JPH05125024A - 新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なアリール
オキシアルキルアミン誘導体又はその塩 （式中，Ａは下記一般式（ＩＩ） で示される基を，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁶は同一又は異なっ
て，水素原子又は低級アルキル基を，Ｒ³，Ｒ⁴は同一又
は異なって水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ
基，低級アルキルチオ基又はヒドロキシ基を（但し，Ｒ
³，Ｒ⁴ともに水素原子である場合を除く。），Ｒ⁷は，
低級アルコキシ基を，ｎは１〜５の整数を，及びｍは１
〜４の整数を夫々意味する。） 【効果】 医薬，特に５ＨＴ_1A受容体作用剤として不
安、緊張およびうつ、精神分裂病などの精神神経疾患、
性能機能障害、認識障害等の諸種の疾患の処置に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，特に５−ＨＴ_1A
受容体に対して選択的な親和性を有するため，不安，う
つ，記憶障害等の中枢神経系が関与する病状の治療剤と
して有用な新規なアリールオキシアルキルアミン誘導体
又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近，数年の間に，神経伝達物質セロト
ニン（５−ヒドロキシトリプタミン：以下，５−ＨＴと
略記する。）が，食欲，記憶，体温調節，睡眠，性的行
動，不安，うつ病，および幻覚行動を含む多くの生理学
的現象と直接的または間接的に関連していることが明ら
かにされてきた［グレノン (Glenon,R.A.,J.Med.Chem.3
0,1(1987))］。

【０００３】５−ＨＴ受容体には，複数のタイプが存在
することが認識されている。これらの受容体は，５−Ｈ
Ｔ₁，５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃受容体として分類され
ており，最初の５−ＨＴ₁はさらにサブクラスとして５
−ＨＴ_1A，５−ＨＴ_1B，５−ＨＴ_1Cおよび５−ＨＴ_1Dに
分類されている。上記５−ＨＴ₁のサブクラスの中で，
５−ＨＴ_1A受容体は不安，うつなどの中枢神経系の疾病
に関与していると考えられており，従って，５ＨＴ_1A受
容体に対して親和性を有する化合物は，中枢神経系が関
与する種々の疾病の治療又は予防に有効であると考えら
れる。

【０００４】従来，５−ＨＴ_1A受容体に対し選択的な親
和性を有する化合物の代表的なものとしては，ブスピロ
ン（Buspirone；メルクインデックス １１版２２９頁
に記載の化合物）や，ビノスピロン ( M.Hibert et a
l.,Br.J. Pharmacol, 1988,93, 2頁にＭＤＬ７３００５
ＥＦとして，及び特開昭６１−２４６１８０号公報に実
施例９として記載された化合物）等が知られている。こ
のような化合物は，不安，うつ，精神分裂病，食餌摂取
の障害，学習および認識の障害，アルツハイマー病，あ
るいは高血圧や扁頭痛などの治療薬となる可能性がある
と考えられており，中でもブスピロンは既に抗不安薬と
して上市されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，５−Ｈ
Ｔ_1A受容体に関する研究を重ね，種々の化合物を創製し
てスクリーニングを進めてきた結果，新規なアリールオ
キシアルキルアミン誘導体が５−ＨＴ_1A受容体に対して
格段に優れた選択的親和性を有することを知見して，本
発明を完成させるに至った。

【０００６】なお，アリールオキシアルキルアミン誘導
体に関しては，特表平１−５０１３９３号公報に報告さ
れているが，本発明の化合物は，アリールオキシ基にお
ける置換基の種類を異にする新規化合物である。また，
同公報は，殺真菌剤としての作用を説明しているだけ
で，５−ＨＴ受容体に対する親和性については全く記載
していない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，下
記一般式（Ｉ）で示される，新規なアリールオキシアル
キルアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提
供するものである。

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中，Ａは下記一般式（ＩＩ）

【００１０】

【化４】

【００１１】で示される基を，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁶は同
一又は異なって，水素原子又は低級アルキル基を，
Ｒ³，Ｒ⁴は同一又は異なって水素原子，低級アルキル
基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基又はヒドロ
キシ基を（但し，Ｒ³，Ｒ⁴ともに水素原子である場合を
除く。），Ｒ⁷は，低級アルコキシ基を，ｎは１〜５の
整数を，及びｍは１〜４の整数を夫々意味する。）

【００１２】以下本発明化合物につき詳述する。本明細
書中，『低級』なる語は，炭素数１〜６個の直鎖状また
は分枝状の炭化水素鎖を意味する。従って，『低級アル
キル基』としては，具体的には例えばメチル基，エチル
基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチ
ル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチ
ル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，
３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，
１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル
基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチ
ル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチルキ
基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。

【００１３】また，『低級アルコキシ基』としては，メ
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アルミオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。また，『低
級アルキルチオ基』とは，チオール基（−ＳＨ）の水素
原子が，前記『低級アルキル基』で置換された基であ
り，具体的には例えばメチルチオ基，エチルチオ基，プ
ロピルチオ基，イソプロピルチオ基，ブチルチオ基，イ
ソブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，ｔｅｒｔ−ブ
チルチオ基，ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，２
−メチルブチルチオ基，１，２−ジメチルプチルプロピ
ルチオ基，ヘキシルチオ基，イソヘキシルチオ基，１−
メチルペンチルチオ基，２−メチルペンチルチオ基，３
−メチルペンチルチオ基，１，１−ジメチルブチルチオ
基，１，２−ジメチルブチルチオ基，２，２−ジメチル
ブチルチオ基，１，３−ジメチルブチルチオ基，２，３
ジメチルブチルチオ基，３，３−ジメチルブチルチオ
基，１−エチルブチルチオ基，２−エチルブチルチオ
基，１，１，２−トリメチルプロピルチオ基，１，２，
２−トリメチルプロピルチオ基，１−エチル−１メチル
プロピルチオ基，１−エチル−２−メチルプロピルチオ
基等が挙げられる。

【００１４】また本発明化合物は置換基の種類によって
は不斉炭素原子を含む場合もある。従って本発明化合物
には，各種の光学異性体の混合物や単離されたものが含
まれる。本発明化合物（Ｉ）は，酸付加塩を形成する場
合がある。また，置換基の種類によっては塩基との塩を
形成する場合もある。かかる塩としては，具体的には，
塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
等の鉱酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロ
ン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リン
ゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンス
ルホン酸等の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸な
どの酸性アミノ酸との酸付加塩，ナトリウム，カリウ
ム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウムなど無機
塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミン
などの有機塩基，リジン，オルニチンなどの塩基性アミ
ノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

【００１５】（製造法）本発明化合物及びその塩は，そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し，種々の合成法を適用して製造することができる。以
下にその代表的な製造法を例示する。 第１製法 （１）

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中，Ａ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びｎは
前記の意味を有し，Ｘはハロゲン原子またはメチルスル
ホニルオキシ基，トリフルオロメチルスルホニルオキシ
基，パラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味
し，Ｙは水素原子またはベンジル基，アシル基などの保
護基もしくは活性化基を意味する。）本製法は，上式中
（IIIa）および（IVa）で示される化合物を適当な溶媒
中もしくは無溶媒で，塩基の存在もしくは非存在下に反
応させ，必要により保護基（上式（IVa）中Ｙで示され
る基）を除去して上式中の（Ｉ）で示される本発明化合
物を得る方法である。溶媒としてはメタノール，エタノ
ール等の炭化水素類あるいはテトラヒドロフラン，ジオ
キサン，アセトニリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ），ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が
適宜用いられ，また無溶媒で反応を行うこともできる。
また，塩基の存在下に反応させる場合には，トリエチル
アミン，ピリジン等の有機塩基類，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム等の無機塩基類，水素化ナトリウム又はｎ−
ブチルリチウム等を添加することが好ましく，さらに塩
基が液体である場合には，その塩基を溶媒として用いて
もよい。なお，本反応は，−７８°乃至加熱下（還流
下），特に室温乃至加熱下（還流下）で行なわれるのが
望ましい。 （２）

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中，Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴
及びｎは前記の意味を有する。）本製法は，上式中（II
Ia′）及び（IVa′）で示される化合物を反応させ，本
発明化合物（Ｉ）を得る方法である。本反応は上記
（１）と同様な条件で行なわれる。 第２製法 （１）

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中，Ａ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及び
ｎは前記の意味を有する。）本製法は，上式中（IIIb）
および（IVb）で示される化合物を脱水縮合させた後還
元する，いわゆる還元的アミノ化として知られる反応に
て処理した後，必要により保護基を除去することによ
り，上式中の（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法
である。脱水縮合はメタノール，エタノール等のアルコ
ール類やテトラヒドロフラン等のエーテル類，トルエン
等の炭化水素系溶媒，１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒中等で行うことができる。温度条
件は室温乃至加熱下（還流下）で行うことが好ましく，
その際共沸脱水装置あるいは分子ふるい等の脱水剤を用
いて脱水しながら行ってもよい。還元は上記の脱水縮合
と同様な溶媒で行うことができる。本製法においては，
本発明化合物の中間体の脱水縮合体を単離して還元して
もよいし，脱水縮合と還元の二つの反応を連続的もしく
は同時に行ってもよい。還元剤としては，水素化ホウ素
ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤
が適宜用いられ，パラジウム炭素，酸化白金などの貴金
属触媒の存在下に，常圧乃至加圧下に接触水素付加を行
ってもよい。また，本還元反応は０°乃至加熱下（還流
下）にて行われるのが望ましい。 （２）

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中，Ａ，Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及び
ｎは前記の意味を有する。）本製法は，上式中（III
b′）及び（IVb′）で示される化合物を反応させ，本発
明化合物（Ｉ）を得る方法である。本反応は，上記
（１）と同様な条件下で行われる。 第３製法 （１）

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中，Ａ，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びｎは前記
の意味を表わす。）本発明化合物（Ｉ）中，Ｒ¹が水素
原子である上式中（Ｉａ）で示される化合物は，その原
料化合物である上式中（Ｉａ′）で示されるアミド誘導
体を還元することにより得ることができる。還元剤とし
ては，ボラン，水素化リチウムアルミニウム，水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等
の還元剤が適宜用いられる。本反応は，エーテル，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン等のエーテル類，ベ
ンゼン，トルエン等の炭化水素類等の溶媒中，氷冷却下
乃至加熱下（還流下）で行なわれることが好ましい。ま
た，原料化合物であるアミド誘導体（Ｉａ′）は，対応
するカルボン酸またはその誘導体とアミン誘導体とを，
酸クロライド法，混合酸無水物法，アジド法，ＤＣＣ法
等のカップリング反応を用いてカップリングさせること
により合成できる。 （２）

【００２６】

【化１０】

【００２７】（式中，Ａ，Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁴及びｎは前記
の意味を有する。）本発明化合物（Ｉ）中，Ｒ²が水素
原子である上式中（Ｉｂ）で示される化合物は，その原
料化合物である上式中（Ｉｂ′）で示されるアミド誘導
体を還元することにより，得ることができる。本反応は
上記（１）と同様にして行なわれる。

【発明の効果】

【００２８】本発明の化合物は５−ＨＴ受容体に対して
親和性を有し，とりわけ，５−ＨＴ受容体のサブタイプ
である５−ＨＴ_1A受容体に対して非常に高い親和性を示
す。このため本発明の化合物は５−ＨＴ神経系が関与す
る種々の疾患の処置に用いることができる。このような
疾患としては例えば不安，緊張およびうつ，精神分裂病
などの精神神経疾患，性的機能障害，食餌摂取の障害，
睡眠障害，動揺病，および薬物依存等があげられる。さ
らにこれらは脳卒中，脳虚血，認識障害，学習・記憶障
害，アルツハイマー病などの処置のために用いることが
できる。さらにまた，これらは扁頭痛や高血圧などの循
環器系の障害に対して用いることができる。さらに本発
明の包含する化合物の一部はアドレナリンα受容体に親
和性を持つことから，当該化合物は排尿障害，高血圧症
の治療剤および脳循環改善剤として用いることができ
る。以下に本発明化合物の５−ＨＴ_1A受容体に対する親
和性および不安寛解作用について，実験例を掲記して説
明する。

【００２９】［実験例１］ ５−ＨＴ_1A受容体に対する親和性 １）実験方法 ５−ＨＴ_1Aに対する親和性は，Peroutka の方法(J. Neu
rochem. 47,529(1986)）に従い，ラット海馬の標本を用
いてトリチウム標識した８−ＯＨ−ＤＰＡＴの置換を測
定することにより求め，Ｋｉ値として表わした。本発明
化合物及び対照化合物として用いた前記のブスピロンの
Ｋｉ値を下記表１に示す。 ２）実験結果

【００３０】

【表１】

【００３１】この結果，本発明化合物は，対照化合物で
あるブスピロンと比較して，５−ＨＴ_1A受容体に対する
親和性が著しく強力であることが知見された。このため
本発明化合物は，５−ＨＴ 神経系に関与する種々の疾患
の予防又は治療において，より優れた効果を有すること
が期待できる。

【００３２】［実験例２］ 不安寛解作用 １）実験方法 本発明化合物の不安寛解作用を，ラットにおける社会的
相互作用を指標として調べた (J. Neurosci. Methods.,
2, 219(1980))。 不安寛解作用は社会的相互作用時間
の増加として示される。あらかじめ数日間ハンドリング
を行った雄性ウイスターラットに薬物を腹腔内投与し，
３０分後，２匹を一組として試験用のケージに入れ，１
０分間観察した。その間，ラットが臭い嗅ぎ行動，追従
行動、毛づくろいの行動などの能動的な社会的相互作用
を行った時間を測定した。１０分間のうちの社会的相互
作用の秒数の合計を求め，薬物非投与群に対する薬物投
与群の増加率（％）として表わした。本発明化合物およ
び対照として前記のブスピロン，さらに抗不安薬として
現在広く用いられているジアゼパムについて，それぞれ
１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した場合の不安寛解作用を表
２に示す（表中，＊は非投与群に対する投与群の数値に
関し，危険率５％以下で有意な差があることを示し，＊
＊は同じく危険率１％以下で有意な差があることを示
す）。 ２）実験結果

【００３３】

【表２】

【００３４】その結果，本発明化合物中，実施例１及び
１２の化合物は，対照化合物であるジアゼパム又はブス
ピロンと比較して，著しく社会的相互作用時間の増加率
が高く不安寛解作用が強力であることが知見された。こ
のため本発明化合物は不安，うつ，記憶障害等の種々な
精神疾患に対して，より優れた効果を有することが期待
できる。

【００３５】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他の
添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤とし
ては，固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられ
る。これらの例としては，たとえば乳糖，ステアリン酸
マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペ
クチン，アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバ
ター，エチレングリコール等やその他常用のものが例示
される。

【００３６】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であつてもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常経口投与の場合成人１日当り０．１〜１０００ｍｇ，
好ましくは１〜５００ｍｇ程度であり，これを１回で，
あるいは２〜４回に分けて投与する。

【００３７】

【実施例】以下に実施例を掲記して本発明を更に詳細に
説明する。なお，本発明原料化合物には新規な物質も含
まれており，その製法を参考例に示す。また，原料化合
物の製法及び本発明化合物の製法を一連で処理したもの
については実施例に合わせて記載する。

【００３８】参考例１ ８−クロマノール１．５ｇを１，２−ジブロムエタン１
０ｍｌに溶解し，３規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ
Ｓ）１７０ｍｇを加え，７０℃で撹拌した。２時間後，
１，２−ジブロムエタン，３規定水酸化ナトリウム水溶
液５ｍｌを追加し，さらに２時間撹拌した。冷後反応混
合物をジクロロメタンで抽出し，有機層を飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾
固し，８−（２−ブロモエトキシ）クロマンの白色結晶
２．６ｇを得た。

【００３９】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ⁺），２５８
（Ｍ⁺＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ： １．８−２．１（２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ₂），２．
７９（２Ｈ，ｔ，Ｃ４−Ｈ ₂），３．６３（２Ｈ，ｔ，
ＣＨ₂Ｂｒ），４．２４，４．３０（４Ｈ，ｔ×２，Ｃ
２−Ｈ₂，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｂｒ），６．７４（３Ｈ，ｍ） 参考例１と同様の方法により参考例２および参考例３の
化合物を合成した。

【００４０】参考例２ ７−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン

【００４１】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ⁺），２４４
（Ｍ⁺＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ： ３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｃ３−Ｈ₂），３．６２
（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｂｒ），４．３６（２Ｈ，ｔ，ＯＣ
Ｈ₂），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｃ２−Ｈ₂），６．７−
６．９（３Ｈ，ｍ）

【００４２】参考例３ ７−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジヒドロ−２，
２−ジメチルベンゾフラン

【００４３】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ⁺），２７２
（Ｍ⁺＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ： １．５０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２），３．０２
（２Ｈ，ｓ，Ｃ３−Ｈ₂），３．６２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂
Ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｂｒ），
６．７７（３Ｈ，ｍ）

【００４４】参考例４ ８−クロマノール７００ｍｇ，アセトン７ｍｌ，クロロ
アセトン５２０ｍｇ，炭酸カリウム９７０ｍｇ，ヨウ化
カリウム１００ｍｇを混和し，５時間加熱還流した後，
クロロアセトン２６０ｍｇ，炭酸カリウム３２０ｍｇを
追加し，さらに２時間還流した。冷後固体を濾去し，濾
液を濃縮してカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサ
ン−酢酸エチル（８５：１５）の混合溶媒で溶出するこ
とにより，（８−クロマニルオキシ）アセトン７１０ｍ
ｇを得た。

【００４５】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．
２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｃ
４’−Ｈ₂），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），
４．５６（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₂Ｏ），６．５−６．８
（３Ｈ，ｍ）

【００４６】参考例５ （１）８−クロマノール１．０ｇ，アセトン１０ｍｌ，
クロロアセン６００ｍｇ，炭酸カリウム１．３８ｇ，ヨ
ウ化カリウム１００ｍｇを混和し，５時間加熱還流し
た。冷後不溶の固体を濾去し，濾液を濃縮してカラムク
ロマトグラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（９：
１）の混合溶媒で溶出することにより，（８−クロマニ
ルオキシ）アセトニトリル１．１８ｇを得た。

【００４７】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： １８９（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．７−１．９（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），
２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｃ４’−Ｈ₂），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），４．５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｃ
Ｎ），６．５−６．６（３Ｈ，ｍ）

【００４８】（２）水素化リチウムアルミニウム７６０
ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、
１００％硫酸９８０ｍｇを滴下した。ここに（１）で得
た（８−クロマニルオキシ）アセトニトリル１．１６ｇ
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下したのち
室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止
した後水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して無色油状の２−（８−クロマニルオキシ）エチル
アミン１．１６ｇを得た。

【００４９】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： １９３（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），１．８−
２．１（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．７９（２Ｈ，
ｔ，Ｃ４’−Ｈ₂），３．０８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ），
４．０２，４．２４（４Ｈ，ｔ×２，Ｃ２’−Ｈ₂，Ｏ
ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ）

【００５０】参考例６ （１）９８％クロロ硫酸を−２０℃に冷却し，Ｎ−（ｐ
−メトキシフェネチル）カルバミン酸エチル３．０ｇを
少量ずつ加えた。−５℃以下に保ちながら２時間撹拌
後，反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。この有機
層を水，飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し，白色固体のＮ−［３−（クロロ
スルホニル）−４−メトキシフェネチル］カルバミン酸
エチル ２．５２ｇを得た。

【００５１】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ： １．２２（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ），２．８２
（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ），３．４２（２Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ Ａｒ），４．０４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
₃），４．１０（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．６４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯ），７．０４（１Ｈ，
ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ）

【００５２】（２）上記（１）で得たＮ−［３−（クロ
ロスルホニル）−４−メトキシフェネチル］カルバミン
酸エチル８．９６ｇを塩化メチレン１８０ｍｌに溶解
し，氷冷下，ヨウ化トリメチルシラン２８．２ｇを徐々
に加えた。室温で２０時間撹拌後，反応液に飽和重曹
水，ついで，チオ硫酸ナトリウムをヨウ素が消失するま
で加えた。これを塩化メチレンで抽出し，得られた有機
層を水，飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し，得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し，塩化メチレン−メタノー
ル（２０：１）の混合溶媒で溶出することにより，無色
の油状物を得た。このものをヘキサン−酢酸エチルより
結晶化させ，白色粉末として，３，３’−ジチオビス
［Ｎ−（４−メトキシフェネチル）カルバミン酸エチ
ル］５．５０ｇを得た。

【００５３】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２１（６Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ），２．７０
（４Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ），３．３２（４Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₂Ａｒ），３．８７（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
₃），４．０７（４Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．７６
（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯ），６．７８（２Ｈ，
ｄ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ）

【００５４】（３）上記（２）で得た３，３’−ジチオ
ビス［Ｎ−（４−メトキシフェネチル）カルバミン酸エ
チル］３．００ｇ，ベンゼン２０ｍｌ，メタノール５ｍ
ｌを混和し，トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン３．５７ｇ
のメタノール溶液１５ｍｌを滴下し，室温で２時間撹拌
した。溶媒を留去後，残渣にアセトン４０ｍｌ，炭酸カ
リウム２．４ｇ，ヨウ化メチル１．５ｇを加え，３時間
加熱還流した。不溶物を濾去し，濾液を濃縮後クロロホ
ルムに溶解し，希塩酸，水，１規定水酸化ナトリウム，
飽和食塩水の順で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混
合溶媒で溶出することにより，無色油状のＮ−［４−メ
トキシ−３−（メチルチオ）フェネチル］カルバミン酸
エチル３．０８ｇを得た。

【００５５】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ），２．４２
（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ₃ ），２．７５（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂
ＣＨ₂ Ａｒ），３．４０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ＣＨＡ
ｒ），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．１１（２
Ｈ，ｑ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₃），４．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，
ＮＨＣＯ），６．７−７．１（３Ｈ，ｍ）

【００５６】（４）上記（３）で得たＮ−［４−メトキ
シ−３−（メチルチオ）フェネチル］カルバミン酸エチ
ル３．０８ｇと，エタノール２０ｍｌ，４規定水酸化カ
リウム５０ｍｌを混和し，２０時間加熱還流した。冷後
エーテルを加え，１規定塩酸で抽出した。塩酸層を水酸
化ナトリウムで中和後クロロホルムで逆抽出し，有機層
を水，飽和食塩水で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去し，無色油状の４−メトキシ−３−（メチ
ルチオ）フェネチルアミン１．９７ｇを得た。

【００５７】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ₃ ），２．７１（２
Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ，
ＮＣＨ₂ ＣＨ₂Ａｒ），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃），６．７−７．１（３Ｈ，ｍ）

【００５８】参考例７ （１）５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１’−
ヒドロキシ−２’−アセトナフトン２．５ｇ，硫酸ジメ
チル２．５ｇ，炭酸カリウム３．６ｇ，アセトン２５ｍ
ｌを混和し，一夜加熱還流した。冷後不溶物を濾別し，
濾液を濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し，ヘキサン−酢酸エチル（９８：２）の混合溶媒
で溶出することにより，無色油状の５’，６’，７’，
８’−テトラヒドロ−１’−メトキシ−２’−アセトナ
フトン２．１ｇを得た。

【００５９】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ２０４（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．７−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６’−Ｈ₂，Ｃ
７’−Ｈ₂），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₃），２．
６−２．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ₂，Ｃ８’−Ｈ₂），
３．７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），６．８８（１Ｈ，
ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ）

【００６０】（２）上記（１）で得た ５’，６’，
７’，８’−テトラヒドロ−１’−メトキシ−２’−ア
セトナフトン２．０５ｇをトルエン２５ｍｌに溶解し，
氷冷下トリフルオロ酢酸４．５８ｇ，続いてｍ−クロロ
過安息香酸３．４７ｇを徐々に加えた。５℃で６０時間
攪拌後希アンモニア水を加え，エーテルで抽出した。溶
媒を留去後，残渣にメタノール１５ｍｌおよび２規定水
酸化ナトリウム１１ｍｌを加え，室温で３時間攪拌し
た。反応混合物に希塩酸を加えて中和後酢酸エチルで抽
出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル
（９５：５）の混合溶媒で溶出することにより，油状の
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナ
フトール１．６１ｇを得た。

【００６１】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： １７８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．７−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ ₂，Ｃ７−
Ｈ₂），２．６−２．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ５−Ｈ₂，Ｃ８−
Ｈ₂），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），５．６５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ）， ６．７５（２Ｈ，ｓ）

【００６２】（３）上記（２）で得た５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフトール１．５４
ｇを１，２−ジブロモエタン８ｍｌに溶解し，３規定水
酸化ナトリウム水溶液８ｍｌおよび硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）１５０ｍｇを加え，７０
℃で３時間攪拌した。ここで水酸化ナトリウム０．５ｇ
を追加し３時間攪拌後，さらに水酸化ナトリウム０．５
ｇを追加して２時間攪拌した。冷後反応混合物をジクロ
ロメタンで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し，ヘキサン−酢酸エチル（９８：２）の混合
溶媒で溶出することにより，無色油状の ２−（２−ブ
ロモエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メ
トキシナフタレン１．９６ｇを得た。

【００６３】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ２８４（Ｍ⁺）， ２
８６（Ｍ⁺＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．７−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６−Ｈ₂，Ｃ７−
Ｈ₂），２．６−２．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ５−Ｈ₂，Ｃ８−
Ｈ₂），３．６５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｂｒ），３．８４
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．２８（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂
ＣＨ₂Ｂｒ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．７４（１
Ｈ，ｄ）

【００６４】参考例８ （１）参考例７で得た２−（２−ブロモエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシナフタレン
０．６０ｇとベンジルアミン２．２５ｇをアセトニトリ
ル６ｍｌに溶解し，３時間加熱還流した。溶媒を留去
し，残渣にエーテルを加えて不溶物を濾去し，濾液を濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロ
ロホルム−メタノール（９９：１）の混合溶媒で溶出す
ることにより，無色油状のＮ−［２−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフチルオキシ）
エチル］ベンジルアミン０．６２ｇを得た。

【００６５】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３１１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．７−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６’−Ｈ₂，Ｃ
７’−Ｈ₂），１．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），
２．６−２．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ₂，Ｃ８’−
Ｈ₂），３．０４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ），３．８
０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），３．８８（２Ｈ，ｓ，ベン
ジル），４．１２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂），６．７１
（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ）

【００６６】（２）上記（１）で得たＮ−［２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−２−ナフチ
ルオキシ）エチル］ベンジルアミン０．４５ｇをメタノ
ール１０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素０．３
ｇ，８８％ギ酸０．５ｍｌを加え，室温で６時間攪拌し
た。パラジウム炭素を濾去し，溶媒を留去後残渣に希水
酸化ナトリウムを加え，ジクロロメタンで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し，無色油状の
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−
２−ナフチルオキシ）エチルアミン０．３１ｇを得た。

【００６７】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ２２１（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），１．７−
１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６’−Ｈ₂，Ｃ７’−Ｈ₂），２．
６−２．８（４Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ₂，Ｃ８’−Ｈ₂），
３．０８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂Ｎ），３．８２（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），４．００（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ
₂Ｎ），６．７−６．８（２Ｈ，ｍ）

【００６８】実施例１ ８−（２−ブロモエトキシ）クロマン（参考例１の化合
物）４００ｍｇ，ｐ−メトキシフェネチルアミン４７０
ｍｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し，５０℃
で２０時間加熱した。反応後溶媒を留去し，残渣にエー
テルを加えて生じる不溶物を濾去し，濾液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム
−メタノール（１００：３）の混合溶媒で溶出すること
により，無色油状の遊離塩基４２０ｍｇを得た。これを
エーテル中塩化水素で処理することにより，Ｎ−［２−
（８−クロマニルオキシ）エチル］−ｐ−メトキシフェ
ネチルアミン 塩酸塩 １水和物 ２９０ｍｇを得た。

【００６９】理化学的性状 融点 ９１−９３℃ 元素分析値 （Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₃・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６２．９０ ７．３９ ３．６７ ９．２８ 実験値 ６３．０８ ７．１９ ３．６３ ９．４１ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３２８（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．８８（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．７２
（２Ｈ，ｔ，Ｃ４’−Ｈ₂），３．００（２Ｈ，ｍ，Ｎ
ＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ），３．２０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₂
Ａｒ），３．３６（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ），３．
７２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｃ
２’−Ｈ₂），４．２４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ
₂Ｎ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），６．９０（２
Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），９．３６（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ） 実施例１と同様にして，実施例２の化合物を合成した。

【００７０】実施例２ Ｎ−［２−（８−クロマニルオキシ）エチル］−４−メ
トキシ−３−（メチルチオ）フェネチルアミン 塩酸塩 原料化合物：８−（２−ブロモエトキシ）クロマン（参
考例１の化合物）および４−メトキシ−３−（メチルチ
オ）フェネチルアミン（参考例６の化合物）

【００７１】理化学的性状 融点 １５４−１５６℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ・ＨＣｌとして） C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) 理論値 61.52 6.88 3.42 7.82 8.65 実験値 60.88 6.67 3.38 7.77 8.72 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３７４（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．３
８（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ₃），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｃ
４’−Ｈ₂），２．９８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂ Ａ
ｒ），３．１−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），
４．２５（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．６−７．
１（６Ｈ，ｍ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００７２】実施例３ ８−（２−ブロモエトキシ）クロマン（参考例１の化合
物）３９０ｍｇ，チラミン６２０ｍｇをアセトニトリル
５ｍｌ中，２時間加熱還流した。冷後反応液にエーテル
を加えて生じる不溶物を濾去し，濾液を濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メ
タノール（９７：３）の混合溶媒で溶出することによ
り，無色の結晶として遊離塩基３４０ｍｇを得た。これ
をメタノール中でフマル酸塩とし，エタノール−水の混
合溶媒より再結晶して，４−［２−［｛２−（８−クロ
マニルオキシ）エチル｝アミノ］エチル］フェノール
ヘミフマレート １８０ｍｇを得た。

【００７３】理化学的性状 融点 １８９−１９２℃ 元素分析値 （Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃・０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６７．９１ ６．７８ ３．７７ 実験値 ６７．６１ ６．８９ ３．７０ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３１４（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．８９（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．７２
（２Ｈ，ｔ，Ｃ４’−Ｈ₂），２．８−３．２（６Ｈ，
ｍ），３．５−５．０（ｂｒ ｓ），４．０４，４．１
０（４Ｈ，ｔ×２，Ｃ２’−Ｈ₂，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），
６．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ），６．６−６．８
（３Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ）， ７．０１（２
Ｈ，ｄ）

【００７４】実施例４ ８−（２−ブロモエトキシ）クロマン（参考例１の化合
物）２６０ｍｇ，ｐ−メチルフェネチルアミン２７０ｍ
ｇをアセトニトリル３ｍｌに溶解し，炭酸カリウム１４
０ｍｇを加え，４時間加熱還流した。冷後反応液にエー
テルを加えて生じる不溶物を濾去し，濾液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム
−メタノール（９９：１）の混合溶媒で溶出することに
より，淡黄色油状の遊離塩基１８１ｍｇを得た。これを
エーテル中塩化水素で処理することにより粗製の結晶を
得，さらにアセトニトリルより再結晶して，Ｎ−［２−
（８−クロマニルオキシ）エチル］−ｐ−メチルフェネ
チルアミン 塩酸塩 １水和物 １５５ｍｇを得た。

【００７５】理化学的性状 融点 ９１−９３℃ 元素分析値 （Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６５．６５ ７．７１ ３．８３ ９．６９ 実験値 ６６．０７ ７．６４ ３．８９ ９．８８ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３０９（Ｍ⁺）（遊離
塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．８９（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．２８
（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ₃），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｃ
４’−Ｈ₂），２．８−３．５（６Ｈ，ｍ），４．１０
（２Ｈ，ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｏ
ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．１
５（４Ｈ，ｓ），９．４７（２Ｈ，ｂｒ ｓ） 実施例４と同様の方法により，以下の実施例５〜８の化
合物を合成した。

【００７６】実施例５ Ｎ−［２−｛（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニ
ル）オキシ｝エチル］−ｐ−メトキシフェネチルアミン
塩酸塩 ０．５水和物 原料化合物：７−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（参考例２） および ｐ−メトキ
シフェネチルアミン

【００７７】理化学的性状 融点 １２４−１２６℃ 元素分析値 （Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６３．５９ ７．０２ ３．９０ ９．８８ 実験値 ６３．３２ ６．８９ ３．８８ ９．８６ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３１４（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： ２．８−３．５（６Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，
ｔ，Ｃ３’−Ｈ₂），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），
４．３４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），４．５３（２
Ｈ，ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），６．８−７．０（３Ｈ，
ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），
９．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００７８】実施例６ Ｎ−［２−｛（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−ベンゾフラニル）オキシ｝エチル］−ｐ−メトキシ
フェネチルアミン 塩酸塩 ０．２５水和物 原料化合物：７−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン（参考例３）
および ｐ−メトキシフェネチルアミン

【００７９】理化学的性状 融点 １１５−１１６℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６５．９６ ７．５１ ３．６６ ９．２７ 実験値 ６６．１７ ７．７２ ３．６６ ９．３０ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３４２（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．４０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２），２．８−
３．３（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ａｒ），３．００（２
Ｈ，ｓ，Ｃ３’−Ｈ₂），３．３６（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂
ＣＨ₂ Ｎ），３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．３２
（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．７−６．９（３
Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，
ｄ），９．４２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００８０】実施例７ Ｎ−［２−｛（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−ベンゾフラニル）オキシ｝エチル］−ｐ−メチルフ
ェネチルアミン 塩酸塩 原料化合物：７−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン（参考例３）
および ｐ−メチルフェネチルアミン

【００８１】理化学的性状 融点 １３２−１３４℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₂・ＨＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６９．６９ ７．８０ ３．８７ ９．８０ 実験値 ６９．３３ ７．８３ ３．８６ ９．９１ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３２６（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．４０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２），２．２９
（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ₃），２．６−３．２（４Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ａｒ），３．００（２Ｈ，ｓ，Ｃ３’
−Ｈ₂），３．３７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ），
４．３０（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．６−６．
９５（３Ｈ，ｍ），７．１４（４Ｈ，ｓ），９．２０
（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００８２】実施例８ Ｎ−［２−（８−クロマニルオキシ）エチル］−ｐ−メ
トキシ−α−メチルフェネチルアミン 塩酸塩 ０．５
水和物 原料化合物：８−（２−ブロモエトキシ）クロマン（参
考例１） および ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチ
ルアミン

【００８３】理化学的性状 融点 １０９−１１０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６５．１９ ７．５５ ３．６２ ９．１６ 実験値 ６５．３４ ７．４９ ３．５９ ９．４０ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３４２（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．１４（３Ｈ，ｄ，α−ＣＨ₃），１．９１
（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｃ
４’−Ｈ₂），３．１−３．７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＮＣＨ
ＣＨ₂Ａｒ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．１
３（２Ｈ，ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），４．２９（２Ｈ，ｔ，
ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），６．
９０（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），９．２８
（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００８４】実施例９ （８−クロマニルオキシ）アセトン（参考例４の化合
物）３５０ｍｇ，ｐ−メトキシフェネチルアミン２６０
ｍｇをメタノール中，１時間還流した。これに氷冷下水
素化ホウ素ナトリウム９７ｍｇを加え，室温で４時間攪
拌した。反応液に酢酸エチルを加え，希塩酸で抽出後，
塩酸層を中和し，エーテルで抽出した。有機層を濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホ
ルム−メタノール（９９：１）の混合溶媒で溶出するこ
とにより，遊離塩基１５６ｍｇを得た。これをエーテル
中塩化水素で処理することにより粗製の結晶を得，さら
にアセトニトリルより再結晶して，Ｎ−［２−（８−ク
ロマニルオキシ）−１−メチルエチル］−ｐ−メトキシ
フェネチルアミン 塩酸塩 １１５ｍｇを得た。

【００８５】理化学的性状 融点 １４７−１４８℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₃・ＨＣｌとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６６．７４ ７．４７ ３．７１ ９．３８ 実験値 ６６．５５ ７．５８ ３．７３ ９．４１ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３４２（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．３６（３Ｈ，ｄ，ＮＣＨＣＨ₃ ），１．８９
（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｃ
４’−Ｈ₂），２．９−３．６（５Ｈ，ｍ，ＣＨＮＣＨ₂
ＣＨ₂Ａｒ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０
６（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ₂ ＣＨＮ），４．１３（２Ｈ，
ｔ，Ｃ２’−Ｈ₂），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），
６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），９．１
８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００８６】実施例１０ （１）３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸３１
０ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し，オキザリルクロ
リド２４０ｍｇおよびジメチルホルムアミド１滴を加
え，室温で１時間攪拌後反応液を濃縮して，対応する酸
クロリドを得た。別に，２−（８−クロマニルオキシ）
エチルアミン（参考例５の化合物）３００ｍｇおよびト
リエチルアミン１９０ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解
し，さきに調製した酸クロリドの塩化メチレン溶液（２
ｍｌ）を滴下後，室温で２時間攪拌した。反応液を希塩
酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順で洗
い，無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去すること
により，白色固体としてＮ−［２−（８−クロマニルオ
キシ）エチル］−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピ
オンアミド５６０ｍｇを得た。

【００８７】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３５６（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．８９（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．４６
（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ），２．７９（２Ｈ，
ｔ，Ｃ４’−Ｈ₂），２．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ Ａｒ），３．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＮＨ），３．７
４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０３，４．２２（４
Ｈ，ｔ×２，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ，Ｃ２’−Ｈ₂），６．１
９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，ＮＨＣＯ），６．７−６．９（３
Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，
ｄ）

【００８８】（２）上記（１）で得たＮ−［２−（８−
クロマニルオキシ）エチル］−３−（ｐ−メトキシフェ
ニル）プロピオンアミド５５０ｍｇにボラン−テトラヒ
ドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．６
ｍｌを加え，室温で２．５日攪拌した後，これに濃塩酸
０．５ｍｌを加えて３０分間加熱還流した。溶媒を留去
し，残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え，エーテルで
抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗い，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去し，シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール
（９９：１）の混合溶媒で溶出することにより，油状の
遊離塩基２８０ｍｇを得た。このものの２６０ｍｇをフ
マル酸塩とし，アセトニトリルより再結晶することによ
り，Ｎ−［２−（８−クロマニルオキシ）エチル］−３
−（ｐ−メトキシフェニル）プロピルアミン ヘミフマ
レート ２５８ｍｇを得た。

【００８９】理化学的性状 融点 １０８−１０９℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₃・０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６９．１５ ７．３２ ３．５１ 実験値 ６９．０５ ７．２８ ３．４８ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３４１（Ｍ⁺）（遊離
塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．６−２．０（４Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂，ＮＨ
ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂Ａｒ），２．５−２．９（４Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｃ
４’−Ｈ₂），３．０２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ
₂ Ｎ），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂），４．０６，
４．１２（４Ｈ，ｔ×２，Ｃ２’−Ｈ₂，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂
Ｎ），６．４５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ），６．６−
６．８（３Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ），７．１２
（２Ｈ，ｄ）

【００９０】実施例１１ （１）実施例１０と同様の方法により，４−（ｐ−メト
キシフェニル）酪酸と２−（８−クロマニルオキシ）エ
チルアミンとからＮ−［２−（８−クロマニルオキシ）
エチル］−４−（ｐ−メトキシフェニル）酪酸アミドを
得た。

【００９１】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３６９（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．８−２．３（６Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ２，ＣＨ
₂ＣＨ₂Ａｒ），２．５９（２Ｈ，ｔ，ＣＯＣＨ₂），
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｃ４’−Ｈ₂），３．６０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＮＨ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃），４．０７，４．１８（４Ｈ，ｔ×２，ＯＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂Ｎ，Ｃ２’−Ｈ₂），６．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｎ
ＨＣＯ），６．６−６．９（３Ｈ，ｍ），６．７８（２
Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ）

【００９２】（２）上記（１）で得たＮ−［２−（８−
クロマニルオキシ）エチル］−４−（ｐ−メトキシフェ
ニル）酪酸アミドを実施例１０と同様に処理し，イソプ
ロパノールより再結晶して，Ｎ−［２−（８−クロマニ
ルオキシ）エチル］−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブ
チルアミン ヘミフマレートを得た。

【００９３】理化学的性状 融点 １２３−１２５℃ 元素分析値 （Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ₃・０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６９．７１ ７．５６ ３．３９ 実験値 ６９．２７ ７．４４ ３．３１ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３５５（Ｍ⁺）（遊離
塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ：１．５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂Ａｒ），
１．８８（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ₂），２．５−２．９
（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ，Ｃ４’−Ｈ
₂），３．０２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ），３．７
１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０−４．２（４Ｈ，
ｍ，Ｃ２’−Ｈ２，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ），６．４４（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），
６．８５（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ）

【００９４】実施例１２ ２−（２−ブロモエチル）−１−メトキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン（参考例７の化合物）
０．４０ｇ，ｐ−メトキシフェネチルアミン０．６４
ｇ，アセトニトリル５ｍｌを混和し，３時間加熱還流し
た。冷後エーテルを加えて析出する結晶を濾別し，濾液
を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し，クロロホルム−メタノール（９９：１）の混
合溶媒で溶出し，無色油状の遊離塩基０．４４ｇを得
た。これを酢酸エチル中塩化水素で処理し，生じた結晶
を濾取，酢酸エチルで洗浄することにより，ｐ−メトキ
シ−Ｎ−［２−（１−メトキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−２−ナフチルオキシ）エチル］フェネチルア
ミン 塩酸塩 ０．５水和物 ０．４６ｇを得た。

【００９５】理化学的性状 融点 １６５−１７０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６５．９０ ７．７９ ３．４９ ８．８４ 実験値 ６６．０４ ７．７６ ３．４９ ９．２１ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３５６（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆， ＴＭＳ内部
標準） δ： １．６−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６’−Ｈ₂，Ｃ
７’−Ｈ₂），２．５−２．８（４Ｈ，ｍ，Ｃ５’−
Ｈ₂，Ｃ８’−Ｈ₂），２．９−３．４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ
₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ａｒ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃），３．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．３２（２
Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂），６．７−７．３（６Ｈ，ｍ），
９．６（２Ｈ，ｂｒ ｓ） 実施例１２と同様にして以下の実施例１３および１４の
化合物を得た。

【００９６】実施例１３ ４−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メトキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）エチル］
−３−（メチルチオ）フェネチルアミン 塩酸塩０．２
５水和物 原料化合物：２−（２−ブロモエチル）−１−メトキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（参考例７
の化合物）および４−メトキシ−３−（メチルチオ）フ
ェネチルアミン（参考例６の化合物）

【００９７】理化学的性状 融点 １３３℃ 元素分析値 （Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして） C(%) H(%) N(%) Cl(%) S(%) 理論値 62.43 7.40 3.17 8.01 7.25 実験値 62.41 7.13 3.11 8.17 7.41 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ４０２（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．６−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６’−Ｈ₂，Ｃ
７’−Ｈ₂），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ₃），２．５
−２．８（４Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ₂，Ｃ８’−Ｈ₂），
３．１−３．６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ａ
ｒ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），３．８６（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．４２（２Ｈ，ｂｒ ｔ，ＯＣ
Ｈ₂），６．７−７．１（５Ｈ，ｍ）， ９．９（２
Ｈ，ｂｒ ｓ）

【００９８】実施例１４ Ｎ−［２−（１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルオキシ）エチル］−ｐ−メチルフェ
ネチルアミン 塩酸塩 ０．５水和物 原料化合物：２−（２−ブロモエチル）−１−メトキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（参考例７
の化合物）およびｐ−メチルフェネチルアミン

【００９９】理化学的性状 融点 １７０−１７３℃ 元素分析値 （Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６８．６４ ８．１２ ３．６４ ９．２１ 実験値 ６８．６９ ８．１２ ３．６３ ９．４８ 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３４０（Ｍ⁺＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．６−１．９（４Ｈ，ｍ，Ｃ６’−Ｈ₂，Ｃ
７’−Ｈ₂），２．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５
−２．８（４Ｈ，ｍ，Ｃ５’−Ｈ₂，Ｃ８’−Ｈ₂），
３．１−３．６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ａ
ｒ），３．６３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．４２（２
Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂），６．７４（２Ｈ，ｓ） ７．１１
（４Ｈ，ｍ），９．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）

【０１００】実施例１５ （１）２−（１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチルオキシ）エチルアミン（参考例８の
化合物）２８０ｍｇ，４−（ｐ−メトキシフェニル）酪
酸２４５ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し，
氷冷下，ジフェニルリン酸アジド３８４ｍｇ，続いてト
リエチルアミン１４０ｍｇを徐々に加えた。室温で１８
時間攪拌後反応液に酢酸エチルおよびトルエン各２５ｍ
ｌを加え，希塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食
塩水の順で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し，無色固体の４−（ｐ−メトキシフェニル）
−Ｎ−［２−（１−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチルオキシ）エチル］ブタンアミド４
８０ｍｇを得た。

【０１０１】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）： ３９８（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．７−２．６（１０Ｈ，ｍ），２．６−２．９
（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ Ｎ），３．７７（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃×２），４．０
−４．２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂），６．１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨＣＯ），６．６−７．２（６Ｈ，ｍ）

【０１０２】（２）上記（１）で得た４−（ｐ−メトキ
シフェニル）−Ｎ−［２−（１−メトキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）エチル］
ブタンアミド４６０ｍｇにボラン−テトラヒドロフラン
（１モル濃度テトラヒドロフラン溶液）３．５ｍｌを加
え，４時間加熱還流した。室温まで冷却後メタノールお
よび濃塩酸各０．５ｍｌを加え，さらに３０分間還流し
た。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性とし，エーテルで抽出，エーテル層を水と飽和食塩水
で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このエーテ
ル溶液を塩化水素で処理することにより粗製の結晶を
得，これをアセトニトリル−エーテルより再結晶して，
４−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（１−メト
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオ
キシ）エチル］ブチルアミン 塩酸塩 ０．５水和物
３８０ｍｇを得た。

【０１０３】理化学的性状 融点 １２０−１２３℃ 元素分析値 （Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＮＯ₃・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６７．１９ ８．２２ ３．２６ ８．２６ 実験値 ６７．３７ ８．２４ ３．２９ ８．４９ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）： ３８３（Ｍ⁺）（遊離
塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃， ＴＭＳ内部標
準） δ： １．５−２．２（８Ｈ，ｍ），２．４−２．９
（６Ｈ，ｍ），２．９−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７４
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂），６．７
−７．２（６Ｈ，ｍ）， ９．７（２Ｈ，ｂｒ ｓ） 以下表３〜７に上記参考例および実施例で得られた化合
物の化学構造式を示す。

【０１０４】

【表３】

【０１０５】

【表４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＡＭ 7252−4Ｃ 31/35 ＡＡＨ 7252−4Ｃ ＡＣＶ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/79 311/64 6701−4Ｃ 313/08 6701−4Ｃ 313/20 6701−4Ｃ (72)発明者 山口 時男 埼玉県浦和市領家６−16−３ シテイコア 402 (72)発明者 鰐渕 文一 茨城県つくば市春日２−35−２ エトワー ル春日303

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なアリ
   ールオキシアルキルアミン誘導体又はその塩。 【化１】 （式中，Ａは下記一般式（ＩＩ） 【化２】 で示される基を，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁵，Ｒ⁶は同一又は異なっ
   て，水素原子又は低級アルキル基を，Ｒ³，Ｒ⁴は同一又
   は異なって水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ
   基，低級アルキルチオ基又はヒドロキシ基を（但し，Ｒ
   ³，Ｒ⁴がともに水素原子である場合を除く。），Ｒ
   ⁷は，低級アルコキシ基を，ｎは１〜５の整数を，及び
   ｍは１〜４の整数を夫々意味する。）
2. 【請求項２】 Ｎ−［２−（８−クロマニルオキシ）エ
   チル］−ｐ−メトキシフェネチルアミン又はその酸付加
   塩
3. 【請求項３】 Ｎ−［２−（８−クロマニルオキシ）エ
   チル］−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブチルアミン又
   はその酸付加塩
4. 【請求項４】 ｐ−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メトキ
   シ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキ
   シ）エチル］フェネチルアミン又はその酸付加塩