CZ20023625A3 - Hydrofilní molekulární disperzní roztoky carvedilolu - Google Patents

Hydrofilní molekulární disperzní roztoky carvedilolu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023625A3
CZ20023625A3 CZ20023625A CZ20023625A CZ20023625A3 CZ 20023625 A3 CZ20023625 A3 CZ 20023625A3 CZ 20023625 A CZ20023625 A CZ 20023625A CZ 20023625 A CZ20023625 A CZ 20023625A CZ 20023625 A3 CZ20023625 A3 CZ 20023625A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carvedilol
preparation
solid
pharmaceutically acceptable
melt
Prior art date
Application number
CZ20023625A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dieter Gabel
Alexander Wirl
Walter Preis
Guenter Neugebauer
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8168348&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023625(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20023625A3 publication Critical patent/CZ20023625A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Hydrofilní molekulární disperzní roztoky carvedilolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká koncentrovaných pevných nebo polopevných, hydrofilních molekulárně dispergovaných roztoků carvedilolu a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, farmaceutických lékových forem obsahujících takové roztoky, stejně tak jako jejich použití pro léčbu nebo profylaxi nemocí.
Dosavadní stav techniky
Carvedilol je neselektivní β-blokátor s vazodilatační složkou, která je vyvolána antagonismem k ai-adrenoreceptorům. Carvedilol má navíc antioxidační vlastnosti. Carvedilol (1-(4carbazolyloxy) -3- [2-(2-metoxyfenoxy) etyl-amino] -2propanol) je předmětem Evropského patentu č. 0 004 920 a může být vyroben podle postupu zde popsaného.
Ve farmaceutické technologii jsou pevné molekulárně dispergované.roztoky podskupinou pevných disperzí. Pod pojmem pevné nebo polopevné disperze je ve farmaceutické literatuře rozuměna jemná dispergace jedné nebo více pevných látek, například carvedilolu a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli na inertním, podobně pevném nebo polopevném nosiči. Aktivní látka může být přítomna v molekulárně dispergované formě, tj. rozptýlené monomolekulárně jako pravý pevný roztok, nebo v jemné krystalické dispergované formě ve sklovité amorfní fázi. Do tohoto obecného termínu však obecně spadají také eutektické směsi, tj. krystalické struktury aktivních látek a adjuvantních látek extrémně jemně rozptýlené ve specifických poměrech směsi. Mezi nimi jsou možné přechodné formy. Velikost dispergovaného materiálu začíná od atomů nebo molekul a mohou dosáhnout částic měřících několik milimetrů. Z tohoto důvodu průměrný průměr částic slouží jako vhodné
měření pro klasifikaci dispergovaných systémů. Obecně je provedena diferenciace mezi molekulárně dispergovanými (méně než 1,0 um, pevné nebo polopevné roztoky), koloidálně dispergovanými (1-100 um) a hrubě dispergovanými (méně než 0,5 um) systémy. Proto musí být bráno v úvahu, že klasifikační limity byly do určité míry stanoveny arbitrárně, protože přechody mezi jednotlivými systémy nejsou jasně definovány. Pravé pevné roztoky jsou považovány ve striktním fyzikálním smyslu jako pouze monofázické systémy, které vedou běžnou krystalizaci komponent k vytvoření smíšených krystalů. Kombinace mezi různými možnými formami stavů vedou často k tvorbě pevných disperzí. Nej silnější dominující charakter může být určen . pomocí spekter rentgenové difrakce nebo diferenciální termoanalýzou.
Farmaceuticky přijatelné soli carvedilolu zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou například soli Na nebo K, soli kovů alkalických zemin, jako jsou například soli Ca a Mg, stejně tak jako soli organických nebo anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina metansulfonová nebo kyselina toluensulfonová, které jsou netoxické pro živé organismy.
Při pH hodnotách ve farmaceuticky relevantním rozmezí od 1 do 8 leží rozpustnost carvedilolu ve vodném médiu mezi zhruba 1 mg a 100 mg na 100 ml (v závislosti na hodnotě pH) . Toto bylo zjištěno, že je problematické obzvláště ve složení vysoce koncentrovaných parenterálních preparátů, jako jsou například injekční roztoky nebo další preparáty tvořící formy pro podání malých objemů okulární nebo oční podání.
*«
V případě perorálního podání preparátů s carvedilolem s rychlým uvolňováním, například komerčního preparátu, je dosaženo až 80% resorpce, přičemž významná část resorbovaného carvedilolu je velmi rychle metabolizována.
Ve spojení s vyšetřováním gastrointestinální resorpce carvedilolu bylo zjištěno, že resorpce carvedilolu se stává horší během pasáže gastrointestinálním traktem, a například v ileu a tlustém střevě tvoří pouze část resorpce v žaludku. Bylo zjištěno, že toto je velký problém obzvláště při vývoji retardovaných forem, u kterých uvolňování trvá více než několik hodin. Je předpokládáno, že horší resorpce je způsobena zcela nebo alespoň částečně sníženou rozpustností carvedilolu se zvyšujícími se hodnotami pH. Velmi nízká rozpustnost byla zjištěna v silně kyselé oblasti (okolo pH 12) .
Popis vynálezu
Aby se zlepšila resorpce obzvláště v nižších částech střeva, byly zkoumány adjuvantní látky, respektive preparáty, které jsou vhodné ke zvýšení rozpustnosti a/nebo rychlosti rozpouštění carvedilolu.
Proto hlavní účel vynálezu leží ve zlepšení resorpce carvedilolu, obzvláště v případě perorálního podání a zde obzvláště v nižších částech střeva, za použití látek dostupných ve farmaceutické technologii.
Vycházejíce z faktu, že na jedné straně rozpustnost závislá na pH a na druhé straně rychlost rozpouštění carvedilolu reprezentují nejméně nebo alespoň jeden limitující faktor pro resorpci carvedilolu, mělo by podání carvedilolu v rozpuštěné formě vést ke zlepšené resorpci. Protože je však, jak už bylo zmíněno výše, rozpustnost carvedilolu ve vodných médiích ve
farmaceuticky relevantním rozmezí velmi nízká, je použití hotových léků ve formě vodného roztoku vyloučeno z praktických důvodů.
Byly učiněny pokusy poskytnout obzvláště koncentrované, pevné perorální preparáty, v kterých je aktivní látka přítomna jako molekulární disperze, a proto může být resorbována rychleji.
Některé příklady takových ''pevných molekulárně dispergovaných roztoků obtížně rozpustných léků, takzvaných pevných roztoků jsou známy z literatury. Takto může být například přechodně produkován čistě supersaturovaný roztok tvorbou koprecipitátů kortikosteroidů a polyvinylpyrolidonu (PVP) z organických rozpouštědel.
Výzkumy prokázaly, že carvedilol může být rozpuštěn v roztocích polyvinylpyrolidonu (PVP) nebo hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) v organických rozpouštědlech, jako je například metylen chlorid. Po odstranění rozpouštědla jsou tedy získané pevné roztoky carvedilolu v PVP, respektive HMPC. V preparátu může být použit polyvinylpyrolidon, který není zesíťován, a který má molekulovou váhu 8000 až 630000, přednostně 25000.
Pro průmyslové aplikace jsou však preferovány takové farmaceuticky přijatelné preparáty, které jsou produkovány při vyloučení použití organických rozpouštědel.
Jako alterantiva k výše zmíněným koprecipitátům přicházejí také do úvahy pevné roztoky ve formě takzvaných ztuhnutých tavenin. Experimenty s několika adjuvantními látkami, které připadají v úvahu jako základ takových tavenin však prokázaly, že uložením carvedilolu v těchto adjuvantních látkách nebylo dosaženo amorfního stavu, tj. žádného rozdělení ve formě
molekulární disperze po solidifikaci roztoku, že celkově nebo částečně dosažený amorfní stav mohl být dosažen pouze na krátkou dobu, nebo že dostatečně rychlé ztuhnutí taveníny nepřetrvávalo dlouho.
Překvapivě bylo nyní rozpuštěn v určitých specifických podmínek, zjištěno, že carvedilol může být vybraných adjuvantních látkách za s rozložením aktivní látky ve formě molekulárního rozptýlení, které bylo možno udržet dokonce při pokojové teplotě. Takto byly získány pevné nebo vosku podobné preparáty, takzvané pevné roztoky, v kterých je carvedilol přítomen v molekulárně dispergované, tj. amorfní formě.
Jako příklady těchto adjuvantních látek by měly být jmenovány obzvláště adjuvantní látky, které nejsou povrchově aktivní, jako jsou například polyetylenglykoly (PEG) nebo substituty cukrů, stejně tak jako neiontové tensidy, jako jsou například polyoxyetylen stearáty, např. Myr j (R) 52, nebo kopolymery polyoxyetylen polyoxypropylenu, např. Pluronic(R) F68.
Obsah hydrofilních polyoxyetylenových skupin ve výše zmíněných kopolymerech polyoxyetylen-polyoxypropylenu leží přednostně 90%. V obzvláště přednostní polyoxyetylenových skupin mezi 70% až hydrofilních formě je poměr k hydrofobním polyoxypropylenovým skupinám přibližně molekulová váha je přednostně 8750.
80:20 průměrná
Výše zmíněné polyoxyetylenové stearáty mají hodnotu hydrofilní-lipofilní rovnováhy (HLB) od 10 do 20, přednostně od 14 do 20, obzvláště od 16 do 18.
Z celé řady substitutů cukrů byl jako obzvláště vhodný isomalt (hydrogenovaná isomaltulosa), například Palatinit<R). Palatinit(R) je hydrogenovaná izomaltulosa, která se skládá • ·
přibližně ze stejných částí z 1-0-a-D-glucopyranosyl-Dsorbitolu a 1-0-a-D-glucopyranosyl-D-manitol dihydrátu.
Ve spojení s předkládaným vynálezem byly zjištěny jako obzvláště vhodné polyetylén glykoly s molekulovou vahou 1000 až 20000, přednostně 4000 až 10000, obzvláště 6000 až 8000.
V přednostní formě předkládaného vynálezu je carvedilol rozpuštěn v neiontovém tensidu, přednostně v tensidu Pluronic<R), nebo v adjuvantní látce, která není povrchově aktivní, přednostně v polyetylén glykolu 6000.
Carvedilol může být rozpuštěn v polyetylenglykolu 6000, který taje při teplotě 70° C. Tímto způsobem jsou získány vysoce koncentrované roztoky carvedilolu (do 500 mg/ml), kde carvedilol je přítomen v molekulární disperzi v roztoku. Dále mohou přimíšeny další aditivní látky, například deriváty celulózy, jako je například hydroxypropylmetylcelulóza nebo hydroxypropylcelulóza, aby se mohla rychlost uvolňování aktivní látky. Preparáty ve shodě s vynálezem mohou dále obsahovat vysoce dispergovaný silikon dioxid jako antispékající látku.
Koncentrované farmaceuticky přijatelné pevné roztoky, v kterých je carvedilol přítomen rozptýlený jako molekulární disperze, může být produkován s výše zmíněnými adjuvantními látkami.
Předkládaný vynález se proto týká farmaceuticky přijatelných preparátů obsahujících carvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl rozptýlené jako molekulární disperze v koncentraci nad 5% (váh./váh.).
·· • · * · · · · · · • ·« 9 · · ·· • « • ··· • · · · « · ·> ·♦· ·· 44
Pod pojmem rozptýlení jako molekulární disperze by mělo být rozuměno rozptýlení aktivní látky ve vhodném nosiči.
V přednostní variantní formě je obsah carvedilolu v preparátech podle vynálezu od 5% (váh./váh.) do 60% (váh./váh.), přednostně od 5% (váh./váh.) do 50% (váh./váh.), obzvláště od 10% (váh./váh.) do 40% (váh./váh.) s váhovým procentem ve vztahu k celkové váze preparátu (aktivní látka a adjuvantní látka).
Preparáty s carvedilolem, které obsahují takové pevné roztoky ve shodě s vynálezem, mají lepší resorpci aktivní látky a tedy zlepšenou biodostupnost ve srovnání s preparáty, které obsahují krystalický carvedilol, protože aktivní látka je resorbována rychleji v rozpuštěné formě než v krystalickém stavu.
Rozptýlení carvedilolu ve formě molekulárního rozptýlení v základním, tj. takzvaném amorfním stavu (na rozdíl od obvyklého krystalického stavu) může být detekováno a respektive kontrolováno například pomocí rentgenové difraktometrie a/nebo diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC).
Roztoky, které jsou pevné při pokojové teplotě, jsou obzvláště preferované. V přednostní formě mají adjuvantní látky ve shodě s vynálezem bod tání pod 120° C, obzvláště v rozmezí 30° C až 80° C.
Výše zmíněné adjuvantní látky mohou být použity individuálně nebo v kombinaci dvou nebo více adjuvantních látek s jinou adjuvantní látkou. Kombinace adjuvantní látky, která není povrchově aktivní, přednostně polyetylenglykolu s neiontovým tensidem, přednostně kopolymerem polyoxyetylen···· ·· · · » g ·· *· ·» ··· ·· ·· polyoxypropylenu, například tenzidu Pluronic(R) F68, je obzvláště preferovaná.
S těmito adjuvantními směsmi mohou být na jedné straně produkovány stabilní pevné roztoky carvedilolu a straně druhé může přidání povrchově aktivních látek akcelerovat uvolňování aktivní látky z pevných roztoků.
Bylo zjištěno, že obzvláště vhodné jsou pevné roztoky carvedilolu, které obsahují jako adjuvantní látku polyetylén glykol, přednostně polyetylén glykol 6000, stejně tak jako 0,1% až 50%, přednostně 0,1% až 10% kopolymerů polyoxyetylenpolyoxypropylenu, například Pluronic(R) F68.
V konkrétní formě předkládaného vynálezu leží poměr výše zmíněné ajuvantní. látky, která není povrchově aktivní, například polyetylénu 6000 k povrchově aktivní adjuvantní látce, například Pluronic(R) F68, mezi 1000:1 a 1:1, přednostně mezi 100:1 a 10:1.
Pevné roztoky carvedilolu ve shodě s vynálezem a léky z nich produkované mohou obsahovat další aditivní látky, jako jsou například vazebné látky, plastické látky, ředící látky, nosičové substance, klouzající látky, antistatika, antioxidanty, adsorpční látky, separační látky, disperzační látky, laky pro dražé, odpěňovače, látky tvořící film, emulzifikační látky, doplňující a plnící látky.
Výše zmíněná aditiva mohou být organické nebo anorganické látky, například voda, cukr, soli, kyseliny, zásady, alkoholy, organické polymerní sloučeniny, a podobně. Přednostní aditivní látky jsou laktóza, sacharóza, tabletóza, karboxymetylškrob sodný, magnézium stearát, různé celulózy a substituované celulózy, jako jsou například metylhydroxypropylcelulóza,
polymerní celulózové sloučeniny, vysoce dispergovaný silikon dioxid, kukuřičný škrob, talek, různé polymerní polyvinylpyrolidonové sloučeniny, stejně tak jako polyvinylové alkoholy a jejich deriváty. Je předpokladem, že všechny aditivní látky použité ve výrobě jsou netoxické a s výhodou nemění biodostupnost aktivní látky.
V přednostní formě preparáty ve shodě s vynálezem obsahují carvedilol, polyetylén glykol, kopolymer polyoxyetylenpolyoxypropylenu, stejně tak jako vysoce dispergovaný silikon dioxid. V obzvláště přednostní formě obsahují preparáty ve shodě s vynálezem 10-20% (váh./váh.) carvedilolu, 65-85% (váh./váh.) polyetylén glykolu, 1-10% (váh./váh.) kopolymeru polyoxyetylen-polyoxypropylenu a 0,1-10% (váh./váh.) vysoce dispergovaného silikon dioxidu s procenty ve vztahu k celkové váze čtyř vyjmenovaných látek bez ohledu na to, zdali jsou v preparátu přítomny další adjuvantní látky.
Je-li tavenina carvedilolu ve výše zmíněných adjuvantních látkách ponechána ztuhnout při pokojové teplotě, poté může jakákoli . krystalická složka přítomná v tavenině vést k akceleraci krystalizace amorfního carvedilolu.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že co nej rychlejší ztuhnutí taveniny adjuvantních látek s rozpuštěnou aktivní látkou, přednostně ztuhnutí sprejováním, vede k obzvláště stabilním pevným roztokům. Celkově vzato se zmrznutí molekulárně dispergovaného stavu rozptýlení jeví, jako obzvláště usnadňující udržení amorfního stavu. Toto se týká například také produkce pevných roztoků z roztoků, které navíc ke carvedilolu také obsahují celulózové deriváty jako základ solidních roztoků, kdy solidní roztoky byly produkovány pomocí sprejového sušení. To samé se také týká sprejového sušení carvedilolu'a polyvinylpyrolidonu (PVP) z rozpouštědel.
V případě sprejového sušení je materiál, který má být sušen, sprejován jako roztok nebo suspenze na horním konci široké cylindrické nádoby přes atomizér za vzniku kapénkové mlhy. Výsledná kapénková mlha je smíšena s horkým vzduchem (přednostně nad 100° C) nebo inertním plynem, který je veden do sušícího zařízení okolo atomizační zóny. Výsledná pára rozpouštědla je vychytávána sušícím vzduchem a je transportována pryč, a oddělený prášek je odstraněn z nádoby pomocí separátorů.
V případě sprejového tuhnutí je materiál, který má být ztuhnut, sprejován jako tavenina na horním konci široké cylindrické nádoby přes atomizér za vzniku kapénkové mlhy. Výsledná kapénková mlha je smíšena s ochlazeným vzduchem (přednostně pod 25° C), který je veden do sušícího zařízení okolo atomizační zóny. Teplo tuhnutí, které je uvolněno, je vychytáváno vzduchem a je transportována pryč, a oddělený ztuhlý prášek je odstraněn z nádoby pomocí separátorů. Jako atomizéry přicházejí do úvahy (zahřívatelné) rotační tlakové trysky, pneumatické trysky (binární/ternární trysky) nebo centrifugační atomizéry.
Pevné roztoky carvedilolu mohou být s výhodou použity farmaceuticky různými způsoby. Takto může být například uložený carvedilol rozptýlený jako molekulární disperze zpracován do lékových forem s rychlým uvolňováním, jako jsou například tablety, tablety potažené filmem, kapsle, granuláty, pelety, atd. se zlepšeným resorpčním kvocientem. Toto umožňuje za určitých podmínek snížení dávky ve srovnání s konvenčními perorálními léky s rychlým uvolňováním, které byly produkovány za použití krystalického carvedilolu.
·· ··
Pevné roztoky carvedilolu mohou být také použity obzvláště výhodně pro produkci léků s modifikovanými charakteristikami uvolňování. Pod modifikovanými charakteristikami uvolňování by mělo být rozuměno například 95% uvolňování po více než 2 hodinách, přednostně po 2 až 24 hodinách, uvolňování závislé na pH, při kterých je začátek uvolňování oddálen. Pro tento účel by měly být pevné roztoky carvedilolu zpracovávány se všemi konvenčními farmaceutickými perorálními léky s modifikovaným uvolňováním.
Příklady léků s modifikovanými charakteristikami uvolňování jsou tablety potažené filmem, které jsou rezistentní k žaludeční šťávě, nebo retardované formy, jako jsou například hydrokolidní matrice nebo podobné léky z kterých je aktivní látka uvolňována erozním nebo difúzním procesem. Preparáty ve shodě s vynálezem mohou být zpracovány do preparátů s modifikovaným uvolňováním aktivní látky pomocí přidání dalších adjuvantních látek nebo filmových potahů, nebo inkorporací do konvenčních farmaceutických uvolňovacích systémů. Preparáty ve shodě s vynálezem mohou být tedy inkorporovány například do systémů s hydrokolidní matricí, obzvláště do systémů, které jsou založeny na derivátech celulózy, jako jsou . -například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, nebo deriváty polyakrylátu, jako je například Eudragit RL. Výše zmíněné matrice mohou obsahovat navíc nebo alternativně látku tvořící hydrokolidní matrici, která bobtná v závislosti na pH, kterážto látka může být například alginát sodný nebo karboxymetylcelulóza sodná. Přidáním takové adjuvantní látky může být dosaženo cíleného uvolňování, které je individuálně určeno. Použití pevných roztoků ve shodě s vynálezem vede tedy k významnému zlepšení resorpce ve srovnání s krystalickou aktivní látkou.
• ·
Sprej ováním ztuhlé pevné roztoky carvedilolu ve shodě s vynálezem, přednostně roztoky obsahující Pluronic(R> F68, polyetylén glykol 6000, vysoce dispergovaný silikon dioxid a carvedilol (přednostně ve shodě s Příkladem provedení vynálezu
4), mohou být stlačeny do tablet, například přímou kompresí, granulací a zhutněním spolu s látkou vytvářející hydrofilní matrici, která kontroluje uvolňování, jako jsou například hydroxypropylmetylcelulózy 2208 s průměrnou viskozitou okolo 100 mPa . s (Methocel<R) K100 LV-Premium) a hydroxypropylmetylcelulózy 2208 s průměrnou viskozitou okolo 4000 mPa . s (Methocel(R) K4M-Premium) a s klouzajícími látkami nebo anti-spékajícími látkami, jako jsou například magnézium stearát a mikrokrystalické celulózy (Avicel(R> PH102) . Tablety mohou být navíc potaženy konvečním lakem, jako jsou například Opadryl(R) II White Y-30-18037 a Opadryl!R) Clear YS-1-7006.
Farmaceutické preparáty ve shodě s vynálezem jsou vhodné pro výrobu konvenčních farmaceutických lékových forem, přednostně perorálních lékových forem, pro léčbu a/nebo profylaxi srdečních a cirkulačních forem, jako jsou například hypertenze, srdeční insuficience a angína pectoris.
Dávkování farmaceutických preparátů ve shodě s vynálezem, které jsou podávány, závisí na věku a na požadavcích pacientů a způsobu podání. Obecně připadají v úvahu dávky od zhruba 1 mg do 50 mg carvedilolu na den. Pro toto jsou používány preparáty s obsahem carvedilolu jako aktivní látkou od zhruba 1 mg do zhruba 50 mg.
Předkládaný vynález se týká postupu výroby koncentrovaných pevných nebo polopevných molekulárních dispergovaných roztoků carvedilolu, které obsahují směs carvedilolu s hydrofilními adjuvantními látkami, jako jsou například PluronicÍR) F68.
V přednostní formě jsou takto získané preparáty následně tuhnuty sprejováním.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění, jako jsou například hypertenze, srdeční insuficience nebo angína pectoris, kterýžto způsob zahrnuje podání léků, které obsahují farmaceutické preparáty popsané výše.
Následující Příklady provedení vynálezu jsou zamýšleny k popisu přednostních forem předkládaného vynálezu bez jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pevný roztok carvedilolu:
Carvedilol 50,0 g
Polyetylén glykol 6000 250,0 g
Celková váha 300,0 g
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Carvedilol je přimícháván do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprejováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle.
Příklad 2
Pevný roztok carvedilolu:
Carvedilol
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu
50,0 g 250,0 g
Celková váha
300,0 g
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu je nataven při teplotě 70° C. Carvedilol je přimícháván do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprej ováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle.
Příklad 3
Pevný roztok carvedilolu:
Carvedilol 50,0 g
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu 15,0 g
Polyetylén glykol 6000 235,0 g
Celková váha 300,0 g
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Následně je kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu přimíchán do výše uvedené taveniny, podobně nataven a tavenina je homogenizována. Carvedilol je přimíchán do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprej ováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle.
Pokud je požadováno, mohou být vlastnosti technického zpracování zlepšeny přidáním dalších adjuvantních látek, viz Příklad provedení vynálezu 4.
Příklad 4
Pevný roztok carvedilolu:
• ·· ·
50,0 g
15,0 g
232,0 g • · • toto · · ·
Carvedilol
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu
Polyetylén glykol 6000
Silikon dioxid, vysoce dispergovaný
Celková váha
3,0 g
300,0 g
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Následně je kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu přimíchán do výše uvedené taveniny, podobně nataven a tavenina je homogenizována. Carvedilol je přimíchán do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprejováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle. Pevný roztok carvedilolu je smíchán s vysoce dispergovaným silikon dioxidem a homogenně promíchán.
Vyšší obsah povrchově aktivních adjuvantních látek dávají také stabilní amorfní uložení.
Příklad 5
Pevný roztok carvedilolu:
Carvedilol 50,0 g
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu 125,0 g
Polyetylén glykol 6000 125,0 g
Celková váha 300,0 g
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Následně je kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu přimíchán do výše uvedené taveniny, podobně nataven a tavenina je homogenizována. Carvedilol je přimíchán do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprej ováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle.
Příklad 6
Pevný roztok carvedilolu:
Carvedilol 50,0 g
Isomalt 450,0 g
Celková váha 500,0 g
Isomalt je nataven při teplotě nad jeho bodem tání. Carvedilol je následně přimícháván do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprejováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle.
Příklad 7
Tablety s rychlým uvolňováním carvedilolu za použití pevného roztoku:
Carvedilol 50,0 g
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu 15,0 g
Polyetylén glykol 6000 232,0 <
Silikon dioxid, vysoce dispergovaný 3,0 <
Tabletosa 146,0 <
Karboxymetylšrob sodný 15,0 c
Silikon dioxid, vysoce dispergovaný 4,0 <
Magnézium stearát 10,0 <
·· ·· • · · • · ·♦· • · · · • · « fc • · ·· ·· ··· ·
Celková váha 475,0 g
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Následně je kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu přimíchán do výše uvedené taveniny, podobně nataven a tavenina je homogenizována. Carvedilol je přimíchán do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprejováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle. Pevný roztok carvedilolu je smíchán s vysoce dispergovaným silikon dioxidem a homogenně promíchán. Získaná směs je smíchána s tabletózou a promíchána. Vnější fáze (lubrikační látka, tekutá látka, separační látka a doplňující látka) obsahující karboxymetylškrob sodný, vysoce dispergovaný silikon dioxid a magnézium stearát jsou přidány k výše uvedené směsi a homogenně promíchány. Výsledná směs je stlačena do farmaceutických forem nebo naplněna do kapslí podobným způsobem při uvážení požadovaného obsahu aktivní látky.
Přiklad 8
Retardované tablety carvedilolu:
Carvedilol 50,0 g
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu 15,0 g
Polyetylén glykol 6000 232,0 g
Silikon dioxid, vysoce dispergovaný 3,0 g
Tabletosa 146,0 g
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 240,0 g
Silikon dioxid, vysoce dispergovaný 4,0 g
Magnézium stearát 10,0 g
Celková váha
700,0 g
• · · • ♦ « ·· ·♦
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Následně je kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu přimíchán do výše uvedené taveniny, podobně nataven a tavenina je homogenizována. Carvedilol je přimíchán do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprej ováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle. Pevný roztok carvedilolu je smíchán s vysoce dispergovaným silikon dioxidem a homogenně promíchán. Získaná směs je smíchána s tabletózou a promíchána. Vnější fáze (lubrikační látka, tekutá látka, separační látka a doplňující látka) obsahující hydroxypropylmetylcelulózu 2208, vysoce dispergovaný silikon dioxid a magnézium stearát jsou přidány k výše uvedené směsi a homogenně promíchány. Výsledná směs je stlačena do farmaceutických forem nebo naplněna do kapslí podobným způsobem při uváženi požadovaného obsahu aktivní látky.
Příklad 9
Retardované tablety carvedilolu:
Carvedilol
Kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu Polyetylén glykol 6000 Silikon dioxid, vysoce dispergovaný Tabletosa
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208
Alginát sodný
Silikon dioxid, vysoce dispergovaný Magnézium stearát
Celková váha
50,0 g 15,0 g 232,0 g
3,0 g 96,0 g 240,0 g 50,0 g
4,0 g 10,0 g
700,0 g • · * *· ····
Polyetylén glykol 6000 je nataven při teplotě 70° C. Následně je kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu přimíchán do výše uvedené taveniny, podobně nataven a tavenina je homogenizována. Carvedilol je přimíchán do výsledné taveniny a je homogenně rozpuštěn. Poté je tavenina ztuhnuta sprejováním na pevný roztok carvedilolu. Alternativně může být tavenina ztuhnuta jinými způsoby za předpokladu, že tuhnutí se uskutečňuje rychle. Pevný roztok carvedilolu je smíchán s vysoce dispergovaným silikon dioxidem a homogenně promíchán. Získaná směs je smíchána s tabletózou a promíchána. Vnější fáze (lubrikační látka, tekutá látka, separační látka a doplňující látka) obsahující alginát sodný, vysoce dispergovaný silikon dioxid a magnézium stearát jsou přidány k výše uvedené směsi a homogenně promíchány. Výsledná směs je stlačena do farmaceutických forem nebo naplněna do kapslí podobným způsobem při uvážení požadovaného obsahu aktivní látky.
>· 9 99 4
W-W ·· 99 99 » · 9 4 · · * 4 ··· 9 9 > · « 9 9« 9 β
9
4
4 • 9 • 9 9 ·

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceuticky přijatelný preparát obsahujících carvedilol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl rozptýlené jako molekulární disperze v koncentraci nad 5% (váh./váh.).
  2. 2. Roztok podle patentového nároku 1, který je pevným nebo polopevným roztokem.
  3. 3. Roztok podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 2, kde je přítomna jedna nebo více adjuvantních látek, které nejsou povrchově aktivní.
  4. 4. Preparát podle patentového nároku 3, kde polyetylén glykol je přítomen jako adjuvantní látka, která není povrchově aktivní.
  5. 5. Preparát podle patentového nároku 4, kde polyetylén glykol má molekulovou váhu 1000 až 20000, přednostně 4000 až 10000.
  6. 6. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 5, kde cukerný substitut je přítomen jako adjuvantní látka, která není povrchově aktivní.
  7. 7. Preparát podle patentového nároku 4, kde isomalt je přítomen jako cukerný substitut.
  8. 8. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 7, kde jsou přítomny jeden nebo více neiontových tenzidů.
  9. 9. Preparát podle patentového nároku 8, kde roztok obsahuje kopolymer polyoxyetylen-polyoxypropylenu jako neiontový tenzid.
    ·· ····
  10. 10. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 7 až 8, kde roztok obsahuje polyoxyetylen stearát jako neiontový tenzid.
  11. 11. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 7 až 9, kde poměr adjuvantních látek, které nejsou povrchově aktivní, k neiontovým tenzidům leží mezi 1000:1 a 1:1, přednostně mezi 100:1 a 10:1.
  12. 12. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 11, kde koncentrace carvedilolu leží mezi 5% (váh./váh.) a 60% (váh./váh.).
  13. 13. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 11, kde koncentrace carvedilolu leží mezi 10% (váh./váh.) a 40% (váh./váh.).
  14. 14. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 13, kde je přítomen dispergovaný silikon dioxid.
  15. 15. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 14, který obsahuje 10-20% (váh./váh.) carvedilolu, 65-85% (váh./váh.) polyetylén glykolu, 1-10% (váh./váh.) kopolymeru polyoxyetylen-polyoxypropylenu a 0,1-10% (váh./váh.) vysoce dispergovaného silikon dioxidu.
  16. 16. Farmaceuticky přijatelná léková forma obsahující preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 15.
  17. 17. Farmaceuticky přijatelná léková forma podle patentového nároku 16, která má modifikované uvolňování aktivní látky s uvolněním 95% aktivní látky během 2 až 24 hodin.
  18. 18. Farmaceuticky přijatelná léková forma podle patentového nároku 16 nebo 17, která je pevnou lékovou formou.
    ·· ···· ·· ··
    9 9 9 • 9 999 • · 9 9 9
    9 9 9 9
    22 ·* ·' • 9
    9 9
    9 9
    9 9 » · 4 ► · · 4
    99 99
  19. 19. Farmaceuticky přijatelná léková forma podle patentového nároku 16 nebo 17, která je perorální lékovou formou.
  20. 20. Postup výroby preparátu podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 15, kterýžto postup zahrnuje smíšení carvedilolu s adjuvantní látkou, která není povrchově aktivní a/nebo neiontovým tenzidem.
  21. 21. Postup podle patentového nároku 20, kde výsledná tavenina je ztuhnuta sprejovým tuhnutím.
  22. 22. Použití preparátu podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 15 pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění, jako jsou například hypertenze, srdeční insuficience nebo angína pectoris.
  23. 23. Použití preparátu podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 15 pro výrobu léků pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění, jako jsou například hypertenze, srdeční insuficience nebo angína pectoris.
  24. 24. Vynález, jak je popsán výše.
CZ20023625A 2000-04-03 2001-03-28 Hydrofilní molekulární disperzní roztoky carvedilolu CZ20023625A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00107093 2000-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023625A3 true CZ20023625A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=8168348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023625A CZ20023625A3 (cs) 2000-04-03 2001-03-28 Hydrofilní molekulární disperzní roztoky carvedilolu

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20010036959A1 (cs)
EP (1) EP1272179B1 (cs)
JP (1) JP2003528915A (cs)
KR (1) KR100478793B1 (cs)
CN (1) CN1189171C (cs)
AR (1) AR029825A1 (cs)
AT (1) ATE450257T1 (cs)
AU (2) AU2001256227B2 (cs)
BR (1) BR0109779A (cs)
CA (1) CA2401910C (cs)
CZ (1) CZ20023625A3 (cs)
DE (1) DE60140662D1 (cs)
HR (1) HRP20020777A2 (cs)
HU (1) HUP0300342A3 (cs)
IL (1) IL151642A0 (cs)
MA (1) MA26888A1 (cs)
MX (1) MXPA02009725A (cs)
NO (1) NO20024733L (cs)
NZ (1) NZ521232A (cs)
PL (1) PL358103A1 (cs)
RU (1) RU2248204C2 (cs)
WO (1) WO2001074357A1 (cs)
YU (1) YU72602A (cs)
ZA (1) ZA200207304B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3024399A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Bm Research A/S Controlled release composition
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1929998A3 (en) * 2001-09-21 2008-11-26 Egalet A/S Controlled release solid dispersions of carvedilol
EP1429739A1 (en) * 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003029214A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pseudopolymorphic forms of carvedilol
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
JP2006500320A (ja) * 2002-04-30 2006-01-05 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール一クエン酸塩一水和物
AU2003231306A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. Carvedilol formulations
MXPA04012923A (es) * 2002-06-27 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento.
AU2003251627A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol hydrobromide
AU2003275953A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
WO2004069180A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
EP1610767B1 (en) * 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
EP1610768B1 (en) * 2003-03-26 2008-07-02 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
MXPA06000370A (es) * 2003-07-09 2006-03-28 Chong Kun Dang Pharm Corp Dispersion solida de tacrolimus.
EP1663216B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
US8591946B2 (en) * 2003-08-29 2013-11-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
WO2005051322A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Controlled release pharmaceutical formulations comprising carvedilol, free based and its salts
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
US20050169994A1 (en) * 2003-11-25 2005-08-04 Burke Matthew D. Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
WO2005065656A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Stabilized pharmaceutical solid compositions of low-solubility drugs, poloxamers, and stabilizing polymers
US8974823B2 (en) * 2003-12-31 2015-03-10 Bend Research, Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20080292695A1 (en) * 2006-12-01 2008-11-27 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20080138404A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Biovail Laboratories International S.R.L. Extended release formulations of carvedilol
EP2104493A2 (en) * 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
BRPI0701904A2 (pt) * 2007-04-27 2008-12-09 Libbs Farmaceutica Ltda forma farmacÊutica de liberaÇço controlada de princÍpios ativos com solubilidade dependente do baixo ph do meio e processo para preparar a forma farmacÊutica
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US8889728B2 (en) * 2008-03-04 2014-11-18 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of carvedilol
ES2330404B1 (es) * 2008-05-19 2010-09-22 Universidad De Barcelona Solucion acuosa para la preservacion de tejidos y organos.
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
WO2011154009A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Lifecycle Pharma A/S Composition comprising an active principle in an amorphous form and a porous adsorbent material
US9549899B2 (en) 2012-07-06 2017-01-24 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
KR102158339B1 (ko) 2016-02-05 2020-09-21 삼진제약주식회사 인습성이 개선된 카르베딜롤 속방성 제제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5258185A (en) * 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
PL335619A1 (en) * 1997-03-11 2000-05-08 Darwin Discovery Ltd Dosage forms including separate parts containing r and s enantiomers
DE19809242A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix
DE19816036A1 (de) * 1998-04-09 1999-10-14 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen
US6852337B2 (en) * 1998-04-09 2005-02-08 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenics
US6664284B2 (en) * 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
PL371409A1 (en) * 2002-01-15 2005-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024733D0 (no) 2002-10-02
CN1189171C (zh) 2005-02-16
US20010036959A1 (en) 2001-11-01
EP1272179B1 (en) 2009-12-02
ATE450257T1 (de) 2009-12-15
DE60140662D1 (de) 2010-01-14
CN1420771A (zh) 2003-05-28
HUP0300342A2 (hu) 2003-06-28
KR100478793B1 (ko) 2005-03-24
RU2002129571A (ru) 2004-03-27
ZA200207304B (en) 2003-12-11
CA2401910A1 (en) 2001-10-11
AR029825A1 (es) 2003-07-16
HUP0300342A3 (en) 2005-07-28
YU72602A (sh) 2005-03-15
WO2001074357A1 (en) 2001-10-11
AU5622701A (en) 2001-10-15
RU2248204C2 (ru) 2005-03-20
PL358103A1 (pl) 2004-08-09
EP1272179A1 (en) 2003-01-08
JP2003528915A (ja) 2003-09-30
NZ521232A (en) 2004-05-28
KR20030019339A (ko) 2003-03-06
AU2001256227B2 (en) 2005-09-01
US20030004205A1 (en) 2003-01-02
IL151642A0 (en) 2003-04-10
US20050271721A1 (en) 2005-12-08
MXPA02009725A (es) 2003-03-27
BR0109779A (pt) 2003-01-21
MA26888A1 (fr) 2004-12-20
NO20024733L (no) 2002-10-02
HRP20020777A2 (en) 2004-12-31
CA2401910C (en) 2008-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001256227B2 (en) Hydrophilic molecular disperse solutions of carvedilol
AU2001256227A1 (en) Hydrophilic molecular disperse solutions of carvedilol
JP2020513023A (ja) ルマテペロンｐ−トシラートの非晶質形態および固体分散体
JP5840684B2 (ja) ドロネダロン固形分散剤およびその製造法
TW201446286A (zh) 抗病毒化合物之固態分散調製劑
EP2117511A2 (en) Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
KR20210128939A (ko) 경구 생체 이용률이 증가된 니클로사마이드 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
US20070166372A1 (en) Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
KR20050039732A (ko) 이부프로펜 결정의 형성 방법
US20040092527A1 (en) Itraconazole bioavailability
JP2005507899A (ja) カルベジロールの疑似多形形態
AU2017368232A1 (en) Pharmaceutical formulation containing Tadalafil
WO2016169534A1 (en) Solid forms of amorphous empagliflozin
CZ90096A3 (en) Process for preparing solid dispersions or coatings as well as solid forms with lime antagonists of dihydropyridine type
KR20140114406A (ko) 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 이의 제조 방법
CN109316451B (zh) 治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂
WO2023232215A1 (en) Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and process for the preparation thereof
US11452722B2 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
JP2025540025A (ja) 非晶質２－［３－［４－（１ｈ－インダゾール－５－イルアミノ）キナゾリン－２－イル］フェノキシ］－ｎ－プロパン－２－イル－アセトアミドを含む固体分散体
WO2025229513A1 (en) Pharmaceutical composition of resmetirom and process thereof
MXPA00006574A (en) Method and composition of an oral preparation of itraconazole
WO2016206660A1 (en) Solid forms of amorphous canagliflozin