CZ20023551A3 - Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a pouľití - Google Patents
Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023551A3 CZ20023551A3 CZ20023551A CZ20023551A CZ20023551A3 CZ 20023551 A3 CZ20023551 A3 CZ 20023551A3 CZ 20023551 A CZ20023551 A CZ 20023551A CZ 20023551 A CZ20023551 A CZ 20023551A CZ 20023551 A3 CZ20023551 A3 CZ 20023551A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- optionally substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 591
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 377
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 246
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 claims description 20
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 14
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical class O=* 0.000 claims description 3
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- NDCLUOPTSSFKPV-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]-5-methoxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=CC2=NC=CN12 NDCLUOPTSSFKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZQVOIDVDAVDFW-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=CC=2)C(N)=O)=N1 CZQVOIDVDAVDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXPVALMRYKVZOK-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)=N1 BXPVALMRYKVZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKMHAEYCVGWARL-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]benzamide Chemical compound COC1=CC(C=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(N)=O)N3C=CN=C3C=2)=CC=C1N1CCOCC1 WKMHAEYCVGWARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKMIGNBIDLMVIX-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C=2N=C(NC=3C(=CC=CN=3)C(N)=O)N3C=CN=C3C=2)=CC=C1N1CCOCC1 RKMIGNBIDLMVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZGHKWGDVNESBP-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]phenol Chemical compound COC1=CC(C=2N=C(NC=3C=CC(O)=CC=3)N3C=CN=C3C=2)=CC=C1N1CCOCC1 NZGHKWGDVNESBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HENCPJGPIBPANN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=C(N)C=2)C(N)=O)=N1 HENCPJGPIBPANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKTQPBWZINMNES-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(1h-indazol-6-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C=C3NN=CC3=CC=2)=N1 NKTQPBWZINMNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUDZGQKOVLNJJD-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(1h-indazol-6-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=NN2C(NC=2C=C3NN=CC3=CC=2)=N1 JUDZGQKOVLNJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXQDFWHZDIQFDL-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)-n-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC(C=2C=C(OC)C(N3CCOCC3)=CC=2)=CC2=NC=CN12 TXQDFWHZDIQFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFZMGMWMVAGMKK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)-n-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=CC(C=2N=C(NC=3C=CC(C)=CC=3)N3C=CN=C3C=2)=CC=C1N1CCOCC1 XFZMGMWMVAGMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQKRMOCYDBDTRR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-methoxy-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]-n-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(OC)C(N(C)CCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 LQKRMOCYDBDTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 1
- 241000907681 Morpho Species 0.000 claims 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical group CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 250
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRBANPUCZUDYMK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 YRBANPUCZUDYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1O QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTLZBGMPMJLEIK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(Cl)=N1 RTLZBGMPMJLEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 4
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 108010067755 dinitrophenyl-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASQHIJLQYYFUDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1O ASQHIJLQYYFUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFGATKXIMXTDLP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-morpholin-4-ylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1N1CCOCC1 RFGATKXIMXTDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBXMNRMGLOWBR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=C1 HOBXMNRMGLOWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXRIYQBSBWIIA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 PYXRIYQBSBWIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCAREOFNIBYKAE-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VCAREOFNIBYKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRZCUGLJVXGBNF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-chloroethoxy)-3-methoxyphenyl]-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C1=CC=C(OCCCl)C(OC)=C1 VRZCUGLJVXGBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPSZRXXAPAXFEF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 CPSZRXXAPAXFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQIBOARBZOQRFA-UHFFFAOYSA-N 2-(7-phenylimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC2=NC=CN12 DQIBOARBZOQRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-imidazo[1,2-c]pyrimidinyl]amino]-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=CN=2)C(N)=O)=N1 JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSPZKKURYVTQO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C(C)SC=1N=C2N(C=NC=C2)C=1 RFSPZKKURYVTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1 KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITNCEIDMXUXOD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxy-n-methylaniline Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C1=CC=C(NC)C(OC)=C1 YITNCEIDMXUXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJZZUFQVZJADQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C(C=C1OC)=CC=C1OCCN1CCOCC1 FPJZZUFQVZJADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHRCQVWWFLDRY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-chloroimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyphenyl]morpholine Chemical compound COC1=CC(C=2N=C(Cl)N3C=CN=C3C=2)=CC=C1N1CCOCC1 ZNHRCQVWWFLDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGKXQVLKAGVFO-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ZFGKXQVLKAGVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRTPXMLMRCLPLV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(N)=NC(S)=N1 QRTPXMLMRCLPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC KBTMGSMZIKLAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWAMJSOJXCRIGK-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-7-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C(C=C1OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GWAMJSOJXCRIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXDQSFZXBZSGV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-7-(3-methoxy-4-piperidin-1-ylsulfonylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C=1C2=NC=CN2C(SCC)=NC=1C(C=C1OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 RXXDQSFZXBZSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUFZESVBYNMHB-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-ethylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCSC1=NC(N)=CC(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=N1 WOUFZESVBYNMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIIQANZEPCOQV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfanyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCSC1=NC(=O)C=C(N)N1 OYIIQANZEPCOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDNCNYSKUUZAS-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-diethoxyphenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(SCC)=N1 UNDNCNYSKUUZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISLZAZHRSCROL-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 QISLZAZHRSCROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFQJBDAUODSBK-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-phenylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(SC=2C=CC=CC=2)=N1 FIFQJBDAUODSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIACCFRTXRCQH-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pyridin-4-ylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(SC=2C=CN=CC=2)=N1 PWIACCFRTXRCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKINEAUFMCLESO-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=NN2C(O)=N1 LKINEAUFMCLESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHZIBPAYVNPCB-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-6h-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(O)=N1 ILHZIBPAYVNPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHLOXCKIYICCM-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methyl-n-pyridin-4-ylimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(N(C)C=2C=CN=CC=2)=N1 YIHLOXCKIYICCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- UKUGCJQLAROOAJ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(NN)=NC(Cl)=N1 UKUGCJQLAROOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003293 antisense oligodeoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN21 PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití
Oblast techniky
Vynález se týká imidazopyrimidinových derivátů á. triazolopyrimidinových derivátů, způsobu přípravy těchto derivátů a farmaceutických prostředků obsahuj ících tyto deriváty. Tyto imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty podle předmětného vynálezu inhibují Syk tyrosinkinázovou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je všeobecně dobře známo, že žírné buňky a basofily představují počáteční prvky při patogenezi alergických onemocnění, jako je například astma, alergická rinitida a atopická dermatitida.
Přechodná alergická reakce typu I, jako je například bronchokonstrikce u astma, kýchání u alergické rinitidy a svědění u atopické dermatitidy, jsou iniciovány interakcemi antigenů, jako je například pylový spad nebo domácí prach, s jejich specifickým IgE zachyceným na žírných buňkách a basofilech. Konkrétně je možno uvést, že IgE receptor s vysokou afinitou (FceRI) na povrchu žírných buněk a basofilech zachycuje IgE, který _p-Otom—rozpoznává—an-t-ňgen-— Interakce antigen-IgE obsazuje FceRI, což má za následek vyvolání buněčné odezvy, jako například uvolnění histaminu a PGD2 a následuje okamžitá alergická reakce. Aktivované buňky rovněž produkují leukotrieny a cytokiny, což způsobuje pozdější zánětové odezvy, jako je tkáňová eozinofilie.
Syk tyrosinkináza (viz Taniguchi T. a kol. , J. Biol. Chem. 266: 15790-15796 (1991)) je jednou z tyrosinkináz zapojených do těchto buněčných reakcí. Autoři Costello, P.S. a kol. uvádí, že Syk tyrosinkináza je nepostradatelná pro 3 buněčné reakce, degranulaci, syntézu lipidového mediátoru a produkci cytokinů za použití žírných buněk pocházej ících od Syk paralyzovaných myší (Oncogene 13: 2595-2605 (1996)). Stenton, G.R. a kol. uvádí, že Syk antismyslová oligó-DNA inhalace potlačuje parazitickou antigenem vyvolanou pulmonární inflamači u krys (viz. J. Immunol., 164:
3790-3797 (2000)). Z toho důvodu se předpokládá, že Syk tyrosinkinázové inhibitory potlačují jak okamžité alergické reakce tak i pozdější zánětovou odezvu.
Dále je třeba uvést, že různé genetické a farmakologické studie uvádí, že Syk tyrosinkináza hraje důležitou roli i v případě buněk jiného typu. Uvádí se, že Syk je zásadní pro FcKRs-zprostředkovanou fagocytózu u monocytů/makrofágů (viz. Matsuda M. a kol., Mol. Biol. Cell 7: 1095-1106 (1996)), pre BCR-zprostředkovanou B buněčnou maturaci (viz. Cornall, R.J. a kol., Proč. Nati. Acad. Sel. USÁ 97: 1173-1718 (2000)), GMCSF/IL-5-indukované eosinofilní přežití (viz. Yousefi, S. a kol., J. Exp. Med., 183: 1407-1414 (1996)), kolagenem-vyvolanou aktivaci destiček (viz. Poole, A. a kol., EMBO J. 16: 2333-2341 (1997)), diferenciaci fibroblastu na adipocyty (viz. Wang, H. a Malbort, C.C., J. Biol. Chem. 274: 32159-32166 (1999)) a—β—amyio-i-d-ni—pep-t-i-d--/-p-ri-on—pept-řd—vyvo-l-anou—neurotox±ckou— generaci produktu v mikroglii (viz. Combs, C.K. a kol., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999)).
·' · • 4
Vzhledem k výše uvedenému mají Syk tyrosinkinázové inhibitory možnost zabraňovat na protilátce závislé buněčné cytotoxicitě (ADCC), s protilátkou souvisících onemocněních, eosinofilnímu zánětu, shlukování destiček, obezitě a Alzheimer/prionovému onemocnění.
V mezinárodní publikované patentové přihlášce VO 99/310773 jsou jako účinná činidla pro Syk inhibování uvedeny pyrimidin-5-karboxamidové deriváty reprezentované obecným vzorcem:
ve kterém:
Xd znamená 0, S, NRld, CO, NRldCO, C0NRld, C=N-ORld nebo vazbu,
Yd znamená nižší alkylenovou skupinu, případně substituovanou 0R‘*d nebo NHR^d nebo vazbu,
Zd představuje 0, NR^d nebo připojení,
Ad znamená atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu případně substituovanou CO, případně substituovanou arylovou skupinu případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu nebo případně substituovanou nasycenou heteřocyklickou skupinu obsahujTcY N, B znamená případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, a Ř^d představují atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo CO-nižší alkylovou skupinu.
Jako různá činidla pro různá onemocnění byly studovány různé imidazopyrimidinové deriváty a triazolopyrimidinové deriváty. Například v publikaci Abignente Enrico a kol., Farmaco (1991), 46(10), 1099-110 jsou uváděny sloučeniny obecného vzorce:
(ve kterém R^P znamená C02H, C02Et, znamená Me, OMe, a R^P znamená OMe, protizánětovou účinnost.
C0NH2, CH2C02H; R2P Me, Cl), které mají
V publikaci Danagulyxan, G.G. a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin. (1992), (2), 225-7 se uvádí sloučeniny následujícího obecného vzorce :
V patentu Spojených států amerických č. 4 639 445 se uvádí sloučeniny obecného vzorce :
ve kterém Re je skupina OH a n je 1 nebo 2, použitelné jako bronchodilatátory.
V patentu Spojených států amerických č. 4 591 588 se uvádí sloučeniny obecného vzorce :
Et
(O)nS^>
ve kterém n j e 1 nebo 2, které vykazují bronchodilatační účinnost.
Ovšem žádný z uvedených odkazů se netýká imidazopyrimidinových derivátů a triazolopyrimidinových derivátů, které mají aromatickou skupinu na C-7 poloze nebo neuvádí Syk tyrosinkinázovou inhibiční účinnost.
Podstata vynálezu
Jako výsledek intenzivních studií týkajících se modifikace imidazopyrimidinových derivátů a triazolopyrimidinových derivátů provedených autory předmětného vynálezu bylo zjištěno, že sloučeniny nové
chemické struktury, které jsou předmětem vynálezu, projevuj vynikající a zcela neočekávatelnou Syk inhibiční účinnost. Podstata předmětného vynálezu je tedy založena na tomto obj evu.
Vynález se týká nových sloučenin, které je možno znázornit dále uvedeným obecným vzorcem I, a solí těchto sloučenin:
ve kterém:
R1 znamená skupinu -OR11, -SR11, -SOR11, -SC^R11, -NHR11, -NR12R13 nebo -CR^R1^11,
R11 znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR111 (ve které R111 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku) , pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou -skupi-neu—obsahují-eí—1—a-ž—6—a-t-omů—-uhlíku-,—t-hiad-iazo-ly-lo-v-ou— skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu
Ί
s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R- , R a/nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R . a/nebo R fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R^t llří i i 7
R ° a/nebo R , pyridylovou skupinu případně 1 1 C Ί1Α 117 substituovanou skupinou RiX , R ° a/nebo R1 .nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S a případně substituovaný skupinou R , 119
R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -C00RH2& (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN (ve které p znamená celé číslo od 0 do 6) , skupinu -NH-COOR1'LZa, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamena atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-ěásti 1 až 6 atomů uhlíku,
---R-l-^— znamená-atom-haÍOgenuý rH5 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující
·* v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku 11 5» případně substituovanou R , cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^-lSa, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu
-SO2N(R115b)R115c,
-CON(R115b)RX15c
-N(R115b)R115c,
-S02RXX^b, -SORXX^b, SRXX5d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR115e,
RH5a znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH2, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0,
--:-'—RXX-^-b—představuj-e-atom—vód±ku—neboalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
RXX$C znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RUSb a p!15c SpOlečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r!*·$d znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části a 1 a.ž 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, j^H5e znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,
Ί 1 Ύ
R ' znamená atom vodíku, halogen nebo
• · · • · · » ···· · alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-t i β
R znamená jeden až tři substituentyvybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOrU®3- (Ve které RllSa znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0, *12
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)n-0H, -(CH2)n-CN (n je 0, 1,
2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
-jo 11
R má stejný význam jako R , 12 i o nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnující 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vyhranými ze skupiny.zahrnující alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovóu skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou
♦ · ·· ·· “ · • · ···· · skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF3, pyrimidylovůu skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trif luorkarbonylaminovou skupinu, r!4 a jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku,
Y znamená CH nebo N,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo skupinu -C00R21, ✓ 21 ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ·« 9 • · * • 99 “ · >··· • ·
9999 9 «9 * · » •2 φ
R·3 znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, naftylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen,.
alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
-OR31, -OR32, -NR33R34 a SO2R35, α-i o o kde R- a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
-SO2-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu
212 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou RJ nebo cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku 21 2 případně substituovanou R ,
211
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaininovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v. alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo • ·<
► ·· · karboxyskupinou,
R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 az 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu a dialkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r34 znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^l, •2 > η kde R znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, α α o λ nebo -NR -R tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a 0 a případně • ί» • φ
\ /' /
substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, □ <
R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolínovou skupinu, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a dále jejich tautomerních nebo stereoisomerních forem nebo jejich fyziologicky přijatelných solí.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu zcela neočekávatelně vykazují vynikající Syk tyrosinkinázovou inhibiční účinnost. Tyto sloučeniny jsou proto vhodné zejména jako Syk tyrosinkinázové inhibitory a zejména jsou vhodné k přípravě léčiv nebo medicínských prostředků, které jsou vhodné k léčení nemocí závislých na Syk tyrosinkináze.
Konkrétně je možno uvést, že vzhledem k tomu, že sloučeniny podle předmětného vynálezu inhibují Syk tyrosinkinázovou aktivitu, jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a profylaxi nemocí, do kterých je zapojena tato Syk tyrosinkinázová aktivita, nemocí způsobených alergickými nebo zánětovými reakcemi, mezi které patří alergická onemocnění, jako je například astma, alergická rinitida, atopická dermatitida, alergie z jídla, kontaktní alergie,
kopřivka, konjunktivitida a jarní katar, dále k léčeni autoimunních onemocnění, jako je například chronický artrorevmatizmus, systemícký lupus erythematosus a psoriáza, a dále diabrotických onemocnění, včetně diabrotické kolitidy, fibrózních onemocnění, nádorových onemocnění a podobně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou dále vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění způsobených imunitní reakcí, včetně rejekcí nebo nemocí štěp versus hostitel po transplantaci orgánu, dále nemocí způsobených celulární cytotoxicitou závislou na protilátce, jako je autoimunitní hemolytická anémie, myastenia gravis, dále trombu způsobenému srážením destiček, dále obezity a Alzheimerovy nemocineboř všechny uvedené nemoci se rovněž týkají Syk tyrosinkinázové aktivity.
Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny ve kterých:
R-*- znamená skupinu -OR^, -SR·^ , -NHR·'··*· nebo -NR^^R·*·^, rH znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR·'··'··*· (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou.skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu
případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R a/nebo
R·^24, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku
119 118 114 případně substituovanou skupinou R , R a/nebo R , fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R11^, a/nebo pyridylovou.„ skupinu případně i i < - 1 1 A 1 Ί 7 substituovanou skupinou R·1^0 a/nebo R±J·' nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny 118 zahrnující N a S a případně substituovaný skupinou R,
119
R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR2·*·23· (Ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN, skupinu -NH-C00R112a, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, a
R J znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,
R214 znamená atom halogenu, znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující
• 9·· · . ·a · až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahuj'ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v.alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíky případně substituovanou Rll5a, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku připadne substituovanou tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(RH5b)Rll5c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -S02R115d, -SOR115d,
-SR^^d ne5o alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů 115e uhlíku případně substituovanou skupinou COOR , pll5a znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části .1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH2, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0, pllSb pře(js-taVuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r115c znainená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinuobsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RH5b a pll5c SpOieěně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, . znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu, znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R.H8 znamená jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOR11^a (ve které RH8a Znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0, znamená alkylovou ..skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)q-0H, -(CH2)q-CN (q je 0, 1,
2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
-1 o -1-1
R má stejný význam jako R ,
O Ί 1 nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnující 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující· 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů
.4 4 4 '· 4· * 9
4 4 · 9 ♦ » w '· » « « • · · · 9 4 • · 9 · · ·*?···· uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu,, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF3, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylamínovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu,
Y znamená CH nebo N,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbamoylovou skupinu,
R3 znamená thienylóvou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR31, -OR32, -NR33R34 a SO2R35,
Q -1 O O kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, • · ·· φ' φ • · · · ' φ β
... <*·-··· « · Λ,..'· φ
C Χ'-ί’· ” · « φ ···· · ··· ’··
alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, o-í -i skupinu -SO2-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně
3-1 9 substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující o-ι 9 až 7 atomů uhlíku případně substituovanou ,
311
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahuj ící až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou,
R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, '· o © r
···· o o
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R2^ znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou kde r34Í znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Q Q 2 A nebo -NR R tvoří morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiazinanovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo pyrrolidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a c
R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 ' atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou ·'· · ♦ ♦ ·· ·· • - . · ♦ « · ♦ ·. · ·
karboxyskupinou, a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
Podle předmětného vynálezu jsou ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
R·'· znamená skupinu -OR^i , -SR^ nebo -NHrU ,
R^ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R^-·^ a/nebo R^, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R^·^^, R·*'^^ a/nebo nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 dusíkové atomy a případně j j O substituovaný skupinou R , rH5 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou Rll5a nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^-*-^a, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R^^b)r115c, -S02N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, -SR^ldd nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR , pll5a znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující morfolinovou skupinu, *· · ·'· · • ο·Λ· ·=
9
morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SC^-CH^, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový, atom, případně substituovaný =0,
RllSb představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pil5c znamená atom vodíku, aminovou skupinu, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo R^^^b a pll5c SpOxe^,ng s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
RllSd znameriá alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou
·· skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-i -i zr
R D znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,
117
R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, i o
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COORUSa (ve které RllSa znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0 (mono nebo di),
Y znamená skupinu CH nebo N, o
R znamená atom vodíku,
Q
R znamená fenylovou skupinu případně substituovanou □ i dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OR , -OR32 a -NR33R34, α 1 an kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku □ I 2 případně substituovanou R,
312
R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou · 9 :'9 • 19 4 r* 25’
9:9 9'· « alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou ..skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R34 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až atomů uhlíku případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
2 24 nebo -NR R , tvoří morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
Nejvýhodnější sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou následující látky:
[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)amin,
2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,
2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-5-methoxy-benzamid,
2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzensulfonamid, [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin· l· > · 2T:····· · ·· ·· • β :'β • · · • · · ·
-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)-amid,
4-amino-2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzamid, (7-(3-methoxy-4-[(2-methoxyethyl)-methylamino]-fenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl)-(4-methoxyfenyl)-amin, [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo!1,2-c]-pyrimidin-5-yl]-p-tolylamin,
- (2-methansulfonylfenyl) - (7- (3-methoxy-4- [ (2-methoxyethyl) -methylamino] -fenyl) -imidazo[l, 2-c]pyrimidin-5-yl)amin.,
2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid,
2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,
2-methansulfonylfenyl)-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-amin,
4-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-feriyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-fenol, [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[1,2-c] -pyrimidin-5-yl]-(4-methoxyfenyl)-amin, a 2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid, a tautomerní nebo stereoisomerní formy uvedených sloučenin nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu je možno připravit, aniž by ovšem byl tento postup nějak omezován, následujícími metodami [A] až [F].
[A] Sloučeninu obecného vzorce la:
ve kterém:
O z z z
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, i znamená 0, 1 nebo 2,
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a on
R znamená případné substituenty na polohách 1, 2 a/nebo 3 fenylového kruhu kterými jsou atom vodíku, OMe, methylová skupina, halogen a/nebo morfolinová skupina, nebo její soli je možno získat například postupem podle následujícího reakčního schématu:
Sloučenina obecného vzorce 1, případně substituovaný benzonitril, je běžně obchodně dostupná látka nebo je možno tuto sloučeninu připravit z běžných chemických činidel za «φ 4 • · .· • · φ
použití obvyklých běžně používaných metod.
Sloučeninu obecného vzorce 1 je možno nahradit thienylnitrilem, případně substituovaným naftylnitrilem, případně substituovaným pyridylnitrilem, fenylnitrilem kondenzovaným s dioxanem nebo fenylnitrilem kondenzovaným s dioxacyklopentanem, přičemž se připraví sloučenina lišící, se-od sloučeniny obecného vzorce Ha na poloze C-7
Sloučeninu obecného vzorce 2 je možno připravit reakcí aniontu CH^CN, který se vytvoří zpracováním acetonitrilu bazickou látkou, jako je například LDA, se sloučeninou obecného vzorce 1. Tuto reakci je možno provést buďto v etherových rozpouštědlech, jako je například diethyleter nebo THF při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, přičemž tato reakce probíhá po dobu přes noc.
Sloučeninu obecného vzorce 3 je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s thiomočovinou v přítomnosti bazické látky, jako je například alkoxid sodný, za současného zahřívání V alkoholovém rozpouštědle, přičemž reakce probíhá po dobu přes noc.
’
Sloučeninu obecného vzorce 4, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je možno připravit alkylaci sloučeniny obecného vzorce 3. Tuto alkylaci je možno provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce 3 ve vhodném rozpouštědle alkylhalogenidy, jako jsou například C2H5I, CHjI, C2H^Br a CH^Br v přítomnosti bazické látky, jako jsou například anorganické bazické látky, například hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ a uhličitan sodný Na2CC>3, nebo organické bazické látky, jako je například triethylamin, při teplotě místnosti po dobu 2 hodin až po ·« >
'· · 9 · · »· 3Tr;·• · · · ·
49
4 4
4 4' í »· 9 4 ‘ « · • * · · 9 «· ·· β·»9 ř* • · * ♦ dobu přes noc.
Sloučeninu obecného vzorce 5 je možno připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce 4 dvěma až pěti ekvivalenty halogenacetaldehydu, jako je například bromacetaldehyd, nebo halógenacetalu, jako je například bromacetal, nebo jejich ekvivalenty. Tuto reakci je možno provést například v prostředí THF-voda při zahřívání pp dobu 3 hodin po dobu přes noc.
V alternativním provedení je možno sloučeninu 4 zpracovat ketonem substituovaným alfa-halogenem nebo j ebo ekvivalentem, přičemž v konečné- fázi tohoto postupu se vyrobí 2substituovaná sloučenina obecného vzorce I podle předmětného! vynálezu.
Sloučeninu obecného vzorce 6 je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce 5 běžnými obvykle používanými metodami.
[B] Sloučenina obecného vzorce Ib:
ve kterém:
O Π ’
R υ znamená případně přítomné substituenty na polohách 1, 2 a/nebo 3 fenylového kruhu, včetně například
I ííS·
S02R.35 (kde R.35 má stejný význam jako bylo definováno shora), přičemž ovšem tímto není rozsah použitelných substituentů nijak omezen, se připraví modifikováním substituentu R v obecném vzorci la, viz výše, za použití běžných chemických reakčních činidel a za použití běžných všeobecně známých metod.
[C] Meziprodukty pro další úpravy.
Sloučeninu obecného vzorce la alb, které jsou znázorněny výše, je možno hydrolyzovat, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce 7: ·
op o p » ve kterém mají R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Tuto reakci je možno provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce la nebo lb 2 až 5 molárními ekvivalenty vodného roztoku bazické látky (jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v methanolu nebo ethanolu, přičemž tato. reakce probíhá při zahřívání po dobu 5 až 6 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce Ha:
L
B30 (nebcíR30·) (lla) (ve které L znamená, odštěpítelnou skupinu, kterou může bý,t například atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu, arylsulfonyloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, například benzensulfonyloxyskupina, polysulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, a alkylsulfonyloxyskupina obsahující1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methansulfonyloxyskupina, a podobná jiná skupina s halogenem) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 7 se vhodným halogenačním reakčním činidlem (jako je například POCI3, PC15, SOCI2, atd) -nebo odpovídajícím sulfonylchloridem nebo s podobnou jinou sloučeninou v přítomnosti bazické látky, [D] Obecná metoda přípravy meziproduktu, představovaného obecným vzorcem lib :
(lib)
O A ve kterém mají R a L stejné významy jako bylo uvedeno shora, ·· φ
nebo jeho soli používaného pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo jeho solí bude popsána a znázorněna v dalším textu.
Sloučeniny obecného vzorce lib je možno synteticky připravit následujícím způsobem:
Sloučeninu obecného vzorce 10 je možno připravit reakcí 2,4-dichlorpyrimidinu (sloučenina 9) s aryllithiovým reakčním činidlem, který je generován in šitu zpracováním aromatické halogenové sloučeniny (například Cl, Br , I) n-butyl lithiem. Tuto reakci je -možno provést v éterových rozpouštědlech (jako je například diethylether nebo THF) př teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do 50 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 5 až 24 hodin. (Aromatické halogeny jsou běžně komerčně dostupné nebo je možno je připravit běžně známými postupy z dostupných chemických reakčních látek).
Sloučeninu obecného vzorce 11 je možno připravit • * · · • · · • © • 9 · · · zpracováním sloučeniny obecného vzorce 10 hydrazinhydrátem nebo bezvodým hydrazinem ve vhodném rozpouštědle (jako je například CHCI3, THF, atd.). Tuto reakci je možno provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce 10 5 až 30 ekvivalenty hydrazinhydrátu nebo bezvodého hydrazinu v CHClj nebo THF při teplotě 0 °C až 100 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 5 až 24 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce 12 je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 11 s karboxylovou kyselinou nebo s esterem ortho-kyseliny. Tuto reakci je možno provést za použití karboxylové kyseliny nebo esteru ortho-kyseliny jako rozpouštědel při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 °C do 200 C, přičemž reakce probíhá po dobu 3 až 20 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce 13 (ve kterém L znamená arylovou skupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 s odpovídajícím sulfonylchloridem v přítomnosti bazické sloučeniny.
Sloučeninu obecného vzorce 13 (ve které L znamená halogen) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 se vhodným halogenačním reakčním činidlem (jako je například POCI3, PCI3, SOCI2, atd.) v přítomnosti bazické látky. Tuto reakci je možno obvykle provést, bez jakéhokoliv omezování, za použití halogenačního reakčního činidla jako rozpouštědla za podmínek teploty varu pod zpětným chladičem, přičemž reakce probíhá po dobu 3 až 5 hodin.
«» ·
« ·' · · · * • · « · * . ·' · • · · · * *' • v · · · · · • · · · · · ·' · · * · [E] Sloučeninu obecného vzorce Ie:
ve kterém :
3
R , R a Y mají stejný význam jako bylo definováno shora, a R·^· znamená skupinu -OR·’'·’·, -NHR·’··'·, -SRU*,
-SC^R9 * 11*, -SOR·’··’·* nebo NR^R^2 (ve kterých R·^, R·’·2 a R·*·2 z 11 * z · mají stejný význam jako bylo definováno shora a R má stejný význam jako R’'·’' až na alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), nebo sůl této sloučeniny je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II:
(II)
3 ve kterém mají Y, R , R a L stejný význam jako bylo definováno shora, nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce III:
HR1’ (III)
• rf 4' · · · ·
4 4. · 4 ·' · v · · · *
4 4 4 4 4 · • . 4 4 · ·· <4 4 ' 4 4 »» 4 4 4 4 nebo její soli.
Tuto reakci je možno provést bez použití rozpouštědla nebo s použitím rozpouštědla, které je vybráno například ze skupiny zahrnující alkoholy, jako například methanol nebo ethanol, ethery, jako je například dioxan, diethylether a tetrahydrofuran (THF), aromatické uhlovodíky, jako je například benzen,- toluen a xylen, nitrily, jako je například acetonitril, amidy, jako je například dimethylformamid (DMF) a dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid, a jiné další látky.
Množství sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem III nebo soli této sloučeniny vztažené na mok sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem II nebo soli této sloučeniny, které jsou použity při výše uvedené reakci, se obvykle pohybuje v rozmezí od 1/5 molu do 5 molů, a ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od asi 1/2 molu do 2 molů.
Reakční teplota může být případně upravena v závislosti na použitých sloučeninách pro výše uvedenou reakci. Tato reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 10 °C do asi 200 °C, přičemž ve výhodném provedení se tato teplota pohybuje v rozmezí od 20 °C do 100 °C, čímž ovšem není nijak omezen rozsah použitých reakčních teplot. Tato reakce se provádí obvykle po dobu 30 minut až 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 24 hodin.
Některé reakce je možno výhodně provádět v přítomnosti bazické látky. Jako příklad těchto bazických látek je možno uvést hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid
- 3*1 sodný nebo hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a hydrogenuhličitany, jako je například hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a dále organické aminy, jako je například triethylamin. ·.
[F] V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce If:
CFVFW15
ve kterém mají R2, R2, R^·2 , a R-^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, připravit reakcí sloučeniny znázorněné výše uvedeným obecným vzorcem II s Grignardovým reakčním činidlem nebo je možno použít běžných postupů podle dosavadního stavu techniky.
V případě, že sloučenina znázorněná výše uvedeným obecným vzorcem I nebo její sůl má tautomerní isomery a/nebo stereoisomery (jako například geometrické isomery a konformační isomery), potom všechny tyto její jednotlivé isomery a směsi rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
V případě, že sloučenina znázorněná výše uvedeným ·· fc • ί * ···· 9 • · ♦ ’· · • · 9 · 1 « '.#·· ·· ·« obecným vzorcem I nebo j ej i sůl má ve své struktuře asymetrický uhlíkový atom, potom všechny tyto její opticky aktivní sloučeniny a racemické směsi rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Mezi typické soli sloučenin znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem I patří soli připravené reakcí sloučenin podle předmětného vynálezu s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s organickými nebo anorganickými bazickými látkami. Tyto soli jsou známé jako adiční soli s kyselinou resp. adiční soli s bazickou látkou.
Mezi kyseliny, které tvoří adiční soli s kyselinami patří anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a podobné další kyseliny, přičemž ovšem tímto není rozsah možných použitelných kyselin nijak omezen, a organické kyseliny, mezi které je možno opět bez jakéhokoliv omezování jenom na tyto kyseliny zařadit kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu p-bromfenylsulfonovou, kyselinu uhličitou, kyselinu jantarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu octovou a podobné další kyseliny.
Mezi adiční soli s bazickými látkami je možno zařadit soli odvozené od anorganických bazických látek, přičemž těmito látkami jsou bez jakéhokoliv omezování jenom na tyto látky hydroxid amonný, hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobné jiné další látky, a organických bazických látek, přičemž těmito látkami jsou bez jakéhokoliv omezování jenom na tyto látky ethaiiolamin, triethylamin,
tris(hydroxymethyl)aminomethan a podobné další látky. Jako příklad anorganických bazických látek je možno uvést hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobné další látky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich soli, v závislosti na jejich substituentech, mohou být modifikovány a tak je možno získat nižší alkylestery nebo jiné běžně známé estery, a/nebo hydráty nebo jiné solváty. Všechny tyto estery, hydráty a solváty rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Sloučeniny, podle předmětného vynálezu je možno podávat v orálních formách, jako jsou například bez nějakého omezování jenom na tyto formy normální a entericky potažené tablety, kapsle, pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, roztoky, suspenze, sirupy, pevné a kapalné aerosoly a emulze. Tyto látky je možno rovněž podávat v parenterálních formách, jako jsou například intravenózní, intraperitoneální, subkutánní, intramuskulární a podobné další jiné formy, které jsou všeobecně pro odborníky pracující v daném farmaceutickém oboru velmi dobře známé. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat v intranasální formě topickým použitím vhodného intranasálního vehikula, nebo transdermálním způsobem za použití transdermálního uvolňovacího systému, který je pro odborníky pracující v daném farmaceutickém oboru běžně znám.
Při použití sloučenin podle předmětného vynálezu odborník pracuj ící v daném oboru stanoví dávkovači režim na základě mnoha různých faktorů, přičemž mezi tyto faktory '«'· ·
• « patří bez jakéhokoliv omezování věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav příjemce, na vážnosti stavu, který se má léčit, na způsobu podávání, na úrovni metabolické a vylučovací funkce příjemce, na použité dávkovači formě, na konkrétní použité sloučenině a její soli.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se ve výhodném provedení formulují před podáním .společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Těmito excipienty jsou inertní látky, mezi které je možno bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky zařadit nosičové látky, ředidla, aromatizační látky, sladidla, maziva, solubilizační činidla, suspendační činidla, pojivá, dezintegrační činidla pro tablety a zapouzdřovací materiály.
Podle dalšího aspektu patří do rozsahu předmětného vynálezu farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, které jsou kompatibilní s dalšími jinými složkami této formulace a nemají nepříznivé účinky na další složky tohoto prostředku. Tyto farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu se připraví zkombinováním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Při přípravě těchto prostředků podle předmětného vynálezu je možno účinnou složku smíchat s ředidlem nebo je možno ji vpravit nebo zapouzdřit do nosičového materiálu, přičemž tento materiál může být ve formě kapsle, tobolky, papírového nebo jiného balení. Nosičový materiál může sloužit jako ředidlo, které může být v pevné formě, polo-pevné formě nebo v kapalné formě, přičemž tento nosičový materiál může sloužit jako vehikulum nebo může být ve formě tablety, pilulky, prášku,
r* · · · «»·· · ··· ·· pastilky, elixíru, suspenze, emulze, roztoku, sirupu, aerosolu, masti, obsahující například až 10% hmotnostních účinné sloučeniny, a dále ve formě měkké a tvrdé želatinové kapsle, čípku, sterilního roztoku pro injekce a sterilního baleného prášku.
V případě perorálního podávání může být aktivní účinná složka kombinována s orálním a netoxickým, farmaceuticky přijatelným nosičovým materiálem, jako je například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto materiály laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, uhličitan sodný, manitol, sorbitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, methylceluloza a podobné jiné další materiály, a dále společně s dalšími případně použitými složkami, jako jsou například dezintegrační činidla, jako například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky kukuřice, škrob, methylceluloza, agarbentonit, xanthanová pryskyřice, kyselina alginová a podobné další látky, dále případně použitá pojivová činidla, například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky želatina, akácie, přírodní cukry, beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické pryskyřice, akácie, tragakant, alginát sodný, karboxymethylceluloza, polyethylenglykol, vosky a podobné další látky, a dále případně použitá mazací činidla, jako je například bez jakéhokoliv omezování pouze na tyto látky stearát hořečnatý, stearát sodný,;kyselina stearová, oleát sodný, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný, mastek a podobné další látky.
Pokud se týče práškovité formy, může být nosičovým materiálem jemné rozmělněná pevná látka, která jeve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou. Tato účinná složka může být promíchána š nosičovým materiálem, který má pojivové vlastnosti, ve vhodných poměrech, přičemž potom se tato směs komprimuje do požadovaného tvaru a rozměru, čímž se získají například tablety. Tyto prášky a tablety ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu obsahují asi 1 . hmotnostní procento až asi 99 hmotnostních procent účinné složky, přičemž touto účinnou složkou je sloučenina podle předmětného vynálezu. Mezi vhodné pevné nosičové materiály patří hořčíková sůl karboxyjnethylcelulozy, vosky s nízkou teplotou tavení a kakaové máslo.
Mezi sterilní kapalné přípravky je možno zařadit například suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Použitá účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosičovém materiálu, kterým je například sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo směs této sterilní vody a sterilního organického rozpouštědla.
Účinná složka může být rovněž rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například vodný roztok propylenglykolu. Další jiné prostředky je možno například připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné látky ve vodném roztoku škrobu nebo v roztoku sodné soli karboxymethylcelulozy nebo v j iném vhodném olej i.
Tento přípravek může být v jednotkové dávkové formě, která představuje fyzikálně diskrétní jednotku obsahující jednotkovou dávku, vhodnou pro podávání lidskému jedinci nebo jinému savci. Touto jednotkovou dávkovou formou může být například kapsle nebo tableta nebo to může být větší počet kapslí nebo tablet. Touto jednotkovou dávkou je předem stanovené množství účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu, které je vypočítáno tak, aby poskytlo
požadovaný terapeutický účinek, a tato jednotková dávka je ve spojení s jedním nebo více excipienty. Množství této účinné složky v jednotkové dávkovači formě se může pohybovat v širokém rozmezí, přičemž se může jednat například o dávku v rozmezí od asi 0,1 miligramu do asi 1000 miligramů nebo se může jednat o množství ještě větší, což záleží na konkrétním prováděném léčení.
Obvyklé perorální dávky sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou určeny pro výše uvedené účely, se pohybují v rozmezí od asi 0,01 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 0,1 mg/kg/den do asi 30 mg/kg/den a podle nejvýhodnější ho provedení v rozmezí od asi 0,5 mg/kg/den do asi 10 mg/kg/den. V případě parenterálního aplikování bylo obecně potvrzeno jako výhodné aplikovat dávková množství pohybující se v rozmezí od asi 0,001 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den, ve výhodném provedení dávky v rozmezí od 0,01 mg/kg/den do 1 mg/kg/den. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno aplikovat ve formě jediné denní dávky nebo je možno celkovou denní dávku podávat v rozdělených dávkách, ve dvou, třech nebo více dávkách za den. V případě aplikování těchto dávek transdermální formou je toto aplikování samozřejmě kontinuální.
Farmakalogické testy
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu byl vyhodnocován pomocí následujících postupů a farmakologických testů.
• · a ·. · » ····
Syk tyrosinkinázový inhibiční. test (1) Příprava Syk proteinu cDNA fragment kóduj ící lidský Syk otevřený čtecí rámec byl klonován celkovou RNA B buněčných linií lidského Butkittova lymphomu, Ráji (American Type Culture Collection) za použití RT-PCR metody. Tento cDNA fragment byl inserován do pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) ke zkonstruování baculovirového transfer vektoru. Potom byl tento vektor společně s linearizováným baculovirem (BaculoGoldTM, Pharmingen) použit k transfekování Sf21 buněk (Invitrogen, San Diego, CA).
Generovaný rekombinantní baculovirus byl potom klonován a amplifikován v Sf21 buňkách. Sf21 buňky byly infikovány tímto amplifikovaným vysokotitrovým virem n.a vzniku chimérického proteinu Syk kinázy fúzovaného na glutathion-S-transferázu (GST).
Tento výsledný GST-Syk byl potom přečištěn za použití glutathionové kolony (Amersham Pharmacia Biotech AB,
Uppsala, Švédsko) podle instruktážního manuálu. Pomocí metody SDS-PAGE bylo potvrzeno, že čistota tohoto proteinu je větší než 90%.
(2) Syntetizování peptidů
V dalším postupu byl peptidový fragment o 30 zbytcích včetně dvou tyrosinových zbytků,
KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKVPVKV syntetizován na peptidovém syntetizátoru. N-zakončení tohoto fragmentu bylo potom biotinylováno, čímž byl získán
• · '· ·
biotinylovany aktivační loop-peptid (kličkový peptid) (AL).
(3) Měření Syk tyrosinkinázové aktivity
Všechna reakční činidla byla zředěna Syk kinázovým testovacím pufrem (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 10 mM MgC^» 0,1 mM Na^VO^, 0,1% BSA, 1 mM DTT). Nejprve byla do každé jímky 96-ti jímkového plata vložena směs (35 μΐ) obsahující
3,2 pg GST-Syk a 0,5 pg AL. Potom bylo do každé jímky dodáno 5 pl testované sloučeniny v přítomnosti 2,5% dimethylsulfoxidu (DMSO). K této směsi bylo přidáno 300 pM ATP (10 pl) k iniciování kinázové reakce. Výsledná reakční směs (50 pl) sestávala z 0,65 nM GST-Syk, 3 pM AL, pM ATP, testovací sloučeniny, 0,25% DMSO a Syk kinázového testovacího pufru. ·
Tato směs byla potom inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přičemž reakce byla zakončena přídavkem 120 pl terminačního pufru (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), mM EDTA, 500 mM NaCl, 0,1% BSA) . Tato směs byla potom převedena do streptavidinem potažených plat a inkubována po dobu 30 minut při teplotě místnosti za účelem zkombinování biotin-AL na tato plata. Po promytí těchto plat
Tris-pufrováným solným roztokem (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1) obsahujícího 0,05 % Tween-20, přičemž toto promytí bylo provedeno celkem třikrát, bylo přidáno 100 pl protilátkového roztoku obsahujícího 50 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 138 mM NaCl,
2,7. mM KC1, 1% BSA, 60 ng/ml monoklonáiní protilátky s anti-fosfotyrosinem, 4G10 (Upstate Biotechnology), která byla předem označena europiem za použití kitu Amersham Pharmacia, načež'byla prováděna inkubace při teplotě • · · · • · · ·· % ·♦« místnosti po dobu 60 minut. Po promytí bylo přidáno 100 μΐ posilovacího roztoku (Amersham Pharmacia Biotech), načež byla měřena časová rozlišovací fluorescence pomocí přístroje multi-label counter ARVO (Vallac Oy, Finsko) při 340 nm pro excitaci a 615 nm pro emisi se 400 msek zpožděním a 400 msek expozicí.
Src kinázový inhibiční test (1)' Příprava Src a jeho substrátu
Lidská Src kináza byla dodána Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY).
Fragment cDNA kódující zeta-řetězec receptoru T-lymfocytů (buněk) (Zeta) byl získán z cDNA Jurkat knihovny. Potom byl Zeta exprimován jako fúzní protein s polyhistidinovou značkou (His-Zeta) v E.coli a vyčištěn niklovým činidlem metodou popsanou v instruktáži His-tag purification kit (Novagen, Madison, VI).
His-Zeta byl potom zředěn TBS s cílem přípravy roztoku o koncentraci 10 μg/ml. Tento výsledný roztok (100 μΐ) byl potom převeden do každé jímky niklového plata. Tato plata byla inkubována po dobu přes noc při teplotě 4 °C k potažení povrchu jímky His-Zeta.
Po promytí plata pomocí 0,05% roztoku Tween-20 obsahujícího TBS, přičemž toto promytí bylo provedeno třikrát, bylo do každé jímky His-Zeta povlečeného niklového plata dodáno 35 μΐ reakční směsi obsahující 0,1 ng Src.
Potom bylo do každé jímky přidáno 5 μΐ testované sloučeniny v přítomnosti 2,5% DMSO. K této směsi bylo přidáno 10 μΐ
- 4?7
100 μΜ ATP k iniciování kinázové reakce. Konečná směs sestávala z 0,1 ng Src, testované sloučeniny, 0,25% DMSO, μΜ ATP v Src kinázqvém testovacím pufru (50 mM Hepes (pH = 7,4), 10 mM MgCl2), 0,125% BSA). Tato směs byla potom inkubována po dobu 45 minut při teplotě místnosti za mírného protřepávání, přičemž tato reakce byla zakončena promytím jímek. Ke zjištění fosforylace His-Zeta bylo přidáno 100 μΐ protilátkového roztoku s europiem značeným 4G10, přičemž potom byla měřena časová rozlišovací fluorescence stejným způsobem jako je uvedeno shora.
Měření, uvolnění hexosaminídázy z RBL-2H3 buněk.
RBL-2H3 buňky byly udržovány v minimálním esenciálním médiu doplněného 15% FCS, sodnou solí penicilinu G (100 jednotek/mililitr) a streptomycinsulfátem (100 jednotek/mililitr). Do každé jímky 96-jímkového plata bylo naočkováno třicet dva tisíc (3,2 χ 104) buněk a potom byla prováděna kultivace po dobu 24 hodin v přítomnosti 0,3 μg/ml myší anti-DNP (dinitrofenol) monoklonální protilátky IgE (SPE-7: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO) . Po mírném promytí těchto jímek pufrem PIPES (25 mM PIPES,
125 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 5,6 mM glukózy, 1 mM CaCl2, 0,1% BSA, pH 7,4), byly buňky zpracovávány testovanou sloučeninou (45 μΐ) v přítomnosti 0,3 % DMSO po dobu 15 minut při teplotě 37 °C a potom byly stimulovány 5 μΐ DNP-konjugovaného bovinního sérového albuminu (DNP-BSA, Sigma-Aldrich) o koncentraci 0,1 μg/ml po dobu dalších 45 minut při teplotě 37 °C. Kapalina nad usazeninou (20 μΐ) byla oddělena a inkubována ekvivalentním objemem 1 mM p-nitrofenyl-β-D-glukosaminidázy v 0,1 M citronanu sodném (pH 4,5) po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C ke zjištění uvolněné hexosaminidázy. Tato reakce hexosaminídázy byla • fc ♦· fc -fcfc 'fc · * • · · • · · fcfc
- 48.
zakončena přídavkem 200 μΐ 0,1 M ^2^^/0,1 M NaHCO^ (pH 10), načež byla změřena absorbance při OŮ420 ke stanovení množství uvolněné hexosaminidázy.
Test na pasivní kožni anaphylaxi (PCA) u krys.
Krysy Vistar šest týdnů staré byly sensitizovány intradermálně (i.d.) na jejich oholené zádi 50 μΐ 0,1 μg/ml· myší anti-DNP IgE monoklonální protilátkou (SPE-7) při lehké anestézi. Po 24 hodinách byly tyto krysy vystaveny intravenózní aplikaci 1 mililitru solného roztoku obsahujícího 0,6 miligramu DNP-BSA (30) (LSL Co., Ltd.) a 0,005 gramu Evansovy modři. Sloučeniny byly injekčně aplikovány intraperitoneálně (i.p.) 0,5 hodiny před injekcí antigenu. Krysy bez výše uvedené senzitizace, bez intravenózní aplikace a ošetření sloučeninou byly použity pro kontrolu, přičemž krysy podrobené senzitizaci, vystavení intravenózní aplikace a ošetření vehikulem byly použity ke stanovení hodnot bez inhibice. Třicet minut po vystavení výše uvedené intravenózní aplikace byly krysy obětovány, přičemž kůže na zádi byla odstraněna. Evansova modř byla extrahována z kůže za použití formamidu, což probíhalo pó dobu přes noc při teplotě 63 °C. Potom byla zjištěna absorbance při 620 nm za účelem zjištění optické hustoty uniklého barviva.
Procentuální inhibice PCA sloučeninou podle vynálezu byla vypočtena následujícím způsobem:
% inhibice = [(střední hodnota vehíkula - hodnota vzorku/ (střední hodnota vehíkula - střední hodnota kontrolního vzorku)] x 100
- 4^>:
999 9 9 • «« 9 9 9 9 • · 9 · 9 ·· ·.
• · · 9 9 9
9 9,9 9 · · • · · 9 9 9 · 9 «9 9 9 9 9 · 9
Anafy taktická bronchokonstríkce u krys
Použity byly šest týdnů staré krysy Vistar, které byly senzitizovány intravenózně (i.v.) 10 pg myší anti-DNP IgE, SPE-7, přičemž po jednom dni byly tyto krysy vystaveny intravenózní aplikaci 0,3 ml solného roztoku obsahujícího
1,5 mg DNP-BSA (30) při anestézi provedené uretanem (1000 mg/kg, i.p.) a gallaminem (50 mg/kg, i.v.). Trachea byla kanylována k navození umělého dýchání (2 ml/tep, 70 tepů/minutu). Pulmonální tlak naplnění (PIP) byl zaznamenán prostřednictvím boční kanyly napojené na tlakový převaděč. Změna PIP odrážela změnu jak odporu tak povolnosti plic. Vyhodnocení léčiv bylo provedeno tak, že každé léčivo bylo aplikováno i.v. 5 minut před působením intravenózní aplikace.
Výsledky testu provedeného in vitro jsou zaznamenány v dále uvedených tabulkách. Získaná data odpovídají sloučeninám získaným syntézou v pevné fázi, jejichž čistota je asi 40 až 90%. Z praktických důvodů byly sloučeniny setříděny do čtyř skupin podle účinnosti následujícím způsobem:
IC5Q = A ž 0,5 μΜ < B s 2 (iM < C s 10 μΜ < D
Sloučeniny podle předmětného vynálezu rovněž vykazují vynikající selektivitu a silný účinek při in vivo prováděných testech.
·«* · * ·«
- 5υ i: . ·: : : : :· , ·*·· · ©··«©· 4 • a ······ ···· · ··· ·· ·· ·©··
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
V následujících příkladech jsou všechny kvantitativní hodnoty uvedeny v procentech hmotnostních, pokud nebude výslovně uvedeno jinak. Hmotnosti byly stanoveny na přístroji MAT95 (Finnigan MAT).
Příklad 1
NC
K roztoku diisopropylaminu (52,7 gramu, což je 521 mmolu) v THF (1 litr) bylo při teplotě -78 °C přidáno n-BuLi (1,6 M v hexanu, 272 mililitrů, 435 mmol), což bylo provedeno v intervalu 15 minut. Potom byl acetonitril (18,8 gramu, 460 mmol) v THF (200 m) přidán k tomuto roztoku lithiumdiisopropylamidu (LDA), což bylo provedeno v intervalu 15 minut, a tímto způsobem byla připravena bílá sraženina. Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 ’C, načež byla potom zpracována roztokem 3,4-dimethoxybenzonitrilu (50 gramů, 306 mmol) v THF (200 mililitrů). Výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě -78 'C po dobu 20 minut, načež byla potom ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti, čímž byl získán čirý oranžový roztok. Tento roztok byl potom promícháván při * ·· 00 0»
0 · 9 · 0
0 0 · . · '0
0 0 ·· · ♦ • · 0 . 0 *0 »00 00 «0 0Mt '*»· ··
- 54 ·· • ····» • · ·««· · teplotě místnosti po dobu přes noc. V dalším postupu byla k této reakční směsi přidána voda (300 mililitrů). Tento roztok byl potom postupně zkoncentrován za sníženého tlaku a potom byl rozdělen mezi vodu a CH2Cl2· Organická fáze byla potom promyta solankou a usušena za použití síranu sodného. Zkoncentrováním za sníženého tlaku byl získán surový produkt, který byl přečištěn rekrystalováním z MeOH. Tímto__„ způsobem byly získány dva podíly (výtěžek celkem 50,0 gramů, což odpovídá 80%).
K roztoku etboxidu sodného v ethanolu, připraveného ze sodíku (11,3 gramu, 490 mmol) a-ethanolu (240 mililitrů), byla přidána thiomočovina (28,0 gramů, 367 mmol) a alfa-cinamonitril (50 gramů, 245 mmol). Získaná výsledná směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a zředěna vodou (300 mililitrů), načež byla provedena neutralizace tohoto produktu 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina byla potom zfíltrována a promyta vodou a potom THF (výtěžek 64 gramů, kvantitativní).
K roztoku obsahujícímu joděthan (75,6 gramu, 485 mmolu) a 4-amino-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-merkaptopyrimidin (63,8 gramu, 242 mmol) v DMSO (560 mililitrů) byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (270 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti podobu přes noc. Získaná směs byla potom zředěna vodou (400 mililitrů) a získaná sraženina byla zfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt (výtěžek 51,3 gramu, 73%).
Roztok obsahující 4-amino-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(ethylthío)pyrimidin (25,7 gramu, 880 mmol) a bromacetaldehyddimethylacetal (29,8 gramu, 1760 mmol) ve vodě (500 mililitrů) a THF (35 mililitrů) byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla zfiltrována a promyta vodou a MeOH. Získaný produkt byl izolován ve formě HBr soli, načež byl tento • fr · • · · · · 3 • · • frfr · ·
- 53 produkt použit pro další reakci bez neutralizování (výtěžek 25,0 gramů, což odpovídá 78%, molekulová hmotnost: 315,3968).
Za použití dalších běžně komerčně dostupných benzon.i Lj. i-lů-jako-náhrady- za 3,4-dimethoxyhenzonitril a za použití podobné metody jako je popsána výše byly získány i další jiné sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 1. V této tabulce j sou zároveň uvedeny hodnoty IC50 podle skupin definovaných výše.
• A '· · · · «· · · ·' · · A A · · · « · · · · · · • Α · · · Α · 9 · · · · ΑΑ.ΑΑ
TABULKA 1
| Př. č. | molekul, struktura | mol. hmotn. | stup. účinn. | MS | NMR | |
| 1-1 | CH, | 373,4338 | B | 374 | .(DMSO d-6) 1.52 (3H, t,J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s). 3.88 (3H, s), 7.10 (lH,d,J = 8.7 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 8.00 (1H,s), 8.27 (1H,s) |
| 1'É. | 1 CH, | ΛΓ.Λ r ’£00|00/a | .... . ✓*» - | ”287 * | (DMSO d-6) 1.49 (3H, t, J =7.2“ Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H,s), 8.47 (1H,dd), 9.03 (1H,d,J = 23Hz) |
| 1-3 | 299,3538 | B | (CDC!3)dl.57(3H,U=7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.04 (2H, s), 6.91 (1H,d,J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d,J = 0.6 Hz), 7.56-7.6 (4H, tn). | ||
| 1-4 | ? Hp | 301,3697 | ND | ||
| . 1-5 | íóu / HP | 285,3703 | B | 286 |
·· · · ·· ·»' ··
| 1-6 | HP | 335,4308 | C | ||
| 1-7 | 387,4609 | 388 | (DMS0-d6) 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52(3Η,ζ J = 72Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.34 (2H,q,J =7.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.82 (2H, m), 7.99 (1H,s), 8.23 (1 H,s) | ||
| 1-8 | 329,4239 | A | 330 | (DMSO-d6) 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (3H,s), 3.50 (2H, q,J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.52 (1H,s), 7.76-7.79 (2H,m), 7.84 (1H,s) | |
| 1-9. | ty Á. 3Ά 1 CH. | 315,3968 | 316 | (DMSO-d6) 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.69-6.73 (2H, m), 7.67 (1H, d,J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.92 (1H,s), 8.13 (1H,dd) | |
| 1-10 | ty 'ty | 339,3416 | 340 | (DMSO-dfi) 1.50 (3H, t, J = 7J Hz), 3.53 {2H, q, J=7.3 Hz), 7.50(1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.75(1 H,s), 7.86 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.31-8.36 (2H, m) | |
| 1-11 | ch | 269j3709 | (DMSO-d6) 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz), 227(3H, S), 3.52 (2H,q,J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H,s), 7.81 (1H,s), 7.95 (1H,s), 8.10 (2H,d, J=82Hz) |
• ·. fc fc · ·'· . «· · · fc ' ·. fc fcfcfc ♦ , · « r- z- · · ♦ fcfc*.· · fc — 0 0·“····· ·· ··· · · fc · fcfcfc ··· ···· · fcfcfc fcfc ·· fcfcfcfc
| 1-12 | CH, | 301,4349 | B | 302 | (DMS0-d6) 1.50 (3H, t, J = 73 Hz), 2.54 (3H,s), 3.52 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.38(2H,d,J = 8.6Hz)l7.71 (1H, d), 7.81 (1H,S), 7.98 (1H,s), 8.13-8.17 (2h, m) l |
| 1-13 | 313,3795 | B | 314 | (CDCl3)d 1.56 (3H,t,J = 7.3 Hz), 5.51 (2ri, q, ď = 7.5 nz), 4.52 (SH, s), 6.96 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d,J =0.6 Hz), 7.56 (1H,dd,J = 2.2,8.6 Hz), 7.62 (3H,m). | |
| 1-14 | h /u | 269,3709 | z | ||
| 1-15 | ξΤ | 255,3438 | |||
| 1-16 | Cl Π ř· 1 CH, | 271,278 | • |
Příklad
Podle tohoto příkladu byl použit 3-methoxybenzonitril, přičemž se postup provedl stejným způsobem jako v příkladu 5 a tímto způsobem byl připraven 5-ethylsulfanyl-7-(3-niethoxyfenyl)'-imidazo [IvZ-c·]-) pyrimidin; “ · - —--
V dalším postupu bylo k 5 mililitrům kyseliny chlorsulfonové přidán ethylsulfanyl-7-(3-methoxyfenyl)-imidazo[1,2-c])pyrimidin (200 miligramů, 0,70 mmol). Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom přidávána pomalu do směsi ledů a vody. Extrakce byla provedena dichlormethanem CH2CI2· Organická vrstva byla promyta solankou a potom usušena síranem hořečnatým. Organická vrstva byla potom zkoncentrována a tímto způsobem byl připraven 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzensulfonylchlorid (201 miligramů, výtěžek 75%).
Roztok obsahující 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo- [1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxybenzensulfonylchlorid (200 miligramů, 0,52 mmol) a piperidin (89 miligramů, 1,04 mmol) v dichlormethanu a MeOH (CH2CI2 : MeOH v poměru 2:1, celkem 5 mililitrů) byl promícháván po dobu přes noc při teplotě místnosti. K této reakční směsi byla potom přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem CH2CI2· Organické vrstvy byly spojeny s tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen síranem sodným. Organická vrstva byla potom zkoncentrována, čímž byl získán surový produkt, 5-ethylsulfanyl-7-[3-methoxy-4-(piperidin-1-sulfonyl)fenyl]imidazo[l,2-c]pyrimidin, který byl potom přečištěn preparativní chromatickou metodou v tenké vrstvě (výtěžek 45 miligramů, 20%).
Molekulová hmotnost : 432,5667
Stupeň účinnosti : C - D NMR (DMSO d-6) :
1,21 - 1,40 (6H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,80 - 2,83 (4H, m), 3,37 (2H, v, J = 7,2Hz),
3.88 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1H, dd),
7,50 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 1,1 Hz),
7.88 - 7,91 (2H, m).
- 59 ·· · • ι ·; ι1· ·'· · « · · · · • · · · ·
- *· • ϊ· ·
Podobným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny i další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 2. V této tabulce jsou zároveň uvedeny hodnoty IC^q podle skupin definovaných výše.
TABULKA 2
| 2-1 | ¢1 ? 2 | 461,609 | B | 462 | (DMS0-d6)151 (3H, t, J = 72Hz), 238 (2H, t, d = 6.1 Hz), 2.63 (3H,s), 358-3.11 (4H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 759 {1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H,s), 7.87 (1H,s), 8.12 (1H,s), 8.37 (1H, dd), 8.61 (1H, s) |
| - - xz | |||||
| 2-2 | Xj>-í ΖΛ | 408,5013 | A | 409 | (DMSO-dS) 151 (3H, ζ J = 72 Hz), 280-291 (2H, m), 3.3B (2H, q, J = 6.3 Hz), 352 (2H, q, J=72 Hz), 3.98 (3H, 8), 4.64 (1H,t,J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, br), 7.36 {1H, d, J = 85 Hz), 7.72 {1H, d, J = 1.4Hz), 7.84 (1H,s), 729 (1H, s),8.42(1H,dd) |
| 2-3 | z IX | 477,6084 | A | 478 | (DMSO-d6) 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.43-2.51 (4H, m), 3.11-3.16 (4H, m), 3.42-3.54 (4H, m), 3.97 (3H, s); 4.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.4 Hz)t7.84 (1H, s), 8.01 {1H, s), 8.42-8.47 (1H, ddj, 8.61 (1H,d,J = 2.4 |
| 2-4 | m. > | 493,6731 | B | 494 | (DMSO-d6) 1.49 (3H, t, J =72 Hz), 2.40 (2H, U = 6.0 Hz), 2.48-254 (4H, m), 325-3.30 (4H, m), 3.42-3.54 (4H, m), 4.34 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.76 (1H, d,J = 1.3 Hz), 7.88-7.91 (2H,m),8.16 (1H, s), 8.48-8.52 (1H, dd), 8.69 (1H, d,J = 1.8Hz) |
| 2-5 | 382,502 | A | 333 | (DMSO-d6) 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.40 (2Hr q, J = 5.8 Hz), 3.54 (2H, q, J = 72Hz), 4,69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.53 (1H, d,J = 8.0Hz), 7.74-7.79 (2H, m), 7.87(1 H, s), 8.07 (1H, s), 8.2S-8.33 (1H, m), 8.67 (1H, s) |
» · ·
'· φ • « • ·
| 2-6 | X | 434,5388 | C-D | 435 | (DMSO d-6) 1.39 (3H, t, J=72 Hz), 279-282 (4H,m), 326-3.41 (6H. m), 3.89 (3H.S), 7.15 (1H, d, J = 2.6Hz), 723 (1H, dd), 132 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.88-7.92 (2H,m) |
| 2-7 | 94 | 364,4484 | C-D | 365 | (DMSOd-6) 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), |
| ο | 3.39 (2H, q, J=72 Hz)) 3.87 (3H^)7 7.11 (1H,d,J = 2.6 Hz), 7.13-7.19 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, d,J = 1.1 Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz) | ||||
| 2-8 | X ο '—’ | 435,5705 | C-D | 436 | (DMSO d-6) 1.39 (3H, t, J = 7.4 Hz), 205 (6H), 226 (2H, t, J = 6.8 Hz), 280 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.88 (3H,s), 7.13-19 (3H,m), 7.56(1 H,s), 7.76 (1H, s), 724 (1H, d, J = 8.7 Hz) |
| 2-9 | ch, X | 447,5815 | C-D | 448 | (DMSO d-6) 1.40 (3H, t, J =72 Hz), 2.78-2.81 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 722 (1H, dd), 722 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.887.94 (2H,m) |
| 2-10 | / Γ^Α | 476,5756 | C-D | 477 | (DMSO d-6) 1.39 (3H, t, J = 72 Hz), 3.85 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 26 Hz), 721 (1H, dd),7.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.88-7.94 (2H, m), 1222 (1H, br) |
| 2-11 | Ja_7mh | 464,5646 | C-D | 465 | (DMSO d-6) 1.13 (3H, t, J = 72 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 226 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.752.95 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 72 Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, q,J = 7.1 Hz), 7.11 (1H,d,J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd), 7.33 (1H, br), 7.52 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.86-7.94 (2H, m) |
ςβ 9 O ©9 ' 94 ββ .·: · ϊ : .
········ · · · · 9 • .9 999 999 • 9 49 9 99· ·· · 94 9999
Příklad
Podle tohoto příkladu bylo použito 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrilu (20,0 gramů, 134 mmol) v acetonu (200 mililitrů), ke kterému byl přidán uhličitan draselný K2COj (55,6 gramu, 402 mmol) a benzylchlorid (23,2 mililitru, ?ni .-HiniOXy /ak-to—získaná výsledná ‘reakční směsbyla-potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. “Po ochlazení na teplotu místnosti byl aceton odstraněn odpařením za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rekrystalován, čímž byl získán 4-benzyloxy-3-methoxy-benzonitril (28,5 gramu, což je výtěžek 88%). Potom byl podobným postupem jako je v příkladu 1 připraven 7-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-5-ethylsulfanylimidazo-[1,2-c]pyrimidin.
V dalším postupu byl k takto získanému 7-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-5-ethylsulfanylimidazo-[1,2-c]pyrimidinu (5,0 gramů, 12,77 mmol) přidán TFA (5 mililitrů) a thioanisol (2 mililitry). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla přidána ledová voda a výsledná sraženina byla oddělena filtrací. Surový produkt 4-(5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenol byl potom suspendován v dichlormethanu CH2C12
a tento produkt byl potom použit pro další reakci bez dalšího čištění (výtěžek 3,4 gramu, 88%).
OH
V dalším postupu byl k tomuto 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenolu (45 miligramů, 0,15 mmol) v DMF (1 mililitr) přidán bromethylethylether (34?1, 0,30 mmol) a uhličitan draselný K2CO3 (62 miligramů, 0,45 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu přes noc. Po ochlazeni na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována EtOAc. Jednotlivé extrakty byly spojeny tento spojený podíl organických extraktů byl usušen síranem hořečnatým, zkoncentrován ve vakuu a přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, čímž byl získán požadovaný produkt (výtěžek : 24,6 miligramu, 43,5 %) . Molekulová hmotnost : 373,4774
Hmotová spektrometrie : 374
Stupeň účinnosti : A q,
T, 1H NMR (CDC13):
d 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz),
3,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,0 Hz),
3,86 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,96 (3H, s),
4,25 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,47 (1H, t, J = 0,6 Hz), 7,65 (4H, m).
99. ·
»· ·· ·· * · « · · • · · · · · · · ·
9 9 4 4·4·9
Podobným způsobem jako je uvedeno výše v příkladu 3byly připraveny i další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 3. V této tabulce jsou zároveň uvedeny hodnoty IC^q podle skupin definovaných výše.
- 65 .
• fr
···· · • »· ·· ·· • frfr · · ·'* • frfr · · · • ••frfr· fr • · · · frfr •frfr frfr ·· ····
TABULKA 3
| Př. č. | molekul. struktura | mol. hra. > | stup. účinn. j MS | NMR | |
| 3-1 | .X | 329,42 | A | ||
| 3-2 | r> | 341,4351 | A | ||
| 3-3 | jOcH, I | 421,5221 | B | 422 | (GDCI3) d 1.59 (3H,t,J = 7.3Hz), 3.50 (2H,q,J = 7.3Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.876.93 (2H, m), 6.99 (1H, d,J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.57-7.69 (m, 4H). |
| 3 | 301,3697 | A | 302 | (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.51 (2H,q,J = 7.3Hz), 3.99 (3H, s), 5.81 (1H, s), 7.02 (1 H,d, J = 8.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (4H, m). | |
| 3-4 | 399,5157 | A ' | 400 | (CDCI3) d 1.37-1.70 (4H, m), 1.59 (3H,t, J = 7.3 Hz), 1.73-1.82 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.48-3.57 (3H,m), 3.81 (1H,m), 3.95 (3H,s), 3.96-4.15 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 0.6 Hz), 7.64 (4H,m). |
00 00 00
0 0 0 ' 0 0 0 · 0 ·0 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
000 *0 00 0000
0' • 0 0
- 66.*-:.:..
0
0000 0
| 3-5 | 343,451 | A | 344 | (CDCI3) d 1.43 (6H, d,J = 6.0Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.81 (1H,m), 3.95 (3H, s),7.01 (lH,d, J= 8.2 Hz), 7.47 (1H, t, J = 0.6 Hz), 7.62 (4H,m). | |
| 3-6 | Ó | 383,5163 | B | 384 | (CDCI3) d 1.35 1.62 (7H, m), 1.85 (2H,m), 2.07 (2H,m), 3.50 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.95 (3H, s), 5.15 (2H, s), 4.29 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H,s), 7.64 (4H,m). |
| 3-7 | /Υΐ cAch, | 343,4073 | A | 344 | (CDC13) d 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H,s), 3.51 (2H,q,J = 7.3 Hz), 3.94 (3H,s), 7.14 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.50 {1H, t, J = 0.7 Hz), 7.69 (4H, m). |
| 3-8 | sOcH, CH, | 371,4615 | B | 372 | (CDCI3)d1.35(6H, d, J = 7.0Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H,t, J = 0.7 Hz), 7.62-7.74 (4H,m). ' |
| 3-9 | 372,4491 | B | 373 | (CDCI3) d 1.24 (3H,t,J = 7.1 Hz), 1.58(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.35 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 5.06 (1H, braadt), 7.14 {1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, d, J = 0.7 Hz), 7.69 (4H, m). |
- 67 • 9 • · · · · « ··* • . » »1 I · · • W« »· 9« • · ·
9 * * 9 9 *99 Ρ· 9t»9
| 3-10 | a | 379,4596 | B | 380 | (CDCI3)d1.59(3H, t, J = 7.3Hz), 3.24 (3H,s), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.00 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52(1H,d, J = 0.6Hz), 7.51-7.71 (4H,m). | ||
| |í | fí ίγ°* o | ||||||
| 3-11 | (J | s/^ch, | 359,4067 | A | 360 | (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 351 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 724(1H,d,J = 8.4 Hz), 7.51 {1H, d, J = 0.7 Hz), 7.63 (1H, d,J = 1.9 Hz), 7.66 (2H, m),7.75(1H, d, J = 1 9 Hz). | |
| 3-12 | £ | 3 A·4 Λ. | 372,4491 | C | 373 | (CDC13) d 1.57 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.52 (2H, q, J'= 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 6.96 (1H,d, J = 8.4 Hz), 7.47(1 = 0.6 Hz), 7.60-7.70 (4H, m). |
e · · «··· · ···
Příklad 4 »
Jako výchozí látka byl připraven 3-hydroxy-4-methoxy-benzonitril.
Nejdříve byla směs obsahující 3-hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (25 gramu, 164,3 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (13,7 gramu, 197,2 mmol) a sodnou sůl kyseliny octově (27 gramu, 328,6 mmolu) v kyselině octové (200 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení byla kyselina octová odpařena za sníženého tlaku. V dalším postupu byla ke vzniklému zbytku přidána voda a výsledná sraženina byla oddělena filtrací. Tento surový produkt byl potom rekrystalován, čímž byl získán 3-hydroxy-4-methoxybenzonitril (23,54 gramu, výtěžek 96%). \
Potom byly za použití této nitrilové sloučeniny a za použití postupu podobného jako je postup popsaný v příkladu 3 připraveny další sloučeniny uvedené v následující tabulce č.4.
• ·
TABULKA 4
| Př. č. | molekul. struktura | mol. hiQ. | stup. ůciroí. | MS | NMR |
| 4-1 | Γη A | 391,4956 | B | 392 | (CDCB) d 1.52 (3H,t,J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, q,J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 527 (2H,s), 7.00 (1H,d, J= 82 Hz), 7.31 (1H,d, J=7.6Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 22,12.6 Hz), 7.67 (1H,d, J = 2.0 Hz). |
| 4-2 | ΛΎϊ Χλο^ | 301,3697 | A | 302 | (CDCB) d 1.57 (3H,t,J=7.3 Hz), 3.52 (2H,q, J=72Hz),3.96(3H, s), 5.81 (1H,s), 6.96 (1H,d,J = 8.5Hz),7.47{1H,t,J=0.6Hz), 7.58-7.64 (3H, m), 7.69 (1H. d, J = 2.1Hz). |
| 4-3 | fz^ U** | 343,451 | A | 344 | (CDCB) d 1.43 (6H,d,J =6.0 Hz), 1.59 (3H,t,J=7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.63 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 628(1H,d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.63-7.71 (4H,m). |
| 4-4 | S^^H, Z\ Us/ί, | 383,5163 | B | 384 | (CDCB) d 1.34 (4H, m), 1.57 (5H, m), 1.87 (2H,m), 2.11 (2H,m), 3.51 (2H,q,J =7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.30 (1H,m), 6.98 (1H,d,J = 8.4 Hz), 7.47 (1H,s), 7.63 (3H,m), 7.72(1H, d, J=21 Hz). |
| 4-5 | χο | 399,5157 | B | 400 | (CDCB) d 1.40-1.71 (5H,m), 1.78 {1H,m), 1.93 (1H,m), 3.52 (3H, m), 3.83 (1H,m), 3.92 (3H, s), 3.994.18 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4Ηζ),7.47(1Η,ζ3=0.6Ηζ), 7.63 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz),7.72(1H,d, J = 2.1 Hz). |
· ·
• Λ 9 · ·· . · » · 9
9 9 ♦
9·
| 4-6 | ε/Ύκ, | 373,4774 | A | 374 | (CDCI3) d 125 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t,J = 7.3Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.63 (2H,q,J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.63 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8,4 Hz), 7.73 (1H, d, J =2.0 Hz). |
| 4-7 | /τΛν Υ*’ | 343,4073 | A | 344 | (CDCi3)d1.56(3H, t, J=7.3 Hz), 237 (3H, s), 3.51 (2H,q,J=7.3 Hz), 3.90 (3H,s), 7.04 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.48 (1H,t, J=0.6Hz), 7.62 (2H,m), 7.77 (1H,d,J = 22 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 22,8.6 Hz). |
| 4-8 | ^Χχ* εγγ/*. | 372,4491 | A | 373 | (CDCI3) d 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (3H,t, J =7.3 Hz), 3.35 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 5.07 (1H, broadt), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.63 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.2, 8,6 Hz). |
| 4-9 | s^a-i. Γ ρ o=s=o | 379,4596 | B | 380 | (CDCB) d 1.57 (3H, t, J =7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.52 (2H, q,J = 7J Hz), 3.97 (3H, s), 7.09 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.51 (1H,s), 7.80.(1H,s), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, s),829(1H,s). |
| 4-10 | s^Nch, CH, γλγκ, | 372,4491 | B | 373 | (CDCB) d 1.57 (3H, t, J =7.3 Hz), 3.04 (3H, s), 217 (3H, s), 3.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 7.05 ' (1H,d, J=8.6 Hz), 7.47(1 H,s), 7.64 (2H, broad d), 7.79 (1H, d, J = 22 Hz), 7.93 (1h,dd, J =22,8.6 Hz). |
• v
• · ··
Příklad
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 4-(5-ethyl-sulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenol (750 miligramů, 2,49 mmol) získaný postupem podle příkladu 3,
1-brom-2-chlorethan (0,62 mililitru, 7,47 mmol) a CS2CO3 (2,43 gramu, 7,47 mmol) v acetonu (25 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná směs nalita do vody a extrahována EtOAc. Organický extrakt byl potom usušen za pomoci síranu hořečnatého, zkoncentrován ve vakuu a tento zbytek byl potom přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 7-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]-5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin (805 miligramů, výtěžek 88%).
Ό'
V dalším postupu byl použit roztok obsahující 7-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]-5-ethylsulfanyl-imidazo[l,2-c]pyrimidin (800 miligramů, 2,2 mmol) v
- 72”- ϊ ,· · * < · · · · • · ·-·'·* ·Γ morfolinu (10 mililitrů), který byl promícháván při teplotě 100 °C po dobu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla získaná směs nalita do zředěného roztoku hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Surový produkt byl potom přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž tímto způsobem byl připraven 5-ethylsulfanyl-7-[3-methoxy-4-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)fenyl]-imidazo[l,2-c] pyrimidin (650 miligramů, výtěžek 71%).
Molekulová hmotnost : 414,5274
Hmotová spektrometrie : 415
Stupeň účinnosti : A 1H NMR : (CDC13) d 1,59 (3H, tt, J = 7,3 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,6 Hz),
| 2,88 | (2H, | t, | J | = 6,0 | Hz) , | 3,51 | (2H, q, J | = 7,3 Hz), |
| 3,75 | (4H, | t, | J | = 4,6 | Hz), | 3,96 | (3H, s), | |
| 4,23 | (2H, | t, | J | = 6,0 | Hz), | 6,99 | (1H, d, J = | 8,4 Hz), |
| 7,48 | (1H, | s) | 7,61 · | - 7,68 | (4H, | m) . |
Postupem obdobným jako je tento postup popsaný výše byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 5.
• - ?
• · · » '9 · ♦ ·
TABULKA 5
| Př. č. | molekul. | struktura J | mol. hm. | stup. ůčinn.j | MS | NMR · |
| 5-1 | pH | 428,5542 | A | 429 | [CDCI3)d1.59(3H,t, J = 7.3 Hz), 2.05 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 2.48 (4H, ζ J = 4.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (4H,t,J = 4.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.17 (2H,t,J = 6.6 Hz), 7.00 (1H, d,J = 8.4Hz),7.4S(1H,s), 7.61 | |
| 5-2 | pH. ΖΎτ | 414,571 | A | (CDCI3)d 1.04 (6H,t, J=7.1 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.49-2.67 (6H, m), 3.51 (2H,q,J=7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.15(2H,t, J =6.6Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.60-7.68 (4H,m). | ||
| 5-3 | pH A? | <h | 416,5432 | A | (CDCI3) d 1.59 (3H,t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.15(2H, t,J = 6.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.61-7.68 (4H, m). | |
| 5-4 | pH /yAn | ιΎ* | 441,5969 | B | (CDCI3)d158(3H,t,J = 7.3Hz), 2.08 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.35 {3H, s), 2.40-2.60 (10, m), 3.51 (2H, q, J=7.3Hz), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz),6J7(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(1 H,s), 7.627.68 (4H,m). |
| 5-5 | 455,6237 | B | (CDCB) d 1J6 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.73 (1H,m), 351 (2H,q,J =7.3 Hz), 3.91 (3H,s),4.19 <2H,t, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (ÍH, s), 7.62-7.68 (4H, m). | ||
| 5-6 | ΖΎϊ Γ^Ί | 426,582 | B | (CDCB) d 1.43-1.62 (9H, m), 2.08 ;2H,quint,j = 6.8Hz),2.42(4H, broad s), 2.53 {2H, broad t), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.94(3H,s), 4.18(2H,t,J = 6.8Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz),7.47(1 H,s), 7.607.69 (4H,m). | |
| 5-7 | sOch, | 426,582 | A | (CDCB) d 1.46-1.62 (9H, m), 2.10 (2H, broad quint), 2.46-2.56 (6H, broad m), 3.51 (2H, q, J 7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H,d,J = 8.3Hz),7.47 (1H, d, J = 0.7 Hz),7.60-7.67 (4H, m). | |
| 5-8 | 441,5969 | A | (CDCB) d 1.58 (3H,t, J =7.3 Hz), 2.05 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.31 {3H, s), 2.48-2.K (10H, m), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47(1 H, s), 7.607.68 (4H,m). | ||
| 5-9 | p, ps kz8 | 444,6212 | A | (CDCB) d 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.03 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, U=7.1 Hz), 2.66-2.77 (8H, m), 3.51 (2H,q,J=7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.14 (2H,t,J = 6.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.60-7.67 (4H,m). | |
| 5-10 | 444,6212 | B | (CDCI3) d 1.59 (3H, ζ J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.60 (2H,t, J = 7.1 Hz), 2.65-2.77 (8H, m), 3.51 (2H, q,J = 7.3Hz),3.93' (3H, s), 4.17 (2H, t,J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d,J = 8.9 Hz), 7.48(1 H, S), 7.60-7.65 (4H,m). |
·«» ·« < » · * » 9 φ · · ♦ · ·
9 «···
| 5-11 | 428,5542 | Β | • | (CDC!3) d 1.59 (3H,t,J= 7.3 Hz), 2.08 (2Η, quint, J = 6.8 Hz), 2.49 (4H, broad s), 2.58 (2H,t,J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.4 Hz). 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47(1 H, s), 7.63-7.67 (4H, m). | ||
| 5-12 | sOch, /Ύΐ | Ό | 414,5274 | Β | (CDCI3) d 1.58 (3K, i, J=7.3 Hz). 2.63 (4H, broad s), 2.90 (2H, t, J = 6.ÓHz),3.51(2H,q,J=7.3Hz), 3.75 (4H,í,J=4.7 Hz), 3.93 (3H, s),4J27(2H,t,J=6.0Hz),6.98 (1H,dj = 82Hz)I7.47(1H,d,J = 0.6 Hz), 7.62-7.70 (4H, m). | |
| 5-13 | Γιι | «4 | 469,6069 | Α | (CDCI3) d 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-2.22 (9H, m), 2.54 (2H, t,J = 7.1 Hz), 3.00 (2H, broad d), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.16 {2H, q, J = 6.8 Hz), 5.24 (1H, broad s), 5.43 (1H, broad s), 6.99 (1H, d,J = 8.3Hz), 7.47 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.60-7.65 (4H,m). | |
| 5-14 | 442,581 | Α | (CDCI3), 1.16(3H,s), 1.18(3H,s), 1.59(2H,í, J=7.5Hz), 1.92(2H,t, J=10.6Hz), 2.86(2H, s), 2.88(2H, s), 3.4fi(3H, d, J=3.8Hz), 3.72(2H, m), 3.95(34, s), 4.23(2«, t, J=S.0Hz), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 7.48(1H,s),7.64í4H,m) |
Příklad
Podle tohoto příkladu byl použit 7-(3,4-dimethoxy-fertyl)-5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin (1,1 gramu,
3,5 mmol) v dichlormethanu CH2Cl2 (25 mililitrů), přičemž k této látce byl při teplotě 0 °C přidáván po kapkách 1 M roztok BBr^ v dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů, 25,0 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána pří teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla získaná směs ochlazena za použití ledové lázně a přidané směsi ledu a vody, přičemž se vytvořila sraženina, která byla oddělena odfiltrováním a tato sraženina byla potom suspendována v dichlormethanu CH2CI2 a tímto způsobem byl získán požadovaný
4-(5-ethylsulfanylimidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-benzen-1,2-diol (875 miligramů, výtěžek 87%).
K tomuto 4-(5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]-pyrimidin-7-yl)-benzen-1,2-diolu (86,2 miligramu, 0,3 mmol) b DMF (2 mililitry) byl přidán ethylbrómid (112 μΐ, 1,5 ♦ < ♦
- 77 -ϊί .
• · · · · ·' 9 · • · »· ·'
mmol) a uhličitan draselný K2C03 (290 miligramů, 2,1 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě asi 50 °C po dobu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována EtOAc. Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl potom přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl připraven 7-(3,4-diethoxyfenyl)-5-ethyl- sulfanyl-imidazo[1,2-c]pyrimidin (39,1 miligramu, výtěžek 36%) .
Podobným postupem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 6.
a··· λ'1
TABULKA 6
| Př. č. | molekul. s truktura | mol. hro. | stup. účinn. | MS | NMR |
| 6-1 | /Ύΐ ,ΛΛο, | 343,4489 | A | 344 | (CDCl3)d 1.46-1.61 (9H,m),331 (2H,q, J = 7.3 Hz), 4.16 (2H,q, J = 7.0 Hz), 421 (2H,q, 1 = 7.0 Hz), 6.98(1H, d,J = 8.5 Hz), 7.47(1 H, d,J = 0.6 Hz), 7.61-7.68 (4H,m). |
| 6-2 | p>v | 431,5541 | B | 432 | (CDCI3) d 124 (3H,t, 1 = 7.0 Hz), 125 (3H, t, 1 = 7.0 Hz), 1.58 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.63 (4H,m), 3.84 (4H,m), 424 (4H,m), 7.02 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, 1 = 0.6 Hz), 7.607.67 (3H, m), 7.72 (1H,d,J = 22 Hz). |
| 6 | 287,3417 | C | (DMSO d-6) d 1.52 (3H, t, 1 = 7.3 Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, d,J = 8.3 Hz), 7.62(1 H,dd,J = 22, 8.3 Hz), 7.70(1 H,d,J = 22 Hz), 7.87 (1H, s), 8.15 (2H, dd, 1 = 22,10.7 Hz). |
* _ 7Q -· ♦ ·
Z i? · y · · · · © « «··· ·:
Příklad 7
NC .OMe
OH
O=S°-O!
Fv<
F F
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 4-hydroxy-3-methoxybenzonitril'(89 gramů, 0,60 mol) v 1000 mililitrech dichlormethanu CH2CI2, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 130 mililitrů triethylaminu a chloridu kyseliny trifluormethansulfonové (125 gramů, 0,79 mol) v přítomnosti katalytického množství dimethylaminopyridinu při teplotě 0 °C. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, načež byla tato reakce zastavena vodou. Získaná reakční směs byla potom promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (300 mililitrů) a solankou (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována. Získaná surová směs byla potom použita pro další stupeň bez dalšího čištění.
Surový trifluormethansulfonát v 500 mililitrech . -ě -< *' - 80 r·» morfolinu byl zahříván při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin.
Po ochlazení na teplotu místnosti byl použitý morfolin odstraněn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom zředěn přídavkem 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 mililitrů) a EtOAc (300 mililitrů). Po oddělení vodné vrstvy byla organická vrstva extrahována 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Spojené podíl vodných vrstev byl potom zalkalizován přídavkem 6 N roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl promyt solankou (300 mililitrů), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Takto získaný surový produkt byl zfiltrován na silikagelu. Filtrát byl zkoncentrován s zbytek byl rekrystalován z etheru, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný
3-methoxy-4-morfolin-4-yl-benzonitril (39 gramů, výtěžek 30%) ve formě bílé pevné látky.
Za použití tohoto 3-methoxy-4-morfolin-4-yl-benzonitrilu a použitím postupu obdobného jako je postup popsaný v příkladu 1 byl připraven 5-ethylsulfanyl-7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazol[1,2-c]-pyrimidin.
Molekulová hmotnost : 370,4768
Hmotová spektroskopie: 371
Stupeň účinnosti : A XH NMR : CDC13
| 7,67 | - 7,63 | (m, 4H), 7,60 | (s, 1H), | 7,48 | (s, 1H) | ||
| 7,01 | (d, 1H, | J = 15,1 Hz), | 3,97 | (s | , 3H), | ||
| 3,92 | (ΐ, 4H, | J = 7,6 Hz), | 3,51 | (q, | 2H, J | = 12,2 | Hz) , |
| 3,15 | (t, 2H, | J = 7,6 Hz), | 1,59 | (t, | 3H, J | = 12,3 | Hz) . |
;· i * ‘
- si
• »
S) « e e e
Příklad. 8
NC^/CO2Et + |[ + E^SO4
S
Podle tohoto postupu byl sodík (3,92 gramu, 0,1 mol) rozpuštěn ve 150 mililitrech ethanolu. Potom byl přidán ethylester kyseliny kyanooctové (17,5 gramu, 0,15 mol) a thiomočovina (12,8 gramu, 0,17 mol) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo k této reakční směsi přidáno 30 mililitrů vody. Dále byl přidán při teplotě místnosti diethylsulfát (23,9 gramu, 0,16 mol) a získaná reakční směs byla opět zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po·dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl potom rekrystalován ze směsi vody a MeOH, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (13 gramů i výtěžek 50%) ve formě bílé pevné látky.
Tf2NPh
K roztoku obsahujícími 6-amino-2-ethylsulfanyl-pyrimidin-4-ol (1,1.gramu, 6,42 mmol) ve 3 mililitrech THF • *' · · < * • · φ ·>
byl přidán při teplotě 0 °C hydrid sodný NaH (0,23 gramu,
9,64 mmol). Po 15 minutách, kdy byla tato směs udržována na teplotě 0 °C, byl přidán N-fenyltrifluormethansulfonamid (3,4 gramu, 9,64 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C podobu 1 hodiny, načež byla ohřátá na teplotu místnosti. Po 3 hodinách byla tato reakční směs rychle zastavena přídavkem 0,5 mililitrů vody, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, čímž byl získán požadovaný produkt (1,7 gramu, výtěžek 7%) ve formě bílé pevné látky.
V dalším postupu byla směs triflátu (100 miligramů, 0,33 mmol), arylborové kyseliny (63 miligramů, 0,46 mmol), tri-o-tolylfosfinu (24 miligramů, 0,08 mmol), Pd2(dba)3 (34 miligramů, 0,03 mmol) a uhličitanu česného (183 miligramů, 0,56 mmol) v dioxanu (5 mililitrů) odplyněna intenzivním mícháním, načež byla vytvořena nad touto směsí atmosféra argonu. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1 dne. Potom byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti, . načež byla zředěna 30 mililitry trichlormethanu CHC13 a potom byla zfiltrována za použití celitové vrstvy. Získaný filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl získán adiční produkt (40 miligramů, výtěžek 49%).
Směs obsahující aminopyrimidin (20 miligramů, 0,08 mmol) a dimethylbromacetal (27 miligramů, 0,16 mmol) ve směsi 1,4-dioxanu a vody (4 mililitry/1 mililitr) byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 dne. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována a získaný zbytek byl zředěn 5 mililitry MeOH. Tato směs byla potom zpracována uhličitanem draselným K^CO^ (2 miligramy) a diisopropylethylaminem (0,5 mililitru). Tato směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován. Vzniklý zbytek byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě a tímto způsobem byl připraven požadovaný ethylsulfanyl-imidazo[1,2-c]pyrimidin-7-yl)-fenylamin (7 miligramů, výtěžek 32%).
Molekulová hmotnost : 270,3586
Hmotová spektrometrie : 271
Stupeň účinnosti : A
| XH NMR : | CDC | X3 | ||
| 7,60 | (s, | 1H) | , 7,58 (d, 1H, | J = |
| 7,39 | (d, | 1H, | J = 8,0 Hz), | 7,33 |
| 7,19 | (t, | 1H, | J = 7,8 Hz), | 6,97 |
| 3,72 | (br | s, | 2H), 3,44 )q, | 2H, |
| 1,49 | (t- | 3H, | J = 7,3 Hz). |
1,4 Hz), 7,42 (s, 1H), (t, 1H, J - 1,9 Hz), (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), = 7,3 Hz),
w *
• · © · • · © ' , · © · ·· « ·' ,*· * « *4·ϊ· 9 9> *J • © ' ©, #» · · · © « · © · © ·© ·· ·· ©*··©
Podobným postupem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny., které jsou uvedeny v následující tabulce č. 8.
1· · · ·
TABULKA 8
| Př.. č. | molekul. s truktura | -mol. hm. | ,stup. účinn.i | MS | NMR |
| 8-1 | s/Xk! | 285,3703 | B | 286 | CDCI3 7.72-7.66 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J= E.3,2.4-Hz), 3.90 (s, 3H), 3.52 (q,2H,J= 7.3 Hz), 1.58 (ζ 3H, «1= 7.3 Hz) |
| 8-2 | 256,3314 | C | 257 | CDC13 9.35 (s,1H), 8.65 (dd, 1H, J= 4.8,1.4 Hz), 8.33 (dd,1H,J= 7.9,1.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 7.43 (dd,1H,J= 8.0,4.9 Hz), 3.53 (q, 2H,J=7.4 Hz), 1.58(t,3H, J=7.3Hz) | |
| 8-3 | CH, | 261,3696 | B | 262 | CDCI3 7.63 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.1 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 0.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 5.0,1.0 Hz), 7.12 (dd,1H, J= 5.0,3.7 Hz), 3.48 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.57 (t,3H, J=7.3Hz |
| 8-5 | 261,3719 | B | 262 | CDCJ3 7.98 (dr 1H, J= 1.0 Hz), 7.63 (s, 1H),7.61 (d, 1H, J=1.0Hz), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J= 4.9,1.9 Hz), 3.50 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.57 (t, 3H, J=7.3Hz) |
| 8-5 | 299,3538 | Β | CDC13 8.99 (t, 1 Η, J= 2.0 Hz), 8.35 (dd, 1Η, J=7.9,1.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d,1H,J= 1.3 Hz), 7.68 (ζ 1H, J= 2.0 Hz), 738 (s, 1H), 3.55 (q,2H,J= 7.4 Hz), 1.61 (t,3H, J=7.3Hz) | ||
| 8-7 | 291,3247 | C-D | 292 | CDCI3 7.93 (td,1H,J= 10.8,22 Hz), 8.35 (dl, 1H,J= 8.8,2.0 Hz), 7,68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),725(q, 1H,J=8.8Hz), 3.52 (q, 2H, J=72 Hz), 1.58 (t, 3H, J= 7.4 Hz) | |
| 8-8 | / Η Ο | 330,3666 | C | CDCI3 7.95 (d,1H,J= 8.2 Hz), 7.59- 7.30 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d,1H,J= 5.6 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.33 (q, 2H, J=72Hz), 1.58 (t,3H, J=7.3Hz) |
Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahujícímu 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethylthioimidazo[l,2-c]pyrimidin (25,5 gramu, 64 mmol) (připravenému postupem podle příkladu
1) v MeOH (500 mililitrů) přidán vodný roztok hydroxidu draselného (2N, 135 mililitrů, 270 mmol) a tento výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Výsledná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla částečně zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaná sraženina, která tímto vznikla, byla oddělena, potom byla promyta vodou a potom MeOH. Takto získaná draselná sůl byla potom suspendována ve vodě a získaná suspenze byla neutralizována IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž byl byla získána volná forma (ne-solná forma) produktu. Sraženina byla oddělena a promyta vodou a potom MeOH, načež byla usušena ve vakuu (13 gramů, výtěžek 75%) .
OH
O-Me
O-Me
O-Me
ΦΦ Μ ·♦ < ·,·· · * <♦' · a *?· · « ·
-φ :>Φ >· φφφ:
« '· φ φ φ • ~>φ'φ '·+ φφφφ '· · φ • ·* w .φφφφ
Roztok obsahující 5-hydroxy-7-(3,4-dimethoxyíenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin (44 gramů, 162 mmol) a POCl^ (500 gramů) byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, načež následoval přídavek směsi vody a ledu. Pevný produkt byl oddělen odfiltrováním. Tento pevný produkt byl potom suspendován ve vodě a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Pevná látka byla oddělena a usušena ve vakuu (47 gramů, výtěžek 92%).
Za použití různých sloučenin, získaných stejnými postupy jako jsou postupy uvedené v příkladech 1 až 8 nebo postupy obdobnými jako jsou postupy uvedené v těchto příkladech 1 až 8, je možno připravit různé imidazopyrimidinové meziprodukty,' které mají různé substituenty na uhlíku C-7.
Příprava meziproduktů II
O—Me
Me
K roztoku obsahujícímu 4-bromveratrol (27,8, 128 mmol) ve 160 mililitrech suchého THF bylo přidáno 75 mililitrů roztoku n-butyllithia v hexanu (1,59 M) v intervalu 30 minut při teplotě -70 °C a pod atmosférou argonu za míchání. Výsledná bílá sraženina byla potom promíchávána při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny. K takto získané suspenzi byl při teplotě -30 °C přidán roztok 2,4-dichlorpyrimidinu (14,9 gramu, 100 mmol) v 50 mililitrech suchého THF, což ylo provedeno za míchání v intervalu 30 minut. Výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě -30 eC po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 0 °C po dobu 45 minut. Tato reakční směs byla potom zpracována roztokem kyseliny octové (6,4 mililitru, 104 mmol) a vody (1 mililitr, 56 mmol) v THF.
Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 minut, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována roztokem DDQ (2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinon, 22,7 gramu, 100 mmol) ve 30 mililitrech THF. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 10 minut, načež byla ochlazena na teplotu 0 °C, potom byla zpracována 40 mililitry 3 M vodného roztoku hydroxidu sodného a promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež k této směsi bylo přidáno 300 mililitrů ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena a usušena síranem hořečnatým. Po odpaření použitého rozpouštědla byl získaný zbytek přečištěn v chromatografické koloně (ethylacetát/hexan v poměru 1:4), čímž byl získán požadovaný produkt (13,8 gramu, výtěžek 48,8%).
Ke 45 mililitrům bezvodého hydrazinu byl přidán 2,4-dichlor-6-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin (7 gramů, 24,55 mmol), což bylo provedeno při teplotě 0 °C, a získaná výsledná světle žlutá suspenze byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Světle žlutá sraženina byla potom oddělena odfiltrováním. Surový produkt byl přečištěn ve
·.; ‘/V’
β· 5 ·· • · • · • · .. · ·· ·· ··»· chromatografické koloně (EtOAc/hexan/methanol v poměru 2 : 1 : 0,1) a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (3,9 gramu, výtěžek 56,6%).
[2-Chlor-6-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-4-yl]-hydrazin (1123 miligramů, 4 mmol) byl přidán do 10 mililitrů kyseliny mravenčí’a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě 85 °C po dobu přes noc, načež byl výsledný žlutý roztok nalit za míchání do 50 mililitrů směsi ledu a vody. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou a ethanolem, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt (1010 miligramů, výtěžek 92,7%)T
Suspenze obsahující 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-ol (1010 miligramů., 3,71 mmol) v 10 mililitrech oxychloridu fosforu a N,N-diethylanilin (0,5 mililitru) byla zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 3 hodin. Použitý oxychlorid fosforu byl odpařen ve vakuu a zbytek byl přidán ke směsi obsahuj ící • -Ί 44
9 9 • · ·
9 9
9 9
9 99 9 9
«· ·
- 9ΐ·*.
9999 • · ··«· · mililitrů rozdrceného ledu a 15 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Tato směs byla potom extrahována dvěma podíly ethylacetátu pó 150 mililitrech, načež byly jednotlivé podíly extraktu spojeny a tento spojený podíl byl sušen síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto způsobem byl připraven produkt ve formě světle žluté pevné látky (850 miligramů, výtěžek 78,8%).
Za použití různých sloučenin, získaných stejnými postupy jako jsou postupy uvedené v příkladech 1 až 8 nebo postupy obdobnými jako jsou postupy uvedené v těchto příkladech 1 až 8, je možno připravit různé triazolopyrimidinové meziprodukty, které mají různé substituenty na uhlíku C-7.
Příklad 9
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahuj ící
5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin (57,94 miligramu, 0,2 mmol), 1-(4-fluč>rfenyl)piperazin . 2 HCI (55,69 miligramu, 0,22 mmol)a diisopropylethylamin (85,31 miligramu, 0,66 mmol) ve 3 mililitrech 2-propanolu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin a potom byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti. K takto získané směsi byly přidány 3 mililitry ledové vody, čímž se vytvořila pevná bílá látka, která byla oddělena odfiltrováním a usušena, přičemž tímto způsobem byl připraven čistý produkt (56 miligramů, výtěžek 64,6%),
7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-imidazo[1,2-c]pyrimidin.
·© «• · ·
··*· ···· ·
F
.O-Me
Ο-Me
Molekulová hmotnost : 433,4846
Hmotová spektrometrie : 434
Stupeň účinnosti : C
Příklad 10
Podle tohoto přikladu byla použita směs obsahuj ící 5-chlor-7- (3,4-dimethoxyf enyl) imidazo[l, 2-c] pyrimidin (57,94 miligramů, 0,2 mmol), 4-aminomethylpyridin (23,79 miligramu, 0,22 mmol) a diisopropylethylamin (38,78, 0,3 mmol) ve 2-propanolu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a potom bylo přidáno 5 mililitrů ledové vody. Takto získaný výsledný produkt byl potom extrahován dvěma podíly ethylacetátu po 10 mililitrech. Jednotlivé extrakty'byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno a přidány byly 2 mililitry etheru. Takto připravená pevná látka byla oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byl získán čistý produkt (38 miligramů, výtěžek 52,6%), [7-(3 ,'4-dimethoxyf enyl)imidazo[ 1,2-c] pyrimidin-5-yl ] pyridin-4-yl-methylamin.
Molekulová hmotnost : 361,4031
Hmotová spektrometrie : 362
Stupeň účinnosti : A
Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupů stejných nebo obdobných jako jsou postupy v příkladech 9 a 10 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 9.
TABULKA 9
| Eč. č.. | molekul. | struktura | γροΧ , Tilů. | stup. účinn. | MS | NMR | |
| 9-1. | (2 | ,CJČ 1 | 383,454 | B | 384 | ||
| 9-2 | up | 448,4827 | C | 449 | |||
| Γ | kÁz | ||||||
| O | |||||||
| γν%ΐ | |||||||
| 9-3 | r | 341,4163 | C | 342 | |||
| ΖΎ | s | ||||||
| \ρΛ. | |||||||
| 9-4 | <CH | 344,3733 | B | 345 | |||
| H3 | r...... | ||||||
| Ϊ | |||||||
| Ap | I | ||||||
| \ 3· | \V\ | ||||||
| 9-5 | c (1 | k T Axs | 404,4727 | B | 405 |
95' ··· 4 44 · · ·4 • 4 4 · 4 4 4 4' · 44.
— · · · 444 ·· 4
444444 '44 4 4 4 4 4
4 4 44 44 4
4444 9 444 44 4 4 4444
| 9-6 | Ό Hp | 367,4733 | A | ||
| 9-7 | J nř | 341,4351 | A | ||
| 9-8 | S^X^CH, HP | 327,408 | A | ||
| 9-9 | J. CH, dfi ? qp | 329,4239 | A | ||
| 9-10 | ΖΎϊ ΧΛθ/μ- | 360,4192 | B |
| 9-11 | ΖΎϊ UA 'Q | 298,3475 | A | ||
| 9-12 | T ii | 284,3204 | B | ||
| 9-13 | %xV | 372,4333 | B | ||
| 9-14 | Λ 1 -.....CH. | 381,8247 | 382 | (CDCI3) 3.97 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.99 (1 H,d,J=8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.66 (3H, m), 7.80 (1H, d,J = 1.S Hz), 8.18(1 H, br), 8.32 (2H, s), 8.37-8.39 (1H, m) | |
| 9-15 | AL CÍAq^ | 377,4062 | 378 | (DMSOd-6) 2.09 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.99-7.14 (3H, m), 7.60-7.63 (2H, m),7.72(1H,s), 8.56 (1H,s), .9.42 (1H.S), 9.62 (1H, fal) | |
| 9-16 | XXh, ZyS ít | 363,3819 | A | 364 | (DMSO d-6) 3.85 (3H, s), 3.S0 (3H, s),629(1H, d, J= 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 752-7.67 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m), 7.92 (1H, s), 858 (1H, s), 8.62(1 H,br) |
♦ » · • · • · .· · I
- 97 4:
| 9-17 | θ’ | 364,3666 | C | 365 | (DMSO d-6) 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s),7.00(1H,d,J = 8.4Hz),7.19723 (1H,m), 734-737 (1H,m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.55 (1H, s), 9.80 (1H.br), 10.12 (1H,br) | ||
| /yS | o | Ό CH, | |||||
| 9-18 | 398,4278 | C-D | 3S9 | (DMSO d-6) 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, | |||
| jÓ | II | s),7.12(1H,d,J=83Hz),7.52736 (1H,m), 732-7.91 (3H,m), | |||||
| 8.07 (1H,d,J = 9.0 Hz), 832-835 | |||||||
| ůX | (2H, m), 8.64-8.68 (2H, m), 8.83836 (1H,m), 1036 (1H, s) | ||||||
| Ύ | |||||||
| , | |||||||
| 9-19 | O | 439,4097 | A | 418 | (DMSO d-6) 3.83 (3H, s), 339 (3H, | ||
| Ao- | s), 6.36 (1H,d,J= 15.9 Hz), 7.13 | ||||||
| l| | Na | (1H, d, J = 15.6Hz),7.Q9(lH,d,J | |||||
| /*Ύΐ | = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77,731,7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), | ||||||
| vXXz II | 835 (1H, s) | ||||||
| |l | |||||||
| 1 CHi | |||||||
| 9-20 | O | 441,4256 | A | 420 | (DMSO d-6) 217 (2H, t, J = 8.3 | ||
| jC | Na | Hz), 277 (2H, t, J = 7.45 Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 83 Hz), 733 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-735 (5H,m), 834 (1H, s), | |||||
| VkAv | 10.07 (1H, br) | ||||||
| li | A*· | 1 CH, | |||||
| 9-21 | f | ť | 435,446 | 436 | |||
| A | JI | ||||||
| tól | Ά | ||||||
| 1! | sA | v CH, |
| 9-22 | /A | 471j5639 | A | 472 | |
| •9-23 | χτγ^ | 432,4833 | A | 433 | |
| 9-24 | 432/1833 | A | 433 | ||
| 9-25 | ,χττ- «Áxs | 446,5103 λ | δ | 447 | |
| 9-26 | <T | 519,5649 | B | 520 | |
| 9-27 | 0¾ | 411,9135 | A | 412 | (DMSO) 3.83 (3H,s), 3.85 (3H,s), 495 (2H,s), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 728-7.39 (2H,m), 7.54(1 H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.69-7.87 (5H,m), 8.03 (1H,s). |
| 9-28 | / In, | 387/1609 | A | 3S8 | (DMSO) 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 299 (2H, t, J=69Hz), 3.72 (2H, t, J=69Hz), 3.83 (3H4 327 (3H,s), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 7.07 (1H, d, J=82Hz), 7.89 (1H, d, J=1.4Hz), 7.76-7.82 (3H,m), 8.00 (1H3). |
- 'U&čtLy. ^ ·' ÍÁtS· • · · · · ·
| 9-29 | 404.4727 | A | 405 | ||
| 9-30 | £ | 340.3851 | C | 341 | |
| 9-31 | χΛ | 396.4498 | B | 397 | |
| 9-32 | ζΑ°Ί Ο ζΡ ο | 4735362 | C | 474 | 258-269 {4H, m), 3.46-3.57 (6H, tn), 3.81 (3H, s), 356 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.79-652 (3H, tn), 7.04 (1H, d, J=82Hť), 7.59 (1H, S), 7.73-7.76 (4H,m) |
| 9-33 | ο _OaD*0 °χ °\ CH, CH, | 415.4992 | C | 416 | (DMSOd-6) 3.42 (4H, t, J=45Hz), 357 {4H, t, J=45Hz), 3.82 (3H, s), 358 (3H, S), 653 (1H, t, J=72Hz), 752-7.07 (3H, m), 724-729 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75-751 (3H, m), 7.85(1H,S) |
| 9-34 | ο Č λΚ>Ό Ο CH, | 445.5256 | C | 446 |
- ιοο’Ί• · · ·
| 9-35 | o“ λ® φ c2 kX0-««. | 460,4967 | C | 461 | ||
| 9-3 S | Ο | 457,5368 | C | 458 | > | |
| 9-37 | ζΑ | 353,4275 | Β | 354 | (DMSO d-6) 2.33 (3Η, ε),2.65 (4Η. s), 3.53 (4Η, s), 3.81(3H,s), 3.87 (3Η, s), 7.05 (1Η, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H.s), 7.73-7.77 (4H,m) | |
| 9-38 | Ο ''‘ΛΧϊ | 416,4868 | Β | 417 | ||
| 9-3S | έ oiL. Uv*^ | 449,9442 | C | 450 | • |
• · · • ' · · ιοι.·-:·:· ·
| 9-40 | >3-t, J, | 445,5256 | C | 446 | |
| 9-41 | _3x}*Q o o cnp | 417,4743 | B | 418 | |
| 9-42 | o CKp | 484,3893 | C-D | 484,486 | |
| 9-43 | CHp | 445,5256 | C | 446 | (DMSOd-6) 3.43 (4H, t, J=4.9Hz), 3.70 (4H, t, J=4.9Hz), 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, s), 389 {3H, s), 6.43 (1H, d, J=8.1Hz), 686 <1H, s), 6.62 (1H, d, J=82Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6Hz), 7.16 (1H, t, J=82Hz), 7.76-7.84 (4H,m),7.99(1H,s) < |
| 9-44 | CKC | 429,5262 | c | 430 | |
| 9-45 | 0 0 ΟΑΑλ °x ? dip | 541,606 | C-D | 542 |
• ·
-102 .-:.:.
| 9-46 , Κ·- 1 | κρ-o^f | 433(4709 | C | 434 | |
| 9-47 | z ά \ΑΑ/γν | 433,4896 | C | 434 | (DMSOd-6) 3.30 (4Η, t, J=4.7Hz), 3.67 (4Η, t, J=4.7Hz), 3.82 (3H,s), 3.88 (3H,s), 6.99-721 (5H,m), 7.63 (1H,s), 7.75-7.84 {4H,m) |
| 9-46 | Λ JT ϊ ΧΑο^ | 421j547 | C-D | 422 | |
| 9-49 | °γ^3 0 γΑ' Μν^ | 381,438 | Β | 382 |
• 9 99
- 103
| 9-50 | -p φ $ NS==^í:ir<::V^o^CH3 | 484,4851 | C-D | 485 | |
| 9-51 | OH r1 0 | 383,454 | C | 384 | |
| 9-52 | ^^N^lsl VUyy^ - - | 389,4609 | B | 390 | {DMSO d-6) 1.32 (3H, i, J=7.1Hz), 3.61 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.79 (BH, s), 4.84 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 7.56-7.67 (5H, m), 8.49 (2H,d, J=£.5Hz) |
| 9-53 | _L_ ^'ΤιΓ^^^ΦοΗ N5S^irV°CH3 | 418,4998 | A | 419 | 2.50 (2H, p, J=1.8Hz), 3.30 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=7.2Hz), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.68 (1H, t, J=4 Hz), 5.37 (1H, d, J=4Hz), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.70-7.74 (2H, m), 7.80 (1H, s) |
| 9-54 | 0 | 338,4128 | B | 339 |
·· ·· • ·
·· ····
| 8-55 | r-Λ - | 324,3857 | B | 325 | - | |
| 9-56 | 326,4017 | B | 327 | (DMSO d-6) 1.27 (6H, t, J=7.0Hz), 3.57 (4H, q, J=7.0Hz), 7.05 (1H, d, J=7.0Hz), 7.57 (1H,s), 7.66 (2H, S), 7.73-7.75 (2H,m) | ||
| 9-57 | 381,438 | A · | 382 | |||
| ? /Tt n^=1<^KjX^y'o''ch3 | ||||||
| 9-58 | o Ί-Γ Vs/** | 352,3952 | B | 353 | (DMSOd-S) 2.67 (4H, t, J=6Hz), 3.81 (3H, s), 3.85-3.89 (7H, m), 7.05 (1H, d, 3=8.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.73-7.80 (3H,m), 7.87 (1H.S) | |
| 9-59 | V=kA^A_, jí η “á \X0^ | 428,5387 | C-D | 429 |
• 4 • · • ·< 4
4 » • 4' · ' 4 4 ·
- 105 . : :
• · · ·
4··· 4 *··
| 9-60 . | OH | 430,511 | B | 431 | |||
| JL | |||||||
| 9-61 | Ύί | 460,5126 | C-D | 461 | |||
| - | |||||||
| τΓΥ°^ <ΛΟ^ | |||||||
| 9-62 | 352,4399 | C | 353 | ||||
| u | |||||||
| vUk T | 1 | ||||||
| 9-63 | 9 ó /rS 1 | 421,547 | C | 422 | |||
| 9-64 | 464,956 | C | 465 | ||||
t>4 ·> 4· • 4 4 4 4 < 4
4* 44 4
4 4 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4
44< 44 44 4444
4* « • · · „ _ _ 4 « 4
6 ·- ···· ·** ^ · a • a * · «
| 9-65 | r? | 368,4393 | B | 36S | ||||||
| X/ | ||||||||||
| 9-66 | O | ) | 396,4498 | c ' | 397 | |||||
| /Ύι | Ίί | X | ^CH, V* | |||||||
| 9-67 | 396,4498 | c | 397 | (DMSO d-8) 1.90 (4H, t. J=5.5Hz), 3.57 (4H, t, J=5.5Hz), 3.81 (3H,s), 3.87 (3H, s), 3.96 (4H, s), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.60 (1H, s), 7.73-7.77 (4H,m) | ||||||
| / | |í | X | ||||||||
| Χθζ^ | ||||||||||
| 9-68 | ) | 439,5215 | c | 440 | ||||||
| c | % | |||||||||
| '2^' | *. zhí Y> * | |||||||||
| 9-69 | CH Λ | 354,4122 | B | 355 | ||||||
| ΊΓ | xííÁ | 0 * |
*0 ··
107
0** 0 00
0- · · ' . 0 · · · 0 0 0 »00
00000 0 ' 0 ·
0 · 0 0
0 0 0 0 000 00
| 9-70 | Chiral A Αχ2 | '435,4093 | C | 436 | |
| 9-71 | 382,4227 | C-D | 383 | • | |
| 9-72 | <χ | 411,4645 | C | 412 | 1 |
| 9-73 | ΝΑ=Α^γθχεΗ3 | 425,4916 | C-D | 426 | |
| 9-74 | CH, Η,%Χ^ AAý^/0-cH3 ----------- 1 | 367,4546 | Β | 0 |
- 108
| 9-75 | 0 UV | «3 «3 | 356,4497 | B | 357 | J |
| 9-76 | Γ3 f^CHa | 355,4434 | , C | 356 | ||
| 9-77 | °X^O <xS ^Sxs | 370,4116 | • C | 371 |
- 109 ·-
| 9-78 | Cíúrat H,C-íiř 2 | 367,4546 | C | 368 | |
| 9-79 | r° /sXljl CH. | 347,3797 | A | 347 | (CDCB) :d 3.96 (3H,S), 4.00 (3H, s), 6.99 (1H, d,J = 8.4Hz), 7.20 (1H, t, J = 8Hz),7.44 (1H, t, J= 8Hz), 7.51 (1H,s), 7.67 (lH,dd,J = 2Hz, 8.4Hz), 7.75 (1H,d.J = 2Hz),7.S2(1H,d,J = 8Hz), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H,s) |
| 9-80 | oCH’ r k CH, | 420,4721 | B | 420 | (DMSO-d6): d 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H.S), 4.77 (2H, d,J = 5.2Hz), 6.47 (1H, dd, J =24Hz, 8.4Hz), 6.61 (1H,d, J =2.4Hz), 7.09 (1H, d, J =8.5Hz), 7.32 (1H, d, J =8.4Hz), 7.51 (1H, s), 7.67 (1H, d, J =2Hz), 7.78 (1H, dd, J =2Hz, 8.5Hz), 7.99 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.10 (1H, s) |
| 9-81 | 313,3591 | B | 314 | ||
| 9-82 | ^0 | 381,4773 | C | 382 |
- - - f *'·· ·*· ··
- 110 ·- ♦ * ·♦ t · · * *
J- J- · · · »<· · 9 <J 9 · · * « 99 · * 9 9 · 4 • . · 9 · 9 9 9 9 • 999 * 999 99 9 9' 999 9
| 9-83 | c=c5l | 413,4787 | A | 414 | |
| 9-84 | A? | 375,4299 | B | 376 | |
| 9-85 | h/V0 ιτΗ ΑΛθ ' /yS | 471,5145 | C | 472 | |
| 9-86 | J° | 367,4505 | B | 368 | |
| 9-87· | •<^CHa V\Áa/s J CH’ o | 312,3746 | A | 313 | (CD30D) 1.06{3H,t, J = 72), 1.84(2H, q, J = 72), 3.67(2H, t, J = 72), 3.89(3H,s), 3.92(3H, s), 7.03(1H, d, J = 8.4), 722(1H,s), 7.46(1H,s), 7.69(1 H, dd, J = 21 and 6.3), 7.75(2H, d, J = 21) |
ί&ύ.
ιιι· -:
| 9-88 | y | 359,4067 | A | 360 | (DMSO) 3.67 (3H,s), 3.83 (3H,s), 3.90 (3H,s), 7.07 (1H, d, J=S.0Hz), 7.72 (3H,m), 7.91 (1H,s), 8.01 (1H,s). | ||
| s | Ό | CH, | |||||
| 9-89 | c a | 373,4338 | B | 374 | (DMSO) 1.12 (3H, ζ J=7.1Hz), 3.82 (3H,s), 3.90 (3H,s), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.42 (2H,s), 7.05 (1H, d, J=9.1Hz), 7.72 (1H, d, J=1.5Hz), 7.75-7.78 (2H,m), 7.91 (1H,s), 8.01 (1H,s). | ||
| Ό | |||||||
| 9-90 | ptAw | c | 373,4338 | A | 374 | (DMSO) 3.01 (2H, t, J=6.9Hz), 3.64 (3H,s), 3.73 (2H, ζ J=6.9Hz), 3.83 (3H,s), 3.87 (3H,s), 7.07 (1H,d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=1.4Hz), | |
| 7.77 (1H,s), 7.80-7.82 (2H,m), 8.00 (1H,s). | |||||||
| \pA | I | ||||||
| 9-91 | CH | 373,4338 | B | 374 | (DMSO) 1.31 (3H, d, J=7.1Hz), | ||
| •Aa | 2.97-3.04 (1H,m), 3.65 (1H, dd, J=6.3Hz, 13.6Hz), 3.76 (1H, dd, J=7.3Hz, 13.6Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 | ||||||
| (3H,s), 7.07 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69 | |||||||
| W | (1H, d, d=1.4Hz), 7.77-7.82 (2H.ni). | ||||||
| u | 7.84 (1H,s), 7.99 (1H,s). | ||||||
| 9-92 | r | 401,488 | B | 402 | (DMSO) 0.67 (3H, ζ d=7.3Hz), 1.12 (2H, h, J=7.6Hz), 1.45 (2H, p, J=6.8Hz), 3.82 (3H,s), 3.90 (3H^), 4.06 (2H, i, J=6.8Hz), 4.42 (2H,s), 7.03 (1H,d,J=9.0Hz), 7.73-7.77 | ||
| pTj | (3H,m),7.92(1H,s), 8.01 (1H,s). | ||||||
| 9-93 | 407,4514 | B | (DMSO) 3.57 (3H,s), 3.77 (3H,s), 5.77 (1H,s), 6.92 [1H, d, J=8.5Hz), | ||||
| n | 7.25 (1H,s), 7.37 (1H, t, J=7.9Hz), | ||||||
| 7.67 (1H,s), 7.68 (1H,s), 7.74 (1H, | |||||||
| ΖΎι | d, J=7.9Hz), 8.03 (2H, d, J=82Hz), | ||||||
| I m, | 8.16 (1H, d, J=8.2Hz), 8.22 (1H,s). | ||||||
- 112
| 9-94 | <xr Αχ | o Λ» | • 465,5277 | A | CDC13) 2.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.05 2H, t, J=7.6Hz), 3.76 (3H,s), 3.78 3H,s), 3.89 (3H,š), 6.71 (1H,s), 3.72 (1H,s), 6.83-6.85 (2H,m), 6.S3 1H,s), 6.96(1 H.d, 7.3Hz), 7.617.67 (3H,m). | |
| <k | ||||||
| 9-95 | AX | η ŽO | 518,571 | A | (CDCI3) d 2.62 (2H, broad tj, 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H,S), 4.23 (2H,t,J = 5.8 Hz), 5.76 (1H, broad s), 6.34 (1H, broad s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.60-7.67 (4H, m), 9.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.69(1 H,s). | |
| 9-96 | /A | 475,5461 | A | (CDC13) d 2.60 (2H, broad t), 2.86 (2H,t, J = 6.0Hz),3.74(4H,t, J = 4.7 Hz), 3.84 (3H, s), 3.92 (3H,s), 4.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 (1H, s),6.96(3H, m), 7.42 (1H,s), 7.47 (1H,s), 734-7.67 (5H,m). | ||
| 9-97 | io /nA ,ΛΛα | 524,5992 | C-D | (DMSO d-6) d 238 (4H, broad t), 2.79 (2H, broad t), 3.61 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.15 (2H, t, J =5.4 Hz), 5.71 (2H, broad s), 635 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.21 (1H,s), 733-733 (5H, m). | ||
| 9-98 | 0 Aer /-A | 0 | 474,5184 | A | 475 | CDCl39.06(d,1H,J=92Hz), 7.68-7.65 (m,3H), 7.46 (s, 1H), 725(d,2H, J=2.9 Hz), 7.18 {dd, 1H,J=9.1,2.8 Hz), 7.02 (d, 1H,J= 7.9 Hz), 4.00 (s, 3H), 333 (t, 4H, J=4.6 Hz), 3.88 (s,3H), 3.16 (t, 4H,J=4.4Hz) |
| 9-99 | A fťí | Ό> | 444,4973 | A | 445 | DMSO 12.93 (s, 1H), 9.0S (d, 1H,J= 8.5Hz), 8052 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 5H), 7.19 (t, 1H,J=82Hz), 6.99 (d,1K. J= 8.5 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.75 (t, 4H, J= 4.4 Hz), 3.05 (t, 4H,J= 4.4Hz) |
Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (57,94 miligramu, 0,2 mmol) a 4-aminobenzonitril (35,44 miligramu, 0,3 mmol) ve směsi 2,5 mililitru 2-propanolu a 1,5 mililitru vody, přičemž k této suspenzi byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotě 85 až 90 °C po dobu přes noc, načež byla ochlazena na teplotu místnosti. Takto získaná pevná látka byla oddělena odfiltrováním a přečištěna preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (TLC chromatografie), přičemž byl získán požadovaný produkt,
4-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl-amino]benzonitril (38 miligramů, výtěžek 51,2%).
Molekulová hmotnost : 371,3983
Hmotové spektrometrie : 372
Stupeň účinnosti : Á .
•Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 11 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 10..
- 114 τ·:.:.
φφφφ · • φ · φ «* φ · ·' ·Ί · • '· · · €>
• φφφ Φ φ Φ « Φ φ «
TABULKA 10
| Př. Č. | molekul | struktura | mol. hm. | stup. ůčinn. | MS | NMR | |
| 11-1 | ο | 417,4715 | B | (MeOD) 2.88 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.79 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.04 (1H, | |||
| ¢3=8.342),7.43-7.53(24,01), | |||||||
| I | íJU | 7.57-7.66 (4H,m), 7.86 (1H,d, | |||||
| li V | 3=8.3 Hz), 7.95 (1H, d, 3=2.3 Hz), 8.16 (1H,d, 3=23 Hz) | ||||||
| V | WX | ||||||
| ΧΑθζίΗ, | |||||||
| 11-2 | ΠΥ | 390,4456 | A | (MeOD) 2.28 (3H,S), 3.74 (3H,s), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.85 (1H, | |||
| N > | dd, 3=2.9,8.6 Hz), 6.92 (2H,m), 754 (2H, m), 7.49-7B6 (3H, tn), | ||||||
| li | 7.93 (1H,s) | ||||||
| Μ | γΥ°^ | ||||||
| 11-3 | w A | Y | 415,4119 | A | (DMSO) 3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.17 (1H,d, 3=85 Hz), 7.73 (1H,d, | ||
| C | 3=7.9 Hz), 7.80 (1H, d, 3=1.9 Hz), | ||||||
| u | 7.85 (1H,s), 7.86 {1H,dd, 3=1.9, 8.3 Hz), 7.94(1H, d, J=1.5Hz), | ||||||
| 858(14, d, 3=7.9 Hz), 8.13 (1H, | |||||||
| Μ | m), 9.27 (1H, d, 8.3 Hz), 1235 (1H, s), 1228 | ||||||
| 11-4 | Hfí f | 460,5375 | A | (d8-DMSO) 1.11(6H,s),2.84(2H, s), 3.39 (1H,m), 3.83 (3H,S), 3.85 | |||
| X. Ji CH, | (3H, s), 7.11 (1H,d, 3=9.0 Hz), | ||||||
| 727 (2H, d, 3=8.3Hz), 7.68-7.83 (5H,m), 8.07 (1H, m), 8.75 (1H, | |||||||
| m), 10.49 (1H,s) | |||||||
| 11-5 | j | 444,4944 | A | (d8-DMSO) 1.72-1.85 (1H,m), | |||
| 2.10-2.19 (1H,m), 242-258 (1H, | |||||||
| CH Ιί | Ju | m), 266-275 (1H,m), 281-291 (2H,m), 2.S3-3.01 {1H,m), 351 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, | |||||
| V | O? | s), 7.08 (1H, d, J=82Hz), 720 (1H, d,J=82Hz), 755-7.85 (6H,m), 859{1H,s) | |||||
- 115 • · · <1 · · . fc · ♦; · «» ® ί’·< fc » ·.
• · · · fc » · · *>
>···<' ' · fc · · · fc fc* fc fc fc · » · · • -fc ··· fcífc fcfc' fcfcfcfc
| 11-6 | Hp | SjA (í | p” | 440,4814 | C | 441 | ||
| A | /H, | |||||||
| 11-7 | r | Ίι | 360,4192 | A | 361 | |||
| 1) | ||||||||
| 0 | I SsZií | |||||||
| A | ||||||||
| 11-8 | A | 376,4185 | A | 377 | ||||
| Ύ | Ίι | |||||||
| J | ||||||||
| \^I | 1 | A | ||||||
| - | [ | A | ox°á | |||||
| 11-9 | v | A | 360,4192 | A | (DMSOd-6) 2.31 (3H,s),3.81 (3H, s),3.86(3H,s), 7.03(1 H,d, J=8.5Hz), 725 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (2H, s), 7.57-7.80 (4H, m), 826 (1H, s), 9.45(1 H, s) | |||
| U | A | |||||||
| 11-10 | 1 | 430,3898 | B | 431 | ||||
| A | i | |||||||
| ]í | ^γ3- | |||||||
| H |
- 116 r
| 11-11 | 389,4173 | A | JDMSOd-6) 3.81 (3H, s),3.83 [3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 ,1H, s), 7.51 (1H, t, J=7.9Hz), 7.637.65 (3H,m), 7.73 (1H,s), 7.74 (1H,S),7.99(1H,S), 8.06 (1H,d, 7.9Hz), 8.30 (1H,s), 8.44 (1H,s), 9.67 (1H,s). | ||
| 11-12 | «υχ | 387,4042 | A | (DMSOd-6) 3.82 (3H, s), 3.85 3H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz),. 7.76-7.80 (3H,m), 7.93(1 H,d, <J=8Hz), 8.04(1 H, s), 8.13 (1H,s), 8.51 (1H,s), 8.95(1 H, s), 10.95 (1H,s) | |
| 11-13 | 404,432 | C | 405 | ||
| 11-14 | *ϊ 1 > | 515,5738 | A | 516 | |
| 11-15 | 0°1 uX | 377,4061 | A | 378 | |
| 11-16 | f° | 346,3921 | A | 347 | |
| /Ύι UxcX |
• 9
117
| 11-17 | fp- | oi | 376,4185 | A | 377 | ||
| rAJ J | |||||||
| Ajl | |||||||
| Ať | |||||||
| X >CHj Ό 3 | |||||||
| 11-18 | A | 360,4192 | A | ||||
| i ‘I | |||||||
| Zy | Ai | ||||||
| A | ťn ?* | ' , | |||||
| 11-19 | A | o | 404,4291 | ND | 405 | ||
| JUk | |||||||
| hr | Ať | ||||||
| M | |||||||
| 11-20 | O | 436,4931 | A | 437 | |||
| AA | |||||||
| d | Ajsj | ||||||
| \ | Ať | ||||||
| 11-21 | AA*' | 432,4833 | A | 433 | |||
| o | |||||||
| d | |||||||
| Ať | |||||||
| • | la | ||||||
| 11-22 | AA | 404,4291 | A | 405 | |||
| jy j | 0 | - | |||||
| C\ | A | ||||||
| Ať | |||||||
| u |
Φ·
118
-S ···· ·' φ · φ φ ·· ·
| 11-23 | X ιΓ | o. Ac | Y o /H, | 447j4543 | A | 448 | ||
| 11-24 | li τ | X | 418,4562 | A | 419 | (DMS0-d6) 158 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.87 (2H, 1J=7.4 Hz), 3,85 (6H, s), 7.11 (1H, d,J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.80 (5H, m), 8.07(1H, d,J = 1.4 Hz), 8.77 | ||
| (1H,), 10.51 (1H,s) | ||||||||
| CH. | ||||||||
| 11-25 | ty °Υ | ) | 390j4456 | B | 377 | (ĎMS0-d6) 3.56 (3H,s), 3.58 (3H,s), 3.83 (3H,s), 3.29 (3H,s), 628 (1H,s), 7.07 (2H, d,J = 8.5 | ||
| Hz), 7.16 (1H, d, J=8.3Hz), 725 | ||||||||
| (lH,d,J = 1.5 Hz), 729-7.32 (1H, | ||||||||
| Ιί-* | m), 726-7.42 (1H, m), 7.67 (1H, s), | |||||||
| A | Ά, | 7.79-7.84 (2H, m) | ||||||
| A | ||||||||
| 11-26 | rity. | o | 404,4291 | A | 405 | (DMS0-Ú6) 3.85 (3H, s), 3.88 (6H, s), 7.14 (1H,‘d,J = 8.5 Hz), 7.75- | ||
| ju | 7.81 (3H,m), 8.06-8.13 (5H,m), 8.77 (1H, d,J = 1.6 Hz), 10.71 (1H, | |||||||
| /Ύ | s) | |||||||
| il | ||||||||
| CH, | ||||||||
| 11-27 | Λι | ty hrA I^Yfj | ΐ 0 | 454,5085 | A - | '455 | (DMSO d-6) 3.49 (2H, t, J=6.4Hz), 3.73 (2H, q, J=6.4Hzj, 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 7.64-7.79 (6H,m), 8.31 (2H,s), 8.55 (1H, s), 9.88 (1H, s) | |
| \^ι | As· | A | ||||||
| 11-28 | f | O / | tH | 390,402 | A | 391 | ||
| A | ||||||||
| <π | Aj! | |||||||
| \ 3. | (i | |||||||
| (I |
ί • 4
- 119 7
| 11-29 | 362,3914 | A | 363 . | (DMSOd-6) 3.82 (3H,s), 3.83 3H, s), 6.85 (1H,S), 6.88 {1H,S>, 7.07 (1H,d,J=9.1 Hz), 7.58-7.61 (3H,m), 7.71-7.73 (2H,m), 7.88 1H,s), 8.48 (1H,s), 9.94(1 H,s) | |||
| O | xjt | ||||||
| -k { | ΆΆ A | ||||||
| 11-30 | CH | 362,3914 | A | 353 | (DMSOd-6) 3.85(3H,s),3.86 | ||
| (3H,s), 6.67 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11 | |||||||
| i | 1 | (1H,d,J=8.6Hz)I724(1H,t, | |||||
| 1 | J=8.6Hz), 7.31 (1H,d, J=7.8Hz), 7.44 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.79 (1H, | ||||||
| /Ύ | 1 | S), 8.07 (1H,S), 8.91 (1H.S), 1022 | |||||
| X-sÁ | xjAsZ |í | ^V°^H | (1H.S) | ||||
| |l | |||||||
| 11-31 | Ί | 362,3914 | A | 363 | (DMSOd-6) 3.75(3H,s),3.77 3H, s), 6.91 (1H,t, J=7.6Hz), 6.96- | ||
| 7.00 (2H, m), 7.13 (1H Λ 7.9Hz), 7.52 (1H,S), 7.55-7.61 (4H,m), | |||||||
| A | 823(1H,s) | ||||||
| s-A, | fVA | ||||||
| 11-32 | Γι | (0 | 431,4986 | A | 432 | ||
| (1 | A/». | ||||||
| 11-33 | . | ř | 391,3896 | A | 392 | (DMSOd-6) 3.84 (3H,s), 329 (3H,S), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz),7.7.4- | |
| f' | 11 0 | 720 (2H,m), 7.83 (1H,s), 720 | |||||
| A | JI | (1H^),824(1H,s),825(2H,d, J=9.4Hz), 8.32 (2H, d, J=9.4Hz), | |||||
| Ϊ | 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, brs), 10.3 | ||||||
| Vři, | H | (1H.brs) | |||||
| 11-34 | í4 | 389,4609 | A | 390 | (DMSOd-6) 320(3H,s),324 | ||
| Γ | (3H, s), 622 (1H, d, J=9J2Hz), 7.02 (1H, d, J=8.6Hz), 724 (1H, s), 7.60 | ||||||
| A | (1 H,s), 7.63-7.68 (3H,m), 7.72 (1H,s),823(1H,s),926(1H,s) | ||||||
• ·: *
120.·-;
| 11-35 | 402f4568 | A | 403 | ||
| 11-36 | χΑ | 389,4173 | A | 390 | |
| 11-37 | 376(4185 | A | 377 | (DMSO d-S) 3.84 (6H,s), 4.58 82H, s), 7.11 (1H, d, J=8.7Hz), 7.17 (1H,d,J=72Hz),7.4O(1H,t J=7.9Hz), 7.71-81 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.28 (1H, brs), 1Q.64 (1H, s) | |
| 11-38 | /Ύτ λΑΑ/γ^ | 422,8776 | A | 387 | (DMSOd-6) 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.12 (1H, J=8.6Hz), 7.60 (1H,d,J=8.7Hz), 7.75(1 H,s), 7.79-7.86 (3H, m), 8.08-8.15 {3H, m), 8.84(1 H,s), 10.66 (1H,s), 13.10(114, brs) |
| 11-39 | Λ ΖΤτ | 382(3729 | A | 383 |
121 í: .
| 11-40 | >F | Άο ,£H, 0 * | 400,3634 | A | 401 | |||
| u | Ί | |||||||
| 11-41 | HO CH | o b/Ά | f | 444,8534 | A · | 445 | (DMSO d-6) 3.83 (6H, s), 7.09 <lH,8.7Hz),7.64-7^2(5Hxm),· 8.11 (1H,s), 8.16 (1H,q, J=4.1Hz), 8.34 (1H, s), 11.36 (1H, brs) | |
| fl | Γ^Ν |í | sA | A | |||||
| 11-42 | fY | A JÍ | o 55y'c | 404,4291 | C-D | 405 | (DMSOd-6) 3.70 (3H,S), 3.83 (3H,S),3.88{3H,S),6.69 £1H,S), 7.06-7.14 (3H,m), 7.45 (1H,s), 7.78-7.83 (2H,m), 7.91 (1H,s), 7.94 (1H,s) | |
| Λα^ | ||||||||
| 11-43 | Hp^Xj | o 11* Z | í | 405,4167 | A | 406 | (DMSOd-6) 3.73(3H,s),3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.05-7.09 (2H, <7.16 (2H, d, J=9.4Hz), 7.58 (1H,s), 7.75-7.77 (2H,m), 8.09 (1H,s),8.19(2H,d,J=9.4Hz) | |
| (1 | A/n | |||||||
| 11-44 | li | 396,4 | A | 397 | ||||
| IJ | ||||||||
| u | XqzOI | |||||||
| 11-45 | y | ‘1 | 394,8642 | B | 395 | |||
| «Ρ | > | |||||||
| 0 | 1 r5^ \;As | 0 | Ά |
- 122
| 11-46 | HA. cr | X Λ Λ | F rT | 444,4169 | B | 445 | (DMS0d-6) 3.56 (3H, s),3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 6.59(1 H,s), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 725-728 (2H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.787.84 (2H,m), 7.88 (1H,s) | |
| Ax | ||||||||
| 11-47 | 386,4574 | A | 387 | |||||
| L | ||||||||
| hr | bXx. | A | ||||||
| U | Xg/H | |||||||
| 11-48 | 399,4561 | A | 400 . | |||||
| Λ | ίψ5^ | |||||||
| U | V* | |||||||
| 11-49 | X | 390,4456 | B | 391 | ||||
| Hp. | XfX' | ji | ||||||
| /Y | ||||||||
| sXx> |í | ||||||||
| [I | xX | |||||||
| 11-50 | a | 394,8642 | A | 395 | (DMSO d-6) 3.65 (3H, sj, 3.83 | |||
| ZX, | (3H, s), 3.88 (3H, s), €.63(1 H, s), | |||||||
| í | 6.99-7.09 (2H, m), 7.31-7.43 (4H, | |||||||
| ^ÍPx | m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.88 (1H, s) | |||||||
| ZY | X5jq | - | ||||||
| Xxz I | «3 | |||||||
| 1 | • |
- 123' frfr • fr .···· · • · • •frfr ·
| 11-51 | 404,4291 | B | 405 | |||||
| a | ||||||||
| 11-52 | CH | Φ) s | 461,7491 | A | 425 | DMSO d-6) 3.82 (3H,s), 3.88 3H, s), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34 ΊΗ, d, J=7.9Hz),7.42 (1H, t, J= 7.9Hz), 7.63 (1H. s), 7.68-7.72 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=6.8Hz), 827 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.65 (1H, s) | ||
| ΖΎ | ||||||||
| •TfV | ||||||||
| ULC | /H, | |||||||
| 11-53 | 364,3825 | A | 365 | (DMSO d-6) 3.74 (3H, s),3.77 | ||||
| r | ] | (3H,S), 6.96 (1H,d,J= 8.3Hz), | ||||||
| A | 4 | 7.36-7.40 (3H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.19 (1H,S), 9.57 (1H,s) . | ||||||
| f5^ | ||||||||
| 0 | ^CH, | |||||||
| N | ||||||||
| 11-54 | Fy^ | f | 382,3729 | A | 383 | (DMSO d-6) 3.75 (3H,s), 3.77 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=9Hz), 722 | ||
| (1H, d, J=7.5Hz), 7.18-725 (2H, m), 7.55 (1H,s), 7.57 (1H,s), 7.72 | ||||||||
| /X | (1H, d, J=7.7Hz), 8.15 (1H,s), 9.58 | |||||||
| XíAs/ II | %[ | (1H,s) | ||||||
| 11 | ||||||||
| 11-55 | 1 | 380,8371 | A | 381 | (DMSO d-6) 3.71 (3H,S), 3.76 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 7.38 | |||
| hA | Ji | (1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.51 (2H, m), 7.56 (1H,s), 7.62 (1H,s), 7.73 | ||||||
| c | Ai | (1h,d,J=72Hz), 8.18 (1H,s), 9.59 | ||||||
| (1H, bre) | ||||||||
| |l | 7/ |
*4 ·♦ · 444 4
- 124 -:: .
···· • 4
4444 4
4 ,·
| 11-56 | Ó3 /Ύη1 | 391,3896 | Α | 392 | (DMSO d-o) 3.83 (3Η, s), 3.88 (3H,s), 6.97 (1H, J=8.3Hz), 7.50 (2H, S), 7.66 (2H,S), 7.69(1 H, S), 7.753 (1H.S), 8.03 (2H,s), 8.25 (1H,s), 10.17(1H, bis) |
| 11-57 | Λ Uv* | 382,3729 | Α | 383 | (DMSOd-6) 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.49-7.73 (6K, m), 8.12-824 (2H, m), 9.71 (1H, s) |
| 11-58 | /yS | 41^8795 | Α | 377 | (DMSOd-6) 3.81 (3H,s),3.85 (3H, s), 3.86 (3H,s), 6.83 (1H,d, J=8.7Hz),7.12(1H, J=8.3Hz), 7.37- 7.46 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.73-7.77 (3H,m), 8.08 (1H,s), 10.48 (1H,s) |
| 11-59 | 388,4297 | Α | 389 | (DMSOd-6) 2.63(3H,s),3.82 (3H,s), 3.83 (3H,s), 7.03 (1H,d, J=8.7Hz), 7.63-7.78 (6H, m), 822 (1H,d,J=62Hz),829(lH,s), 850 (1H,s), 9.72 (1H,s) | |
| 11-60 | ΙΑ/* | 364,3825 | Α | 365 | (DMSOd-6) 3.81 (3H,s),3.85 (3H, s), 7.03(1 H, d, J=8.7Hz), 726-7.32 (2H,m), 752 (2H,S), 7.65-7.71 (2H, m), 7.87-7.92 (2H, m),8.24(s,1H),957(1H,s) |
| 11-61 | Α 1λολ - | 380,8371 | Α | 381 | (DMSOd-6) 3.81 (3H,s},356 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=82Hz), 7.50 (2H, d, J=SHz), 7.62-7.72 (4H, m), 754 (2H, d, J=9Hz), 825 (1H,s) |
<χ·.
*L .►· ·· 9 · 44 ·· *· — Ί-9 R· — · · . · · < « ♦ · *
-L sj <·· *9 9
99999 9 9 999 9 9
9 999999
9999 9 99 9 9 9 »9 9 9 A 9
| 11-62 | CH Q | ÁT* | CH Άη, | 434,3287 | A | 362 | (DMSO d-6) 3.85 (3H, s), 3.86 3H,s), 7.11 (1H,d, J=8.5Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.72-7.77 (2H, m),7.94(2H, d, J=8.7Hz), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.85 (1H,s) | |
| sA | ||||||||
| 11-63 | xz$H | 385,429 | A | 386 | (DMSO d-6) 3.81 (3H,s), 3.86 | |||
| (3H, s), 4.05 (2H,s), 7.05(1H,d, | ||||||||
| J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 7.62-7.73 (4H,m), 7.92 (2H,d, | ||||||||
| Zv | 8.5Hz), 828(1 H,s), 9.61 (1H,s) | |||||||
| sAx. I | ||||||||
| A | ||||||||
| 11-64 | /Ύ | i| | 389,4173 | A | 390 | (DMSO d-6) 3.86 (3H,s), 3.89 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30 (1H, t, J=7.5Hz), 7.72-7.82 (4H, m), 7.97-8.04 (3H, m), 8.14(1H,s), 8.55 (1H,s), 8.72 (1H, d, J=8.3Hz), 13.16 (1H,s) | ||
| lA | A | Ύ | ||||||
| IL | A | |||||||
| 11-65 | 406,445 | A | 407 | 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s),3.81 (3H,s),6.63 (1H, d, | ||||
| o | J=8.6Hz), 6.74 (1H, d, J=2.6Hz), | |||||||
| 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50-751 (5H,m), 8.18 (1H,s), 8.98 (1H,s) | ||||||||
| o | ||||||||
| \r· | Av Η | ζ5γ | ||||||
| (l | A- | O·^ | ||||||
| 11-66 | r | 1 | 388,4326 | A | 389 | (DMSO d-6) 3.94 (3H,s), 3.97 (3H,s), 628 (1H,d,J= 8.9Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7Hz), 7.46 (1H, s), | ||
| X t | 7.58-7.63 (3H,m), 8.15 (1H,s), 8.47 (1H,d,J=8.7Hz), 8.93(1 H,s), | |||||||
| Ζγ | I | 9.50 (1H,s) | ||||||
| N=Á | A | |||||||
| 11-67 | NH | 461,3545 | A | 389 | (DMSO d-6) 326 (3H, s), 3.90 | |||
| (3H, s), 7.12 (1H, J=8.5Hz), 7.75- | ||||||||
| J | lsr2 | 7.83 (3H,m), 7.98 (2H,d, | ||||||
| CH | A« | CH | J=8.7Hz), 8.09 (1H, s), 829 (2H, 8.7Hz), 9.05 (1H.S), 9.12 (1H,S), | |||||
| <A | 9.34 (2H,s), 1120 (1H,s) | |||||||
| lí | ,'Ύ | |||||||
| |l | síA |
- 12^ ϊ— * ···· ' · · ···» · ··* • ·
*· ·* • · · <· · * • · » • · ·
| 11-68 | CH 7 CH | 506,4365 | A | 434 | |
| 11-69 | Λ Λ> CX^L 1λο^ | 430,3899 | A | 431 | (DMSO d-6) 3.82 (3H,s), 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8,3Hz), 7.14 (1H,d, J=72Hz),7J7(1H,t, J=8.3Hz), 7.64 (1H, s), 7.69-7.72 (3H,m),7.90(1H, d, J=72Hz), 8.13 (1H,s), 829(1H,s), 9.76 (1H, s) |
| 11-70 | “γ; «Λ | 427,8506 | A | 392 | |
| 11-71 . | Χι4· C--CjL Uv“· | 414,3905 | A | 415 | (DMSOd-6) 3.82 (3H, S), 3.87 (3H,s), 7.07 (1H,d,J=9Hz), 7.64 (1H,s), 7.71-7.73 (3H,m), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 8.16{2H, d, J=8.7Hz), 8.30 (1H, s}, 9.89 (1H, bra) |
| 11-72 | CH | 439,9054 | A | 404 |
- 1&7J-
| 1T-73 | χχ VX*kz^ Ύ | l/Kz^xz^ n O ^KiQ-L A4 | 481,5779 | A | 482 | (DMSO d-6) 0.78 (3H, í, J=7.5Hz), 122(2H, h, J=7.5Hz), 2.79 (2H,q, J=6Hz), 3.81 (3H,s), 3.87 (3H,s), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=8.5Hz), 822 (1H,d, J=8.5Hz), 8.30 (1H,s), 8.44 (1H,, | |
| 11-74 | CH | CH CH | 541,9079 | A | 433 | (CD3OD) 2.97(6H,s), 3.43(2H,t, J=6.0), 3.62(2H,t, J‘=6.0), 3.87(3H, s), 3.90(3H, s), 6.96(2H, | |
| 1 | d,J = 8.7), 7.06(1H, d, J = 8.1), 757(1H,s), 7.64(2H, d, J = 8.7), | ||||||
| — | CXjL | yX | 7.72-7.77(2H,m), 7.93(1 H,d,J = 2.1), 8.33(1 H,s) | ||||
| (I | A/^ | ||||||
| 11-75 | o | iX | 456,8839 | A | 421 ' | (DMSO-Ú6) 3.81(3H, s), 3.83(3H, s). 3.88(3H,S), 7.08(1 H,d,J = | |
| 8.4), 735(1 H, dd, J = 3.0 and 8.7), | |||||||
| CH | .zX, | 7.53(lH, d, J = 3.0), 7.63-7.71 (3H, | |||||
| zL | m), 7.98(1H, d, J = 8.7), 8.11(1H, | ||||||
| Ύ | d,J = 1.8), 8.36(1 H, d, J = 1.8), | ||||||
| hr' | Í | pÁji, | 11.06(1H,s) | ||||
| 11-76 | 461,928 | A | . 426 | (DMSO-d6) 3.85{3H, s), 3.87(3H, | |||
| Y% | s), 7.14(1H, d, J = 8.4), 7.37(2H, | ||||||
| CH | A | J | s(br)), 7.73-8.97(3H, m), 7.93(2H, d,J = 8.4), 8.10-8.15(3H, m), | ||||
| 8.97{1H, s), 11.02(1H,s) | |||||||
| 11-77 | o | 39(^.3972 | A | 391 | |||
| h: | ]| | ||||||
| i) | |||||||
| Λ | An | ||||||
| ppi, | |||||||
| 11-78 | o | J | 551,7661 | A | (DMSO d-6) 3.86 (3H, s), 3JS0 (3H, s), 7.13 (ÍH, d, J=S.6Hz), 7.72 (ÍH,s), 7.79-7.81 (2H, m), 7.97 | ||
| CH | hjzX Λ | (1H, s), 8.04-8.10 (3H, m), 833 (1H, s), 852 (1H, d, J=S.7Hz), 8.59 | |||||
| fVX | (1H,brs), 12.S5(1H,brs) | ||||||
| UX/H, |
- ι^δ. ť .X
| 11-79 | 515,5671 | A | 516 | ||
| 11-80 | O O 01 | 497,9366 | A | ||
| 11-81 | CH AA | 425/9176 | A | (DMSO) 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 429-4.51 (6H, broad s), 6.75 (1H, s), 7.12 (1H,d,J=8.4 Hz), 7.33 (3H, s), 7.73 (2H,m), 7.80(1 H,d, J=8.4Hz), 8.11 (1H,d, J=1.4Hz), 8.78 (1H,s), 10.44 (1H,s) | |
| 11-82 | CH | 511,0229 | A | - ....... | (DMSO) 3.30 (6H,m), 3.53 (2H, t, J=6.1 Hz), 3,84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.91 (4H, m), 6.79 (2H, AB, J=8.9 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.58 (2H, AB, J=8.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, m), 8.09(1 H, d,J=2.3 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.3Hz), 10.41 (lH,s) |
| 11-83 | CH 71 | 555,0319 | B | (DMSO) 3.46 (4H, broad s), 3.81 (3H, s), 3.83 (4H, m), 3.84 (3H,s), 3.90 (3H,s), 4.17 (2H, broad s), 7.10 (1H, d, J=8.5 Hz), 722 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J=2.0,8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.43 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.05 (1H, s), 10.66 (1H, s) |
- ·ί2·9· -
| 11-84 | 442,906 | A | 407 | (CD3OD) 3.85(3(4, s), 3.87(3H,s), 3.88(3H,S), 3.90(3H,s), 7.06(1H, dd, J = 3.6 and 8.4), 7.31(1H,dd,J = 24 and 8.4), 7.43(1H,d,J = 24), 7.56(1 H,S), 7.74-7.79(2H, m), 7.92(1 H,d,J=2.1), 829(1 H, d, J = 1.8) | |
| 11-85 | .-¼1 /Ύϊ | 505,759 | A | 469 | (DMSO-d6) 3:84(3H,S), 3.85(3H, s), 7.1l(lH,d, J = 8.4), 7.67(1H, d, J —1.8), 7.72-7.78(2H, m), 7.97(1H,dd,J = 24and8.7), 8.13(2H, dd, J=21 and 132), 824-8.30(2H, m), 11.68(1H,s) |
| 11-86 | ..-1¼ | 519,7861 | A | 485 | (DMSO-d6) 3.61 (3H, S), 3.82(3H, s), 3.83(3H, s), 7.08(1 H,d, J= 8.4), 7.60(1H,d, J = 1.8), 7.68(1H, dd, J = 21 and 8.7), 7.76(1 H,s), 7.98-8.10(4H, m), 8.35<1H,s), 10.87(1 H,š) |
| 11-87 | CH JC J kxJi ΙΛ/η | 479,7395 | A | 445 | (CD3OD) 3.81 (3H.S), 3.88(3H,s), 7.32(1 H,d,J=8.4), 7.51{1H,m), 753-7.60(2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 7.99(1H, d, J = 24), 8.28(1 H, d,J = 21) |
| 11-88 | -χτ C-XzL υλ^Η, | 496,1941 | A | 461 | (CD3OD) 3.7S(3H, s), 325(3H, s), 6.98(1 H,d,J=9.0), 7.42(1 H,s), 753-7.61 (4H, m), 7.71-7.79(2H, m), 7.99(1H,s) |
| 11-89 | CH | 438,877 | A | 403 | (DMSO) 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.02 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=S.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.6Hz), 7.67 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J=12, 8.4 Hz), 8.06 (1H, d,J=2.1 Hz), 8.62 (1H, tí, J=1.9 Hz), 1029 (1H, s), 10.65 (1H, s), 10.73 (1H.s) |
- -133D; 7
| 11-90 | ch | 525,0554 | A | 489 | (DMSO) 2.04 (2H, quint, J=7.7 Hz), 320 (6H, m). 3.84 <3H, s), 3.85 (3H,s), 3.90 (6H,m). 6.83 (2H, d, J=7.4Hz),7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.62 (3H, m), 7.75(2H, m), 8.08 (1H,d,J=2.2 Hz), 8.81 (1H,d,J=2.2 Hz). 10.48 (1H,s) |
| 11-91 | ΧΤΌ | 475,5522 | A | 476 | (DMSOd-6) 2.58 (4H, t, J=4.4Hz), 2.81 (2H, t,J=5.6Hz), 3.74 (4H, t, J=4.4Hz), 3.91 (6H, s), 4,11 (2H, t, J=5.6Hz), 6.S0-6.94 (3Hřm), 7.40 (1H,s), 7.54-7.68 (6H,m), 7.87 (1H.S) |
| 11-92 | ch IsT^^uH | 428,8789 | A | 393 | (CD3OD) 3.90(9H, s(br)), 6.997.13(3H, m), 7.43(1 H,d,J = 2.4), 7.56(1H,s), 7.74{1H,dd,J = 1.8 andS.3), 7.85(1 H, d, J = 1.8), 7.93(1H, d, J = 2.1), 8.31 (1H, s) |
| 11-93 | 428,8789 | A | 393 | (CD3OD) 3.78(3H, s), 3.80(3H, s), 3.87(3H, s), 657-6.59{2H, m), 7.02(1 H, d, J = 8.4), 7.42(lH,d,J = 8.4), 7.49(1H, s), 7,64-7.67(m, 2H), 7.87(1H, d, J = 2.1), 8ŽO(2H, d,J = 1.5) | |
| 11-94 | Xf'-'- | 418^4998 | C | 419 | (CDC13)1.OO (3H, t, J=7.4 Hz), 1,48-1.58 (2H, m), 1.80 (2H, quint, J=6.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.55 (1H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.37 (1H,s), 7.48 (1H, s), 7.577.61 (3H,m), 7.64(1 H.d, J=1.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz) |
| 11-95 | 430,3893 | A | 431 | (CDCI3) 3.94 (6H, s), 6.76 (1H, s), S.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 723 (1H, AB, J=8.9 Hz), 7.46 (1H, s), 754 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=20, 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=25 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.79 (2H, AB, J=8.9HZ) |
- 131:-.
·'· 9
• ·' β · · ·
| 11-96 | CH V | X | 455,9048 | A | 420 | (MeOD) 3.90 (3H,s), 3.92 (6H,s), 7.09 (1H, d, J=82Hz), 722 (1H, dd,J=2.9,92Hz),7.48(1H,d, J=2.9Hz),7.58(1H, s), 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, m), 7.96 (2H, m), 8.68 (1H, d, J=9.2 Hz) | |
| Ά | =H. | ||||||
| 11-97 | o | 504,7743 | A | 468,469 | (DMSO) 3.85 (3H, s), 320 (3H, s), | ||
| CH HN | 7.13 (1H, d,J=8.5Hz), 7.73 (1H,s), | ||||||
| i T | 7.80 (2H, m), 7.90-7.95 (2H, m), | ||||||
| 8.07 (2H,s), 820 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.70 (1H,d,J=8.9 Hz), 12.9 | |||||||
| Γ~Ϊ | (1H,s) | ||||||
| Ať | |||||||
| ' SA | |||||||
| 11-98 | A | 404,4727 | A | 405 | (DMSO) 129 (6H,d, d=6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.61 (1H, | ||
| AA | CH, | sept, J=6.0 Hz), 7.00 (2H, AB, J=8.9 Hz), 7.03 (1H, m), 7.58 (2H, | |||||
| A, | AB, J=8.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.9, | ||||||
| 8.4 Hz), 7.74 (3H, m), 822(1H,s), | |||||||
| rAr | 9.39 (1H, s) | ||||||
| . xCH, O * | |||||||
| 11?99 | CH | o | 439,9054 | A . | 404 | (MeOD) 2.93 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H,s), 6.99 (1H,d,J=7.4 | |
| íASa | Hz),720(1H,tJ=S.9Hz),7.47- | ||||||
| 7.54 (2H,m), 7.61-7.66 (2H,m), | |||||||
| ' Y T ..... ' | , | 7.81 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.85 (IH, | |||||
| . Γ | — | s), 7.95 (1H,S), 8.73 (1H,d,J=7.7 | |||||
| XX | H | Hz) | |||||
| JI |
· A
- η 32: -ϊ • · · · · 4 '4 4
494 4 ©
| 11-100 | ΟΑγγγ | 394(409 | A | 395 | (DMSO) 3.81 (3H,s), 3.86 (3H,s), 3.86 (3H,s), 7.05 (1H, d,J=8.5 Hz),724(1H,{,J=S.3Hz),7.54 (1H,d,J=8.9Hz),731 (2H,s), 7.68 (1H, dd, J=1.9,8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.5,13.9 Hz), 823 (1H, s), 9.54 (1H.s) |
| 11-101 | CH iA^ch CXx UA | 535f3856 | A | (DMSO d-6) 2.63 (2H, t, J=7.7Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7,12 (1H, d, J=9Hz), 755 (1H, d, J=8.7Hz), 7.72 (1H, brs), 7.81-7.84 (3H,m), 7.88 (1H, s), 8.33 (1H, brs), 8.55 (1H, s), 8.96 (1H,s,8.6Hz) | |
| 11-102 | 0 | 463,323 | A | (DMSO d-6) 3.85 (3H.S), 3.92 (3H,s), 7.12 (1H,d,J=9Hz), 722 (1H,U=7.3Hz),7.66(1H,t, J=7.3Hz), 7.75 (1H, brs), 7.82-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.36 (1H, brs), 8.58 (1H,s), 9.07 (1H, d, 8.2Hz) | |
| 11-103 | ’ AQ » 7 CH CCX | 496,784 | A | (DMSO d-6) 3.84 (3H,s), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=fi.4Hz), 7.70 (1H, d,J=8.7Hz), 7.76-7.86 (4H, m), 8.05 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.30 (1H,S) | |
| 11-104 | 9 9 II II Na | 483,4578 | A | (DMSO d-6) 2.64 (2H, t, J= 7.8Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8Hz), 3.85 (3H, s),. 3.90 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73-7.80 (3H, m), 7.87-7.94 (4H, m), 8.48 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=8.5Hz) |
— <L 3δ· 9 9· ·* k · 4 4 · * · 4 · β • 4 4 4
4 · 4 · · 4 • · ·
| 11-105 | 475,5025 | Α | (DMSO d-6) 1.89 (2Η, ρ, J=7.4Hz), 227 (2Η, t, J=7.4Hz), 2.65 (2H, t, J=7.4Hz),3.83(3H,s), 3.S0(3H, s), 7.08 (1H,d,J=8.5Hz), 7.51 (1H, d,J=7.0Hz), 7.68-7.78 (5H,m), 7.83 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=5.8Hz), 12.06 (1H, brs), | ||
| 11-106 | ch I CH | 549,4124 | Α | ||
| 11-107 | ο | 497,4846 | Α | ||
| 11-108 | 0 HNz^^^jjz/'s'xZ s'jfz° ν® CXÍXqz-s^ | 498,4727 | Α | (DMSO d-6) 1.81 (2Hr p, J=7.3Hz), 202 (2H, t, J=7.3Hz), 2.58 (2H, t, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s). 3.90 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36-7.67 (3H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 8.39 (1H, brs), 8.87 (1H, d, J=8.5Hz) | |
| 11-109 | Ν^\χ>9 | 434f4102 | Α | (DMSOd-6) 3.86 (3H,s), 3.87 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=8.8Hz), 7.71 (1H, s), 7.85-7.88 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.11-8.12 (2H,m), 823-826 (2H,m), 8.82 (1H, s), 13.10 (1H, brs) |
- ί 3:4: τ
| 11-110 | CH Μ χρ ΐΧθ/Η, | 503,,9688 | A | (DMS0-d6) 3.85(3H, s), 3.86{3H, s), 6.74{4H, m(br)), 7.14(1H,d,J = 8.4), 7.74-7.87(5H,m), 7.998.07(2H,m), 8.07(1 H, d, J = 21), 8.67(1H, d, J = 1.8), 10.63(1H,s) | |
| 11-111 | 504,5878 | C | (CDCB)2.45(4H,t,J=4.6Hz), 2.65 (2H,t,J=6.1 Hz), 3.19 (2H,t, J=6.1 Hz), 3.70 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.S2 (3H, s), 3.S3 (3H, s), 424 (1H, s), 6.78 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=2.6Hz),6.95(2H, m), 7.41 (1H,s), 7.45 (1H,s), 7.61 (1H, d,J=1.3Hz),7.63(1H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H,s) | ||
| 11-112 | 492,5768 | B | (CDC13) 2.31 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=5.3 Hz), 2.70 (2H, t, J=6.1 Hz), 326 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.63 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H,S), 6.76 (1H,d,J=8.5 Hz), 6.92 (1H, s), 6.95 (lH,m), 7.02 (1H,s), 7.09 (1H,dd, J=2.4, 8.5 Hz), | ||
| 11-113 | ΗΚ0 CH °Χθ | 461,928 | A | (CD3OD) 3.98(3H,S), 4.02(s,3H), 720(1 H, d, J = 8.5), 729(1 H, t, J = 7.5), 7.79-7.88(4H, m), 8.08(1H, d,J = 20), 8.16-822(2H,tn), 8.59(1 H, d, J = 8.0) | |
| 11-114 | CH | 461,928 | A | (DMSCW6) 325(3H,s), 3.86(3H, s), 7.09(1H,d,J = 82), 7.44(2H, s), 7.7Q(3H,d,J = 5.0), 7.78784{2H, m), 8.06-8.15(2H, m), 8.38(1H, s), 8.65(1 H, s), 10.58(1 H, s) |
- .íss:• · · * é * »
| 11-115 | CH b' zyS* ΑΑργ°\Η, | 516,0194 | A | (DMS0-d6) 1.66-1.69(4H, m), 3.17-3.18(4H,m), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 7.14(1H, d,J = 8.5), 7.75-7.82(3H, m), 7.93(2H,d,J = 8.5), 8.07{1H,d,J = 2.0), 8.18(2H, d, J = 8.5), 8.76(1H,s), 10.79(1H, s) | |
| 11-116 | p? 04 | 532,0184 | A | (DMS0-d6) 291(4H, t(br), J = 4.5), a66í4H,t(br),J»4.5), 7.15(lH,d, J = 8.5), 7.76-7.88(5H, m), 8.118_22(3H, m), 8.76-8.79(lH, s(br)), 10.86-10.06(1 H, s(br)) | |
| 11-117 | CH | 466,9267 | A | (DMSO) 3.37 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 726(1 H,ď,J=8.3 Hz), 7.51 (1H,dd, 3=1.9,8.3 Hz), 7.63 (1H,d, J=15Hz), 7.68 (lH,d, J=1.9 Hz), 7.70 (1H,s), 7.77(1 H, dd, J=1.9,8.3 Hz), 8.08 (1H,d, J=1.9Hz) | |
| 11-118 | CH | 452,8999 | A | (DMSO) 3.32 (34, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.10(1 H, d,J=8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (1H,dd,J=1.9,8.3 Hz), 7.56 (1H, d,J=1.9 Hz), 7.68 (1H,s), 7.71. (1H, d, J=1.9 Hz),7.76 (1H, dd, J=1.9,8.3Hz), 8.07 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.64 (1H, d, | |
| 11-119 | 30 | 424,479 | A | (DMSO d-6) 3.82 (6H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 750 (1H, br), 7.587.75 (4H,m), 7.88 (2H,s), 8.02 (1H,d, J = 7.6 Hz), 8.43(1 H,d,J = 7.9 Hz), 9.73 (1H, br) | |
| VXy+, vv- |
| 11-120 | , o=s=o X | 424,479 / 1 | A | (DMSO d-6) 325 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H,s), 7.02 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.64-7.79 (5H, m), 828-8.30 (3H,m), 8.57 (1H, br), 9.88 (1H, br) | |
| 11-121 | 407,8592 | B | (CDC13) 3.74 (3H,s), 3.81 (3H,s), 7.06 (1H,d,J=85Hz), 7.54-7.58 (2H,m), 7.63-7.65 (1H,m), 7.757,78 (2H,m), 7.87-7.90 (1H,m), 8.04 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H,s), 8.51 (1H,s),1054 (1H, bs). | ||
| 11-122 | 439,4939 | A | (DMSO) 3.57 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82(3H,s), 7.03(1 H,d,J=8.1 Hz), 7.40 (1H,s), 7.66 (3H,m), 7.72 (1H,S), 7.80 (3H,s), 7.90 (1H, d,J=5.4Hz), 8.57(1H, d, J=8.1 Hz), 9.46 (1H, s) | ||
| 11-123 | 453,5207 | A | / | (DMSO d-6) 2.58 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.00 (1H,d,J = 9.0 Hz), 7.45-750 (IH, m), 8.43 (1H, d, J = 6.3Hz), 9.61 (1H,br) | |
| 11-124 | CH | 397,864 | A y? f f | f | |
| 11-125 | 460,5312 | B | (DMSO d-6) 1.76-126 (2H,m), 227 (2H, t, 75 Hz), 2.62 (2H, t, J = 75 Hz), 3.62 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.06-7.11 (3H, m), 724-725 (2H, m), 752 (1H, d, J = 15 Hz), 7.7S-7.85 (3H, m), 12.04 (1H.br) |
Ί
| 11-126 | 474,558 | 10000 | (DMSOd-6) 1.35 {3H,t.J = 4.2 Hz), 1.78-1.85 (2H, m), 220-228 (2H,m), 3.82 (3H,s), 3.88 (3H,s), 4.11-4.18 (2H,m), 6.31 (1H, s), 7.08-7.10 (3H, m), 725-726 (2H, tn),7.30(1H,s),7.76(1H,s),7.797.82 (2H,m), 12.00 (1H.br) | ||
| 11-127 | UA | 424,479 | A | (DMSO), 3.22(3H, s), 3.82(3H, s), 3.88(3H, s), 7.08(1H, d, J=9.0Hz), 723(1H,s),7.65(ÍH, d, J=1JHz). 7.74(2H, s), 7.S8(2H, d, J=8.7Hz), 821(2H,d,J=8.7Hz),8.30(1H, s), 9.94(1 H,s) | |
| 11-123 | <tS 44 | 432,4816 | A | (DMSOd-6) 3.11 (36H, s), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 6.47 (1H,d, J=9Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.52 (1H,brs), 7.69-7.84 (6H,m), 8.18 (1H, brs), 8.47 (1H,s) | |
| 11-129 | 404,432 | A | 405 | - -- -.......--------------..... |
K roztoku m-fluoranilinu (88,90 miligramu, 0,8 mmol) v 1,5 mililitru suchého DMSO byl přidán terc-butoxid draselný (94,26 miligramu, 0,84 mmol) a 5-ethylsulfenyl-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin (126,16 miligramu, 0,4 mmol). Výsledný roztok byl potom promícháván po dobu přes noc a potom byly přidány 3 mililitry ledové vody. Takto vytvořená sraženina byla oddělena odfiltrováním a promyta vodou, 2-propanolem a etherem, čímž byl získán surový produkt, (3-fluorfenyl)-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazotl,2-c]pyrimidin-5-yl]amin. Tento surový produkt byl přečištěn preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (TLC chromatografie), čímž byl získán čistý produkt (127,000 miligramů, výtěžek 87,1%).
Hmotová spektrometrie : 365
Stupeň účinnosti : A .
Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 12 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 11.
- .f -
·· ·· • («' * é • · · 4,
TABULKA 11
| Př. č. | molekul, struktura | mol. hm. | stup. účinn. | MS | NMR | |||
| 12-1 | γ | 459,5527 | B | (CDCI3) 2.54 (4H,bs), 2.59-2.64 (2H,m), 2.79-2.87 (2H,m), 3.68- | ||||
| 3.77 (4H, m) 3.94 (3H, S), 3.97 (3H,s),6.78 (lH,bs), 6.95 (1H,d, | ||||||||
| J=7.5 Hz), 722-7,28 (3H, m), 7.45 | ||||||||
| ΙΓΪ | 'Xn | (1H,s), 7.49(1 H,s), 7.59-7.62 (1H, m), 7.65-7.71 (4H, m) | ||||||
| Π | ||||||||
| γ | II | |||||||
| 12-2 | γ | ;n | 386,4166 | A | 387 | |||
| A, | ||||||||
| a | Ά\1 | |||||||
| x/\, || | ||||||||
| |l | ||||||||
| 12-3 | 347,3796 | A | 348 | |||||
| A, 1 | l| | |||||||
| A | A | - | ||||||
| xY\x 1 | A | A | ||||||
| |I | ||||||||
| 12-4 | r' | A | 377,4031 | A - | (DMSO d-6) 330 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 6.94(1 H,d, | |||
| 1 | J= 8.9Hz), 7.02 (1H,d, 8.5Hz), 7.61-7.68 (4H, m), 8.17 (1H,S), | |||||||
| A | Am | 8.19 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.59 (1H, | ||||||
| \U | |í | s) | ||||||
| }l | γ | <o·^ |
| 12-5 | Ο | 410,4549 | Β | 411 | ||||
| γΓ- | ||||||||
| ><5/ ^ιΓ | ^7 | |||||||
| 12-6 | £V | 447,5195 | Β | 448 | ||||
| Α Μγγ | ||||||||
| /Η | ||||||||
| 12-7 | f | 347,3796 | Α | 348 | ||||
| Α | i | |||||||
| r | ίΤ^Ι | |||||||
| Η | -^CH, | |||||||
| 'Τ/ | χ /Η 0 | |||||||
| 12-8 | Λ | ι\Α^ Α | 3 | 347,3796 | Α | (DMSO d-6) 3.83 (3H,s), 3.89 (3Η, s), 7.08 (1H, d, J=82Hz), 7.65 (1H, S), 7.73-7.76 (3H, m),7.97 (2H, d, J=5.9Hz), 8.29 (1H, s), 8.53 (2H, d,J=5.9Hz), 9.95 (1H, brs) | ||
| I | ||||||||
| 0 | ||||||||
| 12-9 | Λ | X bfxJ | r | ir | 426,2757 | Α | (DMSO d-6) 3.82 (3H,s), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, s, J=8.6Hz), 727 (1H,S), 7.65 (1H,s), 7.68 (1H,s), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9.0Hz), 8.35 (2H,m), 8.51 (1H,s), 10.64 (1H, brs) | |
| /% | ||||||||
| J | %/η |
>·. J.
·· '· ·· • 99 9 ··
| 12-10 | 332,365 | A | (DMSO d-δ) d 3.85 (3H, s), 7.07 (1H,d,J = 8.6Hz),7.27(1H,m), 7.49-7.64 (5H, m), 7.81 (1H,s), 7.83 (1H, s), 8.06 (1H,d,J = 22 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.30 (1H, broads), 10.15 (1H,s). | ||||
| /νΑν | |||||||
| A | |||||||
| 12-11 | A | 380,8371 | A | ||||
| ΖΎ | A H/= A/ | ||||||
| A | |||||||
| 12-12 | fY | ir | 425,2881 | A | 425 | ||
| JU | |||||||
| rXsi A | |||||||
| A | |||||||
| 12-13 | 414,3905 | B | 415 | ||||
| Λζ | |||||||
| AsřfyJ........ | |||||||
| A/ XA | ’'a% /H, | ||||||
| 12-14 | 0-0% | 436,4716 | A | ||||
| Xj | o% | ||||||
| A | \ h/ A | % |
φφ φ
142: -, • ·ΦΦ·
| 12-15 | 377/061 | Α | (CDCl3):d 3.95 (3H.S), 3.98 (3Η, s), 6.97 (3Η, d,J = 9Hz), 7.47(1 Η, s), 7.65 (1Η, dd,J=2Hz, 8.4Hz), 7.72(lH,d, J = 2Hz), 7.78 (2H,d, J = 9Hz), 7.99 (1H,s), 8.29 (1H,s) | ||
| 12-16 | X» ζγΆ | 459,5471 | Α | 460 | (CDC13) d 2.05 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.48 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.56 (2H,t, J=7.1 Ηζ),3.73(4Η,ζ J = 4.6 Hz), 3.94. (3H, s), 4.16{2H,t,J =6.6 Hz), 6.76 (1H,S), 6.98 <1H, d, J = 8.4Hz),720(1H, t,d=7.4Hz), 7.39-7.46 (3H,m), 7.51 (1H,s), |
| 12-17 | X zTiAň Αχ, | 374,3982 | Α | 375 | (CDCI3)d 2.37 (3H,s), 3.87 (3H, s), 6.93 (1H, s), 638 (1H, d, J=8.7 Hz),7.l8(1H,t,J = 7.4Hz),7.257.45 (4H,m), 7.61-7.71 (4H,m), 7.87 (1H, dd, J = 22,8.6 Hz). |
| 12-18 | μ° | 422,4858 | Β | 423 | (DMSO d-6) d 334 (3H,S), 522 (2H,s), 6.85 (1H.S), 635 (1H, d,J = 8.3Hz), 7.19(1 H,t,J = 7.4 Hz), 728-735 (8H, m), 7.65 (1H, d, J = 13 Hz), 7.72-7.76 (3H, m). |
| 12-19 | χί0 | 332,3614 | Α | 333 | (DMSO d-6) d 336 (3H, s), 634 (1H, d,J = 83 Hz), 7.15(1 H,t,J = 7,3 Hz), 7.45 (2H, m), 735-7.60 (3H, m), 733 (1H, d, J = 1.9Hz), 731 (lH,d,J = 7.7 Hz), 8.26(1 H, s),925{1H,s), 930(1 H,s). |
| 12-20 | X «γγ» | 404/676 | Α | 405 | (CDCI3) d 124 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.61 (H,q,J= 7.0 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.3 Hz), 424 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.68 (1H,s), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 72O(1H,t, J = 7.5Hz), 7.40-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, dd,J = 2.1,8.4 Hz), 7.60-7.76 (4H, m). |
- .íSe? -
| 12-21 | ΛίΟ | 344,3724 | B | 345 | (CDC13) d 4.30 (3H,s), 6.93(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, broads), 7.19 (1H,t, J = 7.4Hz),7.44(3H, m), 7.52-7.64 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.8Hz). |
| 12-22 | A | 330,3456 | B | 331 | (CDC13) d 6.00 (2H, s), 6.70 (1H, iroad s), 6.89 (1H, d, J = 82 Hz), 721 (1HAJ=7.4 Hz), 7.42-7.48 (4Hlm),752(1H,d,.J = 1.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7,82 Hz), 7.667.71 (3H,m). |
| 12-23 | 374,4418 | A | 375 .. | (CDCI3) d 1.47 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H,t, J = 7.0Hz), 4.17 (4H, m), 6.95(1H, d,J=8.4 Hz),7.18 (1H,t,J = 7.4 Hz), 7.38-7.48 (4H, m), 755-7.71 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.0Hz). | |
| 12-24 | μ? | 462,547 | B | 463 | (C0C13)dl24(6H,t, J = 7.0Hz), 3.62 (4H, tn), 3.84 (4H, q,J = 5.1 Hz), 4.23 (4H,m), 6.75 (1H,s), 6.99 (1H,d,J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t,J=7.4 Hz). 7.40-7,49 (4H,m), 7.60 <1H. dd, J = 21,8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=212 Hz), 7.72-7.75 (3H, m). |
| 12-25 | X) LAt/H» Ά | 445,5203 | A | 446 | (CDCI3) d 259 (4H, t, J = 4.6 Hz), 287 (2H,t, d = 6.1 Hz), 3.73 {4H,t, J = 4.6 Hz), 3.90 (3H, s), 423 (2H, t, J = 6.1 Hz), 655(1 H, d,J = 85 Hz), 7.18 (2H,s), 729-7.76 (9H, m). |
- -1¾ 7 • ···· ·
| 12-26 | X coo | . 445,5203 | A | 446 | (CDCI3) d 261 (4H, t, J = 4.6 Hz), 287 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.93 (3H, s), 422 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.83 (1H,s), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.39-7.76 (9H, m). |
| 12-27 | 422,4858 | C | 423 | (CDCI3) d 354 (3H, s),521(2H, s), 6.72(1 H, broads),6.98 (1H,d, J = 8.6 Hz), 725-7.44 (10H,m), 7.64 (2H,m), 7.72 (3H,m). | |
| 12-28 | ať | 404,4676 | A | 405 | (CDCl3)d124(3H, t, J = 7.0Hz), 3.62 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.70 {1H, s), 6.95 (1H, d,J = 8.5 Hz), 720(1H,t,J=7.4 Hz), 7.32-750 (4H, m), 7.60-7.75 (5H, |
| 12-29 | 36^3912 | A | 363 | ||
| 12-30 | 381,8214 | A | 382 |
- .Γ45 • Φ · « ···· · • · ··«» · •
«9 » 0 • · φ • · *· φ φ » «φφ ♦ · '·· ·9
0 9 * · . · • · · • « « «Φ ·*Μ
| 12-31 | ν-1 | 354,393 | B | 355 | |
| 12-32 ' | JO | 361,3595 | A | (d8-DMSO) 3.99 (3H, s), 7.12-722 (1H,m), 7.38-750 (3H, m),7.65 (1H,s), 7.75 (1H,s), 7.85 (2H,d, 3=7.9Hz), 8.31 (1H,s), 8.40(1 H, dd. 3=23,8.7Hz), 8.60 (1H,d, 3=23Hz), 9.63 (1H, s) | |
| • | |||||
| 12-33 | 374,3982 | A | (CDC13) d 241(3H, s), 3.65 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12-721 (3H, m), 728-7.43 (4H, m), 7.60 (2H, m), 7.74 (2H, d, 3 = 7.7 Hz). | ||
| cAch, | |||||
| 12-34 | JO | 475,6141 | A | (CDC13) d 202 (2H, quint, 3 = 6.8 Hz), 257 (2ΗΛ J = 7.1 Hz), 2672.75 (8H,m), 3.94 (3H,s), 4.14 (2H,t,3 = 6.8Hz), 6.70{1H, s), 6.98 (1H,d, 3=8.3 Hz), 720(1H, tjj = 7.1 Hz), 7.33-758 (9H, m). | |
| 12-35 | 431,5371 | C | (CDO3) d 0.96 (6H, t, 3 = 72 Hz), 257 (4H, q, 3 = 72 Hz), 289 (2H, . t, J = 5.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.25 (2H, 1,3=5.1 Hz), 6.98 (1H,d, 3= 8.6 Hz), 7.16-7.60 (6H, m), 7.77 (1H,d, J = 1.9Hz), 8.05 (2H, d,3 = 7.6 Hz), 9.96(1 H,s). |
146
» «· • 3 • · · • · · · « e -♦ e · · · • · · 4 «
| 12-36 | J? χχ^α, | 472,5898 | A | (CDC13) d 2.05 (2H, quint, J = 62 Hz), 229 (3H, s), 2.31-2.53 (10H, m), 3.94 (3H,s), 4.15 (2H,t, J = 6.8 Hz), 6.74 (1H,s), 6.98 (1H,d,J = 8.6 Hz),720 (1H, t, J =7.1 Hzj) 7.40-7.76 (9H, m). | |
| 12-37 | 431,4935 | A | CDCI3 7.64-7.61 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H,J=13.8,32 Hz), 7.47(s,1H), 7.00 (S,1H), 6.91 (d, 1H,J= 15.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.91 (t,4H,J= 8.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.13 (t,4H, J=7.6Hz) | ||
| 12-38 | Λ | 488,5888 | A | CDQ3 7.67 (d, ŽH, J= 9.1 Hz), 7.62 (s, 1H), 726 (s, 1H), 724 (s, 2H), 7.38 (s,1H), 6.93 (d,2H,J= 9.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J= B.6-Hz), 321 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (m,4H), 3.27 (t,2H, J= 6.4 Hz), 251 (m, 4H), 1.86(1,2H,J= 6.4 Hz) | |
| 12-39 | 471,6057 | A | CDC13 7.77 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.58 (s,3H),7.52(s,1H), 7.41 (d,2H, J= 7.9 Hz), 7.37 (s,1H), 7.16(1, 1H, J= 7.9 Hz), 6.62 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 322 (s, 3H), 326 (d, 2H, J=62 Hz), 2.55 (m, 10H), 232 (s, 3H), 1.85 (t,2H, J=6.4Hz) | ||
| 12-40 | Λ | 456,5472 | A | MeOD-d4 8.08 (s, 1H), 726 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.68-726 (m, 8H), 7.19 (d, 1H,J=7.7Hz), 3.93 (s,3H), 3.49-322 (m, 6H), 242 (t, 2H, J= ; 8.1 Hz), 1.88 (m,2H) | |
| 12-41 | JO | 403,4835 | A | (CDCI3), 224(3H, s), 324(3H, s), 3.38(2H, t, J=S2Hz), 328(2H, t, J=6.0Hz), 3.94(3Η, s), 6.77(1H, s), 720(1H,d,J=82Hz), 7.19(1 H.t, J=72Hz), 7.43(1 H,t, J=7.6Hz), 7.46(1H,s), 722(1 H, s), 728(1 H, dd, J=12Hz, J=82Hz), 727(1H, ad, J=12Hz, J=82Hz), 7.76{2H, d, J=7.6Hz) |
*· · * · Λ· • · · · · · · «··
147
| 12-42 | 417,5103 | Α | (CDCI3), 2.38(3Η,8),2.95(3Η,8), 3.34{3Η, s), 3.39(2Η, t, J=6.0Hz), 3.57(2Η, t, J=S.0Hz), 3.96(3Η, s), 6.85(1Η, s), 7.00(1H,d, J=8.2Hz), 721 (2H, d, J=82Hz), 7.48(2H, d, J=11.0Hz), 7.57(1 H,dd,J=22Hz, J=8.5Hz), 7.64(2H, d, J=8.5Hz), 7.65(2H,d, J=1.9Hz) | ||
| 12-43 | 471,4306 | Α | (CDO3), 2.95(3H, s), 3.35(3H, s), 3.39(2H, t, J=6.QHz), 3.59(2H, t, J=S.0Hz), 3.95(3H, s), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(1 H, s), 7.53(1H, s);' 7.56(1H, s), 7.60(1 H, s), 7.68(1H, d, J=3.7Hz), 7.69(1H, d, J=32Hz), 7.93(2¾ d, J=8.5Hz) | ||
| 12-44 | ! ' | 481,5743 | Α | (CDCI3), 2.94(3H, s), 3.06(3H, s), 3.35(3H, s), 3.40(2H, V J=52Hz), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 7.03(1H, d, J=82Hz),729(1H,t, J=7.3Hz), 7.58{2H, d, J=8.8Hz), 7.62(1H, s), 7.68(1H,s), 7.74(1H, td, J=1.6Hz, J=7.3Hz), 8.01 (IH, dd, J=1.3Hz, J=7.9Hz),9.11(1H, d, J=82Hz), 9.85(1 H,s) | |
| 12-45 | Ι'Λ?'’ | 390,4012 | Α | (DMSOd-6) 3.82(3H,S),3.88 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.70-7.79 (6H, m),8.18(lH,s),8.47(1H, s),8.65 (1H, s), 10.04 (IHrs), 1127 (1H,s) | |
| 12-46 | cct Αη, | 482,3796 | Α | (CDCI3), 225(3H, s), 3.35(3H, s), 3.40(2H, t, <J=S.0Hz), 329(2H, t, J=5.9Hz), 325(3H, s), 7.01(1H, d, J=82Hz), 720(1H, s), 720(1 H, s), 7.52(2H, d, J=62Hz), 7.54(1¾ d, J=1.9Hz), 728(1H, s), 729(1¾ d, J=1.9Hz), 7.64(1 H, d,J=1.0Hz), 7.71(2H,d,J=S.9Hz) |
- 148 . * ·. · * ·*·· Λ
| 12-47 | JT | 415f4945 | A | (MeOD) 236 (3H, s), 3.09 (4H,t, J=4.3Hz),3.84(4H,t,J=4.3Hz), 3.91 (3H,s), 7.00(1 H,d,J=8.3 Hz), 723 (2H, AB, J=8.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.55(1 H,s), 7.62(1H,dd, J=1.5,8.3 Hz), 7.74 (2H, AB, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.05 (1H,s) | |||
| A | Ah, 0 | ||||||
| 12-48 | χ | Ach, Ό | 436j9009 | A | (CDCI3) 3.17 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.93 (4H, t, J=4.5 Hz), 4.00 (3H, s), 6.91 (1H,s), 7.06 (1H,d,J=8.5 Hz), 723 (2H,m), 7.36(1 H.dd, J=1.9,8.5Hz),7.48(1H,d,J=1.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.6,8.5 Hz), 7.96(1H,s),827(1H,d,J=2.6Hz) | ||
| 12-49 | F Y Ax • | 0 | 469,4648 | A | (MeOD) 3.11 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.85 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 7.03 (1 H,d,J=8.3 Hz), 7.49(1 H, S),7.6O(1H, d,J=1.5 Hz), 7.65 (1H,dd,J=12,8.3 Hz), 7.69(1 H, s), 7.73 (2H, AB, J=4.5 Hz), 8.10 (3H,m) | ||
| 12-50 | |í | u° | 372,4906 | A | -------- __ | CDC!3 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.47 (ε, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 3.96 (s, 3HJ, 3.59 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 3.51 (q, 2H, J= 72 Hz), 3.40 (t, 2H, J= 62 Hz), 3.35 (s, 3H), 295 (s, 3H), 1.59 (t, 3H, J=7.3 Hz) | |
| 12-51 | (¢¢^ Oi | Γ ·%- | Ό4 | 433,5093 | A | CDCI3 7.64 (d, 2H, J= 9.3 Hz), 7.62 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7. 52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, 1H,J=8.2Hz), 6.94 (d,2H, J= 9.3 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.57 (t,2H, J=6.0 Hz), 3.36 (q, 2H, J= 6.0 Hz), 3.34 (s, 3H),2.S2 (s, 3H) |
►ι» v. y i# Λ
149 -
| 12-52 | • I | 389,4567 | A | CDCB 7.72 (S,1H), 7.68 (d,2H,J= 8.8 Hz), 7.63 (s,1H), 7.58 (s,1H), 7.54 (d,1H,J= 8.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 6.96 (d,1H,J= 8.5 Hz), 6.93 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 3.98 (s, 3H), 323 (s, 3H), 2.89 (s, 6H) | |
| 12-53 | A3 | 480,3638 | A | CDCB 7.94 (br s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.74 (s,1H), 7.62 (s,2H), 7.59 (d, 1H,J= 132 Hz),7.52 s), 7.48 (s, 2H), 6.97 (d,lH,d= 13.8 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.91 (t, 4H, J= 7.6 Hz), 3.14 (t,4H, J=7.6Hz) | |
| 12-54 | r° ZÝi | 401,4677 | A | CDCB 720 (d, 2H, J= 79 Hz), 7.69 (s,1H), 7.67 (s,1H), 7.63 (S,1H), 7.59 (dd, 1H, J= 82,1.9 Hz), 7.50 s), 7.40 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 7.18 (t, 1H,J=7.4Hz), 6.97 (d, 1H, J=82 Hz), 394 (s, 3H), 3.91 (t, 4H,J= 4.6 Hz), 3.14(1,4H,J= 4.5 Hz) | |
| 12-55 | '; v | 502,6156 | A | CDCB 7.74-7.52 (m, 6H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.93 (d, 3H, J= 159 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (t,4H, <1=7.7 Hz), 3.18(t,2H, J= 12.6 Hz), 223 (s, 3H), 2.43-2.33 (m,6H) | |
| 12-56 | XP p, | 447,5361 | A | CDCB 7.65 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.61 (s, 1H), 728(d, 1H,J=6.QHz), 722(d, 1H,J=82Hz),7.43(s, 1H), 628-6.92 (m, 3H), 3.95 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (t, 2H, J= 62 Hz), 3.31 (s, 3H), 322 (t, 2H, J=7.6Hz),224(s,3H), 1.84(m, 2H) |
- 150 -
• « ·· tt
¢) »
| 12-57 | 91, 00 | 479,562 | A | 480 | CDCI3 9.87 (s, 1H), 9.10 (d, 1 H,J= 8.5Hz), 8.01 (d,1H, J=7.9 Hz), 7J26 (t, 1H, 4= 8.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.647.59 (tn, 4H), 7.30 (t, 1H, 4= 6.9 Hz), 7.02 (d, 1H, 4= 7.9 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J= 4.1 Hz), 3.17 (s, 7H) |
| 12-58 | k/° | 417,4715 | 418 | DMS010.44 (s, 1H), 8.74 (d,1H, 4= 22 Hz), 8.09 (d, 1H, 4= 22 Hz), 7.70 (m, 2H,), 759 (s, 1H), 754759 (m,3H), 7.010 (d,lH,4= 85 Hz), 6.88 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 357 (s, 3H),3.75(t,4H,4=4.1 Hz), 3.09 (t, 4H, 4= 4.2 Hz) | |
| 12-59 | 441,4927 | A | 442 | (MeOD) 3.14 (4H, t, 4=4.4 Hz), 3.87 (4H, t, J=4.4 Hz), 4.01 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J=1.9,8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.5 Hz), 761 (1H, d, 4=8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.78 (1H, dd, 4=1.9, 8.5 Hz), 7.80 (1H,S), 7.85 (1H,s), 7.88 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.22 (1H, š), 8.91 (1H, s) | |
| 12-60 | 479,5585 | A | 480 | (MeOD) 3.09 (4ΗΛ J=4.7 Hz), 3.16 (3H, s), 3.85 (4H, t, 4=4.7 Hz), 3.94 (3H, s), 7.02 (ÍH, d, 4=85 Hz), 7.49 (1H, d, 4=0.6 Hz), 750 (1H,d, 4=1.6 Hz), 7.67 (2H,m), 7.72 (2H, m), 8.12(1 H.d, 4=0.6 Hz), 8.16 (1H,m), 8.72 (1ΗΛ 4=1.9 Hz) | |
| 12-61 | o Άί | 390,4043 | B | 391 |
Roztok obsahující 5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazofl,2-c]pyrimidin (0,26 mmol) a thiofenol (0,52 mmol) v DMSO byl promícháván po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla potom neutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a potom byla zředěna vodou a extrahována trichlormethanem CHClj. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen síranem sodným. Výsledný produkt, 5-fenylsulfenyl-7-(3,4-dimethoxyfenyl)imidazo-[1,2-c]pyrimidin, byl zkoncentrován a přečištěn ve chromatografické koloně.
Molekulová hmotnost : 363,4414
Hmotové spektrometrie : 364
Stupeň účinnosti : A .
Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 13 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 12.
- 152 • · ·' · « ♦) ·’ • * .
• · <9
9,9 *% ί · · · · .TABULKA 12
| Př.. č·. | i molekul. struktura | mol. hm. | stup. jáéinn. 1 | MS | NMR | ||
| 13-1 | 391,4956 | B | |||||
| rU Aq | Y% Αχ | ||||||
| 13-2 | 393,4679 | A | |||||
| Zv \ | Xj | ζχ | |||||
| 13-3 | hH, | 378,4561 | A | ||||
| A) | |||||||
| - - | Pí | Άν | pA. Κχ | -------------------- | _ . . .. | .....- - - - ............ - | |
| 13-4 | /X | zzhH, | 378,4561 | A | |||
| X | γΆι X | Ά V4 |
— 153 ·' * ♦ .« ··· ·
| 13-5 | ČI αί ^Λ. k\A | , 432,3315 | C | ||
| 13-6 | Br. X) /Ύι k\A | 442,3374 | A | ||
| 13-7; | A | 393(4679 | A | ||
| 13-8 | 453,5209 | A | 454 | (DMS0-d6) 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.95 (d, 1H.J=8.53 Hz), 7.14 (s,2H), 7.41 (d, 2H, J = 1.99 Hz), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 1.40 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.02 Hz). | |
| 13-9 | ť pAA UA | 391,4956 | C | (CDC13) 2.48 (s, 6H). 3.65 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 8.464 Hz), 721-7.37 (m, 5H), 7.65-7.71 (m,3H). |
fc «*
- 154 • fc • fc *fc fcfc fc'fc
Ffc 1· ·;
• · fc • · . · •fc *···
| 13-10 | CXfY-CH, | 432,3315 | B | (CDCB) 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.85 (d, 1H,J = 8.45 Hz), 724 (d, 1H, J = 2.09 Hz), 7,32-7.35 (m,1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=1.43Hz). | |
| 13-11 | CH. | 420,5153 | A | 421 | (CDCB) 3.60 (3Hp), 3.92 (3Hp), 6.92 (1H, d, J=82Bz), 7.45-7.58 (4H,m), 7.64 (1H,s), 7.76 (2H,d, J=12.6Hz), 7.89 (1H, d, J=7.3Hz), 8.12 (2H, d, J=7.3Hz). |
| 13-12 | Hps . CH, | 367,4325 | A | 368 | (CDCB) 3.78 <3H,s), 3.85 (3Hp), 3,91 (3H,S), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz), 725 (1H,S), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.61 (1H,s), 7.68 (1H,s), 7.71 (1H,s). |
| 13-13 | 4i | 365,4166 | A | 366 | (CDCB) 3.94 (3H,S), 328 (3H,s), 6.97 (1H, d, J=8.9Hz),.7.10 (1H, t, J=4.9Hz), 7.58 (1H,s), 7.62-7.66 (2H,m), 7.96 (1H,s), 8.50 (ÍH, d, ’ J=4.9Hz). |
155 -
| 13-14 | I “, | 418,5214 | A | 419 | (DMSO) 2.58 (1H, bs), 2.75 (2H, t, J=5.3Hz), 2.98 (2H, t, J=5.3Hz), 3.61 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.89 (2H,s), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 729 1H, d,J=7.9Hz), 7.34(1 H,s), 7.45 (1H,s), 7.51 (1H,d, J=7.9Hz),7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.96 (2H, d, J=6.3Hz). |
| 13-15 | AifA sAo | 363,4414 | 364 | (DMSCW6) 3.78 (3H, s), 327 (3H, s),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7227.40 (5H,m), 7.75 (1H,d,J = 1.4 Hz), 7.89-7 22 (2H, m), 729-8.03 (2H,m) | |
| 13-16 | fY Y | 461,5902 | A | (CDC13) 2.37 (3H, s), 258 (4H, t, J =5.1 Hz),3.31 (4H, t,J.= 5.0Hz), 3.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.98 (2H, d,J = 8.9 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.55-7.67 (5H, m) | |
| 13-17 | γο | 303,3884 | 304 | (DMSO-d6) 725-7.37 (3H,m), 759-7.65 (3H, m), 7.79-725 (SH, m), 8.06 (2H,s) | |
| 13-18 | X °4 | 333,4149 | 334 | (DMSO-d6) 3.77 (3H, s), 6.89 (2H, d,J = 8.9 Hz), 7.58-7.64 <3H,m), 7.74-7.80 (5H,m), 725 (2H,d,J = 122) | |
| 13-19 | 04 | 421,4751 | C-D | (DMSO-d6): d 351(3H, s), 3.54 (2H,s), 3.73 (3H,s), 6.82 (1H,s), 629 (2H,s), 7.12-723 (4H,m), 755 (1H,d,J=1Hz), 8.19 (1H,d, J=1Hz), 1228 (1H,s) |
143
156
| 13-20 | A 0 Ά | 421,4784 | A | 422 | |
| 13-21 | A | 449,5287 | C | (DMS0-d6) :d 1.72-1.86 (2H,m), 214-227 (2H, m), 256-262 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.826.90 (3H, m), 7.11 (2H, d, J= 8Hz), 7.18 (2H, d,J=8Hz), 7.55(1 H,s), 8.19 (1H,s), 1201 (1H,s), 13.43 (1H,S) | |
| 13-22 | CH jíJÍX^%T;:ib | 447,5167 | A' | 448 | |
| 13-23 | 475,5709 | B | 476 | (CDCI3) 1.83 (1H,m), 222-227 (1H,m), 270-2.99 (3H,m), 3.07* (2H, d, J=7.7Hz), 3.74 (3H,s), 3.75 (3H,s), 3.90 (3H,s), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 7.34 (1H, s, J=2.0Hz), 736-751 (3H,m), 7.60 (1 H.S), 7.67 (1H,s), 7.68 (lH,s). | |
| 13-24 | 421,4751 | A | 422 | (DMSO d-6) d 264 (2H, t, J = 75 Hz), 296 (2H, t, J=75 Hz), 350 (3H,s),631 (1H,d,J = 85Hz), 724 (1H, dd, J = 22,85 Hz), 729 (1H,d, J = 22 Hz),7.47 (2H, d, J= 82 Hz), 7.67 (1H, d, J = 82 Hz), 7.83 (lH,s), 7.89 (1H,d,J = 1.6 Hz), | |
| 13-25 | O AA Tax | 463,5119 | A | 464 | (COCÍ3) d 236 (3H, s), 282 (2H, i, J=7.0 Hz), 3.10 (2H, 1, J=7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 722-728 (3H, m), 7.45 (3H, m), 752 (3H, m). • |
.»·
157 • ι · » « 9·· 9 · • · · ·«·· ' ·
| 13-26 | acíq | 511,5995 | A | 512 | (CDCB)d276(2H,t, J=7.5Hz), 3.06 (2H,t,J=7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.83 (1H,d,J = 8.5 Hz), 6.90-7.45 (9H, m), 7.53 (2H, d, J = 20 Hz), 7.64-7.68 (3H, m). |
| 13-27 | o /Ύτ ΑΑθρ | 421,4751 | A | 422 | (CDCB) d 277 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s),6.86(1H,d,J = 8.OHz),7.l57.32 (3H,m), 7.39 (2H,d,J = 8.2 Hz), 7.53 (2H,d), 7.68 (3H,m). |
| 13-28 | 534,634 | A | (DMSO d-6) d262 (2H, t, J=7.5 Hz),292(2HAJ = 75Hz),3.15- 3.55 (6H, m), S.66 (3H, s), 3.77 (2H, broad t), 3.97 (2H, broad t), 4.41 (2H, W= 4.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H,d, J = 1.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 82 Hz), 7.54 (1H, dd, | ||
| 13-29 | N^\ Λ*· COyySi. Xz\/2H, | 354,393 | A | -.......... | (DMSO) 3.74 (3H,s), 3.79 (3H,s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36 (1H, d, J=1.9Hz), 7.40 (1H,s), 7.41-7.44 (1H,m), 7.51 (1 H,d,J=1.9Hz), 7.80 (1H,s), 8.06 (1H,s). |
158 '♦ ·> «
9· 9 !9 ·*« .9
9 99 9
9 >9 99 9 · •Ί ·« '.·· '·» ·:» 9 9 9 <9 (9, 9 • » '· r« ‘9 . 9J
9 !'· '9 ‘9 ·· 9 í‘9 · '9 ’· · «
9 9'· ·· ' ·· 999 9
Příklad 14
Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující
5-chlor-7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)imidazo[l,2-c]-pyrimidin (2,0 gramy, 5,80 mmol) v DMF, přičemž k této suspenzi byl přidán hydrid sodný NaH (60% v minerálním oleji, 197 miligramů, 4,93 mmol), což bylo provedeno při teplotě 0 °C a pod argonovou atmosférou, po 10 minutách byl přidán methylester kyseliny 2-aminonikotinové (1,06 gramu, 6,96 mmol), načež následoval další přídavek hydridu sodného NaH (60% v minerálním oleji, 197 miligramů, 4,93 mmol).
Potom byla tato reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Po zpracování 0,3 mililitru kyseliny octové byla takto získaná reakční směs nalitá do vody. Organická vrstva byla potom extrahována dichlormethanem načež byly spojené organické vrstvy promyty síranem hořečnatým. Po zkoncentrování ve vakuu byla získána směs obsahujíci methylester kyseliny
2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]nikotinové, která byla použita pro další stupeň bez dalšího čištění.
w.
Směs obsahuj ící výše uvedený methylester v nasyceném amoniaku v EtOH (20 mililitrů) byla promíchávána po dobu 3 dní. Vznikající pevná látka byla byla oddělena odfiltrováním a potom byla eluována MeOH. Sušením ve vakuové peci byl získán 2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo-[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]nikotinamid ve formě světle žluté pevné látky (780 miligramů, výtěžek 40%).
Stupeň účinnosti : A .
Za použití libovolného zvýše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 14 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 13.
; *< :.·,Ζ
160
TABULKA 13
| Př. S. | molekul. | struktura | mol. hm. ' | stup. účinn. | MS | NMR | ||
| 14-1 | 0^ | 407,495 | B | (DMSO) 3.72 (3H,s), 3.83 (3H,s), | ||||
| 3.86 (3H,s), 4.80 (2H,s), 6.89 (2H, | ||||||||
| d, 8.6Hz), 7.09 (1H,d,J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H,s), 7.81 (1H,s), 7.84(1 H,dd,J=2.0Hz, | ||||||||
| Am | 8.4Hz), 8.01 (1H,s). | |||||||
| ApAn | ||||||||
| AL | ||||||||
| 14-2 | A | 377,4685 | A | (DMSO) 3.83 (3H,s), 3.84 (3H.s), | ||||
| O | 4.85 (2H,s), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 728-7.37 (3H,m), 7.56 (2H,d, | |||||||
| J=8.4Hz), 7.71 (1H,s), 7.78 (1H,s), | ||||||||
| /Άί | 7.78-7.86 (2H,m), 8.01(1 H,s). | |||||||
| \A, | %A | |||||||
| l | sAn | |||||||
| 0¾ | ||||||||
| 14-3 | f | 'nA' | Π | 361,4039 | B | |||
| A^ | p°A | |||||||
| Api | ||||||||
| 14-4 | Br\ | Π | 426,2728 | B | ||||
| Z | 'nA | |||||||
| VM1 | S<A_ . | |||||||
| lf | ||||||||
| X | \ x°l | |||||||
| 0 | ||||||||
| 14-5 | PA | 426^2728 | B | |||||
| u | ''Br | |||||||
| Z | xjAj1 | |||||||
| xA | v . | |||||||
| II °ι | ||||||||
| Ax | \/h, |
A,
- 161 -
| 14-6 | Ρ m Wy Tn | J3r 1'ch, A/* | 426,2728 | B | ||
| 14-7 | Xi | 304,376 | C | 305 - | (CDCI3) 7.30-7.40 (3H, m), 7.707.60 (4H, m), 7.65-7.81 (5h, m), 8.43 (1H, s) | |
| /Sí^N | / | |||||
| VUL· jí | A | |||||
| (I | p | |||||
| 14-8 | X 2SjXn | | | 320,3754 | C | 321 | (DMSO d-6) 6.98 (2H,d,J=8.6 Hz), 7.36-7.43 (3H, m), 758 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90-7.93 (2H, m), 823 (1h, s), 8.70 (1H, s) |
| ux | %| | |||||
| |l | p | |||||
| 14-9 | 339,8086 | C-D | 340 | |||
| A* | ||||||
| ..... —.- | - - ....... | .........-...............- ..... | ||||
| VUV II | ||||||
| |l | - | |||||
| 14-10 | Ύ AfS | O | 434f4771 | A | 435 | (DMSO d-6) 353 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.6.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97 (1H,d, 1=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60-7.95 (6H, m), 8.32 (1H, s), 8.68 (1H,s), 1253(1H,br) |
| νΜγγ | ||||||
| M· |
- 162 -
| 14-11 | X | X zNZXH> Άη <5h, | 437,4307 | A · | 438 | (CDCI3) 3.63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89 (2H,s), 6.74(2H,d,J = 8.7 : Hz),6.98(1H,d,J = 85Hz),8.16 (1H, s),8.64(1H, s), 1266 (1H, br) |
| 14-12 | X Ά | o ^N/Soh, Άν, | 420,4285 | B | 421 | (DMSO d-6) 259 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2Η,ζϋ=7.5 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 7.00(1 H,d,J = 85Hz),7.09(1H,d,J=8.3Hz), 7.14 (1H,s), 7.47-7.59 (m), 8.40 (1H, s), 8.63(1 H,s), 1213 (1H,br) |
| 14-13 | Χγ jí | Via, | 445,4669 | C | 446 | (DMSO) 352 (3H,s), 3.83, (3H,s), 4.94 (2H,s), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 754-7.65 (2H,m), 7.70 (1H,s), 7.75 (1H,d, J=21 Hz), 7.81(1 H,dd, J=21 Hz, 85Hz), 755 (2H,m), 7.96 (1H,s), 8.01 (1H,s). |
| Η | ίΑΏ <k | |||||
| 14-14 | 387,4609 | , B t | 388 | (DMSO) 1.06 (3H, t, d=7.1Hz), 1.75' (3H, d, J=7.3Hz), 3.83 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.05-4.15 (2H,m), 4.84 (1H, q, J=7.3Hz), 7.06 (1H, d,J=82Hz), 7.71 (1H,d,J=1.5Hz), 7.76-7.79 (2H,m), 7.86 (1H,s), 8.02 (1H,s). | ||
| ztS | Zn Ol | |||||
| 14-15 | 411,9135 | B | 412 | (DMSO) 353 (3H,s), 3.84 (3H,s), 4.85 (2H,s), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 758 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75 (2H,s), 751-758 (2H,m), 8.03 (íHts). | ||
| T <*X | ||||||
| 14-16 | X Ζ^γ F VxAzV^ | 369,3681 | A | 370 | (DMSO) 3.83 (3Hs), 358 (3H,s), 4.67 (2H, q, J=102Hz),7.09 (1H, d, J=82Hz), 7.76-752 (3H,m), 7.98 (1H,s), 8.08(1 H,s). | |
| Η | l Ok. | .' |
''yfcMi·.
·· 9 9 999 9
- 163 -
| 14-17 | 329,4239 | A | 330 | [DMSO) 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.91 2H1h,J=7.3Hz),3.50(2H,t J=7.3Hz), 3.83 (3H^), 3.88 (3H,s), 7.09 (1H,d,8.3Hz), 7.69 (1H,d, J=1.4Hz), 7.78-7.81 (3H,m), 7.99 (1H,s). | |
| 14-18 | / «> | 371,5052 | C-D | 372 | (DMSO) 0.86 (3H, ζ J=6.9Hz), 125-1.35 (4H,m), 1.44-1.52 (2H,m), 1.86 (2H, p, J=7.3Hz), 3.52 (2H, ζ J=7.3Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 3H,s), 7.07 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 IH, d, J=1.5Hz), 1ΤΙ-7Ά2 (3Hjn), 7.98(1H,s). |
| 14-19 | ΗίγΗ, I CH, | 414,574 | B | 415 | (DMSO) 0.96 (12H,d, J=6.6Hz), 2,87 (2H, t, J=7.1Hz), 3.04-3.08 (2H,m), 3.57 (2H, t, J=7.1Hz), 3.82 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.06 (1H,d, J=8.5Hz), 7.68 (1 H,s), 7.74 (1H,s), 7.78-7.82 (2H,m), 7.96 (1H,S). |
| 14-20 | t. | 343,451 | A | 344 | (DMSO) 1.08 (3H, t, J=7.4Hz), 1.57 (3H, d, J=6.9Hz), 1.86-1.95 (2H,m), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 422-425 (1H,m), 4.23 (IH, d, J=8.4Hz), 7.68 (1H, d, J=12Hz), 7.76-7.81 (3H,mj, 7.99 {1HA |
| 14-21 | A . řrkxk^xXjxS^ | 355,4621 | A | 356 | (DMSO) 1.72-1.82 (6H,m), 2.342.42 (2H,m), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 4.37-4.42 (1H,m), 7.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, d, J=1.4Hz), 7.77-7.82 (3H,mj, 7.98 (1H,s). |
9 • 9 9 » 9 999 19 ββ ι« 9 ί • β ·
- 164
| 14-22 | τ píSí | 343,451 | . Α | 344 | (DMŠ0) 1.09(6H,d, J=S.7Hz), 2.12-220 (1H,m), 3.46 (2H,d, J=6.7Hz), 3.83 (3H,s), 3.89 (3H,s), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=1.5Hz), 7.77-7.82 (2H,m), 7.84 (1H,s), 7.99 (1H,s). |
| 14-23 | CH, ay | 357,4781 | Β | 358 | (DMSO) 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.06 (3H, d,J=8.7Hz),3.42 (1H,dd, J=7.3Hz, 132Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.0Hz, 132Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.08 (1H, d, J=S.3Hz), 7.69 (1H,s), 7.77-7.84 (3H,m), 7.98 (1H,s). |
| 14-24 | 430,5298 | Β | 431 | (DMSO) 1.36 (9H.S), 3.47 (2H, bq), 3.59 (2H,bt), 3.82 (3H^), 3.89 (3H,S), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14 (1H, bt),7.69(1H,d,J=1.4Hz), 7.76-7.85 (3H,m), 7.99 (1H,s). | |
| 14-25 | 391,4956 | Β | 392 | (DMSO) 3.17 (2H, t, J=7-9Hz), 3.15-3.20 (8H,m), 7,08(1 H,d, J=8.5Hz), 720-726 (5H,m), 7.69 (1H,s), 7.78 (1H, d, J=2.0Hz), 7.82 (1 H,s), 7.84 (1H, d, d=2.0Hz), 7.99 (1H,s). | |
| 14-26 | ρ. | 357,4781 | Β | 358 | (DMSO) 028 (3H, t, J=72Hz), 125-120(4H,m), 1.87 (2H, p, J=7.3Hz), 3.52 (2H, ζ J=72Hz), 3.83 (3H,s), 3.88 (3H,s), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H,s), 7.77-7.82 (3H,m), 7.98(1 H,s). |
' 99 9
9 .9
- 165 • tt 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • · · · · · • · · · · · ·
9 9 9 9 9
Λ 9 9 9 9 9 99 9 9
| 14-27 | X* I CH, | 358,4657 | A | 359 | ,DMSO) 2.75 (2H, t, J=6.8Hz), 3.68 2H, t, J=6.8Hz), 3.82 (3H,s), 358 (3H.S), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H,s), 7.77-7.84 (3H,m), 7.98 (1H,s). |
| 14-28 | / | 357,4781 | B | 358 | (DMSO) 0.97 (6H, d, J=62Hz), 1.73-1.80 (3H,m), 3.54 (2H,t, J=7.4Hz), 3.83 (3H.S), 3.88 (3H,s), 7.07 (1H,d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, d, J=1.4Hz), 7.76-7.83 (3H,m), 758 (1H,s). |
| 14-29 | Ό At | 369,4892 | A | 370 | (DMSO) 1.47-1.98 (8H,m), 223- 228 (2H,m), 3.83 (3H^), 3.89 (3H,s), 421-425 (1H,m), 7.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68 (1H, d, J=15Hz), 7.77-7.80 (3H,m), 7.98 (1H,s). |
| 14-30 | Ó | 395,459 | B | 395 | (DMSO) 3.83 (3H,s), 3.85 (3H,s), 4.85 (2H,s), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14-720 (2H,m), 757-752 (2H,m), 759 (1H,s), 7.77 (1H.S), ‘ 7.85 (2H, d, J=8.5), 8.02 (1K,s). |
| 14-31 | 383,4943 | A | 384 | (DMSO) 3.83 (3H,S), 356. (3H,s), 6.93-6.96 (1Hjn), 7.08 (1H,d, J=8.5Hz),721 (1H,d, J=3.4Hz), 758 (1H, d, J=5.2Hz), 7.70 (1H,s), 752-7.90 (3H,m), 854 (1H,s). | |
| 14-32 | fe | 393,4708 | A | 394 | (DMSO) 3.44 (2H, ζ J=7.1Hz), 353 (6H,s), 3.S6 (2H, t, J=7.1Hz),.7.05 (1H,d,J=85Hz), 7.88 (1lis), 7.80 (2H,s), 7.85 (1H, dd, J=2.1Hz, 85Hz), 759 (1H$, 8.51 (1H,d, J=25Hz), 859-8.51 (1H,m), 8.64 (1H, d, J=1.4Hz). |
fe.
00
0 0
0 ·
0 0
' * 0 0 0 0 ·__0.0.0.0_
000«
166
| 14-33 | οΐ | 358,422 | Α | 359 | (DMSO) 2.63 (3H,d,J=4.6Hz), 3.82 (3H,s), 3.89 (3H,s), 4.23 (2H,s), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H,s), 7.47 (1H, d, J=2.1Hz), 7.79 (1H,dd,J=21Hz, 8.4Hz), 7.89 (1H,s), 7.98 (1H< 823(1H,bq). |
| 14-34 | (Ύι ΧΧ/η, | 478,5268 | Α | 479 | |
| 14-35 | 434,4102 | Β | (CDC13), 3.94Í3H, s), 3.97(3H, s), 6.85(1 H, d, J=2.8Hz), 6.9S(2H, d, J=4.7Hz), 7.49(1H, s), 7.65(2H, s), 7.67(2H, d, J=4.8Hz), 7.84{2H, d, J=2.8Hz), 7.99(1H, s), 8.02(1H, s) | ||
| 14-36 . | X | 405,4167 | C | 406. |
Podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 5-chlor-7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin (50 miligramů, 0,17 mmol), 2-merkaptobenzoovou kyselinu (53 miligramů, 0,35 mmol) a uhličitan draselný K^CO-j (48 miligramů, 0,35 mmol) v EtOH, přičemž tato suspenze byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. K této reakční směsi byla potom přidána voda. Po neutralizaci, provedené IN kyselinou chlorovodíkovou, byla provedena extrakce za použití trichlormethanu CHCI 3. Trichlormethanová vrstva byla potom promyta vodou a potom byla usušena síranem sodným. Organická vrstva byla zkoncentrována, čímž byl získán surový produkt. Výsledná 2-(7-fenylimidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-ylsulfanyl)benzoová kyselina byla potom přečištěna rekrystalizaci ze MeOH (40 miligramů, výtěžek
57%) .
Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 15 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 14.
• · • ·
- 168 TABULKA 14
| Př. č. | molekul, struktura | mol. hm. | stup. účínn. | MS | NMR | |||
| 15-1 | F | 432,4274 | A | 433 | ||||
| A A | ||||||||
| /Ύ | ΐ | |||||||
| A | ||||||||
| |í | Z, | |||||||
| 15-2 | O | 408,4389 | A | 409 | ||||
| HO' | ||||||||
| { | ||||||||
| Zf | ||||||||
| br' | A, IÍ | |||||||
| sAv | ||||||||
| 15-3 | CH | 453,5424 | A | 454 | ||||
| A | Ά | >Ά> | ||||||
| A | | jj | |||||||
| zy | i | |||||||
| Visi | I | A | ||||||
| sA, | Ot - | |||||||
| 15-4 | d \ Ú^k | X -Ά | 352,4399 | B | 353 | (CD3OD) 0.85-230(11H,m), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s), 7.03(1 H, d,J = 8.4), 7.21(1 H, s), 7.45(1H, d, J = 1.5), 7.65-7.75(1 H,m), ’ 7.77(1H,s), 7.84(1H,s) | ||
| A | A | |||||||
| U | Z |
- 169
Podle tohoto příkladu byl 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin (335 miligramů, 1,06 mmol) rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (TFA, 5 mililitrů). Po 5 minutách byl použitý TFA odpařen. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech dichlormethanu CH2CI2· Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl přidán m-CPBA (70%, 524 miligramu, 2,12 mmol). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 5 hodin. V dalším postupu byl přidán diisopropylamin(598 miligramů, 4,63 mmol) a thiol (254 miligramů, 2,28 mmol) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. K této reakční směsi byla přidána voda a směs byla extrahována trichlormethanem CHGI3. Organická vrstva byla potom promyta solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO-j, potom opět solankou a potom byla usušena síranem sodným. Organická vrstva byla potom zkoncentrována a tímto způsobem byl získán surový produkt, 7-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin, který byl potom přečištěn ve chromatografické koloně (160 miligramů, výtěžek 41%). ,
- 170
Molekulová hmotnost : 364,429
Hmotová spektrometrie : 365
Stupeň účinnosti : A .
1H NMR : (DMSO-d6)
3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,52 Hz),
7,38 (d, 1H, J = 2,06 Hz), 7,54 (dd, 1H),
7,76 (d, 1H, J = 1,45 Hz), 7,80 - 7,83 (m, 2H),
8,00 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,74 - 8,76 (m, 2H).
Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 16 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 15.
171 • · · • · · · · ·
··
TABULKA 15
| pr. č. | molekul. struktura | mol. hmot. | stup. účinn? | MS | NMR |
| 16-1 | .V A71 | 369,4077 | λ | (DMS0-d6) 3.75 (s. SH), 3.79 (s, 3H), 4.15 (s,3H), 6.98 (d,1H,J = 9.00 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.00 Hz), 738 (dd,1H), 7.81 (d,lH,J = 1.45 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.18 (d, IH, J = 0.69 Hz) | |
| 16-2 | 510,6383 | A | (DMS0-d6) 1.38-1:44 (m,2H), 125-1,55 (m, 4H), 2.35-238 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.89 (d,1H,J = 8.55Hz), 7.36 (d,1H,J = 1.98 Hz), 7.48 (dd, IH), 7.77 (d, 1H,J = 1.47Hz),731(d,2H,J = 8.42 Hz), 8.02-8.09 (m, 4H) | ||
| 16-3 | Xk F | 387,3862 | 388 | (DMSO-d5) 7.34 (2H, d, J = 82 Hz), 7.57-7.64 (3H, m), 7.78-7.81 (3H, m), 734-737 (2H, m), 8.04 (1H,s),8.12(1H,s) |
- 172
ΦΦΦ • · · · · ' · · • · · · φ
φφ φφ • ·. · • · • φ · φ φ φφφφ
| 16-4 | χτ | 402,4008 | 403 | 5(DMSO-d6) 5.70 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.38 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.97-8.06 (4H, m) | ||
| γίί 1 | F | |||||
| 16-5 | --. f | %A/ J 0 | 496,6113 | A | 497 | (DMSO-d6) (m m 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.90 (d, 1H,J = 8.52 Hz), 7.35 (d,1H,J= 1.88 Hz), 7,49 (dd, 1H,),7.77(d, 1H,3 = 129 Hz), 727-8,08 (m, 6H). |
| C(X l | Ύ*. sAqzCH, | · | ||||
| 16-6 | C(X i | jP° | 512,6107 | ND | 513 | (DMSO-d6) .95- 3.00(m,6570(m3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 856Hz), 7.36 (dd, 1H,),7.42(d, 1H, 3 = 1.95 Hz), 7.77 (d, 1H, 3 = 1.38 Hz), 723 (d,2H, 3 = 8.45 Hz), 8.03-8.11 (m, 4H). |
| 16-7 | 3 | 379,4437 | A | 380 | (DMSO) 3.64 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.94 (br, 2H), 624 (d, 1H, 3 = 8.51 Hz),7.38-7.40 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H, 3 = 1.42 Hz), 7.82 | |
| w | ΥΥ^ | (d, 1H, 3 = 4.94 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 218 Hz), 824 (s, 1H). |
- .173 «« · • · Λ • · · · · · · • ' · • « · · Φ ·· • ·· • V ·· » · · • · · • · · · • ♦ · «· ·ΦΦ·
Příklad 17
Κ roztoku obsahuj ícímu 4-(5-ethylsulfanyl-imidazo- [1,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenol (7,5 gramu, 18,1 mmol) v 15 mililitrech THF byl přidán hydrid sodný NaH (2,3 gramu, 56,6 mmol) při teplotě 0 °C. Po 15 minutách byl při teplotě 0 °C přidán N-fenyltrifluormethansulfonamid (10,2 gramu, 28,6 mmol) . Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byla tato reakční směs ohřána na teplotu místnosti Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl vyčištěn ve chromatografické koloně, přičemž tímto Způsobem byl připraven triflát ve formě světle žluté pevné látky (6,3 gramu, výtěžek 80%).
· • · ©
- 174 - · · *
-k / φ © ©· • © • » © © © © ·
• © · ©Q ·©··
Směs obsahující výchozí triflát (100 miligramů, 0,23 mmol), di-t-butyl-2-bifenylfosfin (17 miligramů, 0,06 mmolu), Pc^ídba)^ (21 gramů, 0,02 mmol) a uhličitan česný (113 miligramů, 0,35 mmol) v utěsněné nádobě byla odplyněna za intenzivního -míchání a potom byla naplněna argonovou atmosférou. Po přídavku dioxanu (5 mililitrů) a odpovídajícího aminu (50 miligramů, 1,62 mmol) byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 130 až 135 °C po dobu jednoho'dne. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato směs zředěna 30 mililitry trichlormethanu CHClj a zfiltrována přes čelitovou vrstvu. Získaný filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl přečištěn metodou preparativní chromatografie v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl připraven [4-(5-ethylsulfanylimidazo[l,2-c]pyrimidin-7-yl)-2-methoxyfenyl]-methylamin (49 miligramů, výtěžek 68%).
K roztoku obsahujícímu sekundární amin (45 miligramů, 0,14 mmol), formaldehyd (37% ve vodném roztoku, 30 miligramů, 1,00 mmol) a kyanoborohydrid sodný NaBH^CN (15 miligramů, 0,24 mmol) v 5 mililitrech MeOH bylo přidáno 0,8 mililitru 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po promíchání tohoto roztoku při teplotě místnosti, které probíhalo v intervalu po dobu přes noc, byla takto získaná reakční směs zpracována 0,5 mililitru 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po odpaření byl získán zbytek, který byl přečištěn metodou
- 175 preparativní chromatografie v tenké vrstvě, přičemž tímto způsobem byl připraven terciární amin (31 miligramů, výtěžek 66%) .
Za použití libovolného z výše uvedených meziproduktů I nebo II a za použití postupu stejného nebo obdobného jako je postup v příkladu 17 byly připraveny další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce č. 16.
- 176 -· ::.
TABULKA 16
| Př. č. | molekul, struktura | mol. hmot. | stup. účinn. | MS | NMR |
| 17-1 | OH, LzCH, I CH, | 399,5601 | B | CDCB 7.62 (s,2H), 7.45 (s,1H), 7.44 (dd, 1H, J= 8.7,2.3 Hz), 7.30 (d,1H, J=2.3Hz),6.86(d,1H,J= 8.3 Hz), 3.91 (s,3H), 3.50 (q,2H, J= 7.4 Hz), 3.29 (ζ 2H, J= 6.4 Hz), 2.80 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 2.62 (s, 6H), 1.82 (m,4H), 1.57 (13H,J= 7.3 Hz) | |
| 17-2 | ? Ok | 314,4112 | B | CDCB 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s,1H), 7.43 (dd,1H,J= 8.3, 2.3 Hz), 7.34 (d,1H,J= 2.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.91 (s, 3H),3.51 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 2.96 (s, 3H), 1.5 (t,3H,J= 7.4 Hz) | |
| 17-3 | 425,5543 | A | CDCB 7.71-7.52 (m, 3H), 7.43 (s, ÍH), 7.36 (dd,1H, J= 3.8 Hz), 6.65 (d, 1H,J=8.3 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.51 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 3.41 (m, 4H), 3.25 (t, 2H, J= 6.8 HZ), 2.41 (t, 2H, J= 8.1 HZ), 2.03 (p, 2H, J= 7.7 HZ), 1.88 (p, 2H, J=7.3 HZ), 1.60 (t, 3H, J= 7.4 HZ) ----------— | ||
| 17-4 | 440,6128 | A | CDCB 7.67 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.56 (s, 2H), 7.45 (s,1H), 723 (m,1H), 6.67 (d, 1H,J= 8.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.52 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 327 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.54 (m, 8H), 225 (s,3H), 1.88 (m, 2H),1.59(t, 3H,J=7.4Hz) |
• 9
- 177 • · ' *
• ··
| 17-5 | 2 X | ’γ'Κ/ X | 399,5601 | B | CDCI3 7.75 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.71 (dd, 1H, J= 8.3,2.3 Hz), 7.63 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.65 (ρ, 1H, 4= 6.8 Hz), 3.51 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 3.18 (t, 2H, 4= 6.8 Hz), 2.85 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.58 (t, 3H,J= 7.3 Hz) | ||
| . 17-6 | 7 | 385,5333 | A | ||||
| I Ol | |||||||
| 17-7 | Ί | CH. Oí | 371,5065 | B | CDCI3 7.67 (dd, 1H, J=8.3,1.9 Hz), 7.57 (d, 1H, 4= 26 Hz), 7.55 (s, 2H), 7.44 (sJH), 6.67 (d, 1H, 4= 8.3 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.51 (q, 2H, 4= 7.5 Hz), 3.30 (t, 2H, 4= 6.4 Hz), 254 (t, 2H, 4= 6.4 Hz), 231 (s, 6H), 128(1,3H,J= 7.4 Hz) | ||
| 17-8 | /fAi | 371,5065 | B | >' | CDCI3 7.63 (s,2H), 7.46 (s,1H), 7.43 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.33 (s, 1H),6.86(d, 1H,4=8.3Hz),291 (s, 3H), 321 (q,2H, 4= 72 Hz), : 329 (t, 2H, 4= 6.1 Hz), 2.65 (t, 2H, 4= 6.3 Hz), 229 (s, 6H), 1.58 (t, 3H, 4= 7.4 Hz) | ||
| σ | 0/H, | ||||||
| 17-9 | X L | Ό | 390,5088 | C | CDC13 726-727 (m, 10Hz), 6.65 (d, 1H,4=8.3Hz),4.46(brs,2H), 3.97 (s,3H), 320 (q,2H, 4=7.4 Hz), 127 (t, 3H, 4= 7.4 Hz) | ||
| 17-10 | / ?ιΑν | V | 358,4638 | B | CDCJ3 7.65 (d, 1H, 4= 8.3 Hz), 7.60 S,1H),727(s,1H),725(s,.1H), 7.44 (s,1H), 6.68 (d,1H, 4=8.3 Hz), 4.76 (br s, 2H), 325 (s, 3H), 3.67 ({, 2H, 4= 5.3 Hz), 321 (q, 2H, J=72Hz), 3.42(s,3H), 3.39(1, 3H, 4= 4.9 Hz), l28(t,3H,4=7.1 Hz) |
- .178 :
• ·· ·» ··
9 9 · ♦ ť* · • · · 9 9 9
9 9 9 9 9 © • ' · · · · ·
9 ·· '96 9999
| 17-11 | r A | 408/276 | A | CDC13 7.53 (s, 2H), 7.46 (s,1H); 7;43 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.33 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.51 (q, 2H. J= 7.2 Hz), 329 (t, 2H, J= 6.1 Hz). 2.S5 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.29 (s, SH ),1.58 (t, 3H, J= 7.4 Hz) | |
| 17-12 | 4^ | 427/701 | A | CDC13 7.63 (dd, 1H, J= 8.3,1.9 Hz), 739 (s, 1H), 736 (s, 2H), 7.44 (S,1H), 6.66 (d,1H,J= 83 Hz), 5.41 (brs, ^),337 (8, 3H), 3.78 (m,4H), 330 (q, 2H, J= 72 Hz), 329 (br s, 2H), 232 (m, 4H), 1.87 (p, 2H, J=6.4 Hz), 1.58 (t, 3H, J= 7.3 Hz) | |
| 17-13 | A ''!\r | 385,5333 | A | CDC13 7.69 (d,1H, J= 8.3 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.51 {q, 2H,J= 7.3 Hz), 3.27 (t, 2H,J=6.9 Hz), 2.42 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 2.27 (S, 6H), 1.85 (p,2H,J= 6.8 Hz), 1.58 (t, 3H, J= 7.3 H-řl | |
| 17-14 | aC ch, | 314,4112 | 5 | CDC!3 7.68 (dd, 1H, J= 82,1,9 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.58 (s,1H),7.54(d, 1H,J=1,9Hz), 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.2 Hz), 334 (s, 3H), 3.50 (α, 2H, J= 7.4 H2), 233 (s, 3H), 138 (t, 3H, J=7.4Hz) | |
| 17-15 | x A | 328.438 i | A | CDC13 7.65 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.47 (s,1H), 7.01 (d, 1H,J=8.6 Hz), 3.99 (s, 3H), 331 (q,2H, J= 7.3 Hz), 2.87 (s, 3H), 1.59 (t, 3H, J= 7.3 Hz) | |
| 17-16 | xr- A? | 415,4945 | A | CDC13 7.64 (s,1H), 7.61 (s,2H), 7.59 (s, 1H), 735 (d, 1H,J=83 Hz), 7.42 (s,2H), 635 (d,2H,J= 9.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 4H, J= 6.4 Hz), 134 (m,4H) | |
| 17-17 | Αχχ5 ' V.. | 441,5963 | A | CDC13 7.65 (s, 2H), 7.63 <s, 2H), 7.47 (s,1H), 7.00 (d, -1H, J= 14;4 Hz), 336 (s, 3H), 3.70 (t,4H, J= 73 Hz), 331 (q, 2H, J= 12.1 Hz), 321 (t, 2H, J= 12.6 Hz), 237 (s, 3H), 2.44-236 (m, 6H). 1.77 (m, 2H), 139 (ί, 3H, J= 123 Hz) |
179' ·· ·
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 17 byly připraveny libovolným z výše popsaných postupů v kombinaci s běžně známými postupy chemických syntéz z dosavadního stavu techniky. V této tabulce jsou rovněž uvedeny jednotlivé třídy účinnosti, do kterých spadají shora definované hodnoty IC^g.
- 180 *TABULKA 17
| Př. č. | molekul. struktura | mol. hmot | stup. účinu. | MS | NMR |
| 1 | ^3 Ol | 331,3802 | B | · .. | lCD30D) 3.90 (3H, s), 6.92(1 H,d, J=9.1Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.32 [1H, s), 7.39-751 (4H,m). 7.54 1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.7Hz), 8.06 (1H,s) |
| 2 | YY CH, | 431,4549 | A | (d8-OMSO) 252-262 (2H, m), 265-276 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.42-752 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.79-7.87 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=7.9Hz), 8.32 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.21 (1H,s), 9.47 (1H, s) | |
| 3 | vO | 373,4179 | A | • . | (d8-DMS0) 214 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.08-7.19 (2H, m), 7.41-752. (3H,m), 7.61 (1H,s), 7.78-758 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.31 (1H,s), 852 (1H,s), 9.16 (1H,s), 9.47 (1H,s) |
| 4 | CH, | 361,4067 | c | 362 | (CDCI3) 352(3H, s), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 6.70-6.77(2H, m),..... 6.96-7.02(2H, m), 7.46(1H, d, J=1.1 Hz), 7.60-7.71{4H, m), 8.32(1H, d, J=3.0Hz) |
·<'
181 *
| 5 | 463,4374 | Α | 464 | ||
| 6 | 0 | 447,498 | Α | 448 | |
| Ί | 447,498 | Α | 448 | ||
| 8 | xA° 1 .......... .' | 523,5967 | Α | 524 | |
| δ | 7 | 372,3867 | 10000 ' | 373 | |
| 10 | Αΰ ^\χΖ | 416,4402 | C | (CDCI3) d 224 (3Η, s), 236 (3Η, s), 320 (3H,s), 7.07 (1Η, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.45 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 12Hz),7.75(1H, d, J = 22 Hz), 7.81 (1H,s), 7.89 (1H,dd,J = 22,85 Hz). |
182·-:: .
• 6 6' • · · ' » © · · • · · © · · • · · ··
| 11 | 404,432 | A | 405 | ||
| 12 | 503,6092 | A | 504 | ||
| 13 | 432,4861 | A | 433 | ||
| 14 | 349,352 | 10000 | 350 | ||
| 15 | AA | 417,4715 | G | 418 |
- 183 θ' β· ·· · · ·· •· · · » • · · * · ,· · · · ·· · ·*
| 16 | 374,4026 | B | 374 | (CDC13): d 3.S7 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.04 (1H,d,J = 8.4Hz), 7.17 (1H, d,J=1Hz), 7.40 (1H, dd,J= 1Hz, 8.4Hz), 7.46-7.60 (5H,m), 8.11 (1H,s), 8.39 (1H,d,J = 8.4Hz) | |
| 17 | 0 ^^ΧΧγ’ CH. CH | 499,0359 | A | 463 | (CDCJ3) 2.68 (2H, t, J=7.3Hz), 2.84 (3H,s), 221 (2Η,ζ J=7.3Hz), 227 {3H,s), 3.62 (3H,S), 3.80 (3H,s), 7.02 (1H, d, J=8,5Hz), 7.34 (1H, d, J=1.9Hz), 752 (2H, d, J=8.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=12Hz, 85Hz), 7.72 (2H, d,J=82Hz), 8.11 (1H,s), 8.17 (1H,d, |
| 18 | ^ΧΧ^ΧΧ CH žk | 541,0735 | A | 505 | (CDC!3) 2.70 (2H, t, J=72Hz), 2.93 (2H, ζ J=72Hz), 3.44 (4H, ζ J=5.1Hz), 353 (4H,t, J=5.1Hz), 3.62 (3H,S), 3.79 (3H,s), 6.99 (1H, d, J=8.6Hz), 7.34 (1H, d, J=1.8Hz), 7.48-7.61 (3H,m), 7.72 (2H, d, J=8.1Hz), 8.03 (1H,s), 8.07(1 H,s), 822(1H,s). |
| 19 | CH, | 461|543S | ' A | 462 | (CDCI3) 122-2.04 (1H,m), 225- 2.31 (lH,m), 2.82-3.02 (3H,m), 3.11 (2H, d, J=7.8Hz), 3.75 (3H,s), 3.90 (3H,s), 656 (1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (1H,d,J=2.1Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 7.47-752 (2H,m), 759 (1H^), 7.64 (lH,s), 7.68 (1H,s). |
| 20 | 0 CH | 434,5208 | A | • 435 | (CDC13) 258 (2H, t, J=7.7Hz), 3.06 (2H, t, J=7.7Hz), 3.75 (3H,s), 320 (3H,s), 528-5.36 (2H,bs), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0Hz), 7.36-7.41 (3H,m),751 (1H,s), 7.65 (1H,d,J=1.8Hz),7.69(1H,s). |
··
184 .·>
| 21 | Aj | A i A | f z a | CH, | 443,5479 | A | 449 | (CDCÍ3) 250 (2H, t, J=7.9Hz), 278 (3H, d, J=4.8Hz), 3.05 (2H,t, J=7.9Hz), 3.75 (3H,s), 3.90 (3H,s), 5.39-5.40 (1H,bs), 6.87 (1H,d, J=8.5Hz), 729 (1H, d, J=20Hz), 7.34-7.39 (3Hjn), 7.59-7.67 (5H,m). |
| 22 | 389,4131 | B | (DMSO-d6):d 3.79 (3H,s), 3.84 | |||||
| XJi | (3H, s), 7.13 (1H,d,J = 7.5Hz), | |||||||
| t/L | 7.39 (1H,t,J = 7.5Hz), 7.61-7.90 (1H,m), 8.43 (1H,s), 1056 (1H, | |||||||
| A \«^i | SíAcz jí | Z | s), 11.74 (1H,s) | |||||
| (I | sA | 1 CH, | ||||||
| 23 | O JI | 487,5849 | A | (DMSO) 263 (2H, t, J=6.4Hz), 293 (2H, ζ J=72Hz), 326-3.33 (4H,m), | ||||
| Á/ | 3.63 (3H,s), 3.77 (3H,s), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.35 (1H, d, J=1.9Hz), | |||||||
| A? | 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 751 (1H, | |||||||
| 1 | dd, J=1.9Hz, 8.7Hz), 7.70 (2H,d, | |||||||
| J=8.3Hz),7.74(1H,d, J=15Hz), | ||||||||
| CH, | 7.96 (1H,d, | |||||||
| 24 | 459,5335 | A | (DMSO) 3.16 (2H, i, J=6.8Hz), 327 (2H, t, J=65Hz), 3.64 (3H,s), 3.78 | |||||
| V | (3H3), 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 7.36 | |||||||
| (1H, d, J==12Hz), 7.45-7.49 (3H,m), | ||||||||
| A | 7.70 (1H3), 7.73-7.74 (2H,m), 7.96 | |||||||
| A#A i | 5 | (1H,s), 728 (ÍH,s). 1 | ||||||
| CH, | ||||||||
| 25 | A f | 444,4357 | A | 331 | (DMSO) 3.40 (2H,bq), 3.76 (2H, ζ J=6.6Hz), 354 (3H,s), 320 (3H,s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1H, d, | |||
| J=20Hz), 7.79 (1H,s), 7.83(1 H, | ||||||||
| A | dd,J=2QHz, 8.4Hz), 721 (1H,s), | |||||||
| AA- | 729 (2H,bs), 8.07(1 H,s). | |||||||
| UL | ||||||||
| 1 CH, |
185’ o ·♦
I · · ·
| 26 | ? | 345,3796 | C | 346 | (DMSO) 1.59 (3H.S), 3.81 (3H,s), 3.89 (3H,s), 4.00 (2H,s), 7.07 (1H, d, J=8.9Hz), 7.65 (1H, d, J=1.4Hz), 7.78-7.83 (3H,m), 7.88 (1H,s). |
| 27 | sOcH, ? CH, | 330,3666 | A | (CDCB) 1.58 (3ΗΛ J=7.1Hz), 3.52 (2H, q, J=7.1Hz), 4.04 (3H, s), 7.20 (1H, d, J=9.0Hz), 7.52 (1H, s), 7.68 (2H,s), 8.19 (1H, dd, J=2.3, 9.0Hz), 8.63 (1H,d, 2.3Hz) | |
| 28 | O | 358,4202 | B | (DMSO d6) 122 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 72 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88 (3H,s), 7.10 (1H,d,J = 8.3 Hz), 7.57 (1H), 7.72 (1H), 7.79-7.82 (2H),7.93(1H), 8.07 (1H) '* | |
| 29 | O CH, AA 1 CH, | 475,5461 | A | -...... | (DMSO) 1.04 (1H,d,J=6.0Hz), 1.09 (3H, d, J=6.3Hz), 1.17 (3H, d, J=6.3Hz), 3.81 (3H,S), 326 (3H,s), 4.82-4.87 (1H,m), 7.03 (1H,d, J=8.5Hz), 726 (2H, d, J=82), 7.397.40 (1H,m), 7.61 (2H, d, J=82Hz), 7.69 (1H, d, J=82Hz), 7.70 (1H,s), 7.74-721 (2H, |
| 30 | O fOZi®1 mAs/ *4 ców^ ®4 CH CH | 506,3875 | A | (DMSO) 2.85-220 (1H,m),3.113.15 (1H,m), 326-3.78 (3H,m), 321 (3H,s), 326 (3H,s), 7.04 (1H, d, J=82Hz), 7.31 (1H, d, J=82Hz), 7.60 (1H,s), 7.62 (1H,s), 7.71 (1H, d, J=82Hz), 7.77 (1H,s), 7.86 (1H, d,J=3.5Hz), 8.34(1 H,s). |
186’
| 31 | Λ jo up | , | 414.4272 | A | (DMSO) 3.82 (3H,s), 3,87 (3H,s), 7.07 (lH,d, J=S2Hz), 7.39 (1H,t, J=7.9Hz), 7.64-7.70 (4H,m), 7.87 (1H,s), 8.17 (1H, d, J=7.9Hz), 826 (1H,s),8.69(1H, d,J=82Hz), 11.6 (1H,bs). | ||
| 32 | 432,4816 | A | (CDCI3), 3.00(6H,s), 3.95(3H,s), 4.01(3H,s), 6.87(1 H,d, J=2.8Hz), 6.98(1H, d, J=8.5Hz), 7.O40H, dd, | ||||
| zAx | J=9.1Hz, J=2.8Hz), 7.44(2H, s), 7.63(2H, d, J=4.7Hz), 7.65(2H, dd, | ||||||
| lír i | J=8.5Hz,J=1.9Hz),7.71(2H,d, | ||||||
| \ÁA/ N jí | s | J=1.9Hz) | |||||
| Η | >sAj | /¾ | |||||
| 33 | o by<XZ' | jj | 404,428 | A | (CD3OD), 3.89(3H, s), 3.92(3H, s), 6.98(1H, d,J=2.6Hz), 7.01(1H, s), 7.04(1 H, s), 7.15(2H, d, J=26Hz), | ||
| Áy | 7.36(2H, s), 7.56{2H, d, J=1.5Hz), 7.64(1 H, dd, J=8.8Hz, J=2.3Hz), | ||||||
| (ii T | 7.71 (2H, s), 7.76(1H, d, J=2.3Hz) | ||||||
| kA^X ” II | %> | ||||||
| |l | |||||||
| 34 | 331,3733 | B | 332 | (MeOD) 3.8S(3H, s), 3.92(3H, s), | |||
| 7.07 (1H,d,J=9.1 Hz), 7.59- | |||||||
| 1 | 7.72(5H,m), 7.76-7.79(1H,m), 7.87{1H,s), 721-7.99(1 H,m), | ||||||
| /Yl | — | - ----------- | 8.0Q-8.03(2H, m).......- | ||||
| 'iAA | |||||||
| A | |||||||
| 35 | A | Ίι | 345,4001 | C | 346 · | (MeOD) 3.85(3H, s), 3.87(3H, s), 4.56(2H, s), 7.03{1H, d, J=9.0 Hz), | |
| 723-7.40(5H, m), 757(1 H, d, J=1,5 Hz), 7.66-7.70(2H, m), 7.79- | |||||||
| rťS YkA | Π | Ah | 7.81(2H,m) | ||||
| k> | SqxCH, |
187’ • . ·· • · · <
| 36 | Ρ'ΤΜ II | 361,4031 | C | 362 | (MeOD) 3.75(3H, s), 3.89{3H, s), 3.92(3H, s), 6.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.O7(1H, d,82Hz), 7.13(1H, m), 7.56(1H, d, J=1.3 Hž), 7.747.77(2H,m), 7.83(1H, d,J=0.63 Hz), 8.37(2H, d,3=6.6 Hz) | ||
| Ah, x xCK 0 | |||||||
| 3 | |||||||
| 37 | 0 Ap /s,/ ZXy | j Ά* Ys | /h | 390,4012 | Λ | 391 | {DMSO d-6) 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.12 (1H,d,J=8.6Hz), 729 (1H, 1, J=7.4Hz), 7.690-7.74 (3tt, m), 7.91 (1H,s), 8.01 (s,1H), 8.12 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=7.4Hz), 8.63 (1H,d,J=7.4Hz),8.96 (1H,brs). |
| 38 | o hUTy^ uif | ) 0 | A<^ ^o> | 445,4849 | A | 446 | DMS015.93 (s, 1H), 1038 (s,· 1H), 8.37 (d, IH, 3= 42 Hz), 7.72 (s,1H), 738 (s, 1H), 7.41 (d,1H, J= 1.9 Hz), 727 (d, 1H, 3= 22 Hz), 7.16-7.06 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 333 (t, 4H, J=4-8Hz), 3.19 (ζ 4H, J=4.4Hz) |
>· · · · · · · · « ··
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 18 byly připraveny libovolným z výše popsaných postupů v kombinaci s běžně známými postupy chemických syntéz z dosavadního stavu techniky.
« i Λ * • i:·
- 18 9·*-'
TABULKA 18
| T ϊΗί rr-tji^N A .OMe N Aj | |||
| Př. č. | R11 | Př.č. | R11 |
| 1 | o | 9 | |
| 2 | ho^^ | 10 | O |
| 3 | ΗΟ/ζ^ | 11 | -ck \—f OH |
| 4 | z~~° /\/N^ | 12 | O //s>s^o//Xch3 |
| 5 | OH | 13 | MeO^x^ |
| 6 | . /A | 14 | 0 H3cXwjLpY H3°Z ÁX |
| 7 | O | 15 | o |
AA ·* b · ·
- 190 • A · • A A — A A A
A ····
A A
Preparativni příklad 1
Směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 1 (10,0 miligramů.) a stearát hořečnatý (3,0 miligramy) byla granulována za použití vodného roztoku rozpustného škrobu (7,0 miligramů/O,07 mililitru). Granule byly potom sušeny a smíchány se 70,0 miligramy laktózy a 50,0 miligramy kukuřičného škrobu. Tato směs byla komprimována do formy tablet.
Preparativni příklad 2
Sloučenina připravená postupem podle příkladu 1 (5,0 miligramů) a chlorid.sodný (20,0 miligramů) byla rozpuštěna v destilované vodě v takovém množství, aby byl celkový objem 2,0 mililitry. Výsledný roztok byl zfiltrován a naplněn do dvoumililitrové ampule za sterilních podmínek. Ampule byla sterilizována a utěsněna, čímž byl získán roztok pro inj ekce. Anafylaktická bronchokonstrtkce u krys
Použity byly šest týdnů staré krysy Vistar, které byly senzitizovány intravenózně (i.v.) 10 μg myší anti-DNP IgE, SPE-7, přičemž po jednom dni byly tyto krysy vystaveny intravenózní aplikaci 0,3 mililitru solného roztoku obsahujícího 1,5 miligramu DNP-BSA (30) při anestězi provedené uretanem (1000 mg/kg, i.p.) a gallaminem (50 mg/kg, i.v.). Trachea byla kanylována k navození umělého dýchání (2 ml/tep, 70 tepů/minutu). Pulmonální tlak naplnění (PIP) byl zaznamenán prostřednictvím boční kanyly napojené na tlakový převaděč. Změna PIP odrážela změnu jak odporu tak povolnosti plic. Vyhodnocení léčiv připravených podle » · · ·· ···
-.191 ·* · • · 4
9 4 © ··»» • 4
9 4 9 příkladu 2 bylo provedeno tak, že každé léčivo (3 miligramy/kilogram) bylo aplikováno i.v. 5 minut před působením intravenózní aplikace DNA-BSA. Léčiva podle předmětného vynálezu vykazovala silný účinek při in vivo prováděných testech.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I:ve kterém:R1 znamená skupinu -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13 nebo -CR14R15R11,R11 znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR111 (ve které R111 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidínylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R a/neboR-*-24, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R122, R1·12 a/nebo R224, fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R22^, rH6 a/nebo R*·^2, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R1·1'^ a/nebo R2·^2 nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny 1_18 zahrnující N, 0 a S a případně substituovaný skupinou R ,-i -i OR znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR2'*'23 (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN (ve které p znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6) , skupinu -NH-COOR1123, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,-i ϊ aR znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku,R224 znamená atom halogenu,R22^ znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ·-·· ···· · ·,♦'· íf Λ.Φ • · » · • · · · • · · · · • · · · • * * · ···· morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R^^^a, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou Rll^a, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SC^RH^d, -SORUSd, t>£ll5d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR115e, j^llSa znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolínovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH3, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0, r1151» pře(jstavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, rH5c znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové
• • ** • fc ♦ · • fc · · • » · ·' · • - · '· e · . · • • · · fcfc • · · · · části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo R112b a r115c SpOiečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,RllSd znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 < atomů uhlíku v alkoxy-části, ^115e znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R11^ znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,-1-10R znamená jeden až tři substituenty ·· · ♦ *4 • · ·LP6··-:···· ?vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOrI^1 * 3 * * 6· (ve které pll8a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0,R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(Cí^jq-OH, -(CK^jq-CN (q je 0, 1, - 2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, ϊ o -j -iR J má stejný význam jako R ,1 O 1 1 nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnuj ící 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou • ·· • · 9 ιρ*7 ·±:9 999. f skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF^, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu,R14 a R15 jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu,, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící2 až 10~atomů uh l íku nebo alkylkarbonylovou......skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku,Y znamená CH nebo N, oR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo skupinu -C00R21, ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, αR znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou fc* ·· ' 4' ' * · obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, naftylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR31, -OR32, -NR33R34 a SO2R35, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu-SO2~R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu α 1 o obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v 9 připadne substituovanou R ,311R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou,312R znamená alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až- 1Q9* *-··· · • · · · ·6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahuj ící až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu a dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R24 znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R24X, kde R^42 znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a -5 Q Λ nebo -NR R tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • · ·9 9 4- 2Q0*«;.•99 · «.• · »· ····R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj icí 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,a. dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:R1 znamená skupinu -OR11, -SR11, -NHR11 nebo-NR12R13,R11 znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR·1·1·1· (ve, které R111 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu,:alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidinylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu • * · • # ♦ r4 s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R , R a/nebo R114, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R112, R113 a/nebo R114, fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R113,R113 a/nebo R112, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R113, R113 a/nebo R112 nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N a S a případně substituovaný skupinou R ,112R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR112a (ve které R112a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH3, -CO-NH-(CH2)pCN, skupinu -NH-COOR112a, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou methylovou skupinu,113R znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,R114 znamená atom halogenu,R113 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy20,2 fr · • · »Afrfrfl skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou Rll^a, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -C0N(RH5b)rIISc, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d, SRllčd nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COORU^e,RllSa znamená jeden nebo dva substiřuenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH2, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0,Rll5b přecis-tavuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, rH5c znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu203 • * obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíků případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RH5b a r115c SpOiečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,Rll5d znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylaikylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,R^^^e znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R11^ znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,1 “I ΎR znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R ° znamená jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující- 2Q.4 *···1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOR^1®3 (ve které RH8a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0, τοR znamená alkylovou skupinu obsahující 1 az 6 atomů uhlíku, skupinu -(CI^jq-OH, -(Ci^jq-CN (q je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (-CH2-CH=CH2,4 O ji • R má stejný význam jako R ,12 1^ nebo R a R společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybraný ze skupiny zahrnující 0, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF^, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolanylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu,Y znamená CH nebo N,OR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, aR znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR31, -OR32, -NR33R34 a SO2R35, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů- 2ÍX5 uhlíku, dialkylaminokarbonýlovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -SO2-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně o-l O substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahujícíQ Ί O
- 3 až 7 atomů uhlíku případně substituovanou R ,RJ znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou,R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnuj ící alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1. až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N,S a/nebo O a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, <99 r34 znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující i až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^lt kde r341 znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -Nr33r34 ΐνο·££ morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiazinanovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo pyrrolidinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku □ cR·^ znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou, · a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebov.· jejich fyziologicky přijatelné soli.3. Sloučenina podle nároku 1, ve které:R1 znamená skupinu -OR11, -SR11 nebo -NHR11,R11 znamená fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R113, Rlld a/nebo R117, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R11^, R11^ a/nebo R117 nebo devítičlenný, až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 dusíkové atomy a případně substituovaný skupinou R ,R113 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanouRllSa nej-,o cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou R113a, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R113b)R113c,-SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c, -SO2R115d, -SOR115d,-SR113d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů 11 Se uhlíku případně substituovanou skupinou COOR ,RllSa znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, » 0 • · • 02£Τ9··-:· ···· 0 • 0 0' e · · « 0 0 0 · • 0· ·0 ·'«·’· methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH3, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0, pll5b přetjsxavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, rH5c znamená atom vodíku, aminovou skupinu, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo a pll5c SpOiečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku, a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pll5d znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu ·<* · ♦ · · • · «- 210 ··»·· · • · » · · ·· <» ·-.9 9 « · · • » 9 • 99 •9 99 9 9 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,1 1 Se*RJ--L-’° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,117R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R ° znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOrU^3 (ve které ^118a znamen£ atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0 (mono nebo di),Y znamená skupinu CH nebo N,R znamená atom vodíku, aR znamená fenylovou skupinu připadne substituovanou 31 dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující. -OR , -OR31 32 a -NR33R34,31 32 kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají lineární nebo rozvětvenou alkylovou skúpinu31 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku 31 2 případně substituovanou R ,31 2R znamená jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnuj ící alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou • 9 0 * 9 9 • 99- 2V *··* · • · * 0 » • « • 09 99 99 (V· ·· ·» v 9 99 '0 Φ · * · · 0 . 0 «0 ·· »rřf·» skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N,5 a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,R33 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R34 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku případně substituovanou álkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NR33R34, tvoří morfolinovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a dále jejich tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)amin,2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,2- [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5 -ylamino]-5-methoxy-benzamid,2- [7 - (3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-ylamino]-benzensulfonamid, [7-(3,4-dimethoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-yl]-(lH-indazol-6-yl)-amid,4-amino-2-[7-(3,4-dimethoxyfenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin- 5-ylamino]-benzamid,212 -.'· * • · (7- (3-methoxy-4- [ (2-methoxyethyl) -methylamino] -fenyl) -imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-(4-methoxyfenyl)-amin, [7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-yl]-p-tolylamin, (2-methansulf onylf enyl).- (7- (3-methoxy-4- [ (2-methoxyethyl) -methylamino] -fenyl) -imidazo[l, 2-c]pyrimidin-5-yl)amin,2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid,2-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-benzamid,2-methansulfonylfenyl)-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]pyrimidin-5-yl]-amin,4-[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-fenol, >[7-(3-methoxy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-imidazo[l, 2-c]-pyrimidin-5-yl]-(4-methoxyfenyl)-amin, a 2-[7-(3,4-dimethoxyfenylj-imidazo[l,2-c]-pyrimidin-5-ylamino]-nikotinamid, a tautomerní nebo stereoisomerní formy uvedených sloučenin nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce II:Y-NNR ve kterém (II) ' * ·Y znamená CH nebo Ν, oR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo skupinu -C00R21, o-f ve které R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R znamená thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu případně substituovanou halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, naftylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxanem, fenylovou skupinu kondenzovanou s dioxacyklopentanem nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu-OR31, -OR32, -NR33R34 a SO2R35,31 32· kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenaj i alkylkarbonylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu 311-S02-R nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu o 312 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v 312 případně substituovanou R ,31 1R znamená alkylovou skupinu obsahující ««··- 2141 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo karboxyskupinou, r312 znamená alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, fenylovou skupinu případně substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku hydroxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a/nebo 0 a případně substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu a dialkylaminovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,R^2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R^4 znamená karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou R^4^·, kde R24^ znamená dimethylaminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, fenylovou skupinu, piperazinovou skupinu- 215 • · substituovanou alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, oxopyrrolidinovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,3334.nebo -NR R tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a 0 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R znamená aminovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, piperazinovou skupinu případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části á 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, morfolínovou skupinu, piperidinovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou nebo alkylovou skupinou Obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aL znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III:HR1 (III) ve kterém :R1 znamená skupinu -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -NHR11, -NR12R13 nebo -CR14R15R1:L, • ·- 216 R11 znamená atom vodíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylovou skupinu případně substituovanou skupinou COOR111 (ve které R111 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), pyrimidylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až
- 6 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, triazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tetrazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thiadiazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pyrrolidínylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až6 atomů uhlíku, cyklohexenylovou skupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R x , R a/neboR114, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou R112, R113 a/nebo R114, fenylovou skupinu případně substituovanou skupinou R113,R113 a/nebo R112, pyridylovou skupinu případně substituovanou skupinou R113, R113 a/nebo R112 nebo devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh, který případně obsahuje až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny 1 1 o zahrnující N, 0 a S a případně substituovaný skupinou R , 112R znamená atom halogenu, aminoskupinu, skupinu -COOR112a (ve které znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu -CO-NH-CH^, -CO-NH-(CH2)pCN (ve které p znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6), skupinu -NH-COOR112a, pyrazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, dihydrothiofenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahuj ící v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů • 9 uhlíku, indolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thiofenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trihalogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, . R^ znamená atom halogenu,R^-15 znamená atom vodíku, halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, morfolino-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy-alkyloxy skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenem substituovanou methylovou skupinu, trihalogenem substituovanou methoxyskupinu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou RllSa, tetrazolylovou skupinu, amidinovou skupinu, skupinu -CON(R115b)R115c, -SO2N(R115b)R115c, -N(R115b)R115c,-SORU^d, SR^^d nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou skupinou COOR’’-^^e, r!15a znamená jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, morfolinovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, aminoskupinu,- 218 hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu případně substituovanou kyanoalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, skupinu -NH-SO2-CH3, tetrazolylovou skupinu, dihydrooxazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující ,1 až 6 atomů uhlíku a devítičlenný až desetičlenný nenasycený kondenzovaný kruh obsahující jeden dusíkový atom, případně substituovaný =0,RllSb představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r115c znamená atom vodíku, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, amidinovou skupinu, morfolino-alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, morfolinovou skupinu, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a aminoskupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a karboxyskupinu, nebo RlISb a pll5c Spoiečně s přilehlým atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh případně obsahující jeden atom dusíku nebo kyslíku, jiný než je uvedený přilehlý atom dusíku,- 219 a případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,RllSd znamená hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxykarbonylalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části,11 SeR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,Ί Ϊ <Rx ° znamená atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku, halogen nebo karbamoylovou skupinu,117R znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,118R znamená jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -COOR·^^3· (ve které rH^3· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a =0,17,R znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)q-OH, -(CH2)q-CN (q je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6), -CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,11 11R má stejný význam jako R ,17 11 nebo R a R J společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří čtyřčlenný až šestičlenný nasycený- 220 heterocyklický kruh, který může nebo nemusí obsahovat: jeden heteroatom, jiný než uvedený přilehlý dusíkový atom, vybrány ze skupiny zahrnující O, N a S, přičemž tento čtyřčlenný až šestičlenný heterocyklický kruh případně tvoří spiro-strukturu s dioxacyklopentanem, nebo je případně kondenzovaný s benzenem, a/nebo je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenem substituovanou fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitrofenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu, alkylkarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylfenylovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridylovou skupinu případně substituovanou CF^, pyrimidylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, dioxolánylovou skupinu, piperidinovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu substituovanou halogenem, furylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, dimethylaminovou skupinu, benzylovou skupinu, oxo-zbytek, piperonylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu substituovanou halogenem a trifluorkarbonylaminovou skupinu, r!4 a r!5 jsou stejné nebo různé a předsfavují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů- 221 uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, v inertních rozpouštědlech, v případě potřeby v přítomnosti bazické látky a/nebo v přítomnosti přídavného činidla.6. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stěreoisomerní formu nebo její fyziologicky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
- 7. Medicínská kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formu nebo její fyziologicky přijatelnou společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
- 8. Způsob léčení nemocí souvisejících se Syk tyrosinkinázovou aktivitou, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 9. Způsob léčení alergických onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující astma, alergickou rinitidu, atopickou dermatitidu, alergii z potravy, kontaktní alergii, kopřivku, konjunktivitida a jarní katar, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní222 formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 10. Způsob potlačení imunitní odezvy vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 11. Způsob léčení koagulace, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 12. Způsob léčení nádoru, vyznačující' se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 13. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její tautomerní nebo stereoisomerní formy nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiv.
- 14. Použití podle nároku 13 pro přípravu léčiv pro léčení a prevenci nemocí spojených se Syk tyrosinkinázovou aktivitou.
- 15. Použití podle nároku 13 pro přípravu léčiv pro léčení a prevenci alergických onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující astma, alergickou rinitidu, atopickou dermatitidu, alergii z potravy, kontaktní alergii, kopřivku, konjunktivitida a jarní katar.
- 16. Použití podle nároku 13 pro přípravu léčiv pro imunosupresi. .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000128870A JP2001302667A (ja) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023551A3 true CZ20023551A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=18638240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023551A CZ20023551A3 (cs) | 2000-04-28 | 2001-04-17 | Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a pouľití |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911443B2 (cs) |
| EP (1) | EP1278750B1 (cs) |
| JP (2) | JP2001302667A (cs) |
| KR (1) | KR20030009456A (cs) |
| CN (1) | CN1263756C (cs) |
| AR (1) | AR033367A1 (cs) |
| AT (1) | ATE272639T1 (cs) |
| AU (1) | AU783043B2 (cs) |
| BG (1) | BG107166A (cs) |
| BR (1) | BR0110404A (cs) |
| CA (1) | CA2407531A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023551A3 (cs) |
| DE (1) | DE60104671T2 (cs) |
| DK (1) | DK1278750T3 (cs) |
| DO (1) | DOP2001000151A (cs) |
| EE (1) | EE200200606A (cs) |
| ES (1) | ES2225546T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020943A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300846A2 (cs) |
| IL (1) | IL151919A0 (cs) |
| MA (1) | MA25746A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010579A (cs) |
| MY (1) | MY141578A (cs) |
| NO (1) | NO20025154L (cs) |
| NZ (2) | NZ522241A (cs) |
| PE (1) | PE20011287A1 (cs) |
| PL (1) | PL358106A1 (cs) |
| PT (1) | PT1278750E (cs) |
| RU (1) | RU2306313C2 (cs) |
| SI (1) | SI1278750T1 (cs) |
| SK (1) | SK15332002A3 (cs) |
| SV (1) | SV2001000416A (cs) |
| TR (1) | TR200402300T4 (cs) |
| TW (1) | TWI222974B (cs) |
| UA (1) | UA72615C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001083485A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207676B (cs) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2278016T3 (es) | 2001-04-09 | 2007-08-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r). |
| PT1471057E (pt) | 2003-04-25 | 2006-05-31 | Actimis Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2 |
| WO2005037837A1 (ja) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 置換２−アミノ−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリミジン誘導体及びその用途 |
| EP1694686A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| CN100584844C (zh) | 2004-01-31 | 2010-01-27 | 艾克提麦斯医药品有限公司 | 咪唑[1,2-c]嘧啶基乙酸衍生物 |
| AU2005260031B2 (en) * | 2004-06-25 | 2008-10-09 | Amgen Inc. | Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases |
| WO2006023931A2 (en) | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| CN101044127A (zh) | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸 |
| AU2005277137A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors |
| WO2006023865A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases |
| EP1812439B2 (en) * | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| BRPI0607062A2 (pt) | 2005-02-28 | 2009-08-04 | Japan Tobacco Inc | composto de aminopiridina com atividade inibidora de syk, composição farmacêutica e agente terapêutico compreendendo os mesmos |
| US7442700B2 (en) | 2005-07-01 | 2008-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP2009511528A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | グラクソ グループ リミテッド | Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体群 |
| CL2007002617A1 (es) * | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
| SG158147A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-01-29 | Takeda Pharmaceutical | Kinase inhibitors |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| RS54510B1 (sr) * | 2006-11-22 | 2016-06-30 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze |
| CA2673965A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine compound |
| DE102007012645A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine |
| JP5524847B2 (ja) | 2007-09-25 | 2014-06-18 | アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン |
| BRPI0817318A2 (pt) | 2007-09-25 | 2015-03-17 | Actimis Pharmaceuticals Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença, ou uma condição, ou sintoma da mesma. |
| DE102008023801A1 (de) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine |
| PL2716157T3 (pl) | 2008-12-08 | 2017-06-30 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopirazynowe inhibitory Syk |
| PE20120121A1 (es) | 2008-12-08 | 2012-02-20 | Gilead Connecticut Inc | Derivados de imidazopirazina como inhibidores de syk |
| WO2010147898A2 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk) |
| NZ601267A (en) | 2009-12-23 | 2014-03-28 | Takeda Pharmaceutical | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
| AU2011226689B2 (en) | 2010-03-11 | 2016-09-01 | Kronos Bio, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
| KR20130094710A (ko) * | 2010-04-14 | 2013-08-26 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘 |
| EP2706853B1 (en) | 2011-05-10 | 2017-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
| US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
| CA2834062A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors |
| WO2012167423A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Hutchison Medipharma Limited | Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors |
| EP2723739B1 (en) | 2011-06-22 | 2016-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives |
| US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
| US9216173B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
| WO2013052391A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
| EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| CN103987713A (zh) * | 2011-10-12 | 2014-08-13 | 阵列生物制药公司 | 5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶 |
| EP2799431B1 (en) * | 2011-12-28 | 2018-01-24 | FUJIFILM Corporation | Novel nicotinamide derivative or salt thereof |
| EP2863913B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
| EP2863914B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
| EP2863915B1 (en) | 2012-06-22 | 2017-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
| EP2863916B1 (en) | 2012-06-22 | 2018-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| US9353066B2 (en) | 2012-08-20 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors |
| WO2014048065A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl derivatives as syk inhibitors |
| EP2931281B1 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors |
| EP2934525B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| WO2014176210A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| EP2988749B1 (en) | 2013-04-26 | 2019-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| KR101810798B1 (ko) | 2013-07-30 | 2017-12-19 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | Ｓｙｋ 억제제의 다형체 |
| PE20160605A1 (es) | 2013-07-30 | 2016-07-20 | Gilead Connecticut Inc | Formulaciones de inhibidores de la syk |
| KR20160090903A (ko) | 2013-12-04 | 2016-08-01 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 암을 치료하는 방법 |
| US9822107B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| WO2015095444A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| WO2015094997A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| TWI735853B (zh) | 2013-12-23 | 2021-08-11 | 美商克洛諾斯生技有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
| US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
| WO2015138273A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| AU2015233654B2 (en) * | 2014-03-19 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl Syk inhibitors |
| SG11201610551TA (en) | 2014-07-14 | 2017-01-27 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
| EP3347353B1 (en) | 2015-09-11 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments |
| EP3672974A1 (en) | 2017-08-25 | 2020-07-01 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphs of syk inhibitors |
| CN111194319A (zh) | 2017-10-19 | 2020-05-22 | 拜耳动物保健有限责任公司 | 稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途 |
| KR102740831B1 (ko) | 2017-11-14 | 2024-12-11 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 신규 이미다조피리미딘 화합물 및 그의 용도 |
| EP3710007A4 (en) * | 2017-11-14 | 2021-12-15 | Children's Medical Center Corporation | USE OF IMIDAZOPYRIMIDINE TO MODULATE HUMAN IMMUNE RESPONSE |
| WO2019235572A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 富士フイルム株式会社 | 固形がんの処置剤および医薬組成物 |
| WO2019235570A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 富士フイルム株式会社 | グリオーマの処置剤および医薬組成物 |
| WO2019235571A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 富士フイルム株式会社 | 血液がんの処置剤および医薬組成物 |
| WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
| US11203591B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
| US11339168B2 (en) | 2019-02-22 | 2022-05-24 | Kronos Bio, Inc. | Crystalline forms of 6-(6-aminopyrazin-2-yl)-N-(4-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)phenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine as Syk inhibitors |
| EA202192575A1 (ru) | 2019-03-21 | 2022-01-14 | Онксео | Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака |
| EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
| CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| WO2021173476A1 (en) * | 2020-02-24 | 2021-09-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer |
| EP4244223A1 (en) * | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Biogen MA Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as btk inhibitors |
| WO2023086575A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Biogen Ma Inc. | Btk inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4483987A (en) * | 1983-06-20 | 1984-11-20 | G. D. Searle & Co. | 8-Substituted 7-phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-c]pyrimidines-5-amines and amides |
| FR2549834B1 (fr) * | 1983-07-25 | 1985-10-18 | Sanofi Sa | Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques |
| AU744939B2 (en) * | 1997-09-26 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| EP1054004B1 (en) | 1997-12-15 | 2008-07-16 | Astellas Pharma Inc. | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
| US6673564B2 (en) * | 1999-10-18 | 2004-01-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for using 22045, a human cyclic nucleotide phosphodiesterase |
-
2000
- 2000-04-28 JP JP2000128870A patent/JP2001302667A/ja active Pending
-
2001
- 2001-04-17 JP JP2002500795A patent/JP2003535067A/ja active Pending
- 2001-04-17 CA CA002407531A patent/CA2407531A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 TR TR2004/02300T patent/TR200402300T4/xx unknown
- 2001-04-17 EP EP01936242A patent/EP1278750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 SK SK1533-2002A patent/SK15332002A3/sk unknown
- 2001-04-17 AT AT01936242T patent/ATE272639T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PT PT01936242T patent/PT1278750E/pt unknown
- 2001-04-17 DK DK01936242T patent/DK1278750T3/da active
- 2001-04-17 IL IL15191901A patent/IL151919A0/xx unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010579A patent/MXPA02010579A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 EE EEP200200606A patent/EE200200606A/xx unknown
- 2001-04-17 UA UA2002119418A patent/UA72615C2/uk unknown
- 2001-04-17 HU HU0300846A patent/HUP0300846A2/hu unknown
- 2001-04-17 KR KR1020027014441A patent/KR20030009456A/ko not_active Ceased
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004357 patent/WO2001083485A1/en not_active Ceased
- 2001-04-17 CN CNB018117201A patent/CN1263756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 NZ NZ522241A patent/NZ522241A/en unknown
- 2001-04-17 BR BR0110404-7A patent/BR0110404A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CZ CZ20023551A patent/CZ20023551A3/cs unknown
- 2001-04-17 HR HR20020943A patent/HRP20020943A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 ES ES01936242T patent/ES2225546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 SI SI200130178T patent/SI1278750T1/xx unknown
- 2001-04-17 NZ NZ526221A patent/NZ526221A/en unknown
- 2001-04-17 US US10/258,628 patent/US6911443B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 PL PL01358106A patent/PL358106A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 DE DE60104671T patent/DE60104671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 AU AU62204/01A patent/AU783043B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 RU RU2002132193/04A patent/RU2306313C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 DO DO2001000151A patent/DOP2001000151A/es unknown
- 2001-04-26 MY MYPI20011983A patent/MY141578A/en unknown
- 2001-04-27 SV SV2001000416A patent/SV2001000416A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 AR ARP010102006A patent/AR033367A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 TW TW090110055A patent/TWI222974B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 PE PE2001000382A patent/PE20011287A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-25 ZA ZA200207676A patent/ZA200207676B/xx unknown
- 2002-10-03 BG BG107166A patent/BG107166A/bg unknown
- 2002-10-25 NO NO20025154A patent/NO20025154L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-28 MA MA26885A patent/MA25746A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023551A3 (cs) | Imidazopyrimidinové a triazolopyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a pouľití | |
| AU2019246753B2 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of FASN | |
| EP4291176A1 (en) | Cdk inhibitors and methods of use thereof | |
| AU2013271733B2 (en) | Compounds and compositions for modulating EGFR activity | |
| US10988484B2 (en) | Glucose uptake inhibitors | |
| TWI496785B (zh) | 吡咯并吡激酶抑制劑 | |
| JP6849823B2 (ja) | アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーター化合物 | |
| TWI487705B (zh) | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物 | |
| TW201900640A (zh) | 作為irak4抑制劑之噻吩并吡啶及苯并噻吩 | |
| KR20230111268A (ko) | Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 | |
| JP2013529652A (ja) | 複素環アルキニルベンゼン化合物と、その医療用組成物および使用 | |
| CA2890671A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
| JP2009515888A (ja) | プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン | |
| US20150152083A1 (en) | Compounds and Compositions for Modulating EGFR Activity | |
| CZ20031831A3 (cs) | Sloučeniny specifické vůči receptoru adenosinu A�Ź A@ a A@ a jejich použití | |
| WO2014064131A2 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
| WO2022086993A1 (en) | Novel inhibitors of pikfyve and methods using same | |
| CN108137556A (zh) | 1,4-二羰基-哌啶基衍生物 | |
| CN117683033A (zh) | 取代的炔基杂环化合物 | |
| US9820989B2 (en) | Method of treating conditions with kinase inhibitors | |
| US8987286B2 (en) | Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the Pi3K/Akt pathway | |
| TW202241428A (zh) | Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２所引起之病毒感染的方法及治療 |