CZ20023353A3 - Farmaceutické prostředky obsahující blokátor vápníku - Google Patents

Farmaceutické prostředky obsahující blokátor vápníku Download PDF

Info

Publication number
CZ20023353A3
CZ20023353A3 CZ20023353A CZ20023353A CZ20023353A3 CZ 20023353 A3 CZ20023353 A3 CZ 20023353A3 CZ 20023353 A CZ20023353 A CZ 20023353A CZ 20023353 A CZ20023353 A CZ 20023353A CZ 20023353 A3 CZ20023353 A3 CZ 20023353A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ethyl
pharmaceutical composition
methyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20023353A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301790B6 (cs
Inventor
Naoki Wakiyama
Fusao Usui
Kenji Nishimura
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ20023353A3 publication Critical patent/CZ20023353A3/cs
Publication of CZ301790B6 publication Critical patent/CZ301790B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález popisuje stabilizované farmaceutické přípravky obsahující blokátory vápníku.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Blokátory vápníku jsou dobře známými antihypertenzními činidly, které se vyskytují v mnoha přípravcích a jsou komerčně dostupné (například US 3 485 847, US 3 985 758, US 4 572 909 apod.). Stabilita těchto přípravků, a to zejména při skladování, však není vždy postačující. Je tedy zřejmé, že je žádán farmaceutický přípravek s vynikající stabilitou, a to zejména stabilitou při skladování.
Vynálezci již po dlouhý čas vydávají mnoho úsilí při studiu farmaceutických přípravků obsahujících blokátory vápníku a zjistili, že přidáním farmakologicky přijatelné alkalické látky k blokátorů vápníku se získá farmaceutický přípravek s vynikající stabilitou, a to zejména stabilitou při skladování.
Předkládaný vynález popisuje stabilizované farmaceutické přípravky obsahující blokátor vápníku.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující blokátor vápníku s následujícím vzorcem nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, spolu s farmakologicky přijatelnou alkalickou látkou, která je přidána do vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku obsahujícího blokátor vápníku v množství takovém, aby jeho hodnota jeho pH byla nejméně 8:
·· ·· • « * ♦ · • · · • ·
[kde R1 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována karbamoyloxylovou skupinou nebo 2aminoethoxylovou, aminovou nebo kyanidovou skupinou,
R2 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována acetylem, N-methyl-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, N-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluoremjaminovou skupinou, 2-tetrahydrofurylovou skupinou nebo 4[fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methyl]-l-piperazinylovou skupinou, C3-C4 alkenylovou skupinu volitelně substituovanou fenylovou skupinou, ve které je řečená fenylová skupina volitelně substituována fluorem nebo čtyř až šestičlennou cyklickou aminovou skupinou, jejíž dusíkový atom je substituován fenylmethylovou skupinou, která je volitelně substituována fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methylovou skupinou,
R3 představuje fenylovou skupinu, která je volitelně substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu a 1,2-methylendioxylovou skupinu,
R4 představuje C1-C4 alkoxykarbonylovou skupinu, která je volitelně substituována methoxylovou skupinou, l,3,2-fosfoman-2-ylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina,
R5 představuje C1-C4 alkylovou skupinu].
Ve vzorci (I):
C1-C4 alkylový zbytek C1-C4 alkylové skupiny volitelně substituované karbamoyloxylovou skupinou nebo 2aminoethoxylovou skupinou v definici R1, C1-C4 alkylový zbytek Ci·· · · · · * ·♦· · · · · · · • · · * · · · ··· ·· ··· ···· ·· ····
C4 alkylové skupiny volitelně substituované acetylovou skupinou, Nmethyl-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, N-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, 2tetrahydrofurylovou skupinou nebo 4-[fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methyl]-l-piperazinylovou skupinou v definici R2, C1-C4 alkylový zbytek C1-C4 alkoxy karbony lově skupiny volitelně substituované methoxylovou skupinou v definici R4 a C1-C4 alkylový zbytek v definici R5 jsou jednotlivě například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl nebo t-butyl. R1 a R5 jsou každý lépe methylová nebo ethylová skupina, ještě lépe methylová skupina. R2 je lépe methylová, ethylová, isopropylová nebo isobutylová skupina. R4 je lépe methylová, ethylová nebo isopropylová skupina.
C3-C4 alkenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, ve které je řečená fenylová skupina volitelně substituována fluorem v definici R2 může být například 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4fluorfenyl)-2-propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina nebo 2-methyl-3-fenyl-2-propenylová skupina a lépe 3-fenyl-2propenylová skupina.
Čtyř až šestičlenné cyklické aminové skupiny, jejichž dusíkový atom je substituován fenylmethylovou skupinou, která je volitelně substituována fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluoremjmethylovou skupinou v definici R mohou být například 1benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4-fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, 1-benzyl3-pyrrolidinylová skupina, 1 -(4-fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3piperidinylová skupina, l-(4-fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3-piperidinylová skupina, lépe 1benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina neb l-benzyl-3-
« ♦ piperidinylová skupina a ještě lépe l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina.
Atom halogenu v definici R3 může být například atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu, lépe atom fluóru nebo atom chlóru a ještě lépe atom chlóru.
R1 je nejlépe methylová skupina, karbamoyloxymethylová skupina, 2-aminoethoxymethylová skupina, ethylová skupina, 2karbamoyloxyethylová skupina, 2-(2-aminoethoxy)ethylová skupina, aminová skupina nebo kyanidová skupina. Ještě lépe je R1 methylová skupina, karbamoyloxymethylová skupina, 2-aminoethoxymethylová skupina, aminová skupina nebo kyanidová skupina. A ještě lépe je R1 methylová skupina nebo aminová skupina. Úplně nejlépe je R1 aminová skupina.
R2 je nejlépe methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-acetylethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methylN-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, benzy lamino] ethylová skupina, fluorfenylmethyl)amino]ethylová piperazinyl)ethylová piperazinyljethylová piperazinyljethylová
2- [N-(4-fluorfenyl)-N 2-[N-(4-fluorfenyl)-N-(4skupina, 2-(4-benzyl-lskupina, 2- [4-(4-fluorfenylmethyl)-1 skupina, 2-(4-difeny lmethyl-1 skupina, 2-[4-(di-4-fluorfenylmethyl)-1 piperazinyljethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4-fluorfenyl)-2propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3fenyl-2-propenylová skupina, 1-benzy 1-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3 -azetidinylová skupina, 1 -(di-4-fluorfenylmethyl)-3 azetidinylová skupina, 1-benzy 1-3-pyrrolidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3-piperidinylová skupina, l-(45
• ·» ·· ·· •« · · « · « • · · · • · · · • · · · · ···· fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3piperidinylová skupina. Ještě lépe je R2 methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2[N-methyl-N-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(Nfenyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina. A ještě lépe je R methylová skupina, ethylová skupina, 2-(4difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylová skupina, isobutylová skupina, 3fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina. Úplně nejlépe je R 1 -difenylmethy 1-3 -azetidiny lová skupina.
R3 je nejlépe 2-chlorofenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina nebo 2,3methylendioxyfenylová skupina. Ještě lépe je R3 3-nitrofenylová skupina.
R4 je nejlépe methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2yl-ová skupina. Ještě lépe je R4 methoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina a úplně nejlépe je R4 isopropoxykarbonylová skupina.
Preferované blokátory vápníku se vzorcem (I) jsou:
(1) sloučenina, kde R1 je methylová skupina, karbamoyloxymethylová skupina, 2-aminoethoxymethylová skupina, aminová skupina nebo kyanidová skupina;
• « (2) sloučenina, kde R1 je a methylová skupina nebo aminová skupina;
(3) sloučenina, kde R1 je aminová skupina;
(4) sloučenina, kde R je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2acetylethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-(4fluorfenyl)-N-benzylamino]ethylová skupina, 2-[N-(4-fluorfenyl)-N(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, 2-[4-(4-fluorfenylmethyl)-lpiperazinyljethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, 2-[4-(di-4-fluorfenylmethyl)-lpiperazinyl] ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4-fluorfenyl)-2propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4-fluorfenylmethyl)-3azetidinylová skupina, a l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3-piperidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3piperidinylová skupina;
(5) sloučenina, kde R2 je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydroťurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-(Nmethyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová;
(6) sloučenina, kde R2 je methylová skupina, ethylová skupina, 2-(4difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylová skupina, isobutylová skupina, 3-
·<· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ··· · · ···· fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina;
(7) sloučenina, kde R je l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina;
□ (8) sloučenina, kde R je 2-chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina nebo 2,3methylendioxyfenylová skupina;
o (9) sloučenina, kde R je 3-nitrofenylová skupina;
(10) sloučenina, kde R4 je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2phosphorinan-2-ylová skupina;
(11) sloučenina, kde R4 je methoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina;
(12) sloučenina, kde R4 je isopropoxykarbonylová skupina;
(13) sloučenina, kde R5 je methylová skupina nebo ethylová skupina; a (14) sloučenina kde R5 je methylová skupina.
Typické blokátory vápníku se vzorcem (I) zahrnují amlodipin, aranidipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, cilnidipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, falnidipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin; přednostně amlodipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, cilnidipin, felodipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin; nejlépe však amlodipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin, nicardipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin; a ještě lépe azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin nebo nicardipin; a úplně nej vhodnější je azelnidipin. Tyto blokátory vápníku se vzorcem (I) jsou popsány v patentu US 4 572 909, US 4 446 325, US 4 772 596, US 4 220 649, US 4 501 748, US 4 672 068, US 4 885 284, US 4 952 592, US 4 264 611, v Japonské patentové publikaci (kohyo) No. Sho 60-500255, Japonské patentové publikaci No. Sho 59-152373, v patentu US 4 892
» ·· ♦ · ·* • · · · · · · • · · · « • · · · · ♦ • · · ·
875, US 3 985 758, US 3 485 847, US 4 338 322, US 4 154 839, US 3 799 934, Japonské patentové publikaci No. Sho 60-120861 apod.
Chemická struktura těchto vápníkových blokátorú se vzorcem (I) je vyobrazena níže.
Η H
Benidipin Cilnidipin
Efonidipini
Elgodipin·
XI
kxj- XI
H3CO2C^^\ ^-CO2C2H;
HgC^N^ kCH3
Η
Felodipin
XI
H3CO2Cx v xi ch3 xo2ch Γ CH3
h3c LJ xh2ocnh2
Lemildipin
Nicardipin
Pranidipin « 4· 4 ♦· ·· ·· • · · « · · * · » ·· • ·4 · · · · ♦ • · · · · · · · · 4 · · · · ··· ··· ·· 4·· ···· ·· ····
Amlodipin je 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-3ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin a byl popsán v patentu US 4 572 909, v Japonské patentové publikaci No. Sho 58-167569 apod.
Aranidipin je 3-(2-oxopropoxykarbonyl)-2,6-dimethyl-5methoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 446 325 apod.
Azelnidipin je 2-amino-3-(l-difenylmethyl-3azetidinyloxykarbonyl)-5 -isopropoxykarbonyl-6-methyl-4-(3 nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 772 596, v Japonské patentové publikaci No. Sho 63-253082 apod.
Bamidipin je 3-(l-benzyl-3-pyrrolidinyloxykarbonyl)-2,6dimethyl-5 -methoxykarbonyl-4-(3 -nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, který byl popsán patentu US 4 220 649, v Japonské patentové publikaci No. Sho 55-301 apod.
Benidipin je 3-(l-benzyl-3-piperidinyloxykarbonyl)-2,6-dimethyl5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin je popsán ve specifikacích v patentu US 4 501 748, v Japonské patentové publikaci No. Sho 59-70667 apod.
Cilnidipin je 2,6-dimethyl-5-(2-methoxyethoxykarbonyl)-4-(3nitrofenyl)-3-(3 -fenyl-2-propenyloxykarbonyl)-1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 672 068, v Japonské patentové publikaci No. Sho 60-233058 apod.
Efonidipin je 3-[2-(N-benzyl-N-fenylamino)ethoxykarbonyl]-2,6dimethyl-5-(5,5-dimethyl-l,3,2-dioxa-2-fosforyl)-4-(3-nitrofenyl)-l,4dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 885 284, v Japonské patentové publikaci No. Sho 60-69089 apod.
··
Elgodipin je 2,6-dimethyl-5-isopropoxykarbonyl-4-(2,3methylenedioxyfenyl)-3 - [2- [N-methyl-N-(4fluorfenylmethyl)amino] ethoxykarbonyl] -1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 952 592, v Japonské patentové publikaci No. Hei 1-294675 apod.
Felodipin je 3-ethoxykarbonyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl5-methoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 264 611, v Japonské patentové publikaci No. Sho 55-9083 apod.
Falnidipin je 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-3(2-tetrahydroíurylmethoxykarbonyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 656 181, v Japonské patentové publikaci (kohyo) No. Sho 60-500255 apod.
Lemildipin je 2-karbamoyloxymethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-3isopropoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4dihydropyridin, který byl popsán v Japonské patentové publikaci No. Sho 59-152373 apod.
Manidipin je 2,6-dimethyl-3-[2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyl)ethoxykarbonyl] -5-methoxykarbonyl-4-(3 -nitrofenyl)-1,4dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 892 875, v Japonské patentové publikaci No. Sho 58-201765 apod.
Nicardipin je 2,6-dimethyl-3-[2-(N-benzyl-Nmethylamino)ethoxykarbonyl] -5 -methoxykarbonyl-4-(3 -nitrofenyl)1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 3 985 758, v Japonské patentové publikaci No. Sho 49-108082 apod.
Nifedipin je 2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)1,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 3 485 847 apod.
·· t « ·« ·> 99 ·
9 99 9 9
Nilvadipin je 2-kyano-5-isopropoxykarbonyl-3-methoxykarbonyl6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 338 322, v Japonské patentové publikaci No. Sho 525777 apod.
Nisoldipin je 2,6-dimethyl-3-isobutoxykarbonyl-5methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 4 154 839, v Japonské patentové publikaci No. Sho 52-59161 apod.
Nitrendipin je 3-ethoxykarbonyl-2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 3 799 934, v Japonské patentové publikaci (po prozkoumání) No. Sho 55-27054 apod.
Pranidipin je 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-3(3-fenyl-2-propen-l-yloxykarbonyl)-l,4-dihydropyridin, který byl popsán v patentu US 5 034 395, v Japonské patentové publikaci No. Sho 60-120861 apod.
Jestliže mají blokátory vápníku se vzorcem (I) asymetrický uhlík (nebo uhlíky) nebo dvojnou vazbu či vazby (nebo asymetrický uhlík i dvojnou vazbu zároveň), mohou existovat jako opticky aktivní izomery, geometrické izomery nebo izomery s aromatickou strukturou (nebo jako oba tyto typy izomerů zároveň). Předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé optické, geometrické a aromatické izomery a jejich směsi.
Farmakologicky přijatelné soli vápníkových blokátorů se vzorcem (I) jsou soli vzniklé přidáním kyseliny, například soli vzniklé přidáním kyselin různých halogenů, jako je kyselina fluorovodíková, chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková; nitrát; perchlorát; sulfát; fosfát; uhličitan; alkylsulfonáty s laž 6 uhlíky volitelně substituované atomem či atomy fluoru jako jsou methansulfonáty, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, pentafluorethansulfonát, • ·· · «· ·· ** ··»· t· » · I** « ·· · » · · · • « · » · «·«· · • · · · ® · · · ··· ·· »«· ···· ·· ···· propansulfonát, butansulfonát, pentansulfonát a hexansulfonát; arylsulfonáty having s 6 až 10 uhlíky jako je benzensulfonát a ptoluensulfonát; soli karboxylových kyselin jako je acetát, propionát, butyrát, benzoát, fumarát, malát, sukcinát, citrát, tartrát, oxalát a malonát; nebo soli aminokyselin jako je glutamát a aspartát. Preferovanými solemi jsou hydrochloridy.
Blokátory vápníku se vzorcem (I) nebo jejich soli se mohou vyskytovat vhydratované formě a tento vynález zahrnuje takovéto hydráty.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu obsahují 0,5 až 60 váhových dílů vápníkového blokátoru se vzorcem (I) z celkového počtu 100 váhových dílů celého přípravku, přičemž preferováno je 1 až 30 váhových dílů.
Farmakologicky přijatelné alkalické látky užívané v tomto vynálezu, se kterými může být pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku upraveno nejméně na hodnotu 8 jsou farmaceuticky přijatelné alkalické látky, odborníkům známé a zahrnují alkalické látky, které jsou ve vodě rozpustné, slabě rozpustné nebo v podstatě nerozpustné. Příklady takovýchto látek jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný; hydroxid kovů alkalických zemin jako je hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý, hydroxid hlinitý; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; uhličitan kovů alkalických zemin jako je uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany kovů alkalických zemin jako je uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, uhličitan bamatý; fosforečnany alkalických kovů jako je fosforečnan disodný a fosforečnan didraselný; fosforečnany kovů alkalických zemin jako je fosforečnan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a fosforečnan bamatý; fosforečnany alkalických kovů jako je fosforečnan trisodný a • ·« · •· · » ·* • ·· · « · · · · • · * · • W Λ ·· 99 9
99 99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99 9999 fosforečnan tridraselný; oxidy alkalických kovů jako je oxid hořečnatý a oxid vápenatý; oxid hlinitý; křemičitany alkalických kovů jako je křemičitan sodný a křemičitan hořečnatý; křemičitany kovů alkalických zemin jako je křemičitan hořečnatý a křemičitan vápenatý; komplexní sloučeniny kyseliny křemičité a hliníku jako je kyselina hlinitokřemičitá; komplexní sloučeniny hliníku a hořčíku jako je hlinitokřemičitan hořečnatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; nebo jejich směsi. Preferované alkalické látky jsou uhličitany allkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany alkalických kovů, oxidy kovů alkalických zemin, křemičitany alkalických kovů, komplexní sloučeniny hliníku a hořčíku nebo jejich směsi. Více preferované alkalické látky jsou uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; nebo jejich směsi. Nejvíce preferovanými alkalickými látkami jsou uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; nebo jejich směsi (zvláště směsi uhličitanu sodného a hlinitometakřemičitanu hořečnatého nebo hydrogenuhličitanu sodného a hlinitokřemičitanu hořečnatého (v poměru od 1:20 do 1:2)).
Množství alkalické látky není přesně vymezeno za předpokladu, že vodný roztok nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku mohou být pomocí řečené alkalické upraveny látky tak, aby jejich pH mělo hodnotu nejméně 8. Preferované množství alkalické látky se pohybuje mezi 1 a 70 váhovými díly ze 100 celkových váhových dílů řečeného přípravku, nejlépe však mezi 5 a 50 váhovými díly.
Preferované pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku se pohybuje mezi hodnotami 8 a 12, předsnostně mezi 9 a 11. pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku je určeno měřením pomocí pH metru, a to konkrétně u roztoku získaného 1) rozpuštěním nebo disperzí desetinásobku množství jednotkové dávky (například jedné tablety • ·
·« ·· nebo kapsle) řečeného farmaceutického přípravku ve 100 ml destilované vody, jak je popsáno v Japonském Lékopisu, 2) centrifugací této směsi, a 3) filtrací supematantu.
Když řečený farmaceutický přípravek absorbuje vodu nebo je k řečenému farmaceutickému přípravku malé množství vody přidáno, pak může být pH (mikro pH) v okolí částic řečeného farmaceutického přípravku pomocí farmakologicky přijatelné alkalické látky, která je jednou z součástí tohoto vynálezu, upraveno nejméně na hodnotu 8.
Farmaceutický přípravek tohoto vynálezu může obsahovat přiměřené množství farmaceuticky přijatelných přísad. Příklady takovýchto přísad jsou excipienty (například cukry jako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a sorbitol; škroby jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin, karboxymethyl škrob a sodná sůl karboxymethyl škrobu; želatinovaný škrob; deriváty celulózy jako jsou krystalická celulóza, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, zesíťovaná karboxymethylcelulóza a zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy; klovatina; dextran; pullulan; deriváty křemíku jako jsou anhydrid kyseliny křemičité, hydrát kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý; deriváty fosforu jako je fosforečnan vápenatý; soli chloru jako je chlorid sodný; uhličitany jako je uhličitan vápenatý; sírany jako je síran vápenatý; nebo jejich směsi; nejlépe deriváty cukrů, celulózy nebo jejich směsi, ještě lépe mannitol, krystalická celulóza nebo jejich směsi), pojidla (například sloučeniny uvedené výše jako excipienty, želatina, polyvinylpyrrolidon, makrogol nebo jejich směsi; nejlépe deriváty celulózy nebo jejich směsi; ještě lépe hydroxypropylmethylcelulóza), desintegrační činidla (například sloučeniny uvedené výše jako excipienty; zesíťovaný polyvinylpyrrolidon; nebo jejich směsi; nejlépe deriváty celulózy nebo jejich směsi; ještě lépe hydroxypropylmethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy nebo jejich směsi), lubrikační činidla • · •z- ® Φ w » - 16 · · · Ϊ.
(například kyselina stearová; stearany kovů jako jsou stearan vápenatý a stearan horečnatý; benzoáty kovů jako je benzoát sodný; vosky jako je včelí vosk a spermacet; kyselina boritá; glykol; karboxylové kyseliny jako je kyselina fumarová a kyselina adipová; sírany kovů jako je síran sodný; leucin; laurylsulfáty kovů jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; křemičitany uvedené výše jako excipienty; deriváty celulózy uvedené výše jako excipienty; hydrogenováný rostlinný olej; karnaubský vosk; estery sacharózy a mastných kyselin; nebo jejich směsi; nejlépe stearany kovů, křemičitany nebo jejich směsi a ještě lépe stearan vápenatý, stearan hořečnatý, anhydrid kyseliny křemičité nebo jejich směsi), stabilizační látky (například kyselina benzoová, benzoáty kovů jako je benzoát sodný; paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethyl alkohol; benzalkoniumchlorid; deriváty fenolu jako je fenol nebo kresol; thimerosal; anhydrid octový; sorbic acid nebo jejich směsi; nejlépey benzoáty kovů, paraoxybenzoáty nebo jejich směsi; ještě lépe benzoát sodný, methylparaben, propylparaben nebo jejich směsi), fluidizační činidla (například křemičitany uvedené výše jako excipienty; mastek; nebo jejich směsi; nejlépe anhydrid kyseliny křemičité, mastek nebo jejich směsi), povrchově aktivní činidla (například polysorbáty jako je polysorbát 80; polyoxyethylen hydrogenovaný bobří oleje jako je polyoxyethylen hydrogenovaný bobří olej 60; estery sorbitanu a mastných kyselin; estery sacharózy a mastných kyselin; polyoxyethylenpolyoxypropylenglykoly; polyoxyethylenétery mastných kyselin; polyoxylstearáty; nebo jejich směsi; nejlépe polysorbát 80, polyoxyethylen hydrogenovaný bobří olej 60 nebo jejich směsi), barvící činidla, antioxidační činidla, upravující látky (například sladidla, okyselovadla a ochucovadla, která se běžně užívají) nebo rozpouštědla.
Přísady využité v tomto vynálezu a množství řečených přísad se bude lišit podle tablet, kapslí a dalších dávkovačích forem a může být určena pomocí odborníkům známým metod. Tablety mohou obvykle obsahovat pojidlo či pojidla v množství 1 až 10 váhových dílů • · • ·
(nejlépe 3 až 5 dílů), desintegrační činidlo či činidla v množství 1 až 40 váhových dílů (nejlépe 5 až 30 dílů), lubrikační činidlo či činidla v množství od 0,1 do 10 váhových dílů (nejlépe 0,5 až 3 díly) a fluidizační činidlo či činidla v množství od 1 do 10 váhových dílů (nejlépe 2 až 5 dílů) z celkového počtu 100 váhových dílů řečeného farmaceutického přípravku.
Blokátory vápníku se vzorcem (I), jenž jsou účinnými složkami tohoto vynálezu jsou známé sloučeniny nebo mohou být jednoduše připraveny odborníkům dobře známými postupy (například patent US 4 572 909, US 4 446 325, US 4 772 596, Japonská patentová publikace No. Sho 63-253082, US 4 220 649, US 4 501 748, US 4 672 068, US 4 885 284, US 4 952 592, US 4 264 611, Japonská patentová publikace (kohyo) No. Sho 60-500255, Japonská patentová publikace No. Sho 59-152373, US 4 892 875, US 3 985 758, US 3 485 847, US 4 338 322, US 4 154 839, US 3 799 934, Japonská patentová publikace No. Sho 60-120861 apod.).
Farmaceutické přípravky předkládaného vynálezu mohou být jednoduše připraveny za použití vápníkových blokátorů se vzorcem (I) jejich solí, alkalických látek a farmaceuticky přijatelných přísad známým způsobem (např. pomocí postupů jako je míchání a hnětení s vodou a granulace za vlhka atd.). Přípravky ve formě tablet, kapslí a granulí mohou být například připraveny následujícím způsobem. K alkalickým látkám umístěným v „high shear“ granulátoru je podle potřeby přidán surfaktant nebo surfaktanty a poté blokátor vápníku se vzorcem (I) nebo jeho sůl. Plnidla, pojidla a desintegrční činidla jsou přidávána následovně za stálého míchání. V některých případech je potřebné přidat i jiné druhy alkalických látek. Následně je ke směsi v „high shear“ granulátoru přidán vodný roztok pojidla nebo pojidel za vzniku vlhké hmoty. Při přípravě tablet a kapslí je získaná vlhká hmota vysušena ve fluidním vzduchovém loži a získaná suchá hmota je nařezána v řezacím mlýnu a proseta. Požadované tablety nebo kapsle mohou být připraveny smísením prosetých granulí a lubrikantu či lubrikantů v míchacím přístroji ve tvaru V a následným • · • ·
tabletováním nebo respektive plněním výsledné směsi do kapslí. Při přípravě granulí je výše získaná vlhká hmota vytlačována za použití extruzního granulátoru za účelem přípravy vlhkých granulí, které jsou následně usušeny pomocí průvanového vzduchového sušiče. Požadované granule mohou být získány nařezáním v řezacím mlýnu a pasáží skrz síto.
Předkládaný vynález je detailněji popsán v příkladech provedení vynálezu, ale není jimi však omezen.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1
Tablety 1
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství je vyznačeno v tabulce 1.
K hlinitokřemičitanu hořečnatému (Čistota FL2) umístěnému v „high shear“ granulátoru byl za míchání přidán polysorbát 80 a poté postupně azelnidipin, krystalická celulóza, D-mannitol, částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza a hydrogenuhličitan sodný. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm.
Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
V každém z příkladů 1 až 5 a referenčním příkladu 1 bylo použito 8 mg azelnidipinu.
Tabulka 1
Složka
Množství • · « * • « · * · « · · ·
(váhová procenta)
Azelnidipin 5
Krystalická celulóza 5
D-mannitol 8
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza 15
Lehký hlinitokřemičitan hořečnatý 45
Uhličitan sodný 3
Hydroxypropylcelulóza 3
Polysorbát 80 15
Stearan hořečnatý 1
Celkem 100
Vhodné množství této směsi bylo rozdrceno v achátovém hmoždíři a protlačeno skrz síto s 20ti oky. Následně bylo 1 000 mg získaného prášku (množství odpovídající pěti tabletám) umístěno do centrifugy a po přidání 50 ml čisté vody (podle definice Japonského Lékopisu) byla výsledná směs 20 min protřepávána v třepačce. Po protřepání byla výsledná suspenze centrifugo vána při 3000 rpm po 10 min a získaný supematant přefiltrován skrz filtr s póry o velikosti 0,45 μηι, načež byla stanovena hodnota pH filtrátu pomocí pH metru. Získaná hodnota pH roztoku byla 9,5.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 98 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 2
Tablety 2
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství je vyznačeno v tabulce 2.
Ke směsi lehkého hlinitokřemičitanu hořečnatému (Čistota FL2) a lehkého anhydridu kyseliny křemičité umístěném v „high shear“ granulátoru byl za míchání přidán polysorbát 80 a poté postupně azelnidipin, krystalická celulóza, D-mannitol, částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a hydrogenuhličitan sodný. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm.
Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
Tabulka 2
Složka Množství (váhová procenta)
Azelnidipin 5
Krystalická celulóza 5
D-mannitol 15
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza 15
Vápenatá sůl karboxymethylcelulózy 6
Lehký hlinitokřemičitan hořečnatý 6
Lehký anhydrid kyseliny křemičité 25
Hydrogenuhličitan sodný 5
Hydroxypropylcelulóza 5
Polysorbát 80 12
Stearan hořečnatý 1
Celkem 100
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 10,0.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 99 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 3
Kapsle 1
Požadované kapsle byly získány přípravou směsi složek, jejichž jednotlivá množství jsou uvedena v tabulce 2, a to způsobem obdobným tomu, který byl zmíněn v příkladu 2, s následnou aplikací definovaného množství výsledné směsi do každé kapsle č. 3.
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 10,0.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 98 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 4
Tablety 3
Požadované tablety byly připraveny za použití uhličitanu sodného namísto hydrogenuhličitanu sodného uvedeného v tabulce 2, a to způsobem obdobným tomu, jenž byl popsán v příkladu 2.
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 11,0.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 95 % účinné složky v nezměněném stavu.
PŘÍKLAD 5
Tablety 4
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství jsou uvedena v tabulce 3.
Ke křemičitanu vápenatému umístěnému v „high shear“ granulátoru byl za míchání přidán polysorbát 80 a poté postupně azelnidipin, Dmannitol, částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm. Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
·· » ·* ·· ·· φ « · · · · · · ♦ ·· · · · ♦
Tabulka 3
Složka Množství (váhová procenta)
Azelnidipin 5
D-mannitol 34
částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza 20
Křemičitan vápenatý 20
Hydroxypropylcelulóza 5
Aolysorbát 80 15
Stearan hořečnatý 1
Celkem 100
pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 9,3.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 97 % účinné složky v nezměněném stavu.
REFERENČNÍ PŘÍKLAD 1
Tablety A
Požadované tablety byly připraveny za použití složek jejichž množství jsou uvedena v tabulce 4.
Azelnidipin, D-mannitol a částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza byly smíseny v „high shear“ granulátoru, načež byl dále přidán polysorbát 80. Následně byl přidán vodný roztok hydroxypropylcelulózy za vzniku vlhké hmoty, která byla vysušena ve fluidním vzduchovém loži, do kterého byl kontinuálně přiváděn vzduch o teplotě 90 °C tak dlouho, dokud vzduch odčerpávaný z lože nedosáhl teploty 55 °C. Získaná suchá hmota byla nařezána v řezacím mlýnu a proseta skrz síto s otvory velkými 1,0 mm. Požadované tablety byly připraveny míšením prosetých granulí a stearanu hořečnatého po 10 min za použití míchacího přístroje ve tvaru V a stlačením směsi pomocí tabletovacího přístroje s raznicí o průměru 8,0 mm.
Složka Množství (váhová procenta)
Azelnidipin 5
D-mannitol 57
Částečně substituovaná hydroxypropylcelulóza 20
Hydroxypropylcelulóza 5
Polysorbát 80 15
Stearan hořečnatý 1
Celkem 100
Hodnota pH tohoto přípravku byla stanovena způsobem obdobným tomu, jenž byl uveden v příkladu 1. Hodnota pH výsledného roztoku byla 7,4.
Při skladování tohoto přípravku při teplotě 25 °C a zabránění přístupu světla a vody bylo v přípravku ještě po 36 měsících detekováno 70 % účinné složky v nezměněném stavu.
Možnost průmyslového použití
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu vykazují vynikající skladovací stabilitu, rychlou absorbci v trávícím traktu a mohou být jednoduše připraveny metodou granulace za vlhka. Tyto farmaceutické přípravky jsou proto tedy vhodné pro léčebné použití.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek obsahující blokátory vápníku s následujícím vzorcem nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou alkalickou látku, která je přidána v takovém množství, aby vodný roztok nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku obsahujícího blokátor vápníku měl hodnotu pH nejméně 8:
    R3 [kde R1 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována karbamoyloxylovou skupinou nebo 2aminoethoxylovou, aminovou nebo kyanidovou skupinou,
    R2 představuje C1-C4 alkylovou skupinu, která je volitelně substituována acetylem, N-methyl-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, N-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)-N-(fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem)aminovou skupinou, 2-tetrahydroíurylovou skupinou nebo 4[fenylmethyl volitelně substituovaný fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluorem)methyl]-l-piperazinylovou skupinou, C3-C4 alkenylovou skupinu volitelně substituovanou fenylovou skupinou, ve které je řečená fenylová skupina volitelně substituována fluorem nebo čtyř až šestičlennou cyklickou aminovou skupinou, jejíž dusíkový atom je substituován fenylmethylovou skupinou, která je volitelně substituována fluorem nebo di-(fenyl volitelně substituovaný fluoremjmethylovou skupinou,
    R3 představuje fenylovou skupinu, která je volitelně substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu a 1,2-methylendioxylovou skupinu,
    99 ·· ·♦ • « · * · • · · ♦ • · · · · • · · · ···· ·♦ ····
    R4 představuje C1-C4 alkoxykarbonylovou skupinu, která je volitelně substituována methoxylovou skupinou, l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina,
    R5 představuje C1-C4 alkylovou skupinu].
  2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde R1 představuje methylovou skupinu, karbamoyloxymethylovou skupinu, 2aminoethoxymethylovou skupinu, aminovou skupinu nebo kyanidovou skupinu.
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde R1 představuje methylovou skupinu nebo aminovou skupinu.
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde R1 představuje aminovou skupinu.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R2 je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-acetylethylová skupina, 2-(N-methyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-Nbenzylamino)ethylová skupina, 2-[N-(4-fluorfenyl)-Nbenzylamino] ethylová skupina, 2-[N-(4-fluorfenyl)-N-(4fluorfenylmethyl)amino] ethylová skupina, 2-(4-benzyl-lpiperazinyljethylová piperazinyl]ethylová piperazinyl)ethylová skupina, 2-[4-(4-fluorfenylmethyl)-1 skupina, 2-(4-difenylmethyl-lskupina, 2-[4-(di-4-fluorfenylmethyl)-1 piperazinyl] ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 3-(4-fluorfenyl)-2propenylová skupina, 4-fenyl-3-butenylová skupina, 2-methyl-3fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, 1difenylmethyl-3 -azetidinylová skupina, 1 -(di-4-fluorfenylmethyl)-3 azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina, l-(4fluorfenylmethyl)-3-pyrrolidinylová skupina, l-difenylmethyl-3pyrrolidinylová skupina, l-benzyl-3-piperidinylová skupina, l-(426 ·« * ·♦ ·· ·· • · ·♦ · · · · · ♦· · · · · · • « · · ····· • · · · · · · ·· ··· ···· ·♦ ···· fluorfenylmethyl)-3-piperidinylová skupina nebo l-difenylmethyl-3piperidinylová skupina.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R2 je methylová skupina, acetylmethylová skupina, 2-tetrahydrofurylmethylová skupina, ethylová skupina, 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-[N-methyl-N-(4-fluorfenylmethyl)amino]ethylová skupina, 2-(N-fenyl-N-benzylamino)ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-lpiperazinyljethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, l-benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-(di-4fluorfenylmethyl)-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3-piperidinylová skupina.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R je methylová skupina, ethylová skupina, 2-(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)ethylová skupina, isobutylová skupina, 3-fenyl-2-propenylová skupina, 1benzyl-3-azetidinylová skupina, l-difenylmethyl-3-azetidinylová skupina, l-benzyl-3-pyrrolidinylová skupina nebo l-benzyl-3piperidinylová skupina.
    A
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, kde R je 1difenylmethyl-3 -azetidinylová skupina.
    o
  9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8, kde R je 2chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina nebo 2,3-methylendioxyfenylová skupina.
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8, kde R3 je 3nitrofenylová skupina.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, kde R4 je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, 227 • · f · · ······· ·♦ · · · · methoxyethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo 5,5-dimethyl-l,3,2-fosfoman-2-yl-ová skupina.
  12. 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, kde R4 je methoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, kde R4 je isopropoxykarbonylová skupina.
  14. 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13, kde R5 je methylová skupina nebo ethylová skupina.
  15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13, kde R5 je methylová skupina.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je amlodipin, aranidipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, cilnidipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, falnidipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin.
  17. 17. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je amlodipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, cilnidipin, felodipin, lemildipin, manidipin, nicardipin, nifedipin, nilvadipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin.
  18. 18. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je amlodipin, azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin, nicardipin, nisoldipin, nitrendipin nebo pranidipin.
  19. 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je azelnidipin, bamidipin, benidipin, manidipin nebo nicardipin.
    • · «
    • ·
    »♦ 99 9 · • · 9 · 9 « • • • • · 9 • • • · * 9 9 9 • « • 99 ·· » «
  20. 20. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde blokátor vápníku se vzorcem (I) je azelnidipin.
  21. 21. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je hydroxid alkalických kovů, hydroxid kovů alkalických zemin, hydroxid hlinitý, uhličitan alkalických kovů, uhličitan kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitan alkalických kovů, sloučenina fosforu a alkalických, sloučenina fosforu a kovů alkalických zemin, oxid kovů alkalických zemin, oxid hlinitý, křemičitan alkalických kovů, křemičitan kovů alkalických zemin, komplexní sloučenina kyseliny křemičité a hliníku, komplexní sloučenina hliníku a hořčíku nebo jejich směs.
  22. 22. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je uhličitan alkalických kovů, uhličitan kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitan alkalických kovů, oxid kovů alkalických zemin, křemičitan alkalických kovů, křemičitan kovů alkalických zemin, komplexní sloučenina hliníku a hořčíku nebo jejich směs.
  23. 23. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je uhličitan sodný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, oxid hořečnatý, oxid vápenatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, hlinitometakřemičitan hořečnatý nebo jejich směs.
  24. 24. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, křemičitan vápenatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, hlinitometakřemičitan hořečnatý nebo jejich směs.
  25. 25. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 20, kde alkalická látka je směs uhličitanu sodného a hlinitometakřemičitanu hořečnatého nebo směs hydrogenuhličitanu sodného a hlinitometakřemičitanu hořečnatého.
  26. 26. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 až 25, kde hodnota pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku je mezi 8 a 12.
  27. 27. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 až 25, kde hodnota pH vodného roztoku nebo disperze řečeného farmaceutického přípravku je mezi 9 a 11.
CZ20023353A 2000-04-11 2001-04-10 Farmaceutický prípravek obsahující blokátor vápníku CZ301790B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000108850 2000-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023353A3 true CZ20023353A3 (cs) 2003-04-16
CZ301790B6 CZ301790B6 (cs) 2010-06-23

Family

ID=18621626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023353A CZ301790B6 (cs) 2000-04-11 2001-04-10 Farmaceutický prípravek obsahující blokátor vápníku

Country Status (22)

Country Link
US (4) US20030073670A1 (cs)
EP (1) EP1285655B1 (cs)
JP (1) JP2009143923A (cs)
KR (1) KR100756565B1 (cs)
CN (1) CN100450483C (cs)
AT (1) ATE363281T1 (cs)
AU (2) AU2001246883B2 (cs)
BR (1) BR0109991A (cs)
CA (1) CA2405046C (cs)
CZ (1) CZ301790B6 (cs)
DE (1) DE60128683T2 (cs)
ES (1) ES2287110T3 (cs)
HU (1) HUP0300444A3 (cs)
IL (2) IL152021A0 (cs)
MX (1) MXPA02010040A (cs)
NO (1) NO329943B1 (cs)
NZ (1) NZ521853A (cs)
PL (1) PL201513B1 (cs)
RU (1) RU2239432C2 (cs)
TW (1) TWI246921B (cs)
WO (1) WO2001076598A1 (cs)
ZA (1) ZA200207933B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3595765B2 (ja) * 2000-09-27 2004-12-02 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤
TWI341312B (en) * 2002-12-24 2011-05-01 Sankyo Co Optical active dihydropyridine derivatives
RS20050590A (sr) * 2003-01-31 2007-09-21 Sankyo Company Limited, Lek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije
WO2004110354A2 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Roskamp Research, Llc Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis
CN1762354B (zh) * 2004-10-18 2010-07-28 上海药明康德新药开发有限公司 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
US20100221327A1 (en) * 2005-06-15 2010-09-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
CN101247832B (zh) * 2005-06-27 2011-12-28 第一三共株式会社 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
CN101103979B (zh) * 2006-07-14 2010-12-08 海南盛科生命科学研究院 一种阿折地平药物组合物及其制备方法
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
CN101883564B (zh) 2007-10-05 2013-10-16 阿尔茨海默病学会美国公司 使用(-)-尼伐地平对映体减少淀粉状蛋白沉积、淀粉状蛋白神经毒性和小神经胶质增生的方法
EP2307022A4 (en) * 2007-10-31 2011-08-24 Equitech Corp IMPROVED NSAID FORMULATIONS
RU2359672C1 (ru) * 2008-02-18 2009-06-27 Зао "Биоком" Твердая лекарственная форма, предназначенная для лечения артериальной гипертензии и стенокардии, и способ ее получения
PL2403482T3 (pl) 2009-03-04 2018-06-29 Emplicure Ab Preparat odporny na nadużywanie
PL2427177T3 (pl) 2009-05-08 2018-09-28 Emplicure Ab Kompozycja do przedłużonego podawania leku zawierająca geopolimerowy środek wiążący
WO2012032337A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Orexo Ab A transdermal drug administration device
JP5917034B2 (ja) * 2011-07-15 2016-05-11 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
US8679547B2 (en) * 2011-10-20 2014-03-25 Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. Method for manufacturing calcium silicate based composition
CN102921008B (zh) * 2012-11-16 2014-01-01 南京正大天晴制药有限公司 一种含有钙阻滞剂的药物组合物
CN104473888B (zh) * 2014-11-20 2017-01-18 南京正大天晴制药有限公司 一种阿折地平的药物组合物
JP6426115B2 (ja) * 2016-04-06 2018-11-21 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物
JP6462625B2 (ja) * 2016-04-06 2019-01-30 ニプロ株式会社 カルシウムブロッカーを含有する錠剤

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (fr) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical Derives de 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4520112A (en) * 1983-03-09 1985-05-28 The Johns Hopkins University Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
FI853477A7 (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Menetelmä karbonyyliyhdisteiden valmistamiseksi.
US4762950A (en) * 1985-12-16 1988-08-09 Basf Corporation Selective oxyalkylaton of N-(2-hydroxyalkyl)-aniline
US4885284A (en) * 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
EP0302980B1 (fr) * 1987-08-03 1991-03-13 Laboratorios Delagrange S.A. 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
SU1722252A3 (ru) * 1988-06-15 1992-03-23 Сименс Аг (Фирма) Устройство дл вихретокового контрол труб теплообменника с трубами U-образной формы
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
US5484789A (en) * 1989-10-31 1996-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Calcium channel blockers to improve preservation of organs stored for transplantation
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
GB2245559A (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Farmos Oy Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.
US5209993A (en) * 1990-08-24 1993-05-11 General Motors Corporation Method of enveloping battery plates
RU2097025C1 (ru) * 1990-11-06 1997-11-27 Ниппон Синяку Компани, Лимитед Лиофилизированный препарат жировой эмульсии и способ его получения
JP3110794B2 (ja) * 1991-06-05 2000-11-20 ユーシービージャパン株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
RU2033142C1 (ru) * 1992-06-29 1995-04-20 Виталий Александрович Копылов Способ лечения ишемической болезни сердца
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
DE69527359T2 (de) * 1994-08-29 2003-03-06 Mercian Corp., Tokio/Tokyo 1,4-dihydropyridin-derivate
JPH10167966A (ja) * 1996-12-03 1998-06-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 経口持続性製剤
ES2125198B1 (es) * 1997-05-13 1999-11-16 Vita Invest Sa Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares.
JP3491506B2 (ja) * 1997-10-14 2004-01-26 宇部興産株式会社 ジヒドロピリジン誘導体の製造法
SE9704400D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Porous inorganic particles as carriers for drug substances
US6753011B2 (en) * 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
OA12528A (en) * 2000-10-26 2006-06-02 Pfizer Prod Inc Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors.
BR0116553A (pt) * 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão
BR0213505A (pt) * 2001-10-24 2004-10-19 Sepracor Inc Método de resolução de racemato de amlodipina

Also Published As

Publication number Publication date
ATE363281T1 (de) 2007-06-15
JP2009143923A (ja) 2009-07-02
CZ301790B6 (cs) 2010-06-23
AU4688301A (en) 2001-10-23
PL357572A1 (en) 2004-07-26
CA2405046A1 (en) 2002-10-07
HUP0300444A3 (en) 2007-09-28
US20100144697A1 (en) 2010-06-10
CN1436077A (zh) 2003-08-13
KR20020089435A (ko) 2002-11-29
IL152021A (en) 2009-07-20
NO20024885L (no) 2002-12-10
DE60128683D1 (de) 2007-07-12
PL201513B1 (pl) 2009-04-30
AU2001246883B2 (en) 2004-08-12
CN100450483C (zh) 2009-01-14
HK1050324A1 (en) 2003-06-20
NZ521853A (en) 2003-11-28
TWI246921B (en) 2006-01-11
KR100756565B1 (ko) 2007-09-07
ZA200207933B (en) 2003-11-28
EP1285655B1 (en) 2007-05-30
WO2001076598A1 (en) 2001-10-18
US20100144696A1 (en) 2010-06-10
IL152021A0 (en) 2003-04-10
CA2405046C (en) 2009-06-23
RU2239432C2 (ru) 2004-11-10
US20070142442A1 (en) 2007-06-21
DE60128683T2 (de) 2008-01-24
MXPA02010040A (es) 2004-10-15
EP1285655A1 (en) 2003-02-26
US20030073670A1 (en) 2003-04-17
BR0109991A (pt) 2003-05-27
ES2287110T3 (es) 2007-12-16
NO20024885D0 (no) 2002-10-10
EP1285655A4 (en) 2005-06-08
NO329943B1 (no) 2011-01-31
HUP0300444A2 (hu) 2003-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2405046C (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising a calcium blocker and an alkaline material
JP4977462B2 (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルまたはその塩を含む錠剤
US20100158959A1 (en) Stable Combinations of Amlodipine Besylate and Benazepril Hydrochloride
WO2008032107A1 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
JP4327376B2 (ja) カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物
US20080268049A1 (en) Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril
JP2009508948A (ja) アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩の安定した組合わせ
HK1050324B (en) Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine
CN101272791A (zh) 苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合
EP1797885B1 (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
JP2019059706A (ja) アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法
HK1103658B (en) Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
HK1117073A (en) Sable composition of benazepril hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130410