CZ20023698A3 - Savčí receptorové proteiny, činidla a metody, které se jich týkají - Google Patents
Savčí receptorové proteiny, činidla a metody, které se jich týkají Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023698A3 CZ20023698A3 CZ20023698A CZ20023698A CZ20023698A3 CZ 20023698 A3 CZ20023698 A3 CZ 20023698A3 CZ 20023698 A CZ20023698 A CZ 20023698A CZ 20023698 A CZ20023698 A CZ 20023698A CZ 20023698 A3 CZ20023698 A3 CZ 20023698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- dcrs5
- cell
- antibody
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title abstract description 98
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title abstract description 97
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 175
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 163
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 160
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 151
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 141
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 132
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 93
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 64
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 46
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 41
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 41
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 39
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 39
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 30
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 22
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 17
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 8
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 139
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 88
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 47
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 41
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 33
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 33
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 24
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 24
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 23
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 23
- 241000894007 species Species 0.000 description 23
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 22
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 21
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 20
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 18
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 18
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 12
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 12
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 10
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 10
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 9
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N Asp-Ile Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 8
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 6
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 6
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 6
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- -1 sequences Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- IGRMTQMIDNDFAA-UWVGGRQHSA-N Lys-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IGRMTQMIDNDFAA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N Thr-Trp-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- MQLZLIYPFDIDMZ-HAFWLYHUSA-N Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 4
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N Ser-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 4
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- OSASDIVHOSJVII-WDSKDSINSA-N Arg-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OSASDIVHOSJVII-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N Asn-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CDGHMJJJHYKMPA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N Glu-Ile-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N 0.000 description 3
- AOCARQDSFTWWFT-DCAQKATOSA-N Glu-Met-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AOCARQDSFTWWFT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- XMBSYZWANAQXEV-QWRGUYRKSA-N Glu-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- LHIPZASLKPYDPI-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LHIPZASLKPYDPI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 3
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N His-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 3
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N Ile-Cys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 3
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- KXYLFJIQDIMURW-IHPCNDPISA-N Lys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)=CNC2=C1 KXYLFJIQDIMURW-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- WMGVYPPIMZPWPN-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N WMGVYPPIMZPWPN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- BXLYSRPHVMCOPS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BXLYSRPHVMCOPS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N Thr-Cys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N 0.000 description 3
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 3
- PJCYRZVSACOYSN-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PJCYRZVSACOYSN-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- PEEAINPHPNDNGE-JQWIXIFHSA-N Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PEEAINPHPNDNGE-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 3
- GZTKZDGIEBKZAH-XIRDDKMYSA-N Trp-Cys-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N GZTKZDGIEBKZAH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 3
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUDQSRFCCHQIIU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(OC)C(Cl)=C1O VUDQSRFCCHQIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FRMQITGHXMUNDF-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PQBHGSGQZSOLIR-RYUDHWBXSA-N Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PQBHGSGQZSOLIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N Arg-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- CASGONAXMZPHCK-FXQIFTODSA-N Asp-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N CASGONAXMZPHCK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100228200 Caenorhabditis elegans gly-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 241000224495 Dictyostelium Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001200922 Gagata Species 0.000 description 2
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N Glu-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N Glu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N Gly-Ile-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N 0.000 description 2
- ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N Gly-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- VJJSDSNFXCWCEJ-DJFWLOJKSA-N His-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VJJSDSNFXCWCEJ-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 2
- WZBLRQQCDYYRTD-SIXJUCDHSA-N His-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N WZBLRQQCDYYRTD-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 2
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WHKLDLQHSYAVGU-ACRUOGEOSA-N His-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WHKLDLQHSYAVGU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- YPQDTQJBOFOTJQ-SXTJYALSSA-N Ile-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N YPQDTQJBOFOTJQ-SXTJYALSSA-N 0.000 description 2
- QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 2
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- ZNOBVZFCHNHKHA-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZNOBVZFCHNHKHA-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 2
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- BVRPESWOSNFUCJ-LKTVYLICSA-N Ile-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 BVRPESWOSNFUCJ-LKTVYLICSA-N 0.000 description 2
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VSTNAUBHKQPVJX-IHRRRGAJSA-N Lys-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VSTNAUBHKQPVJX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMEWFDUAFKVAAT-WDSKDSINSA-N Met-Asn Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O JMEWFDUAFKVAAT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HWROAFGWPQUPTE-OSUNSFLBSA-N Met-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HWROAFGWPQUPTE-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- YJNDFEWPGLNLNH-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YJNDFEWPGLNLNH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- PHJUFDQVVKVOPU-ULQDDVLXSA-N Phe-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N PHJUFDQVVKVOPU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 2
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YZMPDHTZJJCGEI-BQBZGAKWSA-N Ser-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 YZMPDHTZJJCGEI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JAWGSPUJAXYXJA-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=CC=C1 JAWGSPUJAXYXJA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N Thr-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 2
- QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NAHUCETZGZZSEX-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NAHUCETZGZZSEX-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000844498 Agatea Species 0.000 description 1
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JQDFGZKKXBEANU-IMJSIDKUSA-N Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N Ala-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N IXTPACPAXIOCRG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N Ala-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N)O NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N Ala-Leu-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- BVBKBQRPOJFCQM-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BVBKBQRPOJFCQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N JTWOBPNAVBESFW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DGFGDPVSDQPANQ-XGEHTFHBSA-N Arg-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O DGFGDPVSDQPANQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N Arg-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N Arg-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N Arg-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JOADBFCFJGNIKF-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JOADBFCFJGNIKF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N Asn-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N Asn-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N Asn-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XVBDDUPJVQXDSI-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVBDDUPJVQXDSI-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LVHMEJJWEXBMKK-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LVHMEJJWEXBMKK-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IQTUDDBANZYMAR-WDSKDSINSA-N Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IQTUDDBANZYMAR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QGABLMITFKUQDF-DCAQKATOSA-N Asn-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QGABLMITFKUQDF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DOURAOODTFJRIC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DOURAOODTFJRIC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N Asn-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- IPPFAOCLQSGHJV-WFBYXXMGSA-N Asn-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPPFAOCLQSGHJV-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- LUJQEUOZJUWRRX-BPUTZDHNSA-N Asn-Trp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O LUJQEUOZJUWRRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GBAWQWASNGUNQF-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GBAWQWASNGUNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WKGJGVGTEZGFSW-FXQIFTODSA-N Asp-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WKGJGVGTEZGFSW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ACEDJCOOPZFUBU-CIUDSAMLSA-N Asp-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ACEDJCOOPZFUBU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N Asp-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000016989 Ciliary Neurotrophic Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010000063 Ciliary Neurotrophic Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YKKHFPGOZXQAGK-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YKKHFPGOZXQAGK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MRVSLWQRNWEROS-SVSWQMSJSA-N Cys-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MRVSLWQRNWEROS-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VXLXATVURDNDCG-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VXLXATVURDNDCG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDFVDSBJNMPBSX-SRVKXCTJSA-N Cys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDFVDSBJNMPBSX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ORYFTECKJZTNQP-DCAQKATOSA-N Cys-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ORYFTECKJZTNQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KVCJEMHFLGVINV-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KVCJEMHFLGVINV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FANFRJOFTYCNRG-JYBASQMISA-N Cys-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FANFRJOFTYCNRG-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- OEDPLIBVQGRKGZ-AVGNSLFASA-N Cys-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OEDPLIBVQGRKGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UGPCUUWZXRMCIJ-KKUMJFAQSA-N Cys-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CS)N UGPCUUWZXRMCIJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102000005754 Cytokine Receptor gp130 Human genes 0.000 description 1
- 108010006197 Cytokine Receptor gp130 Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SZXSSXUNOALWCH-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SZXSSXUNOALWCH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TUTIHHSZKFBMHM-WHFBIAKZSA-N Glu-Asn Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N Glu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZAPFAWQHBOHWLL-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZAPFAWQHBOHWLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N Glu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N Glu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JDAYMLXPUJRSDJ-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JDAYMLXPUJRSDJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- GWKBAXRZPLSWJS-QEJZJMRPSA-N Glu-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GWKBAXRZPLSWJS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N Glu-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- SABZDFAAOJATBR-QWRGUYRKSA-N Gly-Cys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SABZDFAAOJATBR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N Gly-His Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N Gly-His-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N Gly-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N Gly-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- SOFSRBYHDINIRG-QTKMDUPCSA-N His-Arg-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O SOFSRBYHDINIRG-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UOAVQQRILDGZEN-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UOAVQQRILDGZEN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KNNSUUOHFVVJOP-GUBZILKMSA-N His-Glu-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KNNSUUOHFVVJOP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VTMLJMNQHKBPON-QWRGUYRKSA-N His-Gly-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 VTMLJMNQHKBPON-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N His-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N His-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JSQIXEHORHLQEE-MEYUZBJRSA-N His-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JSQIXEHORHLQEE-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WRPDZHJNLYNFFT-GEVIPFJHSA-N His-Thr Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O WRPDZHJNLYNFFT-GEVIPFJHSA-N 0.000 description 1
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MRVZCDSYLJXKKX-ACRUOGEOSA-N His-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N MRVZCDSYLJXKKX-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- QICVAHODWHIWIS-HTFCKZLJSA-N Ile-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N QICVAHODWHIWIS-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- WKXVAXOSIPTXEC-HAFWLYHUSA-N Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O WKXVAXOSIPTXEC-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 1
- GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N Ile-Asp-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N Ile-Glu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N NYEYYMLUABXDMC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N Ile-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N Ile-Phe-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N Ile-Thr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- PMAOIIWHZHAPBT-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N PMAOIIWHZHAPBT-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 1
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWURTLAFFDOTEQ-GUBZILKMSA-N Leu-Cys-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KWURTLAFFDOTEQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XBCWOTOCBXXJDG-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XBCWOTOCBXXJDG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- LXGSOEPHQJONMG-PMVMPFDFSA-N Leu-Trp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N LXGSOEPHQJONMG-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SEOXPEFQEOYURL-PMVMPFDFSA-N Leu-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SEOXPEFQEOYURL-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N Leu-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N Lys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SSJBMGCZZXCGJJ-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O SSJBMGCZZXCGJJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZMMDPRTXLAEMOD-BZSNNMDCSA-N Lys-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZMMDPRTXLAEMOD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- URBJRJKWSUFCKS-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N URBJRJKWSUFCKS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SKUOQDYMJFUMOE-ULQDDVLXSA-N Lys-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SKUOQDYMJFUMOE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N Lys-Phe-Ala Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- STLBOMUOQNIALW-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O STLBOMUOQNIALW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UZVKFARGHHMQGX-IUCAKERBSA-N Met-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC UZVKFARGHHMQGX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100125854 Mus musculus Il18 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007607 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032107 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- MQWISMJKHOUEMW-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MQWISMJKHOUEMW-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N Phe-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N Phe-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 101100408135 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) phnA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 101100497639 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N Ser-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N Ser-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- INCNPLPRPOYTJI-JBDRJPRFSA-N Ser-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N INCNPLPRPOYTJI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N Ser-Cys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CO MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N Ser-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N Ser-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N Ser-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MHVXPTAMDHLTHB-IHPCNDPISA-N Ser-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MHVXPTAMDHLTHB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N Thr-Arg-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N Thr-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N Thr-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N Thr-Glu-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LKEKWDJCJSPXNI-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- UBDDORVPVLEECX-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UBDDORVPVLEECX-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- IGGFFPOIFHZYKC-PBCZWWQYSA-N Thr-His-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O IGGFFPOIFHZYKC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CN=CN1 FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- LUMXICQAOKVQOB-YWIQKCBGSA-N Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LUMXICQAOKVQOB-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030647 Transcription factor-like 5 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 240000001085 Trapa natans Species 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- LHHDBONOFZDWMW-AAEUAGOBSA-N Trp-Asp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N LHHDBONOFZDWMW-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- DVAAUUVLDFKTAQ-VHWLVUOQSA-N Trp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N DVAAUUVLDFKTAQ-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- JZHJLBPBQKPTNX-UBHSHLNASA-N Trp-Cys-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 JZHJLBPBQKPTNX-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MICFJCRQBFSKPA-UMPQAUOISA-N Trp-Met-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 MICFJCRQBFSKPA-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- RNDWCRUOGGQDKN-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RNDWCRUOGGQDKN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UIRPULWLRODAEQ-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UIRPULWLRODAEQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- YBRHKUNWEYBZGT-WLTAIBSBSA-N Trp-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YBRHKUNWEYBZGT-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- ITUAVBRBGKVBLH-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N ITUAVBRBGKVBLH-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FNWGDMZVYBVAGJ-XEGUGMAKSA-N Tyr-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FNWGDMZVYBVAGJ-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CWVHKVVKAQIJKY-ACRUOGEOSA-N Tyr-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N CWVHKVVKAQIJKY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- MFEVVAXTBZELLL-GGVZMXCHSA-N Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- WDIWOIRFNMLNKO-ULQDDVLXSA-N Val-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WDIWOIRFNMLNKO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IEBGHUMBJXIXHM-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N IEBGHUMBJXIXHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N Val-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001400 expression cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002458 fetal heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 108040003610 interleukin-12 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000010841 mRNA extraction Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001216 nucleic acid method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 101150013400 rag1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 101150044170 trpE gene Proteins 0.000 description 1
- 108010014563 tryptophyl-cysteinyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/975—Kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález popisuje prostředky a metody ovlivnění fyziologie savců zahrnující funkci imunitního systému. Zvláště se popisují metody regulující vývoj a/nebo imunitní systém. Popisuje se také diagnostická a terapeutická použití těchto materiálů.
Dosavadní stav techniky
Technologie rekombinace DNA znamená v obecném případě způsob začlenění genetické informace z dárce do vektorů za účelem dalšího zpracování. Vektory se mohou zavést do hostitele, kde se vytvoří kopie přenesené genetické informace, a/nebo se exprimují v novém prostředí. V běžném případě existuje genetická informace ve formě komplementární DNA (cDNA) získané z messengerové RNA (mRNA) kódující požadovaný proteinový produkt. Nosičem je často plazmid, který vykazuje kapacitu začlenit cDNA za účelem pozdější replikace do hostitele a v některých případech dokonce řídit expresi cDNA, čímž řídí syntézu kódovaného produktu v hostiteli (popisuje se například v publikaci Sambrook, et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2d ed.) vis. 1-3, CSH Press, NY) .
Je známo, že imunitní odezva savců je založena na sérii komplexních buněčných interakcí, které se nazývají „imunitní síť. Současný výzkum poskytuje nový pohled na vnitřní vazby v této síti. Zatímco je zřejmé, že ve skutečnosti se imunitní odezva příliš nepodílí na interakcích lymfocytů, makrofágů, granulocytů a jiných buněk, imunologové v současné době prosazují názor, že rozpustné proteiny známé jako lymfokiny, ······· · · ·· · · • · · · · ···· • · · · ·· ··· ·· ·· cytokiny nebo monokiny mají důležitou úlohu při řízení těchto buněčných interakcí. Je důležité izolovat a charakterizovat buněčné modulační faktory a porozumět jejich mechanizmu působení, což povede ke zlepšení diagnózy a terapie řady zdravotních abnormalit, například poruch imunitního systému.
Lymfokiny zjevně různým způsobem zprostředkovávají buněčné aktivity (popisuje se například v publikaci Paul (ed. 1996) Fundamental Immunology 3d ed., Raven Press, New York a Thomson (ed.1994) The Cytokine Handbook 2d ed., Academie Press, San Diego). Ukazuje se, že cytokiny podporují proliferací, růst a/nebo diferenciaci pluripotencionálních krvetvorných kmenových buněk do nesmírného počtu progenitorů, které obsahují odlišné diverzní linie, jenž tvoří komplexní imunitní systém. Správné a vyvážené interakce mezi buněčnými komponenty jsou nezbytné pro zdravou imunitní odpověď. V případě, že se lymfokiny aplikují ve spojení s jinými činidly, různé buněčné linie často odpovídají odlišným způsobem.
Buněčné linie, které jsou zvláště důležité pro imunitní odezvu zahrnují dvě třídy lymfocytů: B-buňky, které mohou produkovat a vylučovat imunoglobuliny (proteiny se schopností rozeznávat a vázat se na cizorodé látky za účelem jejich odstranění) a T-buňky různých subtypů, které vylučují lymfokiny a vyvolávají a potlačují B-buňky a různé jiné buňky (zahrnující jiné T-buňky), které tvoří imunitní siť. Tyto lymfokiny reagují s řadou jiných typů buněk.
Překážkou výzkumu za účelem lépe porozumět a léčit různé poruchy imunity je obecná neschopnost udržet buňky imunitního systému in vitro. Imunologové zjistily, že kultivace řady buněk může být doprovázena použitím T-buněk a jiných buněčných supernatantů, které obsahuj'! různé růstové faktory zahrnující řadu lymfokinů.
· · · · <
Existují různé růstové a regulační faktory, které modulují morfogenní vývoj. Je známa řada receptorů vhodných pro cytokiny. Často ve funkčním receptorů existují alespoň dvě kritické podjednotky (popisuje se v publikaci Heinrich, et al., (1998) Biochem. J. 334: 297-314, Gonda and D'Andrea (1997) Blood 89: 355-369, Presky, et al., (1996) Proč. Nati.
Acad. Sci. USA 93: 14002-14007, Drachman and Kaushansky (1995) Curr. Opin. Hematol. 2: 22-28, Theze (1994) Eur. Cytokine Netw. 5: 353-368 a Lemmon and Schlessinger (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 459-463).
Se shora uvedených informací vyplývá, že objev a vývoj nových rozpustných proteinů a jejich receptorů, které zahrnují ty podobné lymfokinům, by se mohly podílet na nových terapiích širokého rozsahu degenerativních nebo abnormálních podmínek, které přímo nebo nepřímo zahrnují vývoj, diferenciaci nebo funkcí například imunitního systému a/nebo krvetvorných buněk. Velmi výhodné bude objevení a porozumění funkci nových receptorů vhodných pro molekuly podobné lymfokinům, které zesilují nebo umocňují výhodné aktivity jiných lymfokinů. Vynález popisuje nové receptory ligandů, které vykazují podobnost s látkami, jenž jsou podobné cytokinům, a příbuzné sloučeniny a metody jejich použití.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje nové receptory příbuzné receptorům cytokinů, jako jsou například molekulové struktury podobné receptorům cytokinů, označované podjednotky receptorů cytokinů DNAX (DCRS), a jejich biologické aktivity. Vynález zvláště popisuje jednu podjednotku označovanou DCRS5. Vynález také zahrnuje nukleové kyseliny kódující samotné polypeptidy a metody jejích produkce .a využití. Nukleové kyseliny podle vynálezu se charakterizují svou homologií se zde uvedenými klonovanými komplementárními sekvencemi DNA (cDNA).
Navíc vynález popisuje spojení ligandu p40/IL-B30 s podjednotkami receptoru DCRS5 a IL-12Rpl, přičemž uvedené párování je indikací pro použití agonistů a antagonistů založených na činidlech řízených na tyto receptory.
Vynález popisuje v podstatě čisté nebo rekombinantní polypeptid obsahující alespoň deset sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části se sekvencí SEQ ID NO: 2. V jistých provedeních vynálezu polypeptid obsahuje alespoň 25 sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části se sekvencí SEQ ID NO: 2. Dále může být polypeptid rekombinantní obsahující vnitrobuněčnou část sekvence SEQ ID NO: 2. Dále může polypeptid obsahovat alespoň deset sousedících aminokyselin části, která není extrabuněčná a je popsána sekvencí SEQ ID NO: 2, nebo přirozenou sekvenci SEQ ID NO: 2 nebo je v podstatě čistým přirozeným polypeptidem. Mezi jinými rekombinantní polypeptid může obsahovat přirozenou sekvenci uvedenou v tabulce č. 1 a je neglykosylovaným polypeptidem, pochází z člověka, obsahuje alespoň 40 sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2, vykazuje alespoň tři nepřekrývající se segmenty tvořené z 15-ti sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2, je přirozená polymorfní varianta sekvence SEQ ID NO: 2, má délku alespoň okolo 30-ti aminokyselin, vykatuje alespoň dva nepřesahující epitopy, které jsou specifické pro DCRS5 primáta, má molekulovou hmotnost alespoň 30 000 s přirozenou glykosylací, je syntetickým polypeptidem, existuje ve sterilní formě, je ve vodném nebo pufrovaném roztoku, je připojen na pevný substrát, je konjugovaný s jinou chemickou částí nebo je fyzikálně spojen s polypeptidem IL-12Rpi.
Jiná provedení vynálezu popisují v podstatě čistý nebo rekombinantní polypeptid^ obsahující alespoň dva odlišné nepřekrývající se segmenty alespoň šestí sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2,
v podstatě čistý nebo rekombinantní polypeptid obsahující alespoň dvanáct sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2 nebo v podstatě čistou přirozenou sekvenci polypeptidu obsahující zralou sekvenci SEQ ID NO: 2. Polypeptidy se mohou vyskytovat v určitých formách, polypeptid obsahuje alespoň dva rozdílné nepřekrývající se segmenty tvořené alespoň šesti sousedícími aminokyselinami vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2, kde rozdílné nepřekrývající se segmenty zahrnují jeden tvořený alespoň dvanácti aminokyselinami, zahrnují jeden tvořený alespoň sedmi aminokyselinami a druhý tvořený alespoň devíti aminokyselinami, zahrnuje třetí odlišný seggment tvořený alespoň šesti aminokyselinami nebo obsahuje jeden segment vybraný z R3555-L373, P378-L405, V407-D426, K428-D439, P441V452, I454-G460, I465-T587 nebo N592-606 nebo polyppetid dále obsahuje alespoň dva rozdílné nepřekrývající se segmenty tvořené alespoň šesti sousedícími aminokyselinami extrabuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2. V jiném případě polypeptid obsahující alespoň dvanáct sousedících aminokyselin intrabuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2 bude ten, kde segment s dvanácti aminokyselinami obsahuje jeden z R355-L373, P378L405, V407-D426, K428-D439, P441-V452, I454-G460, I465-T587 nebo N592-606, nebo polypeptid dále obsahuje alespoň dva odlišné nepřesahující segmenty tvořené alespoň šesti sousedícími aminokyselinami extrabuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2. Nebo čistá, přirozená sekvence polypeptidu obsahující zralou sekvenci SEQ ID NO: 2 může dále obsahovat epitop vhodný pro čištění nebo detekci. Takové polypeptidy mohou obsahovat zralou sekvenci uvedenou v tabulce č. 1, může být neglykosylovaným polypeptidem, může pocházet z člověka, obsahuje alespoň 40 sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2, vykazuje alespoň -tři nepřesahující segmenty alespoň 15-ti sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2, je přirozenou polymorfní variantou sekvence SEQ ID NO: 2, má
délku alespoň přibližně 30 aminokyselin, vykazuje alespoň dva nepřekryjící se epitopy, které jsou specifické pro DCRS5 primátů, mají molekulovou hmotnost alespoň 30 000 s přirozenou glykosylací, je syntetickým polypeptidem, je ve sterilní formě, vyskytuje se ve vodném nebo pufrovaném roztoku, je zachycen na pevném substrátu, je konjugován s jinou chemickou částí nebo je fyzikálně spojen s polypeptidem IL-12Rpi.
Vynález popisuje různé jiné prostředky, které například obsahují v podstatě čistý polypeptid kombinovaný s proteinem IL-12Rpi, nebo takový polypeptid a nosičem, kde nosič je vodná sloučenina zahrnující vodu, fyziologický roztok a/nebo pufr a/nebo je upraven pro orální, rektální, nasální, povrchovou nebo parenterální aplikaci.
Vynález popisuje sady obsahující popsaný polypeptid a kompartmen s polypeptidem, kompartment obsahující polypeptid IL-12Rpi, kompartment obsahující p40, IL-B30 nebo polypeptid p40/IL-B30 nebo instrukce vhodné pro použití nebo likvidaci činidel v sadě.
Popisují se protilátky a jiné vazebné sloučeniny, které například obsahují vazebné místo na antigen pocházející z protilátek, které specificky váže vnitrobuněčnou část DCRS5, kde vazebná sloučenina je v kontejneru, polypeptid pochází z člověka, vazebná sloučenina může být fragment Fv, Fab nebo Fab2, vazebná sloučenina se konjugovala s jinou chemickou částí. Protilátka je řízena proti peptidové sekvenci zralého polypeptidu uvedené v tabulce č. 1, protilátka je určena proti zralému DCRS5, proti zralému DCRS5, čištěnému lidskému DCRS5, vybrala se imunologickou metodou, je polyklonální protilátkou, váže se na denaturovaný DCRS5, vykazuje hodnotu konstanty Kd vůči antigenu alespoň 30 μιη, je zachycena na pevném substrátu, který zahrnuje kuličky nebo plastovou membránu, je ve formě sterilního prostředku nebo je detekovatelně značená, přičemž
Také se zahrnuje radioaktivní nebo fluorescenční značky. Také se popisují sady obsahující vazebnou sloučeninu a kompartment obsahující vazebnou sloučeninu, kompartment obsahující polypeptid p40, polypeptid IL-B30, polypeptid DCRS5 a/nebo polypeptid IL-12RP1, kompartment obsahující protilátku, která se selektivně váže na polypeptid p40, polypeptid IL-B30, polypeptid DCRS5 a/nebo polypeptid IL-12Rpi nebo instrukce pro použití nebo likvidaci činidel obsažených v sadě.
Vynález dále popisuje metody například produkci komplexu antigen:protilátka zahrnující kontakt polypeptidu primáta DCRS5 s protilátkou za vhodných podmínek, což umožňuje vytvoření komplexu. Taková metoda se může použít při izolaci komplexu od jiných cytokinových receptorů, komplex se izoluje od jiné protilátky, kontakt je se vzorkem, který obsahuje interferon, kontakt umožňuje kvantitativní detekcí antigenu, kontakt je se vzorkem obsahujícím protilátku nebo kontakt umožňuje kvantitativní detekci protilátky. Vynález popisuje i jiné prostředky. Je to například prostředek obsahující sterilní vazebnou sloučeninu nebo vazebnou sloučeninu a nosič, kde nosičem je vodná sloučenina zahrnující vodu, fyziologický roztok a/nebo pufr a/nebo je upravena pro orální, rektální, nasální nebo povrchovou nebo parenterální aplikaci.
Vynález také popisuje izolovanou nebo rekombinantní nukleovou kyselinu kódující polypeptid DCRS5, kde DCRS5 pochází z člověka, nebo nukleovou kyselinu kódující sekvenci antigenního peptidu uvedenou v tabulce č. 1 nebo kóduje velké množství sekvencí antigenních peptidů uvedených v tabulce č. 1, vykazuje shodu alespoň 14-ti nukleotidů s přirozenou cDNA kódující segment, je expresívním vektorem, dále obsahuje počátek replikace, pochází z přirozeného zdroje, obsahuje detekovatelnou značku, obsahuje syntetickou nukleotidovou sekvenci, ale menší než 6 kb, přednostně je menší než 3 kb, pochází z primátu, obsahuje přirozenou kódující sekvenci plné • · · · délky, je hybridizační sondou pro gen kódující DCRS5 nebo je primer PCR, produkt PCR nebo primer pro mutagenezi. Popisují se buňky obsahující rekombinantní nukleovou kyselinu zahrnující prokaryontní buňku, eukaryontní buňku, bakteriální buňku, kvasinkovou buňku, hmyzí buňku, myší buňku, buňku primáta nebo lidskou buňku.
Vynález dále popisuje sadu, která obsahuje nukleovou kyselinu a za kompartment obsahující nukleovou kyselinu, kompartment obsahující nukleovou kyselinu kódující polypeptid p40, polypeptid I1-B30, polypeptid DCRS5 a/nebo polypeptid IL12Rpi, kompartment obsahující protilátku, která se selektivně váže na polypeptid p40, polypeptid IL-B30, polypeptid DCRS5 a/nebo polypeptid IL-12RP1 nebo instrukce pro použití nebo likvidaci činidel v sadě.
Vynález dále popisuje nukleovou kyselinu, která hybridizuje za podmínek promývání po dobu 30 minut při teplotě 30 °C a v méně než 2 mM soli s částí sekvence SEQ ID NO: 1 kódující vnitrobuněčnou část nebo vykazující shodu pruhu alespoň 30-ti nukleotidů s vnitrobuněčnou částí DCRS5 primáta. Taková nukleová kyselina je s výhodou ta, kde promývací podmínky hybridizace jsou teplota 45 °C a/nebo 500 mM sůl nebo teplota 55 °C a/nebo 150 mM sůl nebo pruh je tvořen alespoň 55 nebo 75 nukleotidy.
Terapeutické použití zahrnuje způsoby modulace fyziologie nebo vývoje buňky zahrnující kontakt buňky s antagonistou p40/IL-B30, který je komplex obsahující extrabuněčnou část DCRS5 primáta a/nebo extrabuněčnou část IL-12RP1 primáta, antagonistou p40/IL-B30, který je protilátkou vázající se na komplex obsahující DCRS5 primáta a/nebo IL-12RP1, antagonistou p40/IL-B30, který je protilátkou vůči IL-12RP1, antagonistou p40/IL-B30, který je antisense nukleová kyselina vůči DCRS5 • · · · · • · nebo IL-12Rpi nebo agonistou p40/IL-B30, který je protilátkou vázající se na komplex obsahující DCRS5 primáta a/nebo IL-12Rpi primáta. Při jednom typu metod ke kontaktu dochází s antagonistou a kontakt probíhá v kombinaci s antagonistou vůči IL-12, IL-18, TNF a/nebo IFNy nebo buňka pochází z hostitele, který vykazuje znaky nebo symptomy chronického onemocnění zprostředkované TH1, vykazuje symptomy nebo znaky roztroušené sklerózy, revmatické artritidy, osteoartritidy, zánětlivého onemocnění střev, cukrovky, lupénky nebo sepse, nebo hostitel obdržel alogenní transplantáty. Naopak způsob může zahrnovat kontakt s agonistou a pak ke kontaktu dochází v kombinaci s IL-12, IL-18, TNF nebo IFNy nebo buňka pochází z hostitele, který vykazuje znaky nebo symptomy chronické odezvy Th2, trpí růstem nádoru, virovým nebo plísňovým onemocněním, aplikovala se mu vakcína nebo trpí alergickou odpovědí.
Osnova
I. Obecně
II. Aktivity
III. Nukleové kyseliny
A. kódující fragmenty, sekvence, sondy
B. mutace, chiméry, fúze
C. příprava nukleových kyselin
D. vektory, buňky obsahující vektory
IV. Proteiny, peptidy
A. fragmenty, sekvence, imunogeny, antigeny
B. muteiny
C. agonisty/antagonisty, funkční ekvivalenty
D. příprava proteinů
V. Příprava nukleových kyselin, proteinů
A. syntetické
B. rekombinantní
C. přirozené zdroje • · · ·
VI. Protilátky
A. polyklonální
B. monoklonální
C. fragmenty, Kd
D. anti-idiotypické protilátky
E. buněčné linie hybridomů
VII. Sady, diagnostika a kvantifikace
A. ELISA
B. test mRNA kódující
C. kvalita/kvantita
D. sady
VIII. Terapeutické prostředky, metody
A. kombinační prostředky
B. jednotková dávka
C. aplikace
IX. Testování
I. Obecně
Vynález popisuje aminokyselinovou sekvenci a sekvenci DNA savce, v tomto případě primáta, podjednotky molekul podobných receptoru cytokinu, kdy tato podjednotka označená podjednotka 5 receptoru cytokinu DNAX (DCRS5) má určitým způsobem definované vlastnosti a to jak strukturní tak biologické. Různé cDNA kódující tyto molekuly se získaly z primáta, například z knihovny sekvencí lidské cDNA. Požadují se také části z jiných primátů nebo savců.
Navíc vynález popisuje párování ligandu p40/IL-B30 s podjednotkami receptoru DCRS5 a IL-12Rpi, jejichž párování poskytuje proniknutí do indikací použití agonistů a antagonistů založených na činidlech.
'v
Některá ze standardních metod se popisují v publikaci Maniatis, et al., (1982) Molecular Cloning, A Laboratory • · « · η ···«··· · · « · · · • · ··· · · · · • · * · ·· · · · ·· ··
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Press, Sambrook, et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2d ed.), vols. 13, CSH Press NY, Ausubel, et al., Biology, Greene Publishing Associates, Brooklyn, NY nebo Ausubel, et al., (1987 a periodické doplňky) Current Protocols in Molecular Biology, Greene/Wiley, New York).
Nukleotidová (SEQ ID NO: 1) a odpovídající aminokyselinová sekvence (SEQ ID NO: 2) primáta, jako je například člověk, kódující segment DCRS5 je zobrazena v tabulce č. 1. Předpokláná signální sekvence je určena, ale může záviset na typu buněk nebo může obsahovat v obou směrech několik zbytků navíc. Potenciální a glykosylační zbytky jsou asparagin 6, 24, 58, 118, 157, 209 a 250. Je pravděpodobné, že disulfidové můstky se nacházejí mezi cysteinovými zbytky v polohách 29 a 78 a konzervovaný motiv C_CXW se nachází v polohách 110/121/123. V poloze 219 je patrný tryptofan a motiv WxxWS je patrný od polohy 281 do 285. Segment v polohách 1 až 101 je v doméně Ig, v polohách 102 do 195 je doména 1 vázající cytokin, v polohách 196 až 297 je doména 2 vázající cytokin, oblast 298 až 330 je linker, oblast 329 až 354 je transmembránový segment a oblast 356 až 606 je vnitrobuněčná oblast. Vnitrobuněčné rysy zahrnují vazebná místa putativní SH2 v polohách Y374-I377, Y461-Q464 a Y588-Q591 a potencionálně důležité tyrosinové zbytky v poloze 406, 427,
440 a 453. Tato místa a hranice jsou patrné.
ORF obsahuje putativní signální sekvenci. Předpokládá se, že tato sekvence bude štěpena v místě CHG/GIT, jak se uvádí shora v textu. Předpovězenou extrabuněčnou oblast obsahující 328 aminokyselin následuje putativní transmembránový segment a nakonec cytoplazmatická oblast obsahující přibližně 252 aminokyselin. Funkce vázat ligand přináleží zbytku v extrabuněčné oblasti.
·* 9 • · * « <
• » · ·
Reverzní translace sekvence nukleové kyseliny je uvedena v tabulce č. 2.
Tabulka č. 1: Nukleotidové a polypeptidové sekvence forem podobných podjednotce receptoru cytokinu DNAX (DCRS5). Forma primáta například člověk (SEQ ID NO: 1 a 2). Předpokládaná signální sekvence je určená, ale může se měnit v několika polohách a závisí na typu buněk. Určité polohy variace jsou v nukleotidech 127 a 563, ve kterých se párují G a G (překládají se na kombinace Q a G) nebo T a A (překládají se na H a R).
gtggtacggg aattccattg tgttgggcag ccaacaaggg tggcagcctg gctctgaagt 60 ggaattatgt gcttcaaaca ggttgaaaga gggaaacagt cttttcctgc ttccagac
| atg Met | aat Asn | cak gtc act Xaa Val Thr -20 | att Ile | caa tgg gat gca gta ata gcc | ctt Leu -10 | tac Tyr | ata Ile | 166 | ||||||||
| Gin Trp Asp -15 | Ala | Val | Ile | Ala | ||||||||||||
| ctc | ttc | age | tgg | tgt | cat | gga | gga | att | aca | aat | ata | aac | tgc | tet | ggc | 214 |
| Leu | Phe | Ser | Trp | Cys | His | Gly | Gly | Ile | Thr | Asn | Ile | Asn | Cys | Ser; | Gly | |
| -5 | -1 | 1 | 5 | |||||||||||||
| cac | atc | tgg | gta | gaa | cca | gcc | aca | att | ttt | aag | atg | ggt | atg | aat | atc | 262 |
| His | Ile | Trp | Val | Glu | Pro | Ala | Thr | Ile | Phe | Lys | Met | Gly | Met | Asn | Ile | |
| 10 | 15 | 20 | 25 | |||||||||||||
| tet | ata | tat | tgc | caa | gca | gca | att | aag | aac | tgc | caa | cca | agg | aaa | ctt | 310 |
| Ser | Ile | Tyr | Cys | Gin | Ala | Ala | Ile | Lys | Asn | Cys | Gin | Pro | Arg | Lys | Leu | |
| 30 | 35 | 40 | ||||||||||||||
| cat | ttt | tat | aaa | aat | ggc | atc | aaa | gaa | aga | ttt | caa | atc | aca | agg | att | 358 |
| His | Phe | Tyr | Lys | Asn | Gly | Ile | Lys | Glu | Arg | Phe | Gin | Ile | Thr | Arg | Ile | |
| 45 | 50 | 55 | ||||||||||||||
| aat | aaa | aca | aca | get | cgg | ctt | tgg | tat | aaa | aac | ttt | ctg | gaa | cca | cat | 406 |
| Asn | Lys | Thr | Thr | Ala | Arg | Leu | Trp | Tyr | Lys | Asn | Phe | Leu | Glu | Pro | His | |
| 60 | 65 | 70 | ||||||||||||||
| get | tet | atg | tac | tgc | act | get | gaa | tgt | ccc | aaa | cat | ttt | caa | gag | aca | 454 |
| Ala | Ser | Met | Tyr | Cys | Thr | Ala | Glu | Cys | Pro | Lys | His | Phe | Gin | Glu | Thr | |
| 75 | 80 | 85 | ||||||||||||||
| ctg | ata | tgt | gga | aaa | gac | att | tet | tet | gga | tat | ccg | cca | gat | att | cct | 502 |
| Leu | Ile | Cys | Gly | Lys | Asp | Ile | Ser | Ser | Gly | Tyr | Pro | Pro | Asp | Ile | Pro | |
| 90 | 95 | 100 | 105 | |||||||||||||
| gat | gaa | gta | acc | tgt | gtc | att | tat. | gaa | tat | tea | ggc | aac | atg | act | tgc | 550 |
| Asp | Glu | Val | Thr | Cys | Val | Ile | Tyr | Glu | Tyr | Ser | Gly | Asn | Met | Thr | Cys | |
| 110 | 115 | 12 0 | ||||||||||||||
| acc | tgg | aat | get | rgg | aag | ctc | acc | tac | ata | gac | aca | aaa | tac | gtg | gta | 598 |
| Thr | Trp | Asn. | Ala | Xaa | Lys | Leu | Thr | Tyr | Ile | Asp | Thr | Lys | Tyr | Val | Val | |
| 125 | 130 | 135 |
| 13 | • 9 • 9 9 9 9 | • 9 9 9 9 9 9 | 9 9 · 9 «9 | * «9 9 » 9 · 9 9 | 9 9 9 9 | 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 | ||||||||||
| cat | gtg | aag | agt | tta | gag | aca | gaa | gaa | gag | caa | cag | tat | ctc | acc | tea | 646 |
| Sis | Val | Lys 14 0 | Ser | Leu | Glu | Thr | Glu 145 | Glu | Glu | Gin | Gin | Tyr 150 | Leu | Thr | Ser | |
| agc | tat | att | aac | atc | tcc | act | gat | tea | tta | caa | ggt | ggc | aag | aag | tac | 694 |
| Ser | Tyr 155 | Ile | Asn | Ile | Ser | Thr 160 | Asp | Ser | Leu | Gin | Gly 165 | Gly | Lys | Lys | Tyr | |
| ttg | gtt | tgg | gtc | caa | gca | gca | aac | gca | cta | ggc | atg | gaa | gag | tea | B.S.3. | 742 |
| Leu 170 | Val | Trp | Val | Gin | Ala 175 | Ala | Asn | Ala | Leu | Gly 180 | Met | Glu | Glu | Ser | Lys 185 | |
| caa | ctg | caa | att | cac | ctg | gat | gat | ata | gtg | ata | cct | tet | gca | gcc | gtc | 790 |
| Gin | Leu | Gin | Ile | Eis 190 | Leu | Asp | Asp | Ile | Val 195 | Ile | Pro | Ser | Ala | Ala 200 | Val | |
| att | tcc | agg | gct | gag | act | ata | aat | gct | aca | gtg | ccc | aag | acc | ata | att | 838 |
| Ile | Ser | Arg | Ala 205 | Glu | Thr | Ile | Asn | Ala 2 ) | Thr | Val | Pro | Lys | Thr 215 | Ile | Ile | |
| tat | tgg | gat | agt | caa | aca | aca | att | gaa | aag | gtt | tcc | tgt | gaa | atg | aga | 886 |
| Tyr | Trp | Asp 220 | Ser | Gin | Thr | Thr | Ile 225 | Glu | Lys | Val | Ser | Cys 230 | Glu | Met | Arg | |
| tac | aag | gct | aca | aca | aac | caa | act | tgg | aat | gtt | aaa | gaa | ttt | gac | acc | 934 |
| Tyr | Lys 235 | Ala | Thr | Thr | Asn | Gin 240 | Thr | Trp | Asn | Val | Lys 245 | Glu | Phe | Asp | Thr | |
| aat | ttt | aca | tat | gtg | caa | cag | tea | gaa | ttc | tac | ttg | gag | cca | aac | att | 982 |
| Asn 250 | Phe | Thr | Tyr | Val | Gin 255 | Gin | Ser | Glu | Phe | Tyr 260 | Leu | Glu | Pro | Asn | Ile 265 | |
| aag | tac | gta | ttt | caa | gtg | aga | tgt | caa | gaa | aca | ggc | aaa | agg | tac | tgg | 1030 |
| Lys | Tyr | Val | Phe | Gin 270 | Val | Arg | Cys | Gin | Glu 275 | Thr | Gly | Lys | Arg | Tyr 280 | Trp | |
| cag | cct | tgg | agt | tea | ccg | ttt | ttt | cat | aaa | aca | cct | gaa | aca | gtt | ccc | 1078 |
| Gin | Pro | Trp | Ser 285 | Ser | Pro | Phe | Phe | His 290 | Lys | Thr | Pro | Glu | Thr 295 | Val | Pro | |
| cag | gtc | aca | tea | aaa | gca | ttc | caa | cat | gac | aca | tgg | aat | tet | ggg | cta | 1126 |
| Gin | Val | Thr 300 | Ser | Lys | Ala | Phe | Gin 3 05 | His | Asp | Thr | Trp | Asn 310 | Ser | Gly | Leu | |
| aca | gtt | gct | tcc | atc | tet | aca | ggg | cac | ctt | act | tet | gac | aac | aga | gga | 1174 |
| Thr | Val 315 | Ala | Ser | Ile | Ser | Thr 320 | Gly | His | Leu | Thr | Ser 325 | Asp | Asn | Arg | Gly | |
| gac | att | gga | ctt | tta | ttg | gga | atg | atc | gtc | ttt | gct | gtt | atg | ttg | tea | 1222 |
| Asp 330 | Ile | Gly | Leu | Leu | Leu 335 | Gly | Met | Ile | Val | Phe 340 | Ala | Val | Met | Leu | Ser 345 | |
| att | ctt | tet | ttg | att | ggg | ata | ttt | as | ga | tea | ttc | ega | act | ggg | att | 1270 |
| Ile | Leu | Ser | Leu | Ile 350 | Gly | Ile | Phe | As- | -Arg 355 | Ser | Phe | Arg | Thr | Gly 360 | Ile | |
| aaa | aga | agg | atc | tta | ttg | tta | ata | cca | aag | tgg | ctt | tat | gaa | gat | att | 1318 |
| Lys | Arg | Arg | Ile 365 | Leu | Leu | Leu | Ile | Pro 370 | Lys | Trp | Leu | Tyr | Glu 375 | Asp | Ile |
·· ·· · ······ • · · · · · · · · · ······· · · · · · · • · ··· · · 4 * • C · 4 · 4 444 44 44
| cct Pro | aat Asn | atg Met 380 | aaa Lys | aac Asn | agc Ser | aat Asn | gtt Val .385 | gtg aaa atg Val Lys Met | cta Leu | cag Gin 390 | gaa Glu | aat Asn | agt Ser | 1366 |
| gaa | ctt | atg | aat | aat | aat | tcc | agt | gag cag gtc | cta | tat | gtt | gat | ccc | 1414 |
| Glu | Leu | Met | Asn | Asn | Asn | Ser | Ser | Glu Gin Val | Leu | Tyr | Val | Asp | Pro | |
| 395 | 400 | 405 | ||||||||||||
| atg | att | aca | gag | ata | aaa | gaa | atc | ttc atc cca | gaa | cac | aag | cct | aca | 1462 |
| Met | Ile | Thr | Glu | Ile | Lys | Glu | Ile | Phe Ile Pro | Glu | His | Lys | Pro | Thr | |
| 410 | 415 | 420 | 425 | |||||||||||
| gac | tac | aag | aag | gag | aat | aca | gga | ccc ctg gag | aca | aga | gac | tac | ccg | 1510 |
| Asp | Tyr | Lys | Lys | Glu | Asn | Thr | Gly | Pro Leu Glu | Thr | Arg | Asp | Tyr | Pro | |
| 430 | 435 | 440 | ||||||||||||
| caa | aac | tcg | cta | ttc | gac | aat | act | aca gtt gta | tat | att | cct | gat | ctc | 1558 |
| Gin | Asn | Ser | Leu | Phe | Asp | Asn | Thr | Thr Val Val | Tyr | Ile | Pro | Asp | Leu | |
| 445 | 450 | 455 | ||||||||||||
| aac | act | gga | tat | aaa | ccc | caa | att | tca aat ttt | ctg | cct | gag | gga | agc | 1606 |
| Asn | Thr | Gly | Tyr | Lys | Pro | Gin | Ile | Ser Asn Phe | Leu | Pro | Glu | Gly | Ser | |
| 460 | 465 | 470 | ||||||||||||
| cat | ctc | agc | aat | aat | aat | gaa | att | act tcc tta | aca | ctt | aaa | cca | cca | 1654 |
| His | Leu | Ser | Asn | Asn | Asn | Glu | Ile | Thr Ser Leu | Thr | Leu | Lys | Pro | Pro | |
| 475 | 480 | 485 | ||||||||||||
| gtt | gat | tcc | tta | gac | tca | S9a | aat | aat ccc agg | tta | caa | aag | cat | cct | 1702 |
| Val | Asp | Ser | Leu | Asp | Ser | Gly | Asn | Asn Pro Arg | Leu | Gin | Lys | His | Pro | |
| 490 | 495 | 500 | 505 | |||||||||||
| aat | ttt | gct | ttt | tet | gtt | tca | agt | gtg aat tca | cta | agc | aac | aca | ata | 1750 |
| Asn | Phe | Ala | Phe | Ser | Val | Ser | Ser | Val Asn Ser | Leu | Ser | Asn | Thr | Ile | |
| 510 | 515 | 520 | ||||||||||||
| ttt | ctt | gga | gaa | tta | agc | ctc | ata | tta aat caa | gga | gaa | tgc | agt | tet | 1798 |
| Phe | Leu | Gly | Glu | Leu | Ser | Leu | Ile | Leu Asn Gin | Gly | Glu | Cys | Ser | Ser | |
| 525 | 530 | 535 | ||||||||||||
| cct | gac | ata | caa | aac | tca | gta | gag | gag gaa acc | acc | atg | ctt | ttg | gaa | 1846 |
| Pro | Asp | Ile | Gin | Asn | Ser | Val | Glu | Glu Glu Thr | Thr | Met | Leu | Leu | Glu | |
| 540 | 545 | 550 | ||||||||||||
| aat | gat | tca | ccc | agt | gaa | act | att | cca gaa cag | acc | ctg | ctt | cct | gat | 1894 |
| Asn | Asp | Ser | Pro | Ser | Glu | Thr | Ile | Pro Glu Gin | Thr | Leu | Leu | Pro | Asp | |
| 555 | 560 | 565 | ||||||||||||
| gaa | ttt | gtc | tcc | tgt | ttg | ggg | atc | gtg aat gag | gag | ttg | cca | tet | att | 1942 |
| Glu | Phe | Val | Ser | Cys | Leu | Gly | Ile | Val Asn Glu | Glu | Leu | Pro | Ser | Ile | |
| 570 | 575 | 580 | 585 | |||||||||||
| aat | act | tat | ttt | cca | caa | aat | att | ttg gaa agc | cac | ttc | aat | agg | att | 1990 |
| Asn | Thr | Tyr | Phe | Pro | Gin | Asn | Ile | ůeu Glu Ser | His | Phe | Asn | Arg | Ile | |
| 590 | 595 | 600 |
• · · · η [- · ······ « · _L Ο · · · · · ··· · ·· ··· tca ctc ttg gaa aag tagagctgtg tggtcaaaat caatatgaga aagctgcctt Ser Leu Leu Glu Lys
605
| gcaatctgaa cttgggtttt ccctgcaata gaaattgaat tctgcctctt tttgaaaaaa 2105 | ||||||
| atgtattcac | atacaaatct | tcacatggac | acatgttttc | atttcccttg | gataaatacc | 2165 |
| taggtagggg | attgctgggc | catatgataa | gcatatgttt | cagttctacc | aatcttgttt | 2225 |
| ccagagtagt | gacatttctg | tgctcctacc | atcaccatgt | aagaattccc | gggagctcca | 2285 |
| tgccttttta | attttagcca | ttcttctgcc | tmatttctta | aaattagaga | attaaggtcc | 2345 |
| cgaaggtgga | acatgcttca | tggtcacaca | tacaggcaca | aaaacagcat | tatgtggacg | 2405 |
| cctcatgtat | tttttataga | gtcaactatt | tcctctttat | tttccctcat | tgaaagatgc | 2465 |
| aaaacagctc | tctattgtgt | acagaaaggg | taaataatgc | aaaatacctg | gtagtaaaat | 2525 |
| aaatgctgaa | aattttcctt | taaaatagaa | tcattaggcc | aggcgtggtg | gctcatgctt | 2585 |
| gtaatcccag | cactttggta | ggctgaggtr | ggtggatcac | ctgaggtcag | gagttcgagt | 2645 |
| ccagcctggc | caatatgctg | aaaccctgtc | tctactaaaa | ttacaaaaat | tagccggcca | 2705 |
| tggtggcagg | tgcttgtaat | cccagctact | tgggaggctg | aggcaggaga | atcacttgaa | 2765 |
| ccaggaaggc | agaggttgca | ctgagctgag | attgtgccac | tgcactccag | cctgggcaac | 2825 |
| aagagcaaaa | ctctgtctgg | aaaaaaaaaa | aaaa | 2859 |
MN (0/H) VTIOWDAVIALYILFSWCHGGITHINCSGHIWVEPATIFKMGMíJISIYCOAAIKNCOPRKLHF YKNGIKERFQITRINKTTARLWYKIÍFLEPHASMYCTAECPKHFQETLICGKDISSGYPPDIPDEVTCVIY EYSGNMTCTWNA(G/R) KLTYIDTKYWHVKSLETEEEQQYLTSSYINISTDSLQGGKKYLVWVQAANAL GMEESKQLQIHLDDIVIPSAAVISRAETINATVPKTIIYWDSQTTIEKVSCEMRYKATTNQTWNVKEFDT NFTYVQQSEFYLEPNIKYVFQVRCQETGKRYWQPWSSPFFHKTPETVPQVTSKAFQHDTWNSGLTVASIS TGHLTSDNRGDIGLLLGMIVFAVMLSILSLIGIFNRSFRTGIKRR1LLLIPKWLYEPIPNMKNSNWKML QENSELMNNNSSEQVLYVDPMITEIKEIFIPEHKPTDYKKENTGPLETRDYPQNSLFDNTTWYIPDLNT GYKPGISNFLPEGSHLSNNNEITSLTLKPPVDSLDSGNNPRLCKHPNFAFSVSSVNSLSNTIFLGELSLI LNQGECSSPDIQNSVEEETTMLLENDSPSETIPEQTLLPDEFVSCLGIVNEELPSLNTYFPCNILESHFN RISLLEK • * · · ······ ·
Tabulka č. 2: Reverzní translace DCRS5 primáta, člověka (SEQ ID NO: 3) například
ATGAAYCAYGTNACHATHCARTGGGAYGCaJGUTATHGCNYTNTAYAIHYTNTTYWSNTGGTGYCAYGGNGGHAT
HACNAAYATHAAYTGYWSNGGNCAYATHTGGGTNGARCCNGCIIACNATHTTYAARATGGGHATGAAYATHWSNA
THTAYTGYCARGCNGCNATHAARAAYTGYCAACCNMGNAARYTNCAYTrYTAYAARAAYGGNATHAARGARMGN
TTYCARATHACNMGNATHAAYAARACNACNGCNMGNYTNTGGTAYAAEAAYTTYYTNGARCaíCAYGCNWSNAT
GTAYTGYACNGCNGARTGYCCNAARCAYTTYCARGAEACNYTHATHTGYGGNAARGAYATHWSNWSNGGNTAYC
QICCKGAYATHCCNGAYGARGTNACNTGYGTNATHTAYGARTAr/ÍSNGGKAAYATGACNTGYACNTGGAAYGCN
MGNAAR.YTNAaTTAYATHGAYACNAARTAYGTNGTNCAYGTNAARWSNYTNGAEACWGARGARGARCARCARTA
YYTNACNWSNWSííTAYATHAAYATHWSNACNGAYWSNYTNCAíiGGNGGlíAAEAARTAYYTNGTNTGGGTlTCARG
CNGCNAAYGCÍTYTNGGNATGGARGARWSNAARCARYTNCARATHCAYYTNGAYGAYATHGTNATHCCNWSNGCN
GGNGTNATHWSNMGNGCNGARACNATHAAYGCNACNGTNCCNAARACNATHATHTAYTGGGAYWSNCARACNAC
NATHGARAARGTOTSOTGYGAÍUkTGMGimYAARGCNAOTACNAAYCARACKTGGAAYGTNAARGARTTYGAYA
CNAAYTTYACNTAYGTNCARCARWSNGARTTYTAYYTNGARCCNAAYATHAARTAYGTNTTYCARGTNMGNTGY
CARGARACNGGSIAARMGNTAYTGGCARCCNTGGWSNWS1ICCNTTYTTYCAYAARACNCCNGARAC1IGTNCCNCA
RGTNACNWSNAARGCNTTYCARCAYGAYACNTGGAAYWSNGGNYTNACNGTNGCNWSNATHWSÍIACNGGNCAYY
TWACNWSlJGAYAAYMGNGGNGAYATHGGNYTNYTNYTNGGNATGATHGTNTTYGCNGTNATGYTřWSWATSyTN
WSNYTOATHGGNATHTTYAAYMGKWSNTTYMGNACNGGNATHAZUmGNMGNATHYTNYTNYTNATHCCNAARTG
GYTNTAYGARGAYATHCCNAAYATGAARAAYWSlíAAYGTNGTNAARATGYTNCARGARAAYWSNGARYTNATGA
AYAAYAAYWSNWSNGARCARGTNYTNTAYGTNGAYCCNATGATBACHGARATHAARGARATHTTYATHCCNGAR
CAYAARCCNACNGAYTAYAARAARGARAAYACNGGNCCNYTNGARAaiMGNGAYTAYCCNCARAAYWSNYTNTT
YGAYAAYACNACNGTNGTNTAYATHCCITGAYYTMAAYACNGGNTAYAARCCNCARATHWSIíAAYTTYYTMCCNG
ARGGNWSNCAYYTNWSNAAYAAYAAYGARATHACNWSNYTNACNYTNAARCCNCCWGTNGAYWSNYTNGAYWSN
GGNAAYAAYCCaSMGNYTNCARAARCAYCCNAAYTTYGCinTYWSNGTNWSNMSNGTNAAYWSNYTNWSNAAYAC
NATHTTYYTNGGNGARYTNWSNYTNATHYTNAAYCAAGGNGAATGYWSNWSNCCNGAYATHCARAAYWSNGTNG
ARGARGARACNAClTATGYTIIYTNGARAAYGAYWSNCaWSNGAPACNATHCCNGARCARACNYTNYTlíCaíGAY
GARTTYGTNWSNTGYYTNGGNATHGTNAAYGARGARYTHCCNÍ-ÍSNATHAAYACNTAYTTYCCNCAEAAYATHYT
NGARWSNCAYTTYAAYMGNATHWSKYTNYTNGAEAAA
Ζλ.··' • ·
Tabulka č. 3: Uspořádání podjednotek různých cytokinových receptorů, protein gpl30 receptoru lidského IL-6 je SEQ ID NO: 4 (GenBank M57230) , podjednotka beta2 receptoru lidského 11-12 je SEQ ID N0:5 (GenBank U64198) huIL-12R 2 1 hugpl30 1 huDCRSS 1 huIL-12R 2 49 hugpl30 46 huDCRS5 50 huIL-12R 2 96 hugpl30 96 huDCRS5 94 huIL-12R 2 143 hugpl30 144 huDCRS5 144 huIL-12R 2 193 hugpl30 191 huDCRS5 190 huIL-12R 2 243 hugpl30 241 huDCRS5 239 huIL-12R 2 286 hugpl30 291 huDCRSS 286 huIL-12R 2 336 hugpl30 341 huDCRSS 321 huIL-12R 2 385 hugpl30 388 huDCRSS 358 huIL-12R 2 435 hugpl30 437 huDCRSS 388
MAHTFRGCSLAFMFIITWLLIKAKIDACKRGDVTVKPSHVILLGSTVN 48 MLTLQTWWQALFIFLTTESTGELLDPCG YIS PES P WQLHSNFT 4 5
MNHVTIQWDAVIALYILFSWCHGGITNINCS -GHIWVEPATIFKMGMNIS 4 9 * . *
ITCSLKPRQGCFHYSRRNKLILYKFDRRINFHHGHSLNSQVTGLPLG- - - 95
AVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTAS SVTFTDIA 95 IYCQAAIKN- -CQP- --RKLKFYKNGIKER-FQITRINKTTARLWYKNFL 93
- -TTLFVCKLACINSD-EIQICGAEIFVGVAPEQPQNLSCIQKGEQGTVA 142 SLNIQLTCNILTFGQL- EQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVN- EGKKMR 143 EPHASMYCTAECPKHFQETLICGKDISSGYPPDIPDEVTCVIYEYSGNMT 143
CTWERGRDTHLYTEYTLQLSGPKNLTWQKQCKDIYCDYLDFGINLTPESP 192 CEWDGGRETHLETNFTLKS - -EWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYS -TVY 190 CTWNARKLTYIDTKYWHVKSLETEEEQQYLTSSYINISTDSLQGG----189 **.*.*...
ESNFTAKVTAVNSLGSSSSLPSTFTFLDIVRPLPPWDIRIKFQKASVSRC 242 FVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSIL 240 -KKYLVWVQAANALGMEESKQLQIHLDDIVIPSAAVISRAETINATVPKT 23 8 ★ ★ * e 4e ie ★ * *
TLYWRD----EGLVLLNRLRYRPSNSRLWNMVN---VTKAKGRHDLLDLK 285
KLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLK 290 IIYWDS- -QTTIEKVSCEMRYKATTNQTWNVKEFD-TNFTYVQQSEFYLE 2 85 ★ . , . * . * . *
PFTEYEFQISSKLHLYKGSWSDWSESLRAQTPEEEPTGMLDVWYMKRHID 3 35 PFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSH 340 PNIKYVFQVRCQ - ETGKRYWQPWS S PFFHKTPETVP--------------320 ★ * * ie ie *
YS -RQQISLFWKNLSVSEARGKILHYQVTLQELTGGKAMTQNITGHTSWT 3 84
TQGYRTVQLVWKTLPPFEANGK DYEVT---LTRWKSHLQNYTVNATKL 3 27
-----QVTSKAFQHDTWNSGLTV SISTG------HLTSDN- -RGDIGLL 357
TVIPRTGNWAVAVSAANSKGSSLPTRINIMNLCEAGLLAPRQVSANSEGM 434 TVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIP-ACDFQATHPVMDLKAFPKD 43 6 LGMIVFAVMLSILSLIGIFNRSFRTGIKRR-------------------- 387 • *
DNILVTWQPPRKDPSAVQEYWEWRELHPG-GDTQVPLNWLRSRPYNVSA 483
NMLWVEWTTPRE - - >SVKKYILEWCVLS---DKAPCITDWQQEDGTVHRT 480
----------------ILLLIPKWLYEDIPNMKNSNWKMLQEN----SE 417 *
-f huIL-12R 2 434 hugpl30 481 huDCRS5 418
LISENIKSYICYEIRVYALSGDQ-GGCSSILGNSKHKAPLSGPHINAITE YLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKV LMNNKSSE--------QVLYVDP-----MITEIKEIFIPEHKPTDYKKE* * * * *
532
530
453 huIL-12R 2 533 hugpl30 531 hUDCRS5 454
EKGSILISWNSIPVQEQMGCLLEYRIYWKERDSNSQPQLCEIPYRVSQNS
GKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIF YRTIIGN----ETAVNVD S SHTE
- -NTGPLETRDYP---QNSLFDNTTWYIPDLNTG------YKPQISN- * * *
582
U76
490 huIL-12R 2 583 hugpl30 577 huDCRSS 491
HPINSLQPRVTYVLWMTALTAAGESSHGNEREFCLQGKAN-WMAFVAPSI YTLS SLTSDTL YMVRMAAYTDEG - GKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAI WP V ------------------FLPEG--------------------------★
631
625
495 huIL-12R 2 632 hugpl30 626 huDCRS5 496
CIAIIMVGIFSTHYFQQKVFVLLAALRP-----------QWCSREIPDPA
CL^FLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHN -----------SHLSNNN- EITSLTLKP--------------PVDSLDSG . *
670
675
519 huIL-12R 2 671 hugp!30 676 huDCRS5 520
NSTCAKKYPIAEEKTQLPLDRLLID-WPTPEDPEPLVIS --EVLHQVTPV FNSKDQMYSDGNFTDVSWEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKEKINTEGHS NNPRLQKHPN-FAFSVSSVNSLSNT-------------1---FLGELSLI
717
725
552 huIL-12R 2 718 hugpl30 726 huDCRSS 553 frhppcsnwpqrekgiqghqasekdmmhsassppppralqaesrqlvdly SGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTWHSGYRHQVPŠVQ LNQGECS---S - - PDIQNSVEEETTMLLENDSP----------------. * * *
767
775
580 huIL-12R 2 768 hugpl30 776 huDCRS5 581
KVLESRGSDPKPENPACPWTVLPAGDLPTHDGYLPSN---IDDLPSEEAP
VFSRSESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFKQNCSQHESS - -SETIPEQTLLPDEFVSCLGIVNEELPSINTYFPQN ILESHFNR- 814
825
623 huIL-12R 2 815 hugpl30 826 huDCRSS 624
LADSLEELEPQHISLS-----VFPSSSLEPLTFSCG-------------PDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAAD
--ISLLEK * *
845
875
629 huIL-12R 2 846 hugpl30 876 huDCRS5 630
----------DKLTLDQLKMRCDSLML 362
AFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ 913
629
Nejbližší příbuzní , extrabuněčné oblasti „IL-30R jsou signální transduktor IL-6 gpl30 a IL-12RP2. Méně blízcí příbuzní jsou receptor GCSF, receptor leptinu, receptor faktoru inhibující leukémii a receptor CNTF. Tak „IL-30R je člen třídy I větve superrodiny receptoru cytokinů a je úzce příbuzný rodině IL-6R/I1-12R.
Tabulka 3 zobrazuje porovnání dostupných sekvencí podjednotek receptoru primátu s DCRS5(IL-30R) primáta, například člověka. DCRS5 vykazuje podobnost s podjednotkou gpl30 receptoru IL-β (například podjednotka IL-6R) a s podjednotkou IL-12RP2. DCRS5 vykazuje strukturální rysy podjednotky beta, ale skutečná sekvence proteinových interakcí a signalizace zůstává nevyřešena.
Termín DCRS5 se může použít k popisu proteinu, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci zobrazenou v tabulce č. 1. V mnoha případech jeho podstatný fragment bude funkční a strukturní ekvivalent vyvolávající další extracelulární segmenty. Vynález dále popisuje variace proteinu alely DCRS5, jejíž sekvence se popisuje shora v textu, například mutein nebo jiná konstrukce. V typickém případě takové variace budou vykazovat méně než přibližně 10% rozdíl sekvence ve srovnání s cílovou oblastí, takže budou často mít jednu až jedenáct substitucí, například 2, 3, 5, 7 substitucí. Zdůrazňují se také alelové a jiné varianty, například přirozený polymorfizmus, popsaného proteinu. V typickém případě se budou vázat s vysokou afinitou na odpovídající biologický ligand, možná v dimerizovaném stádiu s podjednotkou receptoru alfa, například alespoň s přibližnou koncentrací 100 nM, obvykle lépe než přibližně 30 nM, s výhodou lépe než přibližně 10 nM a ještě výhodněji lépe než přibližně 3 nM. Termín také zahrnuje příbuzné přirozeně se vyskytující formy, například alely, polymorfní varianty a metabolické varianty proteinu savce. Výhodné formy receptorových komplexů se budou vázat na vhodný i
ligand s afinitou a selektivitou vhodnou pro interakci ligandreceptor.
Tento vynález dále zdůrazňuje kombinace proteinů nebo peptidů, které vykazují podstatnou identitu aminokyselinové sekvence uvedené v tabulce č. 1. Budou zahrnovat varianty sekvence s relativně malým množstvím substitucí, například s výhodou méně než přibližně 3 až 5.
Podstatný polypeptidový „fragment nebo „segment je pruh aminokyselinových zbytků obsahujících alespoň přibližně 8 aminokyselin, v obecném případě alespoň 10 aminokyselin, více obecně alespoň 12 aminokyselin, často alespoň 14 aminokyselin, častěji alespoň 16 aminokyselin, v typickém případě alespoň 18 aminokyselin, více typické je, když obsahují alespoň 20 aminokyselin, obvykle alespoň 22 aminokyselin, obvykleji alespoň 24 aminokyselin, výhodné je alespoň 26 aminokyselin, výhodnější je alespoň 28 aminokyselin a ve zvláště výhodném provedení vynálezu alespoň přibližně 30 nebo více aminokyselin. Sekvence segmentů různých proteinů se mohou porovnávat jeden s druhým ve vhodné délce pruhů. V mnoha situacích fragmenty mohou vykazovat funkční vlastnosti nedotčených podjednotek, například extrabuněčná oblast transmembránového receptoru si může ponechat schopnost vázat se na ligand a může se použít k přípravě rozpustného komplexu podobného receptoru.
Homologie aminokyselinové sekvence nebo shoda sekvence se stanoví optimalizací párování zbytků. Při určitém porovnání je možné začlenit mezery, je-li to nutné (popisuje se například v publikaci Needleham, et al., (1970) J. Mol. Biol. 48: 443453, Sankoff et al., (1983) kapitola jedna v Time Warps, String Edits, and Macromolecules: The Theory and practice of sequence comparison, Adctison-Wesley, Reading, MA, použil se software IntelliGenetícs, Mountain View, CA a the University of Wisconsin Genetics Computer Group (GCG), Madison, WI) . To se mění, když se jako párování uvažují konzervativní substituce. Konzervativní substituce v typickém případě zahrnují substituce v následujících skupinách: glycin, alanin, valin, izoleucin, leucin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, asparagin, glutamin, serin, threonin, lyzin, arginin a fenylalanin, tyrosin. Předpokládá se, že homologní aminokyselinové sekvence zahrnují v sekvenci cytokinu přirozené alelové a vnitrodruhové variace. Typické homologní proteiny nebo peptidy vykazují 50 až 100 % homologie (v případě, že se zavedou mezery) , 60 až 100 % homologie (v případě, že budou zahrnovat konzervativní substituce), když se srovnávají se segmentem aminokyselinové sekvence uvedeného v tabulce č. 1. Míra homologie je alespoň přibližně 70 %, v obecném případě alespoň 76%, dále alespoň 81 %, často alespoň 85 %, častěji alespoň 88 %, v typickém případě alespoň 90 %, dále alespoň 92 %, obvykle alespoň 94 %, obvykleji alespoň 95 %, s výhodou alespoň 96 % a výhodněji alespoň 97 % a ve zvláště výhodných provedeních alespoň 98 % a více. Stupeň homologie bude kolísat s délkou porovnávaných segmentů. Homologní proteiny nebo peptidy, jako jsou alelové varianty, budou sdílet většinu biologických aktivit s provedením popsaným v tabulce č. 1, zvláště ve vnitrobuněčné části.
Termín „biologická aktivita se používá k popisu účinků na signalizaci, zánětlivé odezvy, přirozené imunity a/nebo morfogenního vývoje ligandů podobných cytokinu. Tyto receptory zprostředkovávají například aktivity fosfatázy nebo fosforylázy, které se obvykle měří standardními postupy (popisuje se například v publikaci Hardie et al., (eds. 1995) The protein kinase FactBook vols. I and II, Academie Press, San Diego, CA, Hanks, et al., (1991) Meth. Enzymol. 200: 3862, Hunter, et al·., (199S) Cell 70: 375-388, Lewin (1990) Cell 61: 743-752, Pines, et al., (1991) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 56: 449-463 a Parker, et al., (1993) Nátuře 363:
• · · · · ·
736-738). Receptory nebo jejich části se mohou použít jako enzymy značící fosfatázou ke značení obecných nebo specifických substrátů. Podjednotky mohou také být funkčními imunogeny, aby vyvolaly protilátky nebo antigeny schopné vázat protilátky.
Termíny ligand, agonista, antagonista a analog například DCRS5 splňují rysy DCRS5 interakcí ligand-receptor, například v případě, kde receptor je přirozený receptor nebo protilátka. Buněčné odezvy jsou v typickém případě zprostředkovány cestou receptorovou tyrosinovou kinázu.
Ligand je molekula, která slouží buď jako přirozený ligand, na který se uvedený receptor nebo jeho analog váže nebo molekula, která je funkční analog přirozeného ligandů. Funkční analog může být ligand s úpravami struktury nebo to může být zcela nepříbuzná molekula s tvarem molekuly, který reaguje s vhodnými determinanty vázajícími se na ligand. Ligandy mohou sloužit jako agonisté nebo antagonisté (popisuje se například v publikaci Goodman, et al., (eds. 1990) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, Pergamon Press, New York.
Racionální vzhled léků může být také založen na studiích struktury tvaru molekul receptoru nebo protilátky a jejich efektorů nebo ligand (popisuje se v publikací Herz, et al., (1997) J. Recept. Signál Transduct. Res. 17; 671-776 a Chaiken, et al., (1996) Trends Biotechnol. 14: 369-375). Efektory mohou být další proteiny, které zprostředkovávají jiné funkce při odezvě na navázání ligandů nebo jiné proteiny, které v normálním případě reagují s receptorem. Jeden způsob stanovení míst reagujících s se specifickými proteiny je stanovení fyzikální struktury, například krystalografie použitím paprsků X nebo dvourozměrná NMR. Tyto metody poskytují způsob zjištění, které aminokyselinové zbytky tvoří
molekulové kontaktní oblasti. Detailnější popis stanovení struktury proteinu se popisuje například v publikaci Blundell and Johnson (1976) Protein Crystalography, Academie Press, New York.
II. Aktivity
Proteiny podobné receptorům cytokinů, když se přidají nebo odstraní ze specifického substrátu, mají řadu různých aktivit, jako je například vnitrobuněčné prostřednictvím STAT4, úpravou při metabolizmu fosforečnanů. To v obecném případě povede k úpravě zánětlivé funkce, přirozené imunitní odezvě nebo k morfologickému účinku. Podjednotka bude pravděpodobně mít specificky nízkou s ligandem.
biologických signalizace proliferace například buněk nebo afinitu navázání
DCRS5 má charakteristické motivy signalizace receptoru prostřednictvím dráhy JAK (popisuje se v publikaci Ihle, et al., (1997) Stem Cells 15 (suppl. 1): 105-111, Silvennoinen, et al., (1997) APMIS 105: 497-509, Levý (1997) Cytokine Growth Factor Review 8: 81-90, Winston nad Hunter (1996) Current Biol. 6: 668-671, Barret (1996) Baillieres Clin. Gastroenterol. 10: 1-15 a Briscoe, et al., (1996) Phílos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 351: 167-171. Středem zájmu jsou vazebné motivy SH2 popsané shora v textu.
Biologické aktivity podjednotek receptoru cytokinů souvisí s přidáním nebo odstraněním fosforečnanových částí do nebo z substrátů v typickém případě specifickým způsobem v netypickém případě nespecifickým způsobem. Substráty se mohou identifikovat nebo podmínky enzymatické aktivity se mohou testovat použitím standardních testů (popisuje se například v publikaci Hardie, et al., (eds. 1995) The protein kinase FactBook vols. I and II, Academie Press, San Diego, CA, • · · ·
Ο Λ · · ·· * · · · *
Z 4··· · ♦* ··· ·· ··
Hanks, et al., (1991) Meth. Enzymol. 200: 38-62, Hunter, et al., (1992) Cell 70: 375-388, Lewin (1990) Cell 61: 743-752, Pines, et al., (1991) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 56: 449-463 a Parker, et al., (1993) Nátuře 363: 736-738).
Podjednotky receptoru se mohou kombinovat za vzniku funkčních komplexů, které se mohou například použít při navázání ligandu nebo přípravě protilátek. Ty se mohou použít pro diagnostické účely zahrnující detekci nebo kvantifikaci. Funkční vazba receptoru s ligandem p40/IL-B30 poskytuje důležitá proniknutí do klinické indikace, že je možné použít receptor. Tak antagonisté a agonísté budou mít předpokládané funkční účinky.
III. Nukleové kyseliny
Vynález popisuje použití izolované nukleové kyseliny nebo fragmentů, které například kódují uvedené nebo úzce příbuzné proteiny nebo jejich fragmenty. Kódují například odpovídající polypeptid, s výhodou ten, který je biologicky aktivní. Navíc tento vynález popisuje izolovanou a rekombinantní DNA, která kóduje kombinace takových proteinů nebo polypeptidů, které mají charakteristické sekvence, jako je například samotný DCRS5 nebo v kombinaci s jinými, jako je podjednotka IL-12Rpl (popisuje se v publikaci Showe, et al. (1996) Ann. N.Y. Acad. Sci. 795: 413-425, Gately, et al., (1998) Ann. Rev. Immunol.
16: 495-521, GenBank U03187, NM_005535) . V typickém případě je nukleová kyselina schopna hybridizovat za vhodných podmínek se segmentem sekvence nukleové kyseliny zobrazeným v tabulce č. 1, ale s výhodou nehybridizuje s odpovídájícími segmenty jiných receptorů zobrazenými v tabulce č. 3. Uvedený biologicky aktivní protein nebo polypeptid může být protein v plné délce nebo jeho .^fragment a bude v typickém případě obsahovat vysoce homologní segment aminokyselinové sekvence, který například vykazuje podstatnou shodu se segmentem uvedeným v tabulce č. ,1. Vynález dále popisuje použití izolované nebo rekombinantní nukleové kyseliny nebo jejího fragmentu, který kóduje proteiny obsahující fragmenty, které jsou ekvivalentní s proteiny DCRS5. Jako jsou například vnitrobuněčné části. Izolované nukleové kyseliny mohou mít regulační sekvence na 5' a 3'koncích. Jsou to například promotory, zesilovače, poly-A adiční signály a jiné, které pochází z přirozeného genu. Vynález také popisuje kombinace, například kombinaci DCRS5 s IL-12Rpi nebo jejich extrabuněčné části vázající se na ligand, jako ligandové antagonisty. Důležitá je také možnost využití pro diagnostické účely, například polymorfní nebo jiné varianty.
Popisuje se izolovaná nukleová kyselina, například RNA, DNA nebo smíchaný polymer, který je v podstatě čistý, například separovaný od jiných komponentů, jenž přirozeně doprovází přirozenou sekvenci, jako jsou ribozomy, polymerázy a přilehlé genomové sekvence z originálních druhů. Termín zahrnuje sekvenci nukleové kyseliny, která se vyňala ze svého přirozeného prostředí a zahrnuje rekombinantní a klonované izoláty DNA, které se tím stávají odlišitelné od přirozeně se vyskytujících látek a chemicky syntetizovaných analogů nebo analogů biologicky syntetizovaných heterologními systémy. V podstatě čistá molekula zahrnuje izolované formy molekuly, buď zcela nebo částečně čisté.
Izolovaná nukleová kyselina bude v obecném případě homogenní seskupení molekul, ale v některých provedeních bude obsahovat heterogenitu přednostně minoritní. Tato heterogenita byla v typickém případě zjištěna na koncích nebo v částech polymerů a zjistilo se, že není kritická pro požadovanou funkci nebo aktivitu.
Termín „rekombinantní nukleová kyselina se v typickém případě definuje svou metodou produkce nebo svou strukturou.
• ·
26*
Pokud jde o způsob produkce, například produkt připravený určitým způsobem, způsob používá metodu rekombinace nukleové kyseliny, například zahrnuje lidský zásah do nukleotidové sekvence. V typickém případě tento zásah zahrnuje manipulaci in vitro, ačkoli za jistých okolností může zahrnovat klasické metody šlechtění zvířat. V jiném případě se nukleová kyselina může připravit generováním sekvence obsahující fúzi dvou fragmentů, které přirozeně na sebe nenavazují, ale to znamená, že se vyjmou přirozené produkty, například přirozeně se vyskytující mutanti, které se nacházejí ve svém přirozeném stádiu. Popisují se například produkty připravené transformací buněk pomocí vektorů, který se přirozeně nevyskytují, jako jsou nukleové kyseliny obsahující sekvenci získanou použitím libovolného způsobu syntézy oligonukleotidu. Takový způsob se často provádí, aby se nahradil například kodon redundantním kodonem, který kóduje stejnou nebo konzervativní aminokyselinu, zatímco v typickém případě zavádí nebo odstraňuje místo rozeznávané restrikčním enzymem nebo místo vhodné pro analýzu vztahu struktura - funkce. V jiném případě se použije způsob vhodný ke spojení segmentů nukleové kyseliny, které vykazují požadované funkce za vzniku jediné genetické identity obsahující požadovanou kombinaci funkcí, které nebyly nalezeny v běžně dostupných přirozených formách, fúzní protein. Místa rozeznávaná jsou často cílem takových umělých manipulací, ale jako specifické cíle se mohou použít také jiná místa, jako jsou promotory, místa replikace DNA, regulační sekvence, řídící sekvence nebo jiné použitelné rysy. Podobný koncept je určený pro rekombinantní polypeptid, například fúzní polypeptid. Tento polypeptid bude zahrnovat dimerickou repetici nebo fúzi DCRS5 s podjednotkou IL-12Rpi. Specificky jsou zahrnuty syntetické nukleové kyseliny, které nadbytečným genetickým kódem kódují polypeptidy ekvivalentní s fragmenty například kódující restrikčním enzymem • ·
DCRS5 a fúze sekvencí z různých odlišných příbuzných molekul, jako jsou jiní členové rodiny receptoru cytokinů.
Termín „fragment v kontextu s nukleovou kyselinou je souvislý segment obsahujííc alespoň 17 nukleotidů, v obecném případě obsahuje alespoň 21 nukleotidů, obecněji obsahuje alespoň 25 nukleotidů, obyčejně obsahuje alespoň 30 nukleotidů nebo alespoň 35 nukleotidů, často obsahuje alespoň 39 nukleotidů, více často obsahuje alespoň 45 nukleotidů, v typickém případě obsahuje alespoň 50 nukleotidů, více typické je, když obsahuje alespoň 55 nukleotidů, obvykle obsahuje alespoň 60 nukleotidů, více obvykle je, když obsahuje alespoň 66 nukleotidů, s výhodou obsahuje alespoň 72 nukleotidů, výhodnější je, když obsahuje alespoň 79 nukleotidů a zvláště se preferovaná jsou provedení obsahující alespoň 85 nebo více nukleotidů zahrnující 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200 atd. nukleotidů. V typickém případě se fragmenty různých genetických sekvencí mohou vzájemně porovnávat v celé délce vhodného pruhu sekvence, zvláště definované segmenty, jako jsou oblasti popsané dále v textu.
Nukleová kyselina, která kóduje DCRS5 bude zvláště použitelná k identifikaci genů mRNA a cDNA, které kódují samotné DCRS5 nebo blízce příbuzné proteiny, jako je DNA, která kóduje polymorfní, alelové nebo jiné genetické varianty, které například pocházejí z různých jedinců nebo příbuzných druhů. Preferované sondy, které se mohou použít při takovém testování, jsou ty oblasti receptoru, které jsou konzervativní mezi různými polymorfními variantami nebo které obsahují nukleotidy, jenž postrádají specifitu a budou se vyskytovat v plné délce nebo skoro v plné délce. V jiných situacích je lépe použít sekvence specifické pro polymorfní variantu. Mohou se také stanovit kombinace polymorfních variant DCRS5 s variantami IL-12Rpi.
• · · ·
28··· ·
Vynález dále popisuje rekombinantní molekuly nukleové kyseliny a fragmenty, které mají sekvenci nukleové kyseliny shodnou nebo vysoce homologní s izolovanou DNA popsanou dále v textu. Sekvence budou často operativně spojené se segmenty DNA, které řídí transkripci, translaci a replikaci DNA. Tyto adiční segmenty v typickém případě asistují při expresi požadovaného segmentu nukleové kyseliny.
Homologní nebo vysoce shodné sekvence nukleové kyseliny, když se vzájemně srovnávají, například sekvence DCRS5, vykazují podstatnou podobnost. Standardy homologie v nukleových kyselinách jsou buď mírou homologie obecně užívaných v oboru porovnáním sekvence nebo jsou založeny na podmínkách hybridizace. Porovnatelné podmínky hybridizace se popisují detailněji dále v textu.
Podstatná shoda při porovnání sekvence nukleových kyselin znamená buď, že segmenty nebo jejich komplementární řetězce jsou shodné, když jsou optimálně spárovány s vhodnými nukleotidovými inzerty nebo delecemi, alespoň přibližně 60 % nukleotidů, v obecném případě alespoň 66 %, běžně alespoň 71 %, často alespoň 76 %, více často alespoň 80 %, obvykle alespoň 84 %, obvykleji alespoň 88 %, v typickém případě alespoň 93 %, více typické je alespoň přibližně 95 %, výhodné je alespoň 96 až 98 % nebo více a v určitých provedeních je shoda až 99 % nebo více. Tyto sekvence například zahrnují segmenty kódující strukturální oblasti nebo jiné popsané segmenty.
V jiném případě bude existovat podstatná shoda, když segmenty budou hybridizovat za podmínek selektivní hybridizace s řetězcem nebo jeho komplementem v typickém případě za použití sekvence získané ž tabulky č. 1. V typickém případě k selektivní hybridizaci dojde, když pruh alespoň přibližně 14-ti nukleotidů vykazuje alespoň přibližně 55 % homologii, »· · · · · * · v typickém případě alespoň přibližně 65 % homologii, výhodná je alespoň přibližně 75 % homologie a výhodnější je alespoň přibližně 90 homologie (popisuje se v publikaci Kanehisa (1984) Nucl. Acids Res. porovnávání se popisuje
12: 203-213). Délka homologního pro delší pruhy a v jistých provedeních vynálezu budou pruhy obsahovat alespoň 17 nukleotidů, v obecném případě alespoň 20 nukleotidů, obyčejně alespoň přibližně 24 nukleotidů, obvykle alespoň přibližně 28 nukleotidů, v typickém případě alespoň přibližně 32 nukleotidů, více typické je alespoň přibližně 40 nukleotidů, výhodné je alespoň přibližně 50 nukleotidů a výhodnější je alespoň přibližně 75 až 100 nebo více nukleotidů. V tomto případě pruhy zahrnují například 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350 atd. nukleotidů a jiné délky.
Přísné podmínky hybridizace s ohledem na homologii jsou přísné kombinované podmínky koncentrace soli, teploty, organického rozpouštědla a jiných parametrů, které v typickém případě řídí hybridizační reakce. Přísné teplotní podmínky hybridizace obvykle zahrnují teploty přesahující přibližně 30 °C, obvykle přesahují přibližně 37 °C, v typickém případě přesahují přibližně 45 °C, více typické je, když přesahují teplotu okolo 55 °C, s výhodou přesahují teplotu 65 °C a výhodnější je, když přesahují teplotu okolo 70 °C. Přísné podmínky koncentrace solí budou obyčejně nižší než přibližně 500 mM, obvykle nižší než přibližně 400 mM nebo nižší než 300 mM, v typickém případě nižší než přibližně 200 mM, s výhodou nižší než přibližně 100 mM a výhodněji nižší než přibližně 80 mM, dokonce nižší než přibližně 50 nebo 20 mM. Kombinace parametrů je však daleko důležitější než míra libovolného jediného parametru (popisuje se například v publikaci Wetmur and Davidson (1986) J. Mol.-Biol. 31: 349-370).
x.
Izolovaná DNA se může snadno upravit substitucí a delecí a začleněním nukleotidů a inverzemi nukleotidových pruhů. Tyto
úpravy vedou ke vzniku 'nových sekvencí DNA, které kódují určitý protein nebo jeho deriváty. Tyto upravené sekvence se mohou použít při produkci mutantních proteinů (muteinů) nebo k zesílení exprese různých druhů. Zesílená exprese může zahrnovat amplifikaci genů, zvýšenou transkripci a translaci a jiné mechanizmy. Takový mutant DCRS5 se liší od proteinů podobných receptorům cytokinů, které se přirozeně vyskytují, aminokyselinovou sekvencí upravenou delecí, substitucí nebo inzercí. Termín „místně specifický mutant DCRS5 zahrnuje protein, který vykazuje podstatnou shodu sekvence s proteinem uvedeným v tabulce č. 1 a v typickém případě sdílí většinu biologických aktivit nebo účinků forem popsaných shora v textu. Také se definují různé přirozené polymorfní varianty sekvencí.
Ačkoli místa místně specifické mutace jsou předem stanovena, mutanti nemusí být místně specifičtí. Mutageneze savčího DCRS5 je možné dosáhnout začleněním nebo delecí aminokyselin v genu, což je spojené s expresí. Může být vytvořena substituce, delece, inzerce nebo řada kombinací, aby vznikl konečná konstrukce. Inzerce zahrnuje fúze N-konce nebo C-konce. Náhodnou mutagenezi je možné provést v cílovém kodonu a u exprimovaných mutantů savčího DCRS5 je možné testovat požadovanou aktivitu, což umožňuje nalézt vztah mezi strukturou a aktivitou. Metody přípravy substitučních mutantů v předem stanovených místech DNA, které mají známou sekvenci, jsou dobře známy v oboru, například mutageneze primerem M13 (popisuje se v publikaci Sambrook, et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2d ed.) vis. 1-3, CSH Press, NY, Ausubel, et al., (1987 a periodické doplňky) Current Protocols in Molecular Biology, Greene/Wiley, New York). Zvláště použitelné konstrukce jsou extrabuněčné části DCRS5 spojené se segmenty ΙΣ-12Κβ1).
• ·
Mutace v DNA by v normálním případě neměla umístit kódující sekvence mimo čtecí rámec a je výhodné, když nevzniknou komplementární oblasti, které by mohly hybridizovat za vzniku sekundární struktury mRNA, jako jsou smyčky nebo vlásenky.
Fosforamiditová metoda popsaná v publikaci Beaucage and Carruthers (1981) Tetra. Letts. 22: 1859-1862 bude produkovat vhodné syntetické fragmenty DNA. Dvouřetězcový fragment je možné často získat buď syntézou komplementárního řetězce a teplotní hybridizací řetězce za vhodných podmínek nebo adicí komplementárního řetězce za použití DNA polymerázy s vhodnou sekvencí primeru.
Metody polymerázových řetězcových reakcí (PCR) se mohou často aplikovat při mutagenezi. V jiném případě primery pro mutagenezi jsou běžně užívanými metodami pro přípravu definovaných mutací v předem stanovaných místech (popisuje se například v publikaci Innis et al. , (eds. 1990) PCR Protocols: A guide to methods and applications academie press, San Diego, CA a Dieffenbach and Dveksler (1995, eds.) PCR primer: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Press, CSH, NY).
Jistá provedení vynálezu popisují kombinace látek obsahujících popsanou sekvenci receptoru. V jiném provedení vynálezu funkční části sekvencí mohou být spojeny tak, aby kódovaly fúzní proteiny. V jiných formách se mohou substituovat varianty popsaných sekvencí.
IV. Proteiny, peptidy
Jak se uvádí shora v textu, vynález popisuje DCRS5 primáta, jehož sekvence jsou uvedeny v tabulce č. 1, jak se také popisuje shora v textu. Vynález zahrnuje také alelove nebo jiné varianty, kterými jsou například fúzní proteiny • · · ·
32’** ’ kombinující části takových sekvencí s jinými, které zahrnují například IL-12Rpl, epitop tag a funkční oblasti.
Vynález také popisuje rekombinantní proteiny, jako jsou například heterogenní fúzní proteiny, které obsahují segmenty z uvedených proteinů primátů nebo hlodavců. Heterogenní fúzní protein je fúze proteinů nebo segmentů, které netvoří přirozeně fúze stejným způsobem. Fúzní produkt DCRS5 s jiným cytokinovým receptorem je spojitá molekula proteinu, která má sekvence fúzované v typické peptidové spojení, v typickém případě připravené jako jediný translační produkt a vykazující vlastnostizískané z každého zdroje peptidu. Podobný koncept se aplikuje pro sekvence heterogenních nukleových kyselin. Také se popisují kombinace různých označených proteinů za vzniku komplexů.
Navíc nové konstrukce se mohou vytvořit kombinací podobných funkčních nebo strukturálních oblastí z jiných příbuzných proteinů, jako jsou například receptory cytokinů nebo receptory podobné Toll zahrnující varianty druhů. Segmenty vázající se na ligandy nebo jiné segmenty mohou být například přesunuty mezi nové fúzní polypeptidy nebo fragmenty (popisuje se například v publikaci Cunningham, et al., (1989) Science 243: 1330-1336 a 0'Dowd, et al., (1988) J. Biol. Chem. 263: 15985-15992). Pak nové chimérické polypeptidy vykazující nové kombinace specifity vzniknou z funkčního spojení specificity navázání na receptor. Oblasti vázající se na ligand z jiných příbuzných molekul se mohou přidat do jiných domén uvedeného nebo příbuzného proteinu nebo je mohou substituovat. Výsledný protein bude často míst funkci a vlastnosti hybridu. Fúzní protein může například zahrnovat oblast cílení, která může sloužit k zavedení fúzního proteinu do určité subbuněčné organely.
• · • · · · « * · ♦»· ·«· ······· · · ·· · « • · · · * ···»
33.............
Kandidát fúzních partnerů a sekvencí se může vybrat z různých databází sekvencí, jako je například GenBank, c/o IntelliGenetics, Mountain View, CA a BCG, University of Wisconsin Biotechnology Computing Group? Madison, WI. Zvláště výhodné jsou kombinace polypeptidových sekvencí uvedených v tabulce č. 1 a 3. Variační formy proteinů se mohou substituovat v popsaných kombinacích.
Vynález dále popisuje muteiny, které se váží na ligandy podobné cytokinům a/nebo jejichž transdukce je ovlivněna. Strukturální uspořádání lidského DCRS5 s inými členy rodiny receptoru cytokinů ukazuje konzervativní rysy/zbytky (uvádí se v tabulce č. 3). Seskupení sekvence lidského DCRS5 s jinými členy rodiny receptoru cytokinů indikuje různé strukturální a funkčně sdílené rysy (popisuje se v publikaci Bazan et al., (1996) Nátuře 379: 591, Lodi, et al., (1994) Science 263: 1762-1766, Sayle and Milner-White (1995) TIBS 20: 374-376 a Gronenberg, et al.', (1991) Protein Engeneering 4: 263-269).
Zvláště výhodné jsou substituce provedené s myšími sekvencemi nebo s lidskými sekvencemi. Naopak konzervativní substituce vzdálené od oblastí interakce vázající ligand budou pravděpodobně chránit většinu signalizačních aktivit a konzervativní substituce vzdálené od vnitrobuněčných oblastí budou pravděpodobně chránit většinu vlastností navázání na ligand.
Termín „deriváty DCRS5 primáta zahrnují aminokyselinovou sekvenci mutantů, glykosylační variace, metabolické deriváty a kovalentní nebo agregační konjugáty s jinými chemickými částmi. Kovalentní deriváty se mohou připravit spojením funkčnosti se skupinami, které se nacházejí ve vedlejších aminokyselinových řetězcích nebo na jejich N-konci, například způsoby, které jsou dobře známy v oboru. Tyto deriváty mohou zahrnovat bez omezení alifatické estery nebo amidy • · · • · · · · • · · ♦ · * karboxylového konce nebo· zbytky obsahující karboxylová boční řetězce, zbytky obsahující O-acylové deriváty hydroxylová skupiny a N-acylové deriváty N-terminální aminokyseliny nebo zbytky obsahující aminoskupinu, například lyzin nebo arginin. Acylové skupiny se vybraly ze skupiny alkylových částí, které zahrnují C3 až C18 normální alkyl, čímž se tvoří alkanoylaroylové druhy.
Zahrnují se také glykosylační změny, které vznikly například úpravou glykosylačních paternů polypeptidu během syntézy a zpracování nebo během dalších kroků zpracování. Zvláště výhodné způsoby provedení jsou vystavení polypeptidu glykosylačním enzymům získaným z buněk, které normálně poskytují takové zpracování, jako jsou například savčí glykosylační enzymy. Vynález také zahrnuje uvedené glykosylační enzymy. Vynález dále zahrnuje verze stejné primární aminokyselinové sekvence, která má jiné minoritní modifikace zahrnující fosforylované aminokyselinové zbytky, jako je například fosfotyrosin, fosfoserin nebo fosfothreonin.
Hlavní skupina derivátů jsou kovalentní konjugáty receptorů nebo jejich fragmentů s jinými proteiny polypeptidu. Tyto deriváty se mohou syntetizovat v rekombinantní kultuře, jako jsou N-terminální fúze nebo použitím činidel, jejich použitelnost pří řetězení proteinů prostřednictvím reaktivních vedlejších skupin je dobře známa v oboru. Výhodná derivatizační místa pomocí řetězících činidel jsou ve volných aminoskupinách, v sacharidových částech a na cysteinových zbytcích.
Popisují se fúzni polypeptidy mezi receptory a jinými homologními nebo heterologními proteiny. Homologní polypeptidy mohou tvořit fúze mezi různými receptory za vzniku hybridního proteinu, který vykazuje 'vazebnou specifítu pro řadu různých cytokinových ligandů nebo receptor, který může mít širokou • 9 • · · * ».».:· • · · · · · • · « · · 9 «99999« « · « 9 · « α · · 9 Λ ···« ··· 9 ·· 999 ·· »· nebo slabou specifitu substrátového účinku. Podobně se mohou zkonstruovat heterologni fúze, které budou vykazovat kombinaci vlastnosti nebo aktivit získaných proteinů. Typické příklady jsou fúze reportního polypeptidu, například luciferáza se segmentem nebo oblastí receptoru, jako je například segment vázající se na ligand tak, že je možné jednoduše stanovit přítomnost nebo lokaci požadovaného ligandu (popisuje se například v publikaci Duli et al., patentový dokument USA č. 4 859 609). Další fúzní partneři zahrnují glutathion-Stransferázu (GST), bakteriální β-galaktozidázu, trpE, protein A, β-laktamázu, alfa-amylázu, dehydrogenázu alkoholu a kvasinkový kopulační faktor alfa (popisuje se v publikaci Godowski, et al., (1988) Science 241: 812-816). Značené proteiny se budou často substituovat v popsaných kombinacích proteinů. Zvláště podstatná jsou spojení DCRS5 s IL-12í^l.
Fosforamiditový způsob popsaný v publikaci Beaucage and Carruthers (1981) Tetra, Letts. 22: 1859-1862, bude produkovat vhodné syntetické fragmenty DNA. Dvouřetězcový fragment je možné často získat buď’ syntézou komplementárního řetězce a teplotní hybridizací řetězců za vhodných podmínek nebo adicí komplementárního řetězce za použití DNA polymerázy s vhodnou sekvencí primeru.
Takové polypeptidy mohou také mít aminokyselinové zbytky, které mohou být chemicky upraveny fosforylací, sulfonací, biotinylací nebo adicí nebo odstraněním jiných částí zvláště těch, které mají molekulové tvary podobné fosfátovým skupinám. V některých provedeních úpravy budou použitelná značící činidla nebo budou sloužit jako cíle izolace, jako jsou například afinitní ligandy.
Fúzní proteiny budou v typickém případě vyrobeny metodou rekombinace nukleových kyselin nebo metodou syntetických polypeptidů. Metody manipulace a exprese se obecně popisují v publikaci Sambrook, et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2d ed.), vols. 13, CSH Press NY, nebo Ausubel, et al., (1987 a periodické doplňky) Current Protocols in Molecular Biology, Greene/Wiley, New York). Metody syntézy polypeptidů se popisují například v publikaci Merrifield (1963) J. Amer. Chem. Soc. 85: 2149-2156, Merrifield (1986) Science 232: 341-347 a metoda přípravy větších polypeptidů se popisuje v publikaci Atherton, et al., (1989) Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach, IRL Press, Oxford a také Dawson, et al., (1994) Science 266: 776-779).
Tento vynález dále popisuje použití derivátů DCRS5 jiných než jsou variace v aminokyselinové sekvenci nebo glykosylace. Takové deriváty mohou zahrnovat kovalentní nebo agregativní spojení s chemickými částmi. Tyto deriváta v obecném případě spadají do tří tříd: 1) sole, 2) boční řetězec a kovalentní úprava terminálního zbytku a 3) adsorbční komplexy, například s buněčnými membránami. Takové kovalentní nebo agregativní deriváty je možné použít jako imunogeny, jako činidla v imunologických testech nebo při izolačních metodách, jako se používají při afinitním čištění receptoru nebo jiné vázající se molekule, kterou je například protilátka. Ligand cytokinu se může imobilizovat kovalentní vazbou na pevný povrch, jako je sefaróza aktivovaná kaynbromidem způsoby, které jsou dobře známy v oboru, nebo adsorbovat na polyolefinové povrchy se sesítěním s glutaraldehydem nebo bez něho za účelem použití v testu nebo při čištění receptoru cytokinu, protilátek nebo jiných podobných molekul. Ligand se může také značit detekovatelnou skupinou, jako je například značení radioaktivním jódem pomocí postupu a chloraminem T, kovalentně vázanou na řídce se vyskytující cheláty kovů alkalických zemin nebo konjugované na jiné- fluorescenční části, které jsou vhodné pro použití v diagnostických testech.
• · · · · * « « « < '
9 9 * * · « w «.
Kombinace, která například zahrnuje DCRS5 podle vynálezu, se může použít jako imunogen při produkci antiséra nebo protilátek specifických pro popsané kombinace. Jsou například schopné rozlišit mezí jinými členy rodiny receptorů. Komplexy se mohou použít k testování monoklonálních protilátek nebo fragmentů vázajících antigen připravených imunizací s různými formami kontaminovaných přípravků, které obsahují protein. Termín „protilátky také zahrnuje fragmenty přirozených protilátek vázající antigen, například Fab, Fab2, Fv atd.. Izolovaný DCRS5 semůže také použít jako činidlo pro detekci protilátek vytvořených jako odezva na zesilující expresi nebo imunologické poruchy, které vedou k produkci protilátek proti endogennímu receptoru. Navíc fragmenty DCRS5 mohou také sloužit jako imunogeny vhodné pro produkci protilátek podle vynálezu, jak se popisuje bezprostředně dále v textu. Tento vynález dále popisuje protilátky, které mají vazebnou afinitu nebo jsou řízeny proti aminokyselinovým sekvencím zobrazeným v tabulce č. 1, jejich fragmentům nebo různým homologním peptidům. Vynález dále popisuje protilátky vykazující vazebnou afinitu nebo protilátky, které vznikly proti specifickým fragmentů, které budou vystaveny povrchu externích proteinů přirozeného DCRS5. Použitelné budou také komplexy kombinací proteinů a mohou se také vytvořit protilátkové přípravky.
V jistých jiných provedeních vynálezu se rozpustné konstrukce, například segmenty DCRS5 vázající extrabuněčný ligand, s IL-12Rpl mohou být vazebné kompozice pro ligand a mohou se také použít jako ligandový antagonisty nebo jako antigeny k blokaci signalizace zprostředkované ligandem. Takové konstrukce se mohou použít k diagnostickým účelům například pro histologické značení ligandů nebo pro terapeutické účely například jako antagonisti ligandů.
X
Blokování fyziologické odezvy na ligandy receptoru může vzejít z inhibice navázání ligandu na receptor, pravděpodobně • · * · · · • · > < · ··««· « ·· * • · » · » ·· * ·-* ·:'« prostřednictvím kompetitivní inhibice. Pak testy in vitro podle vynálezu budou často používat protilátky nebo segmenty těchto protilátek vázající antigen, rozpustné konstrukce receptoru nebo fragmenty spojené se substráty pevné fáze. Tyto testy také umožňují diagnostické stanovení účinků mutací nebo modifikací oblastí vázající ligand nebo jiných mutací nebo modifikací, které například ovlivňují signalizaci nebo enzymatickou funkci.
Vynález dále popisuje použití kompetitivních testů pro testování léků, kde například protilátky neutralizující receptorové komplexy nebo fragmenty soutěží s testovanou sloučeninou o navázání na ligand nebo jinou protilátku. Tímto způsobem se mohou neutralizační protilátky nebo fragmenty použít k detekci přítomnosti polypeptidu, který sdílí jedno nebo více vazebných míst vůči receptoru a také se může použít při obsazování vazebných míst na receptoru, které se může tak vázat na ligand. Konstrukce rozpustných receptorů kombinující extrabuněčná oblasti DCRS5 nebo oblasti DCRS5 vázající ligand s IL-12RP1 se mohou použít jako antagonisté pro kompetitivní navázání ligandu p40/IL-B30.
V. Příprava nukleových kyselin a proteinu
Dna, která kóduje protein nebo jeho fragment se může získat chemickou syntézou , testováním knihovny cDNA nebo testováním genomových knihoven připravených z mnoha buněčných linií nebo tkáňových vzorků. Přirozené sekvence se mohou izolovat použitím standardních metod a zde popsaných sekvencí (například v tabulce č. 1) . Jiné doplňky druhů se mohou identifikovat hybridizaci nebo různými metodami PCR kombinovanými s vyhledáváním v sekvenčních databází, jako je například GenBank. n.
• · • ·
Tato DNA se může · exprimovat v různých hostitelských buňkách za účelem syntézy receptoru v plné délce nebo fragmentu, který se může naopak například použít k vytvoření polyklonálních nebo monoklonálních protilátek, ve vazebných studiích, při konstrukci a expresi oblastí vázajících ligand nebo oblastí kinázy/fosfatázy a ke studiu vztahu struktury a funkce. Varianty nebo fragmenty se mohou exprimovat v hostitelských buňkách, které se transformují a transfekují vhodnými expresívními vektory. Tyto molekuly mohou být v podstatě bez proteinu nebo buněčných kontaminant, spíše než ty získané z rekombinantního hostitele a proto je možné je použít ve farmaceutických prostředcích, kde se kombinují s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem. Protein nebo jeho části se mohou exprimovat jako fúze s jinými proteiny. Zvláště zajímavé jsou kombinace požadovaných proteinů nebo nukleových kyselin, které je kódují.
Expresívní vektory jsou v typickém případě sami se replikující konstrukce DNA nebo RNA, které obsahují požadovaný receptorový gen, jeho fragmenty nebo kombinaci genů, obvykle operativně spojených s vhodnými genetickými řídícími elementy, které je možné najít ve vhodné hostitelské buňce. Řada genů může být postupně exprimována a mohou být na polycistronickém mesagge.Specifický typ řídících elementů nezbytný k dosažení exprese bude záviset na použití hostitelské buňky. V obecném případě genetické řídící elementy mohou zahrnovat prokaryontní promotorový systém nebo eukaryontní promotorový systém řídící expresí a v typickém případě zahrnuje transkripční promotor, operátor k řízení začátku transkripce, zesilovače transkripce, které zesilují expresi mRNA, sekvenci, která kóduje místo pro navázání na ribozóm, a sekvence, které ukončují transkripci a translaci. Expresívní vektory také obvykle obsahují počátek replikace, který umožňuje replikací vektoru nezávisle na hostitelské buňce.
• · · · · ·
Vektory podle vynálezu zahrnují ty, které obsahují DNA kódující popsanou kombinaci proteinů nebo biologicky aktivní ekvivalentní polypeptid. DNA může být řízena virovým promotorem a může kódovat selektivní markér. Vynález dále popisuje použití takových expresívních vektorů, které jsou schopny exprimovat eukaryontní cDNA kódující takové proteiny v prokaryontním nebo eukaryontním hostiteli, kde je vektor kompatibilní s hostitelem a kde eukaryontní cDNA jsou začleněny do vektoru tak, že při růstu hostitelské buňky, která obsahuje vektor, se exprimuje diskutovaná cDNA. V obvyklém případě se exprimované vektory navrhují tak, aby mohla proběhnout stabilní replikace v jejich hostitelských buňkách nebo amplifikace, která velmi zvýší celkový počet kopií požadovaných genů v buňce. Není vždy nezbytné vyžadovat, aby se expresívní vektor replikoval v hostitelské buňce. Je například možné, aby proběhla dočasná exprese proteinu nebo jeho fragmentů v různých hostitelích který neobsahují počátek replikace, hostitelskou buňkou. Je také možné použít vektory, které způsobují integraci částí kódujících protein do hostitelské DNA pomocí rekombinace.
za použití vektorů , který je rozeznáván
Zde používané vektory obsahují plazmidy, viry, bakteriofág, integrovatelné fargmenty DNA a jiné excipienty, které umožňují integraci fragmentů DNA do genomu hostitele. Expresívní vektory jsou specializované vektory, které obsahují genetické kontrolní elementy, jenž ovlivňují expresi operativně spojených genů. Plazmidy jsou běžně užívaná forma vektoru, ale mohou se použít všechny jiné formy vektorů, které vykazují ekvivalentní funkci a které jsou nebo se stávají dobře známy v oboru (popisuje se například v publikaci Pouwels, et al., (1985 a doplňky) Cloning Vectors: A laboratory manual, Elsevier, N.Y., a Rodriguez, et al., (eds. 1988) Vectors: A survey of molecular clonning vectors and their uses, Buttersworth, Boston).
Transformované buňky jsou buňky, s výhodou savčí buňky, které se transformovaly nebo ttransfekovaly s vektory konstruovanými za použití metod rekombinace DNA. Transformované hostitelské buňky exprimují požadované proteiny, ale pro účely klonování, amplifikace a manipulace DNA nepotřebují exprimovat proteiny. Vynález dále popisuje kultivaci transformovaných buněk v nutričním médiu, což umožňuje akumulaci proteinu. Proteiny je možné izolovat buď z kultury nebo v jistých případech z kultivačního média.
Pro účely vynálezu jsou nukleové sekvence operativně spojeny, když jsou vzájemně funkčně příbuzné. Například DNA presekvence nebo sekreční vedoucí sekvence je operativně spojena s polypeptidem, jestliže se exprimuje jako preprotein nebo se účastní řízení polypeptidu do buněčné membrány nebo při jeho sekreci. Promotor je operativně spojen s kódující sekvencí v případě že řídí transkripci polypeptidu. Místo vázající se na ribozom je operativně spojen s kódující sekvencí, jestliže je umístěna tak, aby dovolovala translaci. V obvyklém případě operativně spojený znamená souvislý a v jednom čtecím rámci, avšak jisté genetické elementy, jako jsou represorové geny nejsou souvisle spojeny, ale stále se váží na operátorové sekvence, které naopak řídí expresi.
Vhodné hostitelské buňky zahrnují prokaryonty, nižší eukaryonty a vyšší eukaryonty. Prokaryonty zahrnují gram negativní a gram pozitivní organizmy, jako jsou například E.
subtilis. Nižší eukaryonty zahenují kvasinky, cerevisíae a Pichia a druhy rodu Dictyostelium.
Vyšší eukaryonty zahrnují tkáňové kultivační buněčné linie pocházející ze zvířecích buněk, které nejsou savčího původu, například hmyzí buňky a buňky ptáků a buňky savčího původu, jako jsou například lidskéx.buňky, buňky primátů a hlodavců.
coli a B. například S
Prokaryontní hostitelské vektorové systémy zahrnují různé vektory pro řadu různých druhů. Pro účely vynálezu se v obecném případě používá mikroorganizmus E. coli a jeho vektory. Mohou se použít ekvivalentní vektory používané v případě jiných prokaryontů. Reprezentativní vektor vhodný pro amplifikaci DNA je pBR322 nebo řada jejich derivátů. Vektory, které se mohou použít k expresi receptoru nebo jeho fragmentů zahrnují, ale nejsou omezeny na takové vektory, které obsahují promotor lac (série pUC) , promotor trp (pBR322 trp), promotor Ipp (série pIN) , lambda pP nebo promotory pR (pOTS) nbeo hybridní promotory, jako je ptač (pDR540) (popisuje se v publikaci Brosius, et al., (1988) Expression vectors employing lambda and Ipp derived promotores, v Vectors: A survey of molecular clonning vectors and their uses (eds. Rodriguez and Denhardt) , Buttersworth, Boston, Chapter 10, pp. 205 236).
Nižší eukaryonty například kvasinky a Dictyostelium se mohou transformovat vektory obsahujícími sekvenci DCRS5. Pro účely tohoto vynálezu nejběžnějším nižším eukaryontním hostitelem jsou pekařské kvasinky Saccharomyces cerevisia. Tyto kvasinky se jsou používány k reprezentaci nižších eukaryontů, ačkoli je také dostupná řada jiných kmenů a druhů. Kvasinkové vektory v typickém případě obsahují počátek replikace (vyjma integračních typů), selekční gen, promotor, DNA kódující receptor nebo jiné fragmenty a sekvence pro ukončení translace, polyadenylaci a ukončení transkripce. Vhodné expresívní vektory určené pro kvasinky zahrnují takové konstitutivní promotory jako promotory genů 3-fosfoglycerátové kinázy a různé jiné promotory genů glykolytického enzymu nebo také índukovatelné promotory, jako je promotor dehydrogenázy alkoholu nebo promotor metalothioninu. Vhodné vektory zahrnují deriváty následujících typů: samostatně se replikující s malým počtem kopií (jako jsou série Yrp), samostatně se replikující s vysokým počtem kopií (jako jsou série Yep), integrační typy (jako jsou série Yip) nebo minichromozómy (jako jsou série YCp) .
Tkáňové buněčné kultury vyšších jsou v normálním případě výhodné hostitelské buňky vhodné pro expresi funkčně aktivního interleukinu nebo receptorových proteinů. V principu je možné použít řadu buněčných linií tkáňových kultur vyšších eukaryontů, jako jsou například expresívní systémy hmyzích bakulovirů ať už pochází z bezobratlých nebo z obratlovců. Preferují se však buňky savců. Transformace nebo transfekce a pomnožení takových buněk se stává rutinním postupem. Příklady takových použitelných buněčných linií zahrnují buňky HeLa, buněčné linie vaječníků čínských křečků (CHO), buněčné linie ledvin mláďat krys (BRK), hmyzí buněčné linie, ptačí buněčné linie, buněčné linie opic (COS). Expresívní vektory vhodné pro takové buněčné linie zahrnují počátek replikace, promotor, místo počátku translace, místa sestřihu RNA (jestliže se použije pouze DNA), polyadenylační místo a místo ukončení transkripce. Tyto vektory také v obvyklém případě obsahují selektivní gen nebo amplifikační gen. Vhodnými expresívními vektory mohou být plazmidy, viry nebo retroviry, které nesou promotory získané například z takových zdrojů, jako jsou adenoviry, SV40, parvoviry, virus vakcinie nebo cytomegalovírus. Reprezentativní vzorky vhodných expresívních vektorů zahrnují pCDNAl, pCD (popisuje se v publikaci Okayama, et al., (1985) Mol. Cell Biol. 5: 1136-1142), pMClneoPolyA (popisuje se v publikaci Thomas, et al. , (1987) Cell 51: 503512) a baculovirový vektor, jako je pAC 373 nebo pAC 610.
V případě vylučovaných proteinů a některých membránových proteinů otevřený čtecí rámec v obvyklém případě kóduje polypeptid, který obsahuje zralý nebo vylučovaný produkt kovalentně spojený s N-koncem signálního peptidu. Signální peptid se štěpí před sekrecí zralého nebo aktivního polypeptidu. Místo štěpení je možné předpovědět s vysokým • · · stupněm přesnosti z empirických pravidel (popisuje se například v publikaci von-Heijne (1986) Nucleic Acids Research 14: 4683-4690 a Nielsen, et al. (1997) Protein Eng. 10: 1-12) a přesné složení aminokyselin signálního peptidu se často nejeví být kritické ve spojení s jeho funkcí (popisuje se v publikaci Randall, et al., (1989) Science 243: 1156-1159, Kaiser et al. , (1987) Science 235: 317. Zralé proteiny podle vynálezu se mohou často stanovit za použití standardních metod.
Často bude nutné exprimovat tyto polypeptidy v systému, který poskytuje specifický nebo definovaný glykosylační patern. V tomto případě obvyklý patern bude ten, který je poskytován přirozeně expresívním systémem. Avšak patern se bude modufikovat vystavením polypeptidu, například neglykosylované formy, vhodným glykosylačním proteinům zavedeným do heterogenního expresívního systému. Receptorový gen se může společně transformovat jedním nebo více geny, které kódují savčí nebo jiné glykosylační enzymy. Za použití uvedeného přístupu jisté savčí glykosylační paterny budou dosažitelné v prokaryontních nebo jiných buňkách. Exprese v prokaryontních buňkách v typickém případě povede k neglykosylačním formám proteinu.
Zdroj DCRS5 může být eukaryontní nebo prokaryontní hostitel exprimující rekombinantní DCRS5, jak se popisuje shora v textu. Zdrojem může být také buněčná linie, ale jiné savčí buněčné linie, které také spadají do popisu uvedeného vynálezu. Výhodná buněčná linie pochází z lidského druhu.
že sekvence jsou známy, DCRS5 primáta, jeho deriváty se mohou připravit běžnými
V případě, fragmenty nebo způsoby syntézy peptidů. Tyto syntézy zahrnují způsoby syntézy popsané v publikaci Stewart peptide synthesis, Pierce and Young (1984) Solid phase Chemical Co., Rockford, IL,
Bodanszky and Bodanszky (1984) The practice of peptide synthesis, Springer Verlag, New York a Bodanszky (1984) The principles of peptide synthesis, Springer Verlag, New York. Například se může použít azidový postup, postup za použití kyselých chloridů, postup za použití kyselého anhydridu, postup použití míchaného anhydridu, způsob aktivního esteru (například p-nitrofenylester, ester N-hydroxysukcinimidu nebo ester kyanomethylu), karbodiimidazolu, oxidačně-redukční postup nebo dicyklohexylkarbodiimidový aditivní postup (DCCD). V případě shora v textu popsaných postupů je možné použít pevnou fázi a syntézu na pevné a kapalné fázi. Podobné metody lze použít s určitými sekvencemi DCRS5.
Proteiny DCRS5, fragmenty nebo deriváty je možné připravit v souladu se shora v textu popsanými postupy, které se v typickém případě používají pří syntéze peptidů. V obecném případě se používají tzv. postupné způsoby, které zahrnují kondenzaci aminokyseliny s terminální aminokyselinou, přičemž v sekvenci přibývá jedna za druhou nebo připojení peptidových fragmentů k termální aminokyselinou. Aminoskupiny, které se nepoužily při pérovací reakci se v typickém případě musí chránit, aby se předešlo interakci na špatném místě.
Jestliže se adoptovala syntéza na pevné fázi, C-terminální aminokyselina je vázána na nerozpustném nosiči nebo je podložena karboxylovou skupinou. Nerozpustný nosič není zvláště limitován, pokud je schopen se vázat na reaktivní karboxylovou skupinu. Příklady takových nerozpustných nosičů zahrnují halometylové pryskyřice, jako je chlorometylová nebo bromometylová pryskyřice, hydroxylmetylová, fenolová pryskyřice, terciální alkyloxykarbonylhydrazidátová pryskyřice a podobně.
Aminoskupinou chráněna aminokyselina se váže v sekvenci prostřednictvím kondenzace své aktivované karboxylové skupiny a reaktivní aminoskupina dříve vytvořeného peptidu nebo řetězce za účelem postupné syntézy peptidu. Po syntéze kompletní sekvence se peptid oddělí od od nerozpustného nosiče za vzniku peptidu. Tento přístup syntézy na pevné fázi se popisuje v publikaci Merrifield, et al., (1963) J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2156.
Připravené proteiny nebo jeho fragmenty se mohou izolovat a čistit z reakční směsi způsoby separace peptidu. Je to například extrakce, srážení, elektroforéza, různé formy chromatografíe, imunoafinity a podobně. Receptory podle vynálezu se mohou získat v různých stupních čistoty v závislosti na požadovaném použití. Čistoty je možné dosáhnout použitím metod čištění proteinu, který se popisuje dále v textu, nebo použitím protilátek, které se popisují v metodách imunoabsorbční afinitní chromatografíe. Tato imunoabsorbční afinitní chromatografíe se provádí: nejdříve se naváží protilátky na pevný povrch a pak přijdou do kontaktu s rozpuštěným lyzátem vhodných buněk, s lyzáty jiných buněk exprimující receptor nebo s lyzáty nebo supernatanty buněk produkujících protein jako výsledek metod DNA (popisuje se dále v textu).
V obecném případě izolované proteiny budou alespoň ze 40 % čisté, běžně alespoň z 50 % čisté, obvykle alespoň z 60 % čisté, v typickém případě alespoň ze 70 % čisté, ve více typickém případě alespoň z 80 % čisté, s výhodou alespoň z 90 % čisté a výhodnější je alespoň z 95 % čisté a v určitých provedeních alespoň z 97 až 99 % čisté nebo více. Čistota je obvykle stanovena na základě hmotnosti. Je-li to vhodné aplikují se různé testy. Mohou se izolovat jednotlivé proteiny a pak se kombinují.
VI. Protilátky ······ · · ·· · · • ··· · · · · • · · ··· ·· · ·
Protilátky mohou vzniknout proti různým savčím proteinům DCRS5 a jejich fragmentům, které se přirozeně vyskytují v nativní formách a v jejich rekombinantních formách. Rozdíl je, že protilátky vůči aktivnímu receptoru jsou rozeznávány epitopy přítomnými v přirozených konformacích. Dále se popisují protilátky rozeznávající epitopy prezentovány kombinací DCRS5 s IL-12Rpi. Detekce denaturovaného antigenu je také použitlná například ve westernové analýze. Také se popisují anti-idiotypické protilátky, které budou použitelné jako agonisté nebo antagonisté přirozeného receptoru nebo protilátky.
Protilátky, zahrnující vazebné fragmenty a verze jediného řetězce, proti předem definovaným fragmentům proteinu mohou vzniknout imunizací zvířat konjugáty fragmentů s imunogeními proteiny. Monoklonální protilátky jsou připravené z buněk vylučující požadované protilátky. U těchto protilátek se může testovat jejich schopnost vázat se na normální nebo defektní protein nebo agonistická nebo antagonistická aktivita. Tyto monoklonální protilátky se budou obvykle vázat s hodnotou konstanty KD přibližně 1 mM, více obvyklá je přibližná hodnota 300 μΜ, v typickém případě je přibližná hodnota alespoň 100 μΜ, ve více typickém případě je tato hodnota konstanty alespoň přibližně 30 μΜ. Přednostně je hodnota konstanty KD alespoň 10 μΜ a více se preferuje hodnota konstanty alespoň přibližně 3 μΜ nebo lepší.
Protilátky zahrnující fragmenty vázající antigen podle vynálezu mohou mít podstatnou diagnostickou nebo terapeutickou hodnotu. Mohou být potencionální antagonisté, které se vážou na receptor a inhibují navázání na ligand nebo inhibují schopnost receptoru vyvolávat biologickou odezvu například působit na jeho substrát .^Protilátky se mohou také použít jako protilátky, které nemají neutralizační vlastnosti a mohou se spojovat s toxiny nebo ' radionuklidy, aby se vázaly na produkující buňky nebo buňky lokalizované na zdroji interleukinu. Tyto protilátky se mohou dále konjugovat s léky nebo jinými terapeutickými činidly buď přímo nebo nepřímo pomocí linkeru.
Protilátky podle vynálezu se mohou také použít při diagnostických aplikacích. Jako záchytné nebo neneutralizační protilátky se mohou vázat na receptor bez inhibujících ligandů nebo navázání substrátu. Neutralizační protilátky se mohou použít v kompetitivním vazebném testu. Budou se také moci použít při detekci nebo kvantifikaci ligand. Mohou se také použít jako činidla při analýze westernovým přenosem nebo při imunologickém srážení nebo imunologickém čištění proteinu. Podobně se mohou na pevných substrátech nebo plastových listech imobilizovat nukleové kyseliny a proteiny. Substráty mohou být například částice z pevné pryskyřice nebo listy plastu.
Fragmenty proteinů se mohou vázat na jiné materiály, zvláště peptidy, jako fúzované nebo kovalentnš vázané polypeptidy, aby se mohly použít jako imunogeny. Savčí fúzovat nebo je hemocyanin receptory cytokinů a fragmentů se mohou kovalentně vázat na různé imunogeny, jako přílipkovitých plžů, albumin bovinního séra, toxoid tetanu (popisuje se v publikaci Microbiology, Hoeber Medical
Division, Harper and Row, 1969, Landsteiner (1962) Specifity of serological reactions, Dover Publications, New York a Wiliams, et al., (1967) Methods in Immunology and
Immunochemistry, Vol. 1, Academie Press, New York), kde se také popisují metody přípravy polyklonálního antiséra. Typická metoda zahrnuje hyperimunizaci zvířete s antigenem. Krátce po opakované imunizaci se shromáždí krev zvířete a izoluje se gamaglobulin.
• · ·· · ······ • · · ···· ·· · • · · ··« ··« ····«·· · · ·· · · • · · · · ···· ··· * ·· ··· ·· ··
V některých případech je nutné připravit monokionální protilátky z různých savčích hostitelů, jako je myš, hlodavci, primáti, lidé atd. Popis metod vhodných pro přípravu takových monoklonálních protilátek se nachází například v publikaci Stites, et al., (eds.) Basic and Clinical Immunology (4 th. ed.), Lange Medical Publications, Los Altos, CA, Harlow and Lané (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and practice (2d ed.) Academie Press, New York a zvláště v publikaci Kohler and Milstein (1975) in Nátuře 256: 495-497, kde se popisuje metoda generující monokionální protilátky. Tato metoda zahrnuje zavedení imunogenu do zvířete injekcí. Zvíře se pak usmrtí a ze sleziny se odeberou buňky , které se pak fúzují s buňkami myelomu. Výsledek je hybridní buňka nebo „hybridom, který je schopný se reprodukovat in vitro. Pak se testuje populace hybridomů za účelem izolovat jednotlivé klony, kdy každý z nich vylučuje jediný druh protilátek proti imunogenu. Tímto způsobem získané jednotlivé druhy protilátek jsou produkty imortalizovaných a klonovaných buněk B imunizovaného zvířete vytvořených jako odezva na specifické místo rozeznávané na imunogenní substanci.
Jiné vhodné metody zahrnují vystavení lymfocytů in vitro vůči antigenním polypeptidům nebo v jiném případě k selekci knihoven protilátek ve fágu nebo v podobných vektorech (popisuje se v publikaci Huse, et al., (1989) Generation of a large combinatorial library of the immunoglobulin repertoire in phage Lambda, Scinece 246: 1275-1281 a Ward, et al., (1989) Nátuře 341: 544-546). Polypeptidy a protilátky podle vynálezu se mohou použít s úpravami nebo bez úprav, které zahrnují chimérové nebo humanizované protilátky. Polypeptidy a protilátky budou často značeny kovalentním nebo nekovalentním připojením látky, která ·. poskytuje detekovatelný signál. Je známo široké rozmezí značících a konjugačních metod a jsou publikovány ve vědecké a patentové literatuře. K vhodnému
značení se používají radionukleotidy, enzymy, substráty, kofaktory, inhibitory, fluorescenční části, chemiluminiscenční části, magnetické částice a podobně. Použití takových značek se popisuje v patentové literatuře zahrnující US patent č. 3 817 837, 3 850 752, 3 939 350, 3 996 345, 4 277 437, 4 275 149 a 4 366 241. Mohou se také produkovat rekombinantní nebo chimérické imunoglobuliny (popisuje se v patentovém dokumentu USA č. 4 816 567) nebo imunoglobuliny připravené v transgenní myši (popisuje se v publikaci Mendez, et al. , (1997) Nátuře Genetics 15 : 146-156).
Protilátky podle vynálezu mohou být použity při afinitní chromatografií pří izolaci proteinů DCRS5 nebo peptidů. Mohou se připravovat kolony, kde protilátky jsou spojeny s pevným povrchem, například s částicemi jako je agaróza, Sephadex nebo podobně, kde buněčný lyzát může procházet kolonou. Kolona se promyje a pak následuje zvýšení koncentrací slabého denaturačního činidla, čímž se uvolní izolovaný protein. V jiném případě se protein může použít při čištění protilátek. Mohou se aplikovat vhodné zkřížené absorbance nebo deplece.
Protilátky se mohou také použít k testování expresívních knihoven za účelem získání jistých expresívních produktů. Obvykle protilátky užívané při takovém postupu budou značeny značkou umožňující jednoduchou detekci antigenu navázanou protilátkou.
Protilátky vytvořené proti cytokinovému receptoru se budou také moci použít k vytvoření anti-idiotypických protilátek. Tyto protilátky bude možné použít při detekci nebo diagnostice různých imunologických podmínek vztažených k expresi proteinu _ nebo buněk, které exprimují uvedený protein. Uvedené buňky se mohou také použít jako agonisté nebo antagonisté ligandu, který může být kompetrtivním inhibitorem receptoru nebo substituentem přirozeně se vyskytujících ligand. Jisté protilátky proti podjednotkám receptoru nebo kombinacím mohou sloužit jako aktivační protilátky, které mohou působit signalizaci, čímž slouží například jako agonisté ligandů.
Protein receptoru cytokinů, který se specificky váže nebo je specificky imunoreaktivní s protilátkou vytvořenou proti definovanému imunogenu, jako je imunogen obsahující aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO: 2, je v typickém případě stanoven pomocí imunologického testu. Imunologický test v typickém případě používá polyklonální antisérum, které se vytvořilo například proti proteinu se sekvencí SEQ ID NO: 2. Toto antisérum se vybralo tak, aby vykazovalo nízkou zkříženou reaktivitu s jinými členy rodiny cytokinových receptorů, jako je například podjednotka receptoru IL-12RP2 nebo podjednotka gpl30 receptoru IL-6, s výhodou ze stejných druhů a libovolná taková zkřížená reaktivita je před použitím v imunologickém testu odstraněna imunoabsorpcí.
Za účelem produkovat antisérum vhodné pro použití v imunologickém testu, se izoluje protein například se sekvencí SEQ ID NO: 2. Rekombinantní protein se může například produkovat v savčí buněčné linii. Vhodný hostitel například imbrední kmen myši, jako je Balb/c je imunizován vybraným proteinem, v typickém případě se používá standardní adjuvans, jako je Freundovo adjuvans, a standardní imunizační protokol pro myši (popisuje se v publikaci Harlow and Lané (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and practice (2d ed.) Academie Press, New York). V jiném případě se jako imunogen může použít syntetický peptid získaný ze zde popsaných sekvencí a je konjugován s nosičovým proteinem. Shromáždila se polyklonální antiséra a ·títrovala se proti imunogennímu proteinu v imunologickém testu. Použil se například imunologický test a imunogenem imobilizovaným na pevném povrchu. Polyklonální antisérum s titrem 104 nebo vyšší se • · · « vybralo a testovalo za účelem zjištění jeho zkřížené reaktivity proti členům rodiny cytokinových recepotrů, jako je například gpl30 nebo IL-12Rpl za použití kompetitivního vazebného imunologického testu, jak se popisuje v publikaci Harlow and Lané (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Goding (1986) Monoclonal Antibodies: Principles and practice (2d ed. ) Academie Press, New York na stránkách 570573). Při tomto stanovení se používají s výhodou dva členové rodiny cytokinových receptorů. Tyto členové rodiny cytokinových receptorů se mohou produkovat jako rekombinantní proteiny a izolovaly se za použití standardní molekulové biologie a popsaných metod chemie proteinů.
Imunologické testy v kompetitivním vazebném formátu se mohou použít při stanovení zkřížené reaktivity. Protein se sekvencí SEQ ID NO: 2 se může zmobilizovat na pevný podklad. Proteiny přidané do testu mohou soutěžit s navázáním antiséra s imobilizovaným antigenem. Schopnost shora popsaných proteinů soutěžit v navázání antiséra na zmobilizovaný protein se porovnává s proteiny, jako je například gpl30 nebo IL-12RP2. Procento zkřížené reaktivity shora uvedených proteinů se vypočítala za použití standardního výpočtu. Vybrala se a shromáždila se antiséra se zkříženou reaktivitou nižší než 10 % pro každý protein uvedený shora v textu. Zkříženě reagující protilátky se pak odstraní ze shromážděného antiséra imunologickou absorpcí se shora uvedenými proteiny.
koncentrací a k inhíbici 50
Imunologicky absorbovaná a shromážděná antiséra se pak použily v kompetitivním vazebném imunologickém testu, jak se popisuje shora v textu, aby se porovnal druhý protein s imunogenním proteinem (například protein podobný DCRS5 se sekvencí SEQ ID NO: 2) . Za účelem uskutečnit toto porovnání, se testoval každý ze\ dvou proteinů v širokém rozmezí stanovilo se množství každého proteinu nutné š navázání antiséra na zmobilizovaný protein.
4 4» · ···»·· ··· 4 4 · · ·· « • · * 4 4« · « · co ···»·«·· ···· · '-J -j · 4 44« «4··
444 4 ·4 4*4 ·· * ·
Jestliže nutné množství druhého proteinu je nižší než dvojnásobek množství vybraného proteinu nebo proteinu, který je nutný, pak se dá říci, že druhý protein se specificky váže na protilátku vytvořenou proti imunogenu.
Rozumí se, že tyto proteiny receptoru cytokinů jsou členové rodiny homologních proteinů, které obsahují řadu identifikovaných genů. V případě určitého genového produktu, jako je DCRS5, termín neznamená pouze zde popsané aminokyselinové sekvence, ale také jiné proteiny, které jsou alelické, nealelické nebo druhové varianty. Rozumí se, že termíny zahrnují nepřirozené mutace zavedené záměrnou mutací za použití běžné rekombinantní technologie, jako jsou mutace v jedné poloze nebo vystřiženým krátkých sekcí DNA kódující proteiny nebo substitucí nových aminokyselin nebo přidáním nových aminokyselin. Takové minoritní změny v typickém případě v podstatě udržovat imunologickou shodu původní molekuly a/nebo svou biologickou aktivitu. Tak tyto změny zahrnují proteiny, které jsou specificky imunoreaktivní s označenými přirozeně se vyskytujícím proteinem DCRS5. Biologické vlastnosti změněných proteinů se mohu stanovit expresí proteinu ve vhodné buněčné linii a měřením vhodného účinku například na transfekovaných lymfocytech. Určité minoritní úpravy proteinu zahrnují konzervativní substituci aminokyselin s podobnými chemickými vlastnostmi, jak se popisuje shora v textu v případě rodiny cytokinových receptorů jako celku. Srovnáním proteinu s proteinem cytokinových receptorů a použitím běžných zde popsaných imunologických testů za účelem stanovení imunologické shody je možné stanovit složení proteinu podle vynálezu.
Protilátky vytvořené proti podjednotkám receptoru mohou sloužit k prostorovému zablokování navázání ligandu na funkční receptor. Takové protilátky se mohou vytvořit buď proti • » · r « «··««· a · » » » * * « · « ·«·«·· » t · · » • ·« · <«·· ··· · ·» ·>« · « * · samotné podjednotce nebo proti kombinaci DCRS5 s IL-12Rpi. Výsledkem by měly být antagonisté protilátek.
VII. Sady, diagnózy a kvantifikace
V sadách a v testech podle vynálezu je možné použít přirozeně se vyskytující a rekombinantní formy molekul podobných receptoru cytokinů popsaných shora v textu. Tyto metody se mohou také aplikovat při testování vazebné aktivity, například ligandů, v případě uvedených proteinů. V současné době se vyvinulo několik metod automatického testování, které umožňují testování desetitisíců sloučenin v jednom roce (popisuje se v publikaci BIOMEK automated workstation, Beckman Instruments, Palo Alto, California a Fodor, et al., (1991) Science 251: 767-773). Později se popisují způsoby testování vazebných schopností velkého množství definovaných polymerů syntetizovaných na pevném substrátu. Vývoj vhodných testů k tetsování ligandů nebo agonistických/antagonistických homologních proteinů je umožněn schopností izolovat velké množství izolovaných, rozpustných cytokinových receptorů v aktivním stádiu.
Při testování shora popsaných ligandů je možné izolovaný DCRS5 vázat přímo na destičky. Avšak protilátky, které nemají neutralizační účinek vůči uvedeným proteinům, se mohou použít jako záchytné protilátky k imobilizaci receptoru na pevné fázi, což se dá využít pro diagnostické účely.
Vynález dále popisuje použití DCRS5, jeho fragmentů, peptidů a jejich fúzních produktů v různých diagnostických sadách a metodách při detekci přítomnosti proteinu nebo jeho ligandu. V jiném případě nebo navíc protilátky proti molekulám mohou být začleněny do sad a mohou se použít při různých metodách. V typickém případě sada bude mít nádobku obsahující buď peptid DCRS5 nebo segment genu nebo činidlo, které ·· ··· · ·· 9 ·· • « ····«·· · · 00 9 9 « «·« ««·· ··· * 99 999 99 99 rozeznává peptid nebo .genový segment. V typickém případě rozeznávací činidlo v případě peptidu bude receptorem nebo protilátkou nebo v případě genového segmentu by jím obvykle mohla být hybridizační sonda. Jiné složky sady mohou zahrnovat jiné proteiny nebo činidla příbuzná s polypeptidy p40, IL-B30 nebo IL-12Rpi párování ligand/receptor.
Výhodná sada pro stanovení koncentrace DCRS5 ve vzorku bude v typickém případě obsahovat značenou sloučeninu, nebo protlátku, která vykazuje známou například ligand vazebnou afinitu pro DCRS5, zdroj
DCRS5 (přirozeně se vyskytující nebo rekombinantní) jako pozitivní kontrolu a prostředky nevázaných pro separaci navázaných sloučenin od volných sloučenin, což je například pevná fáze pro imobilizaci DCRS5 v testovaném vzorku. V normálním případě sada obsahuje nádobky obsahující činidla a instrukce. Také jsou připraveny sady obsahující vhodnou nukleovou kyselinu nebo protein.
vázající antigen
Protilátky specifické pro fragmenty zahrnující fragmenty savčí DCRS5 nebo peptídový fragment nebo receptoru jsou použitelné při diagnostických aplikacích za účelem detekce přítomnosti zvýšeného množství ligandů a/nebo jeho fragmentů. Diagnostické testy mohou být homogenní (bez kroku separace mezi volným činidlem a komplexem protilátka-antigen) nebo heterogenní (s krokem separace). Existují různé běžné testy, jako je radioimunologický test (RIA), test ELISA, enzymatický imunologický test (EIA), test EMIT, substrátový imunologický test za použití fluorescenčního značení (SLFIA) a podobně. Neznačené protilátky mohou být použity jako sekundární protilátky, které jsou značeny a které rozeznávají protilátky vůči receptoru cytokinu nebo k jeho určitému fragmentu. Tyto^ testy se také velmi diskutují ve vědecké literatuře (popisuje se například v publikaci Harlow and Lané (1988) Antibodies: A laboratory manual, CSH a Coligan • · · · · · • · · (ed. 1991 and periodic supplements) Current protocols in immunology greene/Wiley, New York).
Anti-idiotypické protilátky mohou mít podobné použití. Mohou sloužit jako agonisté nebo antagonisté receptoru cytokinů. Mohou se také použít za vhodných okolností jako terapeutická činidla.
Činidla pro diagnostické testy jsou často dodávány přímo v sadách, aby se optimalizovala citlivost testu. Předmětem vynálezu v závislosti na podstatě testu je také protokol a značící činidlo, značené nebo neznačené protilátky nebo značený ligand. To je obvykle v kombinaci s jinými aditivy, jako jsou pufry, stabilizátory, materiály nezbytné pro produkci signálu, jako jsou substráty pro enzymy a podobně. Sada bude s výhodou obsahovat instrukce pro použití a likvidaci činidel po použití. V typickém případě sada obsahuje nádoby pro každé použitelné činidlo a bude obsahovat instrukce pro vhodné použití a likvidaci činidel. Je-li to nutné činidla se budou vyskytovat jako suchý lyofilizovaný prášek, přičemž se činidla dají uvést do vodného média a tak dosáhnout správné koncentrace pro uskutečnění testu.
Shora v textu uvedené konstituenty diagnostických testů se mohou použít bez úpravy nebo se mohou upravovat různými způsoby. Například značení se může provést kovalentním nebo nekovalentním spojením části, která přímo nebo nepřímo poskytuje detekovatelný signál. V řadě uvedených testů testovaná sloučenina, receptor cytokinu nebo jejich protilátky se mohou značit buď přímo nebo nepřímo. Možnosti přímého značení zahrnují značící skupiny: radioaktivní značení, jako je 125I, enzymy (popisuje se v patentovém dokumentu USA č. 3 645 090), jako je peroxidáza a alkalická fosfatáza a fluorescenční značky (popisuje se v patentovém dokumentu USA č. 3 940 475) schopné monitorovat změny intenzity • · ·· · ······ • · · ···· ·· ·
5Ί ······ · · ·· · · • ··· ···· ··· · ·· ··· ·» ·· fluorescence, posun vlnové délky nebo polarizaci fluorescence. Pravděpodobnost nepřímého značení zahrnuje značení jedné složky biotinem, pak následuje navázání na avidin, který je spojený s jednou ze shora popsaných skupin.
Existuje řada metod separace navázaného ligandu od volného ligandu nebo v jiném případě navázané sloučeniny od volné testované sloučeniny. Cytokinový receptor se může imobilizovat na různých matricích, po kterých následuje promytí. Vhodné matrice zahrnují plasty, jako jsou destičky vhodné pro test ELISA, filtry a částice. Metody imobilizujicí receptor na matrici zahrnují přímou adhezi na plast, použití záchytových protilátek, chemické spojování a biotin avidin. Poslední krok uvedeného přístupu zahrnuje srážení komplexu protilátka/antigen libovolnou z několika metod zahrnující tu, která používá například organické rozpouštědlo, jako je polyetylenglykol nebo sůl, jako je sulfát amonný. Jiné vhodné separační postupy zahrnují bez omezení metodu používající magnezivotelné částice fluoresceínem značených protilátek, jak se popisuje v publikaci Rattle et al. , (1984) Clin. Chem.
30(9): 1457-1461 a dvojitou protilátkovou separaci za použití magnetických částic (popisuje se v patentovém dokumentu USA č. 4 659 678).
Popisují se způsoby pro navázání proteinu nebo fragmentů na různé značky, které se dostatečně popisují v literatuře a nevyžadují další diskuzy. Řada technik pro vznik vazby používá aktivovaných karboxylových skupin buď použitím karbodiimidu nebo aktivních esterů za vzniku peptidových vazeb, vytvoření thioeterů reakcí merkaptoskupiny s aktivovaným halogenem, jako je chloroacetyl nebo aktivovaný olefin, jako je maleimid. Podle vynálezu se může také použít metoda fúze proteinů.
Jiný diagnostický přistup podle vynálezu zahrnuje použití oligonukleotidové nebo polynukleotidových sekvencí získaných ·· · · · «····· ··· · · · · · · · ·«···· · · ·· · · • « · · · · 4 · ··· « € · S · · ·· ·· ze sekvence cytokinového· receptorů. Tyto sekvence se mohou použít jako sondy pro detekci cytokinového receptorů u pacientů, u kterých se předpokládají imunologické poruchy.
V literatuře se popisuje a diskutuje příprava nukleotidových sekvencí RNA a DNA, značení sekvencí a výhodné místo sekvencí.
V normálním případě oligonukleotidová sonda by měla mít alespoň 14 nukleotidů, obvykle alespoň přibližně 18 nukleotidů a polynukleotidové sondy mohou být velikosti až několik kilobází. Mohou se použít různá značení, nejběžnější jsou radionukleotidy, zvláště 32P. Pro zavedení do polynukleotidů se mohou také použít nukleotidy upravené použitím biotinu. Biotin pak slouží jako místo pro navázání na avidin nebo protilátky, které se mohou značit rozmanitými druhy značících činidel, jako jsou radionukleotidy, fluorescenční činidla, enzymy nebo podobně. V jiném případě se mohou použít protilátky, které mohou rozpoznávat specifické duplexy, které zahrnují duplexy DNA a RNA, DNA a RNA hybridní duplexy nebo duplexy DNA a protein. Protilátky naopak mohou být značeny a testovány za účelem zjištění, kde je na povrchu vázán duplex tak, že na základě vytvoření duplexu na povrchu, je možné detekovat přítomnost protilátek na povrchu duplexu. Použití sond vůči nové antimediátorové RNA se může provést běžnými technikami, jako je hybridizace nukleových kyselin, testování plus a mínus, testování rekombinantními sondami, translace za uvolnění hybridů (HRT) a translace blokovaná hybridem (HART). Tyto techniky také zahrnují amplifikační metody, jako je polymerázová řetězcová reakce (PCR).
Vynález popisuje diagnostické sady, které se používají k testování přítomnosti kvalitativní nebo kvantitativní přítomnosti jiných markérů. Diagnóza a prognóza může záviset na kombinaci značících činidel (popisuje se v publikaci Viallet et al., (1989) Progress in growth factor res. 1: 8997). Detekce polymorfních variant, které mohou odrážet rozdíly signalizace funkčního receptorů se mohou použít při stanovení terapeutické strategie. Variace, které odráží větší nebo menší odezvu na ligand umožňují vybrání pacientů, kteří vykazují nebo nevykazují odezvu.
VIII. Terapeutické využití
Vynález popisuje činidla s podstatnou terapeutickou hodnotou (popisuje se v publikaci Levitzki (1996) Curr. Opin. Cell Biol. 8: 239-244). Cytokinové receptory (přirozeně se vyskytující nebo rekombinantní ), jejich fragmenty, receptory muteinu a protilátky spolu se sloučeninami, u nichž se ukázalo, že mají vazebnou afinitu vůči receptorům nebo protilátkám, by se měly použít při léčbě stavů, které vykazují abnormální expresi receptoru nebo jejich ligandu. Taková abnormalita se v typickém případě projevuje imunologickými poruchami (popisuje se v publikaci WO 01/18051) . Vynález navíc uvádí terapeutickou hodnotu při různých onemocněních spojených s abnormální expresí nebo spouštěním odezvy vůči ligandu. Naznačuje se, že například ligand p40/IL B30 se podílí na vývoji imunity zprostředkované buňkou, například protinádorové aktivity, vyvolání humorální a buněčné imunity a antivirových účinků. Ukazuje se, že ligand aktivuje buňky NK a T. Terapie může být kombinována s IL-18, IL-12, TNF, IFNy, radiaci/chemoterapií, adjuvans nebo antinádorovými, antivirovými nebo antifungicidními látkami.
V opačném případě antagonisté, které se mohou kombinovat s antagonisty TNF, IFNy, IL-18 nebo IL-12 nebo s IL-10 nebo steroidy mohou být indikovány u chronických onemocněních zrpostředkovanými Thl, u autoimunity nebo při transplantaci nebo/a odmítnutí transplantátu, při roztroušené skleróze, lupénce, chronických zánětlivých stavech, revmatické artritidě, osteoartritide· nebo zánětlivém onemocnění střev. Antagonisté mohou mít formu protilátek proti podjednotkám ·<* · · · ······ ··» · · · · · · ·
receptoru, nukleovým receptoru. receptoru agonistů a konstrukcím rozpustného receptoru nebo antisense kyselinám vůči jedné nebo více podjednotek
Párování ligandu p40/IL-B30 s podjednotkami DCRS5 a IL-12Rpl umožňuje proniknutí do použití antagonistů.
Při terapii je možné na základě popsaných aktivit p40/ILB30 ovlivnit antagonisty cytokinů, například pomocí rozpustného DCRS5 za přítomnosti rozpustného IL-12Rpi nebo bez jeho přítomnosti nebo pomocí protilátek vůči jejich podjednotce receptoru. Antagonisté se mohou použít jako inhibitory nežádoucí imunitní nebo zánětlivé odezvy, k cílení paměti buněk T nebo v kombinaci s antagonisty IL-12/IL-12R nebo s jinými protizánětlivými činidly nebo imunosupresory. Klinické indikace mohou být chronické zánětlivé nebo transplantační stavy. Různé polymorfizmy mohou zesílit nebo zeslabit funkci receptoru a jestli jsou dominantní, mohou se použít jako terapeutická činidla. Identifikace takových variant umožňuje určit pacienty vykazující nebo nevykazujících odezvu. Činidla se mohou použít jako detekční nebo značící činidla nebo ablační činidla pro paměť buněk T a/nebo NK.
Genová terapie může poskytovat požadovanou odezvu buněčných populací vůči ligandu p40/IL-B30, jako je například adjuvans pro nádorovou imunoterapii, které umožňuje aktivaci lymfocytů, buněk T nebo NK infiltrujících se do nádoru. Antisense strategie se může aplikovat například za účelem prevence citlivosti receptoru.
U buněčných typů, které vykazují testem northernova přenosu produkci mRNA IL-12 p40 a/nebo IL-B30, jsou známy různé abnormální stavy (popisuje se v publikaci Berkow (ed.) The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck and Co., 'x.
Rahway, N.J., Thorn, et al., Harrison's principles of internal medicine, McGraw-Hill, N.Y. a Weatherall, et al., (eds.)
Oxford Textbook of Medicine, Oxford University Press, Oxford. Řada jiných zdravotních stavů a onemocnění bude vykazovat na léčbu zde popsaného agonisty nebo antagonisty (popisuje se v publikaci Stites and Terr (eds. 1991) Basic and Clinical Immunology Appleton and Lange, Norwalk, Connecticut, a Samter, et al·., (eds.) Immunological Diseases Little, Brown and Co.). Jiné pravděpodobné indikace léčby zahrnují přeměnu kostí, sexuální dysfunkci, prevenci neurodegenerativního onemocnění, demenci, stres a jiná onemocnění. Tyto problémy by měly být citlivé vůči prevenci nebo léčbě za použití zde popsaných sloučenin.
Mohou se izolovat rekombinantní cytokinové receptory, muteiny, agonistické nebo antagonistické protilátky nebo protilátky, které se pak aplikují pacientovi. Tato činidla se mohou kombinovat pro terapeutické účely s dalšími aktivními činidly například v přijatelných nosičích nebo ředidlech spolu s fyziologicky neškodnými stabilizátory a ekcipienty. Tyto kombinace mohou být sterilní (sterilizuje se například filtrací) a mohou tvořit dávkové formy například lyofilyzáty v kompartmentech nebo stabilizované vodné přípravky. Vynález dále také popisuje použití protilátek nebo jejich vazebných fragmentů, které se naváží na komplement.
Testování ligandů za použití receptoru cytokinů nebo jeho fragmentu se může uskutečnit za účelem identifikovat molekuly vykazující vazebnou afinitu vůči receptorům. Následné biologické testy se mohou pak použít ke stanovení, zda putativní ligand může poskytnout kompetitivní navázání, které může blokovat skutečnou stimulující aktivitu. Fragmenty receptorů se mohou použít jako blokační činidla nebo jako antagonisté, přičemž blokují aktivitu ligandů. Sloučenina vykazující intrinsickou stimulující aktivitu může aktivovat receptor a je tak antagonistou tím, že stimuluje aktivitu ligandů, který například indukuje signál. Vynález dále • · ·· · ······ ··· ··*« · · · ······· · · · · · a • · · · · · · a a a·· · aa · · « a a aa o >
popisuje terapeutické použití protilátek proti receptorum cytokinu jako antagonistů.
Množství činidel nezbytných pro účinnou terapii bude záviset na řadě různých faktorů, které zahrnují způsoby aplikace, cílové místo, fyziologickou životnost činidla, farmaceutickou životnost činidla, fyziologický stav pacienta a jiné aplikované léčiva. Léčebné dávky by se měly titrovat za účelem optimalizace bezpečnosti a účinnosti. V typickém případě dávky užívané in vitro mohou být nápomocné při stanovení množství uvedených činidel použitelných při aplikaci in šitu. Testování dávek účinných pro léčbu určitých poruch na zvířatech poskytne další pomoc při stanovení lidské dávky. Různé možnosti se popisují v publikaci Gilman, et al., (eds. 1990) Goodman and Gilman's: The pharmacological bases of therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Penn). Diskutují se zde metody aplikace. Jsou to například orální, intravenózní, intraperitoneální nebo intramuskulární aplikace, transdermální difúze a jiné. Farmaceuticky přijatelné nosiče budou zahrnovat vodu, fyziologický roztok, pufry a jiné sloučeniny popsané například v publikaci Merck Index, Merck and Co., Rahway, New Jersey. Vzhledem k pravděpodobné vysoké afinitě navázání nebo číslu přeměny mezi putativním ligandem a jeho receptory, se očekává, že na počátku bude účinná nízká dávka uvedených činidel. Signalizační dráha naznačuje, že může být účinné extrémně malé množství ligandu. Očekává se, že rozmezí dávky je množství nižší než lmM koncentrace, v typickém případě nižší než přibližně koncentrace 10 mM, obvykle nižší než přibližně 100 nM, s výhodou nižší než přibližně 10 pM a nej výhodněj ší je množství nižší než koncentrace 1 fM (fentomolární) s vhodným nosičem. V případě kontinuální aplikace se často používají prostředky nebo přístroj umožňující pomalé uvolňování.
Receptory cytokinů, 'jejich fragmenty a protilátky nebo jejich fragmenty, antagonosté a agonisté se mohou aplikovat přímo hostiteli, který se bude léčit, nebo v závislosti na velikosti sloučenin může být nutné konjugovat před aplikací molekuly s nosičovými proteiny, jako je ovalbumin nebo sérový albumin. Terapeutické prostředky se mohou aplikovat v řadě běžných dávkových formách. Zatímco je možné aplikovat samotnou aktivní složku, je výhodné ji prezentovat jako farmaceutický prostředek. Prostředky obsahují alespoň jednu aktivní složku, jak se definuje shora v textu, spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči. Každý nosič může být jak farmaceuticky tak fyziologicky přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami a není škodlivý pro pacienta. Prostředky orální, rektální, nasální nebo subkutánní, intramuskulární, urcene pro (zahrnuj ící a intradermální’ zahrnují ty parenterální intravenózní aplikaci. Prostředky se mohou běžně vyskytovat v jednotkové dávce a mohou se připravovat metodami známými v oboru farmacie (popisuje se například v publikaci Gilman, et al., (eds. 1990) Godman and Gilman's: The pharmacological bases of therapeutics, 8 th Ed., Pergamon Press, a Remongton's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed. (190), Mack Publishing Co., Easton, Penn, Avis et al., (eds 1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, NY, Lieberman, et al., (eds. 1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, NY a Lieberman, et al., (eds. 1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, NY. Terapie podle vynálezu se může kombinovat nebo použít ve spojení s jinými terapeutickými činidly, zvláště agonosty nebo antagonisty jiných členů rodiny cytokinových receptorů.
IX. Testování
Testování léku za použití DCRS5 nebo jeho fragmentu se může uskutečnit za účelem identifikace sloučenin, které
vykazují vazebnou afinitu na podjednotku receptoru zahrnující izolaci asociovaných komponentů. Následné biologické testy se mohou pak využívat ke stanovení, zda sloučenina vykazuje intrinsickou stimulující aktivitu a působí proto jako blokační činidlo nebo antagonista, čímž blokuje aktivitu ligandů.
Avšak párování ligandů p40/IL-B30 s funkčním receptorem DCRS3 s IL-12RP1, umožňuje testování za účelem zjištění antagonistů a agonistů s pozitivní kontrolou signálu. Může se uskutečnit testování malých molekul nebo protilátek.
Jedna metoda testování léků využívá eukaryontní nebo prokaryontní hostitelské buňky, které se stabilně transformují s molekulami rekombinantní DNA exprimující DCRS5 v kombinaci s jinou podjednotkou cytokinového receptoru, jako je například IL-12Rpi. Věří se, že signalizace používá STÁT 4. Mohou být izolovány buňky, které exprimují receptor separovaný od jiných funkčních receptorů. Takové buňky, buď v životaschopné nebo imobilizované formě, se mohou použít v případě standardního vazebného testu protilátka/antigen nebo ligand/receptor. V publikaci Parce et al., (1989) Science 246: 243-247 a
Owicki, et al., (1990) Proč. Naťl. Acad. Sci. USA 87 : 40074011 se popisují citlivé metody detekující buněčné odezvy. Kompetitivní testy je možné zvláště použít v případě, že buňky přicházejí do kontaktu a inkubují se se značeným receptorem nebo protilátkou vykazující známou vazebnou afinitu vůči ligandů. Protilátka značená 125I přichází s testovaným vzorkem, jehož vazebná afinita sloučenině se měří. Vázané a volné značené vazebné sloučeniny se pak separují, aby se odhadl stupeň navázání ligandů. Množství testované vázané sloučeniny je nepřímo úměrný množství značeného recepto-ru vázajícího se na známý zdroj. K separaci vázaného ligajidu od volného ligandů za účelem zjištění stupně navázání ligandů. Tento krok separace se v typickém případě podílí na postupu, jako je adheze na filtry do kontaktu vůči vazebné následovaná promýváním, adheze na plast následovaná promýváním nebo centrifugací buněčných membrán. Životaschopné buňky by se mohly také použít k testování účinků léků na funkce zprostředkované cytokinem, jako je například signalizace STAT4 a jiné. Některé detekční metody umožňují eliminovat krok separace, například použitím citlivého detekčního systému.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Obecné metody
Některé ze standardních metod se popisují například v publikaci Maniatis, et al., (1982) Molecular Clonning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring
Hrabor Press, Sambrook, et al, ;i989) Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, (2d ed.), vols. 1-3, CSH Press, NY nebo Ausubel, et al., (1987 and Supplements) Current Protocols in Molecular Biology, Grrene/Wiley, New York. Metody čištění proteinů zahrnují takové metody, jako je srážení síranem amonným, kolonová chromatografíe, elektroforéza, centrifugace, krystalizace a jiné (popisuje se v publikaci Ausubel, et al., Biology, Greene Publishing Associates, Brooklyn, NY nebo Ausubel, et al., (1987 a periodické doplňky) Current Protocols in Molecular Biology, Greene/Wiley, New York, Deutscher (1990) Guide to protein purification, Methods in Enzymology, vol. 182 a jiné díly v této sérii, manuály od výrobce popisující použití produktů izolace proteinů (Pharmacia, Pisctaway, N. J. nebo Bio-Rad, Richmond, CA) . Kombinace s rekombintními metodami umožňující fúze s vhodnými segmenty, například se sekvencí FLAG nebo s ekvivalentem, který může být fúzován prostřednictvím sekvence, kterou je proteinázou (popisuje se v publikaci
Purification of recombinant proteins with metal chelate absorbent, Setlow (ed.) Genetic Engeneering, Principle and Methods 12: 87-98, Plenům Press, N.Y. a Crowe, et al., (1992) možné odstranit Hochuli (1990) ,
QIA express: The high level expression and Protein purification systém QUIAGEN, lne., Chatsworth, CA).
Počítačová analýza sekvence se uskutečnila například použitím softwarových programů, které zahrnují programy pocházející z GCG (U. Wisconsin) a ze zdrojů GenBank. Také se použila veřejná databáze sekvencí, jako je například GenBank a j íné.
Řada aplikovat 5 789 192 metod aplikovatelných na receptory IL-10 se mohou na DCRS5, jak se popisuje v patentovém dokumentu č. (receptor IL-10).
Příklad 2: Funkční klonování
Zjistilo se, že protilátky proti hIL-12Rpi blokovaly odezvy na lidské buňky T na p40/IL-B30 a p40/IL-B30 vázaný na IL-12Rpi. To naznačuje, že IL-12RP1 je jedna podjednotka receptorového komplexu pro p40/IL-B30.
Identifikovala se jedna populace T na p40/IL-B30, ale nikoliv na IL-12, a odpovídají na IL-12, ale nikoliv na buněk, která odpovídá jiné populace, které p40/IL-B30. Navíc se pozorovalo, že buňky Ba/F3 exprimující rekombinantní mIL-12Rpl a mIL-12Rp2 odpovídaly na IL-12, ale neodpovídaly na p40/ILB30. Tyto výsledky kolektivně indikovaly, že receptorový komplex pro p40/IL-B30 podjednotku, kterou klonovací strategie receptorový komponent.
obsahoval IL-12Rpi nebyla IL-12Rpi. se navrhla, aby a alespoň jednu jinou Podobně expresívní se izoloval druhý
Knihovna cDNA se připrvila z mRNA, která se izolovala z buněk Kit225, z buněčné^linie lidských buněk T závislých na IL-2, která odpovídá na IL-12 i na p40/IL-B30. cDNA se připravila použitím retrovirového expresívního vektoru pMX.
Buňky Ba/F3 exprimující rekombinantní hIL-12Rpi se infikovaly touto knihovnou cDNA, nechaly se po 3 až 4 dny inkubovat v IL3, pak se promyly a nanesly se na destičky s 96 prohlubněmi s koncentrací přibližně 15 000 buněk na jednu prohlubeň v kultivačním médiu obsahujícím 50 ng/ml hyper-hp40/hIL-B30 (popisuje se v publikaci WO 01/18051). Kultury se doplňovaly každých 5 dní dalším hyper-hp40/hIL-B30. Přibližně po dvou týdnech 5 až 10 % prohlubní vykazovalo růst buněk. Shromáždily se buňky z každé prohlubně, jednotlivě se expandovaly do větších kultur v hyper-hp40/hIL-B30 a testovala se závislost jejich růstu na hyper-hp40/hIL-B30.
U buněk, jejichž růst závisel na p40/IL-B30, se analyzovala pomocí PCR přítomnost inzertů retrovirové cDNA. Ze 40 analyzovaných izolátů pouze jeden obsahoval cDNA kódující nový receptor DCRS5. Tento kandidát lidské cDNA se klonoval do expresívního vektoru a transfekoval se do buněk Ba/F3 exprimujících hIL-12Rpi. Tyto buňky začaly vykazovat odezvu na p40/IL-B30, což ukazuje, že nová cDNA kóduje požadovaný CDRS5, funkčně receptorovou jednotku IL-B30.
Příklad 3: Rysy proteinu DCRS5 plné délky, lokalizace na chromozomu
Cytoplazmatická oblast DCRS5 není blízce příbuzná jiným cytoplazmatickým oblastem cytokinového receptoru. Cytoplazmatická oblast obsahuje sedm zbytků tyr, alespoň tři z nich jsou částí rozeznatelných vazebných motivů SH2: YEDI, YKPQ a YFPQ. Motiv YEDI je podobný identifikovaným vazebným místům pro tyrozinovou fosfatázu shp2. Pozdější dva motivy jsou velice podobné sekvencím známým tím, že váží Statl/Stat3 nebo Stat3. Motiv YKPQ spolu s nejblížšími sousedícími sekvencemi se také podobá stupni motivů v Stat4 a IL-12RP2, o kterém se ví, že se váže na Statl-3. To souhlasí s dosavadními daty, která naznačují, ' že aktivuje Stat4.
p40/IL-B30 podobně jako
IL-12
Primery PCR získané ze sekvence DCRS5 se používají pro testování knihovny lidské cDNA. Sekvence se mohly získat například z tabulky č. 1, s výhodou jsou ty sekvence přilehlé ke koncům sekvencí. cDNA plné délky odpovídající DCRS5 primáta, hlodavce nebo jiných druhů se klonovala například testováním DNA hybridizace fága ZgtlO. Reakce PCR se provedly použitím DNA polymerázy Taqplus z mikroorganizmu T.aquaticus (Stratagene) za vhodných podmínek.
Připravily se smíry chromozomů. Hybridizace in šitu se provedla s chromozomy získanými z lidských lymfocytů stimulovaných fytohemagglutininem kultivovaných po dobu 72 hodin. 5-bromodeoxyuridin se přidával během posledních sedmi hodin kultivace (60 μ9/ιη1 kultivačního média), aby se zajistila dobrá viditelnost pruhů chromozomální DNA po hybridizaci.
Fragment PCR amplifikovaný pomocí primerů se klonoval do vhodného vektoru. Vektor je značen posunem jednořetězcového zlomu s 3H. Radioaktivně značená sonda se hybridizovala s metafázovým smírem v konečné koncentraci 200 ng/ml hybridizačního roztoku, jak se popisuje v publikaci Matteí, et al., (1985) Hum. Genet. 69: 327-331.
Po potažení jadernou emulzí (KODAK NTB2) se sklíčka exponovala. Aby se zabránilo sklouznutí libovolných částic stříbra během páskovací zobrazovací metody, chromozomální smír se nejdříve obarví pufrovaným roztokem Giemsa a metafáze se vyfotografuje. R-páskování se pak uskuteční metodou fluorochrom-fotolyze-Giemsa (FPG) a metafáze se před analýzou opět vyfotografuje.
V případě jiných druhů se používají podobné vhodné metody.
Příklad 4: Lokalizace mRNA DCRS5
Lidská mnohotná tkáň (kat. č. 1,2) a bloty buněčných linií zhoubného bujení (kat. č. 7751-7) obsahující přibližně 2 μς póly (A)+RNA v jedné dráze se získaly od firmy Clontech (Palo Alto, CA) . Sondy se značily radioaktivně pomocí [a-32P]dATP, například použitím značících sad Amersham Rediprime náhodných primerů (RPN1633). Prehybridizace a hybridizace se provedly například při teplotě 67 °C v 0,5 M Na2HPO4, 7% SDS, 0,5 M EDTA (pH 8,0). Promývání za vysoké přísnosti se provedlo například při teplotě 65 °C, kdy na začátku se promávaní opakuje dvakrát za podmínek 2x koncentrovaný SSC, 0,1 % SDS po dobu 40 minut, pak následuje promytí 0,lx koncentrovaným SSC, 0,1 % SDS po dobu 20 minut. Mebrány se pak ozářily paprsky X na film Kodak při teplotě 70 °C za použití štítu, který zesiluje záření. Detailnější studie pomocí metody Southernovy hybridizace knihovny cDNA se provedla s vybranými vhodnými klony lidského DCRS5, kdy se testovala exprese v krvetvorných nebo jiných buňkách.
V jiném případě se z tabulky č. 1 vybraly dva vhodné primery. RT-PCR se použily při testování vhodného vzorku mRNA za účelem zjištění přítomnosti message k produkci cDNA, například vzorek, který exprimuje gen.
Klony v plné délce se mohou izolovat hybridizací knihoven cDNA z vhodných tkání předem vybraným signálem PCR. Mohou se provést northernovy bloty.
Mesage vhodný pro geny kódující DCRS5 se budou testovat vhodnou technologií, například pomocí PCR, imunologickými testy, hybridizací nebo jinými způsoby. cDNA tkáně nebo orgánů je možné získat od firmy například Clontech, Mountain View, CA. Jak se popisuje, je možné použít identifikace zdrojů přirozené exprese. Stanovení párování funkčních receptorových
ΊΟ
podjednotek umožňuje předpovědět, co buňky exprimují při kombinaci receptorových podjednotek, jejichž odpovědí je fyziologická odezva na každý cytokinový ligand.
V případě distribuce u myší se provedla například Southernova analýza. DNA (v množství 5 μρ) z primárně amplifikované knihovny cDNA se štěpilo vhodnými restrikčními enzymy, aby se uvolnily inzerty, nechaly se dělit na 1% agarózovém gelu a přenesly se na nylonovou membránu (Schleicher and Shuell, Keene, NY) .
Vzorky izoloace mRNA z myší mohou zahrnovat buněčnou linii myších fibroblastových buněk L (C200), buňky tranfekované Braf:ER (Brafova fúze s receptorem estrogenu), kontrola (C201), T buňky TH1 polarizované („Mell4 bright, buňky CD4+ pocházející ze sleziny se polarizovaly po dobu 7 dní pomocí IL-4 a anti-IFN-γ, T201), T buňky vysoce polarizované TH1 (popisuje se v publikaci Openshaw, et al., (1995) J. Exp. Med. 182: 1357-1367, aktivované s anti-CD3 po dobu 2, 6 a 16 hod,
T201) T buňky vysoce polarizované TH2 (popisuje se v publikaci Openshaw, et al., (1995) J. Exp. Med. 182: 1357-1367, aktivované anti-CD3 po dobu 2, 6, 16 hod, T203), CD44-CD25+pre T buňky , získané z brzlíku (T204), TH1 T buňky klon Dl. 1 nechávají se v klidu po dobu 3 týdnů po poslední stimulaci antigenem (T205), buňky TH1 T klon Dl.l, které se stimulovaly ConA v koncentraci 10 μg/ml po dobu 15 hod (T206), buňky TH2 T klon CDC35, které se stimulovaly ConA v koncentraci 10 μg/ml (T208), naivní buňky Mell4+ pocházející ze sleziny (T209), T buňky Mell4+ polarizované na Thlpomocí IFN-y/IL-12/anti-IL-4 po dobu 6, 12, 24 hod (T210) , buňky T Mell4+ polarizoané na Th2
- pomocí IL-4/anti-IFN-y po dobu 6, 13, 24 hod (T211) , nestimulované přirozené buňky B buněčné linie A20 (B200), nestimulovaná buněčná linie buněk B CH12 (B201), nestimulovane velké buňky B pocházející ze sleziny (B202), buňky B
pocházející z celé sleziny aktivované pomocí LPS (B203), dendritické buňky obohacené metrizamidem pocházející ze sleziny (D200), dendritické buňky pocházející z kostní dřeně (D201), monocytícká buněčná linie RAV 264.7 aktivovaná s LPS po dobu 4 hod (M200), makrofágy z kostní dřeně získané pomocí GM a M-CSF (M201), buněčná linie makrofágů J774 (M202), buněčná linie makrofágů J774+LPS-anti-IL-10 shromažďované po při 0,5, 1, 3, 6, 12 hod (M204), tkáň z plic myší imunizované aerosolem, primery Th2, aerosol OVA, imunizace po 7, 14, 23 hod (popisuje se v publikaci Garlisi et al., (1995) Clinical Immunology and Immunopathology 75: 75-83, X206), tkáň z plic infikovaná Nippostrongulus (popisuje se v publikaci Coffman, et al., (1989) Science 245: 308-310, X200), Celé dospělé plíce, normální (0200), celé plíce, rag-1 (popisuje se v publikaci Schwarz, et al., (1993) Immunodefíciency 4: 249252, 0205), IL-10 K.O. slezina (popisuje se v publikaci Kuhn et al., (1991) Cell 75: 263-274, X201) , celá slezina dospělého jedince, normální (201), celá slezina, rag-1 (0207), IL-10
K.O. Peyerovy skvrny (0202), celé Peyerovy skvrny normální (0210), IL-10 K.O. mesenterické lymfoidní žlázy (X203), celé mesenterické lymfoidní žlázy, normální (0211), IL-10 K.O.
střevo (X203), celé normální střevo (0212), myší pankreas NOD (popisuje se v publikaci Makino et al., (1980) Jikken Dobutsu 29: 1-13, X205), cylý brzlík, rag-1 (0208), celé ledviny, rag1 (0206), krysí normální kloubní tkáň (0300) a krysí artritická klobní tkáň (X300).
Vzorek vhodný pro izolaci lidské mRNA může zahrnovat mononukleární buňky periferní krve (monocyty, T buňky, buňky NK, granulocyty, buňky Β) (T100), shromážděné jednojaderné buňky periferní krve aktivované pomocí anti-CD3 po dobu 2, 6, hod (T101) , T buňky THO. klon Mot 72 (T102) , shromážděné T buňky THO klon Mot 72 aktivované pomocí anti-CD28 a anti-CD3 po dobu 2, 7, 12 hod (Tlil), T buňky CD4+CD45RO-T buňky • · · 9 · « polarizované po dobu 27 · dní v anti-CD28, 11-4 a anti-IFN-y polarizované TH2 a aktivovaní pomocí anti-CD3 a anti-CD28 po dobu 4 hod (T116) , T buňky nádorové linie Jurkat a Hut 78 (T117), klony T buněk, shromážděné AD130.2, ΊΌ783.12, Tc783.13, Tc783.58, Tc782.69, (T118), buňky T, náhodný klon γδ
T buněk (T119) , splenocyty (B100) , splenocyty aktivované pomocí anti-CD40 a IL-4 (B101), shromážděné buňky B linií EBV WT49, RSB, JY, CVIR 721.221, RM3, HSY, (B102) , linie buněk B JY aktivovná pomocí PMA a ionomycinem po dobu 1, 6 hod (B103), shromážděné klony buněk NK 20 aktivované PMA a ionomycinem po dobu 6 hod (K101) , klon NKL získaný z periferní krve pacienta trpícího leukémií LGL, kterému se aplikovalo IL-2 (K106), NK cytotoxický klon 640-A30-1 (K107), krvetvorná prekurzorová buněčná linie TF1 aktivovaná pomocí PMA a ionomycinu po dobu 1, 6 hod (C100), U937 premonocytická linie (M100), shromážděná premonocytická linie (U937) aktivovaná pomocí
PMA ionomycinem po dobu 1, 6 hodin (M101) , shromážděné rozdružené monocyty aktivované pomocí LPS, IFNy, anti-IL-10 po dobu 1, 2, 6, 12, 24 hod (M102), rozdružené monocyty aktivované pomocí
LPS, IFNy, anti-IL-10 po dobu 1, 2, 6, 12, 24 hod (M102) , shromážděné rozdružené monocyty aktivované pomocí LPS, IFNy, anti-IL-10 po dobu 1, 2, 6, 12, 24 hod (M103) , shromážděné rozdružené monocyty aktivované pomocí LPS, IFNy, anti-IL-10 po dobu 4, 16 hod (M106), shromážděné rozdružené monocyty aktivované pomocí LPS, IFNy, anti-IL-10 po dobu 4 a 16 hod (M107), rozdružené monocyty aktivované pomocí LPS, po dobu 1 hod (M108), rozdružené monocyty aktivované pomocí LPS, po dobu 6 hod (M109), DC 70 % CDla+ z CD34+GM-CSF, TNFa 12 dní, (D101), DC 70 % CDla+ z CD34+GM-CSF, TNFa 12 dní, aktivované pomocí PMA a ionomycin po dobu 1 hod (D102), DC 70 % CDla+
Z CD34+GM-CSF, TNFa 12 dní’, aktivované PMA a ionomycinem po dobu 6 hodin (D103), shromážděné DC 95 % CDla+ z CD34+ GM-CSF, TNFa 12 dní FACS, aktivované pomocí PMA a ionomycinem po dobu • · · · · >
c ·
1, 6 hodin (D104), shromážděné DC 95 % CD14+ z ex CD34+ GMCSF, TNFa 12 dní FACS, aktivované pomocí PMA a ionomycinem po dobu 1, 6 hodin (D105), shromážděné DC CDla+ CD86+ z CD34+ GMCSF, TNFa 12 dní FACS, aktivované pomocí PMA a ionomycinem po dobu 1, 6 hodin (D106) , DC z monocytů GM-CSF, IL-4 5 dní (D107), DC z monocytů GM-CSF, IL-4 5 dní (D108), shromážděné DC z monocytů GM-CSF, IL-4 5 dní aktivované LPS po dobu 4, 16 hodin (D109) , shromážděné DC z monocytů GM-CSF, IL-4 5 dní aktivované TNFa, mopnocyty supe po dobu 4, 16 hodin (DUO) , benigní nádor leiom Lil (X101), normální myometrium M5 (0115), maligní leiomyosarkom GS1 (X103), shromážděná linie sarkomu plicního fibroblastu MRC5 aktivovaná pomocí PMA a ionomycinu po dobu 1, 6 hod (C101), shromážděná buněčná linie karcinomu ledvinového epitelu CHA aktivovaná pomocí PMA a ionomycinu po dobu 1, 6 hod (C102), ledviny plodu muže stáří 28 týdnů (0100), plíce plodu muže stáří 28 týdnů (0101), játra plodu muže stáří 28 týdnů (0102), srdce plodu muže stáří 28 týdnů (0103), mozek plodu muže stáří 28 týdnů (0104), žlučník plodu muže stáří 28 týdnů (0106), tenké střevo plodu muže stáří 28 týdnů (0107), tuková tkáň plodu muže stáří 28 týdnů (0108), vaječníky plodu ženy stáří 25 týdnů (0109), děloha plodu ženy stáří 25 týdnů (0110), varlata plodu muže stáří 28 týdnů (0111), slezina plodu muže stáří 28 týdnů (0112), placenta ženy stáří 25 týdnů (0109), placenta dospělého jedince (0113) a zánětlivé mandle z jedince ve věku 12 let (X100).
Podobné vzorky se mohou za účelem hodnocení izolovat i v jiných druzích.
Příklad 5: Klonování druhových doplňků DCRS5
Aby se získaly druhové doplňky DCRS5 přednostně z jiných primátů nebo hlodavců, se používaly jiné strategie. Jednou metodou je zkřížená hybriizace za použití DNA sond úzce • » 4* 4 ·····« ·· r « · ·· · * · ·«·· 4 » · * · · * « * · · 4 · 4 4 « • 44 ··· ·· ·· příbuzných druhů. To je' možné použít u vývojově podobných druhů, jako intermediální krok. Jinou metodou je použití specifických primerů PCR založených na identifikaci bloků podobnosti nebo rozdílů mezi geny, jako jsou například plochy vysoce konzervativního nebo nekonzervativního polypeptidu nebo nukleotidové sekvence.
Prohledáváním databáze se mohou identifikovat podobné sekvence a umožní se produkce vhodných sond.
Příklad 6: Produkce savčího proteinu DCRS5
Provedla se vhodná funkční konstrukce, například GST, pro expresi například v mikroorganizmu E. coli. Zkonstruoval se myší plazmid IGIF pGex a transformoval se do mikroorganizmu E. coli. Čerstvě transformované buňky se kultivovaly například v médiu LB, které obsahuje ampicilin v koncentraci 50 μg/ml, a exprese se indukovala pomocí IPTG (firma Sigma, St. Louis, MO) . Po indukci přes noc se bakterie sklízely a izoloval se pelet obsahující protein DCRS5. Pelety se homogenizovaly například v pufru TE (50 mM báze Tris pH 8,0, 10 mM EDTA a 2 mM pefabloc) o objemu 2 litrů. Tento materiál procházel třikrát přes mikrofluidizér (Microfluidics, Newton, MA) . Fluidizovaný supernatant se se centrifugoval na rotoru Sorwall GS-3 po dobu 1 hodiny při 13 000 otáčkách za minutu. Výsledný supernatant obsahující cytokinový receptorový protein se filtroval a procházel přes kolonu naplněnou glutathionSepharose uvedenou do rovnováhy 50 mM bází Tris pH 8,0.
Shromáždily se frakce obsahující fúzní protein DCRS5-GST a štěpily se například trombinem (Enzyme Research Laboratory, lne. South Bend, IN). Štěpené frakce pak prošly kolonou naplněnou Q-Sepharose, která se uvedla do rovnováhy 50 mM baží Tris. Frakce obsahující 7DCRS5 se shromáždily a ředily se chladnou destilovanou vodou, aby se snížila konduktuvita. Pak • · · · · · znovu prošly samotnou kolonou s čerstvou náplní Q-Sepharose nebo následovala kolona s imunoafinitní protilátkou. Spojily se frakce obsahující protein DCRS5, vytvořily se alikvoty a uchovávaly se při teplotě -70 °C.
Porovnání spektra CD s proteinem cytokinového receptoru může naznačit, že protein je správně sbalen (popisuje se v publikaci Hazuda, et al., (1969) J. Biol. Chem. 264: 16891693).
Příklad 7: Příprava protilátek specifických pro DCRS5
Inbrední myši Balb/c se imunizovaly intraperitoneálně s rekombinantními formami proteinu, jako je například čištěný DCRS5 nebo stabilně transfekované buňky NIH-3T3. Zvířata se imunizovala zselijící dávkou ve vhodném časovém okamžiku s proteinem, ke ketrému se přidalo adjuvans, za účlem dále stimulovat produkci protilátek. Shromáždilo se sérum nebo hybridoma produkované slezinou.
V jiném případě se myši Balb/c imunizovaly buňkami transformovanými genem nebo jeho fragmentem, buď endogenními nebo exogenními buňkami nebo izolovanými membránami obohacenými expresí antigenu. Ve vhodném čase se shromáždilo sérum, v typickém případě po řadě různých aplikacích. Mohou se použít různé techniky genové terapie. Může to být například prodikce proteinu in šitu za účelem vyvolání imunitní odezvy. Příprava séra nebo protilátky se může zkříženě absorbovat nebo imunologicky vybrat za účelem přípravy podstatně izolovaných protilátek s definovanou specifitou a vysokou afinitou.
Mohou se připravit monoklonální protilátky. Splenocyty se například fúzují s vhodným fúzním partnerem a hybridomy se
X.
slektují v růstovém médiu pomocí standardních postupů. Supernatant hybridomů se testoval za účelem zjištění přítomnosti protilátek, které se vážou na DCRS5, například testem ELISA nebo jiným testem. Mohou se také vytvořit nebo připravit protilátky, které specificky rozeznávají specifické provedení DCRS5.
Při jiné metodě jsou syntetické peptidy nebo izolovaný protein prezentovány imunnímu systému za účelem vytvoření monoklonálních nebo polyklonálních protilátek (popisuje se v publikaci Coligan et al., (ed. 1991) Current Protocols in Immunology Wiley/Grrene a Harlow and Lané (1989) Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Press. Ve vhodných situacích se vazebné činidlo buď značí, jak se popisuje shora v textu například fluoresceinem nebo jiným prostředkem, nebo se imobilizuje na substrátu v případě panoramatických metod. Nukleové kyseliny se mohou také zavést do buněk zvířat za účelem produkce antigenu, který slouží k vyvolání imunitní odezvy (popisuje se v publikaci Wang et al., (1993) Proč. Nati. Acad. Sci. 90: 4156-4160, Barry, et al., (1994)
BioTechniques 16: 616-619 a Xiang et al., (1995) Immunity 2:
129-135).
Příklad 8: Produkce fúzních proteinů s DCRS5
Připravily se různé funkční konstrukce s DCRS5, které zahrnují provedení kombinující DCRS5 s IL-12RP1. Část vhodného genu se fúzovala s epitopem tag, jako například FLAG tag nebo s konstrukcí dvou hybridních systémů (popisuje se například v publikaci Fields and Song (1989) Nátuře 340: 245-246).
Epitop tag se může použít při expresívním klonovacím postupu s detekcí s protilátkami proti FLAG za účelem detekovat vazebného partner-a, jako je například ligand vhodný pro cytokinový receptor .xDva hybridní systémy se mohou také použít k izolaci proteinů, které se specificky váží na DCRS5.
i
Příklad 9: Vztah mezi strukturou a aktivitou
Použitím standardních postupů a analýz se získaly informace o kritické úloze určitých zbytků. Provedla se standardní analýza mutageneze například vytvořením řady různých variant v určité poloze, například v polohách identifikovaných shora v textu, a hodnocením biologických aktivit variant. To je možné uskutečnit za účelem rozšířit určující polohy, které upravují aktivitu nebo ukazují na speicifické polohy za účelem stanovení zbytků, které se mohou substituovat, přičemž se uchovává, blokuje nebo se upravuje biologická aktivita.
V jiném případě analýza přirozených variant může definovat polohy, které tolerují přirozené mutace. To může vyplývat z populační analýzy variací mezi jednotlivci nebo v kmenech nebo druzích. Vzorky z vybraných jednotlivců se analyzovaly například metodou PCR a sekvenováním. To umožňuje hodnotit polymorfizmy populace.
Příklad 10: Společná exprese DCRS5 a IL-12Rpl
Vektor nebo vektory kódující geny se mohou transfekovat do buňky. Takový vektor bude s výhodou zahrnovat selekční markéry za účelem identifikace, které buňky se úspěšně transformovaly. Společná exprese dvou genů umožní genovým produktům se správně spojit a vytvořit aktivní receptorový komplex.
V alternativním případě jsou dostupné metody způsobující spojení funkčních dimerů (popisuje se v publikaci O'Shea, et al., (1989) Science 245: 646-648, Kostelny et al., (1992) J. Immunol. 148: 1547-1553 a P-atel, et al., (1996) J. Biol. Chem. 271: 30386-30391). Výsledkem exprese extrabuněčných domén a fyzikální asociace, například řízená afinitou leucinového zipu Fos/Jun, budou konstrukce vázající ligand, které by měly ··· · ·· ··· ·· · · >
působit jako vazebné sloučeniny vhodné pro diagnostické nebo léčebné použití.
• · · ·
$
Seznam sekvencí (2) Informace o SEQ ID NO: 1:
| (i) | CHARAKTERISTIKA SEKVENCE: | - | |
| (A) | DÉLKA: 2 859 párů baží | ||
| (B) | TYP: nukleofidová | ||
| (C) | DRUH ŘETĚZCE: | ||
| (D) | TOPOLOGIE: | ||
| (ii) | DRUH | MOLEKULY: DNA |
(iii) HYPOTETICKÁ:
| (ÍV) | POZITIVNÍ: | ||
| (Ví | ) PŮVODNÍ ZDROJ: | ||
| (ix) | (A) ZNAKY: | ORGANIZMUS: sapiens | primát; domníváme se, že homo |
| (A) | Název/klíč: | CDS | |
| (ix) | (B) ZNAKY: | Pozice: 119 | . .2005 |
| (A) | Název/klíč: | mat peptid | |
| (ix) | (B) ZNAKY: | Pozice: 188 | ..2005 |
| (A) | Název/klíč: | mise feature | |
| (C) | Pozice: 1 . | .2859 | |
| (xi) | Popis sekvence: | SEQ ID NO: 1: |
gtggtacggg aattccattg tgttgggcag ccaacaaggg tggcagcctg gctctgaagt 60 ggaattatgt gcttcaaaca ggttgaaaga gggaaacagt cttttcctgc ttccagac 118
| atg aat | cak gtc | act Thr | att Ile | caa tgg gat | gca gta Ala Val | ata Ile | gcc Ala | ctt Leu -10 | tac Tyr | ata Ile | 166 | |||||
| Met | Asn | Xaa | Val -20 | Gin Trp | Asp -15 | |||||||||||
| ctc | ttc | age | tgg | tgt | cat | sga | gga | att | aca | aat | ata | aac | tgc | tet | ggc | 214 |
| Leu | Phe | Ser | Trp | Cys | His | Gly | Gly | Ile | Thr | Asn | Ile | Asn | Cys | Ser | Gly | |
| -5 | -1 | 1 | 5 | |||||||||||||
| cac | atc | tgg | gta | gaa | cca | gcc | aca | att | ttt | aag | atg | ggt | atg | aat | atc | 262 |
| His | Ile | Trp | Val | Glu | Pro | Ala | Thr | Ile | Phe | Lys | Met | Gly | Met | Asn | Ile | |
| 10 | 15 | v | 20 | 25 | ||||||||||||
| tet | ata | tat | tgc | caa | gca | gca | att | aag | aac | tgc | caa | cca | agg | aaa | Ctt | 310 |
| Ser | Ile | Tyr | Cys | Gin | Ala | Ala | Ile | Lys | Asn | Cys | Gin | Pro | Arg | Lys | Leu |
35 40 • · · ·
| cat | ttt | tat | aaa | aat | ggc | atc | aaa | gaa | aga | ttt | caa | atc | aca | agg | att | 358 |
| His | Phe | Tyr | Lys 45 | Asn | Gly | Ile | Lys | Glu 50 | Arg | Phe | Gin | Ile | Thr 55 | Arg | Ile | |
| aat | aaa | aca | aca | gct | cgg | ctt | tgg | tat | aaa | aac | ttt | ctg | OS.S | cca | cat | 406 |
| Asn | Lys | Thr 60 | Thr | Ala | Arg | Leu | Trp 65 | Tyr | Lys | Asn | Phe | Leu 70 | Glu | Pro | His | |
| gct | tet | atg | tac | tgc | act | gct | gaa | tgt | ccc | aaa | cat | ttt | caa | gag | aca | 454 |
| Ala | Ser 75 | Met | Tyr | Cys | Thr | Ala 80 | Glu | Cys | Pro | Lys | His 85 | Phe | Gin | Glu | Thr | |
| ctg | ata | tgt | gsa | aaa | gac | att | tet | tet | gga | tat | ccg | cca | gat | att | cct | 502 |
| Leu 90 | Ile | Cys | Gly | Lys | Asp 95 | Ile | Ser | Ser | Gly | Tyr 100 | Pro | Pro | Asp | Ile | Pro 105 | |
| gat | gaa | gta | acc | tgt | gtc | att | tat | gaa | tat | tea | ggc | aac | atg | act | tgc | 550 |
| Asp | Glu | Val | Thr | Cys 110 | Val | Ile | Tyr | Glu | Tyr 115 | Ser | Gly | Asn | Met | Thr 12 0 | Cys | |
| acc | tgg | aat | gct | rgg | aag | ctc | acc | tac | ata | gac | aca | aaa | tac | gtg | gta | 598 |
| Thr | Trp | Asn | Ala 125 | Xaa | Lys | Leu | Thr | Tyr 130 | Ile | Asp | Thr | Lys | Tyr 13 5 | val | Val | |
| cat | gtg | aag | agt | tta | gag | aca | gaa | gaa | gag | caa | cag | tat | ctc | acc | tea | 646 |
| His | Val | Lys 140 | Ser | Leu | Glu | Thr | Glu 145 | Glu | C-lu | Gin | Gin | Tyr 150 | Leu | Thr | Ser | |
| agc | tat | att | aac | atc | tcc | act | gat | tea | tta | caa | ggt | ggc | aag | aag | tac | 694 |
| Ser | Tyr 155 | Ile | Asn | Ile | Ser | Thr 160 | Asp | Ser | Leu | Gin | Gly 165 | Gly | Lys | Lys | Tyr | |
| ttg | gtt | tgg | gtc | caa | gca | gca | aac | gca | cta | ggc | atg | gaa | gag | tea | aaa. | 742 |
| Leu 170 | Val | Trp | Val | Gin | Ala 175 | Ala | Asn | Ala | Leu | Gly 180 | Met | Glu | Glu | Ser | Lys 185 | |
| caa | ctg | caa | att | cac | ctg | gat | gat | ata | gtg | ata | cct | tet | gca | gcc | gtc | 790 |
| Gin | Leu | Gin | Ile | His 190 | Leu | Asp | Asp | Ile | Val 195 | Ile | Pro | Ser | Ala | Ala 200 | Val | |
| att | tcc | agg | gct | gag | act | ata | aat | gct | aca | gtg | ccc | aag | acc | ata | att | 838 |
| Ile | Ser | Arg | Ala 205 | Glu | Thr | Ile | Asn | Ala 210 | Thr | Val | Pro | Lys | Thr 215 | Ile | Ile | |
| tat | tgg | gat | agt | caa | aca | aca | att | gaa | aag | gtt | tcc | tgt | gaa | atg | aga | 886 |
| Tyr | Trp | Asp 220 | Ser | Gin | Thr | Thr | Ile 225 | Glu | Lys | Val | Ser | Cys 230 | Glu | Met | Arg | |
| tac | aag | gct | aca | aca | aac | caa | act | tgg | S13.C | gtt | aaa | gaa | ttt | gac | acc | 934 |
| Tyr | Lys 235 | Ala | Thr | Thr | Asn | Gin 240 | Thr | Trp | Asn | Val | Lys 245 | Glu | Phe | Asp | Thr | |
| aat | ttt | aca | tat | gtg | caa | cag | tea | gaa | ttc | tac | ttg | gag | cca | aac | att | 982 |
| Asn 250 | Phe | Thr | Tyr | Val | Gin 255 | Gin | Ser | Glu | Phe | Tyr 260 | Leu | Glu | Pro | Asn | Ile 265 | |
| aag | tac | gta | ttt | caa | gtg | aga | tgt | caa | gaa | aca | ggc | aaa | agg | tac | tgg | 1030 |
| Lys | Tyr | Val | Phe | Gin | Val | Arg | Cys | Gin | Glu | Thr | Gly | Lys | Arg | Tyr | Trp |
270 275 280 • « · · • ·
| 81 | • · · • ► * · | • · · » • | • · • · • · | • • · · | * · • • · | • · • · · «· | ||||||||||
| cag | cct | tgg | agt | tea | ccg | ttt | ttt | cat | aaa | aca | cct | gaa | aca | gtt | ccc | 1078 |
| Gin | Pro | Trp | Ser 285 | Ser | Pro | Phe | Phe | His 290 | Lys | Thr | Pro | Glu | Thr 295 | Val | Pro | |
| cag | gtc | aca | tea | aaa | gca | ttc | caa | cat | gac | aca | tgg | aat | tet | ggg | cta | 1126 |
| Gin | Val | Thr 300 | Ser | Lys | Ala | Phe | Gin 305 | His | Asp | Thr | Trp | Asn 310 | Ser | Gly | Leu | |
| aca | gtt | gct | tcc | atc | tet | aca | ggg | cac | ctt | act | tet | gac | aac | aga | gga | 1174 |
| Thr | Val 315 | Ala | Ser | Ile | Ser | Thr 320 | Gly | His | Leu | Thr | Ser 325 | Asp | Asn | Arg | Gly | |
| gac | att | gga | ctt | tta | ttg | gga | atg | atc | gtc | ttt | gct | gtt | atg | ttg | tea | 1222 |
| Asp 330 | Ile | Gly | Leu | Leu | Leu 335 | Gly | Met | Ile | Val | Phe 340 | Ala | Val | Met | Leu | Ser 345 | |
| att | ctt | tet | ttg | att | ggg | ata | ttt | aac | aga | tea | ttc | ega | act | ggg | att | 1270 |
| Ile | Leu | Ser | Leu | Ile 350 | Gly | Ile | Phe | Asn | Arg 355 | Ser | Phe | Arg | Thr | Gly 360 | Ile | |
| aaa | aga | agg | atc | tta | ttg | tta | ata | cca | aag | tgg | ctt | tat | gaa | gat | att | 1318 |
| Lys | Arg | Arg | Ile 365 | Leu | Leu | Leu | Ile | Pro 370 | Lys | Trp | Leu | Tyr | Glu 375 | Asp | Ile | |
| cct | aat | atg | aaa | aac | age | aat | gtt | gtg | aaa | atg | cta | cag | gaa | aat | agt | 1366 |
| Pro | Asn | Met 380 | Lys | Asn | Ser | Asn | Val 385 | Val | Lys | Met | Leu | Gin 390 | Glu | Asn | Ser | |
| gaa | ctt | atg | aat | aat | aat | tcc | agt | gag | cag | gtc | cta | tat | gtt | gat | ccc | 1414 |
| Glu | Leu 395 | Met | Asn | Asn | Asn | Ser 400 | Ser | Glu | Gin | Val | Leu 405 | Tyr | Val | Asp | Pro | |
| atg | att | aca | gag | ata | aaa | gaa | atc | ttc | atc | cca | gaa | cac | aag | cct | aca | 1462 |
| Met 410 | Ile | Thr | Glu | Ile | Lys 415 | Glu | Ile | Phe | Ile | Pro 420 | Glu | His | Lys | Pro | Thr 425 | |
| gac | tac | aag | aag | gag | aat | aca | gga | ccc | ctg | gaa | aca | aga | gac | tac | ccg | 1510 |
| Asp | Tyr | Lys | Lys | Glu 430 | Asn | Thr | Gly | Pro | Leu 435 | Glu | Thr | Arg | Asp | Tyr 440 | Pro | |
| caa | aac | tcg | cta | ttc | gac | aat | act | aca | gtt | gta | tat | att | cct | gat | ctc | 1558 |
| Gin | Asn | Ser | Leu 445 | Phe | Asp | Asn | Thr | Thr 450 | Val | Val | Tyr | Ile | Pro 455 | Asp | Leu | |
| aac | act | gga | tat | aaa | ccc | caa | att | tea | aat | ttt | ctg | cct | gag | gga | age | 1606 |
| Asn | Thr | Gly 460 | Tyr | Lys | Pro | Gin | Ile 465 | Ser | Asn | Phe | Leu | Pro 470 | Glu | Gly | Ser | |
| cat | ctc | age | aat | aat | aat | gaa | att | act | tcc | tta | aca | ctt | aaa | cca | cca | 1654 |
| His | Leu 475 | Ser | Asn | Asn | Asn | Glu 480 | Ile | Thr | Ser | Leu | Thr 485 | Leu | Lys | Pro | Pro | |
| gtt | gat | tcc | tta | gac | tea | gga | aat | aat | ccc | agg | tta | caa | aag | cat | cct | 1702 |
| Val 490 | Asp | Ser | Leu | Asp | Ser 495 | Gly | Asn | Asn | Pro | Arg 500 | Leu | Gin | Lys | His | Pro 505 | |
| aat | ttt | gct | ttt | tet | gtt | tea | agt^gtg | aat | tea | cta | age | aac | aca | ata | 1750 | |
| Asn | Phe | Ala | Phe | Ser 510 | Val | Ser | Ser | Val | Asn 515 | Ser | Leu | Ser | Asn | Thr 520 | Ile |
| * · • · · | • · • · • · • · • * | • • · • • • · · | • · • • · • • · | • · · • • • · • · | |||||||||||
| 82 • | • · · • • · | • · * • • | |||||||||||||
| ttt | ctt | gga | gaa | tta | agc | ctc | ata | tta | aat | caa | gga | gaa | tgc | agt | tet |
| Phe | Leu | Gly | Glu | Leu | Ser | Leu | Ile | Leu | Asn | Gin | Gly | Glu | Cys | Ser | Ser |
| 525 | 530 | 535 | |||||||||||||
| cct | gac | ata | caa | aac | tca | gta | gag | gag | gaa | acc | acc | atg | ctt | ttg | gaa |
| Pro | Asp | Ile | Gin | Asn | Ser | Val | Glu | Glu | Glu | Thr | Thr | Met | Leu | Leu | Glu |
| 540 | 545 | 550 | |||||||||||||
| aat | gat | tca | ccc | agt | gaa | act | att | cca | gaa | cag | acc | ctg | ctt | cct | gat |
| Asn | Asp | Ser | Pro | Ser | Glu | Thr | Ile | Pro | Glu | Gin | Thr | Leu | Leu | Pro | Asp |
| 555 | 560 | 565 | |||||||||||||
| gaa | ttt | gtc | tcc | tgt | ttg | 999 | atc | gtg | aat | gag | gag | ttg | cca | tet | att |
| Glu | Phe | Val | Ser | Cys | Leu | Gly | Ile | Val | Asn | Glu | Glu | Leu | Pro | Ser | Ile |
| 570 | 575 | 580 | 585 | ||||||||||||
| aat | act | tat | ttt | cca | caa | aat | att | ttg | gaa | agc | cac | ttc | aat | agg | att |
| Asn | Thr | Tyr | Phe | Pro | Gin | Asn | Ile | Leu | Glu | Ser | His | Phe | Asn | Arg | Ile |
| 590 | 595 | 600 |
tca ctc ttg gaa aag tagagctgtg tggtcaaaat caatatgaga aagctgcctt Ser Leu Leu Glu Lys
605
| gcaatctgaa | cttgggtttt | ccctgcaata | gaaattgaat | tctgcctctt | tttgaaaaaa |
| atgtattcac | atacaaatct | tcacatggac | acatgttttc | atttcccttg | gataaatacc |
| taggtagggg | attgctgggc | catatgataa | gcatatgttt | cagttctacc | aatcttgttt |
| ccagagtagt | gacatttctg | tgctcctacc | atcaccatgt | aagaattccc | gggagctcca |
| tgccttttta | attttagcca | ttcttctgcc | tmatttetta | aaattagaga | attaaggtcc |
| cgaaggtgga | acatgcttca | tggtcacaca | tacaggcaca | aaaacagcat | tatgtggacg |
| cctcatgtat | tttttataga | gtcaactatt | tcctctttat | tttccctcat | tgaaagatgc |
| aaaacagctc | tctattgtgt | acagaaaggg | taaataatgc | aaaatacctg | gtagtaaaat |
| aaatgctgaa | aattttcctt | taaaatagaa | tcattaggcc | aggcgtggtg | geteatgett |
| gtaatcccag | cactttggta | ggctgaggtr | ggtggatcac | ctgaggtcag | gagttcgagt |
| ccagcctggc | caatatgctg | aaaccctgtc | tctactaaaa | ttacaaaaat | tagccggcca |
| tggtggcagg | tgcttgtaat | cccagctact | tgggaggctg | aggcaggaga | atcacttgaa |
| ccaggaaggc | agaggttgca | ctgagctgag | attgtgccac | tgcactccag | cctgggcaac |
| aagagcaaaa | ctctgtctgg | aaaaaaaaaa | aaaa |
1798
1846
1894
1942
1990
2045
2105
2165
2225
2285
2345
2405
2465
2525
2585
2645
2705
2765
2825
2859 (2) Informace o SEQ ID NO: 2:
(í) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 629 aminokyselinových zbytků (B) TYP: aminokyselinová (C) DRUH ŘETĚZCE: TOPOLOGIE:
(ii) DRUH MOLEKULY: protein (xi) Popis sekvence: SEQ ID NO: 2:
| Met Asn | Xaa | Val -20 | Thr | Ile | Gin Trp Asp -15 | Ala | Val | Ile | Ala | Leu -10 | Tyr | Ile | |||
| Leu | Phe | Ser -5 | Trp | Cys | His | Gly Gly -1 1 | Ile | Thr | Asn | Ile 5 | Asn | Cys | Ser | Gly | |
| His 10 | Ile | Trp | Val | Glu | Pro 15 | Ala | Thr | Ile | Phe | Lys 20 | Met | Gly | Met | Asn | Ile 25 |
| Ser | Ile | Tyr | Cys | Gin 30 | Ala | Ala | Ile | Lys | Asn 35 | Cys | Gin | Pro | Arg | Lys 40 | Leu |
| His | Phe | Tyr | Lys 45 | Asn | Gly | Ile | Lys | Glu 50 | Arg | Phe | Gin | Ile | Thr 55 | Arg | Ile |
| Asn | Lys | Thr 60 | Thr | Ala | Arg | Leu | Trp 65 | Tyr | Lys | Asn | Phe | Leu 70 | Glu | Pro | His |
| Ala | Ser 75 | Met | Tyr | Cys | Thr | Ala 80 | Glu | Cys | Pro | Lys | His 85 | Phe | Gin | Glu | Thr |
| Leu 90 | Ile | Cys | Gly | Lys | Asp 95 | Ile | Ser | Ser | Gly | Tyr 100 | Pro | Pro | Asp | Ile | Pro 105 |
| Asp | Glu | Val | Thr | Cys 110 | Val | Ile | Tyr | Glu | Tyr 115 | Ser | Gly | Asn | Met | Thr 120 | Cys |
| Thr | Trp | Asn | Ala 125 | Xaa | Lys | Leu | Thr | Tyr 130 | Ile | Asp | Thr | Lys | Tyr 135 | Val | Val |
| His | Val | Lys 14 0 | Ser | Leu | Glu | Thr | Glu 145 | Glu | Glu | Gin | Gin | Tyr 150 | Leu | Thr | Ser |
| Ser | Tyr | Ile | Asn | Ile | Ser | Thr | Asp | Ser | Leu | Gin | Gly | Gly | Lys | Lys | Tyr |
155 160 165
| Leu Val Trp Val Gin Ala Ala Asn Ala Leu Gly Met Glu Glu Ser Lys | |||||||||||||||
| 170 | 175 | 180 | 185 | ||||||||||||
| Gin | Leu | Gin | Ile | His 190 | Leu | Asp | Asp | Ile | Val 195 | Ile | Pro | Ser | Ala | Ala 200 | Val |
| Ile | Ser | Arg | Ala 205 | Glu | Thr | Ile | Asn | Ala 210 | Thr | Val | Pro | Lys | Thr 215 | Ile | Ile |
| Tyr | Trp | Asp 220 | Ser | Gin | Thr | Thr | Ile 225 | Glu | Lys | Val | Ser | Cys 230 | Glu | Met | Arg |
| Tyr | Lys 235 | Ala | Thr | Thr | Asn | Gin 240 | Thr | Trp | Asn | Val | Lys 245 | Glu | Phe | Asp | Thr |
| Asn 250 | Phe | Thr | Tyr | Val | Gin 255 | Gin | Ser | Glu | Phe | Tyr 260 | Leu | Glu | Pro | Asn | Ile 265 |
| Lys | Tyr | Val | Phe | Gin 270 | Val | Arg | Cys | Gin | Glu 275 | Thr | Gly | Lys | Arg | Tyr 280 | Trp |
| Gin | Pro | Trp | Ser 285 | Ser | Pro | Phe | Phe | His 290 | Lys | Thr | Pro | Glu | Thr 295 | Val | Pro |
| Gin | Val | Thr | Ser | Lys | Ala | Phe | Gin | His | Asp | Thr | Trp | Asn | Ser | Gly | Leu |
| 300 | 305 | 310 | |||||||||||||
| Thr | Val | Ala | Ser | Ile | Ser | Thr | Gly | His | Leu | Thr | Ser | Asp | Asn | Arg | Gly |
| 315 | 320 | 325 | |||||||||||||
| Asp | Ile | Gly | Leu | Leu | Leu | Gly | Met | Ile | Val | Phe | Ala | Val | Met | Leu | Ser |
| 330 | 335 | 340 | 345 | ||||||||||||
| Ile | Leu | Ser | Leu | Ile | Gly | Ile | Phe | Asn | Arg | Ser | Phe | Arg | Thr | Gly | Ile |
| 350 | 355 | 360 | |||||||||||||
| Lys | Arg | Arg | Ile | Leu | Leu | Leu | Ile | Pro | Lys- | Trp | Leu | Tyr | Glu | Asp | Ile |
| 365 | 370 | 375 | |||||||||||||
| Pro | Asn | Met | Lys | Asn | Ser | Asn | Val | Val | Lys | Met | Leu | Gin | Glu | Asn | Ser |
| 380 | 385 | 390 | |||||||||||||
| Glu | Leu | Met | Asn | Asn | Asn | Ser | Ser | Glu | Gin | Val | Leu | Tyr | Val | Asp | Pro |
| 395 | 400 | 405 | |||||||||||||
| Met | Ile | Thr | Glu | Ile | Lys | Glu | Ile | Phe | Ile | Pro | Glu | His | Lys | Pro | Thr |
| 410 | 415 | 420 | 425 | ||||||||||||
| Asp | Tyr | Lys | Lys | Glu | Asn | Thr | Gly | Pro | Leu | Glu | Thr | Arg | Asp | Tyr | Pro |
| 430 | 435 | 440 | |||||||||||||
| Gin | Asn | Ser | Leu | Phe | Asp | Asn | Thr | Thr | Val | Val | Tyr | Ile | Pro | Asp | Leu |
| 445 | 450 | 455 | |||||||||||||
| Asn | Thr | Gly | Tyr | Lys | Pro | Gin | Ile | Ser | Asn | Phe | Leu | Pro | Glu | Gly | Ser |
| 460 | 465 | 470 | |||||||||||||
| His | Leu | Ser | Asn | Asn | Asn | Glu | Ile | Thr | Ser | Leu | Thr | Leu | Lys | Pro | Pro |
| 475 | 480 | 485 | |||||||||||||
| Val | Asp | Ser | Leu | Asp | Ser | Gly | Asn | Asn | Pro | Arg | Leu | Gin | Lys | His | Pro |
| 490 | 495 | 500 | 505 | ||||||||||||
| Asn | Phe | Ala | Phe | Ser | Val | Ser | Ser | Val | Asn | Ser | Leu | Ser | Asn | Thr | Ile |
| 510 | 515 | 520 | |||||||||||||
| Phe | Leu | Gly | Glu | Leu | Ser | Leu | Ile | Leu | Asn | Gin | Gly | Glu | Cys | Ser | Ser |
| 525 | 530 | 535 | |||||||||||||
| Pro | Asp | Ile | Gin | Asn | Ser | Val | Glu | Glu | Glu | Thr | Thr | Met | Leu | Leu | Glu |
| 540 | 545 | 550 | |||||||||||||
| Asn | Asp | Ser | Pro | Ser | Glu | Thr | Ile | Pro | Glu | Gin | Thr | Leu | Leu | Pro | Asp |
| 555 | 560 | 565 | |||||||||||||
| Glu | Phe | Val | Ser | Cys | Leu | Gly | Ile | Val | Asn | Glu | Glu | Leu | Pro | Ser | Ile |
| 570 | 575 | 580 | 585 | ||||||||||||
| Asn | Thr | Tyr | Phe | Pro | Gin | Asn | •Jle | Leu | Glu | Ser | His | Phe | Asn | Arg | Ile |
| 590 | 595 | 600 |
Ser Leu Leu Glu Lys 605
(2) Informace o SEQ ID NO: 3:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
| (A) | DÉLKA: 1887 párů baží | |
| (B) | TYP: nukleová kyselina | |
| (C) | DRUH ŘETĚZCE: | |
| (D) | TOPOLOGIE: lineární | |
| (ii) | DRUH | MOLEKULY: DNA |
| (ix) | ZNAKY: | |
| (A) | Název/klíč: mise feature | |
| (D) | Pozice: 1 ..1887 | |
| (D) | Jiné informace: |
/poznámka: symbol a může být a, c, g nebo t/ (xi) Popis sekvence: SEQ ID NO: 3:
| atgaaycayg tnacnathca rtgggaygcn gtnathgcny tntayathyt nttywsntgg SO | ||||||
| tgycayggng | gnathacnaa | yathaaytgy | wsnggncaya | thtgggtnga | rccngcnacn | 120 |
| athttyaara | tgggnatgaa | yathwsnath | taytgycarg | engenathaa | raaytgycar | 180 |
| ccnmgnaary | tncayttyta | yaaraayggn | athaargarm | gnttycarat | hacnmgnath | 240 |
| aayaaracna | cngcnmgnyt | ntggtayaar | aayttyytng | arccncaygc | nwsnatgtay | 300 |
| tgyacngcng | artgyccnaa | rcayttycar | garacnvtna | thtgyggnaa | rgavathwsn | 360 |
| wsnggntayc | cnccngayat | hccngaygar | gtnacntgyg | tnathtayga | rtaywsnggn | 420 |
| aayatgacnt | gyacntggaa | ygcnmgnaar | ytnacntaya | thgayacnaa | rtaygtngtn | 480 |
| caygtnaarw | snytngarac | ngargargar | caxcartayy | tnacnwsnws | ntayathaay | 540 |
| athwsnacng | aywsnytnca | rggnggnaar | aartayytng | tntgggtnca | rgcngcnaay | SOO |
| gcnytnggna | tggargarws | naarcarytn | carathcayy | tngaygayat | hgtnathccn | 660 |
| wsngcngcng | tnathwsnmg | ngcngaracn | athaaygcna | cngtnccnaa | racnathath | 720 |
| taytgggayw | sncaracnac | nathgaraar | gtnwsntgyg | aratgmgnta | yaargcnacn | 780 |
| acnaaycara | cntggaaygt | naargartty | gayacnaayt | tyacntaygt | ncarcarwsn | 840 |
| garttytayy | tngarccnaa | yathaartay gtnttycarg | tnmgntgyca | rgaracnggn | 900 | |
| aarmgntayt | ggcarccntg | gwsnwsnccn | ttyttycaya | aracnccnga | racngtnccn | 960 |
| cargtnacnw | snaargentt | ycarcaygay | acntggaayw | snggnytnac | ngtngcnwsn | 1020 |
| athwsnacng | gncayytnac | nwsngayaay | mgnggngaya | thggnytnyt | nytnggnatg | 1080 |
athgtnttyg cngtnatgyt nwsnathytn wsnytnathg gnathttyaa ymgnwsntty 1140
| 86 | • · · • · · · « · · · • · · · · · · « * • · · · · | • · · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · * «· | • · · a • • · • · | |||
| mgnacnggna | thaarmgnmg | nathytnytn ytnathccna | artggytnta | ygargayath | 1200 | |
| ccnaayatga | araaywsnaa | ygtngtnaar | atgytncarg | araaywsnga | rytnatgaay | 1260 |
| aayaaywsnw | sngarcargt | nytntaygtn | gayccnatga | thacngarat | haargarath | 1320 |
| ttyathccng | arcayaarcc | nacngaytay | aaraargara | ayacnggncc | nytngaracn | 1380 |
| mgngaytayc | cncaraayws | nytnttygay | aayacnacng | tngtntayat | hccngayytn | 1440 |
| aayacnggnt | ayaarccnca | rathwsnaay | ttyytnccng | arggnwsnca | yytnwsnaay | 1500 |
| aayaaygara | th.acnwsn.yt | nacnytnaar | ccňccngtng | aywsnytnga | ywsnggnaay | 1560 |
| aayccnmgny | tncaraarca | yccnaaytty | gcnttywsng | tnwsnwsngt | naaywsnytn | 1620 |
| wsnaayacna | thttyytngg | ngarytnwsn | ytnathytna | aycarggnga | rtgywsnwsn | 1680 |
| ccngayathc | araaywsngt | ngargargar | acnacnatgy | tnytngaraa | ygaywsnccn | 1740 |
| wsngaracna | thccngarca | racnytnytn | ccngaygart | tygtnwsntg | yytnggnath | 1800 |
| gtnaaygarg | arytnccnws | nathaayacn | tayttyccnc | araayathyt | ngarwsncay | 1860 |
| ttyaaymgna | thwsnytnyt | ngaraar | 1887 |
i
(2) Informace o SEQ ID NO: 4:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
| (A) | DÉLKA: 918 párů baží |
| (B) | TYP: aminokyselinová |
| (C) | DRUH ŘETĚZCE: |
| (D) | TOPOLOGIE: |
| DRUH | MOLEKULY: DNA |
(vi) PŮVODNÍ ZDROJ:
(A) ORGANIZMUS: primát, domníváme se, že homo sapiens
| (xi) | Popis | sekvence: | SEQ | ID | NO | : 4: | |||||||||
| Met 1 | Leu | Thr | Leu | Gin 5 | Thr | Trp | Val | Val | Gin 10 | Ala | Leu | Phe | Ile | Phe 15 | Leu |
| Thr | Thr | Glu | Ser 20 | Thr | Gly | Glu | Leu | Leu 25 | Asp | Pro | Cys | Gly | Tyr 30 | Ile | Ser |
| Pro | Glu | Ser 35 | Pro | Val | Val | Gin | Leu 40 | His | Ser | Asn | Phe | Thr 45 | Ala | Val | Cys |
| Val | Leu 50 | Lys | Glu | Lys | Cys | Met 55 | Asp | Tyr | Phe | His | Val 60 | Asn | Ala | Asn | Tyr |
| Ile 65 | Val | Trp | Lys | Thr | Asn 70 | His | Phe | Thr | Ile | Pro 75 | Lys | Glu | Gin | Tyr | Thr 80 |
| Ile | Ile | Asn | Arg | Thr 85 | Ala | Ser | Ser | Val | Thr 90 | Phe | Thr | Asp | Ile | Ala 95 | Ser |
| Leu | Asn | Ile | Gin 100 | Leu | Thr | Cys | Asn | Ile 105 | Leu | Thr | Phe | Gly | Gin 110 | Leu | Glu |
| Glu | Asn | Val 115 | Tyr | Gly | Ile | Thr | Ile 120 | Ile | Ser | Gly | Leu | Pro 125 | Pro | Glu | Lys |
| Pro | Lys 130 | Asn | Leu | Ser | Cys | Ile 135 | Val | Asn | Glu | Gly | Lys 140 | Lys | Met | Arg | Cys |
| Glu 145 | Trp | Asp | Gly | Gly | Arg 150 | Glu | Thr | His | Leu | Glu 155 | Thr | Asn | Phe | Thr | Leu 160 |
| Lys | Ser | Glu | Trp | Ala 165 | Thr | His | Lys | Phe | Ala 170 | Asp | Cys | Lys | Ala | Lys 175 | Arg |
| Asp | Thr | Pro | Thr 180 | Ser | Cys | Thr | Val | Asp 185 | Tyr | Ser | Thr | Val | Tyr 190 | Phe | Val |
| Asn | Ile | Glu 195 | Val | Trp | Val | Glu | Ala 200 | Glu | Asn | Ala | Leu | Gly 205 | Lys | Val | Thr |
• ·· « ·····«
| 88 | • 9 • • • • · · | v » « · · • • | > • · • • 9 | • 9 9 • · • · 9 « · | • « • · · • *9 9 · 9 | « 9 9 • | |||||||||
| Ser | Asp 210 | His | Ile | Asn | Phe | Asp 215 | Pro | val | Tyr | Lys | Val 220 | Lys | Pro | Asn | Pro |
| Pro 225 | His | Asn | Leu | Ser | Val 230 | Ile | Asn | Ser | Glu | Glu 235 | Leu | Ser | Ser | Ile | Leu 240 |
| Lys | Leu | Thr | Trp | Thr 245 | Asn | Pro | Ser | Ile | Lys 250 | Ser | Val | Ile | Ile | Leu 255 | Lys |
| Tyr | Asn | Ile | Gin 260 | Tyr | Arg | Thr | Lys | Asp 265 | Ala | Ser | Thr | Trp | Ser 270 | Gin | Ile |
| Pro | Pro | Glu 275 | Asp | Thr | Ala | Ser | Thr 280 | Arg | Ser | Ser | Phe | Thr 285 | Val | Gin | Asp |
| Leu | Lys 290 | Pro | Phe | Thr | Glu | Tyr 295 | Val | Phe | Arg | Ile | Arg 300 | Cys | Met | Lys | Glu |
| Asp 305 | Gly | Lys | Gly | Tyr | Trp 310 | Ser | Asp | Trp | Ser | Glu 315 | Glu | Ala | Ser | Gly | Ile 320 |
| Thr | Tyr | Glu | Asp | Arg 325 | Pro | Ser | Lys | Ala | Pro 330 | Ser | Phe | Trp | Tyr | Lys 335 | Ile |
| Asp | Pro | Ser | His 340 | Thr | Gin | Gly | Tyr Arg 345 | Thr | Val | Gin | Leu | Val 350 | Trp | Lys | |
| Thr | Leu | Pro 355 | Pro | Phe | Glu | Ala | Asn 360 | Gly | Lys | Ile | Leu | Asp 365 | Tyr | Glu | Val |
| Thr | Leu 370 | Thr | Arg | Trp | Lys | Ser 375 | His | Leu | Gin | Asn | Tyr 380 | Thr | Val | Asn | Ala |
| Thr 335 | Lys | Leu | Thr | Val | Asn 390 | Leu | Thr | Asn | Asp | Arg 395 | Tyr | Leu | Ala | Thr | Leu 400 |
| Thr | Val | Arg | Asn | Leu 405 | Val | Gly | Lys | Ser | Asp 410 | Ala | Ala | Val | Leu | Thr 415 | Ile |
| Pro | Ala | Cys | Asp 420 | Phe | Gin | Ala | Thr | His 425 | Pro | Val | Met | Asp | Leu 430 | Lys | Ala |
| Phe | Pro | Lys 435 | Asp | Asn | Met | Leu | Trp 440 | Val | Glu | Trp | Thr | Thr 445 | Pro | Arg | Glu |
| Ser | Val 450 | Lys | Lys | Tyr | Ile | Leu 455 | Glu | Trp | Cys | Val | Leu 460 | Ser | Asp | Lys | Ala |
| Pro 455 | Cys | Ile | Thr | Asp | Trp 470 | Gin | Gin | Glu | Asp | Gly 475 | Thr | Val | His | Arg | Thr 480 |
| Tyr | Leu | Arg | Gly | Asn 485 | Leu | Ala | Glu | Ser | Lys 490 | Cys | Tyr | Leu | Ile | Thr 495 | Val |
| Thr | Pro | Val | Tyr 500 | Ala | Asp | Gly | Pro | Gly 505 | Ser | Pro | Glu | Ser | Ile 510 | Lys | Ala |
Tyr Leu Lys Gin. Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys 515 520 525 <
| 89 | • · · · · · • · • · · · | • · • « • · | • • • · · | • · • • | » • · k · · | • • | |||||||||
| Lys | Val 530 | Gly | Lys | Asn | Glu | Ala 535 | Val | Leu | Glu | Trp | Asp 540 | Gin | Leu | Pro | Val |
| Asp 545 | Val | Gin | Asn | Gly | Phe 550 | Ile | Arg | Asn | Tyr | Thr 555 | Ile | Phe | Tyr | Arg | Thr 560 |
| Ile | Ile | Gly | Asn | Glu 565 | Thr | Ala | Val | Asn | Val 570 | Asp | Ser | Ser | His | Thr 575 | Glu |
| Tyr | Thr | Leu | Ser 580 | Ser | Leu | Thr | Ser | Asp 585 | Thr | Leu | Tyr | Met | Val 590 | Arg | Met |
| Ala | Ala | Tyr 595 | Thr | Asp | Glu | Gly | Gly 600 | Lys | Asp | Gly | Pro | Glu 605 | Phe | Thr | Phe |
| Thr | Thr 610 | Pro | Lys | Phe | Ala | Gin 615 | Gly | Glu | Ile | Glu | Ala 620 | Ile | Val | Val | Pro |
| Val S25 | Cys | Leu | Ala | Phe | Leu 630 | Leu | Thr | Thr | Leu | Leu 635 | Gly | Val | Leu | Phe | Cys 640 |
| Phe | Asn | Lys | Arg | Asp 645 | Leu | Ile | Lys | Lys | His 650 | Ile | Trp | Pro | Asn | Val 655 | Pro |
| Asp | Pro | Ser | Lys 660 | Ser | His | Ile | Ala | Gin 665 | Trp | Ser | Pro | His | Thr 670 | Pro | Pro |
| Arg | His | Asn 675 | Phe | Asn | Ser | Lys | Asp 680 | Gin | Met | Tyr | Ser | Asp 685 | Gly | Asn | Phe |
| Thr | Asp 690 | Val | Ser | Val | Val | Glu 695 | Ile | Glu | Ala | Asn | Asp 700 | Lys | Lys | Pro | Phe |
| Pro 705 | Glu | Asp | Leu | Lys | Ser 710 | Leu | Asp | Leu | Phe | Lys 715 | Lys | Glu | Lys | Ile | Asn 720 |
| Thr | Glu | Gly | His | Ser 725 | Ser | Gly | Ile | Gly Gly 730 | Ser | Ser | Cys | Met | Ser 735 | Ser | |
| Ser | Arg | Pro | Ser 740 | Ile | Ser | Ser | Ser | Asp 745 | Glu | Asn | Glu | Ser | Ser 750 | Gin | Asn |
| Thr | Ser | Ser 755 | Thr | Val | Gin | Tyr | Ser 760 | Thr | Val | Val | His | Ser 765 | Gly | Tyr | Arg |
| His | Gin 770 | Val | Pro | Ser | Val | Gin 775 | Val | Phe | Ser | Arg | Ser 780 | Glu | Ser | Thr | Gin |
| Pro 785 | Leu | Leu | Asp | Ser | Glu 790 | Glu | Arg | Pro | Glu | Asp 795 | Leu | Gin | Leu | Val | Asp 800 |
| His | Val | Asp | Gly | Gly 805 | Asp | Gly | .Ile | Leu | Pro 810 | Arg | Gin | Gin | Tyr | Phe 815 | Lys |
| Gin. | Asn | Cys | Ser 820 | Gin | His | Glu | Ser | Ser 825 | Pro | Asp | Ile | Ser | His 830 | Phe | Glu |
| Arg | Ser | Lys 835 | Gin | Val | Ser | Ser | Val 840 | Asn | Glu | Glu | Asp | Phe 845 | Val | Arg | Leu |
| Lys | Gin 850 | Gin | Ile | Ser | Asp | His 855 | Ile | Ser | Gin | Ser | Cys 860 | Gly | Ser | Gly | Gin. |
| Met 865 | Lys | Met | Phe | Gin | Glu 870 | Val | Ser | Ala | Ala | Asp 875 | Ala | Phe | Gly | Pro | Gly 880 |
| Thr | Glu | Gly | Gin | Val 885 | Glu | Arg | Phe | Glu | Thr 890 | Val | Gly | Met | Glu | Ala 895 | Ala |
| Thr | Asp | Glu | Gly 900 | Met | Pro | Lys | Ser | Tyr 905 | Leu | Pro | Gin | Thr | Val 910 | Arg | Gin |
| Gly Gly | Tyr | Met | Pro | Gin |
915
(2) Informace o SEQ ID NO: 5:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
| (A) | DÉLKA: 862 aminokyselinových | zbytků | |
| (B) | TYP: aminokyselinová | ||
| (C) | DRUH ŘETĚZCE: | ||
| (D) | TOPOLOGIE: | ||
| ii) | DRUH | MOLEKULY: protein | |
| (vi) | PŮVODNÍ ZDROJ: | ||
| (A) | ORGANIZMUS: primát, domníváme | se, že homo |
sapiens (xi) Popis sekvence: SEQ ID NO: 5:
| Met 1 | Ala | His | Thr | Phe ' 5 | Arg | Gly | Cys | Ser | Leu 10 | Ala | Phe | Met | Phe | Ile 15 | Ile |
| Thr | Trp | Leu | Leu 20 | Ile | Lys | Ala | Lys | Ile 25 | Asp | Ala | Cys | Lys | Arg 30 | Gly | Asp |
| Val | Thr | Val 35 | Lys | Pro | Ser | His | Val 40 | Ile | Leu | Leu | Gly | Ser 45 | Thr | Val | Asn |
| Ile | Thr 50 | Cys | Ser | Leu | Lys | Pro 55 | Arg | Gin | Gly | Cys | Phe 60 | His | Tyr | Ser | Arg |
| Arg 65 | Asn | Lys | Leu | Ile | Leu 70 | Tyr | Lys | Phe | Asp | Arg 75 | Arg | Ile | Asn | Phe | His 80 |
| His | Gly | His | Ser | Leu 85 | Asn | Ser | Gin | Val | Thr 90 | Gly | Leu | Pro | Leu | Gly 95 | Thr |
| Thr | Leu | Phe | Val 100 | Cys | Lys | Leu | Ala | Cys 105 | Ile | Asn | Ser | Asp | Glu 110 | Ile | Gin |
| Ile | Cys | Gly 115 | Ala | Glu | Ile | Phe | Val 120 | Gly | Val | Ala | Pro | Glu 125 | Gin | Pro | Gin |
| Asn | Leu 13 0 | Ser | Cys | Ile | Gin | Lys 135 | Gly | Glu | Gin | Gly | Thr 140 | Val | Ala | Cys | Thr |
| Trp 145 | Glu | Arg | Gly | Arg | Asp 150 | Thr | His | Leu | Tyr | Thr 155 | Glu | Tyr | Thr | Leu | Gin 160 |
| Leu | Ser | Gly | Pro | Lys 165 | Asn | Leu | Thr | Trp | Gin 170 | Lys | Gin | Cys | Lys | Asp 175 | Ile |
| Tyr | Cys | Asp | Tyr 180 | Leu | Asp | Phe | Gly | Ile 185 | Asn | Leu | Thr | Pro | Glu 190 | Ser | Pro |
• ·
| 92 | • * * ·· · | • · • · · · • | • • · • * < | • • 1 • 4 • · < | ř · F · · • » · | • • 4 · • · | • • • • · | ||||||||
| Glu | Ser | Asn | Phe | Thr | Ala | Lys | Val | Thr | Ala | Val | Asn | Ser | Leu | Gly | Ser |
| 195 | 200 | 205 | |||||||||||||
| Ser | Ser | Ser | Leu | Pro | Ser | Thr | Phe | Thr | Phe | Leu | Asp | Ile | Val | Arg | Pro |
| 210 . | 215 | 220 | |||||||||||||
| Leu | Pro | Pro | Trp | Asp | Ile | Arg | Ile | Lys | Phe | Gin | Lys | Ala | Ser | Val | Ser |
| 225 | 230 | 235 | 240 | ||||||||||||
| Arg | Cys | Thr | Leu | Tyr | Trp | Arg | Asp | Glu | Gly | Leu | Val | Leu | Leu | Asn | Arg |
| 245 | 250 | 255 | |||||||||||||
| Leu | Arg | Tyr | Arg | Pro | Ser | Asn | Ser | Arg | Leu | Trp | Asn | Met | Val | Asn | Val |
| 260 | 265 | 270 | |||||||||||||
| Thr | Lys | Ala | Lys | Gly Arg | His | Asp | Leu | Leu | Asp | Leu | Lys | Pro | Phe | Thr | |
| 275 | 280 | 285 | |||||||||||||
| Glu | Tyr | Glu | Phe | Gin | Ile | Ser | Ser | Lys | Leu | His | Leu | Tyr’ | Lys | Gly | Ser |
| 290 | 295 | 300 | |||||||||||||
| Trp | Ser | Asp | Trp | Ser | Glu | Ser | Leu | Arg | Ala | Gin | Thr | Pro | Glu | Glu | Glu |
| 305 | 310 | 315 | 320 | ||||||||||||
| Pro | Thr | Gly | Met | Leu | Asp | Val | Trp | Tyr | Met | Lys | Arg | His | Ile | Asp | Tyr |
| 325 | 330 | 335 | |||||||||||||
| Ser | Arg | Gin | Gin | Ile | Ser | Leu | Phe | Trp | Lys | Asn | Leu | Ser | Val | Ser | Glu |
| 340 | 345 | 350 | |||||||||||||
| Ala | Arg | Gly | Lys | Ile | Leu | His | Tyr | Gin | Val | Thr | Leu | Gin | Glu | Leu | Thr |
| 355 | 360 | 365 | |||||||||||||
| Gly | Gly | Lys | Ala | Met | Thr | Gin | Asn | Ile | Thr | Gly | His | Thr | Ser | Trp | Thr |
| 370 | 375 | 380 | |||||||||||||
| Thr | Val | Ile | Pro | Arg | Thr | Gly | Asn | Trp | Ala | Val | Ala | Val | Ser | Ala | Ala |
| 385 | 390 | 395 | 400 | ||||||||||||
| Asn | Ser | Lys | Gly | Ser | Ser | Leu | Pro | Thr | Arg | Ile | Asn | Ile | Met | Asn | Leu |
| 405 | 410 | 415 | |||||||||||||
| Cys | Glu | Ala | Gly | Leu | Leu | Ala | Pro | Arg | Gin | Val | Ser | Ala | Asn | Ser | Glu |
| 420 | 425 | 430 | |||||||||||||
| Gly | Met | Asp | Asn | Ile | Leu | Val | Thr | Trp | Gin | Pro | Pro | Arg | Lys | Asp | Pro |
| 435 | 440 | 445 | |||||||||||||
| Ser | Ala | Val | Gin | Glu | Tyr | Val | Val | Glu | Trp | Arg | Glu | Leu | His | Pro | Gly |
| 450 | 455 | 460 | |||||||||||||
| Gly | Asp | Thr | Gin | Val | Pro | Leu | Asn | Trp | Leu | Arg | Ser | Arg | Pro | Tyr | Asn |
| 465 | 470 | 475 | 480 | ||||||||||||
| Val | Ser | Ala | Leu | Ile | Ser | Glu | Asn | Ile | Lys | Ser | Tyr | Ile | Cys | Tyr | Glu |
| 485 | 490 | 495 | |||||||||||||
| Ile | Arg | Val | Tyr | Ala | Leu | Ser | Gly | Asp | Gin | Gly Gly | Cys | Ser | Ser | Ile |
500 505 510
| 93 | « * • • · · | • • • » • · · · * • | • • • • · • | • · • · · • · • · • * • · · | • * • · • • | • · · · • • * • · • · · | • · • • • • • | ||||||||
| Leu | Gly | Asn | Ser | Lys | His | Lys | Ala | Pro | Leu | Ser | Gly | Pro | His | Ile | Asn |
| 515 | 520 | 525 | |||||||||||||
| Ala | Ile | Thr | Glu | Glu | Lys | Gly | Ser | Ile | Leu | Ile | Ser | Trp | Asn | Ser | Ile |
| 530 | 535 | 540 | |||||||||||||
| Pro | Val | Gin | Glu | Gin | Met | Gly | Cys | Leu | Leu | His | Tyr | Arg | Ile | Tyr | Trp |
| 545 | 550 | 555 | 560 | ||||||||||||
| Lys | Glu | Arg | Asp | Ser | Asn | Ser | Gin | Pro | Gin | Leu | Cys | Glu | Ile | Pro | Tyr |
| 565 | 570 | 575 | |||||||||||||
| Arg | Val | Ser | Gin | Asn | Ser | His | Pro | Ile | Asn | Ser | Leu | Gin | Pro | Arg | Val |
| 580 | 585 | 590 | |||||||||||||
| Thr | Tyr | Val | Leu | Trp | Met | Thr | Ala | Leu | Thr | Ala | Ala | Gly | Glu | Ser | Ser |
| 595 | 600 | 605 | |||||||||||||
| His | Gly | Asn | Glu | Arg | Glu | Phe | Cys | Leu | Gin | Gly | Lys | Ala | Asn | Trp | Met |
| 610 | 615 | 620 | |||||||||||||
| Ala | Phe | Val | Ala | Pro | Ser | Ile | Cys | Ile | Ala | Ile | Ile | Met | Val | Gly | Ile |
| 625 | 630 | 635 | 640 | ||||||||||||
| Phe | Ser | Thr | His | Tyr | Phe | Gin | Gin | Lys | Val | Phe | Val | Leu | Leu | Ala | Ala |
| 645 | 650 | 655 | |||||||||||||
| Leu | Arg | Pro | Gin | Trp | Cys | Ser | Arg | Glu | Ile | Pro | Asp | Pro | Ala | Asn | Ser |
| 660 | 665 | 670 | |||||||||||||
| Thr | Cys | Ala | Lys | Lys | Tyr | Pro | Ile | Ala | Glu | Glu | Lys | Thr | Gin | Leu | Pro |
| 675 | 680 | 685 | |||||||||||||
| Leu | Asp | Arg | Leu | Leu | Ile | Asp | Trp | Pro | Thr | Pro | Glu | Asp | Pro | Glu | Pro |
| 690 | 695 | 700 | |||||||||||||
| Leu | Val | Ile | Ser | Glu | Val | Leu | His | Gin | Val | Thr | Pro | Val | Phe | Arg | His |
| 705 | 710 | 715 | 720 | ||||||||||||
| Pro | Pro | Cys | Ser | Asn | Trp | Pro | Gin | Arg | Glu | Lys | Gly | Ile | Gin | Gly | His |
| 725 | 730 | 735 | |||||||||||||
| Gin | Ala | Ser | Glu | Lys | Asp | Met | Met | Eis | Ser | Ala | Ser | Ser | Pro | Pro | Pro |
| 740 | 745 | 750 | |||||||||||||
| Pro | Arg | Ala | Leu | Gin | Ala | Glu | Ser | Arg | Gin | Leu | Val | Asp | Leu | Tyr | Lys |
| 755 | 760 | 765 | |||||||||||||
| Val | Leu | Glu | Ser | Arg | Gly | Ser | Asp | Pro | Lys | Pro | Glu | Asn | Pro | Ala | Cys |
| 770 | 775 | 780 | |||||||||||||
| Pro | Trp | Thr | Val | Leu | Pro | Ala | Gly | Asp | Leu | Pro | Thr | His | Asp | Gly | Tyr |
| 785 | 790 | 795 | 800 | ||||||||||||
| Leu | Pro | Ser | Asn | Ile | Asp | Asp | Leu | Pro | Ser | His | Glu | Ala | Pro | Leu | Ala |
| 805 | 810 | 815 | |||||||||||||
| Asp | Ser | Leu | Glu | Glu | Leu | -Glu | Pro | Gin | His | Ile | Ser | Leu | Ser | Val | Phe |
| 820 | 825 | 830 |
| Pro | Ser | Ser 835 | Ser | Leu His | Pro | Leu 840 | Thr | Phe | Ser | Cys |
| Thr | Leu 850 | Asp | Gin | Leu Lys | Met 855 | Arg | Cys | Asp | Ser | Leu 860 |
Gly Asp Lys Leu
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. V podstatě čistý nebo rekombinantní polypeptid obsahující alespoň deset sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2.2. Polypeptid podle nároku 1, kdea) uvedený polypeptid obsahuje alespoň 25 sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2,b) uvedený polypeptid je rekombinanta obsahující vnitrobuněčnou část sekvence SEQ ID NO: 2,c) uvedený polypeptid dále obsahuje alespoň deset sousedících aminokyselin, které nejsou součástí jiné než vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2,d) uvedený polypeptid obsahuje alespoň 25 aminokyselin extrabuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2,e) uvedený polypeptid obsahuje zralou sekvenci SEQ ID NO: 2 nebof) uvedený polypeptid je v podstatě čistý přirozený polypeptid.3. Rekombinanntí polypeptid podle nároku 1, kterýa) obsahuje zralou skvenci uvedenou v tabulce č. 1,b) je neglykosylovaným polypeptidem,c) pochází z člověka,d) obsahuje alespoň 40 sousedících aminokyselin v sekvenci SEQ ID NO: 2,e) vykazuje alespoň tři nepřekrývající se segmenty alespoň patnácti sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2,f) je přirozenou polymorfní variantou se sekvencí SEQ ID NO: 2,g) je tvořen alespoň přibližně třiceti aminokyselinami, • «h) vykazuje alespoň dva nepřekrývající epitopy, které jsou specifické pro DCRS5 primáta,i) má molekulovou hmotnost alespoň 30 000 s přirozenou glykosylací,j) je syntetický polypeptid,k) je ve sterilní formě,l) je ve vodném nebo pufrovaném roztoku,m) je zachycen na pevném substrátu,n) je konjugován s jinou chemickou částí neboo) je fyzikálně spojen s polypeptidem IL-12RP14. Složení sloučeniny vybrané z
a) v podstatě čistého nebo rekombinantního polypeptidu obsahuj ícího alespoň dva nepřekrýváj ící se segmenty alespoň šesti sousedících aminokyselin vnitrobuněčné oblasti sekvence SEQ ID NO: 2 f b) v podstatě čistého nebo rekombinantního polypeptidu obsahuj ícího alespoň 12 sousedících aminokyselin vnitrobuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2 nebo c) v podstatě čisté přirozené sekvence polypeptidu obsahující zralou sekvenci SEQ ID NO: 2.5. Polypeptid1) podle nároku 4a, kdea) uvedené rozdílné nepřekrývající se segmenty:i) zahrnují segment tvořený alespoň dvanácti aminokyselinami, ii) zahrnují jeden segment tvořený alespoň sedmi aminokyselinami a druhý segment tvořený alespoň devíti aminokyselinami, iii) , zahrnují třetí odlišný segment obsahující alespoň šest aminokyselin nebo iv) obsahují jeden z R3(?5-L373, P378-L405, V407-D426, K428D439, P441-V452, I454-G460, I465-T587 nebo N592-606 nebo • · ·< · • · * «··« »r » « # * * * ···»··· · ·> · · * · « β · · · » · «97 ··· · ·· ··· ·· .·b) uvedený polypeptid dále obsahuje alespoň dva odlišné nepřesehujici segmenty tvořené alespoň šesti sousedícími aminokyselinami extrabuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2, - 2) podle nároku 4b, kdea) uvedený segment obsahující alespoň dvanáct sousedících aminokyselin zahrnuje jeden z R355-L373, P378-L405, V407D426, K428-D439, P441-V452, I454-G460, I465-T587 nebo N592606 nebob) uvedený polypeptid dále obsahuje alespoň dva odlišné nepřekrývající se segmenty tvořené alespoň šesti sousedícími aminokyselinami extrabuněčné části sekvence SEQ ID NO: 2 nebo
- 3) podle nároku 4c, dále obsahuje epito vhodný pro čištění nebo detekci.6. Polypeptid podle nároku 4, kterýa) obsahuje zralou sekvenci uvedenou v tabulce č. 1,b) je neglykosylovaný polypeptid,c) pochází z člověka,d) obsahuje alespoň 40 sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2,e) vykazuje alespoň tři nepřekrývající se segmenty obsahující alespoň patnáct sousedících aminokyselin se sekvencí SEQ ID NO: 2,f) je přirozenou polymorfní variantou sekvence SEQ ID NO: 2,g) obsahuje alespoň přibližně 30 aminokyselin,h) vykazuje alespoň dva nepřekrývající se epitopy, které jsou specifické pro DCRS5 primáta,i) má molekulovou hmotnost alespoň 30 000 s přirozenou glykosylací,j) je syntetický polypeptid,k) je ve sterilní formě,l) je ve vodném nebo pufrbvaném roztoku,m) je zachycen na pevném substrátu,n) je spojen s jinou chemickou částí nebo
o) je fyzikálně spojen s polypeptidem IL-12Rpi. 7 . Prostředek, vyznačuj ící s e tím, ž e obsahuj e a) v podstatě čistý polypeptid podle nároku 4 kombinovaný s proteinem IL-12RP1 nebo b) uvedený polypeptid podle nároku 4 a nosič, kde uvedený nosič jei) vodná sloučenina zahrnující vodu, fyziologický roztok a/nebo pufr a/nebo ii) vytvořený orální, rektální, nasální, povrchovou nebo parenterální aplikaci.8. Sada, vyznačující se tím, že obsahuje polypeptid podle nároku 4 aa) kompartment obsahující uvedný polypeptid,b) kompartment obsahující polypeptid IL-12Rpi,c) kompartment obsahující p40, IL-B30 nebo polypeptid p40/ILB30 nebod) instrukce pro použití nebo likvidaci čibidel v uvedené sadě.9. Vazebná sloučenina obsahující místo vázající antigen, které pochází z protilátky, jenž se specificky váže na uvedenou vnitrobuněčnou část uvedeného polypeptidu podle nároku 1, kdea) uvedená vazebná sloučenina je v kontejneru,b) uvedený polypeptid pochází z člověka,c) uvedená vazebná sloučenina je fragment Fv, Fab nebo Fab2,d) uvedená vazebná sloučenina se konjugovala s jinou chemickou částí neboe) uvedená protilátkai) vznikla proti pept^dové sekvenci zralého polypeptidu uvedené v tabulce č. 1, ii) vznikla proti zralému DCRS5, • · · 9 iii) vznikla proti izolovanému lidskému DCRS5, iv) je imunoselektivní,v) je polyklonální protilátkou, vi) váže se na denaturovaný DCRS5, vii) vykazuje hodnotu Kd antigenu alespoň 30 μΜ, vili) je zachycena na pevný substrát, který zahrnuje kuličky nebo plastovou membránu, ix) je obsažena ve sterilním prostředku nebox) je detekovatelně značena a zahrnuje radioaktivní nebo fluorescenční značení.10. Sada, vyznačující se tím, že obsahuje vazebnou sloučeninu podle nároku 9 aa) kompartment obsahující uvedenou vazebnou sloučeninu,b) kompartment obsahujícíi) polypeptid p40, ii) polypeptid obsahující IL-B30, iii) polypeptid DCRS5 a/nebo iv) polypeptid IL-12R31,c) kompartment obsahující protilátku, která se selektivně váže nai) polypeptid p40, ii) polypeptid IL-B30, iii) polypeptid DCRS5 a/nebo iv) polypeptid IL-12Rpi nebod) instrukce pro použití a likvidaci činidel obsažených v uvedené sadě.11. Způsob produkce komplexu antigen:protilátka, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt polypeptidu DCRS5 primáta s protilátkou podle nároku 9 za vhodných podmínek, což umožňuje vznik uvedeného komplexu.'V12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e100 ······ · · · · β Λ • · · · ···· * · · ··· ·· · «a) uvedený komplex se izoluje od jiných cytokinových receptorů,b) uvedený komplex se izoloval od jiné protilátky,c) k uvedenému kontaktu dochází se vzorkem obsahujícím interferon,d) uvedený kontakt umožňuje kvantitativní detekci uvedeného antigenu,e) k uvedenému kontaktu dochází se vzorkem obsahujícím uvedenou protilátku nebof) uvedený kontakt umožňuje kvantitativní detekci uvedené protilátky.13. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj ea) sterilní vazebnou sloučeninu podle nároku 9 nebob) uvedenou vazebnou sloučeninu podle nároku 9 a nosič, kde uvedený nosič jei) vodná sloučenina zahrnující vodu, fyziologický roztok a/nebo pufr a/nebo ii) připraven pro orální, rektální, nasální, povrchovou nebo parenterální aplikaci.14. Izolovaná nebo rekombinantní nukleová kyselina kódující polypeptid obsahující aminokyseliny 1 až 606 sekvence SEQ ID NO: 2.15. Buňka nebo tkáň obsahující uvedenou rekombinantní nukleovou kyselinu podle nároku 14.16. Buňka podle nároku 15,kterou jea) prokaryontní buňka,b) eukaryontní buňka,c) bakteriální buňka,d) buňka kvasinek, • ·e) hmyzí buňka, ♦♦· ···* . • · · · · , ······· « » . , „ ιοί ......... : • · · · ·· ··· ··, · > f) savčí buňka, g) myší buňka, h) buňka primáta nebo i) buňka člověka. 17 Sada, vyzná čující se tím, že obsahuje uvedenou nukleovou kyselinu podle nároku 14 a a) kompartment obsahující uvedenou nukleovou kyselinu,b) kompartment obsahující nukleovou kyselinu kódující:i) polypeptid p40, ii) polypeptid IL-B30, iii) polypeptid DCRS5 a/nebo iv) polypeptid IL-12RP1 neboc) kompartment obsahujícíi) polypeptid p40, ii) polypeptid IL-B30, iii) polypeptid DCRS5 a/nebo iv) polypeptid IL-12Rpi nebod) kompartment obsahující protilátku, která se selektivně váže nai) polypeptid p40, ii) polypeptid IL-B30, iii) polypeptid DCRS5 a/nebo iv) polypeptid IL-12R31 neboe) instrukce pro použití sadě. nebo likvidaci činidel v uvedené 18 Způsob modulace fyziologie nebo vývoje buňky, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje kontakt uvedené buňky s a) antagonistou p40/IL-B30, 'který je komplex obsahuj ící i) extrabuněčnou část DCRŠ5 primáta a/nebo ii) extrabuněčnou část IL-12Rpi primáta • ·102 • • • · · · · • · · · · ······ · · • · · · • · · · · · · • • · • '* b) antagonistou p40/IL-B30, který je protilátkou, j enž se váže komplex obsahující i) DCRS5 primáta a/nebo ii) IL-12Rpl c) antagonistou p40/IL-B30, který je protilátka, jenž se váže na DCRS5, d) antagonistou p40/IL-B30, který je protilátkou, j enž se váže na IL-12Rpi,e) antagonistou p40/IL-B30, který je antisense nukleovou kyselinou pro DCRS5 nebo IL-12Rpi nebof) agonistou p40/IL-B30, který je protilátkou, jenž se váže na komplex obsahujícíi) DCRS5 primáta a/nebo ii) IL-12Rpi primáta.19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, ž e k uvedenému kontaktu dochází s antagonistou aa) uvedený kontakt je v kombinaci s antagonistou vůčii) IL-12, ii) IL-18, iii) TNF nebo iv) IFNy nebob) uvedená buňka pochází z hostitele, kterýi) vykazuje příznaky nebo projevy chronického onemocnění zprostředkovaného Thl, ii) vykazuje projevy nebo příznaky roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, osteoartritidy, zánětlivého onemocnění střev, cukrovky, lupénky nebo sepse nebo iii) obdržel alogenní transplantát.20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, ž e uvedený kontakt je s agonistou aa) uvedený kontakt je v kombinaci si) IL-12,103 • · • · · · • · · · • · · · · · « • · · • · · · ii) IL-18, iii) TNF nebo iv) IFNy nebob) uvedená buňka pochází z hostitele, kterýi) vykazuje příznaky a projevy chronické odezvy TH2, ii) trpí nádorem, růstem virů nebo plísní, iii) aplikovala se mu vakcína nebo iv) trpí alergickou odezvou.21. Nukleová kyselina podle nároku 14 obsahující nukleotidy 188 až 2005 sekvence SEQ ID NO: 1.22. V podstatě čistý nebo rekombinantní antigenní polypeptid se sekvencí SEQ ID NO: 2.23. Polypeptid podle nároku 22 obsahujícía) zbytky 1 až 101 sekvence SEQ ID NO: 2,b) zbytky 102 až 195 sekvence SEQ ID NO: 2,c) zbytky 196 až 297 sekvence SEQ ID NO: 2,d) zbytky 1 až 328 sekvence SEQ ID NO: 2 neboe) zbytky 1 až 606 sekvence SEQ ID NO: 2.24. Heterodimérová sloučenina obsahující polypeptid podle nároku 22 a IL-12Rpi.25.Sloučenina podle nároku 24 schopná vázat se na IL-B30/p40.26.Sada, vyznačující se tím, že obsahuje polypeptid podle nároku 22 a instrukce pro použití.27.Sada podle nároku 26, vyznačující se tím, ž- e také obsahujea) polypeptid IL-12pi ab) p40, IL-B30 nebo polypeptidy IL-B30/p40.104a)b)c)a)b)c) .Vazebná sloučenina, která se specificky váže na polypeptid podle nároku 22.. Vazebná sloučenina podle nároku 28, kterou je polyklonální protilátka, monoklonální protilátka nebo fragment Fab, Fab2 nebo Fv.. Vazebná sloučenina podle nároku 28, která se specificky váže na polypeptid podle nároku 23.. Vazebná sloučenina podle nároku 30, kterou je polyklonální protilátka, monoklonální protilátka nebo fragment Fab, Fab2 nebo Fv..Sada, vyznačující se tím, že obsahuje vazebnou sloučeninu podle nároku 28 a instrukce vhodné pro použití..Způsob produkce komplexu antigen:protilátka, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt protilátky podle nároku 29 za podmínek vhodných pro vytvoření komplexu.Izolovaný nebo rekombinantní polypeptid podle nároku 22.polynukleotid kódujícíPolynukleotid podle nároku 34, podle nároku 23.který kóduje polypeptid . Polynukleotid podle nároku 34 obsahující sekvenci SEQ ID NO: 1.Expresívní vektor obsahující polynukleotid podle nároku34.• » ·» ·10538. Hostitelská buňka obsahující nároku 37.expresívní vektor podle39. Hostitelská buňka podle nároku 38, kterou jea) savčí buňka,b) buňka hmyzu,c) bakteriální buňka nebo kvasinková buňka.40. Způsob produkce antigenního polypeptidu se sekvencí SEQ ID NO: 2,vyznačující se tím, že zahrnujea) kultivaci hostitelské buňky podle nároku 38 za podmínek vhodných pro expresi polypeptidu ab) izolaci nebo čištění polypeptidu.41. Způsob modulace fyziologie nebo vývoje buňky, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt buňky s agonistou nebo antagonistou sekvence SEQ ID NO: 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20342600P | 2000-05-10 | 2000-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023698A3 true CZ20023698A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ304022B6 CZ304022B6 (cs) | 2013-08-28 |
Family
ID=22753958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023698A CZ304022B6 (cs) | 2000-05-10 | 2001-05-10 | Savcí receptorové proteiny, cinidla a metody, které se jich týkají |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6756481B2 (cs) |
| EP (3) | EP1287130B2 (cs) |
| JP (6) | JP5073909B2 (cs) |
| KR (1) | KR100869621B1 (cs) |
| CN (2) | CN1575337A (cs) |
| AT (1) | ATE396264T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001261351B2 (cs) |
| CA (1) | CA2408571C (cs) |
| CY (1) | CY1108545T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304022B6 (cs) |
| DE (1) | DE60134136D1 (cs) |
| DK (1) | DK1287130T3 (cs) |
| ES (1) | ES2307618T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049862B (cs) |
| HU (1) | HUP0302339A3 (cs) |
| IL (2) | IL152414A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011081A (cs) |
| NO (2) | NO331408B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522146A (cs) |
| PL (1) | PL209128B1 (cs) |
| PT (1) | PT1287130E (cs) |
| SI (1) | SI1287130T1 (cs) |
| SK (1) | SK287984B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001085790A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208795B (cs) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030082734A1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-05-01 | Dowling Lynette M. | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
| DK1188830T3 (da) | 1999-06-02 | 2010-04-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Nyt hæmopoietinreceptorprotein NR10 |
| EP1221482B1 (en) | 1999-09-27 | 2005-12-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hemopoietin receptor protein, nr12 |
| US7422743B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-09-09 | Schering Corporation | Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment |
| US6756481B2 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-29 | Schering Corporation | IL-23 receptor binding compositions |
| NZ539271A (en) * | 2002-10-30 | 2008-12-24 | Genentech Inc | Inhibition of the production of proinflammatory cytokine interleukin-17 (IL-17) by T cells, using an antagonist of interleukin-23 (IL-23) |
| AU2003303384A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Schering Corporation | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
| US20040219150A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-11-04 | Cua Daniel J. | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
| ATE440864T1 (de) * | 2003-03-10 | 2009-09-15 | Schering Corp | Verwendung von il-23-antagonisten; verwandte reagenzien |
| EP1623011B1 (en) | 2003-05-09 | 2013-01-02 | Janssen Biotech, Inc. | Il-23p40 specific immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
| CN1942201B (zh) * | 2004-02-17 | 2012-06-20 | 先灵公司 | 调节il-23活性的方法；相关试剂 |
| US20050287593A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-12-29 | Schering Corporation | Use of cytokine expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
| AU2005241020B2 (en) | 2004-05-03 | 2008-07-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of IL-17 expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
| AR051444A1 (es) | 2004-09-24 | 2007-01-17 | Centocor Inc | Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos |
| EP1853707A2 (en) * | 2004-12-20 | 2007-11-14 | Schering Corporation | Uses of il-23 antagonists in the treatment of diabetes mellitus |
| CA2613818C (en) | 2005-06-30 | 2013-08-27 | Centocor, Inc. | Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses |
| SI3219328T1 (sl) | 2005-12-29 | 2020-10-30 | Janssen Biotech, Inc. | Človeška protitelesa proti-IL-23, sestavki, postopki in uporabe |
| ES2544888T3 (es) | 2006-06-08 | 2015-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Prevención o remedio para enfermedades inflamatorias |
| TWI426918B (zh) | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途 |
| MX2009009167A (es) * | 2007-02-28 | 2009-09-04 | Schering Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento de trastornos inmunes. |
| CA2679381A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23r antibodies |
| CA2708065C (en) * | 2007-12-05 | 2015-02-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for pruritus |
| BRPI0908312A2 (pt) | 2008-05-05 | 2015-08-18 | Novimmune Sa | '' anticorpo monoclonal totalmente humano isolado, composição farmacêutica, método de alívio de um sintoma de uma indicação clínica e método de alívio de um sintoma de uma doença autoimune, distúrbio inflamatório ou distúrbio da proliferação celular'' |
| WO2010027767A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23r antibodies |
| CA2759942A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-10-07 | Novartis Ag | Composition and methods of use for therapeutic antibodies specific for the il-12 receptore betai subunit |
| EP2427203B1 (en) | 2009-05-05 | 2018-10-17 | Novimmune S.A. | Anti-il-17f antibodies and use thereof |
| KR102049223B1 (ko) | 2010-11-04 | 2019-11-28 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항－ｉｌ－２３ 항체 |
| CN109206516A (zh) | 2012-05-03 | 2019-01-15 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 抗IL-23p19抗体 |
| EP3172339A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases |
| CA2959629C (en) | 2014-09-03 | 2023-10-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compound targeting il-23a and tnf-alpha and uses thereof |
| KR20170120616A (ko) | 2015-02-04 | 2017-10-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 염증성 질환의 치료 방법 |
| JP7516250B2 (ja) | 2018-03-05 | 2024-07-16 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 抗ｉｌ－２３特異的抗体を用いたクローン病の治療方法 |
| MA55149A (fr) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Janssen Biotech Inc | Procédé sûr et efficace de traitement du psoriasis avec un anticorps spécifique anti-il-23 |
| AU2020224137B2 (en) | 2019-02-22 | 2026-01-08 | Five Prime Therapeutics, Inc. | CD80 extracellular domain-Fc fusion proteins for treating PD-L1 negative tumors |
| MX2021013272A (es) | 2019-05-03 | 2021-11-17 | Five Prime Therapeutics Inc | Formulaciones farmaceuticas que contienen proteinas de fusion fc de dominio extracelular de cd80. |
| EP3972690A4 (en) | 2019-05-23 | 2023-07-05 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING COMBINATION THERAPY OF ANTIBODIES TO IL-23 AND TNF-ALPHA |
| TW202535466A (zh) | 2019-09-09 | 2025-09-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗-il-23p19抗體調配物 |
| CA3183927A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2031216A1 (de) | 1969-06-19 | 1971-01-14 | Citizen Watch Co Ltd , Tokio | Tag und Datum Stellvorrichtung fur Uhren mit Kalender |
| US3940475A (en) | 1970-06-11 | 1976-02-24 | Biological Developments, Inc. | Radioimmune method of assaying quantitatively for a hapten |
| NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
| US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
| US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
| US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
| US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
| US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
| US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
| US4659678A (en) | 1982-09-29 | 1987-04-21 | Serono Diagnostics Limited | Immunoassay of antigens |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4859609A (en) | 1986-04-30 | 1989-08-22 | Genentech, Inc. | Novel receptors for efficient determination of ligands and their antagonists or agonists |
| US5789192A (en) | 1992-12-10 | 1998-08-04 | Schering Corporation | Mammalian receptors for interleukin-10 (IL-10) |
| US5888774A (en) | 1994-12-19 | 1999-03-30 | Cangene Corporation | Recombinant DNA molecules and expression vectors for erythropoietin |
| US6060284A (en) * | 1997-07-25 | 2000-05-09 | Schering Corporation | DNA encoding interleukin-B30 |
| JPH11273358A (ja) | 1998-03-26 | 1999-10-08 | Kawasaki Steel Corp | 半導体記憶装置 |
| EP1181366B2 (en) * | 1999-06-01 | 2013-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
| US20030082734A1 (en) | 1999-06-01 | 2003-05-01 | Dowling Lynette M. | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
| DE60038304T3 (de) | 1999-09-09 | 2017-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Interleukin-12 p40 und interleukin-b30. kombinationen davon. antikörper. verwendungen in pharmazeutische zusammensetzungen |
| JP2008099690A (ja) | 1999-09-27 | 2008-05-01 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規ヘモポエチン受容体蛋白質、ｎｒ１２ |
| EP1221482B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-12-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hemopoietin receptor protein, nr12 |
| US6756481B2 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-29 | Schering Corporation | IL-23 receptor binding compositions |
-
2001
- 2001-05-10 US US09/853,180 patent/US6756481B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 AU AU2001261351A patent/AU2001261351B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 CZ CZ20023698A patent/CZ304022B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 ES ES01935242T patent/ES2307618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 DE DE60134136T patent/DE60134136D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 CA CA2408571A patent/CA2408571C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 AU AU6135101A patent/AU6135101A/xx active Pending
- 2001-05-10 JP JP2001582389A patent/JP5073909B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 PL PL365177A patent/PL209128B1/pl unknown
- 2001-05-10 SI SI200130835T patent/SI1287130T1/sl unknown
- 2001-05-10 NZ NZ522146A patent/NZ522146A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PT PT01935242T patent/PT1287130E/pt unknown
- 2001-05-10 DK DK01935242T patent/DK1287130T3/da active
- 2001-05-10 IL IL15241401A patent/IL152414A0/xx unknown
- 2001-05-10 CN CNA018124119A patent/CN1575337A/zh active Pending
- 2001-05-10 EP EP01935242.6A patent/EP1287130B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 HK HK03101704.2A patent/HK1049862B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP10177160A patent/EP2275548A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-10 AT AT01935242T patent/ATE396264T1/de active
- 2001-05-10 MX MXPA02011081A patent/MXPA02011081A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 KR KR1020027015017A patent/KR100869621B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 WO PCT/US2001/015057 patent/WO2001085790A2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 HU HU0302339A patent/HUP0302339A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 SK SK1574-2002A patent/SK287984B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP07122991.8A patent/EP1918377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 CN CN200910159449A patent/CN101654479A/zh active Pending
-
2002
- 2002-10-22 IL IL152414A patent/IL152414A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-30 ZA ZA200208795A patent/ZA200208795B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025354A patent/NO331408B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 US US10/667,290 patent/US7411041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-18 US US10/667,289 patent/US7510853B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-11 JP JP2008104044A patent/JP2008273961A/ja not_active Withdrawn
- 2008-07-24 CY CY20081100773T patent/CY1108545T1/el unknown
- 2008-07-28 US US12/180,778 patent/US7749718B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-17 US US12/817,430 patent/US7964703B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-31 US US13/149,643 patent/US8110378B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-12 NO NO20111147A patent/NO20111147L/no not_active Application Discontinuation
- 2011-10-28 JP JP2011237542A patent/JP2012070740A/ja active Pending
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,627 patent/US20120121601A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-24 JP JP2012118337A patent/JP2012187111A/ja active Pending
-
2014
- 2014-10-15 JP JP2014210974A patent/JP2015057396A/ja active Pending
- 2014-12-16 JP JP2014254055A patent/JP2015110576A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001261351B2 (en) | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods | |
| AU2001261351A1 (en) | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods | |
| MXPA02011617A (es) | Proteinas de mamiferos receptoras, reactivosy metodos relacionados. | |
| JP2015007129A (ja) | 哺乳動物レセプタータンパク質；関連する試薬および方法 | |
| WO1999040195A1 (en) | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods | |
| AU2007202362B2 (en) | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods | |
| HK1117192A (en) | Mammalian cytokine receptor subunit proteins, related reagents and methods | |
| MXPA00008848A (en) | Human receptor proteins;related reagents and methods | |
| HK1152072A (en) | Mammalian cytokine receptor subunit proteins, related reagents and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160510 |