JPH04230224A - 放射性医薬製剤、その投与方法及びその製造方法 - Google Patents
放射性医薬製剤、その投与方法及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は放射性医薬の製剤、その
投与方法及び製造方法に関する。放射性医薬製剤は種々
の疾病、特に癌に対する動物の治療方法及び／又は診断
方法における複数の用途を有する。
投与方法及び製造方法に関する。放射性医薬製剤は種々
の疾病、特に癌に対する動物の治療方法及び／又は診断
方法における複数の用途を有する。
【０００２】癌患者にとって骨転移の発生は通常、そし
てしばしば破滅的な出来事である。この骨転移障害によ
り生じる痛み、病理的な骨折、しばしば起こる神経学的
欠如及び動かないことを強いられることは癌患者の生活
を著しく不幸にする。転移性疾病にかかった患者の数は
多く、その上乳癌、肺癌または前立腺癌にかかった患者
全体の５０％近くに、最終的に骨への転移が現われるで
あろう。腎臓、甲状腺、膀胱、頸部の癌及びその他の腫
瘍を有する患者においても骨への転移は見られるが、し
かし全体的にこれらの患者のうちで骨への転移が発生し
た者は２０％未満であると言われる。骨転移癌はまれな
る生命への脅威であり、そして時折、患者はこの骨の疾
病を発見してから数年生き続ける。最初のうちは、治療
は痛みを取り除くことに集中され、従って麻酔療法の必
要性を少なくし、そして歩行を増やすことに向けられる
。明らかなことではあるがいくつかの癌が治ることがで
きることが願われている。
てしばしば破滅的な出来事である。この骨転移障害によ
り生じる痛み、病理的な骨折、しばしば起こる神経学的
欠如及び動かないことを強いられることは癌患者の生活
を著しく不幸にする。転移性疾病にかかった患者の数は
多く、その上乳癌、肺癌または前立腺癌にかかった患者
全体の５０％近くに、最終的に骨への転移が現われるで
あろう。腎臓、甲状腺、膀胱、頸部の癌及びその他の腫
瘍を有する患者においても骨への転移は見られるが、し
かし全体的にこれらの患者のうちで骨への転移が発生し
た者は２０％未満であると言われる。骨転移癌はまれな
る生命への脅威であり、そして時折、患者はこの骨の疾
病を発見してから数年生き続ける。最初のうちは、治療
は痛みを取り除くことに集中され、従って麻酔療法の必
要性を少なくし、そして歩行を増やすことに向けられる
。明らかなことではあるがいくつかの癌が治ることがで
きることが願われている。
【０００３】本発明の製剤において用いられる放射性医
薬品は、その金属−配位子錯体、特に米国特許Ｎｏ．４
，８９８，７２４において開示されるサマリウム−１５
３ −エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（１
５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ） として調製されている。この
１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ、特にその医薬品製剤として
のそれは、骨の痛みの軽減及び石灰性腫瘍の処方に有用
性を有し、この有用性及び調製方法は米国特許 ４，８
９８，７２４、カナダ特許 １，２４３，６０３及びヨ
ーロッパ特許出願 １６４，８４３において示されてい
る。骨髄への抑制（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｕｐｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ） のための放射性医薬品のさらなる利
用は米国特許 ４，８５３，２０９に開示されている。 これら全ての文献は、本発明の放射性医薬品、特に １
５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰの、適当な薬学上許容されうる支
持体を有する形態における利用を開示している。
薬品は、その金属−配位子錯体、特に米国特許Ｎｏ．４
，８９８，７２４において開示されるサマリウム−１５
３ −エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（１
５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ） として調製されている。この
１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ、特にその医薬品製剤として
のそれは、骨の痛みの軽減及び石灰性腫瘍の処方に有用
性を有し、この有用性及び調製方法は米国特許 ４，８
９８，７２４、カナダ特許 １，２４３，６０３及びヨ
ーロッパ特許出願 １６４，８４３において示されてい
る。骨髄への抑制（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｕｐｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ） のための放射性医薬品のさらなる利
用は米国特許 ４，８５３，２０９に開示されている。 これら全ての文献は、本発明の放射性医薬品、特に １
５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰの、適当な薬学上許容されうる支
持体を有する形態における利用を開示している。
【０００４】任意の放射性医薬品を投与する場合の一つ
の関心事は、製剤中に存在する有機分子の放射性崩壊に
対する耐性能力であり、これらは崩壊したときラジオア
イソトープの体内分布を変化させうる又は毒性副生産を
もたらしうる。これらいずれの作用も望ましくない。高
い値の放射能が必要とする場合、有機分子に対する放射
性損傷能力は増大する。この崩壊は高い放射線量を送る
ことを意図された治療用の放射性元素（例えば１５３Ｓ
ｍ）を用いた場合に起こり易い。
の関心事は、製剤中に存在する有機分子の放射性崩壊に
対する耐性能力であり、これらは崩壊したときラジオア
イソトープの体内分布を変化させうる又は毒性副生産を
もたらしうる。これらいずれの作用も望ましくない。高
い値の放射能が必要とする場合、有機分子に対する放射
性損傷能力は増大する。この崩壊は高い放射線量を送る
ことを意図された治療用の放射性元素（例えば１５３Ｓ
ｍ）を用いた場合に起こり易い。
【０００５】放射線崩壊を防ぐために試された一つの対
策は、この製剤に遊離基阻害剤を加えたことである。し
かしながら、この阻害剤又はその崩壊生成物は、毒性と
なり得る又は放射性医薬品の生体内分布を妨害し得る。 阻害剤、例えばベンジルアルコールの利用は Ｈ．Ｉｋ
ｅｂｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏ
ｐｅｓ ２６（７）， ４５１−７（１９７７）；Ｂ．
Ｊ．Ｆｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｃｉ．７４（２）， １９７−２００（１９８５）；及
び Ａ．Ｒｅｇｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｐｈａｒｍ
Ｓｃｉ．７１（１１）， １２１９−２３（１９８２）
に詳述されている。
策は、この製剤に遊離基阻害剤を加えたことである。し
かしながら、この阻害剤又はその崩壊生成物は、毒性と
なり得る又は放射性医薬品の生体内分布を妨害し得る。 阻害剤、例えばベンジルアルコールの利用は Ｈ．Ｉｋ
ｅｂｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏ
ｐｅｓ ２６（７）， ４５１−７（１９７７）；Ｂ．
Ｊ．Ｆｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｃｉ．７４（２）， １９７−２００（１９８５）；及
び Ａ．Ｒｅｇｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｐｈａｒｍ
Ｓｃｉ．７１（１１）， １２１９−２３（１９８２）
に詳述されている。
【０００６】放射性医薬品製剤のさらなる関心事は、利
用され得る金属の量と比較しての、配位子（例えばＥＤ
ＴＭＰ）の過剰モル数である（米国特許 ４，８９８，
７２４及びヨーロッパ特許出願 １６４，８４３に示さ
れている）。大量の金属イオン（例えばＳｍ＋３）を投
与した場合、さらに大量の遊離キレート剤（例えばＥＤ
ＴＭＰ）が、それ故また投与される。 この過剰に存在する配位子は血流中の金属イオンと複合
することができ、このことは患者に併発症を導きうる。 それ故、最少量の遊離キレート剤を含む製剤を得ること
が望ましい。
用され得る金属の量と比較しての、配位子（例えばＥＤ
ＴＭＰ）の過剰モル数である（米国特許 ４，８９８，
７２４及びヨーロッパ特許出願 １６４，８４３に示さ
れている）。大量の金属イオン（例えばＳｍ＋３）を投
与した場合、さらに大量の遊離キレート剤（例えばＥＤ
ＴＭＰ）が、それ故また投与される。 この過剰に存在する配位子は血流中の金属イオンと複合
することができ、このことは患者に併発症を導きうる。 それ故、最少量の遊離キレート剤を含む製剤を得ること
が望ましい。
【０００７】放射性医薬品の投与の場合のその他の関心
事は、注射の方法である。一般に、このような放射性医
薬品の全ては静脈注射（Ｉ．Ｖ．）により投与される。 患者はＩ．Ｖ．注射によって若干の不快感を体感するこ
とがありそして時々、患者において注射可能な適当な血
管を探すのが困難な場合がある。
事は、注射の方法である。一般に、このような放射性医
薬品の全ては静脈注射（Ｉ．Ｖ．）により投与される。 患者はＩ．Ｖ．注射によって若干の不快感を体感するこ
とがありそして時々、患者において注射可能な適当な血
管を探すのが困難な場合がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、使用前の崩壊
が最小の、複数のルートにより注射が可能な、そして過
剰の遊離（または錯体形成していない）配位子を回避し
た放射性医薬についての製剤を得ることは好都合なこと
であろう。
が最小の、複数のルートにより注射が可能な、そして過
剰の遊離（または錯体形成していない）配位子を回避し
た放射性医薬についての製剤を得ることは好都合なこと
であろう。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、放射性
医薬品、特に １５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰの投与のための
改良された製剤が見い出され、これは放射性医薬品の性
能を変えることなく ＥＤＴＭＰの放射性崩壊を低下さ
せる。本発明のこの製剤において利用するための適当な
放射性医薬品は、配位子または生理的に許容されるそれ
らの塩と複合した少なくとも一つの放射性核種を含んで
成る錯体を含む。
医薬品、特に １５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰの投与のための
改良された製剤が見い出され、これは放射性医薬品の性
能を変えることなく ＥＤＴＭＰの放射性崩壊を低下さ
せる。本発明のこの製剤において利用するための適当な
放射性医薬品は、配位子または生理的に許容されるそれ
らの塩と複合した少なくとも一つの放射性核種を含んで
成る錯体を含む。
【００１０】適当な放射性核種の例には、サマリウム−
１５３（１５３Ｓｍ）、ホルミウム−１６６（１６６Ｈ
ｏ）、イッテルビウム−１７５（１７５Ｙｂ）、ルテチ
ウム−１７７（１７７Ｌｕ）、イットリウム−９０（９
０Ｙ） またはガドリニウム−１５９（１５９Ｇｄ）が
挙げられる。
１５３（１５３Ｓｍ）、ホルミウム−１６６（１６６Ｈ
ｏ）、イッテルビウム−１７５（１７５Ｙｂ）、ルテチ
ウム−１７７（１７７Ｌｕ）、イットリウム−９０（９
０Ｙ） またはガドリニウム−１５９（１５９Ｇｄ）が
挙げられる。
【００１１】適当な配位子の例には、エチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ） 、ジエチレ
ントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）
、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホ
スホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ） 、ニトリロトリメチレン
ホスホン酸（ＮＴＭＰ）、トリス（２−アミノエチル）
アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ） 、１
−カルボキシエチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸（ＣＥＤＴＭＰ）、ビス（アミノエチルピペラジン）
−テトラメチレンホスホン酸（ＡＥＰＴＭＰ）及び１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレ
ンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ） 並びに生理的に許容され
るそれらの塩が挙げられる。特に好ましい配位子はＥＤ
ＴＭＰ，ＤＴＰＭＰ， ＨＥＥＤＴＭＰ， ＴＴＨＭＰ
， ＡＥＰＴＭＰ， ＣＥＤＴＭＰ及び ＤＯＴＭＰで
あり、特に ＥＤＴＭＰが好ましい。本発明に用いるた
めの特に好ましい放射性医薬品は １５３Ｓｍ−ＥＤＴ
ＭＰ及び生理的に許容されるそれらの塩である。
テトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ） 、ジエチレ
ントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）
、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホ
スホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ） 、ニトリロトリメチレン
ホスホン酸（ＮＴＭＰ）、トリス（２−アミノエチル）
アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ） 、１
−カルボキシエチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸（ＣＥＤＴＭＰ）、ビス（アミノエチルピペラジン）
−テトラメチレンホスホン酸（ＡＥＰＴＭＰ）及び１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレ
ンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ） 並びに生理的に許容され
るそれらの塩が挙げられる。特に好ましい配位子はＥＤ
ＴＭＰ，ＤＴＰＭＰ， ＨＥＥＤＴＭＰ， ＴＴＨＭＰ
， ＡＥＰＴＭＰ， ＣＥＤＴＭＰ及び ＤＯＴＭＰで
あり、特に ＥＤＴＭＰが好ましい。本発明に用いるた
めの特に好ましい放射性医薬品は １５３Ｓｍ−ＥＤＴ
ＭＰ及び生理的に許容されるそれらの塩である。
【００１２】本製剤はまた、配位子１モル当り０．２５
から５モルの放射性医薬品錯体の形成を妨害しない二価
金属イオンを含むことができる。二価金属イオンを放射
性核種に先立って加えた場合、この製剤は放射性核種の
添加迄凍結する必要がなく、そして放射性医薬品製剤の
形成とその使用との間に長い時間が経過する場合のみ凍
結を要する。
から５モルの放射性医薬品錯体の形成を妨害しない二価
金属イオンを含むことができる。二価金属イオンを放射
性核種に先立って加えた場合、この製剤は放射性核種の
添加迄凍結する必要がなく、そして放射性医薬品製剤の
形成とその使用との間に長い時間が経過する場合のみ凍
結を要する。
【００１３】また、本発明の放射性医薬製剤を用いた場
合、目的の放射性核種の生体内分布を得るために静脈注
射を必要としないことがこの度見い出された。正確に言
えば、望ましい、又は必要な場合の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）
注射、皮下（Ｓ．Ｃ．）注射又は筋肉内（Ｉ．Ｍ．）注
射は、類似した生体内分布を提供する。
合、目的の放射性核種の生体内分布を得るために静脈注
射を必要としないことがこの度見い出された。正確に言
えば、望ましい、又は必要な場合の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）
注射、皮下（Ｓ．Ｃ．）注射又は筋肉内（Ｉ．Ｍ．）注
射は、類似した生体内分布を提供する。
【００１４】この二価金属を含む放射性医薬製剤は、哺
乳動物の血流の中に導入される遊離（又は錯体形成して
いない）配位子（例えばＥＤＴＭＰ）の存在を最小とす
る。この二価金属−配位子錯体は、その配位子による血
液中のその他の金属（例えばカルシウム）とのキレート
化を低下させる。それ故、過剰の配位子の有害な影響は
少なくなっている。しかしながら、この二価金属は放射
性医薬錯体（例えば１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ）の組成を
妨害してはならない。適当な二価金属はＦｅ＋２及びＭ
ｎ＋２、並びにアルカリ土類、例えばＭｇ＋２， Ｃａ
＋２， Ｓｒ＋２及びＢａ＋２であり、Ｃａ＋２が最も
好ましい。これら放射性医薬製剤は配位子１モル当りに
、０．２５から５モルの二価金属、特に好ましくは０．
５から３モルの二価金属が存在するように調製され、好
ましくは０．５から１モル、さらに好ましくは０．７５
から１モル、そして最も好ましくは０．９から１モルで
ある。
乳動物の血流の中に導入される遊離（又は錯体形成して
いない）配位子（例えばＥＤＴＭＰ）の存在を最小とす
る。この二価金属−配位子錯体は、その配位子による血
液中のその他の金属（例えばカルシウム）とのキレート
化を低下させる。それ故、過剰の配位子の有害な影響は
少なくなっている。しかしながら、この二価金属は放射
性医薬錯体（例えば１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ）の組成を
妨害してはならない。適当な二価金属はＦｅ＋２及びＭ
ｎ＋２、並びにアルカリ土類、例えばＭｇ＋２， Ｃａ
＋２， Ｓｒ＋２及びＢａ＋２であり、Ｃａ＋２が最も
好ましい。これら放射性医薬製剤は配位子１モル当りに
、０．２５から５モルの二価金属、特に好ましくは０．
５から３モルの二価金属が存在するように調製され、好
ましくは０．５から１モル、さらに好ましくは０．７５
から１モル、そして最も好ましくは０．９から１モルで
ある。
【００１５】このような二価金属放射性医薬製剤を調製
するのに複数の方法がある。第一の方法（方法Ａ）は、
放射性金属−配位子錯体に添加する二価金属製剤を用意
することによる。この放射性金属−配位子錯体は任意的
に凍結されることができ、次に二価金属を加えるために
解凍され、そしてもし必要ならば再凍結されそして使用
前に解凍されうる。第二の方法（方法Ｂ）は二価金属を
放射性金属イオン溶液に加えることである。配位子を次
に錯体形成のために加え、そして次にもし必要ならばこ
の製剤を凍結する。放射性崩壊は配位子が加えられない
限り起こらないため、凍結は使用前の経過時間がそれを
必要とするような場合のみ用いられる。第三の方法は、
凍結及び使用のための解凍が行われることがある放射性
医薬品を、二価金属イオン溶液、例えばカルシウムグル
コネートと共に別々のＩ．Ｖ．注射により、ほぼ同じ時
間帯で患者に同時投与することである。第四の方法、そ
してこの好ましい方法（方法Ｄ）は、塩化物としての又
はさらに好ましくは水酸化物としての二価金属イオンを
配位子に加え、そして次に例えば水酸化ナトリウム（Ｎ
ａＯＨ）を加えることでｐＨを調整し、任意的にこの溶
液を凍結乾燥して二価金属−配位子凍結乾燥製剤（キッ
ト）を形成させることである。放射性金属イオンの酸性
溶液はキットを再溶解させるために用いられ、そしてこ
の溶液は放射性医薬製剤を使用に適するよう、さらには
目的のｐＨをもたらす。放射性医薬製剤を形成する任意
の方法における一つの関心事は、使用した放射性核種の
半減期である（例えば １５３Ｓｍ ｔ１／２＝約４６
時間）。もう一方の関心事は放射性核種が配位子と共に
溶液中に入っている時間の長さである。活性の値、及び
放射性核種が配位子と共に溶液中に入っている時間は、
放射性医薬製剤の凍結の必要性を決定するであろう。
するのに複数の方法がある。第一の方法（方法Ａ）は、
放射性金属−配位子錯体に添加する二価金属製剤を用意
することによる。この放射性金属−配位子錯体は任意的
に凍結されることができ、次に二価金属を加えるために
解凍され、そしてもし必要ならば再凍結されそして使用
前に解凍されうる。第二の方法（方法Ｂ）は二価金属を
放射性金属イオン溶液に加えることである。配位子を次
に錯体形成のために加え、そして次にもし必要ならばこ
の製剤を凍結する。放射性崩壊は配位子が加えられない
限り起こらないため、凍結は使用前の経過時間がそれを
必要とするような場合のみ用いられる。第三の方法は、
凍結及び使用のための解凍が行われることがある放射性
医薬品を、二価金属イオン溶液、例えばカルシウムグル
コネートと共に別々のＩ．Ｖ．注射により、ほぼ同じ時
間帯で患者に同時投与することである。第四の方法、そ
してこの好ましい方法（方法Ｄ）は、塩化物としての又
はさらに好ましくは水酸化物としての二価金属イオンを
配位子に加え、そして次に例えば水酸化ナトリウム（Ｎ
ａＯＨ）を加えることでｐＨを調整し、任意的にこの溶
液を凍結乾燥して二価金属−配位子凍結乾燥製剤（キッ
ト）を形成させることである。放射性金属イオンの酸性
溶液はキットを再溶解させるために用いられ、そしてこ
の溶液は放射性医薬製剤を使用に適するよう、さらには
目的のｐＨをもたらす。放射性医薬製剤を形成する任意
の方法における一つの関心事は、使用した放射性核種の
半減期である（例えば １５３Ｓｍ ｔ１／２＝約４６
時間）。もう一方の関心事は放射性核種が配位子と共に
溶液中に入っている時間の長さである。活性の値、及び
放射性核種が配位子と共に溶液中に入っている時間は、
放射性医薬製剤の凍結の必要性を決定するであろう。
【００１６】キットは好ましい態様において、配位子１
当量あたり約１当量の二価金属である配位子製剤を含ん
で調製された（方法Ｄ）。また、この二価金属−配位子
溶液は凍結乾燥されることができ、この凍結乾燥物が放
射性核種の溶液によって再溶解されたとき、放射性金属
イオンを有する定量的錯体を形成し、そしてこの溶液は
７から８．５のｐＨを有する。二価金属製剤は、大量の
放射性核種を通常有する大量の配位子を用いたとき特に
好ましく、特に骨髄の切解についての使用に好ましい。
当量あたり約１当量の二価金属である配位子製剤を含ん
で調製された（方法Ｄ）。また、この二価金属−配位子
溶液は凍結乾燥されることができ、この凍結乾燥物が放
射性核種の溶液によって再溶解されたとき、放射性金属
イオンを有する定量的錯体を形成し、そしてこの溶液は
７から８．５のｐＨを有する。二価金属製剤は、大量の
放射性核種を通常有する大量の配位子を用いたとき特に
好ましく、特に骨髄の切解についての使用に好ましい。
【００１７】それ故、 ＥＤＴＭＰのような配位子を含
み、任意的に二価金属を有するキットは、例えば適当な
濃度の塩酸（好ましくは約 ０．００１から１Ｎの Ｈ
Ｃｌ、またはさらに好ましくは０．０１から０．１Ｎの
ＨＣｌ）中の既知量の放射性核種の溶液を加えた状態に
おいて凍結乾燥される。この方法は、放射性核種−配位
子錯体、例えばＳｍ−ＥＤＴＭＰの定量生産をもたらし
、且つ７から８．５の間にもたらされるｐＨを有するキ
ットをもたらすであろう。放射性医薬製剤である １５
３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰのための好ましい ＥＤＴＭＰの濃
度は３５ｍｇ／ｍＬであり、そして好ましいＳｍ の濃
度は３×１０−４Ｍである（即ち、ＥＤＴＭＰ：Ｓｍは
およそ ２７８：１）。
み、任意的に二価金属を有するキットは、例えば適当な
濃度の塩酸（好ましくは約 ０．００１から１Ｎの Ｈ
Ｃｌ、またはさらに好ましくは０．０１から０．１Ｎの
ＨＣｌ）中の既知量の放射性核種の溶液を加えた状態に
おいて凍結乾燥される。この方法は、放射性核種−配位
子錯体、例えばＳｍ−ＥＤＴＭＰの定量生産をもたらし
、且つ７から８．５の間にもたらされるｐＨを有するキ
ットをもたらすであろう。放射性医薬製剤である １５
３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰのための好ましい ＥＤＴＭＰの濃
度は３５ｍｇ／ｍＬであり、そして好ましいＳｍ の濃
度は３×１０−４Ｍである（即ち、ＥＤＴＭＰ：Ｓｍは
およそ ２７８：１）。
【００１８】二価金属存在下または非存在下の本放射性
医薬製剤、特に １５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ製剤は、配位
子の放射性崩壊を最小とするために凍結され、使用前に
解凍されうる。凍結は、生成物の無菌状態を維持する任
意の好都合な手段（例えば液体窒素またはドライアイス
）で行われることができ、次にこの製剤を使用すること
が望まれたとき、それらは解凍されうる。
医薬製剤、特に １５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ製剤は、配位
子の放射性崩壊を最小とするために凍結され、使用前に
解凍されうる。凍結は、生成物の無菌状態を維持する任
意の好都合な手段（例えば液体窒素またはドライアイス
）で行われることができ、次にこの製剤を使用すること
が望まれたとき、それらは解凍されうる。
【００１９】本製剤の投与のルートはＩ．Ｖ．， Ｉ．
Ｐ．， Ｓ．Ｃ．、又はＩ．Ｍ．、から選択することが
できる。全ての注射ルートによる本放射性医薬製剤の生
体内分布は類似していた。
Ｐ．， Ｓ．Ｃ．、又はＩ．Ｍ．、から選択することが
できる。全ての注射ルートによる本放射性医薬製剤の生
体内分布は類似していた。
【００２０】放射性医薬品、特に １５３Ｓｍ−ＥＤＴ
ＭＰを調製するための改良された方法がこの度見い出さ
れ、これは放射性医薬品の性能を変えることなく配位子
の放射性崩壊を低下させる。この発明の本製剤において
用いられるための適当な放射性医薬品は、配位子または
生理的に許容されるそれらの塩と複合した少なくとも一
つの放射性核種を含んで成る錯体を含む。
ＭＰを調製するための改良された方法がこの度見い出さ
れ、これは放射性医薬品の性能を変えることなく配位子
の放射性崩壊を低下させる。この発明の本製剤において
用いられるための適当な放射性医薬品は、配位子または
生理的に許容されるそれらの塩と複合した少なくとも一
つの放射性核種を含んで成る錯体を含む。
【００２１】適当な放射性核種の例として、サマリウム
−１５３（１５３Ｓｍ）、ホルミウム−１６６（１６６
Ｈｏ）、イッテルビウム−１７５（１７５Ｙｂ）、ルテ
チウム−１７７（１７７Ｌｕ）、イットリウム−９０
（９０Ｙ） 又はガドリニウム−１５９（１５９Ｇｄ）
が挙げられる。特に好ましい放射性核種は １５３Ｓｍ
及び １６６Ｈｏであり、 １５３Ｓｍが最も好ましい
。
−１５３（１５３Ｓｍ）、ホルミウム−１６６（１６６
Ｈｏ）、イッテルビウム−１７５（１７５Ｙｂ）、ルテ
チウム−１７７（１７７Ｌｕ）、イットリウム−９０
（９０Ｙ） 又はガドリニウム−１５９（１５９Ｇｄ）
が挙げられる。特に好ましい放射性核種は １５３Ｓｍ
及び １６６Ｈｏであり、 １５３Ｓｍが最も好ましい
。
【００２２】適当な配位子の例には、エチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ） 、ジエチレ
ントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）
、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホ
スホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ） 、ニトリロトリメチレン
ホスホン酸（ＮＴＭＰ）、トリス（２−アミノエチル）
アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ） 、１
−カルボキシエチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸（ＣＥＤＴＭＰ）、ビス（アミノエチルピペラジン）
テトラメチレンホスホン酸（ＡＥＰＴＭＰ）及び１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレン
ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ） 並びに生理的許容されるそ
れらの塩が挙げられる。特に好ましい配位子はＥＤＴＭ
Ｐ， ＤＴＰＭＰ， ＨＥＥＤＴＭＰ， ＴＴＨＭＰ，
ＡＥＰＴＭＰ， ＣＥＤＴＭＰ及び ＤＯＴＭＰであ
り、 ＥＤＴＭＰが特に好ましい。本発明において利用
するための特に好ましい放射性医薬品は １５３Ｓｍ−
ＥＤＴＭＰ及び生理的許容されるそれらの塩である。適
当な生理的に許容される塩は米国特許 ４，８９８，７
２４に定義され、そしてそれは利用した配位子の中の少
なくとも一つの酸性基と塩を形成するであろう塩基に酸
の付加した塩を含み、そしてこの塩は正しい薬理学上の
実施に合わせた投与量で動物に投与した場合、重大な生
理的悪影響を及ぼすことはないであろう。 適当な塩基の例には、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、並びに水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウムのような重曹、並びに一
級、二級及び三級アミンが含まれる。これら生理的に許
容される塩は、酸を上記の適当な塩基と接触させること
で調製される。 定義 Ｓｍ ：サマリウムであり、放射性及び放射性でない両
者全てのアイソトープである。（本発明のその他放射性
核種も同様である。） １５３Ｓｍ ：サマリウムの放射性同位元素であり、原
子量 １５３を有する。（本発明のその他の放射性核種
も同様である。） ＥＤＴＭＰ ：エチレンジアミンテトラメチレンホスホ
ン酸１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ ： １５３サマリウム−
エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸であって溶
液中にて錯体であるもの；これは放射性及び非放射性の
両者のサマリウムの同位元素を含む。 スパイクする：０．５から１ｐｉｃｏＣｉの１５３Ｓｍ
Ｃｌ３または１６６ＨｏＣｌ３溶液の添加であり、それ
らはトレーサーとして加えられている。 放射性医薬品：診断及び／又は治療のための放射性薬品
であり、通常は水溶液において有機配位子（例えばＥＤ
ＴＭＰ）と接触する放射性金属イオン（例えば１５３Ｓ
ｍ）を含む溶液である。 キット：固形の配位子製剤を含み、任意的に二価金属イ
オンを含むバイアルであり、放射性金属−配位子錯体を
形成する目的で放射性金属イオンの溶液がこれに加えら
れる。 Ｘ−ｍＬキット：放射性核種−配位子錯体を形成する目
的のため、Ｘ−ｍＬの放射性金属イオン溶液が入るよう
デザインされたキット。 再溶解：放射性核種−配位子錯体の形成の目的のための
酸性の放射性核種溶液のキットへの添加である。 ＴＢＡ ：テトラブチルアンモニウム水酸化物ＢｚＯＨ
：ベンジルアルコール ＥｔＯＨ：エタノール ％：パーセント ＨＣｌ ：塩化水素 ＮａＯＨ：水酸ナトリウム Ｉ．Ｖ．：静脈内注射 Ｉ．Ｐ．：腹腔内注射 Ｉ．Ｍ．：筋肉内注射 Ｓ．Ｃ．：皮下注射 ＭＤＰ ：メチレンジホスホネート
テトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ） 、ジエチレ
ントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）
、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホ
スホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ） 、ニトリロトリメチレン
ホスホン酸（ＮＴＭＰ）、トリス（２−アミノエチル）
アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ） 、１
−カルボキシエチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸（ＣＥＤＴＭＰ）、ビス（アミノエチルピペラジン）
テトラメチレンホスホン酸（ＡＥＰＴＭＰ）及び１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレン
ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ） 並びに生理的許容されるそ
れらの塩が挙げられる。特に好ましい配位子はＥＤＴＭ
Ｐ， ＤＴＰＭＰ， ＨＥＥＤＴＭＰ， ＴＴＨＭＰ，
ＡＥＰＴＭＰ， ＣＥＤＴＭＰ及び ＤＯＴＭＰであ
り、 ＥＤＴＭＰが特に好ましい。本発明において利用
するための特に好ましい放射性医薬品は １５３Ｓｍ−
ＥＤＴＭＰ及び生理的許容されるそれらの塩である。適
当な生理的に許容される塩は米国特許 ４，８９８，７
２４に定義され、そしてそれは利用した配位子の中の少
なくとも一つの酸性基と塩を形成するであろう塩基に酸
の付加した塩を含み、そしてこの塩は正しい薬理学上の
実施に合わせた投与量で動物に投与した場合、重大な生
理的悪影響を及ぼすことはないであろう。 適当な塩基の例には、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、並びに水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウムのような重曹、並びに一
級、二級及び三級アミンが含まれる。これら生理的に許
容される塩は、酸を上記の適当な塩基と接触させること
で調製される。 定義 Ｓｍ ：サマリウムであり、放射性及び放射性でない両
者全てのアイソトープである。（本発明のその他放射性
核種も同様である。） １５３Ｓｍ ：サマリウムの放射性同位元素であり、原
子量 １５３を有する。（本発明のその他の放射性核種
も同様である。） ＥＤＴＭＰ ：エチレンジアミンテトラメチレンホスホ
ン酸１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ ： １５３サマリウム−
エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸であって溶
液中にて錯体であるもの；これは放射性及び非放射性の
両者のサマリウムの同位元素を含む。 スパイクする：０．５から１ｐｉｃｏＣｉの１５３Ｓｍ
Ｃｌ３または１６６ＨｏＣｌ３溶液の添加であり、それ
らはトレーサーとして加えられている。 放射性医薬品：診断及び／又は治療のための放射性薬品
であり、通常は水溶液において有機配位子（例えばＥＤ
ＴＭＰ）と接触する放射性金属イオン（例えば１５３Ｓ
ｍ）を含む溶液である。 キット：固形の配位子製剤を含み、任意的に二価金属イ
オンを含むバイアルであり、放射性金属−配位子錯体を
形成する目的で放射性金属イオンの溶液がこれに加えら
れる。 Ｘ−ｍＬキット：放射性核種−配位子錯体を形成する目
的のため、Ｘ−ｍＬの放射性金属イオン溶液が入るよう
デザインされたキット。 再溶解：放射性核種−配位子錯体の形成の目的のための
酸性の放射性核種溶液のキットへの添加である。 ＴＢＡ ：テトラブチルアンモニウム水酸化物ＢｚＯＨ
：ベンジルアルコール ＥｔＯＨ：エタノール ％：パーセント ＨＣｌ ：塩化水素 ＮａＯＨ：水酸ナトリウム Ｉ．Ｖ．：静脈内注射 Ｉ．Ｐ．：腹腔内注射 Ｉ．Ｍ．：筋肉内注射 Ｓ．Ｃ．：皮下注射 ＭＤＰ ：メチレンジホスホネート
【００２３】陽イオン交換クロマトグラフィー分離方法
を錯体の生成の測定のために用いた。この方法は米国特
許 ４，８９８，７２４に詳述されている。
を錯体の生成の測定のために用いた。この方法は米国特
許 ４，８９８，７２４に詳述されている。
【００２４】ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
用いたカラムは逆相Ｈａｍｉｌｔｏｎ （登録商標）Ｐ
ＲＰ−１であり、溶出液は０．１Ｍの酢酸ナトリウム及
び ０．００５Ｍの ＴＢＡであった。流速は１ｍＬ／
ｍｉｎ ；検出は放射性検出器及びＵ．Ｖ．検出器（２
４０ｎｍ） を一連に接続したものによった。
用いたカラムは逆相Ｈａｍｉｌｔｏｎ （登録商標）Ｐ
ＲＰ−１であり、溶出液は０．１Ｍの酢酸ナトリウム及
び ０．００５Ｍの ＴＢＡであった。流速は１ｍＬ／
ｍｉｎ ；検出は放射性検出器及びＵ．Ｖ．検出器（２
４０ｎｍ） を一連に接続したものによった。
【００２５】ＥＤＴＭＰは米国特許 ４，９３７，３３
３及びヨーロッパ特許出願 ４１１，９４１に詳細の方
法により、医薬品として用いるのに適した、精製された
状態において調製された。
３及びヨーロッパ特許出願 ４１１，９４１に詳細の方
法により、医薬品として用いるのに適した、精製された
状態において調製された。
【００２６】 １５３Ｓｍは Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＭＯ
．の研究用リアクターより入手した。
ｏｆ Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＭＯ
．の研究用リアクターより入手した。
【００２７】Ｂａｒｎｓｔｅａｄ ＮＡＮＯｐｕｒｅ（
登録商標）水を蒸留水として用いた。
登録商標）水を蒸留水として用いた。
【００２８】Ｃａ（ＯＨ）２は ＭＣＢまたは Ａｌｄ
ｒｉｃｈからの二水和物であり、純度は９５％であった
。
ｒｉｃｈからの二水和物であり、純度は９５％であった
。
【００２９】他の特定していない全ての試薬は購入し、
受け取ってからすぐに使用した。
受け取ってからすぐに使用した。
【００３０】本発明は以降の典型的な実施例を考察する
ことによりさらに明らかとなるであろう。
ことによりさらに明らかとなるであろう。
【００３１】
【実施例】実施例１：方法Ａ、カルシウム無添加８×１
０−２Ｍの ＥＤＴＭＰ溶液３ｍＬを調製し、これは３
×１０−４ＭのＳｍ を含んでいた。 １５３Ｓｍ、１
ｍＬあたりの比活性は１００ｍＣｉであった。三つの
２００μＬのアリコート（サンプルＩ，ＩＩ及びＩＩＩ
）をプラスチックバイアルに入れ、そしてドライアイス
アセトン浴槽を用いて凍結した。このプラスチックバイ
アルを冷凍庫中に保存した。別に ５００μＬの ＥＤ
ＴＭＰ溶液をガラスバイアルに分注し、そして０．９％
のベンジルアルコール（重量／体積）溶液をもたらすた
めにベンジルアルコール４．３μＬをこれに加えた（サ
ンプルＡ）。さらに ５００μＬの ＥＤＴＭＰ溶液を
別のガラスバイアルに分注し、５％のエタノール（重量
／体積）溶液をもたらすためにエタノール３１．８μＬ
をこれに加えた（サンプルＢ）。
０−２Ｍの ＥＤＴＭＰ溶液３ｍＬを調製し、これは３
×１０−４ＭのＳｍ を含んでいた。 １５３Ｓｍ、１
ｍＬあたりの比活性は１００ｍＣｉであった。三つの
２００μＬのアリコート（サンプルＩ，ＩＩ及びＩＩＩ
）をプラスチックバイアルに入れ、そしてドライアイス
アセトン浴槽を用いて凍結した。このプラスチックバイ
アルを冷凍庫中に保存した。別に ５００μＬの ＥＤ
ＴＭＰ溶液をガラスバイアルに分注し、そして０．９％
のベンジルアルコール（重量／体積）溶液をもたらすた
めにベンジルアルコール４．３μＬをこれに加えた（サ
ンプルＡ）。さらに ５００μＬの ＥＤＴＭＰ溶液を
別のガラスバイアルに分注し、５％のエタノール（重量
／体積）溶液をもたらすためにエタノール３１．８μＬ
をこれに加えた（サンプルＢ）。
【００３２】この溶液をＨＰＬＣで分析し、そして崩壊
を時間の関数としてモニターした。放射性クロマトグラ
ム中の非Ｓｍ−ＥＤＴＭＰピークの出現により崩壊は明
らかとなる。 この試験時に、凍結プラスチックバイアルの一つを周囲
温度で解凍しそしてこれを分析した。この溶液を凍結せ
ずに２から４時間放置し、そしてこの溶液の分析を繰り
返した。他の二つのプラスチックバイアルは同様の方法
においてさらに長い時間のインターバルのデーターを得
るために用いた。
を時間の関数としてモニターした。放射性クロマトグラ
ム中の非Ｓｍ−ＥＤＴＭＰピークの出現により崩壊は明
らかとなる。 この試験時に、凍結プラスチックバイアルの一つを周囲
温度で解凍しそしてこれを分析した。この溶液を凍結せ
ずに２から４時間放置し、そしてこの溶液の分析を繰り
返した。他の二つのプラスチックバイアルは同様の方法
においてさらに長い時間のインターバルのデーターを得
るために用いた。
【００３３】結果が示すには、６０時間にわたって凍結
したサンプルにおける、目的の生成物に対応する放射性
ピークはただ一つのみであった。コントロール（非阻害
サンプル）並びにベンジルアルコールサンプル及びエタ
ノールサンプルの両者らは複数の放射性ピークを示した
。 目的の生成物に対応していない放射能の％と、再溶解か
らの時間との関係を表−１に示した。
したサンプルにおける、目的の生成物に対応する放射性
ピークはただ一つのみであった。コントロール（非阻害
サンプル）並びにベンジルアルコールサンプル及びエタ
ノールサンプルの両者らは複数の放射性ピークを示した
。 目的の生成物に対応していない放射能の％と、再溶解か
らの時間との関係を表−１に示した。
【表１】
Ａ＝０．９％ ＢｚＯＨ（比較）
Ｂ＝５％ ＥｔＯＨ（比較）
Ｉ＝凍結後８．２５時間で解凍し、分析したもの；及び
凍結後１０．９時間で解凍し、分析したもの。 ＩＩ＝凍結して２１時間後に解凍し、２２．６時後及び
２７時間後に分析したもの。 ＩＩＩ ＝凍結し、４８．２時間後に解凍して分析し、
再凍結し７０．５時間後に再度解凍し分析したもの。
凍結後１０．９時間で解凍し、分析したもの。 ＩＩ＝凍結して２１時間後に解凍し、２２．６時後及び
２７時間後に分析したもの。 ＩＩＩ ＝凍結し、４８．２時間後に解凍して分析し、
再凍結し７０．５時間後に再度解凍し分析したもの。
【００３４】サンプルＡ及びＢは本発明に属さない。サ
ンプルＩ，ＩＩ、及び ＩＩＩは本発明に属する。
ンプルＩ，ＩＩ、及び ＩＩＩは本発明に属する。
【００３５】この結果はまた図１にも示した。
【００３６】実施例Ａ（比較；コントロール）サンプル
は実施例１に詳述の方法により調製したが、ただし １
５３Ｓｍの比活性は、サンプルＣ，Ｄ及びＥがそれぞれ
３０， ３０及び ５０ｍＣｉ／ｍＬであった。この結
果を表２に示した。
は実施例１に詳述の方法により調製したが、ただし １
５３Ｓｍの比活性は、サンプルＣ，Ｄ及びＥがそれぞれ
３０， ３０及び ５０ｍＣｉ／ｍＬであった。この結
果を表２に示した。
【００３７】これらの結果は実施例１のコントロール（
１００ｍＣｉ／ｍＬ）と共に図２のグラフに示した。こ
のグラフは放射性崩壊の速度が放射性核種の比活性と比
例していることを示す。
１００ｍＣｉ／ｍＬ）と共に図２のグラフに示した。こ
のグラフは放射性崩壊の速度が放射性核種の比活性と比
例していることを示す。
【表２】
【００３８】実施例２：方法Ａ、カルシウム無添加実施
例１の詳細の通りに調製した二種類の溶液、ただし １
５３Ｓｍを ２７ｍＣｉ／ｍＬ含んだものを実施例１の
同様の方法で凍結した。このサンプルを粉末状ドライア
イスで満たされた容器に保存した。解凍後サンプルを取
り出し、そして次にこの解凍溶液を再凍結させた。この
サンプルの分析のために実施例１のＨＰＬＣ工程を利用
した。７０時間にわたって凍結された後、目的の生成物
に対応するピーク以外の放射性ピークは検出されなかっ
た。
例１の詳細の通りに調製した二種類の溶液、ただし １
５３Ｓｍを ２７ｍＣｉ／ｍＬ含んだものを実施例１の
同様の方法で凍結した。このサンプルを粉末状ドライア
イスで満たされた容器に保存した。解凍後サンプルを取
り出し、そして次にこの解凍溶液を再凍結させた。この
サンプルの分析のために実施例１のＨＰＬＣ工程を利用
した。７０時間にわたって凍結された後、目的の生成物
に対応するピーク以外の放射性ピークは検出されなかっ
た。
【００３９】実施例３：方法Ａ
７０ｍｇ／ｍＬの ＥＤＴＭＰ溶液３ｍＬをビーカー中
に分注した。この溶液のｐＨを５０％（重量／重量）の
ＮａＯＨで約 １０．２６に調整した。この溶液を血清
用バイアルに移した後、水分を真空オーブンにおいて除
去した。このようなバイアルを三個用意した（ＥＤＴＭ
Ｐキット） 。
に分注した。この溶液のｐＨを５０％（重量／重量）の
ＮａＯＨで約 １０．２６に調整した。この溶液を血清
用バイアルに移した後、水分を真空オーブンにおいて除
去した。このようなバイアルを三個用意した（ＥＤＴＭ
Ｐキット） 。
【００４０】上記の方法で作られた三個の６．０ｍＬの
ＥＤＴＭＰキットを０．１Ｎの ＨＣｌ中の３×１０
−４Ｍの ＨｏＣｌ３で再溶解させた。各キットは １
６６Ｈｏ １５０μＬでスパイクした。 錯体溶液の各サンプルのｐＨを測定し、そしてそれらは
７．６から７．７であることが見い出された。１つのサ
ンプル（サンプルＩＶ）に ＣａＣｌ２を添加してＣａ
：ＥＤＴＭＰ のモル比が１：１となるようにした。も
う一つのサンプル（サンプルＶ）に ＣａＣｌ２を添加
してＣａ：ＥＤＴＭＰ のモル比が２：１となるように
した。第三のサンプルはコントロールとした（ＣａＣｌ
２を添加しなかった） 。 ＣａＣｌ２の添加されたサ
ンプルＩＶは７．０６のｐＨを有しており、そしてこれ
を５０％（重量／重量）のＮａＯＨによってｐＨを７．
５に調整した。 ＣａＣｌ２の添加されたサンプルＶは
６．６のｐＨを有しており、そしてこれを５０％（重量
／重量）のＮａＯＨによってｐＨを７．５に調整した。 この三つのサンプル全ては９９％の錯体形成率であるこ
とが見い出された。
ＥＤＴＭＰキットを０．１Ｎの ＨＣｌ中の３×１０
−４Ｍの ＨｏＣｌ３で再溶解させた。各キットは １
６６Ｈｏ １５０μＬでスパイクした。 錯体溶液の各サンプルのｐＨを測定し、そしてそれらは
７．６から７．７であることが見い出された。１つのサ
ンプル（サンプルＩＶ）に ＣａＣｌ２を添加してＣａ
：ＥＤＴＭＰ のモル比が１：１となるようにした。も
う一つのサンプル（サンプルＶ）に ＣａＣｌ２を添加
してＣａ：ＥＤＴＭＰ のモル比が２：１となるように
した。第三のサンプルはコントロールとした（ＣａＣｌ
２を添加しなかった） 。 ＣａＣｌ２の添加されたサ
ンプルＩＶは７．０６のｐＨを有しており、そしてこれ
を５０％（重量／重量）のＮａＯＨによってｐＨを７．
５に調整した。 ＣａＣｌ２の添加されたサンプルＶは
６．６のｐＨを有しており、そしてこれを５０％（重量
／重量）のＮａＯＨによってｐＨを７．５に調整した。 この三つのサンプル全ては９９％の錯体形成率であるこ
とが見い出された。
【００４１】３匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
ト３グループに、それぞれ １００μＬのコントロール
、サンプルＩＶ及びサンプルＶを注射した。二時間経過
後、これらの生体内分布を測定し、そしてその結果を表
３に示した。
ト３グループに、それぞれ １００μＬのコントロール
、サンプルＩＶ及びサンプルＶを注射した。二時間経過
後、これらの生体内分布を測定し、そしてその結果を表
３に示した。
【表３】
ａは大腿骨における％に２５倍して得られたものである
。 ｂは体重の４３％として概算した。 ｃは体重の６．５％として概算した。 ｄは３匹のラットの平均値である。
。 ｂは体重の４３％として概算した。 ｃは体重の６．５％として概算した。 ｄは３匹のラットの平均値である。
【００４２】このデーターは、三つのサンプル全ての体
内分布が同等であることを示している。 実施例４：方法Ｄ Ｃａ 含有キット （Ｃａ −キット）（Ｃａ：ＥＤＴ
ＭＰのモル比が１：１） は以下の表に示す試薬をｐＨ
＝１．９７で攪拌して調製された。
内分布が同等であることを示している。 実施例４：方法Ｄ Ｃａ 含有キット （Ｃａ −キット）（Ｃａ：ＥＤＴ
ＭＰのモル比が１：１） は以下の表に示す試薬をｐＨ
＝１．９７で攪拌して調製された。
【表４】
【００４３】次に０．１ＮのＮａＯＨでｐＨを調整した
。ｐＨ＝１．９７では、この溶液は透明であった。ｐＨ
＝２．８から３でこの溶液は濁った。ｐＨが約５．８で
はこの溶液は透明であった。ｐＨが約１０．５でこの溶
液は透明であった。
。ｐＨ＝１．９７では、この溶液は透明であった。ｐＨ
＝２．８から３でこの溶液は濁った。ｐＨが約５．８で
はこの溶液は透明であった。ｐＨが約１０．５でこの溶
液は透明であった。
【００４４】Ｃａ −キットを調製する好ましい方法は
、ビーカーの中に固形 Ｃａ（ＯＨ）２及び ＥＤＴＭ
Ｐを秤り取り、水を添加し、そして透明となるまで攪拌
し、ｐＨを６以上に調整する方法である。
、ビーカーの中に固形 Ｃａ（ＯＨ）２及び ＥＤＴＭ
Ｐを秤り取り、水を添加し、そして透明となるまで攪拌
し、ｐＨを６以上に調整する方法である。
【００４５】ｐＨは９．２に調整することができ、そし
て目的のキット形態の製剤を得るために凍結乾燥するこ
とができる。キットへのＳｍ 溶液の添加は １５３Ｓ
ｍ−ＥＤＴＭＰ錯体を形成させ、次にこの溶解液を注射
することができる。
て目的のキット形態の製剤を得るために凍結乾燥するこ
とができる。キットへのＳｍ 溶液の添加は １５３Ｓ
ｍ−ＥＤＴＭＰ錯体を形成させ、次にこの溶解液を注射
することができる。
【００４６】実施例５：方法Ｄ
１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ製剤を実施例４（Ｃａ：ＥＤ
ＴＭＰのモル比が１：１）からの３ｍＬのＣａ −キッ
トを再溶解させることで調製した。このキットを、 １
５３Ｓｍでスパイクされた０．１Ｎの ＨＣｌ中の３×
１０−４ＭのＳｍ 溶液によって再溶解させ、そしてｐ
Ｈを７．８に調整した（サンプルＶＩ）。 １５３Ｓｍ
−ＥＤＴＭＰ製剤（Ｃａ：ＥＤＴＭＰ が２：１）を実
施例４の改良した方法により調製した。このキットを
１５３Ｓｍでスパイクされた０．１Ｎの ＨＣｌ中の３
×１０−４ＭのＳｍ 溶液を用いることにより再溶解さ
せ、そしてｐＨを７．２に調整した（サンプルＶＩＩ）
。また、カルシウムの入っていないコントロールとして
の６ｍＬキットを １５３Ｓｍでスパイクされた６．０
ｍＬの０．１Ｎの ＨＣｌ中の３×１０−４ＭのＳｍ
溶液により再溶解し、そしてｐＨを７．５に調整した。 錯体としてのＳｍ（全てのＳｍ の同位元素） の％を
、陽イオン交換クロマトグラフィーにより測定し、それ
は９９％より大きかった。
ＴＭＰのモル比が１：１）からの３ｍＬのＣａ −キッ
トを再溶解させることで調製した。このキットを、 １
５３Ｓｍでスパイクされた０．１Ｎの ＨＣｌ中の３×
１０−４ＭのＳｍ 溶液によって再溶解させ、そしてｐ
Ｈを７．８に調整した（サンプルＶＩ）。 １５３Ｓｍ
−ＥＤＴＭＰ製剤（Ｃａ：ＥＤＴＭＰ が２：１）を実
施例４の改良した方法により調製した。このキットを
１５３Ｓｍでスパイクされた０．１Ｎの ＨＣｌ中の３
×１０−４ＭのＳｍ 溶液を用いることにより再溶解さ
せ、そしてｐＨを７．２に調整した（サンプルＶＩＩ）
。また、カルシウムの入っていないコントロールとして
の６ｍＬキットを １５３Ｓｍでスパイクされた６．０
ｍＬの０．１Ｎの ＨＣｌ中の３×１０−４ＭのＳｍ
溶液により再溶解し、そしてｐＨを７．５に調整した。 錯体としてのＳｍ（全てのＳｍ の同位元素） の％を
、陽イオン交換クロマトグラフィーにより測定し、それ
は９９％より大きかった。
【００４７】三匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
トに １００μＬの １５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ溶液をＩ
．Ｖ．注射した。このラットを注射２時間後に殺した。 いくつかの組織における活性値は、組織中のカウント数
（ＮａＩガンマーカウンターを用いて測定） を標準ス
トック溶液 １００μＬ容量のカウント数と比較するこ
とで測定し、そして表５にその結果を示した。
トに １００μＬの １５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ溶液をＩ
．Ｖ．注射した。このラットを注射２時間後に殺した。 いくつかの組織における活性値は、組織中のカウント数
（ＮａＩガンマーカウンターを用いて測定） を標準ス
トック溶液 １００μＬ容量のカウント数と比較するこ
とで測定し、そして表５にその結果を示した。
【表５】
ａは大腿骨における％に２５倍して得られたものである
。 ｂは体重の４３％として概算した。 ｃは体重の６．５％として概算した。 ｄは３匹のラットの平均値である。
。 ｂは体重の４３％として概算した。 ｃは体重の６．５％として概算した。 ｄは３匹のラットの平均値である。
【００４８】実施例６：方法Ｄ
実施例４の通りに調製した３ｍＬのＣａ −キットを３
．０ｍＬの０．１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４Ｍの
ＳｍＣｌ３により再溶解した。この溶液２ｍＬをｐＨの
測定に用い、ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔ（登録商標）ｐＨス
トリップにより７．０から８．０の間ｐＨであることが
見い出された。この溶液をトレーサーとしての１〜２μ
Ｌの １５３Ｓｍによりスパイクした。同様の方法にお
けるＮａ を有するコントロールキット（実施例３の通
りに調製したＣａ を含まないもの）を再溶解させた。 また ４８．３ｍＣｉ／ｍＬの １５３Ｓｍを含む再溶
解されたＣａ −キットをドライアイスにて凍結した。 ２１日経過後、この凍結製剤を解凍しそして使用した。
．０ｍＬの０．１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４Ｍの
ＳｍＣｌ３により再溶解した。この溶液２ｍＬをｐＨの
測定に用い、ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔ（登録商標）ｐＨス
トリップにより７．０から８．０の間ｐＨであることが
見い出された。この溶液をトレーサーとしての１〜２μ
Ｌの １５３Ｓｍによりスパイクした。同様の方法にお
けるＮａ を有するコントロールキット（実施例３の通
りに調製したＣａ を含まないもの）を再溶解させた。 また ４８．３ｍＣｉ／ｍＬの １５３Ｓｍを含む再溶
解されたＣａ −キットをドライアイスにて凍結した。 ２１日経過後、この凍結製剤を解凍しそして使用した。
【００４９】五匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
トにコントロール製剤の溶液 １００μＬをＩ．Ｖ．注
射し、五匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに２
１日経過した解凍仕立てのＣａ −キット製剤 １００
μＬを注射し、そして４匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラットにＣａ −キット製剤溶液（トレーサー １
５３Ｓｍと共に） １００μＬを注射した。
トにコントロール製剤の溶液 １００μＬをＩ．Ｖ．注
射し、五匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに２
１日経過した解凍仕立てのＣａ −キット製剤 １００
μＬを注射し、そして４匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラットにＣａ −キット製剤溶液（トレーサー １
５３Ｓｍと共に） １００μＬを注射した。
【００５０】このラットを注射して２時間経過後に殺し
た。いくつかの組織における活性値は、組織中のカウン
ト数（ＮａＩガンマーカウンターを用いて測定）を標準
ストック溶液 １００μＬ容量のカウント数と比較する
ことで測定し、そして表６にその結果を示した。
た。いくつかの組織における活性値は、組織中のカウン
ト数（ＮａＩガンマーカウンターを用いて測定）を標準
ストック溶液 １００μＬ容量のカウント数と比較する
ことで測定し、そして表６にその結果を示した。
【表６】
ａは大腿骨における％に２５倍して得られたものである
。 ｂは体重の４３％として概算した。 ｃは体重の６．５％として概算した。 ｄは５匹のラットの平均値である。 ｅは４匹のラットの平均値である。
。 ｂは体重の４３％として概算した。 ｃは体重の６．５％として概算した。 ｄは５匹のラットの平均値である。 ｅは４匹のラットの平均値である。
【００５１】実施例７：方法Ｄ
マグネット攪拌子の入った ６００ｍＬのビーカーにＥ
ＤＴＭＰ １８．２１０ｇ（４０．１２６ｍｍｏｌ）、
Ｃａ（ＯＨ）２ ２．６７８ｇ（３６．１４０ｍｍｏｌ
）及び水 ４００ｍＬを加えた。この混合物を室温で１
時間攪拌し、そしてほとんどの固形分は溶解した。５０
％のＮａＯＨを用いてｐＨをゆっくりと上昇させ、そし
て全ての固形分が溶解する迄攪拌し続けた。この混合物
が均一となったら、５０％のＮａＯＨでｐＨをゆっくり
と上げた（この溶液はｐＨ３．６で濁り、そしてｐＨ５
．８で再度均一となった）。この溶液を ５００ｍＬ容
量のフラスコに移し、そして水を加えて ５００ｍＬに
した（ｐＨは９．１７であった）。この溶液を０．４５
ミクロンフィルターで濾過し、そして３，６及び１８ｍ
Ｌの複数のキットに分注した。このキットをドライアイ
スアセント浴槽を用いて凍結し、そして次に凍結乾燥器
に移した。４日後にキットは取り出され、シールされ、
真空にされ、ラベルされ、そして保存された。
ＤＴＭＰ １８．２１０ｇ（４０．１２６ｍｍｏｌ）、
Ｃａ（ＯＨ）２ ２．６７８ｇ（３６．１４０ｍｍｏｌ
）及び水 ４００ｍＬを加えた。この混合物を室温で１
時間攪拌し、そしてほとんどの固形分は溶解した。５０
％のＮａＯＨを用いてｐＨをゆっくりと上昇させ、そし
て全ての固形分が溶解する迄攪拌し続けた。この混合物
が均一となったら、５０％のＮａＯＨでｐＨをゆっくり
と上げた（この溶液はｐＨ３．６で濁り、そしてｐＨ５
．８で再度均一となった）。この溶液を ５００ｍＬ容
量のフラスコに移し、そして水を加えて ５００ｍＬに
した（ｐＨは９．１７であった）。この溶液を０．４５
ミクロンフィルターで濾過し、そして３，６及び１８ｍ
Ｌの複数のキットに分注した。このキットをドライアイ
スアセント浴槽を用いて凍結し、そして次に凍結乾燥器
に移した。４日後にキットは取り出され、シールされ、
真空にされ、ラベルされ、そして保存された。
【００５２】上記の３ｍＬのＣａ −キットはコントロ
ール （Ｎａ）キットと共に、１から２μＬの量の １
５３Ｓｍのトレーサーによってスパイクされた３ｍＬの
０．１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４ＭのＳｍ により
それぞれ再溶解された。錯体の％を陽イオン交換クロマ
トグラフィーにより測定し、そしてそれぞれは９９％よ
り大きいことが測定された。両者のｐＨは７から８の間
であった。各キットから １００μＬのアリコートを三
つ取り出し、標準物として用いた。
ール （Ｎａ）キットと共に、１から２μＬの量の １
５３Ｓｍのトレーサーによってスパイクされた３ｍＬの
０．１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４ＭのＳｍ により
それぞれ再溶解された。錯体の％を陽イオン交換クロマ
トグラフィーにより測定し、そしてそれぞれは９９％よ
り大きいことが測定された。両者のｐＨは７から８の間
であった。各キットから １００μＬのアリコートを三
つ取り出し、標準物として用いた。
【００５３】五匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
ト（１５０から ２００ｇ） に、再溶解されたＣａ
−キット１００μＬをＩ．Ｖ．注射し、そして四匹のＳ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに再溶解されたコン
トロールキット １００μＬを注射した。２時間経過後
、ラットを殺しそして組織のサンプルを採取した。組織
サンプルは標準物と共にカウントされ、そして体内分布
を調べた。その結果を表７に示す。
ト（１５０から ２００ｇ） に、再溶解されたＣａ
−キット１００μＬをＩ．Ｖ．注射し、そして四匹のＳ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに再溶解されたコン
トロールキット １００μＬを注射した。２時間経過後
、ラットを殺しそして組織のサンプルを採取した。組織
サンプルは標準物と共にカウントされ、そして体内分布
を調べた。その結果を表７に示す。
【表７】
ａは５匹のラットの平均値である。
ｂは４匹のラットの平均値である。
ｃはカゴの中の紙片中に見い出されたものである。
【００５４】二つの製剤は同等の体内分布を付与するも
のと思えた。
のと思えた。
【００５５】実施例８及び比較例８：方法ＤＣａ −キ
ット製剤とＮａ −キット製剤とを、両製剤の迅速なＩ
．Ｖ．注射によるＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
への投与により比べた場合、Ｃａ −キットはＮａ −
キットよりも３．５倍大きいＬＤ５０を有していた。両
キットは実施例５の方法により調製した。これらキット
のもたらす生体内分布は同じであった。ＬＤ５０の上昇
により、このＣａ −キットはさらに安全なファクター
を提供する。
ット製剤とＮａ −キット製剤とを、両製剤の迅速なＩ
．Ｖ．注射によるＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
への投与により比べた場合、Ｃａ −キットはＮａ −
キットよりも３．５倍大きいＬＤ５０を有していた。両
キットは実施例５の方法により調製した。これらキット
のもたらす生体内分布は同じであった。ＬＤ５０の上昇
により、このＣａ −キットはさらに安全なファクター
を提供する。
【００５６】実施例９：方法Ｄ
１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ製剤を実施例３の方法により
調製した３ｍＬのキットを再溶解させることで調製した
。このキットは３ｍＬの０．１Ｍの ＨＣｌ中の １５
３Ｓｍ溶液を加えることで再溶解させた。この再溶解し
たキットは３×１０−４ＭのＳｍ 及び３５ｍｇ／ｍＬ
の ＥＤＴＭＰを含んだ。
調製した３ｍＬのキットを再溶解させることで調製した
。このキットは３ｍＬの０．１Ｍの ＨＣｌ中の １５
３Ｓｍ溶液を加えることで再溶解させた。この再溶解し
たキットは３×１０−４ＭのＳｍ 及び３５ｍｇ／ｍＬ
の ＥＤＴＭＰを含んだ。
【００５７】錯体としてのＳｍ の％を陽イオン交換ク
ロマトグラフィーにより測定し、９９％より大きかった
。二匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、右も
もにおいてＩ．Ｍ．注射し、そして別の二匹のラットに
首のところのクラビア（ｃｌａｖｉａ）にＳ．Ｃ．注射
した。それぞれのラットは １００μＬの １５３Ｓｍ
−ＥＤＴＭＰを受け入れた。
ロマトグラフィーにより測定し、９９％より大きかった
。二匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、右も
もにおいてＩ．Ｍ．注射し、そして別の二匹のラットに
首のところのクラビア（ｃｌａｖｉａ）にＳ．Ｃ．注射
した。それぞれのラットは １００μＬの １５３Ｓｍ
−ＥＤＴＭＰを受け入れた。
【００５８】このラットを注射して２時間後に殺した。
いくつかの組織における活性値は、組織中のカウント数
（ＮａＩガンマーカウンタを用いて測定）を標準ストッ
ク溶液 １００μＬ容量のカウント数と比較することで
測定した。複数の組織中の薬物量を表８に示し、そして
Ｉ．Ｖ．注射で同様に行ったものと比較した。
（ＮａＩガンマーカウンタを用いて測定）を標準ストッ
ク溶液 １００μＬ容量のカウント数と比較することで
測定した。複数の組織中の薬物量を表８に示し、そして
Ｉ．Ｖ．注射で同様に行ったものと比較した。
【表８】
ａは大腿骨における％に２５倍して得られたものである
。 ｂは体重の４３％として概算したものである。 ｃは体重の６．５％として概算したものである。 ｄは２匹のラットの平均値である。
。 ｂは体重の４３％として概算したものである。 ｃは体重の６．５％として概算したものである。 ｄは２匹のラットの平均値である。
【００５９】表８の結果は投与の方法にかかわらず体内
分布は同じであることを示している。
分布は同じであることを示している。
【００６０】実施例１０
実施例４の方法により調製した ＥＤＴＭＰキット５個
を表９に示す溶液で再溶解し、そしてそのｐＨを測定し
た。
を表９に示す溶液で再溶解し、そしてそのｐＨを測定し
た。
【表９】
【００６１】この溶液は約１ ｍＣｉ／ｍＬの １５３
Ｓｍを含み、そして３×１０−４Ｍの総Ｓｍ 濃度であ
り、各サンプルについてのＣａ 含量は上記の表に示さ
れ、そして測定された錯体生成は各サンプルについて９
９％より大きかった。
Ｓｍを含み、そして３×１０−４Ｍの総Ｓｍ 濃度であ
り、各サンプルについてのＣａ 含量は上記の表に示さ
れ、そして測定された錯体生成は各サンプルについて９
９％より大きかった。
【００６２】表９に詳細のＣａ 含有酸性溶液を３．０
ｍＬ ＥＤＴＭＰキットの滴定のために用い、これによ
って再溶解のために利用した溶液の容量の最終ｐＨにお
ける効果を調べた。各溶液２ｍＬを各キットに加えそし
てｐＨを測定した。 さらにこの２ｍＬの再溶解物に２００μＬのアリコート
を添加し、それぞれを添加後のｐＨを測定した。この結
果が示すには、３．０ｍＬのキットをｐＨ７．０未満に
しないためには、これらの全ての溶液を３．６ｍＬまで
加えることができる。
ｍＬ ＥＤＴＭＰキットの滴定のために用い、これによ
って再溶解のために利用した溶液の容量の最終ｐＨにお
ける効果を調べた。各溶液２ｍＬを各キットに加えそし
てｐＨを測定した。 さらにこの２ｍＬの再溶解物に２００μＬのアリコート
を添加し、それぞれを添加後のｐＨを測定した。この結
果が示すには、３．０ｍＬのキットをｐＨ７．０未満に
しないためには、これらの全ての溶液を３．６ｍＬまで
加えることができる。
【００６３】再溶解されたキットの浸透圧における、添
加Ｃａ の効果を測定した。表９の溶液を ＥＤＴＭＰ
の３ｍＬキットを再溶解させるのに用いた。再溶解後、
溶液のｐＨを測定し、そしてその浸透圧を凝固点降下に
より測定した。その結果を表１０に示した。
加Ｃａ の効果を測定した。表９の溶液を ＥＤＴＭＰ
の３ｍＬキットを再溶解させるのに用いた。再溶解後、
溶液のｐＨを測定し、そしてその浸透圧を凝固点降下に
より測定した。その結果を表１０に示した。
【表１０】
【００６４】表１０が示すには、形成されたキットは高
張であり、そしてキットを再溶解するのに用いた放射性
核種溶液にＣａ を加えることは高張効果をわずかにの
み上昇させる。薬剤投与のルートにおける製剤の影響の
検討において、静脈注射の等張性は、投与が血液中で希
釈または調整を可能とする十分にゆっくりとした長さに
わたるときにはそれほど重要でないことが知られている
（例えば、Ｐ．Ｐ．ＤｅＬｕｃａ及びＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌ
ａｎの”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ
Ｖｏｌｕｍｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ ｉｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ”
， Ｐａｒｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏ
ｌ．１， ｐｑ．１４０， ｅｄｓ． Ｋ．Ｅ．Ａｖｉ
ｓ， Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｈ．Ａ．Ｌｉｅ
ｂｅｒｍａｎ， ｐｕｂ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ Ｉｎｃ．， Ｎ．Ｙ．（１９８４）を参照のこと）
。
張であり、そしてキットを再溶解するのに用いた放射性
核種溶液にＣａ を加えることは高張効果をわずかにの
み上昇させる。薬剤投与のルートにおける製剤の影響の
検討において、静脈注射の等張性は、投与が血液中で希
釈または調整を可能とする十分にゆっくりとした長さに
わたるときにはそれほど重要でないことが知られている
（例えば、Ｐ．Ｐ．ＤｅＬｕｃａ及びＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌ
ａｎの”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ
Ｖｏｌｕｍｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ ｉｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ”
， Ｐａｒｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏ
ｌ．１， ｐｑ．１４０， ｅｄｓ． Ｋ．Ｅ．Ａｖｉ
ｓ， Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｈ．Ａ．Ｌｉｅ
ｂｅｒｍａｎ， ｐｕｂ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ Ｉｎｃ．， Ｎ．Ｙ．（１９８４）を参照のこと）
。
【００６５】実施例１１：方法Ｄ
１５３Ｓｍ−Ｎａ−ＥＤＴＭＰ及び １５３Ｓｍ−（Ｃ
ａ／Ｎａ）−ＥＤＴＭＰ のビーグル犬へのＩ．Ｖ．注
射直後の心拍数及び脈拍数、並びに血清のカルシウムレ
ベルの鋭敏な効果を試験するため、以下の実験を行った
。注入の速度の効果も測定した。
ａ／Ｎａ）−ＥＤＴＭＰ のビーグル犬へのＩ．Ｖ．注
射直後の心拍数及び脈拍数、並びに血清のカルシウムレ
ベルの鋭敏な効果を試験するため、以下の実験を行った
。注入の速度の効果も測定した。
【００６６】１５３Ｓｍ−Ｎａ−ＥＤＴＭＰ、サンプル
ＶＩＩＩを ６３０ｍｇの ＥＤＴＭＰ及び ４１４ｍ
ｇのＮａＯＨより調製し、それは凍結乾燥及び除菌され
、そして次に０．１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４Ｍの
除菌Ｓｍ により再溶解されたものである。
ＶＩＩＩを ６３０ｍｇの ＥＤＴＭＰ及び ４１４ｍ
ｇのＮａＯＨより調製し、それは凍結乾燥及び除菌され
、そして次に０．１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４Ｍの
除菌Ｓｍ により再溶解されたものである。
【００６７】 １５３Ｓｍ−（Ｃａ／Ｎａ）−ＥＤＴＭ
Ｐ 、サンプルＩＸは ６３０ｍｇの ＥＤＴＭＰ、
２４５ｍｇのＮａＯＨ及び９５ｍｇの Ｃａ（ＯＨ）２
により調製され、それは凍結乾燥及び除菌され、そして
次に０．０１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４Ｍの除菌Ｓ
ｍ により再溶解される。
Ｐ 、サンプルＩＸは ６３０ｍｇの ＥＤＴＭＰ、
２４５ｍｇのＮａＯＨ及び９５ｍｇの Ｃａ（ＯＨ）２
により調製され、それは凍結乾燥及び除菌され、そして
次に０．０１Ｍの ＨＣｌ中の３×１０−４Ｍの除菌Ｓ
ｍ により再溶解される。
【００６８】注射のために用いた各錯体は、それぞれの
凍結乾燥製剤に１８．０ｍＬのＳｍ 溶液を加えること
で調製した。この製剤のＳｍ−ＥＤＴＭＰ錯体の最終濃
度は３５ｍｇ／ｍＬであった。この製剤は調製してから
１５分以内に用いられ、残った溶液は分析のために凍結
させた。注射のために用いた製剤の分析は、その注射が
目標の濃度となっていることを確認した。
凍結乾燥製剤に１８．０ｍＬのＳｍ 溶液を加えること
で調製した。この製剤のＳｍ−ＥＤＴＭＰ錯体の最終濃
度は３５ｍｇ／ｍＬであった。この製剤は調製してから
１５分以内に用いられ、残った溶液は分析のために凍結
させた。注射のために用いた製剤の分析は、その注射が
目標の濃度となっていることを確認した。
【００６９】生後約３３ケ月の、そして体重が８．１か
ら１０．９ｋｇの若い大人の雄ビーグル犬を用いた。こ
れらの犬は獣医による完全な身体検査を受け、最低３０
日間研究室の環境に慣らされ、Ａｄｅｎｏｉｍｍｕｎｅ
−７−Ｌ（登録商標）（Ｔｅｃｈ Ａｍｅｒｉｃａ，
Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｃｏｒｐ． 製） を用いて、ジ
ステンパー、アデノウイルスタイプ２肝炎、パラインフ
ルエンザ及びパルボウイルスに対して再種痘された。こ
れらの犬は、犬の供給者によって耳に印された個々の番
号により個別に特定できた。これらの犬は、米国協会公
認の研究用動物保護（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃ
ａｒｅ）により確立された方法で飼った。試験に用いた
研究所は認可されている。
ら１０．９ｋｇの若い大人の雄ビーグル犬を用いた。こ
れらの犬は獣医による完全な身体検査を受け、最低３０
日間研究室の環境に慣らされ、Ａｄｅｎｏｉｍｍｕｎｅ
−７−Ｌ（登録商標）（Ｔｅｃｈ Ａｍｅｒｉｃａ，
Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｃｏｒｐ． 製） を用いて、ジ
ステンパー、アデノウイルスタイプ２肝炎、パラインフ
ルエンザ及びパルボウイルスに対して再種痘された。こ
れらの犬は、犬の供給者によって耳に印された個々の番
号により個別に特定できた。これらの犬は、米国協会公
認の研究用動物保護（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃ
ａｒｅ）により確立された方法で飼った。試験に用いた
研究所は認可されている。
【００７０】ランダムに選択した一匹の絶食させた犬に
、頭部静脈に挿入されたカテーテルを介して、サンプル
ＶＩＩＩまたはＩＸのいずれかを体重１ｋｇあたり３０
ｍｇのＩ．Ｖ．投薬で与えた。注射部はカテーテルを差
し込む前に剃られ、そして殺菌剤により準備した。注射
は約２．０ｍＬ／分（７０ｍｇ／分）の速さで行われ、
よって注射は約４分かかった。
、頭部静脈に挿入されたカテーテルを介して、サンプル
ＶＩＩＩまたはＩＸのいずれかを体重１ｋｇあたり３０
ｍｇのＩ．Ｖ．投薬で与えた。注射部はカテーテルを差
し込む前に剃られ、そして殺菌剤により準備した。注射
は約２．０ｍＬ／分（７０ｍｇ／分）の速さで行われ、
よって注射は約４分かかった。
【００７１】さらに２匹の雄ビーグル犬に、前記と同様
の投薬レベルのサンプルＶＩＩＩまたはＩＸのいずれか
を、可能な限りの速さ、約１５ｍＬ／分で行った。注入
の方法は前述と同じであった。これは注入の速さに関す
るその前にレポートした結果を証明するため、最初の注
射から２週間後に行った。
の投薬レベルのサンプルＶＩＩＩまたはＩＸのいずれか
を、可能な限りの速さ、約１５ｍＬ／分で行った。注入
の方法は前述と同じであった。これは注入の速さに関す
るその前にレポートした結果を証明するため、最初の注
射から２週間後に行った。
【００７２】血液サンプルは、血清カルシウム及び総タ
ンパク質量の分析のため、注射の直前及び注射完結の直
後、そしてまた注射後約５， １５， ３０及び４５分
後、並びに１，２及び４時間後に頸静脈から採取した。 首の下面を前記と同様に剃り、そして殺菌剤で用意した
。この時間にわたって犬の臨床的影響をモニターし、そ
して心拍数及び脈拍数を各時間において記録した。
ンパク質量の分析のため、注射の直前及び注射完結の直
後、そしてまた注射後約５， １５， ３０及び４５分
後、並びに１，２及び４時間後に頸静脈から採取した。 首の下面を前記と同様に剃り、そして殺菌剤で用意した
。この時間にわたって犬の臨床的影響をモニターし、そ
して心拍数及び脈拍数を各時間において記録した。
【００７３】特定の犬のみそれぞれの養生法の処理を受
けているため、即決は不適当であると思われる。しかし
ながら、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの抗薬量のサンプル
ＶＩＩＩまたはＩＸの、２．０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｓｍ−Ｅ
ＤＴＭＰ錯体７０ｍｇ／分）というゆっくりな速さのＩ
．Ｖ．注射では臨床的なサインを全っく生じなかった。 各製剤は心拍を７から１０％上昇させた。 しかしながら、この結果は、単に興奮に対する反応の現
れと考えられ、なぜなら犬の心拍数は、外部刺激に反応
して著しく変化しうるからである。血清総カルシウムの
量においてわずかの変化があったが、この変化がこれら
の処理に帰するとは考え難い。
けているため、即決は不適当であると思われる。しかし
ながら、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの抗薬量のサンプル
ＶＩＩＩまたはＩＸの、２．０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｓｍ−Ｅ
ＤＴＭＰ錯体７０ｍｇ／分）というゆっくりな速さのＩ
．Ｖ．注射では臨床的なサインを全っく生じなかった。 各製剤は心拍を７から１０％上昇させた。 しかしながら、この結果は、単に興奮に対する反応の現
れと考えられ、なぜなら犬の心拍数は、外部刺激に反応
して著しく変化しうるからである。血清総カルシウムの
量においてわずかの変化があったが、この変化がこれら
の処理に帰するとは考え難い。
【００７４】注射の速度を可能な限り速くした場合（約
１５ｍＬ／分）、の各サンプルによる臨床的なサインが
注目された。呼吸数の増大及びすすり泣きに伴い、不隨
意筋の動き、全ての筋肉の固有な微動等がサンプルＶＩ
ＩＩを受けた犬に認められた。これらの影響は最初、注
射後約２０秒で認められ、そして約２分後まで続いた。 犬は注射後約５分で正常となったように見えた。この間
の時間にわたる心拍数の増加は、５０％より大きかった
。この間の時間にわたり、血清の総カルシウム量は低下
した。しかしながらこの低下は比較的小さいものであり
、それは血清総タンパク質量の同様の変化を伴った。総
カルシウム量へのいかなる大きな効果も、注射が原因で
あるとすることは不可能であった。
１５ｍＬ／分）、の各サンプルによる臨床的なサインが
注目された。呼吸数の増大及びすすり泣きに伴い、不隨
意筋の動き、全ての筋肉の固有な微動等がサンプルＶＩ
ＩＩを受けた犬に認められた。これらの影響は最初、注
射後約２０秒で認められ、そして約２分後まで続いた。 犬は注射後約５分で正常となったように見えた。この間
の時間にわたる心拍数の増加は、５０％より大きかった
。この間の時間にわたり、血清の総カルシウム量は低下
した。しかしながらこの低下は比較的小さいものであり
、それは血清総タンパク質量の同様の変化を伴った。総
カルシウム量へのいかなる大きな効果も、注射が原因で
あるとすることは不可能であった。
【００７５】サンプルＩＸを受けた犬もまた臨床的サイ
ンを示したにもかかわらず、これらのサインが不隨意運
動であるかどうかが不明である。なぜならこの動きはサ
ンプルＶＩＩＩを受けた犬の場合に現われたものと同じ
ような拘束に対する抵抗に特徴づけられるものであった
。犬の増大された動きの時間はわずか約３０秒で終わり
、注射後約 １００秒には犬は正常となった。心拍数は
わずかに約１３％上昇した。血清カルシウム量は注射後
にわたり上昇したが、しかしそれに伴う総タンパク質量
の変化は、この結果の解釈を困難とした。
ンを示したにもかかわらず、これらのサインが不隨意運
動であるかどうかが不明である。なぜならこの動きはサ
ンプルＶＩＩＩを受けた犬の場合に現われたものと同じ
ような拘束に対する抵抗に特徴づけられるものであった
。犬の増大された動きの時間はわずか約３０秒で終わり
、注射後約 １００秒には犬は正常となった。心拍数は
わずかに約１３％上昇した。血清カルシウム量は注射後
にわたり上昇したが、しかしそれに伴う総タンパク質量
の変化は、この結果の解釈を困難とした。
【００７６】要約すると、３０ｍｇ／ｋｇのサンプルＶ
ＩＩＩまたはＩＸのいずれかを、ゆっくりとした速度の
Ｉ．Ｖ．注射により与えられた犬は、注射に原因する影
響を受けなかった。この注射が迅速な薬剤注射であった
場合、各サンプルに臨床的な徴候が認められた。サンプ
ルＩＸよりもサンプルＶＩＩＩによる効果がよりきわだ
った。
ＩＩＩまたはＩＸのいずれかを、ゆっくりとした速度の
Ｉ．Ｖ．注射により与えられた犬は、注射に原因する影
響を受けなかった。この注射が迅速な薬剤注射であった
場合、各サンプルに臨床的な徴候が認められた。サンプ
ルＩＸよりもサンプルＶＩＩＩによる効果がよりきわだ
った。
【００７７】本明細書より考えられる本発明のその他の
態様は当業者にとって明らかである。本発明における実
施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲は特許請求の範
囲に示す。
態様は当業者にとって明らかである。本発明における実
施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲は特許請求の範
囲に示す。
【図１】５％のエタノール（ＥｔＯＨ：＋）、０．９％
のベンジルアルコール（ＢｚＯＨ：◇）存在下における
、１００ｍＣｉ／ｍＬの １５３Ｓｍ特異的活性による
、 ＥＤＴＭＰの放射性崩壊を示し、凍結品は（△）で
あり、コントロールは（■）で示した。
のベンジルアルコール（ＢｚＯＨ：◇）存在下における
、１００ｍＣｉ／ｍＬの １５３Ｓｍ特異的活性による
、 ＥＤＴＭＰの放射性崩壊を示し、凍結品は（△）で
あり、コントロールは（■）で示した。
【図２】１００ｍＣｉ／ｍＬ（■）； ５０ｍＣｉ／ｍ
Ｌ（＋）； ３０ｍＣｉ／ｍＬ（◇）； ３０ｍＣｉ／
ｍＬ（△）の異なった １５３Ｓｍ特異的活性での、非
阻害化キットとして ＥＤＴＭＰの放射性崩壊を示した
。
Ｌ（＋）； ３０ｍＣｉ／ｍＬ（◇）； ３０ｍＣｉ／
ｍＬ（△）の異なった １５３Ｓｍ特異的活性での、非
阻害化キットとして ＥＤＴＭＰの放射性崩壊を示した
。
Claims (46)
- 【請求項１】 配位子または生理的に許容されるそれ
らの塩と放射性核種との錯体を含んで成る、凍結され、
その後使用前に解凍される、放射性医薬製剤。 - 【請求項２】 前記の放射性核種がサマリウム−１５
３ 、ホルミウム−１６６ 、イッテルビウム−１７５
、ルテチウム−１７７ 、イットリウム−９０または
ガドリニウム−１５９ である、請求項１記載の放射性
医薬製剤。 - 【請求項３】 前記の放射性核種がサマリウム−１５
３ またはホルミウム−１６６ である、請求項２記載
の放射性医薬製剤。 - 【請求項４】 前記の放射性核種がサマリウム−１５
３ である、請求項３記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項５】 前記の配位子が、エチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタ
メチレンホスホン酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミ
ントリメチレンホスホン酸、ニトリロトリメチレンホス
ホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチ
レンホスホン酸、１−カルボキシエチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸、ビス（アミノエチルピペラジン
）テトラメチレンホスホン酸、もしくは１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン
酸又は生理学的に許容されるそれらの塩である、請求項
１から４記載の任意の放射性医薬製剤。 - 【請求項６】 前記の配位子が、エチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタ
メチレンホスホン酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミ
ントリメチレンホスホン酸、トリス（２−アミノエチル
）アミンヘキサメチレンホスホン酸、１−カルボキシエ
チレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、ビス（アミ
ノエチルピペラジン）テトラメチレンホスホン酸、もし
くは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテト
ラメチレンホスホン酸、又は生理学的に許容されるそれ
らの塩である、請求項５記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項７】 前記の配位子が、エチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸又は生理学的に許容されるその
塩である、請求項６記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項８】 １５３サマリウム−エチレンジアミ
ンテトラメチレンホスホン酸又は生理学的に許容される
その塩を含んで成る、請求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項９】 １６６ホルミウム−エチレンジアミ
ンテトラメチレンホスホン酸又は生理学的に許容される
その塩を含んで成る、請求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１０】 液体窒素を利用して凍結された、請
求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１１】 ドライアイスを利用して凍結された
、請求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１２】 アセトンドライアイスを利用して凍
結された、請求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１３】 凍結の前に二価金属が添加された、
請求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１４】 配位子又は生理学的に許容されうる
それらの塩と放射性核種との錯体を含んで成り、また、
二価金属を存在させる放射性医薬製剤。 - 【請求項１５】 二価金属がＦｅ＋２， Ｍｎ＋２又
はアルカリ土類金属イオンである、請求項１３又は１４
に記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１６】 前記のアルカリ土類金属イオンがＢ
ｅ＋２， Ｍｇ＋２， Ｃａ＋２， Ｓｒ＋２又はＢａ
＋２である、請求項１５記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１７】 前記のアルカリ土類金属イオンがＣ
ａ＋２である、請求項１６記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１８】 二価金属イオンと前記配位子とのモ
ル比が０．２５から１である、請求項１３又は１４記載
の放射性医薬製剤。 - 【請求項１９】 二価金属と前記配位子とのモル比が
０．５から１である、請求項１８記載の放射性医薬製剤
。 - 【請求項２０】 二価金属と前記配位子とのモル比が
０．７５から１である、請求項１９記載の放射性医薬製
剤。 - 【請求項２１】 前記配位子に対する二価金属のモル
比が０．９から１である、請求項２０記載の放射性医薬
製剤。 - 【請求項２２】 前記配位子がエチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸である、請求項１８から２１いず
れかに記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項２３】 前記二価金属がＣａ＋２であり、そ
して前記配位子がエチレンジアミンテトラメチレンホス
ホン酸又は生理学的に許容されるそれらの塩であり、そ
してＣａ＋２とエチレンジアミンテトラメチレンホスホ
ン酸とのモル比が０．９から１である、請求項１３又は
１４記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項２４】 請求項１から２３のいずれか１項に
記載の放射性医薬製剤の投与方法であって、該製剤が凍
結された場合は解凍し、次に動物に静脈内に、腹腔内に
、筋肉内に又は皮下にそれらを注射する方法。 - 【請求項２５】 放射性医薬製剤の動物への投与方法
であって、 １５３サマリウム−エチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸、又は生理学的に許容されるそれ
らの塩を凍結し、解凍し、そして動物に静脈内に注射す
ることを含んで成る方法。 - 【請求項２６】 放射性医薬製剤の動物への投与方法
であって、Ｃａ＋２を有する １５３サマリウム−エチ
レンジアミンテトラメチレンホスホン酸、又は生理学的
に許容されるそれらの塩を凍結し、解凍及び再溶解し、
そして動物に静脈内に注射することを含んで成る方法。 - 【請求項２７】 放射性医薬製剤を動物に投与する方
法であって、Ｃａ＋２を有する １５３サマリウム−エ
チレンジアミンテトラメチレンホスホン酸を動物に静脈
内に注射することを含んで成る方法。 - 【請求項２８】 請求項１から１２のいずれか１項に
記載の放射性医薬製剤の製造方法であって、配位子又は
生理学的に許容されるそれらの塩と放射性核種との錯体
形成をし、該錯体を凍結し、そして次に使用前に該錯体
を解凍することを含んで成る方法。 - 【請求項２９】 前記の凍結が液体窒素を利用したも
のである、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３０】 前記の凍結がドライアイスを利用し
たものである、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３１】 前記の凍結がアセトンドライアイス
を利用したものである、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３２】 請求項１３から２３のいずれか１項
に記載の二価金属放射性医薬製剤の準備方法であって、
以下の工程； （Ａ）請求項１から１２のいずれか１項に記載の放射性
金属−配位子錯体に二価金属を加えること；又は（Ｂ）
請求項１から１２のいずれか１項に記載の放射性金属−
配位子錯体を凍結、解凍し、次に二価金属を加えること
；又は （Ｃ）工程Ｂの製剤を再凍結し、そして解凍すること；
（Ｄ）放射性金属イオン溶液に二価金属を加え、次に錯
体を形成するために配位子を加えること；又は（Ｅ）工
程（Ｄ）からの錯体を凍結し、次に使用前に解凍するこ
と；又は （Ｆ）二つの個々の注射を利用して、ほぼ同じ時間帯に
て、放射性医薬製剤と二価金属イオン溶液を同時投与す
ること；又は （Ｇ）塩化物もしくは水酸化物としての二価金属を配位
子に加え、そして次に塩基によりｐＨを調整すること；
又は （Ｈ）二価金属−配位子凍結乾燥製剤を形成するため、
工程Ｇの溶液を凍結乾燥し、放射性核種金属イオンを含
む酸性溶液を用いて該製剤を再溶解すること；又は（Ｉ
）工程Ｈの錯体を凍結し、次に使用前に解凍すること；
のいずれかを含んで成る方法。 - 【請求項３３】 前記の凍結が液体窒素を利用したも
のである請求項３２記載の方法。 - 【請求項３４】 前記の凍結がドライアイスを利用し
たものである請求項３２記載の方法。 - 【請求項３５】 前記の凍結がアセトンドライアイス
を利用したものである請求項３２記載の方法。 - 【請求項３６】 前記の二価金属が、Ｆｅ＋２， Ｍ
ｎ＋２又はアルカリ土類金属イオンである請求項３２記
載の方法。 - 【請求項３７】 前記のアルカリ土類金属イオンがＢ
ｅ＋２， Ｍｇ＋２， Ｃａ＋２， Ｓｒ＋２又はＢａ
＋２である、請求項３６記載の方法。 - 【請求項３８】 前記のアルカリ土類金属イオンがＣ
ａ＋２である、請求項３７記載の方法。 - 【請求項３９】 前記の配位子がエチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸である、請求項３２記載の方法
。 - 【請求項４０】 前記二価金属とエチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸とのモル比が０．２５から１で
ある、請求項３９記載の方法。 - 【請求項４１】 前記二価金属とエチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸とのモル比が０．５から１であ
る、請求項４０記載の方法。 - 【請求項４２】 前記二価金属とエチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸とのモル比が０．７５から１で
ある、請求項４０記載の方法。 - 【請求項４３】 前記二価金属とエチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸とのモル比が０．９から１であ
る、請求項４０記載の方法。 - 【請求項４４】 前記Ｃａ２＋とエチレンジアミンテ
トラメチレンホスホン酸とのモル比が０．９から１であ
る、請求項４０記載の方法。 - 【請求項４５】 前記酸性溶液の塩酸濃度が ０．０
０１から１Ｎである、請求項３２、工程Ｈ記載の方法。 - 【請求項４６】 前記酸性溶液の塩酸濃度が０．０１
から０．１Ｎである、請求項４５記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US53887190A | 1990-06-18 | 1990-06-18 | |
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP14473591A Expired - Fee Related JP3636728B2 (ja) | 1990-06-18 | 1991-06-17 | 放射性医薬製剤、その投与方法及びその製造方法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001314293A Ceased JP2002114712A (ja) | 1990-06-18 | 2001-10-11 | 二価金属を含む放射性医薬製剤 |
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