google Patents

Deriváty pyrimidin-4-onu jakožto LDL-PLA2 inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ20022768A3
CZ20022768A3 CZ20022768A CZ20022768A CZ20022768A3 CZ 20022768 A3 CZ20022768 A3 CZ 20022768A3 CZ 20022768 A CZ20022768 A CZ 20022768A CZ 20022768 A CZ20022768 A CZ 20022768A CZ 20022768 A3 CZ20022768 A3 CZ 20022768A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thio
ethyl
fluorobenzyl
aminocarbonylmethyl
diethylamino
Prior art date
Application number
CZ20022768A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304450B6 (cs
Inventor
Deirdre Mary Bernardette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20022768A3 publication Critical patent/CZ20022768A3/cs
Publication of CZ304450B6 publication Critical patent/CZ304450B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Přítomný vynález se týká určitých nových pyrimidinonových sloučenin, způsobů jejich přípravy, meziproduktů vhodných pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v terapii, konkrétně v léčení aterosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 97/09042 (SmithKline Beecham) popisuje enzym fosfolipázu A2, lipoproteinovou fosfolipázu A2 (s lipoproteidem spojenou fosfolipázu A2, Lp-PLA2) , jeho sekvenci, izolaci a čištění, izolované nukleové kyseliny kódující tento enzym a rekombinantní hostitelské buňky transformované s DNA kódující tento enzym. Navrhovaná terapeutická použití pro inhibici tohoto enzymu zahrnují aterosklerózu, diabetes, revmatoidní artritidu, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, reperfusní poranění a akutní a chronický zánět. Následná publikace od stejné skupiny autorů dále popisuje tento enzym (D. Tew a kol., Arterioscler. Thromb. Vas. Biol., 16, 591 až 599 (1996)), kde je tento enzym uváděn jako LDL-PLA2. Pozdější patentová přihláška (WO 95/09921, Icos Corporation) a sní související publikace v Nátuře (Tjoelker a kol., svazek 374, str. 549 (6. dubna 1995)) popisuje enzym PAF-AH, který má v podstatě shodnou sekvenci jako Lp-PLA2 a navrhuje, že by mohl být účinný jako terapeutický protein v regulaci patologických zánětlivých příhod.
Ukázalo se, že Lp-PLA2 je odpovědný za konverzi ’· ··« fosfatidylcholinu na lyzofosfatidylcholin během konverze lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) na jeho oxidovanou formu. Tento enzym je znám, že hydrolyzuje sn-2 ester oxidovaného fosfatidylcholinu za účelem poskytnutí lyzofosfatidylcholinu a oxidací modifikovanou mastnou kyselinu. Oba produkty působení Lp-PLAž jsou biologicky aktivní s lyzofosf^atidylcholinem, komponentou oxidovaného LDL, známého jako potentní látka atrahující cirkulující monocyty. Předpokládá se, že lyzofosfatidylcholin jako takový sehrává významnou roli v ateroskleróze tak, že je odpovědný za akumulaci buněk deponujících ester cholesterolu v tepnách. Inhibice Lp-PLAž enzymu by tedy podle očekávání měla zastavit hromadění těchto na makrofágy bohatých leží (ínhibicí formace lyzofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin) a tak být vhodná při léčení aterosklerózy.
Nedávno publikovaná studie (WOSCOPS - Packard a kol., N. Engl. J. Med., 343, 1148 až 1155 (2000)) ukázala, že hladina enzymu Lp-PLAž je nezávislým rizikovým faktorem vzniku postižení koronárních tepen.
Předpokládá se též, že zvýšený obsah lyzofosfatidylcholinu v oxidačně modifikovaném LDL je odpovědný za endotheliální dysfunkci pozorovanou u pacientů s aterosklerózou. Inhibitory Lp-PLA2 by proto mohly být přínosné v terapii tohoto jevu. Inhibitor Lp-PLA2 by též mohl najít uplatnění v terapii dalších chorobných stavů vykazujících endotheliální dysfunkci, včetně diabetů, hypertenze, angíny pectoris a ischemie a reperfuse.
Navíc inhibitory Lp-PLA2 mohou mít také obecné uplatnění v případě jakékoliv poruchy, u které se vyskytují * · ♦ ·· · aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny uvedené buněčné typy exprimují Lp-PLA2. Příkladem takovéto poruchy je psoriáza.
Dále inhibitory Lp-PLA2 mohou mít také obecné použití v případě jakékoliv poruchy zahrnující oxidaci lipidů spojenou s aktivitou Lp-PLA2 vyúsťující v tvorbu dvou poškozujících produktů, lyzofosfatidylcholinu a oxidované mastné kyseliny. Takovéto stavy zahrnují dříve zmíněné stavy aterosklerózu, diabetes, revmatoidní artritidu, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, reperfusní poranění a akutní a chronický zánět.
Patentové přihlášky WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217 675, WO 97/217 676, WO 97/41098 a WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) popisují mimo jiné různé řady 4-thionyl/sulfinyl/sulfonylazetidinonových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu Lp-PLA2. Jedná se o ireverzibilní acylační inhibitory (Tew a kol.,
Bíochemistry, 37, 10 087 (1998)).
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena další třída sloučenin, které jsou non-acylačními inhibitory enzymu Lp-PLA2. Dokument WO 99/24420 (SmithKline Beecham plc) uvádí třídu pyrimidonových sloučenin. Mezinárodní patentové přihlášky WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 a WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc, publikované po datu priority přítomného vynálezu) popisují další třídy pyrimidonových sloučenin. Původci přítomného vynálezu našli další třídu pyrimidonových sloučenin, které jsou charakterizovány substitučním vzorem v poloze 5 a 6 pyrimidonového kruhu, a které jsou dobře účinné jako inhibitory enzymu' Lp-PLA2.
Proto poskytuje přítomný vynález sloučeninu obecného vzorce I
(I) kde
Ra je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, amínoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, mononebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkylkarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkoxyalkylkarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku obou alkylových i alkoxylové části, alkylsulfonylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku obou alkylových částech, alkylkarboxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylkarboxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku obou alkylových
• · * · ·· • · · · ·· ·· částech;
Rb je atom vodíku, atom halogenu, alkylová. skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že Ra a Rb nejsou současně každá atom vodíku; nebo
Ra a Rb jsou společně skupina (CH2)n/ kde n je 3 nebo 4, za účelem tvorby kondenzovaného pěti- nebo šestičlenného karbpcyklického kruhu s kruhovými atomy pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány; nebo
Ra a Rb vytváří společně s kruhovými atomy pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, kondenzovaný benzonebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1,
2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, a vyberou se z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R2 je arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s * · • » · · • · výhodou alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), aralkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou aralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, COR6, karboxyskupiny, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyarylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;'
R3 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, které se vyberou ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, atomu halogenu, OR6, COR5, karboxyskupiny, COOR5, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mono- nebo di(hydroxyalkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a N-hydroxyalkyl-Nalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, jako je například 1- piperidinoethylová skupina; nebo
R3 je Het-alkylová skupina s .0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo atom síry navázaný prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu a kde atom dusíku může být substituován skupinou COR6, COOR5, CONR8R9, nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, OR6, • · · · • * ·« ·· ··· ’··’
COR6, karboxyskupinou, COOR6, CONR8R9 nebo NR8R9, například 4-piperidinylová skupina, 3pyrrolidinylová skupina;
R4 je arylový nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), aralkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou aralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, COR6, karboxyskupiny, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 je arylový nebo heteroarylový kruh popřípadě dále substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), arylalkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou arylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, COR6, • · · · karboxyskupiny, COOR6, NReCOR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina nebo ethylová skupina);
R8 a R9mohou být stejné či odlišné a každá se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku (s výhodou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku); nebo
R8 a R8 vytváří společně s atomem dusíku, nakterý jsou navázány pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden či více další heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a popřípadě je substituován jedním či dvěma substítuenty vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-COskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, jako jsou je například fenylová skupina, nebo aralkylové skupiny, jako je benzylová skupina, například morfolinová skupina nebo piperazinylová skupina; nebo
R8 a R8 které jsou stejné či odlišné, se každá vybere ze skupiny sestávající z CH2R10, CHRUCO2H, nebo její soli, kde
R10 je COOH nebo její sůl, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH nebo CH2OR6;
• · · ·· · • · Λ · · * · · « · · « · ♦ ♦ »···♦·· * • · · · · · · · · · * • * *9 « · · · · «· «·
R11 je aminokyselinový postranní řetězec, jako je
CH2OH odvozený od šeřinu;
R12 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelná in vivo hydrolyzovatelná esterová skupina;
n je celé číslo od 1 do 4, s výhodou 1 až 3, nejvýhodněji 1;
X je atom kyslíku nebo atom síry;
Y je (CH2)p(O)q, kde p je 1, 2 nebo 3 a q je 0 nebo p je 2 nebo 3 a q je 1; a
Z je atom kyslíku nebo vazba.
Reprezentativní příklady Ra zahrnují atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, npropylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylskupinu, aminoethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, acetylaminoethylovou skupinu, 2-(methoxyacetamido)ethylovou skupinu, mesylaminoethylovou skupinu, ethylkarboxyskupinu, methansulfonamidoethylovou skupinu, (methoxyacetamido)ethylovou skupinu a isopropylkarboxymethylovou skupinu.
Reprezentativní příklady Rb zahrnují atom vodíku a methylovou skupinu.
Reprezentativní příklady Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, čímž ·· 9999 • · · · formují kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh, zahrnují benzoskupinu (za účelem vzniku kvinazolinylového kruhu), pyridoskupinu a thienoskupinu.
Ra je s výhodou methylová skupina nebo ethylová skupina a Rb je atom vodíku nebo methylová skupina, nebo Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány formují kondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklický kruh. Výhodněji Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány formují kondenzovaný pětíčlenný karbocyklický kruh.
Reprezentativní příklady Rc zahrnují atom vodíku a methylovou skupinu. Rc je s výhodou atom vodíku.
X je s výhodou atom síry.
Y je s výhodou (¾.
Z je s výhodou přímá vazba.
Reprezentativní příklady R2, pokud se jedná o arylovou skupinu, zahrnují fenylovou a naftylovou skupinu. Reprezentativní příklady R2, pokud se jedná o heteroarylovou skupinu, zahrnují pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, pyridazolylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu.
R2 je s výhodou arylová skupinu popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a vyberou se z alkylové skupiny s 1 až 6
• · · • α atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyarylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodněji je R2 fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, s výhodou 1 až 3 atomy fluoru-, nejvýhodněji je to 4-fluoroskupina.
R2CH2X je s výhodou 4-fluorbenzylthioskupina.
Reprezentativní příklady R3 zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, 2-(ethylamino)ethylovou skupinu, 2(diethylamino)ethylovou skupinu, 2-(ethylamino)-2methylpropylovou skupinu, 2-(terc-butylamino)ethylovou skupinu, 1-piperidinoethylovou skupinu, l-ethylpiperidin-4ylovou skupinu.
R3 je s výhodou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná substituentem vybraným z NR8R9; nebo R' je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodněji je R3 2-(diethylamino)ethylová skupina.
Reprezentativní příklady R4 zahrnují fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu a pyrimidinovou skupinu. R4 je s výhodou fenylová skupina.
Reprezentativní příklady R5 zahrnují fenylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem • ·· · halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, s výhodou v poloze 4. R5 je s výhodou fenylová skupina substituovaná trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4.
R4 a R5 jsou s výhodou společně vytváří 4(fenyl)fenylový substituent, 2-(fenyl)pyrimidinylový substituent nebo 4-(fenyl)pyridinylový substituent, kde odlehlý fenylový kruh může být popřípadě substituován atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4. Výhodněji R4 a R5 společně vytváří 4-(4trifluormethylfenyl)fenylovou část.
Bude oceněno, že mezi sloučeniny obecného vzorce I patří podskupina sloučenin obecného vzorce IA
kde
Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, a mají význam popsaný výše; a další podskupina sloučenin obecného vzorce IB
IB ♦ · ···· ·· · ·· ···· • · · · * ·· · · · • · · ··· ··· • · ♦ ♦ · · · · · · · • · · · « · · · « · · kde
Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, a mají význam popsaný výše; a obzvláště
Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětíčlenný karbocyklický kruh;
R2CH2X je 4-fluorbenzylthioskupina;
R3 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NRSR9; nebo
R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku, kde
Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 a R5vytváří 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou část;
R8 a R9, které mohou být stejné či odlišné, se každý vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
X je atom síry.
Farmaceuticky přijatelné in vivo hydrolyzovatelné φ · · ·· · ·· ···· esterové skupiny R12 zahrnují ty, které se snadno rozkládají v lidském těle a zanechávají základní kyselinu nebo její sůl. Farmaceuticky přijatelné in vivo hydrolyzovatelné esterové skupiny jsou v oboru dobře známé a příklady použitelné v případě R12 jsou popsány v dokumentu WO 00/68208 (SmithKline Beecham).
Bude oceněno, že pokud je Rc alkylová skupina, potom atom uhlíku, na který je navázána bude chirálním centrem, takže mohou být formovány diastereomery^ V nepřítomnosti dalších chirálních center se bude jednat o enantiomery. Přítomný vynález zahrnuje všechny takovéto diastereomery a enantiomery, včetně jejich směsí.
Bude oceněno, že v některých případech mohou sloučeniny podle přítomného vynálezu zahrnovat, bázické funkční skupiny, například pokud je substituentem aminoskupína. Takovéto bázické funkční skupiny mohou být použity k tvorbě kyselých adičních solí, obzvláště farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli popsané v publikací Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci, 66, 1 až 19 (1977). Tyto soli mohou být vytvořeny z anorganických a organických kyselin. Reprezentativní příklady takovýchto kyselin zahrnují kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu askorbovou, kyselinu pamoovou, kyselinu jantarovou, kyselinu bismethylensalicylovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu salicylovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu asparagovou, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, kyselinu itakonovou, kyselinu glykolovou, kyselinu para-aminobenzoovou, kyselinu glutamovou, kyselinu • · ··· · • · · • · · ·
taurocholovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu cyklohexylsulfamovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu dusičnou.
Bude oceněno, že v některých případech mohou sloučeniny podle přítomného vynálezu zahrnovat karboxyskupinu jako substituent. Takovéto karboxyskupiny mohou být použity k vytváření solí, obzvláště farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ty, které jsou popsány v publikaci Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci, 66, 1 až 19 (1977). Výhodné soli zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné a draselné.
V případě, kdy je použit termín alkylová skupina a jemu podobné termíny jako alkoxyskupina, zahrnují tyto všechny izomery s přímým a rozvětveným řetězcem. Reprezentativní příklady těchto skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sec-butylovou skupinu, iso-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.
V případě, kdy je použit termín arylová skupina, zahrnuje tento, pokud není definováno jinak, mono- nebo bicyklický aromatický kruhový systém obsahující do 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina a naftylová skupina.
V případě, kdy je použit termín heteroarylová skupina, zahrnuje tento, pokud není definováno jinak,
• · 9 999 9 9 ·· • • • · ·« • · · 9 •
9 9 • •
9 9 9 • · • • • 9 • •
9 9 9 9 • • • 9 • 9 9
9 9 99 ·« ··· 9 · • 9
mono- nebo bicyklický heteroaromatický kruhový systém obsahující do 4, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, každý vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry. Každý kruh může mít 4 až 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů v kruhu. Bicyklický heteroaromatický kruhový systém může zahrnovat karbocyklický kruh.
V případě, kdy je použit termín atom halogenu a halogenová skupina, zahrnuje tento atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Protože se předpokládá, že sloučeniny podle přítomného vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, budou použity ve farmaceutických prostředcích, rozumí se, že každá bude poskytnuta v podstatě čisté formě, například alespoň s 50% čistotou, výhodněji alespoň 75% čistotou a s výhodou alespoň 95% čistotou (% hmot./hmot.). Přípravky sloučenin obecného vzorce I obsahující nečistoty mohou být použity pro přípravu čistších forem, které se dále použijí ve farmaceutických prostředcích. Ačkoliv čistota intermedíárních sloučenin podle přítomného vynálezu není tak kritická, je jasné, že v podstatě čisté formy jsou výhodné, jak je tomu v případě sloučenin obecného vzorce I. Pokud je to možné, tak se sloučeniny podle přítomného vynálezu s výhodou připraví v krystalické formě.
V případě, že některé sloučeniny podle přítomného vynálezu krystalují nebo rekrystalují z organických rozpouštědel, může být rozpouštědlo použité pro krystalizaci přítomno v krystalickém produktu. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce takovéto solváty. Obdobně, některé sloučeniny podle přítomného vynálezu krystalují nebo rekrystalují z rozpouštědel obsahujících vodu.
9999
9 ·
9 9
9 · • 9 9 9 • 9 9 9
9 9»? 9
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99
V těchto případech může docházet k tvorbě hydratační vody. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce stoichiometrické hydráty, stejně jako sloučeniny obsahující různá množství vody, která může vznikat při procesech jako je například lyofilizace. Navíc odlišné podmínky krystalizace mohou vést k formaci různých polymorfních forem krystalických produktů. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce všechny polymorfní formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou inhibitory enzymu lipoproteinové fosfolipázy A2 (Lp-PLA2) a očekává se, že jako takové budou použity pro terapii, obzvláště pro primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod, například těch, které jsou zapříčiněny aterosklerózou včetně periferní cévní aterosklerózy a cerebrovaskulární aterosklerózy. V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález sloučeninu obecného vzorce I pro použití v terapii.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory produkce lyzofosfatidylcholinu zprostředkované Lp-PLA2 a proto mohou mít také obecné využití v případě jakékoliv poruchy, která zahrnuje endoteliální dysfunkci, jako je například ateroskleróza, diabetes, hypertenze, angína pectoris a reperfuse. Navíc mohou mít sloučeniny obecného vzorce I obecné využití v jakékoliv poruše zahrnující oxidaci lipidů spojené například s enzymatickou aktivitou, navíc ke stavům jako jsou ateroskleróza a diabetes, u dalších stavů jako ischemie, revmatoidní artritidy, cévní mozkové příhody, zánětlivých stavů mozku jako Alzheimerova choroba, infarktu myokardu, reperfusního poranění, sepse a akutního a chronického zánětu.
Další aplikace zahrnují jakoukoliv poruchu ·· ···· • » • · · · « · • · · · · • · 9 · · ·
9 9 9 9 9 ·· *t··
9 9
9 9
9 9 '9 9 9 9
99 zahrnující aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny tyto buněčné typy exprimují Lp-PLA2. Mezi příklady takovýchto poruch patří psoriáza.
Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález způsob léčení chorobného stavu spojeného s aktivitou enzymu Lp-PLA2, a tento způsob zahrnuje léčení pacienta, který to potřebuje, terapeuticky účinným množstvím inhibitoru uvedeného enzymu. Chorobný stav může být spojen se zvýšenou aktivací monocytů, makrofágů nebo lymfocytů; s tvorbou lyzofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin; s oxidací lipidů související s aktivitou Lp-PLA2; nebo s endoteliální dysfunkcí.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být též použity pro léčení výše uvedených chorobných stavů v kombinaci s antihyperlipidemickým, antiaterosklerotickým, antidiabetickým, antianginosním, protizánětlivým nebo antihypertenzním prostředkem nebo prostředkem po snižování Lp(a). Příklady výše uvedených prostředků zahrnují inhibitory syntézy cholesterolu, jako jsou statiny, antioxidanty, jako je probukol, prostředky zvyšující citlivost na inzulín, antagonisty kalciových kanálů a protizánštlivá léčiva, jako NSAID - nesteroidní protizánětlivá léčiva. Příklady prostředků snižujících Lp(a) zahrnují amínofosfonaty popsané v dokumentech WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 a WO 98/28312 (Sympar SA a SmithKline Beecham).
Očekává se, že sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být použity v kombinaci s látkami snižujícími cholesterol, například statiny. Statiny jsou dobře známá třída prostředků snižujících hladinu cholesterolu (jsou to inhibitory HMG-CoA reduktázy) a zahrnují atorvastatin, simvarstatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin a ZD 4522 (též zmiňován jako S-4522, Astra Zeneca). Tyto dva prostředky mohou být použity v podstatě najednou nebo odděleně, podle potřeby klinika.
Podstatná menšina (přibližně 30 %) pacientů se zvýšenými hladinami cholesterolu se objevuje jako neodpovídající na terapii statiny. V dalším použití se sloučenina podle přítomného vynálezu podá pacientovi, u kterého selhala terapie statiny.
Další výhodná kombinační terapie bude použití sloučeniny podle přítomného vynálezu a antidiabetického prostředku nebo prostředku zvyšujícího citlivost na inzulín, protože onemocnění koronárních tepen je vedoucí příčinou smrti u diabetiků. Do této třídy výhodných prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle přítomného vynálezu patří aktivátory PPAR gamma, například GI262570 (Glaxo Wellcome) a glitazonová třída sloučenin, jako je rosiglitazon (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazon a pioglitazon.
Výhodné indikace zahrnují primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod, například těch zapříčiněných aterosklerózou, včetně periferní cévní aterosklerózy a cerebrovaskulární aterosklerózy; přídatnou terapii při prevenci restenosy a oddalování progrese diabetické/hypertenzní renální insuficience.
V terapeutickém použití se sloučeniny podle přítomného vynálezu většinou podávají jako běžný farmaceutický prostředek. Přítomný vynález proto v dalším aspektu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vhodné farmaceutické prostředky zahrnují ty, které jsou upraveny pro perorální nebo parenterální podání, nebo jsou ve formě čípku. Sloučeniny obecného vzorce 1,- které jsou účinné, pokud se podají perorálně, mohou být formulovány jako kapaliny, například sirupy, suspenze, emulze, tablety, kapsle a tobolky. Kapalný prostředek bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči (nosičích) , například ethanolu, glycerinu, nevodném rozpouštědle, například polyethylenglykolu, olejích nebo vodě se suspendujícím přípravkem, konzervačním přípravkem, ochucovacím přípravkem nebo barvícím přípravkem. Prostředek ve formě tablety může být připraven za použití jakéhokoliv farmaceuticky přijatelného nosiče (nosičů) běžně používaných pro přípravu pevných formulací. Příklady takovýchto nosičů zahrnují stearat horečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu. Prostředek ve formě kapsle může být připraven za použití běžných enkapsulačních metod. Například pelety obsahující aktivní složku mohou být připraveny za použití standardních nosičů a poté naplněny do tvrdé želatinové kapsle; alternativně může být připravena disperze nebo suspenze za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče (nosičů) , například vodné gumy, celulózy, silikátů nebo olejů a disperze nebo suspenze se potom naplní do měkké želatinové kapsle.
Typické parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecitinu, • · · · * «
arašídového nebo sezamového oleje. Alternativně může být roztok lyofilizován a poté rekonstituován s vhodným rozpouštědlem těsně před podáním. Typický čípek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, která je účinná při podání touto cestou, s vazebným a/nebo lubrikačním přípravkem, jako jsou polymerní glykoly, želatiny nebo kakaové máslo nebo rostlinné nebo syntetické vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání.
Prostředek je s výhodou ve formě jednotkové dávky, jako je tableta nebo kapsle. Každá jednotková dávka pro perorální podání obsahuje s výhodou od 1 do 500 mg (a pro parenterální podávání obsahuje s výhodou od 0,1 do 25 mg) sloučeniny obecného vzorce I. Denní dávkovači režim pro dospělého pacienta může například být perorální dávka pohybující se v rozmezí 1 a 1000 mg, s výhodou je v rozmezí 1 až 500 mg, nebo intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární dávka pohybující se v rozmezí 0,1 a 100 mg, s výhodou se pohybuje v rozmezí 0,1 až 25 mg sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se tato sloučenina podá 1- až 4krát za den. Sloučeniny se vhodně podávají během období kontinuální terapie, například po dobu jednoho týdne či déle.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II
O
K>'
2'n
COOH ·· · « · ♦» .« · j · · ··» ·«, • · ··«.
·* ·· ·· ··« ·· «Α kde
X, n, Ra, Rb a R2 mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce III
R5ZR4-YRCNHR3 (III) kde
Rc, R3, R4, R, Y a Z mají význam popsaný výše;
za podmínek pro formaci amidu.
Podmínky vhodné pro formaci amidu jsou v oboru dobře známé, viz například Comprehensive Organic Synthesis, ¢5,
382 až 399, a zahrnují reakci sloučeniny obecného vzorce II a aminové sloučeniny obecného vzorce III, v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, za teploty místnosti, za přítomnosti kondenzačního činidla. Výhodná kondenzační činidla zahrnují ta, která byla vyvinuta pro použití v chemii peptidů, jako je hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC), s výhodou za přítomnosti přídatného přípravku, jako je 1-hydroxybenzotriazol nebo 0-(7-aza-l-benzotriazolyl)-N,N,N',N'tetramethyluronium-hexafluorfosfat (HATU), s výhodou za přítomnosti diisopropylethylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny mnoha dalšími způsoby, například
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
kde
X, Ra, Rb a R2 mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce V
R5Z-R4-YRcNR3-CO- (CH2)n-L1 (V) kde
R3, R4, R5, Rc, Y a Z mají význam popsaný výše;
L1 je odstupující skupina, například atom halogenu, jako je atom bromu nebo atom jodu nebo trifluoracetat;· za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylenamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan;
b) v případě, kdy X je atom síry, potom reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
kde
X, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VII
R2-CH2-L1 (VII) kde
R2 a L1 mají význam popsaný výše;
za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan; nebo
c) v případě, kdy X je atom kyslíku, potom reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII kde
(VIII) n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z mají význam popsaný výše a L2 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo alkylthioskupina, například methylthioskupina se sloučeninou obecného vzorce IX
R2-CH2-OH (IX) • * ··· · • · · · fe
- · · · · · ·· ·· 9· · • · · • · · · ·· ·· kde
R2 má význam popsaný výše;
za přítomnosti báze, například 4-dimethylaminopyridinu v inertním rozpouštědle, jako je pyridin.
Bude oceněno, že iniciálně připravená sloučenina obecného vzorce I může být konvertována na jinou sloučeninu obecného vzorce I modifikací funkční skupiny, za použití způsobů, které jsou odborníkovi v oboru známé, například konverzí sloučeniny obecného vzorce I, kde Ra je aminoalkylová skupina na sloučeninu obecného vzorce I, kde Ra je alkylkarbonylaminoalkylová skupina, reakcí s acylačním činidlem, například acetanhydridem.
Sloučeniny obecných vzorců II, IV, VI a VIII mohou být pro použití ve výše uvedených postupech připraveny postupy ilustrovanými v následujícím schématu I
• * · · íh) Rs-2.R<-YR<NR3CO4CH2VNH2 (XIV)
SChHCO-C-R·
JI
CHaO R“ ραίο
0)
CICO-C-R*
CH,<
(XVI)
ΚΛΛ-υ—’ Π
0)
ho^r*· < (Q ťOjCCHj—R* pevni) (XVII) kde
L3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina;
R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethylová skupina nebo terc-butylová skupina; a
L1, L2, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, η, Y a Z mají význam popsaný výše.
Odkazy ke schématu 1
Podmínky formace amidu zmíněné v kroku a) jsou v oboru dobře známé. S výhodou kyselina obecného vzorce II reaguje s aminem obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, za teploty místnosti, a za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je O-(7-aza-l-benzotriazolyl)-N,N,NZ,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfat a diisopropylethylamin nebo hydrochlorid 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylakarbodiimidu za přítomnosti 1-hydroxybezotriazolu.
Podmínky alkylace v kroku b) zahrnují reakci za přítomnosti báze, jako je sekundární nebo terciární amin, například diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, ····♦· «· · ······ • · · · · ·· · · · • · · · · · ·«·· « ···· ·· · ♦ · · · • · · · · · · a · · · ·· jako je dichlormethan.
Podmínky pro krok c) zahrnují hydrolýzu, například za použití vodného hydroxidu sodného v rozpouštědle jako je dioxan, nebo v případě, kdy R15 je terc-butylová skupina, dealkylaci s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová za přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan.
Podmínky pro krok d) zahrnují podmínky pro formaci thioetheru. S výhodou se reakce provede za přítomnosti báze, jako je ethoxid sodný nebo uhličitan draselný, s výhodou v rozpouštědle, jako je ethanol, dimethylformamid nebo aceton, nebo za přítomnosti sekundární či terciární aminová báze, jako je diisopropylethylamin v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
V kroku e) reaguje sloučenina obecného vzorce XVII s thíomočovinou za přítomnosti ethoxidu sodného (s výhodou připraveného in šitu ze sodíku a ethanolu).
V kroku f) reaguje sloučenina obecného vzorce XVIII s ethylformiatem za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo isopropoxid sodný.
V kroku g) reaguje sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V za přítomnosti báze, jako je sekundární či terciární amin, například diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan.
V kroku h) reaguje sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za účelem vzniku intermediární thiomočoviny, která se následně zpracuje s bází, jako je ·· ···· ·· · ·· ···· • · · · · · · ·· « ·········
28·· ···· ···.· · • · · · ·· · · · · · • · «· ·· · ·· · · ·· methoxid sodný.
V kroku i) reaguje sloučenina obecného vzorce XVI s kovovým thiokyanatem, například thiokyanatem draselným, v rozpouštědle, jako je acetonitril.
V kroku j) reaguje sloučenina obecného vzorce XVII s methylačním činidlem, jako je dimethylsulfat, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, a následuje hydrolýza intermediárního esteru běžným způsobem, například r. bázickou hydrolýzou za použití hydroxidu sodného, za účelem přípravy odpovídající karboxylové kyseliny, která může být poté konvertována na acylchlorid, například zpracováním s oxalylchloridem.
V kroku k) se použije katalyzátor, jako je 4-dimethylaminopyridin v rozpouštědle, jako je pyridin.
V kroku 1) reaguje sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XV v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za účelem vzniku intermediární thiomočoviny, která se následně zpracuje s bázi, jako je methoxid sodný.
V kroku m) se sloučenina obecného vzorce XX konvertuje na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde Ra je atom halogenu zpracováním s N-halogensukcinimidem, například N-chlorsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem, v rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý.
Sloučeniny obecného vzorce II a IV, konkrétně ty, kde Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětičlenný
29» ···· ·· · «· ···· • · · · · · · · « • · · · · ···· · • · ·· · · · ·· ·· karbocyklický kruh, jsou nové a reprezentují další aspekt přítomného vynálezu.
Přítomný vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Struktura a čistota meziproduktů a sloučenin z příkladů se: potvrdí 1H-NMR a (téměř ve všech případech) hmotnostní spektrometrií, i v tom případě, kdy není níže explicitně toto uvedeno.
Meziprodukt AI - 4-(4-chlorfenyl)benzaldehyd
a) Směs 2,50 g (2 ekvivalenty) kyseliny 4-formylbenzenborité, 1,98 g (1 ekvivalent) 4-chlorjodbenzenu, 0,50 g (0,05 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 18 ml 2M (2 ekvivalenty) vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml dimethoxyethanu se míchá při zpětném toku pod argonem přes noc; potom se ochladí a přidá se ethylacetat. Směs se přefiltruje a nezbytně se odstraní anorganické zbytky, potom se organická vrstva promyje postupně vodnou kyselinou citrónovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 5% ethylacetatem v hexanu; frakce produktu se odpaří, čímž se dostane pevná látka bílé barvy v množství 1,32 g (72%).
b) Směs 19,4 g (1 ekvivalent) kyseliny 4chlorbenzenborité,
• · • ·· ·
22,9 g (1 ekvivalent) 4-brombenzaldehydu, 1,4 g (0,05 ekvivalentu) octanu palladnatého, 144 ml vodného roztoku 30,3 g (2 ekvivalenty) uhličitanu sodného a 500 ml dimethoxyethanu se míchá při zpětném toku pod argonem po dobu 2,5 hodiny, poté se odpaří na nižší objem' a zředí se dichlormethanem. Zpracování pokračuje postupem uvedeným v bodu a), čímž se dostane 25,2 g (94%) stejné látky, jak je uvedeno v nadpisu.
1H-NMR (CDC13) δ 10,05 (1H, s) , 7,96 (2H, d) , 7,73 (2H, d) , 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d) ;
MS (AP+) nalezeno (M + 1) = 217 CnHg^ClO vyžaduje 216.
Meziprodukt A2 - N-methyl-4-(4-chlorfenyl)benzylamin
3.
Směs 3,5 g (1 ekvivalent) meziproduktu AI, 32,3 ml 2M roztoku methylaminu v THF (4 ekvivalenty) a 4,47 g (2 ekvivalenty) bezvodého síranu horečnatého se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, potom se přefiltruje, pevná látka se důkladně promyje ethylacetatem a spojené filtráty se odpaří, čímž se dostane 3,7 g pevné látky bílé barvy. Tento iminový meziprodukt se suspenduje ve 100 ml ethanolu, ochladí se na ledu a po částech se přidá 0,61 g (1 ekvivalent) tetrahydroboritanu sodného. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Vysušením a odpařením rozpouštědla se dostane 3,56 g pevné látky bílé barvy.
·· ··«· ·· t ·· ···· • · · «··· · · · • · · · · · ···· · Q1···· · · · · « · · i ·· ·· ·· ··· *· ·· 1H-NMR (CDCI3) δ 7,51 (4H, d) , 7,40 (4H, d) ,
2,48 (3H, s);
3,79 (2H, s),
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 232 Ci4H14 35C1N vyžaduje 231.
Meziprodukt A3 - N-(2-diethylaminoethyl)-4-(4-chlorfenyl)benzylamin
Směs 55,0 g meziproduktu Al, 35,6 ml N,N-diethylethylendiaminu v THF (4 ekvivalenty), 37 g 4A molekulárního síta a 1100 ml dichlormethanu reaguje při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin, za občasného protřepání.
Pevná látka se odfiltruje, promyje se dichlormethanem, a spojené filtráty se odpaří na 72,4 g žluté pěny. Tento iminový meziprodukt se redukuje 8,7 g tetrahyd-roboritanu sodného v 850 ml ethanolu, postupem popsaným pro meziprodukt A2, čímž se dostane 72,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žlutého oleje.
XH-NMR (CDCI3) δ 1,70 (2H, t) , 2,22 (6H, s) , 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, Dirokúm), 3,83 (2H, s), 7,37 až 7,43 (4H, m) , 7,52 až 7,56 (4H, m).
Meziprodukt A4 - 5-hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyridin
•9 ··>· «· • · » « · » · · · · • · · · · · 0Ο· · · · · · □Z «· ·· ·· ·· ··« · ·· · · · • · · « • · · « · • · · · · ··· ·· · ··
Roztok 4,63 g meziproduktu A20 ve 100 ml suchého dichlormethanu se ochladí na teplotu - 78 °C pod argonem, potom se během 20 minut po kapkách přidává 26,7 ml 1,5M roztoku DIBAL-H v toluenu. V míchání se pokračuje po dobu 40 minut při teplotě - 78 °C, potom se během 15 minut po kapkách přidá 52 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, poté se oddělí organická vrstva, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetatu a hexanu v poměru 1:1 se dostane 3,03 g (75%) pevné látky bílé barvy.
1H-NMR (CDC13) δ 1,85 (1H, t) , 4,81 (2H, d) , 7,75 (2H, m) , 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 254 C13H10F3NO vyžaduje 253.
Meziprodukt A5 - 5-formyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyridin
3,19 g aktivovaného dioxidu mangáničitého se přidá do roztoku 0,75 g meziproduktu A4 v 50 ml dichlormethanu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pevné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří, čímž se dostane 0,57 g světle žluté pevné látky.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,7 (2H, d) , 7,96 (1H, d) , 8,21 (2H, d) , 8,27 (1H, dd), 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 252 C13H8F3NO vyžaduje 251.
• · · ·
Meziprodukt A6 - ethyl-2-(4-chlorfenyl)-4-oxop.yrimidin-5-karboxylat
11,12 ml (2 ekvivalenty) ethoxidu sodného jako 21% hmot./objem roztok v ethanolu se po kapkách přidá do suspenze 3,03 ml (1 ekvivalent) diethylethoxymalonatu a 4,23 g (1 ekvivalent) hydrochloridu 4-chlorbenzamidinu ve 30 ml ethanolu, potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem. Pevná látka se odfiltruje a potom se znovu suspenduje ve vodě a okyselí se na pH 2. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; výtěžek je 2,94 g.
1H-NMR (DMSO -d6) δ 1,29 (3H, t) , 4,26 (2H, q) , 7,65 (2H, m) , 8,18 (2H, m), 8,65 (1H, s);
MS (APCI-) nalezeno (Μ - 1) = 277/279 C13H11CIN3O3 vyžaduje 278/280.
Meziprodukt A7 - ethyl-2-(4-chlorfenyl)-4-chlorpyrimidin-5-karboxylat
0,31 ml (2 ekvivalenty) oxalylchloridu se přidají k 0,49 g meziproduktu A6 ve 20 ml dichlormethanu za chlazení ledem, poté se směs míchá po dobu 3 hodin za ohřívání na teplotu místnosti. Odpařením těkavých složek se dostane 2,94 g produktu jako pevné látky bílé barvy.
1H-NMR (CDC13) δ 1,44 (3H, t) , 4,48 (2H, q) , 7,50 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s) ;
(2H, m),
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 297 C13H10CI2N3O2 vyžaduje 296.
Meziprodukt A8 - ethyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin-5-karboxylat
Směs 6,8 g (1 ekvivalent), 1,79 g (1,2 ekvivalentu) zinku v prášku, 1,5 ml (1,2 ekvivalentu) kyseliny octové a 100 ml THF a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C pod argonem, potom se přidá další část kyseliny octové (1 ml) a zinku (1,0 g) a reakce se nechá běžet po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu a nerozpuštěný zinkový prášek se odstraní filtrací. Po odpaření rozpouštědla krystaluje produkt z ethanolu, s celkovým výtěžkem 2,02 g.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (3H, t) , 4,46 (2H, q) , 7,48 (2H, m) ,
8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s);
MS (APCI + ) nalezeno (M + 1) = 263 C13H11CIN3O2 vyžaduje 262.
Meziprodukt A9 - 5-hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin
HO.
-CF,
0,96 g Meziproduktu AI se hydrogenuje na 96 g 10% palladia na uhlí ve směsi 2 ml triethylaminu a 20 ml ethanolu po dobu 90 minut při tlaku 1 atmosféry.
• · • ··· * * * · · *
Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyjme do ethylacetatu a popořadě se promyje vodným roztokem chloridu amonného a uhličitanem sodným. Vysušením a odpařením se dostane 0,77 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H-NMR (CDCls) δ 4,82 (2H, s) , 7,75 (2H, m) , 8,57 (2H, m) , 8,85 (2H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 255 C13H9F3N2O vyžaduje 254.
Meziprodukt A10 - 3-(4-trifluormethylfenoxy)benzylalkohol
Směs 27,1 g (1,5 ekvivalentu) 4-chlorbenzotrifluori du, 12,4 g (1 ekvivalent) 3-hydroxybenzylalkoholu, 0,2 g (0,02 ekvivalentu) chloridu měďného, 8,3 g (0,6 ekvivalentu) uhličitanu draselného, 0,29 g (0,02 ekvivalentu) 8-chi nolinolu a 50 ml 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se míchá při teplotě 150 °C pod argonem po dobu 3 dnů. Po ochlazení se produkt vlije do vody a extrahuje se ethylacetatem. Vysušením a odpařením následovaným chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem se dostane 11,33 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světlá kapalina.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,88 (1H, t) , 4,69 (2H, d) , 6,97 (1H, m) , 7,04 (3H, m), 7,17 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,57 (2H, m) ;
MS (APCI-) nalezeno (Μ - 1) = 267 C14H11F3O2 vyžaduje 268.
Meziprodukt All - 4-(4-trifluormethylfenoxy) benzylaldehyd ,cf,
O' • · · · • · Λ · • · · ·
Směs 4,86 g (1 ekvivalent) 4-(trifluormethyl)fenolu, 3,22 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylaldehydu, 4,15 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného a 60 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 150 °C pod argonem po dobu 3 hodin a potom se vlije do směsi led/voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom extrahuje horkým ethanolem. Nerozpuštěná pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří a čistí se chromátografií na oxidu křemičitém.
1H-NMR (CDC13) δ 7,14 (4H, m) , 7,66 (2H, m) , 7,90 (2H, m) , 9,97 (1H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 267 C14HC1F3O2 vyžaduje 266.
Meziprodukt A12 - terc-Butyl-(2-hydroxyethyl)ethylkarbamat st.
15,5 g (1 ekvivalent) di-terc-butyldikarbonatu se v průběhu 1 hodiny přidává do roztoku 7,5 g (1 ekvivalent)
2-(ethylamino)ethanolu ve 30 mi dichlormethanu, při teplotě 0 °C. Po míchání při teplot místnosti po dobu 16 hodin se rozpouštědlo odpaří a odparek se destiluje při teplotě 115 °C a tlaku 0,6 Torr, za účelem zisku 13,42 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,11 (3H, t) , 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q) , 3,38 (2H, t), 3,75 (2H, t).
Meziprodukt A13 - terc-butyl[2-(ftalimidyl)ethyl]ethylkarbamat
o • ·· ·
37:
13,25 g (1 ekvivalent) diethylazodikarbonatu se po kapkách přidá ke směsi 13,42 g (1 ekvivalent) meziproduktu A12, 10,43 g (1 ekvivalent) ftalimidu a 18,6 g (1 ekvivalent) trifenylfosfinu ve 200 ml THF a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se diethylether. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a nerozpustné produkty se·· odstraní filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se naloží do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý, eluuje se směsí hexanu a ethylacetatu v poměru 9:1, za účelem zisku 17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) δ 1,13 (3H, m) , 1,29 (9H, s) , 3,26 (2H, m) ,
3,48 (2H, m) , 3,84 (·2Η, t) , 7,71 (2H, m) , 7,85 (2H, m) .
Meziprodukt A14 - terc-butyl-(2-aminoethyl)ethylkarbamat
El
5,2 ml (1 ekvivalent) hydrazin-monohydratu se přidá do roztoku 17 g (1 ekvivalent) meziproduktu A13 ve 300 ml ethanolu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí do diethyletheru a 150 ml 1M hydroxidu sodného a organická fáze se vysuší K2CO3 a rozpouštědlo se odpaří za účelem zisku 9,05 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako oleje žluté barvy.
XH-NMR (CDC13) δ 1,10 (3H, t) , 1,45 (9H, s) , 2,65 (2H, q) , 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
• ·
Meziprodukt A15 - 3-(4-trifluormethyl-bifenyl-4-yl)propan-l-ol
HO
1,0 M, 44,5 ml (2,5 ekvivalentu) boritanu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 5,23 g (1 ekvivalent) meziproduktu A 23 v 65 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Reakce se přeruší přidáním vody a směs se extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se promyje vodným roztokem dihydrogenuhličitanu sodného, vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane odparek, který se vloží do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý, eluuje se dichlormethanem, čímž se dostane 4,31 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.
XH-NMR (CDC13) δ 1,76 (2H, m) , 2,67 (2H, t) , 3,45 (2H, m) ,
7,86 (2H, d).
Meziprodukt A16 - 3-(4-trifluormethyl-bifenyl-4-yl)propíonalehyd
2,36 ml (2,4 ekvivalentu) dimethylsulfoxidu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá do roztoku 1,46 ml (1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu ve 34 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 2 minut. Roztok 4,28 g (1 ekvivalent) meziproduktu A15 ve 40 ml dichlormethanu se při • · ··· ·
teplotě - 55 °C pomalu přidá k roztoku uvedenému výše a míchá se po dobu dalších 10 minut, potom se přidá 9,7 ml (5 ekvivalentů) triethylaminu. Po míchání po dalších 5 minut se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zředí vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 3,48 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H-NMR (CDCls) δ 2,83 (2H, m) , 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d) , 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s).
Meziprodukt A17 - C-(4'-trifluormethyl-bifenyl-4-yl)methylamin
Roztok 31 g (1 ekvivalent) meziproduktu A 130 ve 300 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 188 ml (1,5 ekvivalentu) l,0M lithiumaluminiumhydridu, při teplotě místnosti, za míchání. Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin, poté se přidá 200 mi chloridu amonného a potom 200 ml vody. Výsledná směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a potom se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 26,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H-NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s) , 7,52 (2H, d) , 7,73 (2H, d) , 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Meziprodukt A18 - N-(l-ethylpiperid-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)benzylamin
Roztok 9,3 g (1 ekvivalent) meziproduktu AI7 a 5,0 ml (1,05 ekvivalentu) l-ethyl-4-piperidonu ve 135 ml 1,2dichlorethanu ve 135 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě místnosti zpracuje s 11 g (1,4 ekvivalentu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 2,23 g (1,05 ekvivalentu) kyseliny octové a míchá se po dobu 24 hodin. Reakce se přeruší přidáním 125 ml 2M hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane odparek, který se rozetře s hexanem, čímž se dostane 8,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako nezcela bílá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ 1,06 (3H, t) , 1,48 (3H, m) , 2,01 (4H, m) ,
2,38 (2H, q) , 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m) , 3,88 (2H, s),
7,43 (2H, d) , 7,59 (2H, d) , 7,68 (4H, s) .
Meziprodukt A120 - terc-butyl-(2-amino-2-methylpropyl)karbamat (•θΜθ^-y-6,58 g (1 ekvivalent) di-terc-butyldikarbonatu ve 100 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá k roztoku 8,86 g (3,3 ekvivalenty) 1,2-diamino-2-methylpropanu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do vodného roztoku chloridu sodného a ethylacetat. Organická fáze se vysuší K2CO3 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 5,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 <2H, d) .
4i:
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 189 C9H20N2O2 vyžaduje 188.
Meziprodukt A121 - terc-butyl-(2-ethylamino-2-methylpropyl)karbamat
UJHEt íTX
5,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu A120, 2,32 ml (1 ekvivalent) jodethanu a 4 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného v 80 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do dichlormethanu a vody. Organická fáze se vysuší K2CO3, rozpouštědlo se odpaří, odparek se vloží do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý a eluuje se směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 10 :1, čímž se dostane 3,89 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako olej světle hnědé barvy.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, s) , 1,08 (3H, t) , 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 217 C11H24N2O2 vyžaduje 216.
Meziprodukt A122 - dihydrochlorid N2-ethyl-2-methylpropan-1,2-diaminu
ml 4M chlorovodíku v dioxanu se přidá k roztoku 3,89 g meziproduktu A121 ve 100 ml dioxanu a výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se suspenduje v diethyletheru, výsledná pevná látka se odfiltruje a
• · • · sebere se, čímž se dostane 2,99 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s) .
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 117 C6H16N2 vyžaduje 116.
Meziprodukt A123 - 2-(2-terc-butylaminoethyl)ftalimid
Směs 20 g (2 ekvivalenty) 2-bromethylftalimidu, 41 ml (1 ekvivalent) terc-butylaminu a 10,86 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do dichlormethanu a vody. Organická fáze se vysuší K2CO3 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 18,93 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka oranžové barvy.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,05 (9H, s) , 2,85 (2H, t) , 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Meziprodukt A124 - N-terc-butylethan-1,2-diamin
Směs 4 g (1 ekvivalent) meziproduktu A123, a 1,58 ml (2 ekvivalenty) hydrazinhydratu ve 100 ml methylovaného alkoholu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pevná látka se odfiltruje a roztok se přímo použije v následujícím kroku.
Následující meziprodukty se připraví stejným • · ·· ····
43.
·· ···· • · · • · · · • · · · ·· ·· způsobem, jako meziprodukt AI:
č. Prekurzory Název
A20 methyl-6-chlornikotinat, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboritá methyl-6-(4-trifluormethyl- fenyl)nikotinat
A21 4-brombenzaldehyd, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboritá 4- (4-trifluormethylfenyl)-benz- aldehyd
A22 4-bromacetofenon, kyselina 4-chlorbenzenboritá 4-acetyl-4'-chlorbifenyl
A23 4-(trifluormethyl)brombenzen, kyselina 4-(2-karboxy- ethyl)fenylboritá Kyselina 3-(4-(trifluormethylbif enyl-4-yl ) propionová
A24 2-(4-bromfenoxy)ethanol, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboritá 2- (4-trifluormethyl-bifenyloxy)- ethanol
A25 4-brombenzonitril kyselina 4-trifluormethyl- benzenboritá 4 '-trifluormethyl-bifenyl-4- karbonitril
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A2:
Č. Prekurzor Struktura Název
A25 A21 N-methyl-4-(4-trifluormethylfe- nyl)benzylamin
A26 A5 N-methyl-2-(4-trifluormethylfe- nyl)pyrid-5-ylmethylamin
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A3:
44» ·· ···· ·· ·<·» ·· » · · • · · · • · · · · • · · · · ··· ·< ··
č. Prekurzor Struktura Název
A30 A21 N- (2-(diethylamino)ethyl)-4-(4- trifluormethylfenyl)benzylamin
A31 A5 N- (2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethylamin
A32 A50 -f \=N N- (2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- chlorfenyl)pyrimid-5-ylmethyl- amin
A33 A51 N- (2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- trifluormethylfenyl)pyrimid-5-yl- methylamin
A34 A21 0^00· N- (2-(1-piperidin)ethyl)-4-(4- trifluormethylfenyl)benzylamin
A35 A22 (±)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-1- (4- (4-chlorfenyl)fenyl)ethylamin
A36 A54 ^nfjVx, N- (2 - (diethylamino)ethyl)-3-(4- trifluormethylfenoxy)benzylamin
A37 All N-(2-(diethylamino)ethyl)-4- (4- trifluormethylfenoxy)benzylamin
A38 A14 A21 Et terc-butyl-{2-[4-(4-trifluor- methylfenyl)-benzylamino]ethyl}- ethylkarbamat
A39 AI 6 «νΟΡ-Ο-Ό-»· N-(2-(diethylamino)ethyl)-3- (4- trifluormethyl-bifenyl-4-yl)-
• · · · ♦ · · • · · * • 9 · • » · « · · • β · · · « » · · · • € ♦ • · * · • · · ·
propylamin
A140 A55 '/WO· N- (2-(diethylamino)ethyl)-2-(4trifluormethyl-bifenyl-4-yl- oxy)ethylamin
A141 A21 A122 eíhn——C~~^—cn N- [2-(diethylamino)-2-ethyl)- propyl]-4-(4-trifluormethyl- fenyl)benzylamin
A142 A21 A124 K UBuHN— N-terc-butylaminoethyl-4-(4- trifluormethylfenyl)benzylamin
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A4:
Č. Prekurzor Název
A40 A8 5-hydroxymethyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin
A41 A53 4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)- pyrimidin
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A5:
Č. Prekurzor Název
A50 A4 0 5-formyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin
A51 A9 5-formyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin
A54 A10 3-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehyd
Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt,A6:
Č. Prekurzory Název
A52 Diethylethoxymalonat, hydrochlorid 4-tri- Ethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxo- pyrimidin-5-karboxylat
« · • · · · • · · ·
fluormethylbenzamidinu
Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A7:
Č. Prekurzor Název
A53 A52 Ethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-chlorpyrimidin-5- karboxylat
Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A16:
Č. Prekurzor Název
A55 A24 (4-trifluormethyl-bifenyl-4-yloxy)acetaldehyd
Následující meziprodukty se připraví způsobem popsaným pro meziprodukt A18, za použití meziproduktu A17 a příslušně substituovaného l-alkyl-4-piperidonu:
“V..... ........ c. Název
A60 N-(l-methylpiperidin-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)benzylamin
A61 N-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)- benzylamin
A62 N-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)- benzylamin
Následující vyčtené sloučeniny jsou komerčně dostupné:
meziprodukt B1 - 2-thiouracil;
meziprodukt B2 - 5-methyl-2-thiouracil;
meziprodukt B3 - 5-ethyl-2-thiouracil;
4· 4 4 • 4 4 · 4 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 • 4 • 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4 •
• 4 4 4 • 4 4 • 4 9 4
• 4 4 4 4 4 94 4 4 4 4 4
meziprodukt B4 - 5-propyl-2-thiouracil;
meziprodukt B5 - 5,6-dimeťhyl-2-thiouracil;
Následující sloučeniny se dají připravit způsoby popsanými v literatuře:
meziprodukt B6 - 5-karbethoxy-2-thiouracil (J. Amer. Chem. Soc., 64, 794 (1942));
meziprodukt B7 - 5,6-trimethylen-2-thiouracil (J. Amer. Chem. Soc., 81, 3108 (1959));
meziprodukt B8 - 5,6-tetramethylen-2-thiouracil (J. Org. Chem., 18, 133 (1953));
meziprodukt B9 - 5-methoxy-2-thiouracil (J. Chem. Soc.,
4590 (1960)).
Meziprodukt BIO - 5-(2-hydroxyethyl)-2-thiouracil
Roztok 33,1 ml (2,1 ekvivalentu) ethylformiatu a 15 ml (1 ekvivalent) γ-butyrolaktonu ve 400 ml etheru se za mvchaní po kapkách přidá k roztoku 52,5 g (2,4 ekvivalenty) terc-butoxidu draselného ve 400 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se 600 ml 2-propanolu a 29,7 g (2 ekvivalenty) thiomočoviny a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje, rozpustí se v 500 ml vody a dvakrát se promyje etherem. Vodný roztok se okyselí na pH 5,5 kyselinou octovou a výsledná sraženina se odfiltruje, důkladně promyje vodou a vysuší ve vakuu; výtěžek je 23,85 g.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,36 (2H, t) , 3,47 (2H, m) , '4,57 (1H, m), 7,24 (1H, s), 12,2 a 12,4 (kaddú 1H, široký s);
• · · · · ·
48:
MS (APCI-) nalezeno (Μ - H) = 171 C6H8N2O2S vyžaduje 172.
Meziprodukt Blil - ethyl-(2,4-dioxo-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-1-yl)acetat xooet g (1 ekvivalent) anhydridu kyseliny isatoové ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti po kapkách přidá k suspenzi 2,45 g (1 ekvivalent) hydridu sodného v 60% minerálním oleji v 70 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, než se přidá 6,8 ml (1 ekvivalent) ethylbromacetatu a výsledná směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se suspenduje ve vodě a pevná látka se sebere. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane krystalizací z ethylacetatu ve výtěžku 10,5 g.
XH-NMR (CDC13) δ 1,29 (3H, t) , 4,27 (2H, q) , 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,74 (1H, dvojitý t); 8,19 (1H, dvojitý d).
Meziprodukt B112 - ethyl-(4-oxo-2-thioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl)acetat
NH
CQOE!
2,64 g (1 ekvivalent) meziproduktu Blil a 2,42 g (4 ekvivalenty) thiomočoviny ve 40 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs zpracuje s vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací. Tato pevná látka se vloží do chromatografického sloupce s oxidem křemičitým, eluuje se směsí 2% ethanolu a dichlormethanu, čímž se dostane 0,169 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé pevné látky.
1H-NMR (CDC13) δ 1,22 (3H, t) , 4,21 (2H, q) , 5,53 (2H, □irokú s), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, t); 7,81 (1H, dvojitý t), 8,07 (1H, dvojitý d).
Meziprodukt B113 - methyl-3-[3-(1-fenylmethanoyl)thioureido]thiqfen-2-karboxylat
g (1 ekvivalent) methyl-3-amino-2-thiofenkarboxylatu a 46 ml (1,8 ekvivalentu) benzoylisothiokyanatu ve 250 ml acetonu se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok odpaří a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší; výtěžek 40,54 g.
1H-NMR (CDCI3) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m) , 7,94 (2H, m) , 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, Dirokú s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 321 Ci4Hi2N2O3S2 vyžaduje 320.
Meziprodukt B114 - 2-thioxo-2,3-dihydro-lH-thiěno[3,2-d]pyrimidin-4-on
13,83 g (2 ekvivalenty) hydroxidu draselného se • » : :. : ·: : : *: :. .·· ·· ·» ··· ·. «« rozpustí v 1000 ml ethanolu a poté se za míchání vlije do 40,54 g (1 ekvivalent) meziproduktu B113. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a po ochlazení se filtrací dostane 17,32 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
^-NMR (CDC13) δ 6,87 (1H, d) , 7,77 (1H, d) , 10,46 (2H, □irokú s).
MS (APCI-) nalezeno (Μ - H) = 183 C6H4N2OS2 vyžaduje 184.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt BIO:
v c. Prekurzor Název
Bil monoethylsukcinat 5-karboxymethyl-2-thiouracil
B12 ethylethoxyacetat 5-ethoxy-2-thiouracil
B13 ethyl(methylthio)acetat 5-methylthio-2-thiouracil
Meziprodukt B20 - 2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin4-on
Směs 9,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu B2, 7,96 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylchloridu, 18,4 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného a 100 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 90 °C pod argonem po dobu 16 hodin. DMF se odpaří ve vakuu, přidá se voda a produkt se extrahuje do ethylacetatu. Organická vrstva se vysuší a odpaří a odparek se rozetře s petroletherem, čímž se dostane 8,76 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
1H-NMR (CDC13) δ 2,02 (3H, s) , 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m) , 7,35 (2H,m), 7,74 (1H, s) .
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 251 C12H11FN2OS vyžaduje 250.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B20:
č. Prekurzor Název
B21 B1 2-(4-fluorbenzylthio)-pyrimidin-4-on
B22 B3 2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethylpyrimidin-4-on
B23 B4 2-(4-fluorbenzylthio)-5-propylpyrimidin-4-on
B24 B6 2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B25 BIO 2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4— on
B2 6 B5 2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B27 B7 2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B28 B8 2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4- on
B2 9 B9 2-(4-fluorbenzylthio)-5-methoxypyrimidin-4-on
B30 B12 2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
B31 B13 2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylthiopyrimidin-4~on
B132 B114 2-(4-fluorbenzylthio)-lH-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B20:
Č. Prekurzor Název
B133 B7 2,3-difluor- 2- (2,3-difluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
• · · ·
benzylchlorid
B134 B7 3,4-difluor- benzylchlorid 2-(3,4-difluorbenzylthio)-5, 6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B135 B7 2,3,4-trifluor- benzylchlorid 2-(2,3,4-trifluorbenzylthio) -5, 6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B136 B7 Fluorbenzyl- chlorid 2-(2-fluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
Meziprodukt B37 - 2-(4-fluorbenzylthio)-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on
143 ml (2,2 ekvivalentu) 1,OM boritan-tetrahydrofuranového komplexu v THF se za míchání pod argonem po kapkách přidá do ledově vychlazeného roztoku 20 g (1 ekvivalent) meziproduktu B24 v 700 ml suchého THF. Po dalších 30 minut při teplotě 0 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, za míchání se přidá 50.0 ml 50% vodné kyseliny octové a směs se odpaří do sucha. Přidá se 500 ml horké vody a nechá se 5 minut, poté se pevná látka odfiltruje. Jak tato pevná látka, tak filtrát se extrahují dichlormethanem a organické extrakty se spojí a čistí se chromátografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 2 až 8% ethanolu v dichlormethanu. Frakce produktu se odpaří na 6,14 g pevné látky bílé barvy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 4,25 (2H, s) , 4,39 (2H, s), 7,14 (2H,
t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, široký s).
•· ····
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) ·= 267 C12H11FN2O2S vyžaduje 266.
Meziprodukt B38 - 2-(4-fluorbenzylthio)-5-isopropoxykarbonylmethylpyrimidin-4-on
Směs 2,60 g (1 ekvivalent) meziproduktu Bil, 1,74 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylbromidu a 50 ml 2-propanolu se míchá při zpětném toku po dobu 3 hodin, potom se odpaří ve vakuu na suspenzi a zředí se etherem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší se, čímž se dostane
2,87 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,17 (6H, d) , 3,31 (2H, s) , 4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H, s) ;
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 325 C15Hi7FN2O3S vyžaduje 324.
Meziprodukt B40 - 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4 -fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin-4-on
Směs 6,30 g (1 ekvivalent) meziproduktu B20, 6,1 g (1 ekvivalent) terc-butyljodacetatu, 5,27 ml (1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu a 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin, potom se roztok promyje vodným chloridem amonným a vodným dihydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetatu a 0,5% objem/objem vodného amoniaku následovanou krystalizací z ethylacetatu se dostane 3,36 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s) , 2,01 (3H, d) , 4,36 (2H, s) , _ · · · · · · · ·· « ·· ·· ·· ··· ·· ··
4,51 (2H, s) , 6,98 (3H, xn) , 7,36 (2H, m) .
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 365 C18H2iFN2O3S vyžaduje 364.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B40:
u c. Prekurzor Název
B41 B21 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-pyrimidin-4-on
B42 B22 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethylpyrimidin-4-on
B43 B23 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-propylpyrimid-4-on
B44 B2 4 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B45 B38 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-isopropoxykarbonylmethylpyrimidin-4-on
B46 B37 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on
B47 B25 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on
B48 B2 6 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B49 B27 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B50 B28 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B51 B29 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methoxypyrimidin-4-on
B52 B30 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
• · + · • · · • « ·* ·· • · · · ·· ··
B53 B31 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methylthiopyrimidin-4-on
B154 B133 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2,3-difluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B155 B134 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(3,4-difluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B156 B135 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2,3,4-trifluor- benzylthio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B157 B136 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B158 B132 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-4-oxo-4H-thieno[3,2 —d]pyrimidin-l-on
Následující meziprodukt se připraví způsobem jako meziprodukt B20:
—y c. prekurzor Název
B159 B112 ethyl[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinazolin-l- -yl]acetat
Meziprodukt B56 - 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-chlorpyrimidin-4-on
Směs 7,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu B41, 2,84 g (1 ekvivalent) N-chlorsukcinimidu a 150 ml tetrachlormethanu se míchá pod argonem při zpětném toku po dobu 2 hodin, potom se roztok odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetatem a následným rozetřením produktu s etherem se dostane 4,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
·· ···· 4· • · · · ♦ • · · · · • · · · · ·
·..··..· *,.· 1H-NMR (CDC13) δ 1,45 (9Η, s) , 4,40 (2Η, s) , 4,50 (2Η, s) , 6,99 (2Η, m), 7,35 (2Η, m), 7,40 (1Η, s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 365/387 C17H18CIFN2O3S vyžaduje 384/386.
Meziprodukt B57 - 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4 -fluorbenzylthio)-5-brompyrimidin-4-on
Připraví se jako meziprodukt B56, s rozdílem, že místo N-chlorsukcinimidu se použije N-bromsukcinimid.
1H-NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s) , 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s) .
MS (APCI + ) nalezeno (Μ + H) = 429/431 Ci7Hi8BrFN2O3S vyžaduje 428/430.
Meziprodukt B58 - 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylsulfinylpyrimidin-4-on
0,93 g kyseliny meta-chlorperbenzoové se přidá k ledově vychlazené suspenzi 1,50 g meziproduktu B53 ve 20 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut, potom se promyje vodným dihydrogeuhličitanem sodným. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 3 až 8% methanolem v ethylacetatu se dostane 1,15 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
XH-NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m) , 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H, s).
57’ ·· ····
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 413 C18H2iFN2O4S2 vyžaduje 412.
Meziprodukt B60 - 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin-4-on
L
COOH
3,88 g meziproduktu B40 se pod argonem přidá do roztoku. 10 ml kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla a rozetřením s etherem se dostane 3,04 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,81 (3H, d) , 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m) , 7,63 (1H, m).
MS (APCI + ) nalezeno (Μ + H) = 309 C14H13FN2O3S vyžaduje 308.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B60:
č. Pre- kurzor Struktura Název
B61 B41 A 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-pyrimidin-4-on
B62 B42 Ar- ΠΓ8 t ^COOH 1- (karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-ethylpyrimidin-4-on
B63 B43 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl-
·· ····
·· ···· • · · • · · • · · · • · · · • · ··
kC00H thio)-propylpyrimidin-4-on
B64 B44 „A^COOEt 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B65 B45 p —COOH 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-isopropoxykarbonylmethyl- pyrimidin-4-on
B66 B46 rrA'· xr· c...... 1- (karboxymethyl) -2- (4-fluorben-zyl- thio)-hydroxymethylpyrimidin-4-on
B67 B47 '-COOH 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on
B68 B48 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B69 B49 ΧΧ'5·\θ F'J^J —COOH 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B70 B50 u. 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4- -on
B71 Β5β χηψ F . COOH 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-chlorpyrimidin-4-on
B72 Β57 Λ* 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-brompyrimidin-4-on
B73 Β51 A~ ητΆΙ 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methoxypyrimidin-4-on
44 • 444 44 • 44 44·
• 4 • • • ·· * . 4
• » • 4 • • 4 4 4 4
• · • 4 • • 4 • · 4
• 4 44 - 44 4·· 4 4 44
B74 B52 JL.OE1 xrV J KCOOH 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
B75 B53 X>SM<i S:oon 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methylthiopyrimidin-4-on
B76 B58 AX xrx. 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methylsulfinylpyrimidin-4- -on
B177 B154 F 1-(karboxymethyl)-2-(2,3-díflucr- benzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B178 B155 F 1-(karboxymethyl)-2-(3,4-difluor- benzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B179 B156 1-(karboxymethyl)-2-(2,3,4-tri- fluorbenzylthío)-5, 6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B180 B157 Λο OC x ^COOH 1-(karboxymethyl)-2-(2-fluorbenzyl- thio)-5,5-trimethylenpyrimidin-4-on
B181 B158 kyselina {2-(4-fluorbenzylthío)-4- -oxo-4H-thieno(3,2-d]pyrimidin-1- yl}octová
B182 B159 kyselina [2-(4-fluorbenzylthio)-4- -oxo-4H-chinazolin-l-yl] octová
Meziprodukt B80 - 1-{N-methyl-N—[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarboxymethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-azidoethyl)<· · pyrimidin-4-on
1,88 g (1 ekvivalent) směsi z příkladu 39, 0,713 g (1,2 ekvivalentu) anhydridu kyseliny methansulfonové,
0,665 ml triethylaminu a 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin. Roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří, čímž se dostane 2,4 g světlé pěny. Tato pěna se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, přidá se 0,266 g (1,2 ekvivalentu) azidu sodného a směs se míchá pod argonem přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do vody a dichlormethanu, organická vrstva se vysuší a odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetatem se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
1H-NMR (CDC13) δ 2,66 (2H, m) , 2,88 (3H, s) , 3,60 (2H, m) , 4,4 6 aQ 4,64 (6H, m), 6,84 aQ 7,50 (12H, m) , 8,02 (1H, s).
MS '(APCI+) nalezeno (Μ + H) = 577/579; C29H26C1FN6O2S vyžaduje 576/578.
Následující meziprodukt se připraví způsobem jako meziprodukt B80:
U 1 c. Prekurzor Název
B81 Příklad 42 1—{N—[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)- thio-5-(2-azidoethyl)pyrimidin-4-on
• · · · • · « · • · · ·
Příklad 1
Hydrogentartarat 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl·}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-onu
Směs 0,403 g (1 ekvivalent) meziproduktu A30,
0,371 g (1 ekvivalent) meziproduktu B62, 0,426 g (1,2 ekvivalentu) HATU, 0,428 ml (2,4 ekvivalentu) diisopropylethylaminu a 15 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se promyje vodným chloridem amonným a vodným dihydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší a odpaří a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Frakce produktu se odpaří, čímž se dostane 0,627 g bílé pěny. Tato volná báze v množství 0,612 g se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 0,14 g kyseliny vinné, směs se míchá po dobu 5 minut a potom se odpaří. Rozetřením s etherem se dostane 0,622 g soli bitartratu jako pevná látka bílé barvy.
1H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 1:1) delta 0,96 (3H, m) , 1,07 (6H, m) , 2,27 (2H, m) , 2,59 (2H,'m), 2,84 (2H, m), 3,37/3,50 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2 x s), 4,64/4,72 (2H, 2 x s), 4,94/5,09 (2H, 2 x s), 7,11/7,14 (2H, 2 x m), 7,36 až 7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2 x d), 7,84 (4H, m).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 655; C35H38F4N4O2S vyžaduje • · · • · 9 «► • 9 ti
654.
Příklad 2
Hydrogentartarat 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2—(4—
-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A31 a B62 způsobem popsaným v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 2:1) delta 0,93 (6H, m), 1,08 (3H, m), 2,27 (2H, m), 2,66 (4H, m),
3,39/3,45 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,39/4,42 (2H, 2 x s), 4,66/4,77 (2H, 2 x s), 4,97/5,10 (2H, 2 x s), 7,09/7,12 (2H, 2 x t), 7,42/7,49 (2H, 2 x t), 7,84 (4H, m), 7,79/7,86 (1H, 2 x dvojitý d), 7,87 (2H, d), 7,97/8,06 (1H, 2 x dvojitý d), 8,28 (2H, d), 8,62/8,71 (2H, 2 x s).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 656; C34H37F4N5O2S vyžaduje 655.
Příklad 3 (a)
1-{N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trífluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
a
v nadpisu ve výtěžku 63,5 %.
1H-NMR (CDCI3, směs rotamerů v poměru cca 1,9:1) delta 0,96
(6H, t) , 2,10 (2H, m) , 2,50 (4H, q) , 2,58/2,62 (2H, 2 x t) ,
2,70/2, 82 (2H, 2 x t), 2,86 (2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2 x t) ,
4,45/4, 52 (2H, 2 x s), 4,68/4,70 (2H, 2 x s) , 4 ,93 (2H, s),
6,95 (2H, m) , 7,31 (2H, d) , 7,31/7,37 (2H, 2 x m) , 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 667;
Příklad 3 (b)
Hydrogentartarat 1-(N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4trifluor-methylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4fluorbenzyl)-thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A30 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.
XH-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 1:1) delta 0,92/0,99 (6H, 2 x t), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m), 3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s) , 4,37/4,44 (2H, 2 x s), 4,63/4,74 (2H, 2 x s), 4,89/5,13 (2H, 2 x s), 7,08/7,14 (2H, 2 x m), 7,36 až 7,50 (4H, m), 7,64/7,70 (2H 2 x d), 7,83 (4H, m).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 667; C36H38F4N4O2S vyžaduje 666.
• · · · » « · 4
O «9
87,1 g (0,26 mol) meziproduktu B69 se suspenduje v 2,9 litru dichlormethanu. Přidá se 35,2 g (0,26 mol) hydrátu 1-hydroxybezotriazolu a 99,7 g (0,52 mol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a suspenze se míchá po dobu 45 minut, během tohoto času se získá kompletní roztok. Během 5 minut se přidá 91,2 g (0,26 mol) meziproduktu A30 jako roztok v 100 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 4 hodin. Přidá se 1 litr nasyceného roztoku chloridu amonného ve- vodě (poměr 1:1) a roztok se míchá 10 minut. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 1 litrem směsi nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě (poměr 1:1), extrakty mají pH 6. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 1 litrem vody obsahujícím 10 ml kyseliny octové, extrakty mají pH 5. Dichlormethanová vrstva se oddělí a extrahuje se 1 litrem nasyceného roztoku uhličitanu sodného, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného v poměru 1:3:2; pH je 10,5, potom se extrahuje 1 litrem směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1. Roztok hnědé barvy se vysuší bezvodým síranem sodným za přítomnosti 35 g odbarvujícího uhlí, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se dostane pěna tmavě hnědé barvy. Tato pěna se rozpustí ve 100 ml isopropylacetatu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Gumovitý odparek tmavě hnědé barvy se rozpustí v 500 ml vroucího isopropylacetatu, ochladí se na teplotu místnosti, naočkuje se a míchá se přes noc. Vyprodukovaná pevná látka krémové konzistence se odfiltruje a promyje se 100 ml isopropylacetatu. Pevná látka se nechá vysychat v sintrované rudě po dobu 1 hodiny, potom rekrystalovat ze 400 ml ethylacetatu. Po míchání přes noc se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje 80 ml isopropylacetatu a vysuší se ve vakuu, čímž dostane 110 g sloučeniny pojmenované • · · ♦ • ♦ · · · · • · » 4 4 • · · · · * • · · · · · * · · · · · φ
Příklad 3(c)
Hydrochlorid 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
3,00 g (0,0045 mol) volné báze z příkladu 3(a) se za míchání suspenduje ve 30 ml isopropanolu a zahřívá se na teplotu 45 °C, za účelem zisku čirého roztoku. Tento roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se 0,40 ml (0,045 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 35 minut, potom se chladí na 0 °C po dobu 35 minut. Suspenze se potom přefiltruje a promyje 10 ml isopropanolu, potom 30 ml heptanu a potom se vysuší ve vakuu, čímž dostane 3,00 g 95% sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
XH-NMR (CDC13) δ 1,38 (6H, t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H,
2,99 (2H, t) , 3, 19 (4H, m), 3,35 (2H, m) , 3,97 (2H, s)
4,42 (2H, s) , 4, 81 (2H, s), 4,99 (2H, s) r 6,87 (2H, t)
7,26 (2H, t), 7, 33 (2H, d), 7,41 (2H, d) , 7,53 (2H, d)
7,71 (2H, d), 11 ,91 (1H, s) .
Příklad 4
Hydrogentartarat 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trif-luormethylfenyl) pyrid-5-ylmethyl] aminokarbonylmethyl} -2• 9 9 99 i
-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A31 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-dg, směs rotamerů v poměru cca 3:1) delta 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m) , 3,41 (2H, m) , 4,22 (2H, s) , 4,37/4,4.2 (2H, 2 x s 4,66/4,79 (2H, 2 x s) , 4,93/5,13 (2H, 2 x s) , 7,07/7,12 (2H, 2 x t), 7,39/7,47 (2H, 2 x t), 7,77 až 7,86 (1H, 2 x dvojitý d), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2 x dvojitý d), 8,28 (2H, d), 8/61/8,69 (1H, 2 x s).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 668; C35H37F4N5O2S vyžaduje 667.
Příklad 5
Hydrogentartarat 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-tri fluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A33 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 3:1) delta 0, 92/1, 09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m) , 2,75 (4H, • · » · «
9 99 9
m) , 3,48 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2 x s),
4,65/4,81 (2H, 2 x s), 4,97/5,11 (2H, 2 x s), 7,07/7,10 (2H, 2 x t), 7,38/7,44 (2H, 2 x t), 7,91 (2H, d) , 8,57 (2H,
d) , 8,84/8,93 (2H, 2 x s) .
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 669; C34H36F4N6O2S vyžaduje 668 .
Příklad 6
Hydrochlorid l-{N-methyl-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl] aminokarbonylmethyl·}-2-(4-fluorbenzyl)thío-5-(2-aminoethyl)pyrimidin-4-onu
Roztok 0,228 g meziproduktu B80 ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje na 0,09 g 10% palladia na uhlí při atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 10% methanolového roztoku amoniaku a dichlormethanu. Volná báze se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se ekvimolární množství chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem, čímž se dostane 0,132 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 2:1) delta 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2 x s), 2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2 x s), 4,57/4,66 (2H, 2 x s) , 4,97/5,00 (2H, 2 x s) , 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2 x d), 7,4 až 7,7 (9H, m), 8,02 (2H, široký m).
• · · · · « ·· »··· ·# **' · · · · • · · · · /ζθ ·»·*··
DO «·«· · » · · · · » * * ·· ·· ··· ·· «·
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 551/553; C29H28F4C1FN4O2S vyžaduje 550/552.
Příklad 7
1-{N-Methyl-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-acetamidoethyl)pyrimidin-4-on
Roztok 0,173 g (1 ekvivalent) sloučeniny z příkladu 6, 0,033 ml (1,1 ekvivalentu) acetanhydridu a 0,066 ml (1,2 ekvivalentu) diisopropylaminu v 10 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se promyje vodným chloridem amonným a vodným hydrogenuhličitanem sodným, potom se organická vrstva vysuší a odpaří. Odparek se rozetře s etherem, čímž se dostane 0,156 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
1H-NMR (CDCI3, směs rotamerů v poměru cca 2:1) delta 1,96 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,96/3,10 (3H, 2 x s) , 3,49 (2H, m), 4,46 až 4,64 (6H, m), 6,77 (1H, široký t), 6,97 až 7,16 (3H, m), 7,26 až 7,49 (10H, m).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) - 593/595; C31H30F4CIFN4O3S vyžaduje 592/594.
Příklad 8
1—{N-[2—(Diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-chlorfenyl) benzyl]69
aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(dimethylaminoethyl)pyrimidin-4-on
0,134 g(l,2 ekvivalentu) anhydridu kyseliny methansulfonové se přidá do roztoku 0,40 g (1 ekvivalent) sloučeniny z příkladu 37 a 0,124 ml (1,4 ekvivalentu) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C, a při této teplotě se míchá po dobu 4 hodin. Směs se promyje vodou, vysuší se a odpaří, čímž se dostane mesylat jako pevná látka světlé barvy. Ten se rozpustí v 10 ml 2M roztoku dimethylaminu v THF a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo a přebytek dimethylaminu se odpaří ve vakuu a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování- směsí 5 až 20% methanolu v ethylacetatu, potom směsí 1 až 10% methanolového roztoku amoniaku v dichlormethanu, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
XH-NMR (CDCls) δ 0,98 (6H, t), 2,28/2,30 (každý 3H, s),
2,46 až 2,65 (6H, m), 3,26/3,56 (2H, 2 x t), 3,33/3,36 (2H, 2 x s), 4,46/4,53/5,54/4,90 (4H, 4 x s), 4,67 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,21 až 7,50 (11H, m).
MS (APCI + ) nalezeno (M + 1) = 650/652; C35H4iC1FN5O2S vyžaduje 649/651.
Sloučeniny z následujících příkladů se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, s výjimkou, že v několika případech se místo HATU a diisopropylaminu použije EDC (2 ekvivalenty) a 1-hydroxybenzotriazol (1 ekvivalent),
v podstatě stejným postupem. Tam, kde je vyznačeno, se následně připraví soli, a to příslušnými postupy z příkladů 1 nebo 6.
Př. č. Prekur zory Struktura Název
20 A3 B60 ? Γ lí Hydrochlorid 1-{N-[2-(diethyl- amino)ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)- benzyl]-aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-methyl- pyrimidin-4-onu
21 A26 B60 Hydrogentartarat 1-{N-methyl-N-[2- (4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-yl- methyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-methyl- pyrimidin-4-onu
22 A30 B60 ju χτ Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)-ethyl]-N-[4- (4- trifluor-methylfenyl)benzyl]- aminokarbonyl-methyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-methylpyrimidin- 4-onu
23 A31 B60 Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4- trifluor-methylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]-aminokarbonyl-methyl}-2- (4-fluor-benzyl)thio-5- methylpyrimidin-4-onu
24 A32 B60 Λτ jXy λγ Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4- chlorfenyl)pyrimid-5-ylmethyl]-
• 4 4 ·« «
aminokarbonyl-methyl}-2- (4- fluorbenzyl)thio-5-methyl- pyrimidin-4-onu
25 A33 B60 tV Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)-ethyl]-N-[2- (4- trifluormethyl-fenyl)pyrimid-5- ylmethyl]amino-karbonyl-methyl}-2- (4-fluorbenzyl)-thio-5- methylpyrimidin-4-onu
26 A35 B60 χχ'νΓίσ Eyt— Hydrogentartarat (±)-l-{N-[2- (diethyl-amino)ethyl]-N-[1-(4- chlorfenyl)-ethyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-methylpyrimidin- -4-onu
27 A34 B60 Ar jtXX Hydrogentartarat l-{N-[2-(l- piperidino)-ethyl]-N-[4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methyl- pyrimidin-4-onu
28 A25 B62 Hydrogentartarat 1-{N-methyl-N-[4- (4-tri- fluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl }-2-(4-fluorbenzyl)thio-5- ethylpyrimidin-4-onu
29 A3 B62 Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl]-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-ethylpyrimidin-4-onu
30 A26 Hydrogentartarat 1-{N-methyl-N-[2-
·· · ·· · • ·
B62 XYfY (4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-yl- methyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin- -4-onu
31 A32 B62 Λ-. fxr^v ry Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4- chlorfenyl)pyrimid- -5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-- (4-fluor-benzyl)thio-5-ethyl- pyrimidin-4-onu
32 A33 B62 Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[2 —(4 — trifluormethylfenyl)pyrimid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- f luor-benzyl) thío--5-ethylpyrimidin- 4 -onu
33 A3 B63 XV0 L^o pAJl Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-propylpyrimidin-4-onu
34 A30 B63 XX yrxr Hydrogentartarat 1-(N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-propyl- pyrimidin-4-onu
35 A30 B64 JL .caoa Hydrogentartarat 1-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-ethoxy-
• · • · · »· ··
karbonylmethylpyrimidin-4-onu
36 A30 B65 Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl) benzyl] aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-isopropoxy- karbonylmethylpyrimidin-4-onu
37 A3 B66 xr-ý: x Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- chlnrfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-hydroxymethyl- pyrimidin-4-onu
38 A30 B66 ífl “ ,xr‘Trc ρχτ ‘ Hydrogentartarat l-(N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-f luorbenzyl) ,thi o-5-hydroxy- methylpyrimidin-4-onu
39 A2 B67 χτ^ζ. pXT' Hydrogentartarat 1-{N-methyl-N-[4- (4-chlorfeny1)benzyl]aminokarbonylmethyl }-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2- hydroxyethyl)pyrimidin-4-onu
40 A3 B67 Jk/X/01* J Í n χτ^φ^ΧΤ Hydrogentartarat l—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl)-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-(2-hydroxy- ethyl)pyrimidin-4-onu
41 A31 B67 ,Χ<Χ\χΟΗ XXS φ ~ζΓ Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[2-(4- trifluormethylfenyl)pyrid-5-
• · ·»« · ·· ···· 99 • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · ·'··· · ··· 9 9 9 9 · 9 9 9 ·· ·· ·· ··· 99 99
ylmethyl]aminokarbonylmethyl} -2-(4- fluorbenzyl)thio-5-(2- hydroxyethyl)pyrimidin-4-onu
42 A30 B67 O nj*y^°h ΧΓ’ΑΛ rr Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-(2- hydroxyethyl)pyrimidin-4-onu
43 A30 B68 JjC Hydrogentartarat -1—{N—[2 — (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-dime- thylpyrimidín-4-onu
44 A3 B69 xr^fjcr Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5,6-triethylen- pyrimidin-4-onu
45 A3 B70 f£T φΓΧί Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)-ethyl]-N-[4 —(4 — chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5,6-tetramethylen- pyrimidin-4-onu
46 A30 B70 ix^feLxr· Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-(4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5,6-
·· ···· • · ··· · ·· • · · · · • · « · • · · · · • · · · · ·· ·· ·· · ·· ··
tetramethylenpyrimidin-4-onu
47 A31 B70 A-. Et3N''\^N-^úLí>N Hydrogentartarat -1-{N- [2- (diethylamino)ethyl]-N-[2- (4- trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl} -2-(4- fluorbenzyl)thio-5,6- tetramethylenpyrimidin-4-onu
49 A30 B71 FJU Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5-chlor- pyrimidin-4-onu
50 A3 B71 Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-chlorpyrimidin-4-onu
51 A31 B71 χτ^ρ/σ” Et2N’^\^N'^\^N Hydrogentartarat 1-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[2-(4- trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-chlorpyrimidin- 4-onu
52 A30 B72 Άτ* fXX‘%o Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5-brom- pyrimidin-4-onu
53 A3 B72 Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-
·· ···· «· ··· · • e • · · · · • · · « · • · · · · · • · · · · β ·· ·· *· • · · · ·· ··
ίΥ'Α' r^Cí chlorfeny1)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluor- benzyl)thio-5-brompyrimidin-4-onu
54 A30 Hydrogentartarat l-{N-[2-
B73 (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl-
χτΛί. jC fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-
Ε1,Ν''\--4Α^ 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-methoxy- pyrimidin-4-onu
55 A31 Hydrogentartarat l-{N-[2-
B73 (diethylamino)ethyl]-N-[2- (4-
r [ íj jO - trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-
sjííN fluorbenzyl)thio-5- methoxypyrimidin-4-onu
56 A30 Hydrogentartarat l-{N-[2-
B74 .íA: í5^ Γ’ (diethylamino)ethyl]-N-[4—(4 — trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-
Eyj-^S^M^J! 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-ethoxy- pyrimidin-4-onu
57 A31 Hydrogentartarat 1—{N—[2—
B74 A” XT’ór y-CF, J (diethylamino)ethyl]-N-[2-(4- trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-
fluorbenzyl)thio-5-ethoxypyrimidin-
4-onu
58 Ά31 Hydrogentartarat l-{N-[2-
B75 A Et3N'\-NAt ^γ O (diethylamino)ethyl]-N-[2- (4- trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-
·· ···· ·· »··· ·· · • 9 · ♦ * ·· « « · __ ··· ··· ··· ♦ · ······· · · • · · · ·· · *··· *· ·· ·♦ ··· >* 99
methylthiopyrimidin-4-onu
59 A30 B75 jfjf _.CFS FJU k^0 Pi Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5- methylthiopyrimidin-4-onu
60 A30 B7 6 AX ,jTA Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5-methyl- sulfinylpyrimidin-4-onu
61 A31 B76 A1 f jxs ψ .pr Είχ^'^-ΆΑ^ Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[2-(4- trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5- methylsulfinylpyrimidin-4-onu
62 A30 B177 Γ0 _ CF Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N- [4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(2,3-difluorbenzyl)thio-5,6- trimethylenpyrimidin-4-onu
63 A30 B178 Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(3,4-difluorbenzyl)thio-5,6- trimethylenpyrimidin-4-onu
64 A30 Hydrogentartarat 1—{N—[2—
• · · · · · • · · • · ·
B179 (diethylamino)ethyl]-N-[4 - (4- trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(2,3,4-trifluorbenzyl)thio-5,6- trimethylenpyrimidin-4-onu
65 A30 B180 Hydrogentartarat l-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethylfenyl) benzyl] aminokarbonylmethyl}- 2- (2-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
66 A25 B69 jóo ^cf= Hydrogentartarat 1—{N—[2—(1— piperidin)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5,6- trimethylenpyrimidin-4-onu
67 A34 B69 x^CF, Hydrogentartarat 1-{N-[2-(1- piperidin)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethylfenyl) benzyl] aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
68 A36 B69 ppjÓO FΑΧ ΙγΟ Eyi-— 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[3- (4-trifluormethylfenoxy)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2- (4- fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
69 A37 B6 9 yyX» Hydrogentartarat 1-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trífluormethylfenoxy) benzyl]aminokarbonylmethyl-
2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
70 A39 B69 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4- (4-trifluormethylbifenyl-4-yl)- propyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- fluorbenzyl)thio-5, 6-trimethylen- pyrimidin-4-on
71 A3 9 B62 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4- (4-trifluormethylbifenyl-4-yl)- propyl]aminokarbonylmethyl)-2-(4- fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin- 4-on
72 A140 B62 '•oÍa°'· 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4- (4-trifluormethylbifenyl-4-yloxy)- ethyl]aminokarbonylmethyl-2- (4- fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin- 4-on
73 A18 B69 Αλ AXsVf ty“· Hydrogentartarat 1-{N-[1- ethylpiperidin-4-yl]-N- [4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
74 A141 B69 h Hydrogentartarat 1-{N-[1- ethylamino-2-methylpropyl]-N- [4- (4- trifluor- methylfenyl)benzyl]aminokarbony1- methyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6- trimethylenpyrimidin-4-onu
75 A142 B69 Hydrogentartarat l-(2-terc- butylaminoethyl)-N-[4 —(4 — trifluormethyl-
« · • · · · · · *· ··» ·· · ·
fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
76 Α30 Β181 ΕΙ,ΚΓ^ Hydrogentartarat 1—(2— diethylaminoethyl)-2-[2-(4- fluorbenzylthio)benzyl-4-oxo-4H- thieno[3,2-d]pyrimid-l-yl]-N'-(4'- trifluorbifenyl-4-ylmethyl)- acetamidu
77·: Α30 Β182 Hydrogentartarat N-(2- diethylaminoethyl)-2-[2-(4- fluorbenzylthio)-4-oxo-4H- chinazolin-l-yl]-N-(4'-trifluor- bifenyl-4-ylmethyl)acetamidu;
78 Α38 Β69 /νΈ'3τθΛ χΓ’' Et terc-butylester kyseliny ethyl-{2— [2—{2—(4-fluorbenzylthio)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahydrocyklopentan- pyrimidin-l-yl]ethanoyl}-4-{4'-tri- fluormethylbifenyl-4-ylmethyl)- amino]ethyl}karbamové
79 Α60 Β69 Λλ Hydrogentartarat 1-{N-(1- methylpiperidin-4-yl)-N- [4- (4- trifluormethylfenyl )benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
80 Α61 Β69 Λλ γΟ^0^ Hydrogentartarat 1-{N-(1- isopropylpiperidin-4-yl)-N-[4-(4- trifluormethylfenyl )benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2- (4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
• « · • ·· ·
Hydrogentartarat 1-{N-[1-(2methoxyethyl)piperidin-4-yl)-N-[4(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5,6-tri-methylenpyrimidin-4onu
Následující sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 6:
č. Pre- kurzor Struktura Název
85 B81 Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- OF, renyl)benzyl]aminokarbonylmethyl-2- - (4-fluorbenzyl)thio-5-(2—amino- ethyl)pyrimidin-4-onu
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 7:
Č. Pre- kurzor Struktura Název
90 acet- anhyd- rid slouč. 85 VrrG· Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4- trifluormethyl- *CFS fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl-2- -(4-fluorbenzyl)thio-5-(2—acet- amidoethyl)pyrimidin-4-onu
• ·· · •» ·
91 Anhyd- rid kys. me- than- sul- fonové a slouč. 85 V rvO Hydrogentartarat 1—{N—[2— (diethylamino)ethyl]-N-[4- (4- trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl-2- - (4-fluorbenzyl)thio-5-(2-methan- sulfonamidoethyl)pyrimidin-4-onu -CF,
92 Metho- Hydrogentartarat l-{N-[2-
xy- (diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-
acetyl- trifluormethyl-
chlorid χτΑά ° fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl-2CF„
slouč. r - (4-fluorbenzyl)thio-5-(2—methoxy-
85 acetamidoethyl)pyrimidin-4-onu
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným pro meziprodukt B60. Její sůl se připraví způsobem popsaným v příkladu 1.
Č. Pre- kurzor Struktura Název
93 slouč. z příkladu Hydrogentartarat 1-{N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-[4—(4— ’ trifluormethyl-
78 fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl-2- - (4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
Biologické údaje
1. Screen inhibice Lp-PLA2
Aktivita enzymu se stanoví měřením rychlosti metabolismu umělého substrátu (A) při teplotě 37 °C v 50 mM HEPES (kyselina N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2ethansulfonová) pufru obsahujícího 150 mM NaCl o pH = 7,4.
O
O
NO.
(A)
Stanovení se provedou na titrační plotně o 96 jamkách. Rekombinantní Lp-PLA2 se čistí do homogenity z buněk Sf9 infikovaných baculovirem za použití zinkového chelatačního sloupce, afiniční chromatografií se sefarózovou modří a anionového výměnného sloupce. Po čištění a ultrafiltraci se enzym skladuje v koncentraci 6 mg/ml při teplotě 4 °C. Zkoumané plotny se sloučeninou nebo vehikulem v pufru se nastaví za použití automatického robota na objem 170 μΐ. Reakce se zahájí přidáním 20 μΐ lOx substrátu (A) na konečnou koncentraci substrátu 20 μΜ a 10 μΐ ůedpného enzymu na konečnou koncentraci .0,2 nM LpPLA2.
Reakce se sleduje při 405 nm a 37 °C po dobu 20 minut za použití čítače ploten s automatickým míšením.
Rychlost reakce se stanoví jako rychlost změny absorbance.
•» 4 ·· 4 44 4
9 9 49 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 9 4 • · 9 9 4 4
4· 444 44 44
Výsledky
Sloučeniny popsané v příkladech provedení vynálezu se testují postupem popsaným výše a mají hodnoty IC50 v rozmezí <0,1 nM až 10 μΜ.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) kde
    Ra je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy' uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,mononebo di-alkylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkylkarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v obou alkylových částech, alkoxyalkylkarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku obou alkylových i alkoxylové části, alkylsulfonylaminoalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku obou alkylových částech, alkylkarboxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylkarboxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku • · · · obou alkylových částech;
    Rb je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že Ra a Rb nejsou současně každá atom vodíku; nebo
    Ra a Rb jsou společně skupina kde n je 3 nebo 4, za účelem tvorby kondenzovaného pěti- nebo šestičlenného karbocyklického kruhu s kruhovými atomy pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány; nebo
    Ra a Rb vytvářejí společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, kondenzovaný benzonebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, a vyberou se z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R2 je arylová nebo heteroarylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, araikoxy• · ··*· • · ··· · skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, COR6, karboxyskupiny, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyarylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, které se vyberou ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, atomu halogenu, OR6, COR6, karboxyskupiny, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mono- nebo di (hydroxyalkyl) aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a N-hydroxyalkyl-N-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech; nebo
    R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo atom síry navázaný prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu a kde atom dusíku může být substituován skupinou COR6, COOR6, CONR8R9, nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, OR6,
    COR6, karboxyskupinou, COOR6, CONR8R9 nebo NR8R9;
    R4 je arylový nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 18 atomy
    9· ···· • · ··· ·
    1 až 18 atomy uhlíku, 18 atomy uhlíku, uhlíku, alkoxyskupiny s alkylthioskupiny s 1 až aralkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, COR6, karboxyskupiny, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxy-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R5 je arylový nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), alkylthioskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), aralkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku (s výhodou aralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku), hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, COR6, karboxyskupiny, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R8 a R9mohou být stejné či odlišné a každá se vybere z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; nebo
    R8 a R8 vytváří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány pěti- až sedmičlenný kruh popřípadě obsahující jeden či více další heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a popřípadě je substituován jedním či dvěma substituenty vybranými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-COskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; nebo
    R8 a R9 které jsou stejné či odlišné, se každá 'vybere ze skupiny sestávající z CH2R10, CHRUCO2H, nebo její soli, kde
    R10 je COOH nebo její sůl, COOR12, CONR6R7, CN, CH2OH nebo CH2OR6;
    R11 je aminokyselinový postranní řetězec, jako je CH2OH odvozený od šeřinu;
    R12 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo její farmaceuticky přijatelná in vivo hydrolyzovatelná esterová skupina;
    n je celé číslo od 1 do 4, s výhodou 1 až. 3, nejvýhodněji 1;
    X je atom kyslíku nebo atom síry;
    Y je (CH2)p(O)q, kde p je 1, 2 nebo 3 a q je 0 nebo p je 2 nebo 3 a q je 1; a
    Z je atom kyslíku nebo vazba.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 kde Ra zahrnuje atom ·· ···· ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · « · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· chloru,, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, aminoethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, acetylaminoethylovou skupinu, 2-(methoxyacetamido)ethylovou skupinu, mesylaminoethylovou skupinu, ethylkarboxyskupinu, methansulfonamidoethylovou skupinu, (methoxyacetamido)ethylovou skupinu a isopropylkarboxymethylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 kde Rb je atom vodíku nebo methylová skupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 kde Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují pětičlenný karbocyklický kruh nebo kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh vybraný z benzoskupiny, pyridoskupiny a thienoskupiny.
  5. 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde Rc je atom vodíku nebo methylová skupina.
  6. 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde X je atom síry.
  7. 7. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde Y je CH2.
  8. 9. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, kde Z je přímá vazba.
    9. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, kde R2 je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo ·· 4444 44 4 ·· 4·44 • * · · · 44 4 · · • · · 9 4 4 4 4 4
    91 · · 44444444 4
    -71 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 ·· ·4 49 449 4· 44
    4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a vyberou se ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, mono- až perfluoralkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- až perfluoralkoxyarylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a aralkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku.
  9. 10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, kde R2 je fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu.
  10. 11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kde R2 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi atomy fluoru.
  11. 12. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11, kde R3 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná substituentem vybraným z NR8R9;
    nebo R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
  12. 13. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12, kde R3 je 2-(diethylamino)ethylová skupina.
  13. 14. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13, kde R4 je fenylová skupina.
  14. 15. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14, kde R5 je fenylová skupina popřípadě substituovaná ·· ···· ··' · ·· ···· » · ····« · r ·
    92 * · ········ · • · · · · · · < « · · ·· ·· ·· ··· ·» ·· trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4.
  15. 16. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15, kde R4 a R5 společně formují 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou skupinu.
  16. 17. Sloučenina obecného vzorce IA
    IA kde
    Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, a X mají význam popsaný v nároku 1.
  17. 18. Sloučenina obecného vzorce IB kde • · • ·
    Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh;
    R2CH2X je 4-fluorbenzylthioskupina;
    R3 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR8R9; nebo
    R3 je Het-alkylová skupina's 0 až 2 atomy uhlíku, kde
    Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až β atomy uhlíku;
    R4 a R5vytváří 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou část;
    R8 a R9, které mohou být stejné či odlišné, se každá vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    X je atom síry.
  18. 19. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z následujících sloučenin:
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)-pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    • · · · • · • · · ·
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    hydrochlorid 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluor methylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1- {N-methyl-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}
    2- (4-fluorbenzyl)thio-5-(2-aminoethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-methyl-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl} -2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-acetamídoethyl)pyrimidin-4-on; 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(dimethylaminoethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylpyrimidin-4-on;
    1-{N-methyl-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4-chlor-fenyl)pyrimid -5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluor-benzyl)thio-5 ·· ···· ·· • 4 · · · • · · · · • · * · 4 4 • · · · · « methylpyrimidin-4-on;
    1— {N—[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzylthio-5-methylpyrimidin-4-on;
    (±)-1-{N-[2-(diethyl-amino)ethyl]-N-[1-(4-chlorfenyl)ethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylpyrimidin-4-on;
    1—{N—[2—(1-piperidino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl]-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5-methylpyrimidin-4-on;
    1-{N-methyl-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl }-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1—{N—[2—(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-methyl-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4-chlor-fenyl)pyrimid5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluor-benzyl)thio-5-ethyl-pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl) pyrimid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-propylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-propyl-pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-ethoxy96 .· aaaa aa . a· aaaa ·» · aaaa .. .
    • · » a a a a a a ·· · · · · · ♦ a · a • · ® a a a a a a a a karbonylmethylpyrimidín-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5 -isopropoxykarbonylmethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-hydroxymethylpyrimidin-4,-on;
    l-{N-methyl-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl] -2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on; 1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl) thio-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5-(2-hy droxyethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5,6-dimethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5, 6-triethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5, 6-tetramethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluor-benzyl)thio-5,6tetramethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5-chlor pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-chlorpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-chlorpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-brompyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-brompyrimidin -4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluor-benzyl)thio-5-methoxypyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methoxypyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5-ethoxypyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl) pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethoxypyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylthiopyrimidin-4-on;
    ·· · · · · ·· · · 4 · · · · · · · 4 · 4 » * ·· · · · 4 4 « i ! *t • · * · 4 4 4 4444 *4 44 44 444 44 4»
    1-{Ν-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylthiopyrimidin-4-on;
    1-{N~[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylsulfinylpyrimidin-4-on;
    1-(N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl) pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-methylsulfinylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(2,3-difluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(3,4-difluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl)-2-(2,3,4-trifluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl)-2-(2-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-methyl-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl }-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(1-piperidin)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[3-(4-trifluormethylfenoxy)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    ···· ·· · ···· • · ·· ·< * · * · · · ·
    1—{Μ—[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylbifenyl-4-yl)propyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylen-pyrimidin-4-on;
    1—(N—[2—(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylbifenyl4-yl)propyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on ;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylbifenyl4-yl)propyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylbifenyl4-yloxy)ethyl]-aminokarbonylmethyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-on;
    1-{N-[l-ethylpiperidin-4-yl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[l-ethylamino-2-methylpropyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl ) benzyl] aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-(2-terc-butylamino-ethyl)-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorbenzyl-thio)benzyl-4-oxo-4H-thieno[3,2-d]pyrimid-l-yl]-Ν'-(4'-tri-fluorbifenyl-4-ylmethyl)acetamid;
    N-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinazolin-l-yl]-N-(4'-trifluorbifenyl-4-ylmethyl)acetamid;
    terc-butylester kyseliny ethyl-{2-[2(2-(4-fluorbenzylthio) -4-OXO-4,5,6,7-tetrahydrocyklopentanpyrimidin-l-yl]ethanoyl}-4-{4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)amino]ethyl}karbamové;
    1-{N-(l-methylpiperidin-4-yl)-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5,6-tri100 methylenpyrimidin-4-on;
    1—{N—(l-isopropylpiperidin-4-yl)-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)· benzyl]aminokarbonylmethyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-aminoethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2—acet amidoethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl-2-(4-fluorbenzyl)-thío-5-(2—methansulfonamidoethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N—[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl-2-(4-fluorbenzyl)-thio-5-(2—methoxyacetamidoethyl)pyrimidin-4-on;
    1-{N-[2-(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i c i se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  20. 21. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití v terapii.
  21. 22. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle ·* ··· · ·· · ·· ··· · • · · · · · · 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    101 ·· ···· 9999 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ··· ·· «· nároku 1 pro výrobu léčiva pro primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod.
  22. 23. Použití podle nároku 22, kde koronární příhoda je zapříčiněna aterosklerózou.
  23. 24. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorobného stavu spojeného s aktivitou enzymu Lp-PLA2.
  24. 25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuj e:
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce II (II) kde X, n, Ra, Rb a R2 mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce III
    R5ZR4-YRCNHR3 (III) kde Rc, R3, R4, R, Y a Z mají význam popsaný výše; za podmínek pro formaci amidu;
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV kde
    X, Ra, Rb a R2 mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce V
    R5Z-R4-YRcNR3-CO- (CH2) n-L1 (V) kde R3, R4, R5, Rc, Y a Z mají význam popsaný výše, a L1 je odstupující skupina, například atom halogenu, jako je atom bromu nebo atom jodu nebo trifluoracetat; za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylenamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan;
    c) v případě, kdy X je atom síry, potom reakci sloučeniny obecného vzorce VI (VI) kde
    X, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VII
    103
    RZ-Cf^-L1 (VII) kde R2 a L1 mají význam popsaný výše;
    za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan;
    d) v případě, kdy X je atom kyslíku, potom reakci sloučeniny obecného vzorce VIII q (VIII) kde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z mají význam popsaný výše a L2 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo alkylthioskupina, například methylthioskupina, se sloučeninou obecného vzorce IX r2-ch2-oh (IX) kde R2 má význam popsaný výše; za přítomnosti báze, například 4-dimethylaminopyridinu v inertním rozpouštědle, jako je pyridin, nebo
    e) konverzi sloučeniny obecného vzorce I jinou sloučeninu obecného vzorce I modifikací funkční skupiny, za použití způsobů, které jsou odborníkovi v oboru známé, například konverzí sloučeniny obecného vzorce I, kde Ra je aminoalkylová skupina na sloučeninu obecného vzorce I, kde Ra je alkylkarbonylaminoalkylová skupina, reakcí
    104 ·· ···· »« • · 9 9 · • · · 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99
    99 9999
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    99 9 9 s acylačním činidlem, například acetanhydridem.
CZ2002-2768A 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidinový derivát CZ304450B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022768A3 true CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
CZ304450B6 CZ304450B6 (cs) 2014-05-14

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2768A CZ304450B6 (cs) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidinový derivát

Country Status (31)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (cs)
EP (2) EP1263740B1 (cs)
JP (1) JP4095804B2 (cs)
KR (1) KR100781425B1 (cs)
CN (1) CN1179952C (cs)
AR (1) AR030190A1 (cs)
AT (2) ATE333446T1 (cs)
AU (2) AU2001235466B2 (cs)
BG (1) BG66014B1 (cs)
BR (1) BRPI0108396B1 (cs)
CA (1) CA2400554C (cs)
CO (1) CO5271661A1 (cs)
CY (2) CY1105649T1 (cs)
CZ (1) CZ304450B6 (cs)
DE (2) DE60139429D1 (cs)
DK (2) DK1686119T3 (cs)
ES (2) ES2330552T3 (cs)
GC (1) GC0000221A (cs)
HU (1) HU229479B1 (cs)
IL (2) IL151236A (cs)
MX (1) MXPA02008062A (cs)
MY (1) MY135732A (cs)
NO (1) NO324691B1 (cs)
NZ (1) NZ520752A (cs)
PL (1) PL209824B1 (cs)
PT (2) PT1686119E (cs)
SI (2) SI1686119T1 (cs)
SK (1) SK287296B6 (cs)
TW (1) TW550259B (cs)
UA (1) UA73762C2 (cs)
WO (1) WO2001060805A1 (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60139429D1 (de) * 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100823908B1 (ko) * 2000-10-20 2008-04-21 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
AU2002367427A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biaryl compound and use thereof
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
RU2374230C2 (ru) 2003-11-05 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенильные производные в качестве ppar агонистов
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7741020B2 (en) 2004-04-16 2010-06-22 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
US7482350B2 (en) 2004-05-08 2009-01-27 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
BRPI0721697A2 (pt) 2007-05-11 2014-08-05 Univ Jefferson " métodos para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo, para tratar e/ou prevenir um indivíduo com ou em risco de demência vascular, para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio associado com uma barreira hematoencefálica anormal em um indivíduo, para diminuir o acúmulo beta amilóide no cérebro de um indivíduo, para tratar e/ou prevenir mal de alzheimer em um indivíduo e para prevenir ou reduzir o risco de desenvolver mal de alzhheimer, e, uso de um agente que inibe a expressão e/ou atividade da proteína lp-pla2."
US9029383B2 (en) * 2007-05-11 2015-05-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
TW201209043A (en) * 2010-05-17 2012-03-01 Glaxo Group Ltd Novel processes
AU2011268127B2 (en) 2010-06-18 2016-01-14 Whitehead Institute For Biomedical Research PLA2G16 as a target for antiviral compounds
WO2012075917A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Compounds
US8637536B2 (en) * 2010-12-06 2014-01-28 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
CN103476414B (zh) * 2011-03-16 2015-07-08 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
US20140171431A1 (en) * 2011-06-27 2014-06-19 Jianhua Shen Azole heterocyclic compound, preparation method, pharmaceutical composition and use
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO- [1,2-C-] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AS LP-PLA² INHIBITORS
US9273054B2 (en) 2011-07-27 2016-03-01 Glaxo Group Limited Substituted pyrimido[1,6-a]pyrimidines as Lp-PLA2 inhibitors
JP2016505053A (ja) 2013-01-25 2016-02-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤としての二環式ピリミドン化合物
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2014114694A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
CN107709314A (zh) * 2015-06-11 2018-02-16 巴斯利尔药物国际股份公司 外排泵抑制剂及其治疗性用途
EP3390400B1 (en) * 2015-12-16 2021-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
ES2907130T3 (es) * 2017-09-26 2022-04-22 Inst Nat Sante Rech Med Darapladib radiomarcado, análogos del mismo y su uso como compuestos para la obtención de imágenes
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria
JP2026516205A (ja) 2023-04-18 2026-05-20 サイニューロ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｌｐ－ｐｌａ２阻害剤と第２の薬剤の併用治療
CN118221687B (zh) 2023-07-17 2024-12-31 上海枢境生物科技有限公司 双环[5,6]咪唑嘧啶酮类衍生物、其制备方法和应用
CN119191998A (zh) * 2024-11-29 2024-12-27 浙江省质量科学研究院 一种双羟乙基氨基丙基羟乙基十六胺的合成方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000649A1 (en) 1993-06-25 1995-01-05 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase a2, inhibitors thereof and use of the same in diagnosis and therapy
EP1096016B1 (en) * 1993-10-06 2006-01-11 Icos Corporation Platelet-activating factor acetylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996019451A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
HUP9901153A3 (en) 1995-07-01 1999-11-29 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1997012963A2 (en) 1995-09-29 1997-04-10 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
EP0869943A1 (en) 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
CZ341098A3 (cs) 1996-04-26 1999-03-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
WO1999024420A1 (en) * 1997-11-06 1999-05-20 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE69911980T2 (de) * 1998-08-21 2004-09-09 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60042286D1 (de) 1999-05-01 2009-07-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinon Verbindungen
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60139429D1 (de) * 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
NO324691B1 (no) 2007-12-03
CN1179952C (zh) 2004-12-15
PT1686119E (pt) 2009-10-06
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
AR030190A1 (es) 2003-08-13
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
US9266841B2 (en) 2016-02-23
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
NZ520752A (en) 2004-03-26
IL151236A (en) 2009-02-11
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
MY135732A (en) 2008-06-30
BG107034A (bg) 2003-04-30
US7153861B2 (en) 2006-12-26
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
HU229479B1 (en) 2014-01-28
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
US8871775B2 (en) 2014-10-28
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
PL357382A1 (en) 2004-07-26
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
AU3546601A (en) 2001-08-27
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
US7638520B2 (en) 2009-12-29
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
NO20023828L (no) 2002-09-30
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
CA2400554C (en) 2009-04-07
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
US6649619B1 (en) 2003-11-18
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
BR0108396A (pt) 2003-03-11
CN1418199A (zh) 2003-05-14
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
CZ304450B6 (cs) 2014-05-14
IL181957A0 (en) 2009-02-11
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
GC0000221A (en) 2006-03-29
US7652019B2 (en) 2010-01-26
US7470694B2 (en) 2008-12-30
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
PT1263740E (pt) 2006-11-30
TW550259B (en) 2003-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6649619B1 (en) Compounds
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
WO2002030911A1 (en) Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
HK1053466B (en) Pyrimidine-4-one derivative as ldl-pla2 inhibitor
HK1093203A (en) Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170213