CZ304450B6 - Pyrimidinový derivát - Google Patents

Pyrimidinový derivát Download PDF

Info

Publication number
CZ304450B6
CZ304450B6 CZ2002-2768A CZ20022768A CZ304450B6 CZ 304450 B6 CZ304450 B6 CZ 304450B6 CZ 20022768 A CZ20022768 A CZ 20022768A CZ 304450 B6 CZ304450 B6 CZ 304450B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thio
ethyl
aminocarbonylmethyl
fluorobenzyl
benzyl
Prior art date
Application number
CZ2002-2768A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022768A3 (cs
Inventor
Deirdre Mary Bernardette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
Ivan Leo Pinto
Stephen Allan Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003636A external-priority patent/GB0003636D0/en
Priority claimed from GB0101437A external-priority patent/GB0101437D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20022768A3 publication Critical patent/CZ20022768A3/cs
Publication of CZ304450B6 publication Critical patent/CZ304450B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jsou popsány pyrimidonové deriváty obecného vzorce I, kde substituenty a proměnné mají význam vysvětlený v popise, které jsou inhibitory enzymu Lp-PLA.sub.2 .n.a jsou vhodné pro léčení aterosklerózy.

Description

Oblast techniky
Přítomný vynález se týká určitých nových pyrimidinových derivátů, které nacházejí použití v terapii, konkrétně v léčení aterosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 97/09 042 (SmithKline Beecham) popisuje enzym fosfolipázu A2, lipoproteinovou fosfolipázu A2 (Lp-PLA2), jeho sekvenci, izolaci a čištění, izolované nukleové kyseliny kódující tento enzym a rekombinantní hostující buňky transformované s DNA kódující tento enzym. Navrhovaná terapeutická použití pro inhibici tohoto enzymu zahrnují aterosklerózu, diabetes, revmatoidní artritidu, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, reperfuzní poranění a akutní a chronický zánět. Následná publikace od stejné skupiny autorů dále popisuje tento enzym (D. Tew a kol., Arterioscler. Thromb. Vas. Biol., 16, 591 až 599 (1996)), kde je tento enzym uváděn jako LDL-PLA2. Pozdější patentová přihláška (WO 95/09 921, Icos Corporation) a s ní související publikace v Nátuře (Tjoelker a kol., svazek 374, 549 (6. dubna 1995)) popisují enzym PAF-AH, který má v podstatě shodnou sekvenci jako Lp-PLA2 a navrhuje, že by mohlo být účinný jako terapeutický protein v regulaci patologických zánětlivých příhod.
Ukázalo se, že Lp-PLA2 je odpovědný za konverzi fosfatidylcholinu na lyzofosfatidylcholin během konverze lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) na jeho oxidovanou formu. Tento enzym je znám, že hydrolyzuje sn-2 ester oxidovaného fosfatidylcholinu za účelem poskytnutí lyzofosfatidylcholinu a oxidací modifikovanou mastnou kyselinu. Oba produkty působení Lp-PLA2 jsou biologicky aktivní s lyzofosfatidylcholinem, komponentou oxidovaného LDL, známého jako potentní látka atrahující cirkulující monocyty. Předpokládá se, že lyzofosfatidylcholin jako takový sehrává významnou roli v ateroskleróze tak, že je odpovědný za akumulaci buněk deponuj ících ester cholesterol v tepnách. Inhibice Lp-PLA2 enzymu by tedy dle očekávání měla zastavit hromadění těchto na makrofágy bohatých leží (inhibici formace lyzofosfatidyl- cholinu a oxidovaných volných mastných kyselin) a tak být vhodná při léčení aterosklerózy.
Nedávno publikovaná studie (WOSCOPS - Packard a kol., N. Engl. J. Med., 343, 1148 až 1155 (2000)) ukázala, že hladina enzymu Lp-PLA2 je nezávislým rizikovým faktorem vzniku postižení koronárních tepen.
Předpokládá se též, že zvýšený obsah lyzofosfatidylcholinu v oxidovaném LDL je odpovědný za endotheliální dysfunkci pozorovanou u pacientů s aterosklerózou. Inhibitory Lp-PLA2 by proto mohly být přínosné v terapii tohoto fenoménu. Inhibitor Lp-PLA2 by též mohl najít uplatnění v terapii dalších chorobných stavů vykazujících endotheliální dysfunkci, jako je tomu u diabetů, hypertenze, angíny pectoris a ischemie a reperfuze.
Navíc inhibitory Lp-PLA2 mohou mít také obecné uplatnění v případě jakékoliv poruchy, u které se vyskytují aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny uvedené buněčné typy exprimují Lp-PLA2. Příkladem takovéto poruchy je psoriáza.
Dále inhibitory Lp-PLA2 mohou mít také obecné použití v případě jakékoliv poruchy zahrnující oxidaci lipidů spojenou s aktivitou Lp-PLA2 vyúsťující v tvorbu dvou poškozujících produktů, lyzofosfatidylcholin a oxidované mastné kyseliny. Takovéto stavy zahrnují dříve zmíněné stavy aterosklerózu, diabetes, revmatoidní artritidu, cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, reperfuzní poranění a akutní a chronický zánět.
- 1 CZ 304450 B6
Dokumenty WO 96/13 484, WO 96/19 451, WO 97/02 242, WO 97/217 675, WO 97/217 676, WO 97/41 098 a WO 97/41 099 (SmithKline Beecham plc) popisují mimo jiné různé skupiny 4thionyl/sulfinyl/sulfonyl-azetidinonových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu Lp-PLA2. Jedná se o ireverzibilní acylační inhibitory (Tew a kol., Biochemistry, 37, 10 087 (1998)).
Nyní byla nalezena další třída sloučenin, které jsou non-acylačními inhibitory enzymu Lp-PLA2. Dokument WO 99/24 420 (SmithKline Beecham plc) popisuje třídu pyrimidonových sloučenin. Dokumenty WO 00/10 980, WO 00/66 566, WO 00/66 567 a WO 00/68 208 (SmithKline Beecham plc, publikované po datu priority přítomného vynálezu) popisují další třídy pyrimidinových sloučenin. Původci přítomného vynálezu objevili další třídu pyrimidonových sloučenin, které jsou charakterizovány substitučním vzorem v poloze 5 a 6 pyrimidinového kruhu, a které jsou dobře účinné jako inhibitory enzymu Lp-PLA2.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
Ra a Rb jsou společně skupina (CH2)n, kde n je 3 nebo 4, za formování kondenzovaného pěti— nebo šestičlenného karbocyklického kruhu s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány; nebo
Ra a Rb vytvářejí společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1,2,3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, a jsou vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
R2 je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné a jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, CN a mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, OR6, COR6, karboxyskupiny, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mononebo di(hydroxyalkyl)-aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-hydroxyalkylN-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v kterékoli alkylové části; nebo
-2CZ 304450 B6
R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo atom síry navázaný^prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu a kde atom dusíku může být substituován skupinou COR6, COOR6, CONR8R9 nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z hydroxyskupiny, halogenu, OR6, COR6, karboxyskupiny, COOR6, CONR8R9 a NR8R9;
R4 je arylový nebo heteroarylový kruh;
R5 je arylový nebo heteroarylový kruh, který je popřípadě dále substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a jsou vybrány ze skupiny sestávající hydroxyskupiny, halogenu, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku,
R8 a R9 mohou být stejné či odlišné a každá je vybrána z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; n je celé číslo od 1 do 4,
X je atom síry;
Y je (CH2)p(O)q, kde p je 1,2 nebo 3 a q je 0 nebo p je 2 nebo 3 a q je 1; a
Z je atom kyslíku nebo vazba, přičemž „aryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému aromatickému kruhového systému, kteiý obsahuje až 10 atomů uhlíku v kruhovém systému a kde „heteroaryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému heteroaromatickému kruhovému systému, který obsahuje až čtyři heteroatomy, z nichž každý je vybrán z kyslíku, dusíku a síry, a má od 4 do 7 atomů v kruhu.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují kondenzovaný kruh, kterým je benzo-, pyrido- nebo thieno-.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rc je atom vodíku nebo methyl.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y je CH2.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z je přímá vazba.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu a mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina popřípadě substituovaná halogenem.
-3 CZ 304450 B6
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi atomy fluoru.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce 1, ve kterém R3 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR8R9 nebo R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R3 je 2-(diethylamino)ethylová skupina.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R4 je fenylová skupina.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R5 je fenylová skupina popřípadě substituovaná trifluormethylem.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y(RC)-R4-Z-R5 je 4-(4-trifluormethylfenyl)benzylová skupina.
Výhodným provedením tohoto vynálezu jsou deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, které jsou zvláště uvedeny v experimentální části popisu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát, svrchu uvedeného obecného vzorce I, kteiým je l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I, kterým je l-(N-{2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on.
Dále se uvádějí výhodná provedení předmětného vynálezu a údaje s tímto vynálezem související.
Reprezentativní příklady Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, čímž formují kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh, zahrnují benzoskupinu (za účelem vzniku kvinazolinylového kruhu), pyridoskupinu a thienoskupinu.
Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány formují kondenzovaný pěti- nebo šestičlenný karbocyklický kruh. Výhodněji Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh.
Reprezentativní příklady Rc zahrnují atom vodíku a methylovou skupinu. Rc je s výhodou atom vodíku.
X je s výhodou atom síry.
Y je s výhodou CH2.
Z je s výhodou přímá vazba.
Reprezentativní příklady R2, pokud se jedná o arylovou skupinu, zahrnují fenylovou a naftylovou skupinu. Reprezentativní příklady R2, pokud se jedná o heteroarylovou skupinu, zahrnují pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylo-4CZ 304450 B6 vou skupinu, thiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, pyridazolylovou skupinu a pyrazinylovou skupinu.
R je s výhodou arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a je vybrána z hydroxyskupiny, atomu halogenu, CN, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji je R2 fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, s výhodou 1 až 3 atomy fluoru, nejvýhodněji je to 4-fluoroskupina. R2CH2X je s výhodou 4-fluorbenzylthioskupina.
Reprezentativní příklady R3 zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, 2-(ethylamino)ethylovou skupinu, 2-(diethylamino)ethylovou skupinu, 2-(ethylamino)-2-methylpropylovou skupinu, 2-(terc-butylamino)ethylovou skupinu, 1-piperidinethylovou skupinu, 1-ethylpiperidin-4-ylovou skupinu.
R3 je s výhodou alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná substituentem vybraným zNR8R9; nebo R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodněji je R3 2-(diethylamino)ethylová skupina.
Reprezentativní příklady R4 zahrnují fenylovou skupinu, pyridinovou skupinu a pyrimidinovou skupinu. R4 je s výhodou fenylová skupina.
Reprezentativní příklady R5 zahrnují fenylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, s výhodou v poloze 4. R5 je s výhodou fenylová skupina substituovaná trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4.
R4 a R5 jsou s výhodou a společně vytváří 4-(fenyl)fenylový substituent, 2-(fenyl)pyrimidinylový substituent nebo 4-(fenyl)pyridinylový substituent, kde odlehlý fenylový kruh může být popřípadě substituován atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, s výhodou v poloze 4. Výhodněji R4 a R5 společně vytváří 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou část.
Bude oceněno, že mezi deriváty obecného vzorce I patří podskupina sloučenin obecného vzorce IA
kde
Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, a X mají význam popsaný výše; a další podskupina sloučenin obecného vzorce IB
-5CZ 304450 B6
kde
Ra, Rb, Rc, n, R2, R3, R4, R5, a X mají význam popsaný výše; a obzvláště
Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh;
R2CH2X je 4-fluorbenzylthioskupina;
R3 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR8R9; nebo
R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku, a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 a R5 vytváří 4-(4-trifluormethylfenyl)fenylovou část;
R8 a R9, které mohou být stejné či odlišné, se každý vybere z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
X je atom síry.
Farmaceutické přijatelné in vivo hydrolyzovatelné esterové skupiny R12 zahrnují ty, které se snadno rozkládají v lidském těle a zanechávají mateřskou kyselinu nebo její sůl. Farmaceuticky přijatelné in vivo hydrolyzovatelné esterové skupiny jsou v oboru dobře známé a příklady použitelné v případě R12 jsou popsány v dokumentu WO 00/68 208 (SmithKline Beecham).
Bude oceněno, že pokud je Rc alkylová skupina, potom atom uhlíku, na kteiý je navázána, bude chirálním centrem, takže mohou být formovány diastereomery. V nepřítomnosti dalších chirálních center se bude jednat o enantiomery. Přítomný vynález zahrnuje všechny takovéto diastereomery a enantiomery, včetně jejich směsí.
Bude oceněno, že v některých případech mohou deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu zahrnovat bazické funkční skupiny, například pokud je substituentem aminoskupina. Takovéto bazické funkční skupiny mohou být použity k tvorbě adičních solí s kyselinou, obzvláště farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli popsané v publikaci Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci, 66, 1 až 19 (1977). Tyto soli mohou být vytvořeny z anorganických a organických kyselin. Reprezentativní příklady takovýchto kyselin zahrnují kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu askorbovou, kyselinu pamoovou, kyselinu jantarovou, kyselinu bismethylensalicylovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu vinnou, kyselinu salicylovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu asparagovou, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, kyselinu itakonovou, kyselinu glykolovou, kyselinu para-aminobenzoovou, kyselinu glutamovou, kyselinu taurocholovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu
-6CZ 304450 B6 chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu cyklohexylsulfamovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu dusičnou.
Bude oceněno, že v některých případech mohou deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu zahrnovat karboxyskupinu jako substituent. Takovéto karboxyskupiny mohou být použity k vytváření solí, obzvláště farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ty, které jsou popsány v publikaci Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci, 66, 1 až 19 (1977). Výhodné soli zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné a draselné.
V případě, kdy je použit termín „alkylová skupina“ a jemu podobné termíny, jako je „alkoxyskupina“, zahrnují tyto všechny isomery s přímým a rozvětveným řetězcem. Reprezentativní příklady těchto skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, tercbutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu.
V případě, kdy je použit termín „arylová skupina“, zahrnuje tento, pokud není definováno jinak, mono- nebo bicyklický aromatický kruhový systém obsahující do 10 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina a naftylová skupina.
V případě, kdy je použit termín „heteroarylová skupina“, zahrnuje tento, pokud není definováno jinak, mono- nebo bicyklický heteroaromatický kruhový systém obsahující do 4, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, každý vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry. Každý kruh může mít 4 až 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů v kruhu. Bicyklický heteroaromatický kruhový systém může zahrnovat karbocyklický kruh.
V případě, kdy je použit termín „atom halogenu“ a „halogenová skupina“, zahrnuje tento atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Protože se předpokládá, že deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu budou použity ve farmaceutických prostředcích, rozumí se, že každý derivát obecného vzorce I bude poskytnout v podstatě v čisté formě, například alespoň s 50% čistotou, výhodněji alespoň 75% čistotou a s výhodou alespoň 95% čistotou (% hmot./hmot.). Přípravky na bázi derivátu obecného vzorce I obsahující nečistoty mohou být použity pro přípravu čistších forem, které se dále použijí ve farmaceutických prostředcích. Ačkoliv čistota intermediálních derivátů obecného vzorce I podle přítomného vynálezu není tak kritická, je jasné, že v podstatě čisté formy jsou výhodné, jak je tomu v případě derivátu obecného vzorce I. Pokud je to možné, tak se derivát obecného vzorce I podle přítomného vynálezu s výhodou připraví v krystalické formě.
V případě, že některé deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu krystalují nebo rekrystalují z organických rozpouštědel, může být rozpouštědlo použité pro krystalizací přítomno v krystalickém produktu. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce také solváty. Obdobně, některé deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu krystalizují nebo rekrystalizují z rozpouštědel obsahujících vodu. V těchto případech může docházet k tvorbě hydratační vody. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce stechiometrické hydráty, stejně jako deriváty obecného vzorce I obsahující různá množství vody, která může vznikat při procesech, jako je například lyofilizace. Navíc odlišné podmínky krystalizace mohou vést k formaci různých polymorfních forem kiystalických produktů. Přítomný vynález zahrnuje do svého rámce všechny polymorfhí formy derivátu obecného vzorce I.
Deriváty podle přítomného vynálezu jsou inhibitory enzymu lipoproteinové fosfolipázy A2 (LpPLA2) a očekává se, že jako takové budou použity pro terapii, obzvláště pro primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod, například těch, které jsou zapříčiněny aterosklerózou včetně periferní cévní aterosklerózy a cerebrovaskulámí aterosklerózy. V dalším aspektu deriváty obecného vzorce I nacházejí použití v terapii.
-7CZ 304450 B6
Deriváty obecného vzorce I jsou inhibitory produkce lyzofosfatidylcholinu zprostředkované LpPLA2, a proto mohou mít také obecné využití v případě jakékoliv poruchy, která zahrnuje endoteliální dysfunkci, jako je například ateroskleróza, diabetes, hypertenze, angina pectoris a reperfuze. Navíc mohou mít deriváty obecného vzorce I obecné využití v jakékoliv poruše zahrnující oxidaci lipidů spojené například s enzymatickou aktivitou, navíc ke stavům jako jsou ateroskleróza a diabetes, u dalších stavů jako ischemie, revmatoidní artritidy, cévní mozkové příhody, zánětlivých stavů mozku, jako je Alzheimerova choroba, infarktu myokardu, reperfuzního poranění, sepse a akutního a chronického zánětu.
Další aplikace zahrnují jakoukoliv poruchu zahrnující aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny tyto buněčné typy exprimují Lp-PLA2. Mezi příklady takovýchto poruch patří psoriáza.
Následně v dalším aspektu je poskytnout způsob léčení chorobného stavu spojeného s aktivitou enzymu Lp-PLA2, a tento způsob zahrnuje léčení pacienta, který to potřebuje, terapeuticky účinným množstvím inhibitoru uvedeného enzymu. Chorobný stav může být spojen se zvýšenou aktivací monocytů, makrofágů nebo lymfocytů; s tvorbou lyzofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin; s oxidací lipidů související s aktivitou Lp-PLA2; nebo s endoteliální dysfunkcí.
Deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu mohou být též použity pro léčení výše uvedených chorobných stavů v kombinaci s antihyperlipidemickým, antiaterosklerotickým, antidiabetickým, antianginosním, protizánětlivým nebo antihypertenzním prostředkem nebo prostředkem po snižování Lp(a). Příklady výše uvedených prostředků zahrnují inhibitory syntézy cholesterolu, jako jsou statiny, antioxidanty, jako je probukol, prostředky zvyšující citlivost na inzulín, antagonisty kalciových kanálů a protizánětlivá léčiva, jako NSAID - nesteroidní protizánětlivá léčiva. Příklady prostředků snižujících Lp(a) zahrnují aminofosfonaty popsané v dokumentech WO 97/02 037, WO 98/28 310, WO 98/28 311 a WO 98/28 312 (Sympar SA a SmithKline Beecham).
Očekává se, že deriváty podle přítomného vynálezu mohou být použity v kombinaci s látkami snižujícími cholesterol, například statiny. Statiny jsou dobře známá třída prostředků snižujících hladinu cholesterolu (jsou to inhibitory HMG-CoA reduktázy) a zahrnují atorvastatin, simvarstatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin a ZD 4522 (též zmiňován jako S-4522, Astra Zeneca). Tyto dva prostředky mohou být použity v podstatě najednou nebo odděleně, podle úvahy klinického lékaře.
Podstatná menšina (přibližně 30 %) pacientů se zvýšenými hladinami cholesterolu neprojevuje odpovídající odezvu na terapii statiny. Další použití derivátu obecného vzorce I podle přítomného vynálezu spočívá v podávání pacientovi, u kterého selhala terapie statiny.
Další výhodná kombinační terapie bude používat deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu a v kombinaci s antidiabetickým prostředkem nebo prostředkem zvyšujícím citlivost na inzulín, protože onemocnění koronárních tepen je vedoucí příčinou smrti u diabetiků. Do této třídy výhodných prostředků pro použití v kombinaci s derivátem obecného vzorce I podle přítomného vynálezu patří aktivátory PPAR gamma, například GI262570 (Glaxo Wellcome) a glitazonová třída sloučenin, jako je rosiglitazon (Avandia, SmithKline Beecham), troglitazon a pioglitazon.
Výhodné indikace zahrnují primární a sekundární prevenci akutních koronárních příhod, například těch zapříčiněných aterosklerózou, včetně periferní cévní aterosklerózy a cerebrovaskulámí aterosklerózy; přídatnou terapii při prevenci restenózy a oddalování progrese diabetické či hypertenzní renální insuficience.
-8CZ 304450 B6
V terapeutickém použití se deriváty obecného vzorce I podle přítomného vynálezu většinou podávají jako běžný farmaceutický prostředek. Přítomný vynález proto v dalším aspektu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující derivát obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vhodné farmaceutické prostředky zahrnují ty, které jsou upraveny pro perorální nebo parenterální podání, nebo jsou ve formě čípku. Deriváty obecného vzorce 1, které jsou účinné, pokud se podají perorálně, mohou být formulovány jako kapaliny, například sirupy, suspenze, emulze, tablety, kapsle a tobolky. Kapalný prostředek bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku deriváty obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči (nosičích), například ethanolu, glycerinu, nevodném rozpouštědle, například polyethylenglykolu, olejích nebo vodě se suspendujícím přípravkem, konzervačním přípravkem, ochucovacím přípravkem nebo barvicím přípravkem. Prostředek ve formě tablety může být připraven za použití jakéhokoliv farmaceuticky přijatelného nosiče (nosičů) běžně používaných pro přípravu pevných formulací. Příklady takovýchto nosičů zahrnují stearát hořečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu. Prostředek ve formě kapsle může být připraven za použití běžných enkapsulačních metod. Například pelety obsahující aktivní složku mohou být připraveny za použití standardních nosičů a poté naplněny do tvrdé želatinové kapsle; alternativně může být připravena disperze nebo suspenze za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče (nosičů), například vodné gumy, celulózy, silikátů, nebo olejů a disperze nebo suspenze se potom naplní do měkké želatinové kapsle. Typické parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze derivátu obecného vzorce I ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, lecitinu, arašídového nebo sezamového oleje. Alternativně může být roztok lyofilizován a poté rekonstituován s vhodným rozpouštědlem těsně před podáním. Typický čípek obsahuje derivát obecného vzorce I, který je účinný při podání touto cestou, s vazebným a/nebo lubrikačním přípravkem, jako jsou polymemí glykoly, želatiny nebo kakaové máslo nebo rostlinné nebo syntetické vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání.
Prostředek je s výhodou ve formě jednotkové dávky, jako je tablety nebo kapsle. Každá jednotková dávka pro perorální podání obsahuje s výhodou od 1 do 500 mg (a pro parenterální podávání obsahuje s výhodou od 0,1 do 25 mg) derivátu obecného vzorce I. Denní dávkovacím režimem pro dospělého pacienta může například být perorální dávka pohybující se v rozmezí 1 a 1000 mg, s výhodou je v rozmezí 1 až 500 mg, nebo intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí dávka pohybující se v rozmezí 0,1 až 100 mg, s výhodou se pohybuje v rozmezí 0,1 až 25 mg derivátu obecného vzorce I, přičemž se tento derivát obecného vzorce I podává 1- až 4krát za den. Derivát obecného vzorce I se vhodně podává během období kontinuální terapie, například po dobu jednoho týdne či déle.
Derivát obecného vzorce I může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II
O
Η*
COOH kde
X, n, Ra, Rb a R2 mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce III
R5ZR4-YRCNHR' (III),
-9CZ 304450 B6 kde
Rc, R3, R4, R, Y a Z mají význam popsaný výše;
za podmínek pro tvorbu amidu.
Podmínky vhodné pro formaci amidu jsou v oboru dobře známé, viz například Comprehensive Organic Synthesis, 6, 382 až 399, a zahrnují reakci sloučeniny obecného vzorce II a aminové sloučeniny obecného vzorce III, v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, za teploty místnosti, za přítomnosti kondenzačního činidla. Výhodná kondenzační činidla zahrnují tak, která byla vyvinuta pro použití v chemii peptidů, jako je hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu („EDC“), s výhodou za přítomnosti přídatného přípravku, jako je 1-hydroxybenzotriazol nebo O-(7-aza-1 -benzotriazolyl)-N,N,N' ,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfat („HATU“), s výhodou za přítomnosti diisopropylethylaminu.
Deriváty obecného vzorce I mohou být připraveny mnoha dalšími způsoby, například
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), kde
X, Ra, Rb a R2 mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce V
R5Z-R4-YRcNR3-CO-(CH2)n-L1 (V), kde
R3, R4, R5, Rc, Y a Z mají význam popsaný výše;
L1 je odstupující skupina, například atom halogenu, jako je atom bromu nebo atom jodu nebo trifluoracetát;
za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylenamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan;
b) v případě, kdy X je atom síry, potom reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
-10CZ 304450 B6 (VI),
kde
X, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z mají význam popsaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VII
R2-CH2-L’ (VII), kde
R2 a L1 mají význam popsaný výše;
za přítomnosti báze, například sekundárního nebo terciárního aminu, jako je diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan; nebo
c) v případě, kdy X je atom kyslíku, potom reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII), kde n, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, Y a Z mají význam popsaný výše a
L2 je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo alkylthioskupina, například methylthioskupina, se sloučeninou obecného vzorce IX
R2-CH2-OH (IX), kde
-11 CZ 304450 B6
R2 má význam popsaný výše;
za přítomnosti báze, například 4-dimethylaminopyridinu v inertním rozpouštědle, jako je pyridin.
Bude oceněno, že původně připravený derivát obecného vzorce I může být konvertován na jiný derivát obecného vzorce I modifikací funkční skupiny, za použití způsobů, které jsou odborníkovi v oboru známé, například konverzí derivátu obecného vzorce I, kde Ra je aminoalkylová skupina na derivát obecného vzorce I, kde Ra je alkylkarbonylaminoalkylová skupina, reakcí s acylačním činidlem, například acetanhydridem.
Sloučeniny obecných vzorců II, IV, VI a VIII mohou být pro použití ve výše uvedených postupech připraveny postupy ilustrovanými v následujícím schématu I
Schéma 1
Ri-CHj-L' (VU)
R’SO-CO-(CHj)n-NH, (XV) (0
Re zr’ (VI)
PU1)
SCN—CO—C—R*
ΟΗ,Ο·'** ραπ)
rslZ-FP.-WNRMXO-ICH^-NH, (XIV)
SCN-CO-C-R*
CH3o^R‘ cum aco-c-R* φ
CH,O'ATř (XVI)
(xvu) ťOjCcrt,—R* pevni) kde
L3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina;
R15 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethylová skupina nebo terc-butylová skupina; a
- 12CZ 304450 B6
L1, L2, Ra, Rb, Rc, R3, R4, R5, η, Y a Z mají význam popsaný výše.
Odkazy ke schématu 1
Podmínky formace amidu zmíněné v kroku a) jsou v oboru dobře známé. S výhodou kyselina obecného vzorce II reaguje s aminem obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, za teploty místnosti, a za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je O-(7-azal-benzotriazolyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfat a diisopropylethylamin nebo hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu.
Podmínky alkylace v kroku b) zahrnují reakci za přítomnosti báze, jako je sekundární nebo terciární amin, například diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Podmínky pro krok c) zahrnují hydrolýzu, například za použití vodného hydroxidu sodného v rozpouštědle, jako je dioxan, nebo v případě, kdy R15 je terc-butylová skupina, dealkylaci s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, za přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan.
Podmínky pro krok d) zahrnují podmínky pro formaci thioetheru. S výhodou se reakce provede za přítomnosti báze, jako je ethoxid sodný nebo uhličitan draselný, s výhodou v rozpouštědle, jako je ethanol, dimethylformamid nebo aceton, nebo za přítomnosti sekundární či terciární aminové báze, jako je diisopropylethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
V kroku e) reaguje sloučenina obecného vzorce XVII s thiomočovinou za přítomnosti ethoxidu sodného (s výhodou připraveného in sítu ze sodíku a ethanolu).
V kroku í) reaguje sloučenina obecného vzorce XVIII s ethylformiatem za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo isopropoxid sodný.
V kroku g) reaguje sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V za přítomnosti báze, jako je sekundární či terciární amin, například diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan.
V kroku h) reaguje sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za účelem vzniku intermediámí thiomočoviny, která se následně zpracuje s bází, jako je methoxid sodný.
V kroku i) reaguje sloučenina obecného vzorce XVI s kovovým thiokyanátem, například thiokyanátem draselným, v rozpouštědle, jako je acetonitril.
V kroku j) reaguje sloučenina obecného vzorce XVII s methylačním činidlem, jako je dimethylsulfát, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, a následuje hydrolýza intermediámího esteru běžným způsobem, například bazickou hydrolýzou za použití hydroxidu sodného, za účelem přípravy odpovídající karboxylové kyseliny, která může být poté konvertována na acylchlorid, například zpracováním s oxalylchloridem.
V kroku k) se používá katalyzátor, jako je 4-dimethylaminopyridin v rozpouštědle, jako je pyridin.
V kroku 1) reaguje sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XV v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za účelem vzniku intermediámí thiomočoviny, která se následně zpracuje s bází, jako je methoxid sodný.
-13 CZ 304450 B6
V kroku m) se sloučenina obecného vzorce XX konvertuje na sloučeninu obecného vzorce XIX, kde Ra je atom halogenu zpracováním s N-halogensukcinimidem, například N-chlorsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem, v rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý.
Sloučeniny obecného vzorce II a IV, konkrétně ty, kde Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, vytváří kondenzovaný pětičlenný karbocyklický kruh, jsou nové a reprezentují další aspekt přítomného vynálezu.
Přítomný vynález je ilustrován následujícími příklady.
Struktura a čistota meziproduktů a sloučenin z příkladů se potvrzuje 'H-NMR a (téměř ve všech případech) hmotnostní spektrometrií, a to i v tom případě, kdy není níže explicitně toto uvedeno.
Ve strukturních vzorcích sloučenin jsou některé skupiny znázorněny za použití standardních zkratek. Tak Me označuje methyl, Et označuje ethyl a t-Bu označuje terciární butyl. Kromě toho THF znamená tetrahydrofuran, DMF znamená dimethylformamid, DMSO znamená dimethylsulfoxid a DIBAL-H je diisobutylaluminiumhydrid.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt Al - 4-(4-Chlorfenyl)benzaldehyd
a) Směs 2,50 g (2 ekvivalenty) kyseliny 4-formylbenzenboronové, 1,98 g (1 ekvivalent) 4chlorjodbenzenu, 0,50 g (0,05 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 18 ml 2M (2 ekvivalenty) vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml dimethoxyethanu se míchá při zpětném toku pod argonem přes noc; potom se ochladí a přidá se ethylacetát. Směs se přefiltruje a nezbytně se odstraní anorganické zbytky, potom se organická vrstva promyje postupně vodnou kyselinou citrónovou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 5% ethylacetátem v hexanu; frakce produktu se odpaří, čímž se dostane pevná látka bílé barvy v množství 1,32 g (72 %).
b) Směs 19,4 g (1 ekvivalent) kyseliny 4-chlorbenzenboronové, 22,9 g (1 ekvivalent) 4brombenzaldehydu, 1,4 g (0,05 ekvivalentu) palladium(II) acetátu, 144 ml vodného roztoku 30,3 g (2 ekvivalenty) uhličitanu sodného a 500 ml dimethoxyethanu se míchá při zpětném toku pod argonem po dobu 2,5 hodiny, poté se odpaří na nižší objem a zředí se dichlormethanem. Zpracování pokračuje postupem uvedeným v bodu a), čímž se dostane 25,2 g (94 %) stejné látky, jak je uvedeno v nadpisu.
‘H-NMR (CDC13) δ 10,05 (1H, s), 7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d);
MS (AP+) nalezeno (M + 1) = 217 Ci3Hc>35ClO vyžaduje 216.
Meziprodukt A2 - N-MethylM-(4-chlorfenyl)benzylamin
Směs 3,5 g (1 ekvivalent) meziproduktu Al, 32,3 ml 2M roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu (dále též THF) (4 ekvivalenty) a 4,47 g (2 ekvivalenty) bezvodého síranu hořečnatého se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, potom se přefiltruje, pevná látka se důkladně pro-14CZ 304450 B6 myje ethylacetátem a spojené filtráty se odpaří, čímž se dostane 3,7 g pevné látky bílé barvy. Tento iminový meziprodukt se suspenduje ve 100 ml ethanolu, ochladí se na ledu a po částech se přidá 0,61 g (1 ekvivalent) tetrahydridoboritanu sodného. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Vysušením a odpařením rozpouštědla se dostane 3,56 g pevné látky bílé barvy.
'H-NMR (CDC13) δ 7,51 (4H, d), 7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 232 Ci4Hi4 35C1N vyžaduje 231.
Meziprodukt A3 - N-(2-Diethylaminoethyl)-4-(4—chlorfenyl)benzylamin
Směs 55,0 g meziproduktu Al, 35,6 ml Ν,Ν-diethylethylendiaminu v THF (4 ekvivalenty), 37g 4Á molekulárního síta (4 Á = 4 χ 1010 m) a 1100 ml dichlormethanu reaguje při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin, za občasného protřepání. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dichlormethanem, a spojené filtráty se odpaří na 72,4 g žluté pěny. Tento iminový meziprodukt se redukuje 8,7 g tetrahdridoboritanu sodného v 850 ml ethanolu, postupem popsaným pro meziprodukt A2, čímž se dostane 72,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žlutého oleje.
1 H-NMR (CDC13) δ 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, širokým), 3,83 (2H, s), 7,37 až 7,43 (4H, m), 7,52 až 7,56 (4H, m).
Meziprodukt A4 - 5-Hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyridin
HO.
o-c
Roztok 4,63 g meziproduktu A20 ve 100 ml suchého dichlormethanu se ochladí na teplotu - 78 °C pod argonem, potom se během 20 minut po kapkách přidává 26,7 ml 1,5M roztoku dÍisobutylaluminumhydridu (DIBAL-H) v toluenu. V míchání se pokračuje po dobu 40 minut při teplotě — 78 °C, potom se během 15 minut po kapkách přidá 52 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Roztok se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, poté se oddělí organické vrstva, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 se dostane 3,03 g (75 %) pevné látky bílé barvy.
'H-NMR (CDC13) δ 1,85 (1H, t), 4,82 (2H, d), 7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,72 (1H, m);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) - 254,Ci3H10F3NO vyžaduje 253.
Meziprodukt A5 - 5-Formyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyridin
3,19 g aktivovaného oxidu manganičitého se přidá do roztoku 0,75 g meziproduktu A4 v 50 ml dichlormethanu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pevné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří, čímž se dostane 0,57 g světle žluté pevné látky.
- 15CZ 304450 B6 'H-NMR (CDC13) δ 7,7 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,21 (2H, d), 8,27 (1H, dd), 9,17 (1H, d), 10,19 (1H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 252, Ci3H8F3NO vyžaduje 251.
Meziprodukt A6 - Ethyl-2-(4-chlorfenyl)-4-oxopyrimidin-5-karboxylát
11,12 ml (2 ekvivalenty) ethoxidu sodného jako 21% hmot./objem roztok v ethanolu se po kapkách přidá do suspenze 3,03 ml (1 ekvivalent) diethylethoxymalonatu a 4,23 g (1 ekvivalent) hydrochloridu 4-chlorbenzamidinu ve 30 ml ethanolu, potom se směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem. Pevná látka se odfiltruje a potom se znovu suspenduje ve vodě a okyselí se na pH 2. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; výtěžek je 2,94 g.
H-NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t), 4,26 (2H, q), 7,65 (2H, m), 8,18 (2H, m), 8,65 (1H, s);
MS (APCI-) nalezeno (Μ - 1) = 277/279, C13H,iC1N3O3 vyžaduje 278/280.
Meziprodukt A7 - Ethyl-2-(4-chlorfenyl)-4-chlorpyrimidin-5-karboxylát
0,31 ml (2 ekvivalenty) oxalylchloridu se přidají k 0,49 g meziproduktu A6 ve 20 ml dichlormethanu za chlazení ledem, poté se směs míchá po dobu 3 hodin za ohřívání na teplotu místnosti. Odpařením těkavých složek se dostane 2,94 g produktu jako pevné látky bílé barvy.
'H-NMR (CDC13) δ 1,44 (3H, t), 4,48 (2H, q), 7,50 (2H, m), 8,45 (2H, m), 9,17 (1H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 297, C13Hi0CI2N3O2 vyžaduje 296.
Meziprodukt A8 - Ethyl-2-{4-chlorfenyl)pyrimidin-5-karboxylát
Směs 6,8 g (1 ekvivalent), 1,79 g (1,2 ekvivalentu) zinku v prášku, 1,5 ml (1,2 ekvivalentu) kyseliny octové a 100 ml THF a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C pod argonem, potom se přidá další část kyseliny octové (1 ml) a zinku (1,0 g) a reakce se nechá běžet po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu a nerozpuštěný zinkový prášek se odstraní filtrací. Po odpaření rozpouštědla krystaluje produkt z ethanolu, s celkovým výtěžkem 2,02 g.
'H-NMR (CDC13) δ 1,44 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,48 (2H, m), 8,48 (2H, m), 9,30 (2H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 263, Ci3HnCIN3O2 vyžaduje 262.
-16CZ 304450 B6
Meziprodukt A9 - 5-Hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin
0,96 g meziproduktu Al se hydrogenuje na 96 g 10% palladia na uhlí ve směsi 2 ml triethylaminu a 20 ml ethanolu po dobu 90 minut při tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyjme do ethylacetátu a popřípadě se promyje vodným roztokem chloridu amonného a uhličitanem sodným. Vysušením a odpařením se dostane 0,77 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1 H-NMR (CDCfi) δ 4,82 (2H, s), 7,75 (2H, m), 8,57 (2H, m), 8,85 (2H, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 255, Ci3H9F3N2O vyžaduje 254.
Meziprodukt A10 - 3-(4-Trifluormethylfenoxy)benzylalkohol
HO'
Směs 27,1 g (1,5 ekvivalentu) 4-chlorbenzotrifluoridu, 12,4 g (1 ekvivalent) 3-hydroxybenzylalkoholu, 0,2 g (0,02 ekvivalentu) chloridu měďného, 8,3 g (0,6 ekvivalentu) uhličitanu draselného, 0,29 g (0,02 ekvivalentu) 8-chinolinolu a 50 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se míchá při teplotě 150 °C pod argonem po dobu 3 dnů. Po ochlazení se produkt vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Vysušením a odpařením následovaným chromatografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem se dostane 11,33 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světlá kapalina.
'H-NMR (CDC13) δ 1,88 (IH, t), 4,69 (2H, d), 6,97 (IH, m), 7,04 (3H, m), 7,17 (IH, m), 7,36 (IH, m), 7,57 (2H, m);
MS (APCI-) nalezeno (Μ - 1) = 267, Ci4HnF3O2 vyžaduje 268.
Meziprodukt Al 1 - 4-(4-Trifluormethylfenoxy)benzylaldehyd .CF.
Směs 4,86 g (1 ekvivalent) 4-(trifluormethyl)fenolu, 3,22 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylaldehydu, 4,15 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného a 60 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 150 °C pod argonem po dobu 3 hodin a potom se vlije do směsi ledu s vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom extrahuje horkým ethanolem. Nerozpuštěná pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém.
H-NMR (CDC13) δ 7,14 (4H, m), 7,66 (2H, m), 7,90 (2H, m), 9,97 (IH, s);
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 267, Ci4H9F3O2 vyžaduje 266.
Meziprodukt A12 - terc-Butyl-(2-hydroxyethyl)ethylkarbamát
-17CZ 304450 B6
15,5 g (1 ekvivalent) di-terc-butyldikarbonatu se v průběhu 1 hodiny přidává do roztoku 7,5 g (1 ekvivalent) 2-(ethylamino)ethanolu ve 30 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 16 hodin se rozpouštědlo odpaří a odparek se destiluje při teplotě 115 °C a tlaku 0,8 Pa, za účelem zisku 13,42 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje.
H-NMR (CDC13) δ 1,11 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, q), 3,38 (2H, t), 3,75 (2H, t).
Meziprodukt A13 - terc-Butyl-[2-(ftalimidyl)ethyl]ethylkarbamát
13,25 g (1 ekvivalent) diethylazodikarbonátu se po kapkách přidá ke směsi 13,42 g (1 ekvivalent) meziproduktu A12, 10,43 g (1 ekvivalent) ftalimidu a 18,6 g (1 ekvivalent) trifenylfosfinu ve 200 ml THF a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se diethylether. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a nerozpustné produkty se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se nanese do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý, eluuje se směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1, za účelem zisku 17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvého oleje.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,13 (3H, m), 1,29 (9H, s), 3,26 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,84 (2H, t), 7,71 (2H, m), 7,85 (2H, m).
Meziprodukt A14 - terc-Butyl-(2-aminoethyl)ethylkarbamát t5,2 ml (1 ekvivalent) hydrazin-monohydrátu se přidá do roztoku 17 g (1 ekvivalent) meziproduktu A13 ve 300 ml ethanolu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí do diethyletheru a 150 ml 1M hydroxidu sodného a organická fáze se vysuší K2CO3 a rozpouštědlo se odpaří za účelem zisku 9,05 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako oleje žluté barvy.
H-NMR (CDC13) δ 1,10 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, q), 2,73 (2H, t), 3,23 (2H, m).
Meziprodukt A15 - 3-(4-Trifluormethylbifenyl^-yl)propan-l-ol
HO
1,0 M, 44,5 ml (2,5 ekvivalentu) boritanu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 5,23 g (1 ekvivalent) meziproduktu A23 v 65 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Reakce se přeruší přidáním vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem dihydro-18CZ 304450 B6 genuhličitanu sodného, vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane odparek, který se vloží do chromatografíckého sloupce obsahujícího oxid křemičitý, eluuje se dichlormethanem, čímž se dostane 4,31 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.
’Η-NMR (CDC13) δ 1,76 (2H, m), 2,67 (2H, t), 3,45 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,86 (2H, d).
Meziprodukt A16 - 3-(4-Trifluormethylbifenyl-4-yl)-propionaldehyd
2,36 ml (2,4 ekvivalentu) dimethylsulfoxidu se při teplotě -55 °C po kapkách přidá do roztoku 1,46 ml (1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu ve 34 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 2 minut. Roztok 4,28 g (1 ekvivalent) meziproduktu A15 ve 40 ml dichlormethanu se při teplotě 55 °C pomalu přidá k roztoku uvedenému výše a míchá se po dobu dalších 10 minut, potom se přidá 9,7 ml (5 ekvivalentu) triethylaminu. Po míchání po dalších 5 minut se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zředí vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 3,48 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Ή-NMR (CDClj) δ 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, t), 7,29 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,67 (4H, s), 9,85 (1H, s).
Meziprodukt A17 - C-(4'-Trifluormethylbifenyl-4-yl)methylamin
Roztok 31 g (1 ekvivalent) meziproduktu A130 ve 300 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá do roztoku 188 ml (1,5 ekvivalentu) l,0M lithiumaluminiumhydridu, při teplotě místnosti, za míchání. Reakční směs se míchá po dobu 8 hodin, poté se přidá 200 ml chloridu amonného a potom 200 ml vody. Výsledná směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a potom se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 26,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
H-NMR (DMSO) δ 3,89 (2H, s), 7,52 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Meziprodukt Al 8 - N-(l-Ethylpiperid-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)benzylamin
Roztok 9,3 g (1 ekvivalent) meziproduktu A17 a 5,0 ml (1,05 ekvivalentu) l-ethyl-4-piperidonu ve 135 ml 1,2-dichlorethanu ve 135 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě místnosti zpracuje s 11 g (1,4 ekvivalentu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 2,23 g (1,05 ekvivalentu) kyseliny octové a míchá se po dobu 24 hodin. Reakce se přeruší přidáním 125 ml 2M hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane odparek, který se rozetře s hexanem, za zisku 8,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako ne zcela bílé pevné látky.
Ή-NMR (CDClj) δ 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, m), 2,01 (4H, m), 2,38 (2H, q), 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,88 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (4H, s).
-19CZ 304450 B6
Meziprodukt A120 - terc-butyl-(2-amino-2-methylpropyl)karbamát
6,58 g (1 ekvivalent) di-terc-butyldikarbonátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá k roztoku 8,86 g (3,3 ekvivalenty) 1,2-diamino-2-methylpropanu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do vodného roztoku chloridu sodného a ethylacetát. Organická fáze se vysuší K2CO3 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 5,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.
‘H-NMR (CDC13) δ 1,09 (6H, s), 1,45 (9H, s), 3,00 (2H, d).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 189, C9H2oN202 vyžaduje 188.
Meziprodukt A121 -terc-Butyl-(2-ethylamino-2-methylpropyl)karbamát
5,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu A120, 2,32 ml (1 ekvivalent) jodethanu a 4 g (1 ekvivalent) uhličitanu draselného v 80 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do dichlormethanu a vody. Organická fáze se vysuší K2CO3, rozpouštědlo se odpaří, odparek se vloží do chromatografického sloupce obsahujícího oxid křemičitý a eluuje se směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1, čímž se dostane 3,89 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako olej světle hnědé barvy.
H-NMR (CDC13) δ 1,05 (6H, s), 1,08 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,54 (2H, q), 3,03 (2H, m).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 217, CnH24N2O2 vyžaduje 216.
Meziprodukt A122 - Dihydrochlorid N2-ethyl_2-methylpropan-l,2-diaminu ml 4M chlorovodíku v dioxanu se přidá k roztoku 3,89 g meziproduktu A121 ve 100 ml dioxanu a výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se suspenduje v diethyletheru, výsledná pevná látka se odfiltruje a sebere se, čímž se dostane 2,99 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvá pevná látka.
H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (3H, t), 1,39 (6H, s), 2,97 (2H, q), 3,19 (2H, s).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 117, C6Hj6N2 vyžaduje 116.
Meziprodukt A123 - 2-(2-terc-Butylaminoethyl)ftalimid
-20CZ 304450 B6
Směs 20 g (2 ekvivalenty) 2-bromethylftalimidu, 41 ml (1 ekvivalent) terc-butylaminu a 10,86 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí do dichlormethanu a vody. Orga5 nická fáze se vysuší K2CO3 a rozpouštědlo se odpaří, čímž se dostane 18,93 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka oranžové barvy.
'H-NMR (CDC13) δ 1,05 (9H, s), 2,85 (2H, t), 3,77 (2H, t), 7,72 (2H, m), 7,85 (2H, m). i o Meziprodukt A124 - N-terc-Butylethan-1,2-diamin
Směs 4 g (1 ekvivalent) meziproduktu A123, a 1,58 ml (2 ekvivalenty) hydrazinhydratu ve 15 100 ml methylovaného alkoholu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pevná látka se odfiltruje a roztok se přímo použije v následujícím kroku.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt Al:
č. Prekurzory Název
A20 methyl-6-chlornikotinát, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová methyl-6-(4-trifluormethylfenyl)nikotinát
A21 4-brombenzaldehyd, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová 4-(4-trifluormethylfenyl)-benz- aldehyd
A22 4-bromacetofenon, kyselina 4-chlorbenzenboronová 4-acetyl-4'-chlorbifenyl
A23 4-(trifluormethyl)brombenzen, kyselina 4-(2-karboxy- ethyl) fenylboronová Kyselina 3-(4-(trifluormethyl- bifenyl-4-yl)propionová
A24 2-(4-bromfenoxy)ethanol, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová 2-(4-trifluormethyl-bifenyloxy)- ethanol
A25 4-brombenzonitril, kyselina 4-trifluormethyl- benzenboronová 4'-trifluormethyl-bifenyl-4- -karbonitril
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A2:
Č. Prekurzor Struktura Název
A2 5 A21 N-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl )benzylamin
A26 A5 N-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl )pyrid-5-ylmethylamin
-21 CZ 304450 B6
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A3:
č. Prekurzor Struktura Název
A30 A21 Ν-(2-(diethylamino)ethyl)-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzylamin
A31 A5 N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- -trifluormethylfenyl)pyrid-5- ylmethylamin
A32 A50 N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- -chlorf enyl)pyrimid-5-ylmethylamin
A33 A51 N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- 'trifluormethylfenyl)pyrimid-5-yl- methylamin
A34 A21 N-(2-(1-piperidino)ethyl)-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzylamin
A35 A22 (±)-N~(2-(diethylamino)ethyl)-1- -(4-(4-chlorfenyl)fenyl)ethylamin
A36 A54 •'Α^πο'°ηΙ,, N-(2-(diethylamino)ethyl)-3-(4- -trifluormethylfenoxy)benzylamin
A37 All N-(2-(diethylamino)ethyl)-4-(4- •trif luormethylfenoxy)benzylamin
A38 A14 A21 έι terc-butyl-{2-[4-(4-trifluor- methylfenyl)-benzylamino]ethyl}- ethylkarbamat
A39 A16 N-(2-(diethylamino)ethyl)-3-(4-
trifluormethy lbifeny 1-4-yl)- propylamin
A140 A55 «on-oo N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4- -trifluormethyl-bifenyl-4-yl- oxy)ethylamin
A141 A21 A122 N-[2-(diethylamino)-2-ethyl)- propyl]-4-(4-trifluormethyl- fenyl)benzylamin
A142 A21 A124 N-terc-butylaminoethyl-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzylamin
-22CL 304450 B6
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A4:
č. Prekurzor Název
A40 A8 5-hydroxymethyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin
A41 A53 4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)- pyrimidin
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A5:
Prekurzor Název
A50 A40 5-formyl-2-(4-chlorfenyl)pyrimidin
A51 A9 5-formyl-2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimidin
A54 A10 3-(4-trifluormethylfenoxy)benzaldehyd
Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A6:
Č. Prekurzory Název
A52 Diethylethoxymalonat, hydrochlorid 4-tri- ethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-oxo- pyrimidin-5-karboxylat
fluormethylbenzamidinu
Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A7:
Č. Prekurzor Název
A53 A52 ethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-chlorpyrimidin-5-karboxylát
Následující meziprodukt se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt A16:
Č. Prekurzor Název
A55 A24 (4 -t r i f luormethylbifenyl-4-yloxy)acetaldehyd
Následující meziprodukty se připraví způsobem popsaným pro meziprodukt A18, za použití meziproduktu A17 a příslušně substituovaného 1-alkyM—piperidonu:
Č. Název
A60 N- (1-methylpiperid -4-yl)-(4'-trtifluormethylfenyl)benzylaniin
A61 N-(1-isopropylpiperid benzylamin
A62 N-(1-(2-methoxyethyl)-piperidin-4-yl)-(4'-trifluormethylfenyl)- benzylamin
Následující vyčtené sloučeniny jsou komerčně dostupné:
-23CZ 304450 B6 meziprodukt B1 - 2-thiouracil;
meziprodukt B2 - 5-methyl-2-thiouracil;
meziprodukt B3 - 5-ethyl-2-thiouracil;
meziprodukt B4 - 5-propyl-2-thiouracil;
meziprodukt B5 - 5,6-dimethyl-2-thiouracil;
Následující sloučeniny se dají připravit způsoby popsanými v literatuře:
meziprodukt B6 - 5-karbethoxy-2-thiouracil (J. Amer. Chem. Soc., 64, 794 (1942)); meziprodukt B7 - 5,6-trimethylen-2-thiouracil (J. Amer. Chem. Soc., 81, 3108 (1959)); meziprodukt B8 - 5,6-tetramethylen-2-thiouracil (J. Org. Chem., 18, 133 (1953)); meziprodukt B9 - 5-methoxy-2-thiouracil (J. Chem. Soc., 4590 (1960)).
Meziprodukt BIO - 5-(2-Hydroxyethyl)-2-thiouracil
Roztok 33,1 ml (2,1 ekvivalentu) ethylformiátu a 15 ml (1 ekvivalent) γ-butyrolaktonu ve 400 ml etheru se za míchání po kapkách přidá k roztoku 52,5 g (2,4 ekvivalenty) terc-butoxidu draselného ve 400 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se 600 ml 2-propanolu a 29,7 g (2 ekvivalenty) thiomočoviny a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje, rozpustí se v 500 ml vody a dvakrát se promyje etherem. Vodný roztok se okyselí na pH 5,5 kyselinou octovou a výsledná sraženina se odfiltruje, důkladně promyje vodou a vysuší ve vakuu; výtěžek je 23,85 g.
’Η-NMR (DMSO-d6) δ 2,36 (2H, t), 3,47 (2H, m), 4,57 (1H, m), 7,24 (1H, s), 12,2 a 12,4 (každý 1H, široký s);
MS (APCI-) nalezeno (Μ - H) = 171, C6H8N2O2S vyžaduje 172.
Meziprodukt Β111 -Ethyl-(2,4-dioxo-4H-benzo[d][l,3]oxazin-l-yl)acetát cooet g (1 ekvivalent) anhydridu kyseliny isatoové ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti po kapkách přidá k suspenzi 2,45 g (1 ekvivalent) hydridu sodného v 60% minerálním oleji v 70 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, než se přidá 6,8 ml (1 ekvivalent) ethylbromacetátu a výsledná směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se suspenduje ve vodě a pevná látka se zachytá. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane krystalizací z ethylacetátu ve výtěžku 10,5 g.
'H-NMR (CDC13) δ 1,29 (3H, t), 4,27 (2H, q), 4,82 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,74 (1H, dvojitý t); 8,19 (1H, dvojitý d).
Meziprodukt B112 - Ethyl-(4-oxo-2-thioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl)acetát
C0061
-24CZ 304450 B6
2,64 g (1 ekvivalent) meziproduktu Blil a 2,42 g (4 ekvivalenty) thiomočoviny ve 40 ml 1methyl-2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs zpracuje s vodou a výsledná pevná látka se sebere filtrací. Tato pevná látka se vloží do chromatogra5 fického sloupce s oxidem křemičitým, eluuje se směsí 2% ethanolu a dichlormethanu, čímž se dostane 0,169 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé pevné látky.
'H-NMR (CDC13) 8 1,22 (3H, t), 4,21 (2H, q), 5,53 (2H, široký s), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, t); 7,81 (1H, dvojitý t), 8,07 (1H, dvojitý d).
o
Meziprodukt B113 - Methyl-3-[3-( 1 -fenylmethanoyl)thioureido]thiofen-2-karboxylát
30 g (1 ekvivalent) methyl-3-amino-2-thiofenkarboxylátu a 46 ml (1,8 ekvivalentu) benzoylisothiokyanátu ve 250 ml acetonu se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok odpaří a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší; výtěžek 40,54 g.
’Η-NMR (CDCls) δ 3,98 (3H, s), 7,54 (4H, m), 7,94 (2H, m), 8,81 (1H, d), 9,15 (1H, široký s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 321, Ci4H12N2O3S2 vyžaduje 320.
Meziprodukt B114 - 2-Thioxo-2,3-dihydro-lH-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
13,83 g (2 ekvivalenty) hydroxidu draselného se rozpustí v 1000 ml ethanolu a poté se za míchání vlije do 40,54 g (1 ekvivalent) meziproduktu B113. Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a po ochlazení se filtrací dostane 17,32 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
'H-NMR (CDC13) δ 6,87 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10,46 (2H, široký s).
MS (APCI-) nalezeno (M-H) = 183, C6H4N2OS2 vyžaduje 184.
Následující meziprodukty se připravují stejným způsobem, jako meziprodukt BIO:
č. Prekurzor Název
Bil monoethylsukcinát 5-karboxymethyl-2-thiouracil
B12 ethylethoxyacetát 5-ethoxy-2-thiouracil
B13 ethyl(methylthio)acetát 5-methylthio-2-thiouracil
Meziprodukt B20 - 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin-4-on
Směs 9,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu B2, 7,96 ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylchloridu, 18,4 40 g (2 ekvivalenty) uhličitanu draselného a 100 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 90 °C pod argonem po dobu 16 hodin. Dimethylformamidu (dále též DMFS se odpaří ve vakuu, přidá se voda a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří a odparek se
-25CZ 304450 B6 rozetře s petroletherem, čímž se dostane 8,76 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
'H-NMR (CDC13) δ 2,02 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,97 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 251, Ci2HuFN2OS vyžaduje 250.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B20:
č. Prekurzor Název
B21 B1 2-(4-fluorbenzylthio)-pyrimidin-4-on
B22 B3 2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethylpyrimidin-4-on
B23 B4 2-(4-fluorbenzylthio)-5-propylpyrimidin-4-on
B24 B6 2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B25 BIO 2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidín-4-- -on
B26 B5 2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B27 B7 2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B28 B8 2-(4-fluorbenzylthio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4- -on
B29 B9 2-(4-fluorbenzylthio)-5-methoxypyrimidin-4-on
B30 B12 2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
B31 B13 2-(4-fluorbenzylthio)-S-methylthiopyrimidin^-on
B132 B114 2-(4-fluorbenzylthio)-lH-thieno[3,2 —d]pyrimidin-4-on
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B20:
Č. Prekurzor Název
B133 B7 2,3-difluor- benzylchlorid 2-(2,3-difluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B134 B7 3,4-dífluor- benzylchlorid 2- (3,4-difluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B135 B7 2,3,4-trifluor- benzylchlorid 2-(2,3,4-trifluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B136 B7 fluorbenzyl- chlorid 2- (2-fluorbenzylthio)-5, 6-trimethylen- pyrimidin-4-on
i o Meziprodukt B3 7 - 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on
143 ml (2,2 ekvivalentu) l,0M boritan-tetrahydrofuranového komplexu v THF se za míchání pod argonem po kapkách přidá do ledově vychlazeného roztoku 20 g (1 ekvivalent) meziproduktu B24 v 700 ml suchého THF. Po dalších 30 minut při teplotě 0 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, za míchání se přidá 500 ml 50% vodné kyseliny octové a směs se odpaří do sucha. Přidá se 500 ml horké vody a nechá se 5 minut, poté se pevná látka odfiltruje. Jak tato pevná látka, tak filtrát se extrahují dichlormethanem a organické extrakty se spojí a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém za eluování smě-26CZ 304450 B6 sí 2 až 8% ethanolu v dichlormethanu. Frakce produktu se odpaří na 6,14g pevné látky bílé barvy.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 4,25 (2H, s), 4,39 (2H, s), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,82 (1H, široký s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 267, C12H11FN2O2S vyžaduje 266.
Meziprodukt B38 - 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-isopropoxykarbonylmethylpyrimidinM-on
Směs 2,60 g (1 ekvivalent) meziproduktu Bil, 1,74ml (1 ekvivalent) 4-fluorbenzylbromidu a 50 ml 2-propanolu se míchá při zpětném toku po dobu 3 hodin, potom se odpaří ve vakuu na suspenzi a zředí se etherem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší se, čímž se dostane 2,87 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (6H, s), 3,31 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,89 (1H, m), 7,14 (2H, t), 7,45 (2H, m), 7,84 (1H, s);
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 325, Ci5Hi7FN2O3S vyžaduje 324.
Meziprodukt B40 - l-(terc-Butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbezylthio)-5-methylpyrimidin4-on
Směs 6,30 g (1 ekvivalent) meziproduktu B20, 6,1 g (1 ekvivalent) terc-butyljodacetátu, 5,27 ml (1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu a 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin, potom se roztok promyje vodným chloridem amonným a vodným dihydrogenuhličitanem sodným, vysuší se a odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylacetátu a 0,5% objem/objem vodného amoniaku následovanou krystalizaci z ethylacetátu se dostane 3,36 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
‘H-NMR (CDC13) δ 1,44 (9H, s), 2,01 (3H, d), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,98 (3H, m), 7,35 (2H,m).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 365, C18H21FN2O3S vyžaduje 364.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B40:
č. Prekurzor Název
B41 B21 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-pyrimidin-4-on
B42 B22 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-ethylpyrimidin-4-on
B43 B23 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl-
-27CZ 304450 B6
thio)-5-propylpyrimid-4-on
B44 B24 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxykarbonylpyrimidin-4-on
B45 B38 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-isopropoxykarbonylmethylpyrimidin-4-on
B46 B37 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-hydroxymethylpyrimidin-4-on
B47 B25 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-4-on
B48 B26 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-dimethylpyrimidin-4-on
B4 9 B27 1-(terc-butoxykarbonylmethyl·)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B50 B28 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B51 B29 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thío)-5-methoxypyrimidin-4-on
B52 B30 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-ethoxypyrimidin-4-on
B53 B31 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5-methylthiopyrimidin-4-on
B154 B133 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2,3-difluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B155 B134 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(3,4-difluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B156 B135 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2,3,4-trifluorbenzylthio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B157 B136 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(2-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on
B158 B132 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-4-oxo-4H~thieno[3,2-d]pyrimidin-l-on
Následující meziprodukt se připraví způsobem jako meziprodukt B20:
Č. Prekurzor Název
B159 B112 ethyl[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinazolin-l- -yl] aceta't
Meziprodukt B56 - l-(terc-Butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-chlorpyrimidin4-on
Směs 7,45 g (1 ekvivalent) meziproduktu B41, 2,84 g (1 ekvivalent) N-chlorsukcinimidu a 150 ml tetrachlormethanu se míchá pod argonem při zpětném toku po dobu 2 hodin, potom se
-28CZ 304450 B6 roztok odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem a následným rozetřením produktu s etherem se dostane 4,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
'H-NMR (CDC13) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H,m), 7,40 (1H, s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 365/387, Ci7H,8C1FN2O3 vyžaduje 384/386.
Meziprodukt B57 - l-(terc-Butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-brompyrimidin4-on
Připraví se jako meziprodukt B56, s rozdílem, že místo N-chlorsukcinimidu se použije Nbromsukcinimid.
‘H-NMR (CDC13) δ 1,45 (9H, s), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,53 (1H, s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 429/431, C17H18BrFN2O3S vyžaduje 428/430.
Meziprodukt B58 - l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylsulfinylpyrimidin-4-on
0,93 g kyseliny meta-chlorperbenzoové se přidá k ledově vychlazené suspenzi 1,50 g meziproduktu B53 ve 20 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut, potom se promyje vodným dihydrogenuhličitanem sodným. Chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 3 až 8% methanolem v ethylacetátu se dostane 1,15 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
Ή-NMR (CDC13) δ 1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,51 (4H, m), 7,01 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 (1H, s).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 413, C18H2]FN2O4S vyžaduje 412.
Meziprodukt B60 - l-(Karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-methylpyrimidin-4-on χτ·
COOH
3,88 g meziproduktu B40 se pod argonem přidá do roztoku 10 ml kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla a rozetřením s etherem se dostane 3,04 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
‘H-NMR (DMSO-dé) δ 1,81 (3H, d), 4,42 (2H, s), 4,66 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,63 (lH,m).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 309, C14H13FN2O3S vyžaduje 308.
Následující meziprodukty se připraví stejným způsobem, jako meziprodukt B60:
-29CZ 304450 B6
č. Pre- kurzor Struktura Název
B69 B49 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5, 6-trimethylenpyrimidin-4-on
B70 B50 1-(karboxymethyl)-2-(4-fluorbenzyl- thio)-5,6-tetramethylenpyrimidin-4- -on
B177 B154 pA-U γΑ Ϋ™ F 1-(karboxymethyl)-2-(2,3-difluor- benzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B178 B155 F 1-(karboxymethyl)-2-(3,4-difluor- benzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
B179 B156 J h COOH 1-(karboxymethyl)-2-(2,3,4-tri- fluorbenzylthio)-5,6-trimethylen- pyrimidín-4-on
B180 B157 XOOH 1-(karboxymethyl)-2-(2-fluorbenzylthio) -5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
B181 B158 XOOH kyselina {2-(4-fluorbenzylthio)-4- -oxo-4H-thieno[3,2-d]pyrimidin-1- -yl} octová
B182 B159 rr,A kyselina [2-(4-fluorbenzylthio)-4- -oxo-4H-chínazolin-l-yl]octová
Příklad 1 5
Hydrogentartarát 1—{N—[2—(diethylamino)ethyl]—N—[4-{4—trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-ethylpyrimidin-4-onu
Směs 0,403 g (1 ekvivalent) meziproduktu A30, 0,371 g (1 ekvivalent) meziproduktu B62, 0,426 g (1,2 ekvivalentu) HATU, 0,428 ml (2,4 ekvivalentu) diisopropylethylaminu a 15 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se promyje vodným chloridem amonným a vodným dihydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší a odpaří a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Frakce
-30CZ 304450 B6 produktu se odpaří, čímž se dostane 0,627 g bílé pěny. Tato volná báze v množství 0,612 g se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 0,14 g kyseliny vinné, směs se míchá po dobu 5 minut a potom se odpaří. Rozetřením s etherem se dostane 0,622 g soli bitartaratu jako pevná látka bílé barvy.
'H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 1:1) delta 0,96 (3H, m), 1,07 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,37/3,50 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,39/4,43 (2H, 2 x s), 4,64/4,72 (2H, 2x s), 4,94/5,09 (2H, 2 x s), 7,11/7,14 (2H, 2x m), 7,36 až 7,49 (5H, m), 7,63/7,72 (2H, 2 x d), 7,84 (4H, m).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 655; C35H38F4N4O2S vyžaduje 654.
Příklad 3 (a) l-{N-[2-(Diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on
87,1 g (0,26 mol) meziproduktu B69 se suspenduje v 2,9 litru dichlormethanu. Přidá se 35,2 g (0,26 mol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 99,7 g (0,52 mol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a suspenze se míchá po dobu 45 minut, během tohoto času se získá kompletní roztok. Během 5 minut se přidá 91,2 g (0,26 mol) meziproduktu A30 jako roztok v 100 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 4 hodin. Přidá se 1 litr nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě (poměr 1:1) a roztok se míchá 10 minut. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 1 litrem směsi nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě (poměr 1:1), extrakty mají pH 6. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 1 litrem vody obsahujícím 10 ml kyseliny octové, extrakty mají pH 5. Dichlormethanová vrstva se oddělí a extrahuje se 1 litrem nasyceného roztoku uhličitanu sodného, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného v poměru 1:3:2; pH je 10,5, potom se extrahuje 1 litrem směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1. Roztok hnědé barvy se vysuší bezvodým síranem sodným za přítomnosti 35 g odbarvujícího uhlí, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se dostane pěna tmavě hnědé barvy. Tato pěna se rozpustí ve 100 ml isopropylacetátu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Gumovitý odparek tmavě hnědé barvy se rozpustí v 500 ml vroucího isopropylacetátu, ochladí se na teplotu místnosti, naočkuje se a míchá se přes noc. Vyprodukovaná pevná látka krémové konzistence se odfiltruje a promyje se 100 ml isopropylacetátu. Pevná látka se nechá schnout za zisku slinuté látky po dobu 1 hodiny, potom se rekrystalizuje ze 400 ml ethylacetátu. Po míchání přes noc se vytvořená pevná látka odfiltruje, promyje 80 ml isopropylacetátu a vysuší se ve vakuu, čímž dostane 110 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve výtěžku 63,5 %.
'H-NMR (CDCI3, směs rotamerů v poměru asi 1,9:1) δ 0,96 (6H, t), 2,10 (2H, m), 2,50 (4H, q), 2,58/2,62 (2H, 2 x t), 2,70/2,82 (2H, 2 x t), 2,86 (2H, t), 3,28/3,58 (2H, 2 x t), 4,45/4,52 (2H, 2 x s), 4,68/4,70 (2H, 2 x s), 4,93 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,31/7,37 (2H, 2 x m), 7,48/7,52 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,72 (2H, m).
MS (APCI+) nalezeno (Μ + H) = 667;
-31 CZ 304450 B6
Příklad 3(b)
Hydrogentartarát l-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A30 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.
’Η-NMR (DMSO-dé, směs rotamerů v poměru cca 1:1) δ 0,92/0,99 (6H, 2 x t), 1,99 (2H, m), 2,54 (6H, m), 2,68/2,74 (4H, m), 3,36 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,37/4,44 (2H, 2 x s), 4,63/4,74 (2H, 2 x s), 4,89/5,13 (2H, 2 x s), 7,08/7,14 (2H, 2 x m), 7,36 až 7,50 (4H m), 7,64/7,70 (2H, 2 x d), 7,83 (4H, m).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 667; C36H38F4N4O2S vyžaduje 666.
Příklad 3(c)
Hydrochlorid l-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl} -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
3,00 g (0,0045 mol) volné báze z příkladu 3(a) se za míchání suspenduje ve 30 ml isopropanolu a zahřívá se na teplotu 45 °C, za účelem zisku čirého roztoku. Tento roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se 0,40 ml (0,045 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 35 minut, potom se chladí na 0 °C po dobu 35 minut. Suspenze se potom přefiltruje a promyje 10 ml isopropanolu, potom 30 ml heptanu a potom se vysuší ve vakuu, čímž dostane 3,00 g 95% sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevná látka bílé barvy.
'H-NMR (CDCb) δ 1,38 (6H, t), 2,08 (2H, m), 2,82 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,19 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,81 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,87 (2H, t), 7,26 (2H, t), 7,33 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, d), 11,91 (1H, s).
Příklad 4
Hydrogentartarát 1 - {N-[2-(d iethylam i no)ethy 1 ]-N-[4~/4-tr ifluormethy I fenyl )pyrid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A31 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.
1 H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 3:1) δ 0,92/0,98 (6H, t), 1,99 (2H, m), 2,53 (6H, m), 2,68/2,75 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,37/4,42 (2H, 2 x s), 4,66/4,79 (2H, 2 x s), 4,93/5,13 (2H, 2 x s), 7,07/7,12 (2H, 2 x t), 7,39/7,47 (2H 2 x t), 7,70 až 7,86 (1H, 2 x dvojitý d), 7,87 (2H, d), 7,98/8,05 (1H, 2 x dvojitý d), 8,28 (2H, d), 8/61/8,69 (1H, 2 x s).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 668; C35H37F4N5O2S vyžaduje 667.
-32CZ 304450 B6
Příklad 5
Hydrogentartarát l-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimid-5-ylmethyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-onu
Připraví se z meziproduktů A33 a B69 způsobem popsaným v příkladu 1.
'H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 3:1) δ 0,92/1,09 (6H, t), 1,96 (2H, m), 2,60 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,48 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,38/4,40 (2H, 2 x s), 4,65/4,81 (2H, 2 x s), 4,97/5,11 (2H, 2 x s), 7,07/7,10 (2H, 2 x t), 7,38/7,44 (2H2 x t), 7,91 (2H, d), 8,57 (2H, d), 8,84/8,93 (2H, 2 x s).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 669; C34H36F4N6O2S vyžaduje 668.
Příklad 6
Hydrochlorid l-{N-methyl-N-[2-(4-chlorfenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-aminoethyl)pyrimidin-4-onu
Roztok 0,228 g meziproduktu B80 ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje na 0,09 g 10% palladia na uhlí při atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí 10% methanolového roztoku amoniaku a dichlormethanu. Volná báze se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se ekvimolámího množství chlorovodíku v etheru. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem, čímž se dostane 0,132 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
'H-NMR (DMSO-d6, směs rotamerů v poměru cca 2:1) delta 2,58 (2H, m), 2,87/2,99 (3H, 2 x s), 2,99 (2H, m), 4,40/4,45 (2H, 2 x s), 4,57/4,66 (2H, 2 x s), 4,97/5,00 (2H, 2 x s), 7,16 (2H, m), 7,33/7,38 (2H, 2 x d), 7,4 až 7,7 (9H, m), 8,02 (2H, široký m).
MS (APCI+) nalezeno (M + 1) = 551/553; C29H28F4CIFN4O2S vyžaduje 550/552.
Sloučeniny z následujících příkladů se připravují způsobem popsaným v příkladu 1, s výjimkou, že v několika případech se místo HATU a diisopropylaminu použije EDC (2 ekvivalenty) a 1hydroxybenzotriazol (1 ekvivalent), v podstatě stejným postupem. Tam, kde je vyznačeno, se následně připraví soli, a to příslušnými postupy z příkladů 1 nebo 6.
-33 CZ 304450 B6
Př. č. Pre- kurzor Struktura Název
44 A3 B69 hydrogentartara't l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4—(4— -chlorfenyl) benzyl] - aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-onu
45 A3 B70 hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- -chlorfenyl)benzyl]- aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluor- benzyl)thio-5,6-tetramethylen- pyrimidin-4-onu
46 A30 B70 ,>aX?r,/r - hydrogentartarát l-{N-[2- (diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- •trifluormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6- -tetramethylenpyrimidin-4-onu
47 A31 B70 j5o /r vrrr hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[2-(4- -trifluormethyl-fenyl)pyrid-5- -ylmethyl]amino-karbonylmethyl}-2- -( 4-fluorbenzyl) -thio-5, 6- tetramethylenpyrimidin-4-onu
62 A30 B177 A-\ hydrogentartarát 1—{N—[2— -(diethylamino) -ethyl] -N- [4- (4- -trif luormethyl- fenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(2,3-difluorbenzyl)thio-5,6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
63 A30 B178 Xry <r· hydrogentartarát 1-[N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- .trif luormethyl- fenyl )benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(3,4-dif luorbenzyl) thio-5, 6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
64 A30 B179 hydrogentartarát l-{N-[2.(diethylamino)-ethyl]-N-[4- (4- .trifluormethyl-
Et
-34CZ 304450 B6
fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2- (2,3, 4-trifluorbenzyl) thio-5, 6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
65 A30 B18O hydrogentartarát l-{N-[2- -(díethylamino)-ethyl]-N-[4-(4-trí f luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(2-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
66 A25 B69 1-(N-(methyl]-N-[4 - (4- -trif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2- (4-fluorbenzyl) thio-5, 6- -fcrimethylenpyrimidin-4-on
67 A34 B69 Λτ\ ΑΤ'γ^Γ hydrogentartarát 1—{N—[2—(1— .piperidino)ethyl]-N-[4-(4- _frif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
68 A36 B69 ‘XJm/r 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[3- -( 4-trifluormethylfenoxy)benzyl ] - aminokarbonylmethyl}-2-(4- -fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
69 A37 B69 rrXo hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- -trifluormethyl- fenoxy)benzyl]aminokarbonyl-methyl- '2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
70 A39 B69 1-{N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-[4- -(4-trifluormethylbifenyl-4-yl) -
-35CZ 304450 B6
Eyť''''-- σ OČ propyl]aminokarbonylmethyl}-2-(4- -f luorbenzyl)thio-5,6-trimethylen- pyrimidin-4-on
73 A18 B69 -°¾ r hydrogentartarát 1-{N-[1- _ethylpiperidin-4-yl] -N- [4 - (4- -trif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4—fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
74 A141 B69 γ· hydrogentartarát 1-{N-[1- -ethylamino-2-methylpropyl]-N-[4—(4— -trifluor- methylfenyl)benzyl]aminokarbonyl- methyl}-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6- -trimethylenpyrimidin-4-onu
75 A142 B69 H y X hydrogentartarát l-(2-terc- -butylamino-ethyl)-N-[4- (4- -trif luormethyl- fenyl)benzyl]aminokarbonylmethyl}- 2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
76 A30 B181 xCF. hydrogentartarát N-(2- rdiethylaminoethyl)-2-[2-(4- -f luorbenzylthio)-4-oxo-4H- -thieno[3,2-d]pyrimid-l-yl]-N-(4' - .trifluorbifenyl-4-ylmethyl)- acetamidu
77 A30 B182 n^° JxLC J hydrogentartarát N-(2- diethylaminoethyl)-2-[2-(4- fluorbenzylthio)-4-oxo-4H- chinazolin-l-yl]-N-(4- -trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamidu
-36CZ 304450 B6
78 A38 B69 terc-butylester kyseliny ethyl-(2- -{2 - {2- (4-fluorbenzylthio) -4-oxo- -4,5,6,7-tetrahydrocyklopentan- pyrimidin-l-yl]ethanoyl}-4-{4'-tri- fluormethylbifenyl-4-ylmethyl) - amino]ethyl}karbamové
79 A60 B69 JtjO hydrogentartarát 1-{N-(1- methylpiperid-4-yl)-N- [4-(4- -t rif luormethylfenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
80 A61 B69 hydrogentartarát 1-{N-(1isopropylpiperid-4-yl)-N-[4-(4-t rif luormethyl- fenyl) benzyl]aminokarbonylmethyl}- -2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tri- methylenpyrimidin-4-onu
81 A62 B69 hydrogentartarát l—{N—[l—(2— .methoxy-ethyl) piperid-4-yl)-N-[4- -(4-trifluormethylfenyl) benzyl] aminokarbonylmethyl }-2-(4-fluorbenzyl)- thio-5, 6-tri-methylenpyrimidin-4- -onu
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným pro meziprodukt B60. Její sůl se připraví způsobem popsaným v příkladu 1.
Č. Pre- kurzor Struktura Název
93 slouč. z příkladu 78 hydrogentartarát l-{N-[2- -(diethylamino)-ethyl]-N-[4-(4- -trif luormethylfenyl )benzyl]aminokarbonylmethyl-2- -(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trime- thylenpyrimidin-4-onu
Biologické údaje
1. Screening inhibice Lp-PLA2
Aktivita enzymu se stanoví měřením rychlosti metabolismu umělého substrátu A při teplotě 37 °C v 50 mM HEPES (kyselina N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfbnová) pufru obsahujícího 150 mM NaCl o pH = 7,4.
-37CZ 304450 B6
(A)
Stanovení se provedou na titrační plotně o 96 jamkách. Rekombinantní Lp-PLA2 se čistí do homogenity z buněk Sf9 infikovaných baculovirem za použití zinkového chelatačního sloupce, afiniční chromatografií se sefarózovou modří a aniontového výměnného sloupce. Po čištění a ultrafiltraci se enzym skladuje v koncentraci 6 mg/ml při teplotě 4 °C. Zkoumané plotny se sloučeninou nebo vehikulem v pufru se nastaví za použití automatického robota na objem 170 μΐ. Reakce se zahájí přidáním 20 μΐ lOx substrátu A na konečnou koncentraci substrátu 20 μΜ a 10 μΐ zředěného enzymu na konečnou koncentraci 0,2 nM Lp-PLA2.
Reakce se nechá běžet při 405 nm a 37 °C po dobu 20 minut za použití čítače ploten s automatickým míšením. Rychlost reakce se stanoví jako rychlost změny absorbance.
Výsledky
Sloučeniny popsané v příkladech provedení vynálezu se testují postupem popsaným výše a mají hodnoty IC5o v rozmezí < 0,1 nM až 10 μΜ.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrimidinový derivát obecného vzorce I ω, ve kterém
    Ra a Rb jsou společně skupina (CH2)n, kde n je 3 nebo 4, za formování kondenzovaného pěti— nebo šestičlenného karbocyklického kruhu s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány; nebo
    Ra a Rb vytvářejí společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na který jsou navázány, kondenzovaný benzo- nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty,
    -38CZ 304450 B6 které mohou být stejné nebo odlišné, ajsou vybrány z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R2 je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné ajsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, CN a monoaž perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R3 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, OR6, COR6, karboxyskupiny, COOR6, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, mononebo di(hydroxyalkyl)-aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-hydroxyalkylN-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v kterékoli alkylové části; nebo
    R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a popřípadě atom kyslíku nebo atom síry navázaný prostřednictvím atomu uhlíku v kruhu a kde atom dusíku může být substituován skupinou COR6, COOR6, CONR8R9 nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z hydroxyskupiny, halogenu, OR6, COR6, karboxyskupiny, COOR6, CONR8R9 a NR8R9;
    R4 je aiylový nebo heteroaiylový kruh;
    R5 je arylový nebo heteroarylový kruh, který je popřípadě dále substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, ajsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a mono- až perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku,
    R8 a R9 mohou být stejné či odlišné a každá je vybrána z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; n je celé číslo od 1 do 4,
    X je atom síry;
    Y je (CH2)p(O)q, kde p je 1,2 nebo 3 a q je 0 nebo p je 2 nebo 3 a q je 1; a
    Z je atom kyslíku nebo vazba, přičemž „aryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému aromatickému kruhového systému, který obsahuje až 10 atomů uhlíku v kruhovém systému a kde „heteroaryl“ se vztahuje k monocyklickému nebo bicyklickému heteroaromatickému kruhovému systému, obsahujícímu až čtyři heteroatomy, z nichž každý je vybrán z kyslíku, dusíku a síry, a má od 4 do 7 atomů v kruhu.
  2. 2. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ra a Rb společně s atomy uhlíku pyrimidinového kruhu, na které jsou navázány, formují kondenzovaný kruh, kterým je benzo-, pyrido- nebo thieno-.
  3. 3. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Rc je atom vodíku nebo methyl.
    -39CZ 304450 B6
  4. 4. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y je CH2.
  5. 5. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z je přímá vazba.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R2 je arylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné či odlišné, a jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu a mono- až perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
  7. 7. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina popřípadě substituovaná halogenem.
  8. 8. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R2 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním až třemi atomy fluoru.
  9. 9. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R3 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná NR8R9 nebo R3 je Het-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde Het je pěti- až sedmičlenný heterocyklylový kruh obsahující atom dusíku a kde atom dusíku může být substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
  10. 10. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R3 je 2-(diethylamino)ethylová skupina.
  11. 11. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R4 je fenylová skupina.
  12. 12. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R5 je fenylová skupina popřípadě substituovaná trifluormethylem.
  13. 13. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Y(RC)-R4-Z-R5 je 4-(4-trifluormethylfenyl)benzylová skupina.
  14. 14. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, který je vybrán ze skupiny zahrnující:
    l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifIuormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin—4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrochlorid;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrimid-5-ylmethyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzy l)thio—5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(2-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-5-ylmethyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-tetramethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(2,3-difluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(3,4-difluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin—4-on hydrogentartarát;
    -40CZ 304450 B6 l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(2,3,4-trifluorbenzyl)thio-5,6-trimethy lenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(2-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-methyl-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-{4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    1 -(N-(2-( 1 -piperidino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethy lfeny l)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(3-(4-trifluormethylfenoxy)benzyl)ammokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenoxy)benzyl)ammokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylbifenyl-4-yl)propyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on;
    l-(N-(l-ethylpiperidin-4-yl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin—t-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-ethylamino-2-methylpropyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    N-(2-terc-butylaminoethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    N-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-thieno[3,2-d]pyrimidin-l-yl]N-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid hydrogentartarát;
    N-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinazolin-l-yl]-N-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid hydrogentartarát;
    terc-butylester ethyl-{2-[2-(4-fluorbenzylthio)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrocykIopentapyrimidinl-yl]ethanoyl}-{[(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)amino]ethyl}karbamové kyseliny;
    1 -(N-( 1 -methyl pí peridA-y l)-N-(4-(4-trifluormethy lfeny l)benzyl)am inokarbonyl methy l)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(l-isopropylpiperid-4-yl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(l-(2-methoxyethyl)piperid-4-yl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát;
    l-(N-(2-(ethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)amÍnokarbonylmethyl)-2-(4— fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4-on hydrogentartarát nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Derivát podle nároku 1 vzorce I, kterým je l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Derivát podle nároku 1 vzorce 1, kterým je l-(N-(2-diethylamino)ethyl)-N-(4-(4-trifluormethylfenyl)benzyl)aminokarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5,6-trimethylenpyrimidin-4on.
CZ2002-2768A 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidinový derivát CZ304450B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003636A GB0003636D0 (en) 2000-02-16 2000-02-16 Novel compounds
GB0101437A GB0101437D0 (en) 2001-01-19 2001-01-19 Novel Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022768A3 CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
CZ304450B6 true CZ304450B6 (cs) 2014-05-14

Family

ID=26243663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2768A CZ304450B6 (cs) 2000-02-16 2001-02-13 Pyrimidinový derivát

Country Status (31)

Country Link
US (10) US20020103213A1 (cs)
EP (2) EP1263740B1 (cs)
JP (1) JP4095804B2 (cs)
KR (1) KR100781425B1 (cs)
CN (1) CN1179952C (cs)
AR (1) AR030190A1 (cs)
AT (2) ATE333446T1 (cs)
AU (2) AU2001235466B2 (cs)
BG (1) BG66014B1 (cs)
BR (1) BRPI0108396B1 (cs)
CA (1) CA2400554C (cs)
CO (1) CO5271661A1 (cs)
CY (2) CY1105649T1 (cs)
CZ (1) CZ304450B6 (cs)
DE (2) DE60139429D1 (cs)
DK (2) DK1686119T3 (cs)
ES (2) ES2330552T3 (cs)
GC (1) GC0000221A (cs)
HU (1) HU229479B1 (cs)
IL (2) IL151236A (cs)
MX (1) MXPA02008062A (cs)
MY (1) MY135732A (cs)
NO (1) NO324691B1 (cs)
NZ (1) NZ520752A (cs)
PL (1) PL209824B1 (cs)
PT (2) PT1686119E (cs)
SI (2) SI1686119T1 (cs)
SK (1) SK287296B6 (cs)
TW (1) TW550259B (cs)
UA (1) UA73762C2 (cs)
WO (1) WO2001060805A1 (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60139429D1 (de) * 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren
GB0024807D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100823908B1 (ko) * 2000-10-20 2008-04-21 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0119795D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
AU2002367427A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biaryl compound and use thereof
US6939863B2 (en) 2002-01-04 2005-09-06 Wei-Jan Chen Prevention of atherosclerosis and restenosis
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP4366122B2 (ja) * 2003-06-24 2009-11-18 日立オムロンターミナルソリューションズ株式会社 紙葉類搬送装置
GB0320522D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
RU2374230C2 (ru) 2003-11-05 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенильные производные в качестве ppar агонистов
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US7741020B2 (en) 2004-04-16 2010-06-22 Glaxo Group Limited Methods for detecting Lp-PLA2 activity and inhibition of Lp-PLA2 activity
US7482350B2 (en) 2004-05-08 2009-01-27 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
DE102004061005A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Cycloalkyl-1,2,4-triazin-5(2H)-one
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
BRPI0721697A2 (pt) 2007-05-11 2014-08-05 Univ Jefferson " métodos para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo, para tratar e/ou prevenir um indivíduo com ou em risco de demência vascular, para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio associado com uma barreira hematoencefálica anormal em um indivíduo, para diminuir o acúmulo beta amilóide no cérebro de um indivíduo, para tratar e/ou prevenir mal de alzheimer em um indivíduo e para prevenir ou reduzir o risco de desenvolver mal de alzhheimer, e, uso de um agente que inibe a expressão e/ou atividade da proteína lp-pla2."
US9029383B2 (en) * 2007-05-11 2015-05-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
TW201209043A (en) * 2010-05-17 2012-03-01 Glaxo Group Ltd Novel processes
AU2011268127B2 (en) 2010-06-18 2016-01-14 Whitehead Institute For Biomedical Research PLA2G16 as a target for antiviral compounds
WO2012075917A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Compounds
US8637536B2 (en) * 2010-12-06 2014-01-28 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
CN102643269B (zh) * 2011-02-21 2014-07-23 天津药物研究院 一类含吡唑结构的磷脂酶a2抑制剂及用途
CN103476414B (zh) * 2011-03-16 2015-07-08 中国科学院上海药物研究所 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2012129792A1 (zh) * 2011-03-30 2012-10-04 中国科学院上海药物研究所 嘧啶酮类化合物、其制备方法及药物组合物和用途
US20140171431A1 (en) * 2011-06-27 2014-06-19 Jianhua Shen Azole heterocyclic compound, preparation method, pharmaceutical composition and use
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO- [1,2-C-] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AS LP-PLA² INHIBITORS
US9273054B2 (en) 2011-07-27 2016-03-01 Glaxo Group Limited Substituted pyrimido[1,6-a]pyrimidines as Lp-PLA2 inhibitors
JP2016505053A (ja) 2013-01-25 2016-02-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤としての二環式ピリミドン化合物
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
WO2014114694A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2015087239A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of darapladib and its intermediates
WO2015092687A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of darapladib
WO2015114479A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of darapladib oxalate, adipate, succinate, phosphate, sulphate, fumaratetartrate, nitrate and borate
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
CN107709314A (zh) * 2015-06-11 2018-02-16 巴斯利尔药物国际股份公司 外排泵抑制剂及其治疗性用途
EP3390400B1 (en) * 2015-12-16 2021-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
US10878307B2 (en) * 2016-12-23 2020-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc EQ-digital conversation assistant
ES2907130T3 (es) * 2017-09-26 2022-04-22 Inst Nat Sante Rech Med Darapladib radiomarcado, análogos del mismo y su uso como compuestos para la obtención de imágenes
CN110746445B (zh) * 2019-10-16 2021-03-16 深圳海关食品检验检疫技术中心 一种头孢哌酮氘代内标物的制备方法
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4257133A1 (en) 2022-04-05 2023-10-11 Institut Pasteur Oxo-azaheterocyclic derivatives for use in the treatment of malaria
JP2026516205A (ja) 2023-04-18 2026-05-20 サイニューロ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｌｐ－ｐｌａ２阻害剤と第２の薬剤の併用治療
CN118221687B (zh) 2023-07-17 2024-12-31 上海枢境生物科技有限公司 双环[5,6]咪唑嘧啶酮类衍生物、其制备方法和应用
CN119191998A (zh) * 2024-11-29 2024-12-27 浙江省质量科学研究院 一种双羟乙基氨基丙基羟乙基十六胺的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024420A1 (en) * 1997-11-06 1999-05-20 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2000010980A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
WO2000066567A1 (en) * 1999-05-01 2000-11-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
WO2002030904A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
WO2002030911A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000649A1 (en) 1993-06-25 1995-01-05 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase a2, inhibitors thereof and use of the same in diagnosis and therapy
EP1096016B1 (en) * 1993-10-06 2006-01-11 Icos Corporation Platelet-activating factor acetylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996019451A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
HUP9901153A3 (en) 1995-07-01 1999-11-29 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1997012963A2 (en) 1995-09-29 1997-04-10 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
EP0865429A1 (en) 1995-12-08 1998-09-23 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
EP0869943A1 (en) 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
CZ341098A3 (cs) 1996-04-26 1999-03-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60139429D1 (de) * 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024420A1 (en) * 1997-11-06 1999-05-20 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2000010980A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
WO2000066567A1 (en) * 1999-05-01 2000-11-09 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinone compounds
WO2002030904A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
WO2002030911A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Boyd H. F. et al.:"N-1 substituted pyrimidin-4-ones: novel, orally active inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2" Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, str. 2557-2561 (celý dokument) *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60121550D1 (de) 2006-08-31
CA2400554A1 (en) 2001-08-23
NO324691B1 (no) 2007-12-03
CN1179952C (zh) 2004-12-15
PT1686119E (pt) 2009-10-06
SI1263740T1 (sl) 2006-12-31
SK287296B6 (sk) 2010-06-07
KR100781425B1 (ko) 2007-12-03
AU2001235466B2 (en) 2004-04-22
US20150045375A1 (en) 2015-02-12
EP1686119B1 (en) 2009-07-29
JP2003523335A (ja) 2003-08-05
AR030190A1 (es) 2003-08-13
US20070123549A1 (en) 2007-05-31
MXPA02008062A (es) 2002-11-29
US9266841B2 (en) 2016-02-23
PL209824B1 (pl) 2011-10-31
US20070155762A1 (en) 2007-07-05
ES2267714T3 (es) 2007-03-16
NZ520752A (en) 2004-03-26
IL151236A (en) 2009-02-11
ATE333446T1 (de) 2006-08-15
MY135732A (en) 2008-06-30
BG107034A (bg) 2003-04-30
US7153861B2 (en) 2006-12-26
JP4095804B2 (ja) 2008-06-04
HU229479B1 (en) 2014-01-28
ES2330552T3 (es) 2009-12-11
EP1686119A1 (en) 2006-08-02
ATE437862T1 (de) 2009-08-15
BRPI0108396B1 (pt) 2015-05-19
US8871775B2 (en) 2014-10-28
NO20023828D0 (no) 2002-08-13
PL357382A1 (en) 2004-07-26
EP1263740B1 (en) 2006-07-19
WO2001060805A1 (en) 2001-08-23
US20020103213A1 (en) 2002-08-01
HUP0204410A2 (en) 2003-05-28
SI1686119T1 (sl) 2009-12-31
US20100144765A1 (en) 2010-06-10
CZ20022768A3 (cs) 2003-05-14
AU3546601A (en) 2001-08-27
DK1263740T3 (da) 2006-11-13
CY1109484T1 (el) 2014-08-13
US7638520B2 (en) 2009-12-29
US20040097525A1 (en) 2004-05-20
CY1105649T1 (el) 2010-12-22
US20090118313A1 (en) 2009-05-07
US20090170877A1 (en) 2009-07-02
BG66014B1 (bg) 2010-10-29
CO5271661A1 (es) 2003-04-30
SK11772002A3 (sk) 2003-02-04
NO20023828L (no) 2002-09-30
HUP0204410A3 (en) 2003-07-28
KR20030011772A (ko) 2003-02-11
CA2400554C (en) 2009-04-07
DE60139429D1 (de) 2009-09-10
DK1686119T3 (da) 2009-11-09
UA73762C2 (uk) 2005-09-15
US6649619B1 (en) 2003-11-18
DE60121550T2 (de) 2007-06-21
BR0108396A (pt) 2003-03-11
CN1418199A (zh) 2003-05-14
EP1263740A1 (en) 2002-12-11
IL181957A0 (en) 2009-02-11
US20120172378A1 (en) 2012-07-05
GC0000221A (en) 2006-03-29
US7652019B2 (en) 2010-01-26
US7470694B2 (en) 2008-12-30
HK1053466A1 (en) 2003-10-24
PT1263740E (pt) 2006-11-30
TW550259B (en) 2003-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022768A3 (cs) Deriváty pyrimidin-4-onu jakožto LDL-PLA2 inhibitory
US7462620B2 (en) Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis
AU2001235466A1 (en) Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
RU2235722C2 (ru) 1-(диэтиламино)этил)-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбони лметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметиленпиримидин-4-она или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и фармацевтическая композиция
HK1053466B (en) Pyrimidine-4-one derivative as ldl-pla2 inhibitor
HK1093203A (en) Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170213