CZ20023384A3 - Způsob výroby citalopramu a meziprodukt - Google Patents
Způsob výroby citalopramu a meziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023384A3 CZ20023384A3 CZ20023384A CZ20023384A CZ20023384A3 CZ 20023384 A3 CZ20023384 A3 CZ 20023384A3 CZ 20023384 A CZ20023384 A CZ 20023384A CZ 20023384 A CZ20023384 A CZ 20023384A CZ 20023384 A3 CZ20023384 A3 CZ 20023384A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- cyano
- formula
- compound
- cyano group
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 198
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 167
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 39
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 33
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CO1 UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical group C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká výroby dobře známého antidepresivního léčiva citalopramu, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran-karbonitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které bylo v současnosti na trhu několik let a má následující strukturní vzorec:
Je to selektivní inhibitor resorpce serotoninu (5-hydroxy-tryptamin; 5-HT) působící na centrální nervovou soustavu a má proto antidepresivní účinky. Antidepresivní účinek sloučeniny byl zmíněn v několika publikacích, např. J.Hytte! Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A.Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Sloučenina byla dále popsána tak, že má účinky při léčbě demence a cerebrovaskulárních poruch, EP-A-474580.
-2 Citalopram byl poprvé popsán v DE 2,657,013, který odpovídá US 4,136,193. Tento patent popisuje výrobu citalopramu jedním způsobem a uvádí další způsoby, které lze použít pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného způsobu se provede reakce odpovídající sloučeniny 1-(4fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu se sloučeninou 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem za přítomnosti kondenzačního činidla methylsulfinylmethidu. Výchozí materiál byl vyroben z odpovídající derivátu 5-bromo reakcí s kyanidem měďným.
Mezinárodní patentová přihláška číslo WO 98/019511 popisuje způsob výroby citalopramu, kde se sloučenina (4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorofenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledná sloučenina 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající derivát 5-kyano, který se potom alkyluje (3-dimethylamino)propylhalogenidem, přičemž se získá citalopram.
S překvapením se zjistilo, že lze citalopram vyrobit novým výhodným způsobem, při kterém se sloučenina 5-kyano-1-(4-fiuorofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran alkyluje sloučeninou, kterou lze převést na dimethylaminopropylovou skupinu.
Způsob alkylace podle vynálezu je zvláště výhodný, protože nedochází ke vzniku vedlejších produktů polymerizací alkylačního činidla, čímž bylo možně snížit množství používaného alkylačního reagentu. Způsob podle vynálezu poskytuje vysoké výtěžky.
-3Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se proto týká způsobu výroby citalopramu, který zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (I),
kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, se sloučeninou, která má vzorec (II), (II) kde X je vhodná odštěpitelná skupina a R je skupina -CH2-OPg, -CH2-NPgiPg2, -CH2-NMePg-i, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R1)(A2R2), COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 nebo -CONHRg, kde Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminové skupiny, R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkyllovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl nebo R1 a R2 společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, R3 a R7 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovo skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl, R8 je skupina vodík nebo methyl a A1 a A2 jsou zvoleny z atomů O a S;
-4za vzniku sloučeniny podle vzorce (III)
R
F (III) kde R a Y jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše, následně se provede konverze skupiny R na skupinu dimethylaminomethyl a konverze skupiny Y na skupinu kyano, následně se provede izolace baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Tedy v jednom provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-O-Pg, za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV),
F kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny podle vzorce (V), • * ·· · · ·· • · · · · ··· · · · · · • · ····«· · • ······ • · · ··· ··· « · · · ··· • ·
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s
a) dimethylaminem nebo jeho solí,
b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo
c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace.
Ve druhém provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-N(CH3)2, za vzniku sloučeniny podle vzorce (VI),
kde Y je definovaná výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede redukce výsledné sloučeniny za vzniku sloučeniny podle vzorce (VII),
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, pTovede se konverze skupiny Y1 ve sloučenině (VII) na skupinu kyano.
Ve třetím provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-N(Pg1)(Pg2) , za vzniku sloučeniny podle vzorce (Vlil),
kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na s-kupinu kyano; a potom se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny, která má vzorec (IX),
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné skupiny amino za vzniku citalopramu.
Ve čtvrtém provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH(A1R1)(A2R2) za vzniku sloučeniny podle vzorce (X),
kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl nebo R1 a R2 společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku a A1 a A2 jsou zvoleny z atomů O a S; případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a po odstranění ochraných skupin sloučeniny podle vzorce (X) vznikne sloučenina podle vzorce (XI),
je definovaná způsobem uvedeným výše, následně se provede reduktivní aminace sloučeniny podle vzorce (XI) dimethylaminem a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 za vzniku skupiny kyano.
-9V patem provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -COOR3, za vzniku sloučeniny podle vzorce (XII),
kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R3 je zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl, případně, se násiedeně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede
i) redukce za vzniku alkoholu podle vzorce (V),
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny skupinou
-10dimethylamino, přičemž se provede reakce s
a) dimethylaminem nebo jeho solí,
b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo
c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo ii) reakce sloučeniny podle vzorce (XII) s aminem podle vzorce NH(Me)2, NhUMe nebo NH3 nebo jejich solí za vzniku amidu, následně se provede redukce amidu a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze skupiny Ϋ1 na skupinu kyano a pokud je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino.
V šestém provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-CO-NH2 za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIII),
F kde Y je definována způsobem uvedeným výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede reakce s hypohalidem za vzniku sloučeniny podle vzorce (IX),
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné skupiny amino za vzniku citalopramu.
V sedmém provedéní se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH=CH-R7 za vzniku sloučenina podle vzorce (XIV),
kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R7 je skupina alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl, jak je uvedeno výše, případně se následeně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede oxidace za vzniku sloučeniny podle vzorce (XV),
kde Y1 je skupin akyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede reduktivní aminace dimethylaminem a pokud Y1 není skupina kyano; provede se konverze skupiny Y1 na skupinu kyano za vzniku citalopramu.
V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu ze sloučeniny podle vzorce (XVI),
(XVI) kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, nebo R2 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2, který zahrnuje konverzi skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a konverzi skupiny R2, která není skupina -CH2N(CH3)2, na skupinu dimethylaminomethyl a následně izolaci baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
-13Podle tohoto způsobu lze skupinu R2, která je -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, převést na skupinu dimethylaminomethyl, přičemž se provede reakce s
a) dimethylaminem nebo jeho solí,
b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo
c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo rediktivní aminace.
Dále podle tohoto'způsobu lze skupinu R2j která je skupina kyano, převést na skupinu dimethylaminomethyl redukcí a následně methylací nebo reduktivní aminací vytvořené volné aminoskupiny. Redukci skupiny kyano na skupinu amino lze provést pomocí katalyzátoru Rh, Raneova niklu atd.
Sloučeninu podle vzorce (XVI) lze vyrobit reakcí sloučeniny podle vzorce (la),
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, se sloučeninou podle vzorce (Ha)
X
-14kde X je odštěpitelná skupina a R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina nebo R2 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2; R2 není skupina -CH2N(CH3)2, pokud X je skupina halogen a Y1 je skupina kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano.
V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-NMe(Pgi) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XVII),
/
N
CH3 \
Pg, (XVIJ) kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pg-i je ochranná skupina aminové skupiny, případně se provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a po odstranění ochranné skupiny vznikne sloučenina podle vzorce (XVIII),
\
H (XVTII)
-15kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace skupiny amino za vzniku citalopramu.
V ještě dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, podle kterého se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-NHR8 za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIX),
kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R8 je skupina vodík nebo methyl, případně se provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom redukce za vzniku sloučeniny podle vzorce (XX),
/
N.
H (XX) kde Y1 ke skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R8 je skupina vodík nebo methyl, a následně se provede methylace nebo
-16♦ · «····· • · · ··· «·· »· » » ··* rf reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino a pokud Y není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 na skupinu kyano.
V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby citalopramu, který zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (la) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -C(A1R4)(A2R5)(A3R6), za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXI),
kde Y1 je skupina, kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a kde každá ze skupin R4, R5 a R6 je nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a případně alkylovou skupinou substituovaných skupin aryl a aralkyl a skupiny A1, A2 a A3 jsou zvoleny z atomů O a S a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a po hydroláze vznikne sloučenina podle vzorce (XXII),
F (ΧΧΠ)
-17kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a A1 a A2 jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše a pokud Y1 není skupina kyano, případně se provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a následně se provede
i) redukce sloučeniny podle vzorce (XXII) nebo jejího esteru za vzniku alkoholu podle vzorce (V),
kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a potom konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce s
a) dimethylaminem nebo jehosolí,
b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo
c) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo
I ii) konverze sloučeniny podle vzorce (XXII) na amid aminem podle vzorce NH(Me)2, NH2Me, NH3 nebo jeho solí, násleně se provede redukce amidu a pokud Y není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y na skupinu kyano a pokud je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino.
Vynález se také týká meziproduktů, které mají vzorec (III), (XXII) a meziproduktů, které mají vzorec (V), (VII), (IX), (XVI), (XVIII) a (XI), kde Y1 je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano.
V ještě dalším aspektu se předkládaný vynález týká antidepresivního farmaceutického prostřeku, který obsahuje citalopram vyrobený způsobem podle vynálezu.
Alkylační krok, při kterém se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) a (la) se sloučeninou podle vzorce (II) a nebo (lla), výhodně proběhne úpravou sloučeniny (I) a (la) baží, jako je například LDA (lithiumdiisopropylamin), LiHMDS (hexamethylendisilasan lithný), NaH, NaHMDS (hexamethyldisilasan sodný) a alkosidy kovů, jako jsou NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOterc.Bu, KOterc.Bu, v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamid), NMP (N-methylpyrrolidon), etherech jako je diethylether nebo dioxalan, toluen, benzen nebo alkany a jejich směsy. Vytvořený anion potom reaguje se sloučeninou podle vzorce (II) nebo (lla), přičemž se skupina podle vzorce -CH2-CH2-R a -CH2-CH2-R2 zavede do polohy 1 kruhového systému isobenzofuranu.
Reakce sloučeniny podle vzorce (I) a (la) se sloučeninou podle vzorce (II) a nebo (lla) výhodně probíhá při nevodných podmínkách.
-19Vhodnou odštěpitelnou skupinou X a W může být halogenid nebo sulfonát podle vzorce -O-SO2-R0, kde R° je skupina alkyl, aryl nebo aryl substituovaný skupinou alkyl. Obvykle je R° skupina methyl nebo p-methylfenyl.
Skupiny Y, které lze převést na skupinu kyano, se mohou zvolit ze skupin halogen, -O-SO2-(CF)n-CF3, kde n je čílso 0 až 8, -CHO, -COOR', -CONR'R, -NHR’, kde R'a R jsou skupiny vodík, alkyl, alkenyl nebo případně alkylovou skupinou substituovaná skupina aryl nebo aralkyl a R' je skupina vodík nebo alkylkarbonyl nebo Y je skupina oxazolin nebo thiazolin podle vzorce,
kde U je atom O nebo S;
každá skupina R12 až R13 je nezávisle zvolena ze skupin vodík a alkyl nebo R12 a R13 společně tvoří řetězec C2-s -alkylen, přičemž se vytvoří spirokruh; R10 je zvolena ze skupin vodík a alkyl; R11 je zvolena ze skupin vodík, alkyl, karboxy nebo jejich prekurzové skupiny^ nebo R10 a R11 společně tvoří řetězec C2-s alkylen, přičemž se vytvoří spirokruh.
Y může být kterákoliv jiná skupina, kterou lze převést na skupinu kyano.
Substituenty R1, R2, R3, R4, R5 a R5 mohou být výhodně skupiny alkyl nebo aralkyl. Skupiny R1 a R2 a R4, R5 a R6 jsou s výhodou identické.
-20« · · · ····
Alkoholová ochranná skupina Pg může být skupina trialkylsilyl, skupina benzyl nebo skupina tetrahydropyranyl (THP).
Podle vynálezu se alkoholová ochranná skupina odstraní za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV) pomocí obvyklých způsobů odstranění uvedené ochranné skupiny.
Tedy pokud je ochrannou skupinou skupina trialkylsilyl, může být ochranná skupina odstraněna působením baze, organickou nebo minerální kyselinou nebo fluoridem, jako je KF nebo trialkylaminofluorid.
Pokud Pg je skupina benzyl, může se ochranná skupina odstranit redukcí pomocí katalyzátoru Pd/C nebo Pt/C.
Pokud Pg je skupina tetrahydropyranyl (THP), může se ochranná skupina odstranit působením organické nebo minerální kyseliny nebo pryskyřicemi nesoucí skupinu H+, jako je Dowex H+ nebo Amberlyst.
Alkoholová skupina ve sloučenině podle vzorce (V) se převede na vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je skupina halogen nebo sulfonát podle vzorce -O-SO2-R0, kde skupina R° je definovaná výše, přičemž se provede reakce s reagenty, jako je thionylchlorid, mesylchlorid, tosylchlorid atd.
Výsledná sloučenina potom reaguje s dimethylaminem nebo jeho solí, např. M+, ‘N(CH3)2, kde M+ je Li+ nebo Na+. Reakce se s výhodou provede v aprotickém rozpouštědle, jako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamid), NMP (NI methylpyrrolidin), etherech, jako je diethylether, nebo dioxalan, toluen, benzen nebo alkanech a jejich směsích.
Sloučenina podle vzorce (V), která nese vhodnou odštěpitelnou skupinu, může být také převedena na citaiopram reakcí s dimethylamoniumchloridem za přítomnosti baze. Alternativně sloučenina podle vzorce (V), která nese vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je sulfonát podle vzorce -O-SO2-R0, kde R° je skupina definovaná výše, může reagovat s azidem, jako je azid sodný, a následně se provede redukce pomocí katalyzátoru Pd/C za vzniku sloučeniny podle vzorce (IX) a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace za vzniku citalopramu.
Sloučenina podle vzorce (V), která nese vhodou odštěpitelnou skupinu, se může také převést na citaiopram, přičemž se provede reakce s methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace za vzniku skupiny dimethylamino.
Ve sloučenině podle vzorce (XVI), kde R2 je skupina -CH2-W, kde W je vhodná odštěpitelná skupina, W může být nahrazena skupinou dimethylamino způsobem uvedeným výše.
Vhodné skupiny Pg! a Pg2 jsou skupiny aralkyl nebo -SO2-R0, kde R° definovaná vše je obvykle skupina benzyl nebo tosyl, nebo Pgi a Pg2 společně s atomem N, na který jsou vázané, tvoří případně substituovanou ftalimidovou skupinu.
Redukce amidů podle vzorce (VI) a (XIX) se obvykle provádí v toluenu pomocí redukčního činidla Red-AI.
-22Ochranné skupiny Pgi a Pg2 mohou být odstraněny obvyklými způsoby odstranění těchto ochranných skupin. Ftalimidové skupiny se tedy mohou působením hydrazinu nebo methylaminu a ethanolu převést na skupinu amino.
Pokud ochrannou skupinou je skupina aralkyl, jako je skupina benzyl, může se odstranit redukcí obvykle za přítomnosti katalyzátoru Pd/C nebo Pt/C.
Ochranné skupiny podle vzorce -SO2-R° se mohou odstranit reakcí s Red-AI.
Aminoskupina vě sloučeninách podle vzorce (IX), (XVIII) a (XX) se mohou methylovat methylačními činidly, jako je MeJ a Me2SO4, kde Me je skupina methyl. Methylace se provede pomocí obvyklých způsobů provedení těchto reakcí.
Alternativně se citalopram vytvoří reduktivní aminací. Podle tohoto způsobu se provede reakce sloučeniny podle vzorce (IX), (XVIII) nebo (XX) se sloučeninami, jako je formaldehyd, paraformaldehyd nebo trioxan za přítomnosti redukčního činidla, jako je NaBH4 nebo NaBhhCN. Reduktivní aminace se provede pomocí obvyklých způsobů provedení těchto reakcí.
Sloučenina podle vzorce (Xa) nebo (Xb) se může působením organické nebo minerální kyseliny nebo pryskyřicemim které nesou skupiny H+, jako je Dowex H+ nebo Amberlyst, výhodně převést na odpovídající aldehyd.
Výsledný aldehyd se může převést na citalopram reduktivní aminací, např. reakcí s dimethylaminem za přítomnosti redukčního činidla, jako je NaBH4 nebo NaBH3CN.
-23Aldehydy podle vzorce (XV) se mohou převést na skupinu dimethylamino analogickými způsoby.
Esterový derivát podle vzorce (XII) se může převést na citalopram přes odpovídající alkohol podle vzorce (V) redukcí esteru pomocí redukčního činidla Red-AI nebo přes amid reakcí esteru s aminem, výhodně NH2(Me)2 nebo jeho solí. Redukce amidu lze výhodně provést v toluenu pomocí redukčního činidla Red-AI. Konverze volné aminové skupiny nebo monomethylaminové skupiny na dimethylaminovou skupinu se může provést výše uvedeným způsobem.
Činidlo, které je vhodné pro konverzi sloučeniny podle vzorce (XIII) na sloučeninu podle vzorce (IX), je NaOH/Br2.
Oxidace sloučeniny podle vzorce (XIV) se může provést reakcí sloučeniny nebo jejich esterů s ozonem v polárním rozpouštědle, jako je alkohol, voda, kyselina octová. Alternativně může sloučenina podle vzorce (XIV) reagovat s oxidačními činidly, jako je NaJO4, OsO4/NaJO4 a KMnO4.
Hydrolýza sloučeniny podle vzorce (XXI) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXII) se může provést pomocí minerálních kyselin nebo organických kyselin.
Konverze sloučeniny podle vzorce (XXII) na alkohol podle vzorce (V) nebo amid se může výhodně provést přes odpovídající chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny se může vyrobit reakcí kyseliny s čistým POCI3, PCI5 nebo SOCI2 nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen, který obsahuje katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí kyseliny s alkoholem za přítomnosti kyseliny, výhodně minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako jsou HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 nebo SOCI2. Alternativně se může ester získat z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny se potom převede na amid amidací čpavkem nebo alkylaminem, výhodně t-butylaminem.
Konverzi na amid lze také provést reakcí esteru se čpavkem nebo alkylaminem pod tlakem a při zahřívání.
Způsoby konverze odpovídajícího alkoholu nebo amidu na dimethylaminovou skupinu citalopramu byly již popsány výše.
Pokud Y je skupina halogen nebo CF3-(CH2)n-SO2-O-, kde n je číslo 0 až 8, lze konverzi na skupinu kyano provést reakcí se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 nebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a jsou zvolené ze skupin vodík a alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, za přítomnosti katalyzátoru paládia a katalytického množství Cu+ nebo Zn+, nebo s Zn(CN)2 za přítomnosti katalyzátoru paládia. Konverze sloučeniny, kde Y je skupina halogen nebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je číslo 0 až 8, reakcí se zdrojem kyanidu za přítomnosti katalyzátoru paládia se může provést způsobem popsaným v WO 0013648.
Pokud Y je atom Cl nebo Br, konverze na skupinu kyano se může také provést reakcí se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 nebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo různé, a jsou zvoleny ze skupin vodík a alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, za přítomnosti katalyzátoru niklu. Konverzi sloučeniny, kde Y je skupina halogen nebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je číslo 0 až 8, reakcí se zdrojem kyanidu ze přítomnosti katalyzátoru niklu může probíhat způsobem uvedeným v WO 00/11926.
« · · ··
-25• · · * ♦ t · · * * · * « e · · ··· · · · * · · * ·
Reakce se mohou provést v kterémkoli vhodném rozpouštědle, jak je popsáno v Sakakibara et al. Bull.Chem.Soc.Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát, THF, DMF nebo NMP.
Pokud Y je skupina oxazolin nebo thiazolin podle vzorce (VI), konverze na skupinu kyano může být provedena způsobem uvedeným v WO 00/23431.
Pokud Y je skupina CHO, konverze na skupinu kyano se může provést konverzí skupiny formýl na skupinu oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reagentem R V-NH2, kde R16 je skupina vodík, alkyl, aryl nebo heteroaryl a V je atom O nebo S, následně se provede dehydratace obvyklým dehydratačním činidlem, například thionylchloridem, směsí anhydrid kyseliny octové/pyridin, pyridin/HCI nebo chloridem fosforečným. Výhodnými reagenty R16-V-NH2 jsou hydroxylamin a sloučeniny, kde R16 je skupin alkyl nebo aryl a V je atom N nebo O.
Pokud Y je skupina -COOH, konverze na skupinu kyano se může provést přes odpovídající chlorid kyseliny nebo ester a amid.
Chlorid kyseliny se výhodně získá reakcí kyseliny s čistým POCI3, PCI3 nebo SOCI2 nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo toluen, který obsahuje katalytické množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester se získá reakcí kyseliny s alkoholem za přítomnosti kyseliny, vhodně minerální nebo Lewisovy kyseliny, jako jsou HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 nebo SOCl2. Alternativně se ester může získat z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny se potom převede na amid amidací čpavkem nebo alkylaminem, výhodně tbutylaminem.
» »
-26« · ·· ·-··
Konverzi na amid lze také provést reakcí esteru se čpavkem nebo alkylaminem pod tlakem a při zahřívání.
Amidová skupina se potom převede na skupinu kyano dehydratací. Dehydratačním činidlem může být keterékoliv vhodné dehydratační činidlo a optimální činidlo lze snadno stanovit odborníkem v oboru. Příklady vhodných dehydratačních činidel jsou SOCI2, POCI3 a PCI5, výhodně SOCI2.
Ve zvláště výhodném provedení reaguje karboxylová skupina s alkoholem, výhodně ethanolem za přítomnosti POCI3, aby se získal odpovídající ester, který potom reaguje se čpavkem, přičemž vznikne odpovídající amid, který opět reaguje s SOCI2 v toluenu, který obsahuje katalytické množství N,N-dimethylformamidu.
Alternativně sloučenina, kde Y je skupina -COOH může reagovat s chlorosulfonylisokyanátem, aby se vytvořil nitril, nebo může reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem způsobem uvedeným v WO 0044738.
Pokud Y je skupina -NHR', kde R' je skupina vodík, konverze na skupinu kyano se výhodně provede diazotací a následně reakcí s CN'. Nejponžívanější jsou NaNO2 a CuCN a/nebo NaCN. Pokud R' je skupina alkylkarbonyl, sloučenina se na počátku podrobí hydrolýze, přičemž se získá odpovídající sloučenina, kde R' je skupina H, která se potom převede způsobem popsaným výše. Hydrolýza se může provést buď kyselém nebo bazickém prostředí.
Výchozí materiály podle vzorce (I), kde X je skupina halogen, se mohou vyrobit způsobem uvedeným v GB 15263331, sloučeniny podle vzorce (I), kde X je skupina -O-SO2-(CF2)n-CF3, se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám • 9 • · popsaným v WO 99/00640, sloučeniny podle vzorce (I), kde X je skupina oxazolin nebo thiazolin, se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 0023431, sloučeniny, kde X je formaldehyd, se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 99/30548, sloučeniny, kde X je skupina -COOH, a jejich estery a amidy se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 98/19511 a sloučeniny podle vzorce (I), kde je skupina -NHR' se mohou vyrobit analogicky ke sloučeninám popsaným v WO 98/19512.
Reakční podmínky, rozpouštědla, atd. používané pro reakce uvedené výše jsou podmínky obvyklé pro tyto reakce a mohou se snadno stanovit odborníkem v oboru. - Výchozí materiál podle vzorce (la), kde Y1 je skupina kyano, se mohou vyrobit způsobem popsaným v patentu US 4,136,193 nebo popsaným v WO 98/019511.
Sloučeniny podle vzorce (II) a (lla) jsou komerčně dostupné nebo se mohou vyrobit z komerčně dostupných výchozích materiálů obvyklými technikami.
Citalopram je na trhu jeko antidepresivní léčivo ve formě racemátu. Avšak v blízké budoucnosti se na trh zavede aktivní S-enantiomer citalopramu.
S-citalopram se může vyrobit separací opticky aktivních izomerů pomocí chromatografie.
V popisu a v nárocích znamená pojem alkyl skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má jeden až šest atomů uhlíku včetně, jako je skupina methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2dimethyl-1 -ethyl a 2-methyl-1-propyl.
·*
-28• · fl
Podobně skupina alkenyl a nebo alkinyl znamená skupinu, která má dva až šest atomů uhlíku, včetně jedné dvojné vazby a nebo trojné vazby, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Pojem skupina aryl znamená mono- nebo bicyklickou karbocyklickou aromatickou skupinu, jako je skupina fenyl a naftyl, zvláště fenyl.
Pojem skupina aralkyl znamená skupinu aryl-alkyl, kde skupina aryl a alkyl je definovaná způsobem uvedeným výše.
Pojem skupina aryl nebo aralkyl případně substituovaná skupinou alkyl znamená skupinu aryl a aralkyl uvedenou výše, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami alkyl.
Pojem skupina halogen znamená skupinu chloro, bromo nebo jodo.
Citalopram se může použít jako volná baze, výhodně v krystalické formě, nebo jako jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli s kyselinami se mohou použit soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady těchto organických solí jsou soli kyselin maleinové, fumarové, benzoové, askorbové, jantarové, oxalové, bismethylensalicylové, methan-sulfonové, ethandisulfonové, octové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, mléčné, jablečné, mandlové, skořicové, citrakonové, asparagové, stearové, palmitové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové a teofylinoctové a 8-haloteofyliny, například 8bromoteofylin. příklady těchto anorganických solí jsou soli kyselin chlrovodíkové, bromovodíkové, sírové, amidosulfonové, fosforečné a dusičné.
-29• · · • · · · ·
Adiční soli s kyselinami sloučenin se mohou vyrobit způsoby známými v oboru. Baze reaguje buď s vypočteným množstvím kyseliny ve vodou ředitelným rozpouštědle, jako je aceton nebo ethanol, při následné izolaci soli zkoncentrováním a chlazením, nebo s přebytkem kyseliny ve vodou ředitelným rozpouštědle, jako je ethylether, athylacetát nebo dichlormethan, při samovolné separaci soli.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat kteroukoliv vhodnou cestou a v kterékoliv formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo syrupů nebo parenterálně ve formě vhodných sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou vyrobit obvyklými způsoby v oboru. Například tablety se mohou vyrobit smícháním účinné složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo ředidly a následně stlačením směsi v obvyklém tabletovacím stroji. Příklady pomocných látek nebo ředidel zahrnují kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Kterékoliv jiné pomocné látky nebo přísady, barviva, aroma, konzervační látky atd. se mohou použít s podmínkou, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Injekční roztoky se mohou vyrobit rozpuštěním účinné složky a možných přísad v části injekčního roztoku, výhodně sterilní voda, doplněním roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo lékovek. Může se přidat kterákoliv vhodná přísada používaná v oboru, jako jsou napěťové prostředky, konzervační látky, antioxidanty atd.
-30Vynález je dále objasněn následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitrilu (4,8 g, 0,02 mol) v THF (50 ml) se po kapkách přidával do roztoku LDA (butyllithium 1,6 M (15 ml), diisopropylamin 2,6 g) při teplotě -30°C pod atmosférou dusíku. Roztok se 10 minut míchal při teplotě -30°C a potom se po kapkách přidával roztok sloučeniny (II} nebo (Ha) (0,02 mol) v THF (25 ml). Roztok se nachal ohřát na pokojovou teplotu a míchal dalších 60 minut. Reakční směs se potom prudce schladila ledem, extrahovala toluenem (3x50 ml), promyla vodou (50 ml) a zkoncentrovala při sníženém tlaku. Zbytek se čistil chromatograficky na silikagelu za použití směsí n-heptan/EtOAc jako eluentu.
Claims (19)
- Patentové nároky1. Způsob výroby citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (I), kde Y je skupina, která se může převést na skupinu kyano, se sloučeninou, která má vzorec (II), (II) kde Xje vhodná odštěpitelná skupina a R je skupina -CH2-O-Pg, -CH2-NPgiPg2, -CH2-NMePgi, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R1)(A2R2), -COOR3, -CH2- CO-NH2, -CH=CH-R2 nebo -CONHR8, kde Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminové skupiny, R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl nebo aralkyl případně subtituované skupinou alkyl nebo R1 a R2 společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin R3 a R7 je nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl nebo aralkyl případně substituované skupinou alkyl, R8 je skupina vodík nebo methyl a skupiny A1 a A2 jsou zvoleny z atomů O a S;-32za vzniku sloučeniny podle vzorce (lil), kde R a Y jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše, následně j se provede konverze skupiny R na skupinu dimethylaminomethyl a konverze skupiny Y na skupinu kyano, následně se provede izolace baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-O-Pg, za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV), kde Y je skupiny, kterou lze převést na skupinu kyano, a Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; následně se odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny podle vzorce (V), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a_pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitrelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylamino skupinou, přičemž se provede reakce sa) dimethylaminem nebo jeho solí,b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace neboc) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace.Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-N(CH3)2, za vzniku sloučeniny podle vzorce (VI),
- 3.* · kde Y je skupina definovaná způsobem uvedeným výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom redukce vytvořené sloučeniny za vzniku sloučeniny podle vzorce (VII), (VII) kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 ve sloučenině podle vzorce (VII) na skupinu kyano.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-N(Pg1)(Pg2), za vzniku sloučeniny podle vzorce (Vlil), ,Ν Ρ9ιΡ$2F (VIII) kde Υ je skupina, kterou íze převést na skupinu kyano, a Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminoskupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny, která má vzorec (IX), kde Y-ι je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y-ι, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné aminové skupiny za vzniku citalopramu.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH(A1R1)(A2R2) za vzniku sloučeniny podle vzorce (X), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl nebo R1 a R2 společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku a skupiny A1 a A2 jsou zvoleny z atomů O a S; případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se odstraní ochranná skupina sloučeniny podle vzorce (X) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XI), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a A1 je skupina definovaná způsobem uvedeným výše, následně se provede reduktivní aminace sloučeniny podle vzorce (XI) dimethylaminem a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 za vzniku skupiny kyano.-376. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -COOR3, kde R3 je skupina definovaná způsobem uvedeným výše za vzniku sloučeniny podle vzorce (XII), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R3 je zvolená ze skupin alkyl,, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provedei) redukce za vzniku alkoholu podle vzorce (V), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupin na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se-38provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštepitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce sa) dimethylaminem nebo jeho solí,b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace neboc) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícícho aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo ii) se-provede reakce sloučeniny podle vzorce (XII) s aminem NH(Me)2, NH2Me, NH3 nebo s jeho solí za vzniku amidu, následně se provede redukce amidu a pokud Y1 nebo skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 na skupinu kyano a pokud je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku dimethyiaminové skupiny.
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH2-CO-NH2 za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIII),F-39kde Y je skupina definovaná způsobem uvedeným výše, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; následně se provede reakce s hypohalidem za vzniku sloučeniny podle vzorce (IX), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace volné aminové skupiny za vzniku citalopramu.
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH=CH-R7 za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIV), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R7 je skupina alkyl, alkenyl, alkinyl a skupiny aryl a aralkyl případně subtituovaná skupinou alkyl a definované způsobem uvedeným výše, případně se-40• · ··»··· • · · ··· · « · ·· ·· · · · následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede oxidace za vzniku sloučeniny podle vzorce (XV), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede reduktivní aminace dimethylaminem a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 na skupinu kyano za vzniku citalopramu.
- 9. Způsob výroby citalopramu ze sloučeniny podle vzorce (XVI), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, nebo R3 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a konverzi skupiny R2, která není skupina -CH2N(CH3)2 na skupinu dimethylaminomethyl, přičemž se následně provede izolace baze citalopramu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.I-41
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina a skupina W je nahrazena dimethyaminovou skupinou, přičemž se provede reakce sa) dimethylaminem nebo jeho solí,b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace neboc) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom provede methylace nebo reduktivní aminace.
- 11. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že R2 je skupina kyano, která se převede na dimethylamínovou skupinu redukcí a následnou methylací nebo reduktivní aminací vzniklé volné aminoskupiny.
- 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina podle vzorce (XVI) se vyrobí reakcí sloučeniny podle vzorce (la), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, se sloučeninou podle vzorce (lla),R2X (Π3)-42kde X je odštěpitelná skupina a R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina, nebo R2 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2,' R2 není skupina -CH2N(CH3)2, pokud X je skupina halogen a Y1 je skupina kyano; a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano.
- 13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CH^-NMeíPgJ za vzniku sloučeniny podle vzorce (XVII), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano a Pgi je ochranná skupina aminové skupiny, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; potom se odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny podle vzorce (XVIII), ,ch3 (XVIII)-43kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a methylace nebo reduktivní aminace aminové skupiny za vzniku citalopramu.
- 14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny podle vzorce (I) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -CO-NHR8, za vzniku sloučeniny podle vzorce (XIX), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a kde R8 je skupina vodík nebo methyl, případně se následně provede konverze skupiny Y na skupinu kyano; a potom se provede redukce za vzniku sloučeniny podle vzorce (XX), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R8 je skupina vodík nebo methyl, následně se provede methylace-44nebo reduktivní aminace za vzniku dimethyiaminové skupiny a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze Y1 na skupinu kyano.
- 15. Způsob výroby citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (la) se sloučeninou podle vzorce (II), kde R je skupina -C(A1R4)(A2R5)(A3R6) za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXI), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a kde každá ze skupin R4, Rs a R6 je nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl a skupiny A1, A2 a A3 jsou zvoleny z atomů O a S, pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a potom se provede hydrolýza za vzniku sloučeniny podle vzorce (XXII), (XXII) kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou ize převést na skupinu kyano, a A1 a A2 jsou skupiny definované způsobem uvedeným výše a-45• · ···«·· • · · · · · ··· · · · * · · · · pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a následně se provedei) redukce sloučeniny podle vzorce (XXII) nebo jejího esteru za vzniku sloučeniny podle vzorce (V), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze přvést na skupinu kyano, a pokud Y1 není skupina kyano, případně se následně provede konverze skupiny Y1 na skupinu kyano; a potom se provede konverze alkoholové skupiny na vhodnou odštěpitelnou skupinu, následně se provede konverze skupiny Y1, která není skupina kyano, na skupinu kyano a náhrada odštěpitelné skupiny dimethylaminovou skupinou, přičemž se provede reakce sa) dimethylaminem nebo jeho solí,b) methylaminem a následně se provede methylace nebo reduktivní aminace neboc) azidem a následně se provede redukce za vzniku odpovídajícího aminu a potom se provede methylace nebo reduktivní aminace nebo ii) konverze sloučeniny podle vzorce (XXII) nebo jejího esteru na amid a následně se provede redukce amidu a pokud Y1 není skupina kyano, provede se konverze skupiny Y1 na skupinu kyano, a pokud-469 · **··«· ··· · · · · · · ·· ·· · · ·. · je to nutné, provede se methylace nebo reduktivní aminace za vzniku dimethylaminové skupiny.
- 16. Sloučenina podle vzorce (III), kde Y je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R je skupina -CH2-O-Pg, -CH2-NPg-|Pg2, -CHz-NMePgu -CO-N(CH3)2,-CH(A1R1)(A2R2), -COOR3, -CH2-CO-NH2i -CH=CH-R7 nebo -CONHR8, kde Pg je ochranná skupina alkoholové skupiny, Pgi a Pg2 jsou ochranné skupiny aminové skupiny, R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl nebo aralkyl případně substituované skupinou alkyl nebo R1 a R2 společně tvoří řetězec s 2 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin R3 a R7 jsou nezávisle zvoleny ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupin aryl nebo aralkyl případně substituované skupinou alkyl, R8 je skupina vodík nebo methyl a A1 a A2 jsou zvoleny z atomů O a S; nebo její adiční sůl s kyselinou.-4717. Sloučenina podle vzorce (V), kde Y1 jeskupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.
- 18. Sloučenina podle vzorce (VII), kde Y1 je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.-4819. Sloučenina podle vzorce (IX), (K) kde Y1 je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.kde Y1 je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano a A1 je atom O nebo S, nebo její adiční sůl s kyselinou.-4921. Sloučenina podle vzorce (XVI), kde Y1 jesktipina, kterou lze převést na skupinu kyano, a R2 je skupina -CH2-W, kde W je odštěpitelná skupina nebo R2 je skupina kyano nebo -CH2N(CH3)2, nebo její adiční sůl s kyselinou.
- 22. Sloučenina podle vzorce (XVIII), kde Y1 je skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, nebo její adiční sůl s kyselinou.9 9 »99··*999 999 9·· 99 9* ····
- 23. Sloučenina podle vzorce (XXI), kde Y1 je skupina kyano nebo skupina, kterou lze převést na skupinu kyano, a-kde každá ze skupin R4, R5 a Rsje nezávisle zvolena ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl a ze skupiny aryl a aralkyl případně substituované skupinou alkyl a skupiny A1, A2 a A3 jsou zvoleny z atomů O a S, nebo její adiční sůl s kyselinou.
- 24. Součenina podle vzorce (XXII), (XXII) kde Y1 je skupina kyano nebo skupina,kterou lze převést na skupinu kyano, a skupiny A1 a A2 je zvoleny z atomů O a S, nebo její adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000401 | 2000-03-13 | ||
| DKPA200000415 | 2000-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023384A3 true CZ20023384A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=26068790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023384A CZ20023384A3 (cs) | 2000-03-13 | 2001-03-13 | Způsob výroby citalopramu a meziprodukt |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6762308B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265883A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003527387A (cs) |
| KR (1) | KR20020080481A (cs) |
| CN (1) | CN1429219A (cs) |
| AU (1) | AU2001242298A1 (cs) |
| BG (1) | BG107047A (cs) |
| BR (1) | BR0109176A (cs) |
| CA (1) | CA2402388A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023384A3 (cs) |
| EA (1) | EA200200969A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020744A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300274A2 (cs) |
| IL (1) | IL151490A0 (cs) |
| IS (1) | IS6529A (cs) |
| MX (1) | MXPA02008869A (cs) |
| NO (1) | NO20024213L (cs) |
| NZ (1) | NZ521201A (cs) |
| PL (1) | PL360110A1 (cs) |
| SK (1) | SK14602002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200202166T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001068631A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU759716B2 (en) | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| TR200202155T2 (tr) | 2000-03-14 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | Sitalopramin preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US7613106B2 (en) * | 2005-01-04 | 2009-11-03 | Avaya Inc. | Dial plan transparency for fragmented networks |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| WO1998019513A2 (en) | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EP1042310B1 (en) | 1997-11-11 | 2002-07-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2291134C (en) | 1998-10-20 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| AU759716B2 (en) | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-04-30 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| BR9917604A (pt) | 1999-12-30 | 2002-12-31 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram |
| HUP0300343A2 (hu) | 2000-01-14 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás 5-cianoftalid előállítására |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202155T2 (tr) | 2000-03-14 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | Sitalopramin preparasyon metodu |
| CZ20023406A3 (cs) | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| CZ2002832A3 (cs) | 2000-07-06 | 2002-05-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
-
2001
- 2001-03-13 PL PL36011001A patent/PL360110A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 HU HU0300274A patent/HUP0300274A2/hu unknown
- 2001-03-13 BR BR0109176-0A patent/BR0109176A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 AU AU2001242298A patent/AU2001242298A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-13 IL IL15149001A patent/IL151490A0/xx unknown
- 2001-03-13 NZ NZ521201A patent/NZ521201A/xx unknown
- 2001-03-13 MX MXPA02008869A patent/MXPA02008869A/es unknown
- 2001-03-13 CZ CZ20023384A patent/CZ20023384A3/cs unknown
- 2001-03-13 TR TR2002/02166T patent/TR200202166T2/xx unknown
- 2001-03-13 KR KR1020027011863A patent/KR20020080481A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-13 EP EP01915098A patent/EP1265883A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-13 JP JP2001567723A patent/JP2003527387A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-13 CA CA002402388A patent/CA2402388A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-13 CN CN01809338A patent/CN1429219A/zh active Pending
- 2001-03-13 HR HRP20020744 patent/HRP20020744A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 SK SK1460-2002A patent/SK14602002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 EA EA200200969A patent/EA200200969A1/ru unknown
- 2001-03-13 WO PCT/DK2001/000168 patent/WO2001068631A1/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-27 IS IS6529A patent/IS6529A/is unknown
- 2002-09-02 BG BG107047A patent/BG107047A/xx unknown
- 2002-09-04 NO NO20024213A patent/NO20024213L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-05 US US10/237,145 patent/US6762308B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-21 US US10/851,595 patent/US6992198B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2402388A1 (en) | 2001-09-20 |
| IL151490A0 (en) | 2003-04-10 |
| NO20024213L (no) | 2002-11-13 |
| EP1265883A1 (en) | 2002-12-18 |
| NZ521201A (en) | 2004-02-27 |
| JP2003527387A (ja) | 2003-09-16 |
| BR0109176A (pt) | 2003-04-22 |
| AU2001242298A1 (en) | 2001-09-24 |
| CN1429219A (zh) | 2003-07-09 |
| US20040215025A1 (en) | 2004-10-28 |
| HUP0300274A2 (hu) | 2003-06-28 |
| US6992198B2 (en) | 2006-01-31 |
| MXPA02008869A (es) | 2003-02-10 |
| HRP20020744A2 (en) | 2004-12-31 |
| BG107047A (en) | 2003-04-30 |
| TR200202166T2 (tr) | 2002-12-23 |
| NO20024213D0 (no) | 2002-09-04 |
| PL360110A1 (en) | 2004-09-06 |
| IS6529A (is) | 2002-08-27 |
| KR20020080481A (ko) | 2002-10-23 |
| EA200200969A1 (ru) | 2003-02-27 |
| WO2001068631A1 (en) | 2001-09-20 |
| US6762308B2 (en) | 2004-07-13 |
| US20030092919A1 (en) | 2003-05-15 |
| SK14602002A3 (sk) | 2003-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420574B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CZ20023384A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu a meziprodukt | |
| CA2402869A1 (en) | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans | |
| US6768011B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EP1265882B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| NL1017500C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |