CZ20024112A3

CZ20024112A3 - Stabilizátor pro radiofarmaka

Info

Publication number: CZ20024112A3
Application number: CZ20024112A
Authority: CZ
Inventors: Anthony Eamon Storey; Georg Brauers; Koichi Hanaoka; Yoshihito Minosako; Koichi Homma; Yoshifumi Shirakami
Original assignee: Amersham Plc; Nihon Medi-Physics Co Ltd
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2003-06-18
Also published as: CN100475272C; CA2411577A1; EP1292338B1; KR20030016301A; JP2004509848A; WO2001097862A3; GB0015242D0; US20050063902A1; TWI278321B; US7914768B2; AU2001264133B2; JP4345954B2; NZ522825A; CA2411577C; HUP0301110A2; WO2001097862A2; NO20026138D0; AU6413301A; EP1292338A2; ES2394875T3

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález souvisí se stabilizovanou radiofarmaceutickou směsí, spolu s neradioaktivními soupravami pro přípravu stabilizované radiofarmaceutické směsi.

Dosavadní stav techniky

Některá radiofarmaka podléhají rozkladu způsobenému buď radiolyzí nebo oxidačně-redukčními reakcemi a z těchto důvodů vykazují nežádoucí nestabilitu. Neradioaktivní soupravy pro přípravu radiofarmak, zejména Tc-99m radiofarmak, mohou procházet dvěma typy nestability:_________________:.............

(i) nestabilita během skladování neradioaktivní směsi během času (ii) nestabilita radiofarmaceutika po vytvoření.

V případě Tc-99m, je za nestabilitu po opětovném ustavení označován ten druhý případ. US 4451451 ukazuje, že paraaminobenzoová kyselina (pABA) a její analoga jsou užitečnými stabilizátory pro neradioaktivní soupravy technecia, včetně souprav pro přípravu ^99mTc-komplexů difosfonových kyselin.

Tc-99m-hexamethylpropylenaminooxim (zde označovaný jako ^99mTcHMPAO), je radiofarmakum, komerčně dostupné jako činidlo zobrazující krevní tok v oblasti mozku. ^99mTc-HMPAO je obzvláště nestabilní, pokud se týká nestability po opětovném ustavení. ^99mTc-HMPAO je obvykle připravován z lyofilizované, neradioaktivní soupravy, která obsahuje HMPAO a cínatý ion. Funkce cínatého iontu je redukovat ^99mTc-technecistan (^99mTcO4~) , tj. technecium v oxidovaném stavu Tc (VII), na oxidovaný stav Tc (V) v komplexu kovu ^99lnTc~HMPAO. Radiochemická čistota (Rcp) ^99mTc-HMPAO je jednu hodinu po značení Tc-99m pouze kolem 80%, takže musí být použit během 30 minut značení ^99mTc.

-2Po radioizotopovém značení Tc-99m se Rcp ^mTc-HMPAO s časem snižuje, kvůli nárůstu tří rozdílných radioaktivních nečistot, jmenovitě: hydrofilního sekundárního komplexu ^99mTc neznámé struktury odvozené od ^mTc-HMPAO, ⁹⁹“Tc-technecistanu (^99mTcO4~) a redukovaného hydrolyzovaného technecia (⁹⁹ⁿTc) . Z těchto nečistot jsou oba, jak sekundární komplex tak ^99mTctechnecistan, produkty rozkladu ^99rnTc-HMPAO; je však publikováno, že mechanismy rozkladu jsou různé (J. Nucl. Med. 29, 1568-1576, 1988).

Má se za to, že sekundární komplex je vytvořen, je-li lipofilní komplex ^99mTc-HMPAO vystaven přebytku nezoxidovaného cínu (II) (tj. cínatý), který zůstává z kroku redukce technecistanu. Na druhé straně, ^99mTc-technecistanová nečistota vzniká při oxidaci ^99mTc-HMPAO a sekundárního komplexu volnými radikály, vznikajícími v roztoku působením radiace, tj . radiolýzou rozpouštědla.

Proto, za účelem potlačit tvorbu jak ^99mTctechnecistanových nečistot, tak nečistot sekundárního komplexu, byl objeven přídavek stabilizátorů. Ve všech těchto publikacích Nucl. Med. Biol. 7, 675-680 (1989); Eur. J. Nucl. Med. 16, 541 (1990); Eur. J. Nucl. Med. 20, 661-666 (1993) a Eur. J. Nucl. Med. 22, 1163-1172 (1995) je popisována snaha stabilizovat ^99mTc-HMPAO pomocí přídavku buď: kyseliny gentisové, dekahydroxypyrofosfátu sodného, methylenové modři, chloridu kobaltu nebo podobných. Zejména přídavek methylenové modři po radioizotopovém značení zlepšuje Rcp ^99mTc-HMPAO na alespoň 80% po 4 hodinách po opětovném ustavení. Podobně bylo zjištěno, že přídavek chloridu kobaltu po radioizotopovém značení zlepšuje Rcp ^99mTc-HMPAO po 6 hodinách po opětovném ustavení na alespoň 80%.

Má se za to, že mechanismy stabilizace ^99mTc-HMPAO pomocí methylenové modři a chloridu kobaltu jsou v podstatě stejné. Oba spočívají v oxidačně redukční rovnováze v roztoku

-3 a v oxidačním přebytku cínu (II) , čímž se stabilizuje ^99mTcHMPAO. Jsou-li však vedle sebe v roztoku redukční cín (II) a methylenová modř nebo chlorid kobaltu před krokem radioizotopového značení Tc-99m, je redukční činidlo cín (II) zcela oxidováno, což znemožňuje značení Tc-99m, protože není přítomno žádné redukční činidlo pro redukci Tc(VII) ^99mTctechnecistanu. Z toho vyplývá, že když jsou jako stabilizátory pro ^mTc-HMPAO použity buď methylenová modř nebo chlorid kobaltu, musí být přidány po kroku radioizotopového značení Tc-99m a nemohou být přimíchány k ligandu (HMPAO) a ^99mTctechnecistanu. Podle toho, jakákoliv souprava pro přípravu ^mTc-HMPAO využívající takovéto stabilizátory, musí obsahovat dvě lahvičky (označována zde j..ako 2-lahvičková souprava-).-.

Jedna lahvička je lyofilizační lahvička obsahující HMPAO ligand spolu s redukčním činidlem cínem (II) a další excipientní látky. Druhá je lahvička obsahující stabilizátor (methylenovou modř nebo chlorid kobaltu). Nejúspěšnější způsoby v přednostním oboru pro stabilizaci ^mTc-HMPAO až dosud všechny vyžadují použití 2-lahvičkové soupravy.

Jestliže souprava pro přípravu ^mTc-HMPAO je 2lahvičková souprava, je proces radioizotopového značení komplikovanější, než pro soupravu s jednou lahvičkou a zahrnuje dva kroky:

(1) ^99mTc-technecistanový roztok je přidán do lahvičky obsahující HMPAO ligand a výsledná směs je promíchána třepáním;

(2) stabilizační roztok z druhé lahvičky (např. methylenová modř nebo chlorid kobaltu) je přidán k opětovně ustavené směsi z kroku (1) v první lahvičce.

Je nezbytné, aby čas mezi prvním a druhým krokem byl kontrolován tak, aby byl co možná nejblíže dvěma minutám. Při příliš krátkém čase může být tvorba komplexu ^mTc-HMPAO • toto ·· ···· toto toto·· • · · · · to · toto · • ·· toto* «toto ·· · · · · ··· · ·

-4neúplná a z toho důvodu přídavek stabilizátoru může nepříznivě ovlivnit Rop oxidací cínatého iontu před tím, než je redukce počátečního materiálu technecistanu úplná. Při příliš dlouhém času je stabilizační účinek opožděn. V takovém postupu je také nezbytná opatrnost vzhledem k množství přidaných roztoků. Pracovník musí také dodržovat náležitou péči, aby si byl jistý, že v žádném kroku nedojde k nechtěnému zaměnění lahviček. Kromě toho, z důvodu zvýšeného počtu manipulací existuje pro pracovníka zvýšené riziko dávky z ozáření, Navíc, když je k ^mTc-HMPAO přidána methylenová modř vzniká sraženina, takže je nezbytný filtrační krok, čímž se tento postup stává složitějším.

Z těchto důvodů, je potřebná jednolahvičková souprava pro přípravu ^mTc-HMPAO, která má jak skladovací stabilitu, tak i stabilitu po radioizotopovém značení. Předkládaný vynález poskytuje soupravu, která řeší tento problém a je přímo k použití.

Předkládaný vynález.

Předkládaný vynález souvisí se stabilizátorem pro radiofarmaka, který zahrnuje kombinaci amino-substituované aromatické karboxylové kyseliny nebo její soli, esteru nebo amidu, s difosfonovou kyselinou nebo její solí za podmínky, že radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny.

Detailní popis vynálezu.

V prvním aspektu předkládaný vynález poskytuje:

stabilizovanou radiofarmaceutickou směs, která zahrnuje:

(i) radiofarmakum;

(ii) amino-substituovanou aromatickou karboxylovou kyselinu nebo její sůl, ester nebo amid;

• ·« ·* ···· ·· ···· • · · · 4 4 · · · ·

444®····· ······ ····· • 44 ···· 4444 • 44 44 ·· ·· 44 ··

- 5 s (iii) difosfonovou kyselinu nebo její sůl, za podmínky, že radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny.

Termínem „amino-substituovaná aromatická karboxylová kyselina se míní sloučenina, ve které je alespoň jeden vodíkový atom na aromatickém kruhu aromatické karboxylové kyseliny substituovaný alespoň jednou amino skupinou. Aromatická skupina je vhodněji benzen. Přednostní amino-substituované aromatické karboxylové kyseliny jsou: 2-aminobenzoová kyselina, 3-aminobenzoová kyselina, 4-aminobenzoová kyselina (pABA), 3,5-diaminobenzoová kyselina a 4-aminosalicylová ________kyselina^.—-ObzvLáš-tě—přednostní—je—í-aminobenzoová—kyseíi-n-a(pABA).

Sůl amino-substituované aromatické karboxylové kyseliny je vhodně sůl s biokompatibilním kationtem. Termínem „biokompatibilní kation se míní pozitivně nabitý protiion, který tvoří · sůl s ionizovanou, záporně nabitou skupinou (zde karboxylovou skupinou), kde řečený pozitivně nabitý protiion je také netoxický a tak vhodný pro podávání do savčího těla, obzvláště lidského těla. Příklady vhodných biokompatibilních kationtů zahrnují: alkalické kovy (např. sodík nebo draslík); kovy alkalických zemin (např. vápník, hořčík a barium); a amonný ion. Přednostním biokompatibilním kationtem je sodík. Přednostní soli předkládaného vynálezu zahrnují: 2aminobenzoát sodný, 3-aminobenzoát sodný, 4-aminobenzoát sodný (NapABA), 3,5-diaminobenzoát sodný, 4-aminosalicylát sodný, 2aminobenzoát draselný, 3-aminobenzoát draselný, 4-aminobenzoát draselný, 3,5-diaminobenzoát draselný a 4-aminosalicylát draselný. Obzvláště přednostní je 4-aminobenzoát sodný (NapABA).

Vhodné estery aromatické karboxylové kyseliny zahrnují methyl, ethyl nebo propyl estery. Přednostní estery jsou: methyl 2aminobenzoát, methyl 3-aminobenzoát, methyl 4-aminobenzoát, methyl 3,5-diaminobenzoát, methyl 4-aminosalicylát, ethyl 2aminobenzoát, ethyl 3-aminobenzoát, ethyl 4-aminobenzoát, ethyl 3,5-diaminobenzoát, ethyl 4-aminosalicylát, propyl 2aminobenzoát, propyl 3-aminobenzoát, propyl^Aaminobenzoát, propyl 3,5-diaminobenzoát a propyl 4-aminosalicylat.

Vhodné amidy amino-substituované aromatická karboxylové kyseliny jsou amidy tvořené derivatizací karboxylové skupiny aromatické karboxylové kyseliny buď amoniakem nebo sloučeninou,kt erá j&á alespoň ýednu ami.no S-kupinu.,^zahrnuje takové sloučeniny jako 2-aminobenzamid, 3-aminobenzamid a 4aminobenzamid.

Difosfonová kyselina předkládaného vynálezu je vhodně 1,1- nebo 1,2-difosfonová kyselina, nebo derivát aminu difosfonové kyseliny takový jako ethylendiaminotetrafosfonová kyselina (EDTMP). Přednostní jsou 1,1-difosfonové kyseliny takové jako methylendifosfonová kyselina (MDP), hydroxymethandifosfonová kyselina (HMDP), hydroxyethandifosfonová kyselina (HEDP). Obzvláště přednostní jsou methylendifosfonová kyselina (MDP) a hydroxymethandifosfonová kyselina (HMDP). Vhodné soli difosfonové kyseliny jsou s „biokompatibilním kationtem, jak je definováno výše. Takové přednostní difosfonátové soli zahrnují: methylendifosfonát sodný, hydroxymethandifosfonát sodný, hydroxyethandifosfonát sodný, ethylendiaminotetrafosfonát sodný, methylendifosfonát amonný, hydroxymethandifosfonát amonný, hydroxyethandifosfonát amonný a ethylendiaminotetrafosfonát amonný.

Kombinace sloučenin v stabilizátoru pro radiofarmaka předkládaného vynálezu je vhodně kombinace 4-aminobenzoátu • 44 44 4444 44 4444

4444 44 4 44 4

444 444 444

444 4 444 4 4

-7sódného (NapABA) s methylendifosfonátovou kyselinou (MDP) nebo hydroxymethandifosfonátovou kyselinou (HMDP).

Bez snahy být vázán teorii, se má za to, že stabilizátory předkládaného vynálezu působí následovně:

Amino-substituovaná aromatická karboxylová kyselina nebo její sůl, ester nebo amid má redukující schopnosti a odstraňuje jakékoliv oxidující volné radikály, které vznikají z radiolýzy roztoku, a tím inhibují oxidační zničení radiofarmaka atakem volných radikálů. Na druhé straně, zůstává -li po dokončení radioizotopového značení přebytek redukčního činidla cínu (II), inhibuje difosfonová kyselina nebo její sůl usedukční__degradaci___radiofarmaka-přebytkem—cínahých —iontům

Překvapivým zjištěním předkládaného vynálezu je, že takové stabilizátory mohou být přítomny v jednokrokové přípravě radiofarmaka bez buď:

(i) zabránění nebo bránění cínu (II), aby redukoval prekurzor radiofarmaka, s následným nepříznivým účinkem na Rop;

(ii) vytvoření komplexu s radiokovem za tvorby nežádoucích radioaktivních nečistot (např. radionuklidových komplexů difosfonové kyseliny).

Podle toho, množství difosfonové kyseliny nebo její soli, které má být přidáno k radiofarmaku, závisí na množství redukujícího cínu (II), obsaženého v radiofarmaceutickém přípravku nebo v soupravě. Množství difosfonové kyseliny nebo její soli účinné pro stabilizaci radiofarmaka je 1 až 10 molů na mol cínu (II), vhodně 2 až 8 molů na mol cínu (II), nej vhodněji 4 až 6 molů na mol cínu (II) .

Radionuklid radiofarmaka předkládaného vynálezu je zářič γ-paprsků nebo zářič β-paprsků, vhodně Tc-99m, Re-186 nebo Re188, nejvhodněji Tc-99m. Zářiče γ-paprsků jsou používány hlavně • *4 44 ··♦♦ 4· ·»··

4 ♦ 4 4 4 · · · · ·· ··· · 4 · • ••«•4 4 · 4 4 · pro radiodiagnostiku a zářiče β-paprsků jsou používány hlavně pro radioterapii.

Je-li radiodiagnostické radiofarmakum předkládaného vynálezu fyzicky podáváno člověku, je hladina použité radioaktivity v rozmezí od 370 do 1 480 MBq, vhodně od 370 do 1 110 MBq. Je-li radioterapeutické činidlo tohoto vynálezu fyzicky podáváno člověku, je hladina radioaktivity v rozmezí od 37 do 18 500 MBq, vhodně od 370 do 7 400 MBq.

Radiofarmakum zahrnuje aktivní složku, která je náchylná buď k degradaci způsobené redukčním působením redukčního

---činí díra---(p-říbomného-,--aby--rrapomoh±o------účinnému--------značení-----radionuklidem), nebo radiolyzí. Použitím stabilizační směsi předkládaného vynálezu pro stabilizaci takových aktivních složek, je možné prodloužit užitečnou životnost po radioizotopovém značení na alespoň dvojnásobek, ve srovnání s dříve používanými. Stabilizátory předkládaného vynálezu jsou obzvláště užitečné, když aktivní látka zahrnuje ligand, který má soubor tetradentátového diaminodioximového donoru, obzvláště oxim d,1-hexamethylpropylenaminu nebo HMPAO (exametazim), dioxim 4,9-diaza-3,3,10,10-tetramethyldodekan2,11-dionu (PnAO), a podobné sloučeniny.

Ve druhém aspektu, poskytuje předkládaný vynález neradioaktivní soupravu pro přípravu stabilizované radiofarmaceutické směsi, popsané shora, obsahující:

(i) amino-substituovanou aromatickou. karboxylovou kyselinu nebo její sůl, ester nebo amid;

(ii) difosfonovou kyselinu nebo její sůl, za podmínky, že radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny.

Stabilizátor pro radiofarmaka předkládaného vynálezu může tedy být předem smíchán s ligandem před radioizotopovým značením,

-9• ·* ·* 9949 9« 9499 • 9 99 ·· 9 99 9

9 9 * 9 9 999 9 · 999 9999 9999 *9999 99 94 99 99 aby tvořil jednu lahvičku, a je možná neradioaktivní souprava pro přípravu stabilizovaného radiofarmaka, (které není radionuklidový komplex stabilizátoru difosfonové kyseliny). Toto zjednodušení značícího postupu 2-lahvičkové soupravy přednostního oboru, zkracuje čas potřebný ke značení a snižuje riziko pracovníka vystavení se škodlivé radiaci. Jednolahvičková souprava předkládaného vynálezu má také takovou rozšířenou stabilitu po radioaktivní přípravě, která postupně rozšiřuje životnost pro uživatele soupravy, např. lékaře.

Vhodné neradioaktivní soupravy předkládaného vynálezu zahrnují 0,01 až 10 mg amino TiS ubstituQvuné aromatické karboxylové kyseliny nebo její soli, esteru nebo amidu, a 0,01 až 1 mg difosfonové kyseliny nebo její soli. Jestliže souprava obsahuje cín (II), je množství difosfonové kyseliny nebo její soli, účinné pro stabilizaci, od 1 do 10 molů na mol cínu (II). Vhodně, je poměr difosfonové kyseliny nebo její soli 2 až 8 molů na 1 mol cínu (II), nejvhodněji 4 až 6 molů na mol cínu (II).

Ve třetím aspektu, ukazuje předkládaný vynález použití difosfonové kyseliny nebo její soli jako stabilizátoru pro radiofarmaka s podmínkou, že radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny. Vhodné soli difosfonové kyseliny jsou ty s biokompatibilním kationtem, jak je popsáno výše. Vhodně radiofarmakum zahrnuje v sestavě také cín (II). Nejvhodněji radiofarmakum zahrnuje ^99mTc. Vhodně difosfonové kyselina nebo její sůl použitá jako stabilizátor je methylendifosfonová kyselina (MDP), hydroxymethandifosfonová kyselina (HMDP), hydroxyethandifosfonová kyselina (HEDP), ethylendiaminotetrafosfonová kyselina (EDTMP) a jejich soli.

4* 44«·

44

4 4 4 «4 4 »4 4 • 44 4 4 4 4 4* * 4 4 4 * 4444 4

444 4444 4 4 4 4

444 4* 4 4 4 4 4 9 4»

- 10Ve čtvrtém aspektu, ukazuje předkládaný vynález použití difosfonové kyseliny nebo její soli jako stabilizátoru pro neradioaktivní soupravy pro přípravu radiofarmak, s výjimkou, že radiofarmakura není kovový komplex difosfonové kyseliny. Vhodné soli difosfonové kyseliny jsou ty s biokompatibilním kationtem, jak je popsáno výše. Vhodně neradioaktivní souprava dále zahrnuje v sestavě cín (II). Nejvhodnější, je pro přípravu ^99mTc radiofarmaka neradioaktivní souprava. Vhodně, je difosfonové kyselina nebo její sůl použitá jako stabilizátor methylendifosfonová kyselina (MDP), hydroxymethandifosfonová kyselina (HMDP), hydroxyethandifosfonová kyselina (HEDP),

-etiiyLenjdi^ininotBbxaXosXonová-J^iselina—(JEDIMPj—a jejich- soli^------\

Popis obrázků.

Obrázek 1 srovnává změnu Rcp ^mTc-HMPAO připraveného ze Směsi III, Směsi III + laktosa a z komerčně dostupné soupravy pro přípravu ^raTc-HMPAO, z nichž každý byl 6 měsíců skladován před opětovným ustavením.

Předkládaný vynález je detailněji vysvětlen s odkazem na následující Příklady:

Příklad 1 je srovnávací příklad pro dvoj krokový postup (zahrnující stabilizátory přednostního oboru jako chlorid kobaltu). Jako účinná stabilizace se hodnotí Rcp ^mTc-HMPAO alespoň 80% 3 hodiny po přidání. Z Tabulky 1 je však jasné, že pouze jeden stabilizátor, který splňuje toto kritérium je chlorid kobaltu.

Příklad 2 ukazuje, že ^raTc-HMPAO může být účinně stabilizován v jednokrokovém postupu použitím směsi dvou sloučenin jako stabilizátorů, a že stabilita je značně zvýšena oproti té, které bylo dosaženo použitím 2-krokového postupu v Příkladu 1.

• · · ·· ···· ·· ···· ·· · ·· · ··· ··· ··· ······ >··* · • · · · ·· · · ·· · ····· ·· ·· ·· ··

-11• ·· ·

Příklad 3 poskytuje další data optimalizace kombinací MDP/NapABA a HMDP/NapABA v jednokrokovém postupu. Molární poměr Sn²⁺ k MDP/HMDP byl udržován konstantní (1:5), a přidaná množství se lišila.

Příklad 4 ukazuje, že lyofilizované neradioaktivní soupravy pro přípravu ^99ltlTc radiofarmak mohou být připraveny použitím směsí předkládaného vynálezu. Je ukázáno, že laktosa (známá jako ochranná excipientní látka při zamražování v lyofilizovaných sestavách) je užitečná k ochraně hladiny cínu (II) pro prodlouženou skladovanou dobu.

Příklad 5 ukazuje, že kombinace HMDP/NapABA je také účinná jako stabilizátor pro ^mTc-HMPAO.

Příklad 6 poskytuje údaje o obsahu cínu nebo cínu (II) lyofilizovaných souprav, jako funkce skladování ve tmě při 4°C, a ukazuje, že množství redukujícího cínu (II) ve Směsi III+laktosa je vyšší než takové, které je ve Směsi III. Kromě toho, množství redukujícího cínu (II) ve Směsi III ukazuje určitou tendenci snižovat se se zvyšujícím se časem skladování. Podle toho, je-li lyofilizovaná souprava skladována po delší dobu, může být laktosa v soupravě použita pro udržení konstantního množství redukčního činidla cínu (II).

Příklad 7 srovnává Rcp po 6 měsících. skladování lyofilizovaných souprav předkládaného vynálezu, s Rcp ^99mTcHMPAO připraveného z komerčně dostupné soupravy. Rcp se snižuje jako funkce času. opětovného ustavení u komerční soupravy, ale u Směsi III a Směsi III+laktosa byly Rcp 6 hodin po opětovném ustavení alespoň 80%. To ukazuje, že zatímco

0 0 0 0 0 · · 0 0

- 12hladiny činu (II) bez laktosy ukazuji mírný pokles (Příklad 5), snížení nezhoršuje funkčnost soupravy.

Příklad 8 ukazuje, že lyofilizované soupravy obsahující stabilizující směs HMDP/NapABA mají účinnou skladovatelnost.

Příklad 9 srovnává u krys biologickou distribuci ^mTc-HMPAO, připraveného použitím soupravy Směsi III a Směsi III+laktosa předkládaného vynálezu, s preparátem ^mTc-HMPAO komerční soupravy. Nebyl zjištěn žádný podstatný rozdíl v příjmu cílovými orgány. To zahrnuje mozek, což je diagnosticky zobrazující aplikace předkládaného komerčního ^99mTc-HMPAO

-činidla.____Tyto—výsledky—ukazuj-i,—že—přídávek—siou-ěenin—(MDR-,--NapABA a laktosy), které nejsou přítomny v komerčně dostupné, soupravě, neovlivňují nepříznivě biologické chování ^99mTc radiofarmaka.

Příklad 10 popisuje různé lyofilizační způsoby, vhodné pro přípravu lyofilizované soupravy sestav předkládaného vynálezu.

Příklad 11 srovnává Rcp různých lyofilizovaných souprav Příkladu 10.

Příklad 1: Rcp ^mTc-HMPAO používající jediný stabilizátor:

Dvoj krokový postup (srovnávací příklad).

Radiochemická . čistota (Rcp) ⁹⁹ⁱⁿTc-HMPAO připraveného použitím komerčně dostupné soupravy (CERETEC™) pro přípravu ^mTc-HMPAO je 80% jednu hodinu po opětovném ustavení, a poté se Rcp snižuje s časem. Na druhé straně, v případě ^raTc-HMPAO stabilizovaného chloridem kobaltu, je Rcp šest hodin po radioizotopovém značení 80%. Byly studovány následující známé lékařsky přijatelné sloučeniny a přísady: kyselina askorbové, askorbát sodný, kyselina gentisová, ethanoiamin kyseliny gentisové, methylendifosfonová kyselina (MDP), kyselina

- 13 jantarová, 4-aminobenzoová kyselina (pABA) a 4-aminobenzoát sodný (NapABA).

Pro provedení radioizotopového značení byl ke každé z deseti lahviček, z nichž každá obsahovala 0,5 mg HMPAO a 4,0 μg Sn²⁺ (cínatý), přidán technecistan sodný (1,48 GBq v 5 ml z desíti opětovně přidána sloučenina fyziologického roztoku). Ke všem 9 ustavených lahviček, byla jednotlivě ukázaná v Tabulce 1, v čase 2 minuty po radioizotopovém značení. Ke zbývající lahvičce nebylo přidáno nic. Za 1 minutu a 3 hodinách po přídavku, byl z každé lahvičky odebrán alikvot a bylo změřeno Rcp pomocí kombinace tří chromatografických systémů (stacionární fáze/vyvíječí rozpouštědlo:

siAAAřag^Vm^bb-ybet-hyibebeny----súY4lŤa₃g-el-7-f-y-z-ÍOlogi--c-ký-----roztok,filtrační roztok/50% vodný acetonitril). Výsledky jsou ukázány v Tabulce 1:

- 14Tabulka 1: Radiochemická čistota (Rcp) ^mTc-HMPAO po přídavku jednoho stabilizátoru (%, n=3).

Název přísady (množství)	Rcp 1 min po přidání (%)	Rcp 3 hodiny po přidání (%)
Žádná přísada	87 ± 4	38 ± 15
Chlorid kobaltu (200 pg)	94 ± 3	89 ± 2
Kyselina askorbová (4,5 pg)	83*	41 *
Askorbát sodný (10 pg)	90*	51*
Kyselina gentisová (30 pg)	87 ± 2	77 ± 3
rirj^nť i i nw	6Ί +7	2Q ± 17
(30 pg)
Methylendifosfonová kyselina (10 pg)	79*	30*
4-aminobenzoová kyselina (30 pg)	80 ± 8	67 ± 5
4-aminobenzoát sodný (30 pg)	69 ± 5	39 ± 11
Kyselina jantarová (30 pg)	51*	14*

Poznámka: *: n=l

Příklad 2: Zkouška stabilizace ^mTc-HMPAQ pomocí kombinace dvou sloučenin: Jednokrokový postup.

Studované kombinace byly:

(i) askorbová kyselina a hydroxymethandifosfonová kyselina (HMDP);

(ii) 4-aminobenzoát sodný (NapABA) a methylendifosfonová kyselina (MDP).

Byla připravena směs obsahující 0,5 mg HMPAO, 4,0 pg Sn²⁺, 1,0 pg HMDP a 0,5 pg kyseliny askorbové (Směs A), a směs obsahující 0,5 mg HMPAO, 5,4 pg Sn²⁺, 4 0,5 pg MDP a 0,5 pg NapABA (Směs B) . Radioizotopové značení bylo provedeno přidáním technecistanu sodného (1,48 GBq v 5 ml) k oběma, A i • ·· ·» ···· ·· ···· • · · · · · · · · ·

944 444 «44

444 4 444 4 9

444 «44 4 4 44 4

444 44 «9 49 49 44

-15 B. Po třech hodinách byl z každé směsi odebrán alikvot a bylo změřeno Rcp kombinací tří chromatografických systémů (stacionární fáze/vyvíjecí rozpouštědlo: silikagel/methylethylketon, silikagel/fyziologický roztok, filtrační roztok/50% vodný acetonitril).

Rcp ^mTc-HMPAO 3 hodiny po značení Tc-99m bylo přibližně 62% v případě Směsi A a přibližně 80% v případě Směsi B.

Příklad 3: Optimalizace stabilizující směsi: Jednokrokový postup.

Jak je ukázáno v Tabulce 2, bylo připraveno šest různých vzorkových—směsJL,—které - hyly-.sklado-vájxy—ve_tmě_pří___ífGí- _ Jednalahvička každé sestavy byla odebrána v určitém časovém bodu (1, 7, 31 a 32 dní skladování), a byl přidán technecistan sodný (1,48 GBq v 5 ml) . 6 hodin po přidání technecistanu byl z každé lahvičky odebrán alikvot a bylo změřeno Rcp kombinací tří chromatografických systémů (stacionární fáze/vyvíjecí rozpouštědlo: silikagel/methylethylketon, silikagel/ fyziologický roztok, filtrační roztok/50% vodný acetonitril). Výsledky jsou ukázány v Tabulce 2:

• ·· ·· ···· 00 ····

0 0 0 0 0 0 · · 0 • 0 000« 000 0 0

-16000 0« 00 00 0· 00

Tabulka 2: Složení vzorků a Rcp ^mTc-HMPAO 6 hodin po radioaktivním značení. (n=l, *n=3).

	Směs
	I	II	III	IV	v.	VI
Podmínky přípravy	HMPAO (mg)	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0, 5
NapABA (mg)	0,5	0,1	0,1	0,1	0,5
Sn²⁺ (μς)	5,4	5,4	8,1	8,1	8,1	8,1
MDP (μς)	40,5	40,5	61,0	61,0
HMDP	-	-	-	-	66, 0	66, 0
	(μς)
Rcp (%) po době skladování	1 den	86, 4	79,5	82,2	73,8	84,8 ±2,7*	77,3 ±5,5*
7 dnů	80,8	80,9	82,1	81,1	—·	·—
32 dní	79, 0	81,8	84,3	66, 5		—
31 dnů	—	·—	-'		83,5 ±2,2*	72,0 ±0, 2*

Poznámka: *n=3.

Směsi II, III a V ukazují, že dokonce v případě vzorků skladovaných 32 dní v temnu při 4°C, bylo Rcp 6 hodin po opětovném ustavení nejméně 80%. Směsi III a V, které vykazovaly vyšší Rcp, byly proto použity jako základ pro další testy.

Příklad 4 : Stabilizace ^99ltlTc-HMPAO kombinací MDP a NapABA:

jednokrokový postup používající lyofilizovanou soupravu.

Směs III Příkladu 3, a směs připravená přidáním laktosy ke Směsi III (označená zde jako Směs III + laktosa), byly použity pro přípravu čtyř sérií lyofilizovaných souprav pro každý případ. Množství sloučenin ukázaných níže odpovídá • · · · měřítku pro výrobu dávky přibližně 100 lyofilizovaných lahviček soupravy.

Nejdříve byly rozpuštěny chlorid cínatý (25,8 mg) a MDP (122 mg) v 0,1 M kyselině chlorovodíkové (1000 ml). Výsledný roztok je zde označován jako Roztok 1. V Roztoku 1 (100 ml) byly rozpuštěny d, 1-HMPAO (100 mg) a NapABA (100 mg), za vzniku roztoku, zde označovaného jako Roztok 2. Roztok 2 byl rozdělen do dvou 50 ml částí, jedna z nich byla upravena na pH 8,5-9,0 pomocí hydroxidu sodného a poté byl celkový objem doplněn vodou na 100 ml, což bylo měřeno pomocí odměrného válce. V druhé 50 ml části bylo rozpuštěno 300 mg monohydrátu laktosy a výsledný roztok byl upraven na pH 8,5-9,0 pomocí hydr-oxidu sridnéhLO-_a poté byl -celkový objem doplněn vodou na

100 ml, což bylo měřeno pomocí odměrného válce. 1,0 ml každého z těchto získaných roztoků byl převeden do jednotlivých lahviček, které byly poté zmraženy na -50 až -78 °C a poté přibližně 24 hodin lyofilizovány. Po dokončení lyofilizace byly lahvičky uzavřeny a lyofilizovaná souprava byla skladována ve tmě při 4°C. Stejný postup byl čtyřikrát opakován pro přípravu čtyř oddělených sérií Směsi III a Směsi III + laktosa. Směs III měla sériová čísla od ID-01 až ID-04 a Směs III + laktosa měla sériová čísla od ID-05 až ID-08. Podmínky výroby a výsledky každé série jsou ukázány v Tabulce 3.

Tabulka 3: Podmínky výroby a výsledky každé série

Číslo série	pH před zmražením	Teplota zmražení (°C)	Počet vyrobených lahviček	vlastnosti#
ID-01	9, 0	-50	99	Středně dobré
ID-02	9,0	-78	90	Špatné
ID-03	8,5	-78	39	Špatné
ID-04	9,0	-50	99	Středně dobré
ID-05	9, 0	-50	91	Dobré
ID-06	9,0	-78	92	Dobré
	8,5	-78	Q/l

ID-08	8,5	-50	91	Dobré

* kde vlastnost označuje chování během lyofilizace:

Dobré koláč v lyofilizované soupravě zůstal dobře vytvořený;

Středně dobré koláč v lyofilizované soupravě byl částečně rozbitý, ale nedošlo zde k žádné ztrátě prášku z lahviček během lyofilizace;

Špatné koláč v lyofilizované soupravě byl zcela rozbit a během lyofilizace byla část prášku z lahviček ztracena.

Ve· všech sériích jiných než ID-03 (což je Směs III), bylo vyrobeno alespoň 90 lahviček. Mezi čtyřmi sériemi Směsi III bylo pouze u ID-03 upraveno pH na 8.5 před zamražením. Kromě toho, v případě Směsi III + laktosa, dokonce i když bylo pH před zamražením upraveno na 8,5 (ID-07, ID-08), mohlo být vyrobeno alespoň 90 lahviček. Podle toho, je v případě Směsi III bez laktosy žádoucí, aby při výrobě lyofilizované soupravy bylo pH upraveno na 9,0.

Příklad 5: Stabilizace ^39mTc-HMPAO kombinací HMDP a NapABA:

Jednokrokový postup za použití lyofilizované soupravy.

Směs V Příkladu 3 a směs připravená přidáním laktosy ke

Směsi V (označované zde jako Směs V + laktosa) byly použity k přípravě jedné série lyofilizovaných souprav pro každý případ. Lyofilizované soupravy byly připraveny více méně stejným způsobem jako ty v Příkladu 4 kromě toho, že Roztok 1 byl poněkud odlišný - v tomto případě byly rozpuštěny chlorid cínatý (25,8 mg) a HMDP-2Na (132,0 mg) v 0,1 M kyselině chlorovodíkové (1000 ml). Směs V měla sériové číslo ID-09 a Směs V + laktosa měla sériové číslo ID-10. Podmínky výroby a výsledky každé série jsou ukázány v Tabulce 4.

Tabulka 4: Podmínky výroby a výsledky každé série.

	pH před zmrazením	Teplota zmražení (°C)	Počet vyrobených lahviček	vlastnosti*
ID-09	CO 00	-50°C	49	Středně dobrý
ID-10	8,8	-50°C	45	dobrý

# - definované v Příkladu 4.

Příklad 6; Stanovení množství cínu (II) v lyofilizované soupravě jako funkce doby skladování

Lahvičky Směsi III (ID-01, 02, 03 a 04) , Směsi III + laktosa (ID-05, 06, 07 a 08), Směsi V (ID-09) a Směsi V + laktosa (ID-10), které byly skladovány ve tmě při 4°C po dobu 1 dne, 3 měsíců a 6 měsíců byly zahřátý na laboratorní teplotu. Množství cínu (II) bylo poté stanoveno absorbančním způsobem. Získané výsledky jsou ukázány v Tabulce 5.

• •toto

-20• to ·· ··<· ·· • · · ♦ ··· to to· ·*♦ «·· • ••toto ···· · • •to ·« ·· ·· ·· ··

Tabulka 5: Množství stanoveného redukujícího cínu (II) ^g/lahvička, n=2).

	1 denní skladování	3 měsíční skladování	6 měsíční skladování
Směs III	9,5 ± 0,2	9,1 ± 0,5	8,7 ± 0,5
Směs III + laktosa	10,3 ± 0,5	10,5 ± 0,5	10,8 ± 0,4
Směs V	10,1+ 0,0	-	-
Směs V + laktosa	10,3 ± 0,3

Poznámka: Každá hodnota byla průměrnou hodnotou ze čtyř sérií.

Příklad 7:_Radlochemická čistota lyofilizovaných souprav obsahujících MDP a NapABA, studovaných po 6 měsíčním skladování.

Čtyři série každé Směsi III a Směsi III + laktosa připravených v Příkladu 4 byly podrobeny zkoušce radiochemické čistoty po 6 měsíčním skladování ve tmě při 4°C.

Zkumavky lyofilizované Směsi III (ID-01, 02, 03 a 04) a

Směsi III + laktosa (ID-05, 06, 07 a 08) byly skladovány 6 měsíců ve tmě při 4°C. Po skladovací době 1 den, 1, 3 a 6 měsíců byly lahvičky zahřátý na laboratorní teplotu a bylo provedeno značení Tc-99m. Poté byl ke každé lahvičce z každé série přidán technecistan sodný (1,48 GBq v 5 ml). Poté byly odebírány alikvoty po 2 minutách, jedné hodině, třech hodinách a šesti hodinách a bylo změřeno Rcp kombinací tří chromatografických systémů rozpouštědlo:

silikagel/fyziologický roztok, (stacionární fáze/vyvíjecí silikagel/methylethylketon, filtrační roztok/50% vodný acetonitril). Výsledky získané po 6 hodinách jsou ukázány v Tabulce

Když byly Směs III

Směs III radioizotopově značeny po 6 měsících skladování, laktosa byl ke komerčně dostupné soupravě zároveň přidán technecistan sodný

4 4 44 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

-21 4 4 4 4 4 4

4 4 • 44

4 4 (1,48 GBq/5 ml) pro přípravu ^mTc-HMPAO (obsahující 0,5 mg HMPAO a 4,0 pg Sn²⁺) , jako kontrola. Alikvoty této kontroly byly odebírány po jedné minutě, jedné hodině, třech hodinách a šesti hodinách, a poté bylo stejným způsobem změřeno Rop. Získané výsledky jsou ukázány na Obr. 1.

Tabulka 6: Rcp ^mTc-HMPAO 6 hodin po opětovném ustavení pomocí směsi MDP a NapABA jako funkce doby skladování.

	DOBA SKLADOVÁNÍ
1 den	1 měsíc	3 měsíce	6 měsíců
Rcp	Směs III	86,412,2	87,4+1,5	86,5+2,7	88,4+3,4
-Smě s TTT + laktosa	6 6', 2+2,2	86,212,4	-87-,9+2-,-6^	85,6±2,7

Příklad 8: Radiochemická čistota lyofilizovaných souprav obsahujících HMDP a NapABA po dobu 1 měsíčního skladování.

Jedna série Směsi V a Směsi V + laktosa připravených v Příkladu 5, byla podrobena zkoušce radiochemické čistoty po dobu 1 měsíčního skladování ve tmě při 4°C. Stejným způsobem bylo změřeno Rcp. Získané výsledky jsou ukázány v Tabulce 7.

Tabulka 7: Rcp stabilizovaného skladování.

^mTc-HMPAO 6 hodin po opětovném ustavení směsí HMDP a NapABA jako funkce doby

	DOBA SKLADOVÁNÍ
1 den	1 měsíc
Rcp (%)	Směs V	84,812,7	83,5+2,2
Směs V . + laktosa	87,312,8	86, 0 + 1,0

-22»4 4 4 4 4 4···

4 4 · • » 4 t

4 4 4 4 • 4 4·

Příklad 9: Biodistribuce v kryse.

K jedné lahvičce z každé Směsi III (ID-02) a Směsi III + laktosa (ID-06), získaných v Příkladu 4, byl přidán technecistan sodný v množství 1,48 GBq/5 ml, pro provedení radioizotopového značení. Po 2 hodinách bylo 3,0 až 3,7 MBq opětovně ostaveného roztoku podáno krysí samičce, rodu Sprague-Dawley (tělesné váhy 140-170 g) , která byla předem znecitlivěna thiopentobarbitalem sodným do ocasní žíly. Jednu hodinu po podání bylo zvíře usmrceno a použitím Nal jednokanálového analyzátoru byla změřena radioaktivita v každém orgánu. Odděleně byl přidán technecistan v množství 1,48 GBq/5 ml ke komerčně dostupné soupravě pro přípravu ^99mTc-HMP-ACu.....-S-teýným ... způsobem,.bylo _ 15.. minut . po., opětovném... ustaveni...

podáno 3,0-3,7 MBq stejnému typu krysy, a byla změřena biodistribuce radioaktivity v každém orgánu. Získané výsledky jsou ukázány v Tabulce 8:

-23···· ♦ · · · * · <

·· 444

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44 ·· ····

4 ·

4 4

4 4 • 4 4 4

4 4·

Tabulka_8: Biodistribuce komerčního ^99raTc HMPAO, Směsi III (ID-02) a Směsi III + laktosa (ID-06) v samičce krysy jednu hodinu po podání (horní řádek: %ID/orgán, spodní řádek:

%ID/g, n=5).

	komerční^99raTc HMPAO	Směs III (ID-02)	Směs III + laktosa (ID-06)
Mozek	l,66±0,13 0,96±0,07	l,65±0,10 0,96+0,15	1,73+0,15 1,01+0,07
Krev	15,38+0,72 1,56+0,04	14,41±1,68 1,64+0,06	14,07±l,51 l,45±0,18
Srdce	0,81±0,04 1,61+0,08	0,85+0,03 1,75+0,10	0,90+0,10 1,72+0,03
plíce-----------------------	3,41±0,20 4,05+0,28	3,15 ±0,.18 4,26±0,29	._..... 3,39+0,38 ...... 4,14+0,36
játra	5,91+0,20 1,10+0,07	6,49±0,48 1,36+0,13	7,68+0,38 1,44+0,14
slezina	0,78+0,10 2,17±0,12	0,79±0,18 2,24±0,12	0,86±0,12 2,25+0,21
ledviny	4,27±0,27 4,39+0,16	5,04+0,48 4,78±0,64	4,81+0,31 4,46±0,21
žaludek	l,41±0,54 0,49+0,17	2,15±0,46 1,24+0,43	l,70±0,79 0,93+0,54
Tenké střevo	17,27±0,85 2,86+0,17	17,61±0,87 3,47+0,33	20,23±l,50 3,94+0,46
Tlusté střevo	2,08+0,25 0,35+0,03	2,14±0,34 0,40+0,04	2,05±0,24 0,34+0,03
kůže	0,78±0,61 0,3.9+0,04	0,68±0,55 0,37+0,09	0,51+0,34 0,31±0,09
sval	0,91±0,49 0,28±0,03	0,67±0,41 0,29±0,03	0,49+0,21 0,16+0,02
moč	12,36±1,18	11,78+2,18	12,07+1,11
mrtvola	36,96±0,83 0,34±0,02	37,76+2,18 0,37+0,02	33,95±1,37 0,31+0,01

·♦ · 9

999 9

99 99

9 9 9 ♦ 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99

- 24 Příklad 10: Způsoby přípravy lyofilizované soupravy.

Lyofilizovaná souprava (Směs V + laktosa z Příkladu 5) byla připravena dvěma způsoby. První způsob (ID—11) byl podobný tomu, v Příkladu 5, ale s modifikovaným Roztokem 2 - tak, že v Roztoku 1 (250 ml) bylo rozpuštěno d,l-HMPAO (250 mg), NapABA (250mg) a monohydrát laktosy (1,5 g) . Roztok byl přidán do vody (250mL) a pH bylo upraveno na 8,9. Podmínky přípravy a výsledky pro ID-11 jsou ukázány v Tabulce 9.

Druhý způsob (ID—12) je popsán níže.

Monohydrát laktosy (3,03 g) , NapABA (505 mg), d,l-HMPAO (505 -------mgj-r- H-MBP- - /6-6-,-6-- -mg-/ ~a - deavodý_____chlorid -cínatý— ~(II,TL _mgj --byly. rozpuštěny v 0,1 M kyselině chlorovodíkové (lOOOmL) v daném pořadí. pH roztoku bylo poté upraveno na 9,4. Podmínky přípravy a výsledky pro ID-12 jsou ukázány v Tabulce 9.

Tabulka 9

	Podmínky přípravy a výsledky každé série
	pH před zamražením	Teplota zamražení °( C)	Počet vyrobených lahviček	vlastnosti*
ID-11	8,9	-40°C	290	dobré
ID-12	9,4	-40° C	240	dobré

# - jak je definováno v Příkladu 4 • 4 44 4 ·

4···

4··· 4 4 4 4

44 4 4 4 444

444 4 444 4 4

444 9444 4444

444 94 44 44 44 44

-25 Příklad 11: RCP lyofilizovaných souprav připravených odlišnými způsoby.

Lyofilizované soupravy v Příkladu 10 byly použity pro stanovení RCP. RCP bylo měřeno stejným způsobem, jako v Příkladu 7. Získané výsledky jsou ukázány v Tabulce 10.

Tabulka 10

	Rcp ^mTc-HMPAO v čase po opětovném ustavení
2 min	1 hodina	3 hodiny	6 hodin
ID-11	90,2±0,4	89,3±1,8	85,9±1,7	85,7+1,7
ID-12	87,1±2,1	81,4+2,4	70,6+1,7	60,7+4,0

9999

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (POZMĚNĚNÉ).

1. Stabilizovaná radiofarmaceutická směs, která zahrnuje:

(i) radiofarmakum, které je citlivé buď k redukční degradaci nebo k radiolyzi;

(ii) první stabilizátor pro řečené radiofarmakum, který zahrnuje amino-substituovanou aromatickou karboxylovou kyselinu nebo její sůl, ester nebo amid;

(iii) druhý stabilizátor pro řečené radiofarmakum, který zahrnuje difosfonovou kyselinu nebo její sůl, s podmínkou, že —radiofarma kum není kovový komplex-difosfonové -kyseliny,_______________ p/ÍCz
2. Směs V*patentového nároku 1, kde amino-substituovaná aromatická karboxylová kyselina nebo její sůl, ester nebo amid je vybrána z:

2-aminobenzoová kyselina, 3-aminobenzoová kyselina, 4aminobenzoová kyselina, 3,5-diaminobenzoová kyselina, 4-aminosalicylová kyselina, a jejich soli, estery a amidy.
3. Směs^patentových nároků 1 a 2, kde difosfonová kyselina nebo její sůl je vybrána z: methylendifosfonová kyselina, hydroxymethandifosfonová kyselina, hydroxyethandifosfonová kyselina, ethylendiamintetrafosfonová kyselina, a jejich soli.
4. Směs patentových nároků 1 až 3, kde amino-substituovaná aromatická karboxylová kyselina nebo její sůl, ester nebo amid je 4-aminobenzoát sodný a difosfonová kyselina je methylendifosfonová kyselina.
5. Směs patentových nároku 1 až 4, kde radiofarmakum zahrnuje emitor γ-záření nebo emitor β-záření.

-2799 9999

99 9999

9 99

9« 99 99 9 99 9 «9 9 9 9 9 9 9

99999 9999 9

99 9999 9999

9 99 99 99 99 99
6. Směs patentového nároku 5, kde radiofarmakum zahrnuje

Tc-99m, Re-186 nebo Re-188.
7. Směs patentových nároku 1 az 6, kde radiof armakum zahrnuje kovový komplex radionuklidu s ligandem.
8. Směs patentového nároku 7, kde ligand je aminooxim.
9. Směs'patentového nároku 8, kde aminooxim je vybrán z d,1-hexamethylpropylenaminooximu a 4,9-diaza-3,3,
10,10tetramethyldodekan-2,11-diondioximu.

ELO ........................Nexadboaktivni _ souprava . pro_ přípravu stabibbznvané.

radiofarmaceutické směsiV patentových nároků 1 až 9, která zahrnuje:

(i) první stabilizátor, který zahrnuje amino-substituovanou aromatickou karboxylovou kyselinu nebo její sůl, ester nebo amid;

(ii) druhý stabilizátor, který zahrnuje difosfonovou kyselinu nebo její sůl, s podmínkou, že radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny.

tib
11. Souprava'patentového nároku 10, která zahrnuje 0,01 až 10 mg amino-substituované aromatické karboxylové kyseliny nebo její soli, esteru nebo amidu, a 0,01 až 1 mg difosfonové kyseliny nebo její soli.
12. Souprava X^oatentového nároku 10 nebo 11, dále zahrnující redukční činidlo cín (II), kde molární poměr kyseliny difosfonové nebo její soli k cínu (II) je v rozmezí 1 až 10.

99 9999

99 99 99

-28·· • · 9 9 9

99 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 yflV
13. Souprava^patentových nároku 10 až 12, dále zahrnující aminooximový ligand.
14. Souprava ^patentového nároku 13, kde aminooxim je vybrán z d,1-hexamethylpropylenaminooximu a 4,9-diaza3,3,10,10-tetramethyldodekan-2,11-diondioximu.
15. Souprava ^patentových nároku 10 až 14, která je lyofilizovaná.
16. Použití difosfonové kyseliny nebo její soli jako stabilizátoru pro radiofarmakum, které podléhá buď redukční ,-.jdegradaci__nebQ. .radioJLýzH,^ _s.._podmínkou.,.~_že_.....radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny.
17. Použití difosfonové kyseliny nebo její soli jako stabilizátoru pro neradioaktivní soupravy pro přípravu radiofarmaka, které podléhá buď redukční degradaci nebo radiolýze, s podmínkou, že radiofarmakum není kovový komplex difosfonové kyseliny.
18. Použití'patentových nároku 16 a 17, kde radiofarmakum zahrnuje Tc-99m.
19. Použití'patentových nároků 16 až 18, kde difosfonové kyselina je vybrána z: methylendifosfonová kyselina, hydroxymethandifosfonová kyselina, hydroxyethandifosfonová kyselina, ethylendiamintetrafosfonová kyselina, a jejich soli.