CZ20023955A3 - Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20023955A3
CZ20023955A3 CZ20023955A CZ20023955A CZ20023955A3 CZ 20023955 A3 CZ20023955 A3 CZ 20023955A3 CZ 20023955 A CZ20023955 A CZ 20023955A CZ 20023955 A CZ20023955 A CZ 20023955A CZ 20023955 A3 CZ20023955 A3 CZ 20023955A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylmethyl
yloxy
pyridin
ethyl
indol
Prior art date
Application number
CZ20023955A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Henning Böttcher
Michael Arlt
Rudolf Gottschlich
Christoph Seyfried
Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20023955A3 publication Critical patent/CZ20023955A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů heterocyklického aminoalkylpyridinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jakožto psyc hof armaceuti k.
Z vláště se vynález týká derivátů heterocyklického aminoalky lpyridinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 heterocyklickou skupinu s 1 až 3 cyklickými strukturami, z nichž každá je nasycená, nenasycená nebo aromatická a popřípadě kondenzovaná na jinou cyklickou strukturu za vytvoření kondenzovaného cyklického systému, přičemž heterocyklus má celkem 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry v kruhu a je popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu Ά, -OR4, -NCR4)2, -N02, -CN, Hal, -COOR4,
-CONCR4)2, -COR4, =0,
R2 skupinu fenylovou popřípadě monosubstituovanou, disubst. i tuovanou , tr isubst i tuovanou , tetrasubs ti tuovanou ,
2.
nebo pentasubstituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, skupinu A, -O-A, -NO2 a -CN, nebo znamená thienylovou skupinu popřípadě monosubs t ituovanou nebo disubstituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, skupinu A, -D-A, -NO2, -CN a thienylovou skupinou,
R3 atom vodíku, skupinu -A, -CO-A, -C(K4)2K2, C(R4>2-pyr i di nd iy 1 -R2 ,
R4 atom vodíku nebo skupinu A,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 1 až atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,
-X- -0-, -S-, skupinu sulfinylovou, sulfonylovou nebo
-CCR4)2 ,
-Y- skupinu -[C(R4)2ln-,
-Z- skupinu -C(R4)2-,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 1,2,3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
Psychózy, které zahrnují také nemoci typu schizofrenie, se přisuzovaly hyperakt i v i tě liinbickélio dopaminového systému (Snyder a kol-, Science 184, str. 1243 až 1253, 1974) - Ant.ipsychotické působení neuroleptik se přisuzuje jejich I)2-antagonistickým vlastnostem (podle nomenklatury receptorů: Basic • * • * · <
• · ί •··· e·
Neurochemistry, vydavatelé: G.J. Siegel, B.W. flgranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5. vydání, Raven Press, Ltd., N.Y. USA, kapitoly 12 a 13; jinak následující technické publikace: Creese a kol., Science 192, str. 481 až 483, 1976; Farde a kol., Psychopharmacology 99, str. 28 až 31, 1989; Feeman a kol-, Nátuře 261, str. 717 až 719, 1976; Wiesel a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14, str. 759 až 767,1990). Proto se formulovala klasická dopaminová hypotéza chizofrenie, podle které? se neuroleptíka váží na D2 receptor. Na základě jejich extrapyramidálních vedlejších působení se použití klasických D2 antagonistfl silně omezilo, zvláště v případě chronického podávání. Extrapyramidá1ηí vedlejší působení zahrnuje například třes, akinezy, distonii a akathisii (Cavallaro & Sneraldi, CNS Drugs 4, str. 278 až 293, 1995). Existuje pouze několik málo antipsychotik, která mají podstatně menší nebo žádné extrapyramidá1ηí vedlejší účinky a která se označují jako atypická neuroleptíka (Kervin, Brit. J.Psychiatry 1964, str. 141 až 148, 1994). Prototyp atypických neuroleptik clozapin má mimořádně nízké extrapyramidální působení, je však spojen s jinými závažnými komplikacemi, jako jsou agranu1ocytóza, které jsou někdy osudné CAlvir a kol., New Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993).
Jelikož 5-HTia agonisty zintenzivňují antipsychotické vlastnosti běžných dopamin D2 antagonistfl v případě zvířat CWadenberg & Ahlenuos, J. Neural. Transm. 74, str. 195 až 198, 1988) a předcházejí katalepsii navozené dopamin D2 antagonist-y (Costall a kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975), mohou být 5-HTia-agou istové vlastnosti výhodné. Účinnost buspironu, léčiva majícího 5-HTia-agonistické a dopamin D2-antagonistické vlastnosti se doložila v případě schizofrenických pacientů (Goff a kol., J. Clin. Psychopiiarmacol. 11, str. 193 až 197, 1991). Kromě rflzných dopaminových autoreceptorových agonistů, které mají také výraznou afinitu pro 5-HTia receptor například 1J-86170F (Lahti a kol., Naunyu-Schmiedeberg’ s Arch.
• · • ·· · • * * ·
Pharmacol. 344, str. 509 až 513, 1991), PD1431188 (Melzer a kol., J. Pharmacol- Exp. Ther. 274, str. 912 až 920, 1995) a roxindol (Bartoszyk a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, str. 41 až 48, 1996) bylo vyvinuto jen několik dopaminových Da antagonistů, které mají také afinitu ke 5-HTia receptoru, jako jsou mazapertin (Reiz a kol., J. Med. Chem. 37, str. 1060 až 1062, 1994), S16924 (Mil lan a kol., Br. J.Pharmacol. 114, str. 156B, 1995) nebo ziprasidon (Seeger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, str. 101 až 113, 1995). Tyto již známé sloučeniny mají nevýhody se zřetelem na svoji afinitu a specificitu. Tak mazapertin má také afinitu pro ai receptor; S16924 má přídavné 5-HT2A/c-antagonistické vlastnosti; a ziprasidon se nadto váže na 5-HT1D/2A/2C receptory.
Úkolem vynálezu je vyvinout léčiva, zvláště psycliofarmaceutika. Úkolem vynálezu je dále vyvinout sloučeniny, které se váží jak na dopaminový D2 receptor tak na 5-HTia receptor.
Podstata vyná1ezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich přijatelné soli a solváty.
Jejich charakteristiky vázání se mohou doložit známým 5-HTia (serotonin) testem vázání a dopaminovým testem vázání (5-HTia (serotonin) test vázání; Matzen a kol., J. Med. Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000, zvláště str. 1156 se zřetelem na Eur. J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 19ři7); dopaminový test vázání (Bottcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992, se zřetelem na J. Neurochem. 46, st.r. 1058 až 1067, 1986).
Sllučeniny podle vynálezu se liší od shora zmíněných atypických neuroleptik a od aminoíthio)etherů popsaných v evropském patentovém spise číslo EP-A 0 707007 obecného vzorce • · • ·
> 9 · · · ·
9 ·
9 « · «Μ 99 kde R° až R9 , X a Z mají význam uvedený v evropském patentovém spise číslo EP-A 0 707007.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pio ošetřování nemocí, které souvisejí se serotininovým a dopaminovým neuropřenašečovým systémem a které zahrnují vysokou afinitu serotininových receptorů (5-HTia receptorů) a/nebo dopaminových D2 receptorů. Nejdůležitější indikací pro podávání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou psychózy jakéhokoliv typu, zvláště také mentální poruchy schizofrenického typu. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro prevenci kognitivních funkčních poruch, to znamená pro zlepšení schopnosti učení a paměti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování symptomů Alzheimerovy nemoci. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro profylaxi a ošetřování mozkových infarktů (mozková apoplexie), jako jsou mozková mrtvíce a mozková ischemie. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování poruch, jako jsou patologické stavy úzkosti, nadměrná excitace, hyperakt-ivita a porucha pozornosti dětí a mládeže, hluboce zakořeněných vývojových poruch a poruch sociálního chování s mentálním opožděním, depresí, nutkavým chováním v užším (OCD) a širším (OCSD) slova smyslu, určitých sexuálních funkčních poruch, poruch spánku a poruch přijímání potravy a také psychiatrických symptomů v souvislosti se senilní demencí a demencí Alzheimerova typu, to je nemocí centrálního nervového systému v nejširším slova smyslu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich přijatelné soli a solváty se proto léčiv, jako jsou anxiolytika, a/nebo antihypertenziva.
používají jako účinná složka ant.oidepres i va, neurol ept ika • ·
Jednotlivé symboly mají níže uvedený význam:
Symbol R1 znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 cyklickými strukturami. Počet, cyklických struktur heterocyklu je stejný jako počet otevření cyklu, která by se imaginárně mohla provést k převedení heterocyklu na acyklickou sloučeninu. Cyklické struktury mohou být na sobě nezávisle, pokud je to chemicky možné nasycené, nenasycené nebo aromatické. Cyklická struktura může být kondenzovaná na jiné cyklické struktury za vytvoření kondenzovaného cyklického systému. Nearomatické nasycené nebo nenasycené cyklické struktury mohou být také napojeny na jiné analogicky ke kondenzovaným cyklickým systémům za vzájemných vazeb, jako je tomu například v případě steroidů nebo chromanu. Heterocyklus má celkem 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, které nahrazují atomy uhlíku v cyklické struktuře. S výhodou tyto atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry navzájem nesousedí. Heterocyklus je popřípadě monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, -OR4, -N<R4>2, -NO2 , -CN, Hal, -COOR4, -CONCR4)2, -COR4 a =0. S výhodou znamená R1 skupinu chinolylovou, ísochinolylovou popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem chloru, dále skupinu indolylovou, benzothiazolylovou, kumaronylovou, kumarinylovou, pyridylovou nebo karbazolylovou, přičemž popřípadě alespoň jeden atom vodíku skupiny chinolylové, isochinolylové, índolylové nebo benzothiazoly1ové je nahrazen methylovou nebo ethoxykarbony1ovou skupinou. Zvláště znamená R1 skupinu chinolin-7-ylovou, chinolin-8-ylovou, ve kterých je atom vodíku popřípadě nahrazen atomem chloru v poloze 5, nebo skupinu indol-4-ylovou nebo indol-7-ylovou, přičemž atom vodíku v poloze 2 chinolylové nebo índolylové skupiny je popřípadě nahrazen methylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou. Především výhodně znamená R1 skupinu indol-4-ylovou, 2-methy1 indol-4-ylovou a chi no1 in-8-y1ovou skupinu.
• · · ·
Symbol R2 znamená skupinu fenylovou popřípadě monosubstifcuovanou, disubstituovanou, tr i substituovanou, tetrasubsti tuovanou, nebo pentasubstítuovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, skupinu A, -0-A, -NO2 a -CN. Dále může R2 znamenat skupinu thienylovou popřípadě monosubst. i tuovanou nebo disubstituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, skupinu A, -O-A, -NO2 , _CN a thienylovou skupinu. S výhodou R2 znamená skupinu f1uorfeny1ovou, difluorfenylovou, kyanofenylovou nebo tolylovou. Především R2 znamená skupinu fluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 3-kyanofenylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu.
Symbol R3 znamená atom vodíku, skupinu -A, -CO-A, -C(R4)2R2, CCR4)2-pyridindiy1-R2 vzorce
S výhodou znamená R3 atom vodíku.
Symbol R4 znamená atom vodíku nebo skupinu A, s výhodou atom vodíku.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru. Skupina A je rozvětvená nebo nerozvětvené a s výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-,
1.2- nebo 2,2-dimethyIpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1pentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-et.hy .1 buty lovou , 1-ethy1-1-methylpropylovou, 1-ethy1-2-methylpropylovou,
1.1.2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou. Především znamená A skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, n-butylovou nebo terč-butylovou skupinu.
*· · 0 0 · «
Symbol -X- znamená -0-, -S-, skupinu sulfinylovou, sulfonylovou nebo -C(R4)2, přičemž s výhodou znamená atom kyslíku (—0—). Symbol -Y- znamená skupinu -CC(R4>21n~, zvláště ethylenovou skupinu (-CH2-CH2-)- Symbol -Z- znamená skupinu -C(R4)2~, zvláště methylenovou skupinu (-CH2-)Symbol Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru a chloru a především atom fluoru.
Index n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, přičemž s výhodou 2.
Symboly R1 , R2 , R3, X, Y, Z mají na sobě nezávisle shora uvedené významy. Pokud mají R1, R2, R3 , X, Y, Z substituenty ze souboru R4, fl, Hal nebo n, mohou mít R4, fl, Hal nebo n rozdílný význam pro každou skupinu symbolu R1 , R2, R3 , X, Y, Z.
Sloučeninámi obecného vzorce I jsou všechny výhodnější sloučeniny, jejichž substituenty mají výhodný význam a nejvýhodnější význam.
Výhodným i sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny
obecného vzorce VIII
R\ ΓΎ (VIII)
cc
kde znamená Z skupinu methylenovou, Y skupinu ethylenovou, R3 atom vodíku a X atom kyslíku a Z a X jsou v meta-poloze se zřetelem na pyridinový atom dusíku.
Pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I opticky aktivní, zahrnuje obecný vzorec I jak izolované optické antipody tak odpovídající racemické směsi v jakékoliv myslitelné kompozici.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na své odpovídající soli (to znamená na adiční soli s kyselinami) za pou99 žití kyselin. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují přijatelné (to znamená biokompatibilní a přiměřené biologicky dostupné) soli. Je možné používat anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, nebo kyseliny ha1ogenvodíkové například chlorovodíková nebo bromovodíková, kyseliny fosforečné například ortofosforečná, dále kyselina dusičná a sulfaminová kyselina a organických alifatických, alicyklických, aralifatiekých, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo několikasytných karboxylových, sulfonových kyselin nebo derivátů kyseliny sírové jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, Balonová, jantarová, plmelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-feny1propionová, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulionova , ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, para-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naf ta lend i sulf onová či laurylester sírové kyseliny.
Popřípadě se odpovídající volné zásady obecného vzorce I mohou uvolňovat zpracováním svých solí silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo draselný za podmínky, že molekula neobsahuje žádné jiné kyselé skupiny. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují volné kyselé skupiny, může se sůl připravovat také zpracováním silnými zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciárních aminů.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I s chemicky inertními rozpouštědlovými molekulami, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto solváty se příkladně uvádějí monohydráty a dihydráty nebo adiční sloučeniny alkoholů, jako jsou methanol nebo ethanol.
» · * · · ··
Je znáno, že farmaceuticky aktivní sloučeniny se mohou převádět synteticky na deriváty (například na alkylové nebo acylové deriváty, na deriváty cukrů nebo oligopeptidfi a podobně), které se zpět převádějí na aktivní sloučeniny obecného vzorce I v těle metabolleky extracelulárními nebo intracelulárními enzymy. Vynález zahrnuje také tyto prodrogové deriváty sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiv vhodných pro ošetřování poruch lidí a zvířat, zvláště poruch centrálního nervového systému, jako jsou patologické stavy úzkosti, deprese a/nebo psychózy, pro prevenci vedeljších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku (za použití například α-methyldopa), pro ošetřování endokrinologických a/nebo gynekologických poruch, například pro ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekundární ameriorey, postmenstruačního syndromu a nežádoucí laktace v pubertě a pro profylaxi a ošetřování mozkových poruch (například migrény), zvláště v geriatrice podobným způsobem jako námelovými alkaloidy a pro ošet.řování a profylaxi mozkového infarktu (mozková apoplexie), jako jsou mozková mrtvice a mozková ischemie. Kromě toho farmaceutické prostředky a léčiva, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jsou vhodné pro zlepšení kognitivní funkční schopnosti a pro ošetřování symptomů Alzheimerovy nemoci. Taková léčiva jsou zvláště vhodná pro ošetřování mentálních poruch typu schizofrenie a pro ošetřování stavů psychotické úzkosti. Výraz ošetřování v této souvislosti zhrnuje profylaxi a terap i i nemoc i lidí a zv iřa t.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako obchodně dostupné farmaceutické prostředky (například bromeriptin a dihydroergocornin) s výhodou v dávkách v rozmezí 0,2 až 500 mg, zvláště v rozmezí 0,2 až 15 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávky (v rozmezí 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, 001 až 005 mg/kg tělesné hmotnosti) je zvláště vhodná pro farmaceutické prostředky k ošetřování migrémy. Pro jiné indikace je vhodná dávka v rozmezí 10 až 50 mg na dávku. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a na všeobecném zdravotním stavu pacienta.
Vynález se také týká způsobu výroby farmaceutických prostředků, při kterém se převádí sloučenina obecného vzorce I nebo její přijatelné soli nebo solváty na vhodnou dávkovači formu spolu se vhodným nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním nosičem nebo excipientem popřípadě spolu s další aktivní složkou.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu běžné organické nebo anorganické látky vhodné pro enterální (například orální), pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu. Jakožto obecné příklady látek tohoto typu se uvádějí voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vašeli na. Tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, stavy a kapky nebo čípky jsou zvláště používány pro enterální podávání. Roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, jako suspenze, emulze nebo implantáty jsou vhodné pro parenterální podávání. Masti, krémy nebo pudry jsou vhodné pro externální podání. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte1ných prostředkflVynález se také týká léčiv, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její přijatelné soli nebo solváty a popřípadě další složky, jako jsou například nosiče a ····
excipienty. Tyto prostředky se mohou používat jakožto léčiva pro ošetřování nemocí lidí a zvířat.
Taková léčiva se mohou sterilovat a zpracovávat spolu s excipienty, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady k poskytnutí jiných farmaceutických prostředků.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Způsob je vhodný pro přípravu sloučenin, ve kterých je substituent Z v poloze meta se zřetelem na atom dusíku pyridinového cyklu spojeného se Z a ve kterých znamená Z methylenovou skupinu.
Schéma přípravy
HCI / dioxan· R2 (ll)
N • 9 • 9 ·· 0 ♦ ·· · « · • * · · • » 9 · · • · 99·* ··
V prvním stupni se nechává reagovat bromopyrídin-3-ylmethanal obecného vzorce VII s H2N-Y-OH a například s natriumborhydridem za získání sloučeniny obecného vzorce VI. Ve druhém stupni se do sekundárního aminu obecného vzorce VI zavádí chránící skupina. Chránící skupina se zavádí přidáním reakčních činidel obecného vzorce L-CO-O-K, kde znamená K skupinu terc-butylovou, f1uoren-9-ylmethylovou nebo benzylovou a L buď atom chloru, N3 nebo terč-butoxykarbonyloxyskupinu. Sloučeniny obecného vzorce V se nechávají reagovat se vhodnými deriváty kyseliny borité (R2-B(0H)2) za použití vhodného Pd(O) katalyzátoru za získání sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých je atom bromu nahrazen skupinou R2 (kopulace Suzuki, A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 95, str. 2457 až 2483, 1995; A.R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, str. 221 až 230, 1993).- Reakcí, kterou popsal Mítsunobu, se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce HX-R1 za získání sloučenin obecného vzorce III. Tato reakce je popsána v literatuře (Mítsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn. 40, str. 4235 až 4238, 1967; Hughes, Org. React. 42, str. 335 až 656, 1992; Mítsunobu, Synthesis str. 1 až 28, 1981; Hughes a kol., J. Am. Chem. Soc. 110, str. 6487 až 6491, 1988; Crich a kol., J. Org. Chem. 54, str. 257 až 259, 1989; Camp a kol., J. Org. Chem. 54, str. 3045 až 3049, a dále 3049 až 3054, 1989). Chránící skupina se ze sloučenin obecného vzorce III odstraní za získání sloučenin obecného vzorce II. Alkylačními reakcemi, známými pracovníkům v oboru, se do sloučenin obecného vzorce II může zavádět substituent R3.
Způsob přípravy se může provádět přes následující meziprodukty
R\d.OH
D
I
·· ·«· · 'N (X)
2. NaBH4 1. Toluen p-TosOH teplo h°.r1 +N
-Br
Cs2CO3 (XV) Acetonitril (XIV)
LiAIH4
THF h2nNT°'R’ (XIII)
Vynález zahrnuje také tento alternativní způsob přípravy. Reakcí, kterou popsal Suzuki, se kopuluje brompyridylmethanol obecného vzorce XII s deriváty kyseliny borité (R2-B(0H>2) za použití Pd(O) katalyzátoru (kopulace podle Suzuki, A. Suzuki, N- Miyaura, Chem. Rev. 95, str. 2457 až 2483, 1995; A.R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 47, str. 221 až 230, 1993). Získaný alkohol obecného vzorce XI se oxiduje, například oxidem manganičitým v tetrahydrofuranu, za získání aldehydu obecného vzorce X. Jeho reakcí s aminem (R1-0-Y-NH2) se vytvoří Schiffova zásada, která se bezprostředně redukuje na odpovídající sekundární amin. Sekundární amin se alkyluje za získání terciárního aminu o sobě známými reakcemi, přičemž se do molekuly zavádí skupina R3.
Amin se může připravovat různými způsoby. S výhodou je identický s aminy obecného vzorce XIII. Index m může mít hodnotu v rozmezí 1 až 3. Amin obecného vzorce XIII se připravuje alkylací alkoholu obecného vzorce R1-OH reakcí s nitrilem obecného vzorce XV za vytvoření nitrilu obecného vzorce XIV a následnou redukcí na odpovídající primární amin.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde Z neznamená methylenovou skupinu, zahrnuje následující stupně:
kopulaci, kterou popsal Suzuki (podobně jako podle příkladu 2, A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 95, str. 2457 až 2483, 1995; A.R- Martin, Y. Yanci, Acta Chem. Scand. 47, str. 221 až 230, 1993) ;
deprotonaci 1íthiumdiisopropylamidem (LDA) a alkylaci, novou deprotonaci a novou alkylaci (G.A. Molander a kol., J. Org. Chem. 58, str. 7216 až 7227, 1993);
hydrolýzu za použití hydroxidu sodného;
přesmyk podle Curtiuse (R.J. Sundberg, S. Jiang, Org. Prep. Proced. Int. 29, str. 117 až 122, 1997) alkylaci methy1bromacetátem (podobně jako podle příkladu 2); redukci esteru na aldehyd di isobuty1 a1uminiumhydridem (DIFJAH, J. Svoboda, J. Paleček, Collect Czech Chem. Commun. 56, str. 1317 až 1332, 1991);
kopulaci aminu příkladu 2).
BrRxd.0H +
D
OH a aldehydu redukční aminaci (podobně jako podle
N > O
O. Pd(O) rc
1. LDA
2. R1Hal (3. LDA 4. R2Hal)
rO I-.2
O Cs2CO3
-Acetonitril.
DIBAH
THF
- 16 1. Toluen
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce II, III IV, V a VI, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IX, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Molekulová hmotnost (M+1C‘) se stanovuje hmotnostní spektroskopií s ionizovaným elektronovým paprskem. Hodnoty hmotnostní spektroskopie se odvozují od HPLC/MSC (HPLC s hmotnostní spektroskopií s elektronovým paprskem). Číselné hodnoty nejsou, jak je u tohoto způsobu obvyklé, molekulové hmotnosti nemodifikovaných sloučenin, nýbrž jsou to molekulové hmotnosti protonovaných sloučenin (níže: M+H+). Způsob je popsán v literatuře (M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, str. 4451 až 4459, 1984; C.K. Meng a kol., Zeitschrift fůr Physik D 10, str. 361 až 368, 1988; J.B. Fenn a kol., Science 246, str. 64 až 71, 1989).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 5-[(3-f1uorfeny1]pyr idin) -3-ylmethy1]-[2-(2-methy1*» ····
-IH-i ndo1-4-yloxy)ethy1]am i ndi hydroch1or i du
99 • · · · • · ·
9 f • · · * · · · ♦ ·
• · · · 9 ·· 99· 9-9 ··
Postupuje se podle syntézního schéma, přičemž atom bromu ve sloučenině obecného vzorce VII je v poloze meta se zřetelem na pyridinový dusík, R2 znamená skupinu 3-f1uorfenylovou, Y skupinu ethylenovou, X atom kyslíku a R1 skupinu 2-methylindol -4-ylovou. Roztok 113 g (607 mmol) 5-brompyridin-3-karbaldehydu, 41,9 ml (700 mmol) ethanolaminu a 12 g (10 mmol) monohydrátu toluen-4-sulfonové kyseliny v 1 litru toluenu se zahřívá v jednotce s odlučovačem vody po dobu pěti hodin. Po ochlazení se přidá do roztoku 500 ml methanolu a 78,8 g (2,00 mol) borhydridu sodného se přidá po částech za míchání- Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se odpaří- 2-1(5-brompyridin-3-y1methy1)amino]ethanol ((Μ+Η+) = 231,233) jakožto žlutý olej se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
.OH θ 1. H2N^ Br ->2. NaBH4
dihydrochlorid
4 4 4 4 4 ·· 4 4 4
4 4 » 4 ·
4 « « «
4444 44
4444
Rozt-ok 164 g (750 mraol) di-terc-hutyldikarbonátu v 1 litru dichlormethanu se pomalu po kapkách přidává do roztoku 12U g (přibližně 519 mol) surového 2-t(5-brompyridin-3-ylmethy1)aminolethanolu v 1 litru dichlormethanu ochlazeném na teplotu O C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, přidají se 3 litry vody a organická fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se a zbytek se chromatografuje na si 1 ikagelovém sloupci za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 9:1, čímž se terc-buty1-(5-brompyridin-3-y1methy1)-(2-hydroxyethy 1jkarbamát (M+H+) = 331,333) v podobě žlutavého oleje.
Roztok 5,40 g (16,3 mmol) terc-butyl-(5-brompyridin-3-ylmet.hy 1 ) - (2-hydroxyethy1)karbamátů, 4,6 g (32,9 mmo1 ) 3-f1uorbenzenborité kyseliny, '250 mg (0,27 mmol) tris(dibenzyl Idenacetori)dipal ladia(O) a 220 mg (1,09 mmol) di-terc-butylfosfinu ve 200 ml dioxanu se zpracuje 10,6 g (32,5 mmol) uhličitanu česného a míchá se při teplotě 100 C po dobu čtyř hodin. Reakční směs se vnese do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na si 1 ikagelovém sloupci za použití jako elučního činidla systému petroleumether/ethylacetát. Získá se terc-buty1-[5-(3-fluorfenyl)pyridin-3-ylmethy11 -(2-hydroxyethy1)karbamát ((Μ+Ηψ) = 347) jakožto bezbarvý olejRoztok 100 mg (0,289 mmol) terc-buty1-15-(3-fluorfeny1)pyridin-3-ylmethyl]-(2-hydroxyethy1)karbamátu a 86,8 mg (0,590 mmol) 4-hydroxy-2-methylindolu v 5 ml tetrahydrofuranu se zpra covává 240 mg polymerem vázaného trifenylfosfinu a míchá se při tep lote místnosti po dobu 10 minut. Přidá se 166> mg (720 mmol) diterc-buty1azodikarboxylátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se 1 g silně zásaditého ionexu, směs se míchá po dobu jedné hodiny a zfiltruje se. Filtrát se odpaří. Tak se získá terc-buty1-t5-(3-f1uorfeny1)pyrid i n-3-y lmethy1J-[2-(2-methy1-IH-indol-4-yloxy)ethy11)karb19 ♦ · ·♦ « « · · · • » · · · · · « • · · ·
9999
amát = 476) jakožto žlutavý olej. Získaný surový tercbuty1-15-(3-fluorfeny1)pyridin-3-y1methy11-[2-(2-raethyl-ÍH-indol -4 -y loxy )ethy 1 3 )kar hamá t se zpracovává 2 ml 4N chlorovodíkovou kyselinou v dioxanu, zředí se 1 ml methanolu a míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se míchá s diethyletherem a zfiltruje se. Zbytek se rozděí mezi IN roztok hydroxidu sodného a ethylacetát, organická fáze se odpaří a zbytek se zprcuje nadbytkem O,1N kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Rozpouštědlo se oddestiluje a tak se získá 5-[(3-fluorfenyl)pyridin-3-ylmethyl]-12-(2-methy1-ÍH-indol-4-yloxy)ethy1])amindíhydrochlorid jakožto hnědavá pevná látka ((Μ+ΗΌ = 376).
F’říklad 2
Příprava 5 - 1 (4-f luorf eny 13 pyr idin)-3-yl methy 1 3 -12-(ÍH-indol -4-yloxy)ethyl3aminhydrochloridu alternativním způsobem přípravy
Roztok 244 g (1,30 mmol) (5-brompyridin-3-y1)methanolu a 200 g (1,43 mmol) 4-f1uorbenzenbori té kyseliny v 1,5 litru toluenu se zpracuje 750 ml vody, 168 g (2,00 mol) hydrogenuhliči tanu sodného a 5,0 g (4,3 mmol) tetrakis(trifeny1fosfin)pa11adia(0) a zahříváním se udržuje na teplotě varu po dobu 24 hodin. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrysta1uje z tec-butylmethyletheru, čímž se získá 15-(4-f1uorfeny1)pyridin-3-y13methanol v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 71 až 72 C.
Roztok 62,0 g (305 mmol) 15-(4-f1uorfeny1)pyridin-3-y1]methanolu v 500 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 135 g (1,554 mol) oxidu manganičitého a míchá se při teplotě 45 C po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrysta1uje z terč-butylmethyletheru. Získá se 5-(4-f1uorfeny1)pyridin-3-karba1dehyd v podobě bezbarvých krystalů ((M+H+) = 202).
9*99
9 * • 9 9
9 9 * ·· 99 ·· ·* ♦· · • * * * 9 9·· *· · 9 9 t
9 *99* * • 9 9 9 9 *
9999 *9 999
Roztok 1,00 g (7,51 mmol) 4-hydroxyindolu a 965 mg (7,80 mmol) bromacetonitrilu ve 30 ml acetonitrilu se zpracovává 2,6 g (8,0 mmol) uhličitanu česného a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se ( 1H-indol-4-y loxy )acet.on i tri 1 v podobě šedé pevné látky ((M+H+) = 173).
HCI/isopropanol |
Hydrochlorid
Roztok 1,20 g (6,97 mmol) (1H-indol-4-yloxy)acetonitri 1u ve 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 C, zpracovává se 531 mg (14,0 mmol) 1ithiumaluminiumhydridu a směs se nechá ohřát za míchání na teplotu místnosti. Míchá se při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, reakční směs se zpracuje 2 g síranu sodného zvlhčeného vodou a zfiltruje se. Filtrát se ·* ♦· »·»· • « » ·· ··»·
odpaří. Získá se 2-(1H-indol-4-yloxy)ethylamin v podobě žlutavého oleje ((M+H+) = 177).
F’řidá se 700 mg (3,972 mmol) 2-(1H-indo1-4-yloxy)ethy1aminu a 100 mg (0,52 mmol) monohydrátu toluen-4-su1fonové kyseliny do roztoku 805 mg (4,00 mmol) 5-(4-fluorfenyl)pyri din-3-karbaldehydu v 80 ml toluenu a směs se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu 18 hodin v jednotce s odlučovačem vody. Po ochlazení se směs zpracovává 50 ml methanolu a přidá se 630 mg (16,0 mmol) borhydrídu sodného. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát- Organická fáze se odpaří. Zbytek se chromatografuje na si 1ikagelovém sloupci za použití jako elučního činidla systému ethylacetát./ ethanol 8^2. Získá se [5-(4-f1uorfeny1)pyridin-3-ylmethy11 -[ 2-(1H-indo1-4-y1oxy)ethy11 amin v podobě bezbarvých krystalů ((M+H+) = 362). Získaný produkt se zpracovává 3 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se zpracuje diethyletherem a zfiltruje se. Získá se [5-(4-fluorf eny1)pyr id i n-3-ylmethy1]-[2-(lH-indol-4-yloxy)et hy11aminhydrochlorid v podobě hnědavých krystalů ((14+11^)=362).
Příklad 3
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny (podílem sloučenin phenyl se míní fenyl a guinolin chinolin).
Číslo Struktura Jméno,,nebo forma soli (M+H+)
a fl [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 376
u N H 1 NH u ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 H- indol-4-yloxy)ethyl]amin hydrochlorid
b Fn /F JO [2-(5-chloroquinolin -8- 426
yloxy)ethyl]-[5-(2,4-
lt J N H Οζι difluorophenyl)pyridin-3- ylmethyljamin hydrochlorid
- 2X·· ·· · · · * · · • · · • · · ·· «·»· ·· • · • · • · • · • · • · β ··
9999 • · ·
9 9 • 99 9 ♦ · · 9 • 9 99
c Ό /F TT N H s u (5-(2,4-difluoropheny!)- pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2- methylquinolin-8- yioxy)ethyl]amin hydrochlorid 406
d Frii νΠ [5-(2,4-difluorophenyl)- 392
YY } H ΓΪΙ pyridin-3-ylmethyl]-[2-
ί. J N H (quinoiin-8-y!oxy)ethyl]amin< hydrochlorid^
e nYi [2-(5-chloroquinolin-8- 408
TYY , H ΓΪ yloxy)ethyl]-[5-(4-
IL 7 N H Μ-c, fluorophenyl)pyridin-3- ylmethyl]amin hydrochlorid
f [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 388
Yl ó ylmethyl]-[2-(2-
ιΓΎ H TYI methylquinolin-8-
N AA yloxy)ethyl]amin hydrochlorid
g Y TS [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 374
M Sty r¥ ylmethyl]-[2-(quinolin-8-
IL J N H U yloxy)-ethyl]amiri' hydrochlorid'
h ] [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3- 374
A, 1 YTY Yll ylmethyl]-[2-(quinolin-8-
IL 7 N H AA yloxy )-ethyl]amin< hydrochlorid
i [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3- 388
jl ó ylmethyl]-[2-(2-
FXx iPV H ΤΎ methylquinolin-8-
N AA yloxy)ethyl]amin( hydrochlorid
j Ί o [2-(5-chloroquinolin-8- 408
1 YTY i y rn yloxy)ethyl]-[5-(3-
IL J N H ^SSi fluorophenyl)pyridin-3- ylmethyl]amin hydrochlorid,
·· 9 9 ·· * · ·· 9 9 • • · ·· • 9 9999 9
9
9
9 · • 9 9 • • · 9 . 9
·· ···· 99 S ·· 99 ··
k Fx O ^F ..NH J [5-(2,4-difluorophenyl)pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2methyl-1 H-indol-4yloxy)ethyl]amin. hydrochlorid 394
Yl N 'Ύ'' H Y3'^' Y
1 Fx o Sy N ^fY H ''r γ NH J [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 Hindol-4-yloxy)ethyl]amin. hydrochlorid. 376
m Fx o XF TY N H Y^ 0 [5-(2,4-difluorophenyl)pyrrdin-3-ylrriethyl]-12(quinolin-7-yloxy)- ·'··'·········· 392
ethyl]amin. hydrochlorid'
n Fx o YY N H Y Y/ 0 [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-[2-(quinotin-7- yloxy)-ethyl]amin hydrochlorid 374
0 F. Ό ιγχ N Ύ H ,^Οχ γ^ Y/ 0 [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-[2-(quinolin-7- yloxy)-ethyl]amin' hydrochlorid 374
P Fx Q TY N ΊΡ· Y Y -N V S [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-[2-(2- methylbenzothiazol-5- yloxy)ethyl]amin dihydrochlorid 394
q F Y^ Vx N Ύ' ' H ^.°X YY \Y X N [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3ylmethyl]-[2-(quinolin-6yloxy)-ethyl]amin , trihydrochlorid 374
r Fx ϋ XY N H 0 \Y [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-[2-(isoquinolin-7- yloxy)-ethyl]amin trihydrochlorid^ 374
s ΥΊι 00^ IL 0 N H 'TC· [2-(benzo[1,2,5]thiadiazol-5- yloxy)ethyl]-[5-(4- fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-amin: dihydrochlorid 381
t F> Ό N ^nT H [2-(9/7-carbazol-4- yloxy)ethyl]-[5-(4- fluorophenyl)pyridin-3- ylmethyljamin dihydrochlorid 412
u Fx o TT N H OT [Z-(běnžbI T,3]dioxol-5yloxy)ethyl]-[5-(4fluorophenyl)pyridin-3ylmethyl]amin dihydrochlorid. 367
v Fs ^TTi OO TT N ^l\T H 4/ o > [2-(benzofuran-5- yloxy)ethyl]-[5-(4- fluorophenyl)pyridin-3- ylmethyljamin' dihydrochlorid 363
w Fx O TT N H Ύ0 [2-(chroman-6-yloxy)-ethyl][5-(4-fluorophenyl)pyridin-3ylmethyl]amin ; dihydrochlorid* 448
X Ol ty N H oyy [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyi]-[2-(2- methylbenzothiazol-5- yloxy)ethyl]aminí dihydrochlorid 394
y O TT N H y . o y znh [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 Hindol-4-yloxy)ethyl]amini dihydrochlorid 376
Z XX CT N H Orr [2-(2-methyl-benzothiazol-5yloxy)-ethyl]-(5-p-tolyl py ri d i n3-ylmethyl)amin dihydrochlorid! 390
aa 1 N /XN/' H XD> 3-(5-{[2-(2-methyl- benzothiazol-5-yloxy)- ethylamino]methyl}-pyridin- 3-yl)-benzonitril< dihydrochlorid 401
bb G ^F XT N H XXl· [5-(2,4-difluorophenyl)- pyrídIn-3-ýfméthyl]-[2-(2- methylbenzothiazol-5- yloxy)ethyl]amin dihydrochlorid 412
cc X) Ό N H [5-(2,4-difluorophenyl)~ pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2methyl-1/7-indol-4yloxy)ethyl]amirr dihydrochlorid - 394
dd Ό Ό N ^N' H X 0 X yNH [2-(2-methyl-1 Z7-indol-4yloxy)ethyl]-(5-p-tolylpyridin3-ylmethyl)aminf, dihydrochlorid 372
ee Fn XF Gr~ N H 0 /— X0 ethyl 7-(2-{[5-(2,4difiuorophenyl)pyridin-3- ylmethyl]amino}-ethoxy)-1 /7- / indol-2-k.arboxylat dihydrochlorid 452
ff 1 ΎΎ N ~''N'X''V H 0 /— v-o ethyl 7-(2-{[5-(3cyanophenyl)pyridin-3ylmethyl]amino}-ethoxy)-1 Hindol-2-karboxylát dihydrochlorid 441
• · · · · · · · · ·
gg F' <1 ύΧΧΧ^ν^^-^ H N HN- X 0 /— x° Λ \ ethyl 7-(2-((5-(3fluorophenyl)pyridin-3ylmethyl]amino}-ethoxy)-1 Hindol-2-karboxylat dihydrochlorid 434
hh HN 0 /— x° y ethyl 7-{2-((5-p-tolyl-pyridin3-ylmethyl)-amino]ethoxy}- 413
kxx H U\]X' 1 H-indole-2-karboxylat
L 3 N X dihydrochlorid
ii F„ vX [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 376
XI XX N N^ H XZ°\ X ?nh u ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 Hindol-4-yloxy)ethyl]amin dihydrochlorid .
jj F. Ά 6-(2-((5-(4- 391
XXk' IJ H N X XX fluorophenyl)pyridin-3ylmethyljamino}ethoxy)chromen-2-on dihydrochloridr;
kk ji [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 324
XX N ^N' H k ylmethyl]-[2-(pyridin-2yloxy)ethyl]-amin-1 trihydrochlorid
II F X) [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-[2-(2- 388
w Ί\Χ H rii methylquinolin-8-
XX yloxy)ethyl]amirv trihydrochlorid'
mm F ΥΊ X [5-(4-fiuorophenyi)-pyridÍn-3- 374
XX w hX H x^Ck rXr ylmethyl]-[2-(quinolin-8-
X F N XX yloxy)-ethyl]amitv trihydrochlorid:
nn F. ΤΊ Xk 1 i [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 374
w 'rX ΓΤ ylmethyl]-[2-(isoquinolin-5-
X X N H XX yloxy)-ethyl]amin' trihydrochloridf
444 4
00 FY^ Yx N H \ o €/ ^.z 3 o 5-(2-{[5-(4- fluorophenyl)pyridin-3ylmethyl]amino}-ethoxy)-1 methyl-1,3-dihydroindol-2- on, dihydrochlorid 392
PP Fy^ ii -θΧΧ [5-(4-fluorophenyl)-pyridin-3- 362
X, ylmethyl]-[2-(1 /7-indoJ-4-
X N Π U1 yloxy)-ethyl]amin- hydrochlorid
qq li F=\ [5-(3-fluorophenyl)-pyridin-3- 362
τΎ . O >NH n ylm ethyl]-[2-(1 A7-indol-4-
< X N M yloxy)-ethyl]amini hydrochlorid·
rr X [5-(2,3-difluorophenyl)- 394
-Á/ '''''hX H χ/0γϋΝΗ pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2- -
r γ F XX N XX methyl-1 H-indol-4- yloxy)ethyl]amini hydrochlorid
ss F / [5-(3,5-difluorophenyl)- 394
X FX- ϊίΎ XX H -ýx pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2- methyl-1H-indol-4-
X x N u yloxy)ethyl]amin hydrochlorid
tt Xy „F X [5-(2,6-difluorophenyl)- 394
Q H ^°^A/NH pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2-
F XT XX methyl-1 H-indol-4-
N yloxy)ethyl]amin· hydrochlorid'.
uu V X [5-(3,4-difluorophenyl)- 394
FX xx H χΧγΟ*Η pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2-
XX XX methyl-1 /7-iňdo I-4-
N yloxy)ethyl]amirv hydrochlorid-
· ·» · ·
0 0 0 0 0
0 & 0 0 0 0 0 0 · »' «· 00·0 ··
w F F γΊ F-V Xyr N / zNh u [2-(2~methyl-1 H-indol-4yloxy)ethyl]-[5-(3,4,5trifluorophenyl)-pyridi n-3ylmethyl]-amin. hydrochlorid1. 412
ww p F Sx N H X X [5-(2,4-difluoro- phenyl)pyridin-3-ylmethyl]- [2-(1H-indol-4- yloxy)ethyl]aminf hydrochlorid^ 380
XX Ol (X N '''Χ H Λ [2-(2-methyl-1 H-indoMyloxy)ethyl]-(5-phenylpyridin3-ylmethyl)amin hydrochlorid 358
yy Q, F (X N XX H [í 0 ?nh /χ/ [5-(2-fluorophenyl)-pyridin-3ylmethyl]-[2-(2-methyl-1 Hindol-4-yloxy)ethyl]amin hydrochloridi 376
zz ,jO N H X X [5-(3-fluorophenyl)-pyridin3-ylmethyl]-[2-(2-methyl1 H-indol-4-yloxy)-ethyl]amin , methan jsulfonát 376
aaa X) XX N ^Γ\Χ H X X [5-(2,5-difluorophenyl)pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2methyl-1 /7-indol-4-yloxy)ethyl]-amin'; hydrochlorid 394
bbb 'Ό XX N ^fX H X [5-(4-fluorophenyi)-pyridin3-ylmethyl]-[2-(1 H-indol-7yloxy)-ethyl]-amin hydrochlorid, 362
CCC ΡΥΊι XX F Ό N ^fX H X [5-(2,4-difluorophenyl)pyridin-3-ylmethyl]-[2-(1 Hindol-7-yloxy)-ethyl]-amin hydrochlorid 380
ddd M Ό N ^tA H o > [5-(3-fluorophenyl)-pyridin3-ylmethyl]-[2-(1 H-indol-7yloxy)-ethyl]-amin' hydrochlorid' 362
eee ΓΎΊ [5-(3,4-difluorophenyl)- 380
W ^tA -A Aa pyridin-3-ylmethyl]-[2-(1 H-
A a N H u indol-4-yloxy)-ethyl]-amin hydrochlorid .
fff F [5-(3,5-difluorophenyl)- 380
A ΥΎ 'A'^ H A ?nh Π pyridin-3-ylmethyl]-[2-(1 HindoI-4-yloxy)-ěthy1]-amin
a N aa hydrochlorid
ggg F [5-(2,5-difluorophenyl)- 380
ML AA pyridin-3-ylmethyl]-[2-(1 /7-
AAA ťV~ νΑ'' H ^°A indol-4-yloxy)-ethyl]-amin
F A A N ι! \A hydrochloridf
hhh A [5-(3-fluorophenyl)-pyridin- 376
AJ AAA/ A'''' H mOnh 3-ylmethyl]-[2-(2-methyI-
AJ N u 1 /7-indol-4-yloxy)-ethyl]amin malonát
iii AA A [5-(3-fluorophenyl)-pyridin- 376
AJ a /Aa x H s/°\ xONH 3-ylmethyl]-{2-(2-methyl-
AX N u 1 /7-indol-4-yloxy)-ethyl]amin hemifumarát
jjj AA A [5-(3-fluoropheny l)-py rid in- 376
AJ Ά-^ H ^°X XzH 3-ylmethyl]-[2-(2-methyl-
AX u 1 /7-indol-4-yloxy)-ethyl]-
A amin hemisulfát
kkk AA A [5-(3-fluorophenyI)-pyridin- 376
AJ Ά /Ά. m H XNH 3-ylmethyl]-[2-(2-methyl-
ti xís u 1 /7-indol-4-yloxy)-ethyl]-
amin· tartrat
III F ,ó Ό N H (rf [5-(3,5-difluorophenyl)pyridin-3-ylmethyl]-[2-(2methyl-1 H-indol-4-yloxy)ethyl]-amin , hemifumarát 394
mmm Qu F (T N H u S” [5-(2-fluorophenyl)-pyridin3-ylmethyl]-[2-(1 H-indol-4yloxy)-ethyl]-amin dihydrochlorid 362
nnn F fyS ΤΎ H & [2-(1 H-indol-4-yloxy)- ethyl]-[5-(3,4,5- trifluorophenyl)-pyridin-3- ylmethyl]-amin dihydrochlorid 398
ooo CX (T N H -°Ί 6' [2-(1 /7-indol-4-yloxy)ethyl]-(5-phenyl-pyridin-3ylmethyl)-amin , dihydrochlorid 344
Příklad 4 n jekčη i čímpu 1 ky
Roztok 11.10 ς 1 i j č i tt 11 é 1 átky obecného vzorce 1 a 5 g dinat-
r i tun hydrogenf osf á 1 .tt se ve 3 litrech dvakrát dešti 1ováné vody
upraví 2 n kyše 1 i lion chlor •ovod í kovou na hodnotu p 11 6,5, ste-
r i 1 ue se f i 11. ru j e, plní se do injekčních ampu1ί, za ster i 1. η i ch
podmínek se lyofi 1 isuje a s ti τ i lni· se uzavře. Každá řirapnle ob-
saltu je 5 mg účinné í 1 čí 1,ky .
Příklad 5
1: í pky
Roztav i st -? směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se
100 g sojového lei • i 1 .l i i 11 u a 1 4 00 11 k a k a o v é) i o m á s ] a , v 1 i j i? s e d o
« · « 9 • 9 • *
9.9 forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné ]átky.
Příklad 6
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzaIkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad 7
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše1iny za aseptických podmínekPříklad 8
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem čemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky
Příklad 9
I, 4 kg laktosy, 0,1 kg stearátu na tablety, přiobecného vzorce
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
• · · ·
Příklad 10
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želati nových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Př í k1ad 11
Inha1ačn í spře j
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem- Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 inl) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmys1ová využ i te1nost
Derivát heterocyk1 ického aminoa1ky1pyridi nu vážící se na dopamin D2 receptor a 5-HTia receptor použitelný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zvláště mentálních poruch typu schizofrenie a pro ošeřtřování psychotických stavů úzkosti.

Claims (17)

  1. Derivát, heterocyklického aminoalkylpyridinu obecného vzorce I
    Z
    CI) kde znamená
    R1 heterocyklickou skupinu s 1 až 3 cyklickými strukturami, z nichž každá je nasycená, nenasycená nebo aromatická a popřípadě kondenzovaná na jinou cyklickou strukturu za vytvoření kondenzovaného cyklického systému, přičemž heterocyklus má celkem 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry v kruhu a je popřípadě monosubst i tuován , disubstituován nebo trisubstituován jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, -OR4, -NCR4)2, -N02 , -CN, Hal, -COOR4,
    -CONCR4)2, -COR4, =0,
    R2 skupinu fenylovou popřípadě monosubstituovanou, disubsti tuovanou, trisubstituovanou, tetrasubstituovanou, nebo pentasubstituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, skupinu A, -0-A, -NO2 a -CN, nebo znamená thienylovou skupinu popřípadě monosubst i tuovanou nebo disubstituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, skupinu A, -0-A, -N02 , -CN a thienylovou skupinou,
    R3
    R4
    -Xatom vodíku, skupinu -A, -CO-A, -CCR4)2R2 , CCR'4>2-pyridindiyl-R2 , atom vodíku nebo skupinu A, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 1 až 7 atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru,
    -O-, -S-, skupinu sulfinylovou, sulfonylovou nebo
    -CCR4)2,
    -Yskupinu -[C<R4)2ln-,
    -zskupinu -C(R'4)2-,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
    1, 2, 3 nebo 4, a jeho fyziologicky přijatelné solí a solváty.
    • · · ·
  2. 2. Derivát, heterocyklického aminoalkylpyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z je v poloze meta se zřetelem na atom dusíku pyridinové skupiny spojené se skupinou Z a jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená
    Z methylenovou skupinu -CH2Y ethylenovou skupinu -CH2-CH2X atom kyslíku -0R3 atom vodíku, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde R2 je v poloze meta se zřetelem na atom dusíku pyridinové skupiny spojené se skupinou R2 a jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
  5. 5. Derivát heterocyklického aminoalky1 pyridinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde je splněna alespoň jeden z n á s 1 ed u j i c i c h zna k ů
    R1 znamená skupinu chi noly1ovou, isochinolylovou popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem chloru, skupinu indolylovou, benzothiazolylovou, kumarony1ovou, kumarinylovou, pyridylovou nebo karbazolylovou, přičemž popřípadě alespoň jeden atom vodíku skupiny chinolylové, isochinolylové, indolylové nebo benzot.hiazolylové je nahrazen methylovou nebo ethoxykarbony1ovou skup i nou,
    R2 znamená skupinu f1uorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou,
    3-kyanofenylovou nebo holylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam.
  6. 6. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde je splněna alespoň jeden z nás 1eduj i c i ch znaků
    R1 znamená skupinu chinolin-7-ylovou, chinolin-8-ylovou, kde atom vodíku je popřípadě nahrazen atomem chloru v poloze 5, »· »· +«·· «··· « « · • · * · ♦ · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 «·« · · « · «· ««»· «· 999 99 99 skupinu indol-4-ylovou nebo indol-7-ylovou, kde atom vodíku v poloze 2 chinolylové nebo indolylové skupiny je popřípadě nahrazen skupinou methylovou nebo ethoxykarbonylovou,
    R2 znamená skupinu fluorfenylovou, 2,4-dif1uorfenylovou, 3-kyanofenylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam.
  7. 7. Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího
    a) [5-(4-fluorfeny1)pyridin-3-ylmethy11 -12-(2-methyl-1Hi ndo1-4-y1oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d,
    b) [2-(5-chlorchi no1in-8-y1oxy)ethyl 3-15-(2,4-dif1uorf eny1)pyr idi n-3-y1methy13 am i nhydroch1or i d,
    c) 15-(2,4-difluorfeny1)pyridin-3-ylmethy11-12-(2-methylch i no1 i n-8-y1oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d,
    d) 15-(2,4-dif1uorfeny1)pyridin-3-ylmethy11 -12-(chinolin-8-y1oxy)ethy1]am i nhydroch1ori d,
    e) 12-(5-chlorchi nolin-8-yloxy)ethy1]-15-(4-fluorfeny1)pyr idi n-3-ylmethy13 am i nhydroch1or i d, f ) 15-(4-fluorfeny1)pyri di π-3-ylmethy1]-12-(2-methy1ch i nol i n-8-yloxy)ethy1 ] aininhydrochl orid ,
    g) [5-(4-fluorfeny1)pyri di n-3-ylmethy13 -[2-(ch i noli n-8-y1oxy)ethy1]am i nhydrochlor i d, h ) 15-(3-fluorfeny1)pyr id i n-3-ylmethy1]-12-(chi noli n-8-yloxy)ethy13 ami nhydrochlorid,
    1) 15-(3-fluorfeny1)pyridin-3-ylmethy1]-12-(2-methyleh inolin-8-y1oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d,
    j) [2-(5-chlorchinolin-8-yloxy)ethyl]-[5-(3-fluorfenyl)pyridiπ-3-ylmethy1]ami nhydrochlorid, k ) [ 5 - (2,4-d :í f 1 uorf eny 1 )pyr idi n-3-y lmethy 1 ] - [ 2- (2-methy 1 - 1H- i ndo1-4-y1oxy )ethy11am i nhydroch1or i d,
    1 ) 15-(3-f1uorfeny1)pyridin-3-ylmethy1]-[2-(2-methy1-1H- i ndo1-4-y1oxy)ethy11am i nhydrochlor i d, m ) 15-(2,4-dífluorfeny1)pyrid i n-3-ylmethy11 -12-(chi no1 i n-7-y1oxy)ethy11am i nhydrochlor i d, ·♦ ···· »· ·* ·« * « · · * « • · 9 9 4
    9 9 4 4 4 9
    4 9 4 · · • · 4 4 49 99
    η) 15-(3-f1uorfeny1Ipyridin-3-ylmethy13 -L2-(chino1in-7-y 1 oxylethy 1 3 am i nhydroch 1 or id ,
    o) [5-(4-fluorfenylIpyridin-3-ylmethy13-[2-(chinolin-7-y1oxy1ethy13 am i nhydroch1or i d,
    p) l5-(4-f1uorfeny1Ipyridin-3-ylmethy11 -[2-(2-methy1benzoth i azo1-5-y1oxy1ethy13 am i nd i hydroch1or i d,
    q) [5-(4-fluorfeny1Ipyridin-3-ylmethy1]-[2-(chinolin-6-y1oxylethy13 am i ntr i hydroch1or i d, r 1 í 5-(4-f1uorfeny1Ipyridin-3-ylmethy11 -t2-(isochi no1 i n-7 -y1oxylethy1]am i otři hydrochlorid, s 1 l 2- (benzol1,2,5]th iadi azo1-5-y1oxylethy13-[5-(4-fluorf eny11pyri d i n-3-ylmethy11am i nd i hydrochlorid,
    1.1 [ 2-(9H-karbazol -4-y 1 oxy lethy 1] - [5-(4-fl uorf eny 1 1 pyr id i n-3-y1methy13 am i nd i hydroch1or i d, u 1 [2-(benzol 1,33 d ioxol-5-yloxylethy13-l5-(4-fluorfeny11pyr i d i n-3-ylmethy11araindi hydrochlorid,
    v) l2-(benzofuran-5-yloxylethy1]-l5-(4-fluorfenyl1py r idi π-3-ylmethy13 am i nd i hydroch1or i d,
    w) l2-(chroman-6-y1oxylethy13-l5-(4-fluorfeny11pyr idi n-3-ylmethy13 am i nd i hydroch1orid,
    x) t5-(3-f1uorfeny1Ipyridin-3-ylmethy13-12-C2-methyIbenzothiazol-5-yloxylethy13 amindihydrochlorid,
    y) l5-(3-fluorfeny1Ipyridin-3-ylmethy1]-t 2-(2-methy1-1H- i ndo1-4-y1oxy1ethy13 am i nd i hydroc h1or i d, z 1 12- ( 2-methy 1 benzol, h i azo 1 -5 -y 1 oxy lethy 13-15-p-to 1 y 1 pyr i d i n-3-ylmethy11am i nd i hydroch1 oři d, aa1 3-(5-(12-(2-methy1benzothi azo1-5-yloxylethy1am i no3methy1)pyr i d i n-3-y11benzon i tr i 1d i hydroch1ori d, bb) 15-(2,4-dlfluorfeny1Ipyridi n-3-ylmethy1]-12-(2-methy1benzoth i azol-5-yloxylethy1]am indi hydroch 3 orid, cc1 15-(2,4-dif1uorfeny1Ipyridin-3-ylmethy1l-l2-(2-methy1-1H- i ndo1-4-y1oxylethy1]am i nd i hydrochlorid, dd1 l2-(2-methy1-1H-indol-4-y1oxylethy13-l5-p-tolyIpyridin-3-y1methy13 am i nd i hydroch1or i d, ee) ethy 1-7-(2-(15-(2,4-difl uorf eny 11 pyr i cl i n-3-ylmethy 11 am i no) ♦0 · ·· · • · 0«
    99·· ···· ·· · «9 · · · · 9 · · ·· · * · · »··· · ··· ·· 0 · 9 · · ·» «··· «· ··· ♦· ♦· ethoxy)-1H-indol-2-karboxy1átdihydrochlorid, ff> ethy1-7-(2-(15-(3-kyanofeny1)pyridin-3-yImethy1]amino)ethoxy)-1H-indol-2-karboxy1átdihydrochlorid, gg) ethy1-7-(2-(15-(3-fluorfeny1)pyridin-3-yImethy13 amino)ethoxy) -1H-i ndo1-2-karboxy1átd i hydroch1oři d, hh) ethy1-7-(2-1(5-p-toly1pyridin-3-yImethy1)ami no]ethoxy)-1H-i ndol-2-karboxy1átdi hydrochlorid, ii) [5-(4-f1 uorf eny 1 ) pyr id in-3-y Imethy 1 3-12- (2-methy 1 -3.H- i ndo1-4-y1oxy)ethy13 am i ndi hydrách1oři d, jj) 6-(2-(15-(4-fluorf eny1)pyrid in-3-yImethy13 amin)ethoxy)chromen-2-ond i hydroch1oři d, kk) 15-(4-fluorfeny1)pyridi n-3-yImethy13-12-(pyridin-2-y3oxy) ethy13 am i ntr i hydroch1oři d,
    13) !5-(4~fluorf enyl)pyridin-3-yImethy13 -12-(2-methyleh i noli n -8-y1oxy)ethy13 am i ntri hydroch1ori d, mm) 15-(4-fluorf enyl)pyr idi n-3-yImethy13 -12-(chinolin-8-yloxy)ethy11amintrihydrochlorid, nn) 15-(4-f1uorfeny1)pyrid i n-3-yImethy13 -12-(isochino1 i n-5-yloxy)ethyI1amintrihydrochlorid, oo) 5-(2-(15-(4-fluorfeny1)pyridi π-3-yImethy13 am i no)ethoxy)-1-methy1-1,3-d ihydro i ndo1-2-ond i hydroch1or i d, ρρ) 15-(4-fluorfeny1)pyrid in-3-yImethy13-12-(lH-i ndo1-4-y1 oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d, qq) 15-(3-fluorfeny1)pyridi n-3-yImethy13-12-(1H-indol-4-y1oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d, rr) 15-(2,3-dif1uorfeny1)pyridi n-3-yImethy13 -12-(2-methy1-1H-i ndo1-4-yloxy)ethy13am i nhydroch1orid, ss) 15-(3,5-d if1uorfeny1)pyridin-3-yImethy13-12-(2-methy1-1H-indo1-4-y1oxy)ethy13 ami nhydrochlorid, tt) 15-(2,6-difluorfenyl)pyrid in-3-yImethy1]-12-(2-methy1-1H-i ndo1-4-y1oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d, uu) 15-(3,4-d if1uorfeny1)pyr idi n-3-yImethy13 -12-(2-methy1-1H-indo1-4-y1oxy)ethy13 am i nhydroch1or i d, vv) 12 - (2-methy 1 - 1H - i ndol -4-y loxy ) ethy 13 -15-(3,4,5-tr i f 1 iiorfenyI)pyri din-3-yImethy13 aminhydrochlorid, • 9 ♦» 999» • · 9 9 9
    99 999· 9· ww) [5-(2,4-difluorf eny1)pyr i di n-3-y1methy11-[2-(1H- i ndo1-4-yloxy)ethy11am i nhydroch1oři d, xx) [2-(2-methy1-1H-indol-4-yloxy)ethy11-(5-fenylpyridin-3-yImethy1]aminhydroch1ořid, yy) [5-(2-fluorfeny 1)pyri di n-3-yImethy11 -[2-(2-methy1-1H- i ndo1-4-y1oxy jethy1]am i nhydroch1 oři d, zz) [5-(3-f1uorfeny1)pyri di n-3-yImethy1]-[2-(2-methy1-1H- i ndol-4-y1oxy)ethy11am i nmethansu1fonát, aaa) [5-(2,5-difluorfeny1)pyr i di n-3-y1methy11 -[2-(2-methy1-1H-i ndol-4-y1oxy)ethy11am i nhydrochlorid bbb) [5-(4-f1uorfeny1)pyridi n-3-yImethyl]-[2-(lH-indol-7-y1oxy)e thy1]am i n hydroch1oři d, ccc) [5-(2,4-dif1uorfeny1)pyridin-3-yImethy1]-[2-(lH-indol -7-y1oxy)ethy1]am i nhydroch1ori d, ddd) [5-(3-f1uorfeny1)pyri d i n-3-y1methy11 -[2-(1H-indol-7-y1 oxy jethy1]am i nhydroch1or i d, eee) [5-(3,4-difluorfenyl)pyri din-3-yImethy1]-[2-(lH-indol-4-y1oxy)ethy1]am i nhydroch1ori d, f f f ) [5-(3,5-di fluorfenyl)pyridxn-3-yImethy1]-[2-(íH-indol-4-y1oxy)ethy1]am i nhydroch1oř i d, ggg) [5-(2,5-difluorf eny1)pyri d i n-3-yImethy1]-[2-(lH-i ndol-4-y loxy)ethy1]am i nhydrochlor i d, hhh) [5-(3-f1uorfeny1)pyr i d i n-3-yImethy11 -[2-(2-methy1-1H- i ndol-4-yloxy)ethy1]am i nmalonát, iii) [5-(3-f1uorfeny1)pyridin-3-yImethy1]-[2-(2-methy1-1H- i ndol-4-yloxy)ethy1]am i nhemifumarát, j j j ) [5-(3-fluorfeny1)pyridi n-3-yImethy1]-[2-(2-methy1-1H- i ndol-4-yloxy)ethy11aminhemisulfát, kkk) [5-(3-f1uorfeny1)pyridin-3-yImethy1]-[2-(2-methy1-1H- i ndol-4-y1oxy)ethy11am i ntartrát,
    111) [5-(3,4-d if1uorfeny1)pyr i di n-3-yImethy1]-[2-(2-methy1-1H-i ndol-4-yloxy)ethy11am inhem i f umarát, mním ) [5-(2-f1 uorfeny 1 )pyr id i n-3-y Imethy 1 ] - [ 2 - ( 1H- indol -4-y1oxy)ethy1]am i nd i hydroeh3 or i d, nnn) [2-(1H-indol-4-y1oxy)ethy11-15-(3,4,5-trifluorfeny1)40 pyridin-3-yImethy1]amindihydrochlorid, ooo) [2-C1H-indol-4-yloxy)ethy1]-C5-fenylpyridin-3-ylmethyl)amindihydrochlorid, a jejich odpovídající volné zásady a jiné přijatelné soli a solváty odpovídajících zásad.
  8. 8.
    Sloučen ina obecného vzorce II
    K X H 'N
    Cil) kde R1 , R2, X a Y mají v nároku 1 uvedený význam.
  9. 9.
    Sloučenina obecného vzorce III
    R.
    Ν X 1
    Clil) kde R1, R2, X a Y mají v nároku 1 uvedený význam a K znamená skupinu terc-butylovou, f1uoren-9-yImethy1ovou nebo benzylovou.
  10. 10.
    CIV) kde R2, Y a K mají v nároku 9 uvedený význam.
    Sloučenina obecného vzorce V
    Br
    N nkoh
    CV) cr o I
    K ♦ · ** • · » · • * · •9 ···<
    * · « • · 9 kde Y a K mají v nároku 9 uvedený význam.
  11. 12. Sloučenina obecného vzorce VI kde Y má v nároku 1 uvedený význam.
  12. 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje jeden z následujících stupňů přípravu sloučeniny obecného vzorce VI podle nároku 12 z brompyridin-3-ylmethanalu a z H2N-Y-OH, přípravu sloučeniny obecného vzorce V podle nároku 11 ze sloučeniny L-CO-O-K a ze sloučeniny obecného vzorce VI podle nároku 12, přípravu sloučeniny obecného vzorce IV podle nároku 10 ze R2-B(0H)2 a ze sloučeniny obecného vzorce V podle nároku 11, přípravu sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 9 z HX-R1 a ze-sloučeniny obecného vzorce IV podle nároku 10 za podmínek reakce, kterou popsal Mitsunobu, přípravu sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 8 ze sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 9, přičemž R1, R2, X, Y a K mají v nároku 9 uvedený význam a L znamená atom chloru, N3 nebo terč- butoxykarbonyloxyskupinu.
  13. 14. Sloučenina obecného vzorce IX
    CIX) kde Y, R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam.
    ΦΦ «*·« »· 9 Φ* « «· ·
    ΦΦΦ · ♦ « • Φ Φ · ·
    Φ ΦΦΦ· Φ • Φ Φ Φ · Φ
    Φ· Φ·· · Φ ·>·
  14. 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje jeden z následujících stupňů přípravu sloučeniny obecného vzorce XI
    LíV^OH
    CXI) kde R2 má v nároku 1 uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce XII
    OH
    CXII) a z R2-E!<0H)2, kde R2 přípravu sloučeniny má v nároku 1 uvedený význam, obecného vzorce X
    R' (X) xN kde R2 má v nároku 1 uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce XI, přípravu sloučeniny obecného vzorce IX podle nároku 14 ze sloučeniny obecného vzorce X a z R1-0-Y-NH2, kde Y a R1 mají v nároku 1 uvedený význam, přípravu sloučeniny obecného vzorce NH2-Y-O-R1, identickou se sloučeninou obecného vzorce XIII
    H2N r’ (XIII) kde znamená m číslo 1, 2 nebo 3 a R1 má v nároku 1 uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce XIV « *00 • · ♦ * · » · · • * · · · · »0 «·*0 ·* Μ· (XIV) kde znamená m číslo 1, 2 nebo 3 a R1 má v nároku 1 uvedený význam , přípravu sloučeniny obecného vzorce XIV ze sloučeniny obecného vzorce XV (XV) kde znamená m číslo 1, 2 nebo 3.
  15. 16. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 až 7 převádí na vhodnou dávkovači formu se vhodným nosičem.
  16. 17. Léčivo vyznačující se tím, že obsanuje sloučeninu podle nároku 1 až 7.
  17. 18. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 7 pro výrobu léčiva k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zvláště mentálních poruch typu schizofrenie a pi'o ošeřt-řování psychotických stavů úzkosti.
CZ20023955A 2000-06-20 2001-06-19 Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20023955A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10029371A DE10029371A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023955A3 true CZ20023955A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=7645750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023955A CZ20023955A3 (cs) 2000-06-20 2001-06-19 Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6960599B2 (cs)
EP (1) EP1292592B1 (cs)
JP (1) JP5160715B2 (cs)
KR (1) KR20030011092A (cs)
CN (1) CN1437595A (cs)
AR (1) AR028968A1 (cs)
AT (1) ATE506357T1 (cs)
AU (2) AU7845701A (cs)
BR (1) BR0111816A (cs)
CA (1) CA2410594C (cs)
CZ (1) CZ20023955A3 (cs)
DE (2) DE10029371A1 (cs)
ES (1) ES2363668T3 (cs)
HU (1) HUP0301316A2 (cs)
MX (1) MXPA02012262A (cs)
NO (1) NO20026104D0 (cs)
PL (1) PL358672A1 (cs)
RU (1) RU2003100514A (cs)
SK (1) SK17122002A3 (cs)
WO (1) WO2001098293A1 (cs)
ZA (1) ZA200209727B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219154D0 (en) * 2002-08-16 2002-09-25 Pfizer Ltd Diaryl compounds
US6800652B2 (en) 2002-08-16 2004-10-05 Pfizer Inc. Diaryl compounds
DE10254596A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
KR100679480B1 (ko) * 2004-05-18 2007-02-07 엄기형 지하층 바닥에 시공되는 배수판
US8152380B2 (en) * 2006-07-07 2012-04-10 Federal-Mogul World Wide, Inc. Sleeve bearing assembly and method of construction
KR101043454B1 (ko) * 2009-07-10 2011-06-23 현대산업개발 주식회사 건축 지하구조물의 마감 조립체
US9012651B2 (en) * 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5177088A (en) 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW203047B (cs) * 1991-06-21 1993-04-01 American Home Prod
JPH05125024A (ja) * 1991-11-05 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
JPH07309867A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Asahi Chem Ind Co Ltd トリプタミン誘導体およびその用途
ATE210657T1 (de) 1994-10-14 2001-12-15 Merck Patent Gmbh Zns wirksames (r)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3- pyridylmethylaminomethyl)chroman
JPH0940648A (ja) * 1995-08-02 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
CA2264080A1 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 Richard Eric Mewshaw 4-aminoethoxy indoles as dopamin d2 agonists and as 5ht1a ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001098293A1 (de) 2001-12-27
PL358672A1 (en) 2004-08-09
AU2001278457C1 (en) 2002-01-02
DE50115858D1 (de) 2011-06-01
DE10029371A1 (de) 2002-01-03
MXPA02012262A (es) 2003-04-25
AR028968A1 (es) 2003-05-28
KR20030011092A (ko) 2003-02-06
SK17122002A3 (sk) 2003-04-01
JP2004501148A (ja) 2004-01-15
JP5160715B2 (ja) 2013-03-13
HUP0301316A2 (hu) 2003-08-28
NO20026104L (no) 2002-12-19
US20040019044A1 (en) 2004-01-29
EP1292592A1 (de) 2003-03-19
US6960599B2 (en) 2005-11-01
BR0111816A (pt) 2003-06-24
CA2410594C (en) 2010-10-26
ZA200209727B (en) 2004-03-30
EP1292592B1 (de) 2011-04-20
CN1437595A (zh) 2003-08-20
ES2363668T3 (es) 2011-08-11
AU7845701A (en) 2002-01-02
CA2410594A1 (en) 2001-12-27
NO20026104D0 (no) 2002-12-19
RU2003100514A (ru) 2004-07-20
ATE506357T1 (de) 2011-05-15
AU2001278457B2 (en) 2006-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
TWI457328B (zh) 新穎三衍生物及含有其之醫藥組成物
CA2266050C (en) Piperazine derivatives
CA2718310C (en) Pyridyl derivatives as cftr modulators
RU2194048C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP2412708A1 (en) Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative
TW200901996A (en) Inhibitors of focal adhesion kinase
EP2509954A1 (en) 4 -oxo- 1h -quinoline- 3 - carboxamides as modulators of atp -binding cassette transporters
TW200913997A (en) Heterocyclic compounds
CZ244597A3 (cs) Indolový derivát jako antagonista 5-HT receptoru
CZ266195A3 (en) Derivatives of amino(thio)ether, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
TW200526635A (en) Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
NO313517B1 (no) 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
US6329366B1 (en) Pharmaceutical compounds
TWI436995B (zh) 作為５－ｈｔ6受體拮抗劑之經取代之６－（１－六氫吡基）－嗒類
CA2974078A1 (en) Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
TW200526645A (en) New pyrimidin-2-amine derivatives
US9062061B2 (en) Compound having PARP inhibitory activity
CZ20023955A3 (cs) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ZA200302636B (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents.
NO326514B1 (no) Nye heteroarylderivater, deres fremstilling og anvendelse
TW200404067A (en) New compounds
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
JPWO1997032854A1 (ja) ２−スルフィニルニコチンアミド誘導体、その中間体および２−スルフィニルニコチンアミド誘導体の製造方法並びに該化合物を有効成分とする医薬組成物