CZ2002422A3 - 3(5)-Aminopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako protinádorová činidla - Google Patents

3(5)-Aminopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako protinádorová činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ2002422A3
CZ2002422A3 CZ2002422A CZ2002422A CZ2002422A3 CZ 2002422 A3 CZ2002422 A3 CZ 2002422A3 CZ 2002422 A CZ2002422 A CZ 2002422A CZ 2002422 A CZ2002422 A CZ 2002422A CZ 2002422 A3 CZ2002422 A3 CZ 2002422A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopropyl
pyrazol
acetamide
phenyl
biphenyl
Prior art date
Application number
CZ2002422A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Paolo Orsini
Gabriella Traquandi
Mario Varasi
Edward L. Fritzen
Martha A. Warpehoski
Betsy S. Pierce
Maria Gabriella Brasca
Original Assignee
Pharmacia Italia S. P. A.
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S. P. A., Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia Italia S. P. A.
Publication of CZ2002422A3 publication Critical patent/CZ2002422A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 3(5)-aminopyrazolových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících tyto deriváty a jejich použití jako terapeutických činidel, zejména při léčení rakoviny a buněčných proliferačních poruch.
Dosavadní stav techniky
Existuje několik cytotoxických léčiv, jako je např. fluoruracil (5-FU), doxorubicin a camptothecins, které ničí DNA nebo ovlivňují buněčný metabolismus, a tak působí v mnoha případech nepřímou blokaci buněčného cyklu. Tato činidla vedou k nezvratnému zničení jak normálních, tak nádorových buněk, a tak vykazují výraznou toxicitu a vedlejší účinky.
Proto jsou žádoucí sloučeniny schopné působit jako vysoce specifická protinádorová činidla selektivně vedoucí k zastavení nádorových buněk a jejich apoptóze, které jsou s dosavadními dostupnými léčivy srovnatelně účinné a mají sníženou toxicitu.
Je dobře známo, že průběh buněčného cyklu je řízen sérií kontrolních bodů, označovaných též jako body restrikční, které jsou regulovány skupinou enzymů známých jako cyklin-dependentní kinázy (cdk). Samotné cdk jsou zpětně regulovány na mnoha úrovních, například navázáním na cykliny.
Pro normální průběh buněčného cyklu je nezbytná koordinovaná aktivace a inaktivace různých cyklin/cdk komplexů. Jak kritický přechod Gl-S, tak i G2-M jsou oba kontrolovány aktivací rozdílných cyklin/cdk aktivit. U G1 se má za to, že počátek S-fáze zprostředkovává jak cyklin D/cdk 4, tak cyklin E/cdk 2. Proběhnutí S-fáze vyžaduje aktivitu cyklinu A/cdk 2, zatímco aktivace cyklinu A/cdc2 (cdkl) a cyklinu B/cdc2 je požadována pro počátek metafáze. Obecné odkazy na cykliny a cyklin-dependentní kinázy uvádí např. Kevin R. Webster et al. v Exp, Opin. Invest. Drugs, 1998, svazek 7(6), str. 865-887.
Kontrolní body jsou v nádorových buňkách porušené, částečně kvůli disregulaci cdk aktivity. V nádorových buňkách byla například pozorovaná změněná exprese cyklinu E a cdk, a delece genu cdk inhibitoru p27 KIP u myší měla za následek vyšší výskyt rakoviny.
Myšlenka, že cdk jsou rychlost-limitující enzymy při průběhu buněčného cyklu, a tak představují molekulární cíle pro terapeutický zásah, je podporována stále více důkazy. Má se za to, že zejména přímá inhibice cdk/cyklin kinázové aktivity by měla napomoci k omezení neregulované proliferace nádorových buněk.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin užitečných pro léčení buněčných proliferačních poruch spojených se změněnou buněčnou dependentní kinázovou aktivitou. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin s cdk/cyklin kinázovou inhibiční aktivitou.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin užitečných při léčbě jako protinádorová činidla, které postrádají, co se týče jak toxicity tak vedlejších účinků, nevýhody výše zmiňovaných v současnosti dostupných protinádorových léků.
V předkládaném vynálezu bylo zjištěno, že 3-aminopyrazoly vykazují cdk/cyklin kinázovou inhibiční aktivitu, a jsou tak užitečné při léčbě jako protinádorová činidla a postrádají, co se týče jak toxicity tak vedlejších účinků, výše zmiňované nevýhody v současnosti dostupných protinádorových léků.
Specificky jsou 3-aminopyrazoly podle předkládaného vynálezu užitečné při léčbě různých druhů rakoviny, včetně a bez omezení na, karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic včetně rakoviny plicní ch malých buněk, jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže včetně karcinomu plochých buněk; hematopoézové nádory lymfoidní skupiny včetně leukémie, akutní lymfocytové leukémie, akutní lymfoblastové leukémie, lymfomu B-buněk, lymfomu T-buněk, Hodgkinova lymfomu, non-Hodgkinova lymfomu, lymfomu vlasových buněk a Burkettova lymfomu; hematopoézové nádory myeloidní skupiny včetně akutní a chronické myeloidní leukémie, myelodysplastového syndromu a promyelocytové leukémie; nádory mezenchymálního původu včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu; nádory cetrální a periferní nervové soustavy včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomu; další nádory včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderomu pigmentosum, keratoktanthomu, thyroidní folikulámí rakoviny a Kaposiho sarkomu.
Kvůli klíčové roli cdk při regulaci buněčné proliferace jsou 3-amino-pyrazolové deriváty užitečné dále při léčení různých buněčných proliferačních poruch, jako je např.
• · · · • · · · · · benigní zbytnění prostaty, familiální adenomatóza polyposis, neurofíbromatóza, lupénka, proliferace buněk hladkého svalstva spojená s atherosklerózou, pulmonámí fibrózou, arthritidou glomerulonefritidou a pooperační stenózou a restenózou.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být užitečné při léčbě Alzheimerovy choroby, jak se předvídá na základě skutečnosti, že cdk5 je zapojen do fosforylace proteinu tau (J. Biochem. 117, 741-749 (1995)).
Sloučeniny podle předkládaného .vynálezu jsou, jako modulátory apoptózy, dále užitečné při léčbě rakoviny, virových infekcí, prevence vzniku AIDS u HlV-nakažených jednotlivců, autoimunitních chorob a neurodegenerativních poruch.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při inhibici angiogeneze a metastází nádorů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu působí dále jako inhibitory dalších proteinkináz, např. protein-kinázy C, her2, rafl, MEK 1, MAP kinázy, EGF receptorů, PDGF receptorů, IGF receptorů, PI3 kinázy, weel kinázy, Src, Abl, a tak jsou účinné při léčení chorob spojených s dalšími protein-kinázami.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou dále užitečné při léčbě a prevenci plešatosti vyvolané radioterapií nabo chemoterapií.
Předkládaný vynález poskytuje tedy způsob léčení buněčných proliferačních poruch spojených s pozměněnou buněčnou dependentní kinázovou aktivitou, kdy se savci s touto potřebou podává účinné množství 3-aminopyrazolového derivátu obecného vzorce I,
kde
R je a C3-C6 cykloalkylová skupina výhodně substituovaná přímou nebo rozvětvenou Ci-Cď alkylovou nebo arylalkylovou skupinou;
Ri je přímá nebo rozvětvená Ci-Cď alkylová, C2-C4 alkenylová, cykloalkylová, cykloalkenylová, heterocyklická, arylová, arylalkylová, arylkarbonylová, aryloxyalkylová nebo arylalkenylová skupina, která je výhodně dále substituovaná;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• · • · · ·
Ve výhodném provedení výše popsaného způsobu je buněčná proliferační porucha vybírána ze skupiny obsahující rakovinu, Alzheimerovu chorobu, virové infekce, autoimunitní choroby a neurodegenerativní poruchy.
Specificky se jedná o typy rakoviny včetně karcinomu, karcinomu plochých buněk; hematopoézové nádorů myeloidní nebo lymfoidní skupiny, nádorů mezenchymálního původu, nádorů cetrální a periferní nervové soustavy, melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderomu pigmentosum, keratoktanthomu, thyroidní folikulámí rakoviny a Kaposiho sarkomu.
V jiném výhodném provedení výše popsaného způsobu je buněčná proliferační porucha vybírána ze skupiny obsahující benigní zbytnění prostaty, familiální adenomatózu polyposis, neurofibromatózu, lupénku, proliferaci buněk hladkého svalstva spojenou s atherosklerózou, pulmonámí fibrózou, arthritidou glomerulonefritidou a pooperační stenózou a restenózou.
Způsob podle předkládané vynálezu dále poskytuje inhibici angiogeneze a metastáze nádorů. Způsob podle předkládané vynálezu dále poskytuje inhibici buněčného cyklu nebo cdk/cyklin dependentní inhibici.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále poskytnutí léčby a prevence plešatosti vyvolané radioterapií nabo chemoterapií.
Předkládaný vynález poskytuje dále 3-aminopyrazolový derivát obecného vzorce I:
kde
R je a C3-C6 cykloalkylová skupina výhodně substituovaná přímou nebo rozvětvenou Ci-Có alkylovou nebo arylalkylovou skupinou;
Ri je přímá nebo rozvětvená Ci-Có alkylová, C2-C4 alkenylová, cykloalkylová, cykloalkenylová, heterocyklická, arylová, arylalkylová, arylkarbonylová, aryloxyalkylová nebo arylalkenylová skupina, která je výhodně dále substituovaná;
nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsoby syntézy 3-amino-pyrazolového derivátu obecného vzorce I. Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický přípravek obsahující
3-aminopyrazolový derivát obecného vzorce I.
Předkládaný vynález dále zahrnuje sloučeninu obecného vzorce V
(V) kde R je C3-C6 cykloalkylová skupina výhodně substituovaná přímou nebo rozvětvenou Cj-Có alkylovou skupinou, která je užitečná při syntéze 3-amino-pyrazolového derivátu obecného vzorce I.
Kompletnější porozumění předkládanému vynálezu a ocenění jeho výhod vyplyne z následujícího detailního popisu vynálezu.
Detailní popis vynálezu
Některé 3-aminopyrazolové deriváty jsou známé jako pesticidy, herbicidy nebo dokonce jako terapeutická činidla. Např. heteroaryl-pyrazoly jsou aktivní jako p38 kinázové inhibitory (WO 98/52941, G.D. Searle and Co.) a jiné 3-aminopyrazoly inhibují proteinkinázy (WO 96/14843, COR Therapeutics, Inc.).
Je známo, že nesubstituované atomy dusíku v pyrazolovém kruhu sloučenin podle předkládaného vynálezu v roztoku rychle ekvilibrují na směs obou tautomerů.
Pokud není uvedeno jinak, uvedení pouze jednoho tautomeru pro sloučeniny obecného vzorce I v předkládaném vynálezu znamená, že do rámce předkládaného vynálezu spadá také druhý tautomer la.
Pokud není uvedeno jinak, výraz C3-C6 cykloalkyl zde zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; výraz cykloalkyl zahrnuje také cykloalkylové skupiny s např. až 10 atomy uhlíku, např. adamantanovou skupinu.
• · * · · · · • · · · · · · • · · · · · · •« «· · · ····
Pokud není uvedeno jinak, výraz cykloalkenyl zde zahrnuje výše uvedené cykloalkylové kruhy, kde nejméně jedna vazba uhlík-uhlík, která tvoří tento kruh, je dvojná vazba.
Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl zde zahrnuje přímé nebo rozvětvené Ci-Có alkylové skupiny, jako je například methyl, ethyl, «-propyl, isopropyl, «-butyl, isobutyl, seŘ-butyl, řerc-butyl, «-pentyl, «-hexyl, a tak podobně.
Pokud není uvedeno jinak, výraz C2-C4 alkenyl zahrnuje skupinu vybíranou z vinylu, allylu, 1-propenylu, isopropenylu, 1-butenylu, 2-butenylu, 3-butenylu, a tak podobně.
Výraz aryl zahrnuje mono-, bi- nebo póly- karbocyklické nebo heterocyklické uhlovodíky s 1 až 4 kruhy, kde nejméně jeden z kruhů je aromatický, buď fúzovanými, nebo připojenými k sobě jednoduchými vazbami. Tyto skupiny mají 5 až 20 atomů uhlíku. Výhodně 6 až 20 atomů uhlíku.
Mezi arylové skupiny patří například fenyl, bifenyl, a- nebo β-naftyl, dihydronaftyl, thienyl, benzothienyl, furyl, isobenzoíuranyl, dihydrobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, chinolyl, isochinolyl; dihydrochinolinyl, chinoxalinyl, benzodioxolyl, indanyl, indenyl, fluorenyl, bicyklo[4.2.0j-okta-l,3,5-trien-yl, dibenzo[b,d]furanyl, chromanyl, chromenyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrazol[l,5-b]pyridazinyl, benzodioxinyl, a tak podobně.
Výraz heterocyklus, zde zahrnující heteroaromatické kruhy uváděné také jako arylové skupiny, zahrnuje 3 až 6-členné nasycené nebo nenasycené kyrbocyklické kruhy, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno jedním nebo více atomy vybíranými z dusíku, kyslíku a síry. Mezi nasycené nebo částečně nenasycené heterocykly patří například azetidin, pyran, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, imidazolin, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyrrol,
1,3-dioxolan, piperidin, piperazin, morfolin, a tak podobně.
Podle výše uvedeného významu substituentů, a pokud není uvedeno jinak, mohou být libovolné výše uvedené skupiny Rj výhodně substituované v libovolné z volných poloh jednou nebo více skupinami, například 1 až 6 skupinami, nezávisle vybíranými z : halogenu, nitroskupiny, oxoskupiny (C-O), kyanskupiny, alkylu, perfluorovaného alkylu, hydroxyalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, cykloalkylu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, perfluorované alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, methylendioxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, cykloalkyloxykarbonylu, aminoskupiny, ureidoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, formylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocyklylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxyiminoskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, formylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklylkarbonylu, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, dialkylaminosulfonylu, arylthioskupiny a alkylthioskupiny.
Každý z výše uvedených možných substituentů může být dále substituovaný jednou nebo více výše uvedenými skupinami. Dále jsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina Ri je substituovaná jedním nebo více výše uvedenými substituenty, které jsou zase dále výhodně substituované, jak se uvádí výše.
Například sloučenina ÍV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[2,2-difluor-3-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid je představovaná obecným vzorcem I, kde Ri je alkyl (např. methyl), tento alkyl je substituovaný cykloalkylem (např. cyklopropylem), cykloalkyl je dále substituovaný dvěma atomy halogenu (např. fluoru) a arylovou skupinou (např. feny lem), a tato arylová skupina je substituovaná atomem halogenu (např. fluorem).
Ve významu substituentů, a pokud není uvedeno jinak, výraz atom halogenu zahrnuje fluor, chlor, brom a jod; výraz perfluorovaná alkylová a alkoxyskupina zahrnuje alkylovou nebo alkoxyskupinu dále substituovanou více než jedním atomem fluoru, jako je například trifiuormethyl, trifluormethoxyskupina, a tak podobně.
Podobně libovolný z výrazů, jako je například alkylthioskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylaminoskupina, heterocyklylkarbonyl, heterocyklylkarbonylaminoskupina, cykloalkyloxykarbonyl, a tak podobně, zahrnuje skupiny, kde jsou alkylová, alkoxy-, arylová, cykloalkylová a heterocyklická skupina definované výše.
Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I zahrnují kyselé adiční sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. kyselinou dusičnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, chloristou, fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, oxalovou, malonovou, jablečnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, benzoovou, skořicovou, mandlovou, methansulfonovou,
2-hydroxyethansulfonovou a salicylovou, a stejně tak sole s anorganickými nebo organickými bázemi, např. alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, zejména s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hořečnatým, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, acyklickými nebo cyklickými aminy, výhodně methylaminem, ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem nebo pyridinem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít asymmetrické atomy uhlíku, a mohou proto existovat buď jako racemické směsi, nebo jako samostatné optické isomery.
Použití všech možných isomerů a jejich směsí, a to jak metabolitů, tak farmaceuticky přijatelných bio-prekurzorů (jinak nazývaných proléčiva), sloučenin obecného vzorce I jako antitumorových činidel, spadá tudíž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou takové, kde R je cykloalkylová skupina a Ri je a C1-C4 alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina nebo heterocyklylalkylová skupina, která je výhodně dále substituovaná jak se popisuje výše. Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, kde R je cykloalkyl a Ri je a C1-C4 alkyl, fenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl, bifenyl, bifenylalkyl, a- nebo β-naftyl, a- nebo β-naftylalkyl, pyridyl, thienyl, thienylalkyl, isoxazolyl, isoxazolylalkyl, pyrazolyl, pyrazolylalkyl, fiiryl, thiazolyl, thiazolylalkyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, indolyl, indolylalkyl, benzothienyl, benzothienylalkyl, fluorenylalkyl, pyrimidinylalkyl, chinoxalinyl a cyklopropyl.
Z této skupiny jsou ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, kde R je cyklopropyl.
Příklady výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu, které mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí, např. hydrobromidu nebo hydrochloridu, zahrnují následující sloučeniny:
1. V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2,2-difenylacetamid;
2. /V-(3-cyklopropyl-1 /7-pyrazol-5-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
3. /V-{3-cyklopropy 1-1 /Y-pyrazol-5-yl)-4-methoxybenzamid;
4. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
5. jV-(3-cyklopropyl-177-pyrazol-5-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamid;
6. AL(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l-fenylcyklopropankarboxamid;
7. 2-(l,3-benzodioxol-5-yl-yV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
8. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
9. 7V-(3-cyklopropyl- 17/-pyrazol-5-yl)-2-fenylpropanamid;
10. Ař-(3-cyklopropyl-177-pyrazol-5-yl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid;
11. 7V-(3-cyklopropyl-17/-pyrazol-5-yl)-2-(l//-indol-3-yl)acetamid;
12. N-(3 -cyklopropyl-1 H-pyrazol-5 -y 1) - 2-(5 -methoxy-1 //-indol-3 -yl)acetamid;
• · ···· ··· ······· · · ·· ·· ····
13. 77-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-2 - (1 -methyl-1 //-indol-3 -yl)acetamid;
14. 2-(5-chlor-l-benzothiofen-3-yl)-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
15. 2-( 1 -benzothiofen-3-yl)-77-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
16. 77-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-3-cyklopentylpropanamid;
17. 2-(4-chlorfenyl)-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
18. 77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-oxo-4-fenylbutanamid;
19. 77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-l//-inden-5-yl)acetamid;
20. 3-(2-chlorfenoxyl)-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)propanamid;
21. 77-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
22. /7-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-methylfenyl)acetamid;
23. 2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
24. 77-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-(3 -chlorfenyl)acetamid;
25. 77-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-2-( 1 -naftyl)acetamid;
26. 77-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
27. 77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid;
28. 77-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid;
29. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)acetamid;
30. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxy-2-fenylacetamid;
31. 7V-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-y l)-3-oxo-1 -indankarboxamid;
32. 7V-(3-cyklopropyl-1//-pyrazol-5-yl)-2-(3-thienyl)acetamid;
33. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-karboxamid;
34. 77-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-fenyl-3-butenamid;
35. 4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamid;
36. 5 -[(4-chlorfenyl)sulfonyl] -77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-3 -methyl-2-thiofenkarboxamid;
7. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-4-fenoxybenzamid;
38. 4-brom-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
9. 77-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)-3,5 -bis(trifluormethyl)benzamid;
40. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-3,3-dimethylbutanamid;
41. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-jodbenzamid;
42. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-l-naftamid;
43. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-kyanbenzamid;
·· · « » · · · · · ·« ·· ···« · · · ····
7V-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3-y 1)-1,3-benzodioxol-5-karboxamid;
3-(2-chlorfenyl)-/V-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3 -yl)-2-propenamid;
2,5-dichlor-AA-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-thiofenkarboxamid; 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(propylsulfanyl)nikotinamid; //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2,2,5,7-tetramethyl-1 -oxo-4-indankarboxamid; 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-pyridinkarboxamid;
7V-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3-yl)-2-adamantankarboxamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-methylbenzamid;
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid;
N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-fenylacetamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-cyklopentankarboxamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,5-dichlorbenzamid;
2-chlor-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-6-methylisonikotinamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-isoxazolkarboxamid;
2,4-dichlor-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-fluorbenzamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,4-difluorbenzamid;
2- chlor-7V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-benzamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,4-dichlorbenzamid;
77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2,6-dichlorbenzamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-methoxybenzamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-methylbenzamid;
//-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-3-fluorbenzamid;
3- chlor-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-benzamid;
/7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-methylbenzamid;
/7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-fluorbenzamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
methyl-4-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-4-oxobutanoát;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-cyklopropankarboxamid;
77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-kyanbenzamid;
77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-naftamid;
77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-thiofenkarboxamid;
• ···· · · · • · · ·· «· · · ····
77. /V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
78. ?/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,4-difluorbenzamid;
79. ?/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,5-difluorbenzamid;
80. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
81. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-ethoxybenzamid;
82. N-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -y 1) - 3,4-dimethoxybenzamid;
83. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenylbutanamid;
84. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(trifluormethoxy)benzamid;
85. 3-chlor-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-l-benzothiofen-2-karboxamid;
86. 2-(4-chlorfenoxy)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)nikotinamid;
87. 3-chlor-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-thiofenkarboxamid;
8. N-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)acetamid;
89. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
90. 4-chlor-/V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
91. V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-1 -benzothiofen-2-karboxamid;
92. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl) [1,1 '-bifenyl)-4-karboxamid;
93. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-fenylpropanamid;
94. methyl-4-{[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]karbonyl}benzoát;
95. 4-{[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]karbonyl}benzoová kyselina;
96. 3-brom —7V-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-benzamid;
97. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-3,4-dichlorbenzamid;
98. 2-brom-7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-benzamid;
99. 7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-3-methoxybenzamid;
100. 7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-3-triíluormethylbenzamid;
101. 4-butoxy-/V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
102. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-indol-2-karboxamid;
103. /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[5-(2,6-difluorbenzyl)-2-methoxyfenyl]acetamid;
104. /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)tereftalamid;
105. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-4-(3,3 -dimethy lbutanoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
106. N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)-4-(cyklopropylkarbonyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
» * « * 9 * ·· ·· « » · · · · • 9 · » 4 · · · * * • « « * · * ·· «· ···*··
107. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-thienylkarbonyl)-177-pyrrol-2-karboxamid;
108. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-methylbenzoyl)-177-pyrrol-2-karboxamid;
109. 4-( 1 -benzothien-2-ylkarbonyl)-M(5-cyklopropyl-1 /7-pyrazol-3-yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
110. 2-[(4-acetylamino)fenyl]-A-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)acetamíd;
111. 4-brom-yV-(5-cyklopentyl-177-pyrazol-3-yl)benzamid;
112. 4-brom-7V-(5-cyklohexyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
113. 4-brom-7V-[5-(2-benzylcyklopropyl)- l//-pyrazol-3-yl]benzamid;
114. 4-brom-7/-(5-cyklobutyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
115. 7V-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
116. N-(5-cyklopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)-4-(3-methylbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
117. N-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-4-(3-methylbutanoyl)- 17/-pyrrol-2-karboxamid;
118. N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-4-(3-fluorbenzoyl)- l//-pyrrol-2-karboxamid;
119. JV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-fluorbenzoyl)-l//-pynOl-2-karboxamid;
120. 4-(cyklopentylkarbonyl)-yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)- 17/-pyrrol-2-karboxamid;
121. A-(5-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-4-pentanoyl-l//-pyrrol-2-karboxamid;
122. 4-(3-chlorbenzoyl)-/V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-l/í-pyrrol-2-karboxamid;
123. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-4-(fenylacetyl)-177-pynOl-2-karboxamid;
124. /V-(5-cyklopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)-4-[(4-fluorfenyl)acetyl]- 177-pyrrol-2-karboxamid;
125. 4-butyryl-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-17/-pyrrol-2-karboxamid;
126. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-4-(4-fluorbenzoyl)-177-pyrrol-2-karboxamid;
127. 2-(4-bromfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-acetamid;
128. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
129. (25)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-naftyl)propanamid;
130. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(hydroxymethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
131. 3-/erc-butyl-/V-(5-cyklopropyl- 177-pyrazol-3-yl)-1 -(2-thienylkarbonyl)-1 H-pyrazol-5-karboxamid;
132. N-(3-{ [(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)amino]karbonyl} -2-thienyl)-2-thiofenkarboxamid;
133. N-(5-cyklopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)-5-(methylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
• · • · · · • ·
134. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-feny l-2-oxo-3 -butenamid;
135. //-5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-thienyl)fenyl]acetamid;
136. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
137. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2,4-dimethyl-5-fenyl- l//-pyrrol-3-karboxamid;
138. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethyl-l-(2-thienylmethyl)-l//-pyrrol-3-karboxamid;
139. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-5 -fenyl-2-methyl-3 -furamid;
140. 7V-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}benzamid;
141. TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-naftyl)acetamid;
142. 5 -chlor-7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-thiofenkarboxamid;
143. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,l'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina;
144. 4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
145. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-formyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
146. Ar-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4'-[(dimethylamino]methyl)[l,r-bifenyl]-4—yl} acetamid;
147. 2-amino-/V-(4- {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)acetamid;
148. 2-[4-aminomethyl)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
149. 2-[4'-(aminomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
150. //-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2- {4'-[(methylamino)methyl][l, 1 '-bifenyl]-4—yl} acetamid;
151. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(l-pyrrolidinylmethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yljacetamid;
152. 2V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(l-piperidinylmethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl] acetamid;
153. A-( 5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-(4-morfolinylmethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yljacetamid;
154. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- {4'-[(4-methyl- l-piperazinyl)methyl][l, 1 -bifenyl] -4-yl} acetamid;
• · • · · ·
155. 7V-(5-cyklopropyl- l/í-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(177-imidazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl] acetamid;
156. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-{[(dimethylamino)karbonyl]amino} fenyl)acetamid;
157. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}acetamid;
158. 2-[4-(aminomethyl)fenyl] -N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
159. 2- {4- [(acetylamino)methy 1] fenyl} -7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
160. 2-[4-(aminosulfonyl)fenyl] -N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
161. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
162. N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid;
163. 4-(4-chlorfenoxy)-?V-(3-cyklopropyl-177-pyrazol-5-yl)benzamid;
164. 4-(4-chlorfenoxy)-7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-3-nitrobenzamid;
165. 4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
166. 7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-fluorfenoxy)benzamid;
167. //-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-rnethylfenoxy)benzamid;
168. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-kyanfenoxy)benzamid;
169. ?V-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-4-(4-hydroxyfenoxy)benzamid;
170. N-(3 -cyklopropyl- l//-pyrazol-5 -y l)-4-(3 -hydroxyfenoxy)benzamid;
171. 2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-/V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)propanamid;
172. M(3-cyklopropyl-l/Y-pyrazol-5-yl)-2-(4-fenoxyfenyl)acetamid;
173. Ař-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3,5-dijod-4-(4-methoxyfenoxy)benzamid;
174. N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-3-butenamid;
175. N-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-4- {3 -[(methylamino)methyl]fenyl} -3-butenamid;
176. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fenylcyklopropyl)acetamid;
177. 2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)cyklopropyl]-jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
178. 2-[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluorcyklopropyl]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
179. 7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,2-difluor-3-fenylcyklopropyl)acetamid;
180. /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methyl-4-fenyl-3-isoxazolyl)acetamid;
181. Ař-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)acetamid;
182. 2-[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-isoxazolyl]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
• · • · · · • · · · · · · • ···· ···· • ♦ ···· ··· ······· ·· ·· · · ··
183. 2-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-3-isoxazolyl]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
184. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fenyl-2-oxiranyl)acetamid;
185. A-(3-cyklopropyl- 177-pyrazol-5-yl)-2-[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid;
186. 7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-[2,2-difluor-3-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid;
187. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-5-yl)acetamid;
188. 2-[4-(acetylamino)feny 1)-7/-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
189. 7V-(4- {2-[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-1 -pyrrolidinkarboxamid;
190. 7/-(4-{2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-1-piperidinkarboxamid;
191. 7/-(4-{2-[(3-cyklopropyl-l/7-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4-morfolinkarboxamid;
192. 7/-(4- {2-[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-4-methyl-1 -piperazinkarboxamid;
193. 7/-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-(2-pyridinyl)acetamid;
194. 7/-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
195. /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-pyridinyl)acetamid;
196. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-5-(3-nitrofenyl)-2-furamid;
197. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)acetamid;
198. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(9-oxo-9//-fluoren-2-yl)acetamid;
199. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(4'-ethyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
200. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-propyl[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
201. 7/-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(9//-fluoren-2-yl)acetamid;
202. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(9-methyl-9//-fluoren-2-yl)acetamid;
203. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxydibenzo[b,d]íuran-3-yl)acetamid:
204. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-hydroxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
205. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(4'-kyan[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
206. 2-(4'-brom[l,l'-bifenyl]-4-yl)-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
207. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-propoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
208. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-butoxy[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
209. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-pentoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
• · • · · ·
210. 4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1,1'-bifenyl]-4-yl-acetát;
211. 2-(4 '-/erc-butyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
212. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dichlor[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
213. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazof-3-yl)-2-(3'-hydroxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
214. 2-(3'-brom[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
215. 2-(3 '-amino[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-jV-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
216. 2-(4 '-amino[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
217. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxy-2-naftyl)acetamid;
218. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-dihydroxy-2-naftyl)acetamid;
219. 2-(3-amino-2-naftyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
220. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)acetamid;
221. V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxy-1 -naftyl)acetamid;
222. V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-hydroxy-l-naftyl)acetamid;
223. 3-amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-[(2-furylmethyl)sulfonyl]-2-thiofenkarboxamid;
224. 3-amino-4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-thiofenkarboxamid;
225. 3-amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(fenylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
226. 3-chlor-A-(5-cykl opropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(methylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
227. 3-amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
228. 3-amino-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(propylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
229. 3-chlor-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
230. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
231. 4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}benzamid;
232. 4' - {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)amino] -2-oxoethyl} -Ν- [2-( 1 -pyrrolidinyl)ethy 1] [ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
233. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-Ar-[2-{l-pyrrolidinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
• · • · · ·
234. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-/V-[2-(l-piperidinyl)ethyl][ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
235. 4{2-[(5-cyklopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} -7V-[2-( 1 -piperidinyl)propyl][ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
236. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-//-[2-(4-morfolinyl)ethyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
237. 4'-{2-((5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-?/-[2-(4-morfolinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
238. 4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} -2V-[2-(4-methyl-1 piperazinyl)ethyl][ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
239. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-/V-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl] -4-karboxamid;
240. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(3,4-dimethylbenzoyl)-l//-pyrrol-2karboxamid;
241. jV-(3-cyklopropyl-177-pyrazol-5-yl)-4-(4-fluorbenzoyl)- l//-pyrrol-2-karboxamid;
242. N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-methylbenzoyl)-17/-pyrrol-2-karboxamid;
243. 4-(4-chlorbenzoyl)-jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-17/-pyrrol-2-karboxamid;
244. 4-(cyklohexylkarbonyl)-jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
245. methyl-5 -(5- {[(3 -cyklopropyl-1 H-pyrazol-5 -yl)amino]karbonyl} - l//-pyrrol-3 -y 1)-5-oxopentanoát;
246. 4-acety 1-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
247. /V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-(2,6-dimethoxybenzoyl)- l//-pyrrol-2-karboxamid;
248. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
249. //-(3-cyklobutyl-1 H-pyrazol-5-yl)- l//-pyrrol-2-karboxamid
250. 7/-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-1 -methyl- 17/-pyrrol-2-karboxamid;
251. 4-brom-7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-177-pyrrol-2-karboxamid;
252. N-(3-cyklopropyl- 17/-pyrazol-5-yl)-1 -methyl-4-(3-methylbenzoyl)- l//-pyrrol-2-karboxamid;
253. N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
254. (l/?,2/?)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylcyklopropankarboxamid;
255. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylcyklopropankarboxamid;
• ·
256. 3-chlor-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-thiofenkarboxamid;
257. 4-benzoyl-7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
258. (25)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propanamid;
259. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-morfolinkarboxamid;
260. (2S)-N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-3,3,3 -trifluor-2-methoxy-2-fenylpropanamid;
261. (25)-//-(3-cyklopropyl- 177-pyrazol-5-yl)-2-methoxy-2-fenylethanamid;
262. 2-[5 -(benzyloxy)-1 //-indol-3 -y 1) -7V-( 5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)acetamid;
263. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-methoxy-2-methyl-l//-indol-3-yl)acetamid;
264. (25)-//-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2,5-dihydro- l//-pyrrol-2-karboxamid;
265. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-difluorfenyl)acetamid;
266. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-hydroxy- l//-indol-3-yl)acetamid;
267. 2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-l//-indol-3-yl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
268. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3 -methylfenyl)acetamid;
269. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
270. (25)-2-amino-7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylethanamid;
271. 7/-(5-cyklopropyl- 177-pyrazol-3-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
272. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
273. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[3,5 -bis(trifluormethyl)fenyl] acetamid;
274. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetamid;
275. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
276. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[(25)-2-aminopropanoyloxymethyl]fenyl} acetamid;
277. 2-(4-brommethylfenyl)-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
278. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)acetamid;
279. (2/?)-7/-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxy-2-fenylethanamid;
280. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methylfenyl)acetamid;
281. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[2-(formylamino)-1,3 -thiazol-4-yl] -2-(methoxyimino)ethanamid;
282. 2-[5-(chloracetyl)-2-thienyl]-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
283. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid;
• · • · · ·
284. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methyl-l//-indol-3-yl)acetamid;
285. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
286. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-difluorfenyl)acetamid;
287. Ar-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;
288. 2-(3-bromfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
289. 2-cyklohexyl-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylacetamid;
290. (l/?)-2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl-acetát;
291. 2-chlor-7V-(5-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
292. 9H- fluoren-9-y 1-(25)-2- {[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino]karbonyl} —2,5 -dihydro-1//-pyrrol-1 -karboxy lát;
293. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxy-2-difenyl)acetamid;
294. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfanylfenyl)acetamid;
295. 2-(2-bromfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
296. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dihydroxy-4-pyrimidinyl)acetamid;
297. JV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)acetamid;
298. 2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
299. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(7-methoxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
300. 2-(2-acetylamino-2-fenyl)-íV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
301. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-( 1 -methylimidazol-4-yl)acetamid;
302. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-nitrofenyl)acetamid;
303. 2-(2-brom-2-fenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
304. 2-(4-benzyloxy-3 -mcthoxyfenyl)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
05. (25)-7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-hydroxy-2-fenylethanamid;
306. 1 -(4-chlorfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)cyklopentankarboxamid;
307. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid;
308. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(l//-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
309. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
310. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
311. ;V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)acetamid;
312. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(3,5 -difluorfenyl)acetamid;
• ·
313. 2-benzyloxykarbonyl-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;
314. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl} -2-(3 -methyl-1 -benzothien-2-yl)acetamid;
315. 2-(4-butoxyfenyl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
316. 7V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
317. jV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fluorfenyl)acetamid;
318. 5-cyklohexyl-l-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl) -2-aminopentan-dioát;
319. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
320. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(7-hydroxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
321. /V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
322. 2-cyklopentyl-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;
323. (15)-2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl-acetát;
324. //-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-fluor-2-fenylacetamid;
325. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-furyl)-2-oxoacetamid;
326. 2-(5-brom-l//-indol-3-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
327. /V-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
328. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
329. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid;
330. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid;
331. 2-chlor-2,2-bis(2-chlorfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
332. N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)-2-hydroxy-2-(3 -hydroxy-4-methoxyfenyl)acetamid;
333. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluorfenyl)acetamid;
334. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-3 -methyl-2-fenylpentanamid;
335. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-nitrofeny l)acetamid;
336. 7/-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-1 -fenylcyklopentan-1 -karboxamid;
337. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid;
338. A-(5-cyklopropy I-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-ethoxy fenyl)acetamid;
339. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
340. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetamid;
341. 2-(5-brom-3-pyridinyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
342. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
343. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2//-pyran-5-karboxamid;
344. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
345. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,4-difluorfenylacetamid;
346. 2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
347. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-2-fenylpropanamid;
348. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid;
349. 2- {2-[(chloracetyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl} -/V-(5-cyklopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)-2-(methoxyimino)ethanamid;
350. 7/-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-l-fenylcyklopropankarboxamid;
351. yV-(5-cyklopropyl- 177-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-difluorfenyl)acetamid;
352. A-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;
353. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid;
354. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetamid;
355. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-thiazol-4-yl] acetamid;
356. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-methoxy-3-hydroxy-2-propylfenyl)acetamid;
357. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-(2-fluor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)propanamid;
358. (2/?)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)propanamid;
359. 2-{4-[(aminokarbonyl)amino)fenyl}-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
360. 2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3yl)acetamid;
361. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)acetamid;
362. 4-brom-//-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
363. 2-[2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1,3-thiazol-5-yl)-/V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3 -yl)acetamid;
364. 7V-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-pyridinylsulfanyl)acetamid;
365. //-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-(isopropylsulfanyl)acetamid;
366. 2-(5-{ [(4-chlorfenyl)sulfanyl)acetyl} -2-thienyl)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
367. 2-(5-chlor-3-methyl-l-benzothien-2-yl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
368. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-jodfenyl)acetamid;
• · • ·
369. ;V-(5-cyklopropyl- l/7-pyrazol-3-yl)-9//-xanthen-9-karboxamid;
370. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)acetamid;
371. 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)acetamid;
372. /V-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
373. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)akrylamid;
374. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxyfenyl)acetamid;
375. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,3-di(2-thienyl)-2-propenamid;
376. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2-pyrazinyl)- l,3-thiazol-4-yl)acetamid;
377. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dibrom-3-thienyl)acetamid;
378. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-methylsulfonylaminofenyl)acetamid;
379. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfonylaminofenyl)acetamid;
380. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethoxy]fenyl}acetamid;
381. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl} acetamid;
382. 2-{4-(2-amino-2-oxoethoxy)fenyl}-/V-(5-cyklopropyl-l/í-pyrazol-3-yl)acetamid;
383. A-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-{4-[2-oxo-2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}acetamid;
384. 2-[3-(2-amino-2-oxoethoxy)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
385. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-fenoxyacetamid;
386. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)acetamid;
387. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenoxy-2-methylpropanamid;
388. jV-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-(4-chlorfenoxy)propanamid;
389. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
390. yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-isopropyl-2-methyl-l//-indol-3-yl)acetamid;
391. 7/-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
392. 7V-(5-cyklopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)-2-methyl-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1 -benzofuran-5 -yl)propanamid;
393. /V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-[2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4//-chromen-6-yl]acetamid;
394. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-chlor-2,3-dihydro-l/7-inden-3-yl)butanamid:
• 4 • · · · « · 0
395. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l-oxo-l,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]hexanamid;
396. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenyl-3-(4-pyridinyl)propenamid;
397. 2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)butanamid;
398. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
399. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-( 1-oxo- l,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]butanamid;
400. N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-(2S)-2-[4-( 1 -oxo-1,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyljpropanamid;
401. 2-[4-(5-amino-4-fenyl- IH-1,2,3-triazol- l-yl)fenyl]-/9-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)- acetamid;
402. /V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-( 1 -oxo-1,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]pentanamid;
403. 2-(4-benzyloxyfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
404. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[(3,3-diethyl-4-oxo-2-azetidinyl)oxy]fenyl} acetamid;
405. /V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(5,6-dimethyl-1//-benzimidazol-1 -yl)acetamid;
406. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamid;
407. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(l//-tetrazol-l-yl)acetamid;
408. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylsulfanyl)acetamid;
409. 2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-79-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3-yl)-2-hydroxyacetamid;
410. /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-cyklohexen- 1-karboxamid;
411. N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2//-pyran-4-karboxamid;
412. 3-brom-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,2-difenylpropanamid;
413. /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4,4-bis(4-methylfenyl)-3 -butenamid;
414. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-5-isopropyl-2-methylfenyl)acetamid;
415. N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-nitrofenyl)-2-butenamid;
416. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2 - (3,4-dihydro-1 -naftyl)butanamid;
417. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,3,6-trifluorfenyl)acetamid;
418. /9-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-1,4-benzodioxin-2-karboxamid;
• · · ·
419. jV-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-3-fenyl-1,4-benzodioxin-2-karboxamid;
420. A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-y])-4-oxo-4//-chromen-2-karboxamid;
421. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinkarboxamid;
422. 2-anilino-?/-(3 -cyklopropyl-1 H-pyrazol-5 -yl)acetamid;
423. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
424. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2'-fluor[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
425. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-fluor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
426. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
427. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluor[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
428. jV-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(4'-(trifluormethoxy)[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
429. /V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(4'-karboxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
430. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-formyl-4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
431. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-fluor-3 '-methyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
432. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-dichlor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
433. 2-(3 '-acetyl[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-/V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-acetamid;
434. 2V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-formyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
435. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-difluor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
436. /V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-dimethyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
437. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2',6-difluor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
438. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
439. jV-(5-cyklopropyl-l/Y-pyrazol-3-yl)-2-(2',6-dimethyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
440. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5'-fluor-2'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
441. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-dimethoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
442. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',6-dimethoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
443. 2-(4 '-acetyl-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
444. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-ethoxy-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
445. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-methylthio)-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
446. 2-(3'-chlor-4'-fluor-[l,r-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
• · · ·
Qf · ···· ··· · · · * · · · ········ ·· ·· ·
447. 2-(2'-acetyl-[l,r-bifenyl]-4-yl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
448. ?/-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(4'-ethyl-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
449. /V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(3'-ethoxy-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
450. jV-(5-cyklopropyl-l/y-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dimethoxy-[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
451. ?V-(5-cyklopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)-2-(2'-ethoxy-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
452. /V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(3',5'-difluor-[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
453. Y-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',4'-dimethoxy-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
454. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',3'-dimethyl-[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
455. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 '-(trifluormethoxy) [1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
456. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-difluor-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
457. 2-(4'-Zerc-butyl-[l,r-bifenyl]-4-yl)-7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)acetamid;
458. 2-(3'-acetamido[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
459. yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-trifluormethyl-[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
460. 7V-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-2-(3'-(hydroxymethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
461. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-nitro-[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
462. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-(hydroxymethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
463. 2-(2'-chlor-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
464. 2-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
465. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l-naftyl)fenyl]acetamid;
466. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-naftyl)fenyl]acetamid;
467. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-furyl)fenyl]acetamid;
468. 2-[4-(5-acetyl-2-thienyl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
469. 2-[4-(5-chlor-2-thienyl)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
470. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-thienyl)fenyl]acetamid;
471. 2-[4-( 1 -benzofuran-2-yl)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
472. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-thienyl)fenyl]acetamid;
473. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[3'-({[5-(dimethylamino)-l-naftyl]sulfonyl}amino)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
474. 2-[4-(l-benzothien-2-yl)fenyl]-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
475. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-formyl-2-thienyl)fenyl]acetamid;
«r ·· * - * ·· ·· « · » t «« · · t · · • · · · * · · · u »··· · · · « · · · · · · · · * * ·»·· »Afcfc ·· fc· ·* ·»··
476. TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-formyl-2-thienyl)fenyl]acetamid;
477. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}phenyl)-2-furankarboxylová kyselina;
478. T/-(5-cyklopropyl-l/T-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)fenyl]acetamid;
479. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3,5-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl}fenyl]acetamid;
480. iV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-furyl)fenyl]acetamid;
481. T/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-formyl-3-thienyl)fenyl]acetamid;
482. [5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-l//-indol-3-yl]octová kyselina;
483. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)tryptofan;
484. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-pyridinyl)fenyl)acetamid;
485 1 -acetyl-5 -(4- {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-1H-indol-3 -yl-acetát;
486. 2-[4-(2-amino-4-hydroxy-6-methyl-5-pyrimidinyl)fenyl]-TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
487. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-pyrimidinyl)fenyl]acetamid;
488. T/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
489. TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
490. 2-[4-(6-amino-3-pyridinyl)fenyl]-TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
491. TV- (5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-(3 -pyridinyl)fenyl] acetamid;
492. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-chinolinyl)fenyl]acetamid;
493. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-(4-isochinolinyl)fenyl] acetamid;
494. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinová kyselina;
495. 2-[4-(2-amino-5-pyrimidinyl)fenyl]-T/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
496. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid;
497. 2- [4-(5 -acetyl-2-thienyl)fenyl]-7V-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)acetamid;
498. TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(9//-purin-6-yl)fenyl]acetamid
499. 2-[4-(l-benzothien-3-yl)fenyl]-T/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
500. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-l//-indol-3-yl-acetát;
• * « · · »· ·»· ·
501. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidinyl)fenyl]acetamid;
502. 2-[4-(2-chlor-3-thienyl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)- acetamid;
503. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
504. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(17/-imidazol-5-yl)fenyl]acetamid;
505. 2-[4-(6-amino-5-nitro-3-pyridinyl)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)acetamid;
506. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridinyl)fenyl]acetamid;
507. 7V-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
508. //-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-[4-(17/-pyrazol-4-yl)fenyl]acetamid;
509. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-thiofenkarboxylová kyselina;
510. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
511. 6-(4- {2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-2-pyridinkarboxylová kyselina;
512. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,4-dichlor-5-pyrimidinyl)fenyl]acetamid;
513. Ař-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-methyl-3-thienyl)fenyl]acetamid;
514. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-formyl-2-furyl)fenyl]acetamid;
515. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-nitro-3-pyridinyl)fenyl]acetamid;
516. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(8-chinolinyl)fenyl]acetamid;
517. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
518. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
519. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l//-indol-7-yl)fenyl]acetamid;
520. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-3-pyridinyl)fenyl]acetamid;
521. 2-[4-(2-amino-9//-purin-6-yl)fenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
522. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-methyl-l//-indol-5-yl)fenyl]acetamid;
523. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-fluor-3-pyridinyl)fenyl]acetamid;
524. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(ethylsulfanyl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]acetamid;
525. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dimethyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
526. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(4'-hydroxy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
527. (2£)-3-(4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [1,1 '-bifenyl]-3-yl)-2-propenová kyselina;
« · ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ···· ·* ·* · ·* ·* *· · : : ·’ • · ···· ··· ········ · · ·· ·· ····
528. 77-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[3'-(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]acetamid;
529. 77-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
530. 77-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)-2-[2'-(methylsulfanyl) [1,1 -bifenyl] -4-y 1] acetamid;
531. 4'- {2-[(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxylová kyselina;
532. 3-(4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,l'-bifenyl]-4-yl)propanová kyselina;
533. 2-[4'-(benzyloxy)[l,l '-bifenyl]-4-yl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
534. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',3l-dichlor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
3 5 . 77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3 '-isopropylf 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
3 6. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-formyl-2-íuryl)fenyl)acetamid;
537. (2/7)-3-(4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-propenová kyselina;
3 8 . 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4'-[(£)-2-nitroethenyl][l,l'-bifenyl]-4-yl}acetamid;
539. 2-(4 '-chlor[ 1,1' -bifenyl] -4-yl)-77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)acetamid;
540. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
541. 2-(4'-fenyl[l,r-bifenyl]-4-yl)-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
542. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-fenoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
543. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2'-formyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
544. 2-(3'-chlor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
545 . 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-formyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
546. mrc-butyl-2-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-l//-pyrrol-1 -karboxylát;
547. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-kyan[ l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
548. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylfenyl)acetamid.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole se připravují například tímto způsobem:
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce II,
R-COOR2 (II) • · · · • · ···· ·* · ···· kde R je definováno výše a R2 je alkylová skupina, s acetonitrilem v přítomnosti bazického činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,
R-CO-CH2-CN (III) kde R je definováno výše;
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce III s hydrazin-hydrátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV,
kde R je definováno výše;
c) oxidací sloučeniny obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V,
kde R je definováno výše;
d) reakcí sloučeniny obecného vzorce V s Zerc-butoxykarbonyl-anhydridem (Boc2O), za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI,
kde R je definováno výše;
e) redukcí sloučeniny obecného vzorce VI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, · · «······· 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
kde Rje definováno výše;
f) reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII,
Ri-COX (VIII) kde X je hydroxyskupina nebo vhodná odstupující skupina a Ri je definováno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX,
(K)
kde R a Ri jsou definovány výše; a
g) hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IX v kyselém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a Ri jsou definovány výše;
a, pokud je to žádoucí, převedením 3-aminopyrazolového derivátu obecného vzorce I na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo jeho sůl.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole připravují tímto způsobem:
se sloučeninou obecného vzorce VIII,
Φ · · · · · · · * ······· · » · · «· ···♦
Ri-COX (VIII) kde kde R a Ri jsou definovány výše a X je hydroxyskupina nebo vhodná odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X,
kde R a Ri jsou definovány výše; a
b) selektivní hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce X v bazickém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole
se sloučeninou obecného vzorce XI,
Ri-COCC13 (XI) kde R a Ri jsou definovány výše.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je 4-halogenfenylacetylová skupina, nebo její formy s polymemím nosičem lb,
kde X je atom halogenu jako je chlor nebo brom, se sloučeninou obecného vzorce
XII
OH (XII)
Rf OH kde R3 je arylová skupina, za dobře známých podmínek dle Suzukiho, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je aryl, nebo její formy s polymerním nosičem Ib,
a, v případě sloučeniny s polymerním nosičem obecného vzorce Ib, kyselou hydrolýzou za vzniku výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole připravují tímto způsobem:
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je 4-halogenfenylacetylová skupina, nebo její formy s polymerním nosičem obecného vzorce Ib, s pinakol-esterem diborité sloučeniny, za podmínek dle Miyaury, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII, nebo její formy s polymerním nosičem obecného vzorce XHIb.
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII, nebo její formy s polymerním nosičem obecného vzorce XHIb, se sloučeninou obecného vzorce XIV
R3X (XIV) kde R3 je aryl a X je brom nebo jod, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je aryl, nebo její formy s polymerním nosičem obecného vzorce Ib.
• · · · • · • · · · · · • · · · · ·
(l)
(Ib)
c) a, v případě sloučeniny s polymemím nosičem obecného vzorce Ib, kyselou hydrolýzou za vzniku výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Rozumí se, že pokud se sloučeniny obecného vzorce I připravené libovolným z výše uvedených způsobů získají jako směs isomerů, spadá separace směsi obvyklými technikami na jednotlivé isomery obecného vzorce I do rozsahu předkládaného vynálezu.
Stejně tak dobře známá konverze solí na jim odpovídající volné sloučeniny obecného vzorce I spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III se provádí v přítomnosti acetonitrilu a báze jako je hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle jako je diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, při teplotě v rozmezí od teploty pokojové do 120 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV se provádí v přítomnosti hydrazin-hydrátu, v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozmezí od teploty pokojové do 80 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V se provádí v přítomnosti oxonu® (peroxomonosíran draselný) nebo jiného oxidačního činidla jako je peroxid vodíku, ve vhodném rozpouštědle jako je směs voda-aceton, při teplotě v rozmezí od 0 °C do pokojové teploty.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI se provádí v přítomnosti fórc-butoxykarbonyl-anhydridu ve vhodném rozpouštědle jako je směs methylen-chlorid-voda, při pokojové teplotě.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII se provádí přímo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlí, ve vhodném rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, při pokojové teplotě.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII, kde X je hydroxyskupina, se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla jako je například karbodiimid, např. 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid nebo l-(3• · · · • ·
-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, ve vhodném rozpouštědle jako je například dichlormethan, chlorform, tetrahydrofuran, diethyl-ether, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen, nebo jV,?V-dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty refluxu, po vhodnou dobu, např. od 30 min do 96 hodin. Reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se také provádí s použitím kondenzačního činidla na polymemím nosiči jako je dicyklohexylkarbodiimid na polystyrénovém nosiči, ve vhodném rozpouštědle jako je methylen-chlorid, chlorform, dioxan, acetonitril, /V.V-dimethylformamid, tetrahydrofuran, při pokojové teplotě po dobu v rozmezí od 12 do 96 hodin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se dále provádí například metodou směsného anhydridu, s použitím alkyl-chlorformiátu jako je ethyl-, iso-butyl-, nebo iso-propyl-chlorformiát, v přítomnosti terciární báze, jako je triethylamin, V,V-diisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je například toluen, dichlormethan, chlorform, tetrahydrofuran, acetonitril, diethyl-ether, 1,4-dioxan, nebo V,/V-dimethyl formamid, při teplotě v rozmezí od -30 °C do pokojové teploty.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se provádí v přítomnosti kyseliny jako je trifluoroctová kyselina, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, ve vhodném rozpouštědle jako je methylen-chlorid, při teplotě v rozmezí od 10 °C do pokojové teploty.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VIII, kde X je vhodná odstupující skupina, se provádí v přítomnosti terciární báze jako je triethylamin, N-methylmorfolin, Λζ V-diisopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, dichlormethan, chlorform, diethyl-ether, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan nebo Λζ/V-dimethyl formamid, při teplotě v rozmezí od 10 °C do refluxu. Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VIII se také provádí v přítomnosti terciární báze na polymemím nosiči jako je TV-methylmorfolin na polystyrénovém nosiči, ve vhodném rozpouštědle jako je například toluen, dichlormethan, chlorfom, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan nebo Λζ/V-dimethylfonnarnid, při pokojové teplotě.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se provádí v přítomnosti báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle jako je směs methanolu nebo ethanolu a vody, při pokojové teplotě. Reakce sloučeniny obecného vzorce X za vzniku sloučeniny obecného vzorce I se také provádí s použitím trisaminu na polystyrénovém nosiči jako bazického činidla.
• · ίγ «·······
JJ · · · · · · · ······«· · · · · ι
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce XI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, se provádí v přítomnosti báze jako je triethylamin, V,/V--diisopropylethylamin, V-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od pokojové teploty do refluxu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je 4-halogenfenylacetyl, se sloučeninou obecného vzorce XII, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je 4-arylfenylacetyl, se provádí v přítomnosti báze jako je CsF, Na2CO3, K2CO3 a katalyzátoru jako je Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2/PPh3 ve vhodné směsi rozpouštědel jako je dimethoxyethan a methanol, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, při teplotě v rozmezí od teploty pokojové do refluxu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je 4-halogenfenylacetyl, s pinakolesterem diborité sloučeniny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII, se provádí v přítomnosti báze jako je octan draselný, triethylamin, a katalyzátoru jako je PdCl2(difenylfosfinoferrocen), PdCl2(PPh3)2, ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, acetonitril, při teplotě v rozmezí od teploty pokojové do refluxu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 a K3PO4, K2CO3, Na2CO3, ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan.
Sloučeniny obecného vzorce I a intermediáty pro jejich přípravu ve formě navázané na polymemí nosiče se snadno připraví obecnými postupy v oboru známými; viz například Tetrahedron Letters 38 (15), 2629-2632 (1997).
Stejně tak i konverze těchto forem navázaných na polymemí nosiče na volné sloučeniny se provádí obecnými postupy pro kyselou hydrolýzu.
Výhodná konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se také provádí známým způsobem. Výhodné převedení sloučeniny obecného vzorce I na její sůl nebo konverze soli na volnou sloučeninu, stejně jako dělení směsi isomerů na jednotlivé isomery, se provádí obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II, VIII, kde X je hydroxyskupina nebo výše definovaná odstupující skupina, XI, XII a XIV jsou známé, nebo se dají připravit obvyklým postupem.
• · · ·
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, se výhodné funkční skupiny jak u výchozích látek, nebo u intermediátů, které by mohly vést k nežádoucím bočním reakcím, výhodně chrání obvyklým způsobem. Stejně tak i konverze těchto chráněných sloučenin na volné odchráněné sloučeniny se provádí dobře známými postupy.
Farmakologie
Sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní jako cdk/cyklinové inhibitory, pokud vykazují pozitivní výsledky při testování následujícím způsobem.
Inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklinových inhibitorů a účinnost vybraných sloučenin se stanovila testem založeném na použití MultiScreenPH 96-jamkové destičky (Millipore), do které se na dno každé jamky umístil fosfocelulózový filtrační papír umožňující navázání pozitivně nabitého substrátu po krocích promytí/filtrace.
Když se radioaktivně značená fosfátová skupina přenesla prostřednictvím ser/threo kinázy na histon navázaný na filtr, emitované světlo se měřilo na scintilačním čítači.
Inhibiční test cdk2/Cyklin A aktivity se prováděl podle následujícího protokolu:
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidal 1,5· M histon H1 substrát, 25- M ATP (0,5 pCi P33g-ATP), 100 ng Cyklin A/cdk2 komplexu, 10· M inhibitor v konečném objemu 100 · 1 pufru (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCfi 10 mM, 7,5 mM DTT). Po 10-minutové inkubaci při 37 °C se reakce ukončila 20 · 1 EDTA 120 mM.
Zachycení: 100 · 1 se přeneslo z každé jamky MultiScreen destičky, aby se substrát mohl navázat na fosfocelulózový filtr. Destičky se poté promyly 3-krát 150 · 1/jamku PBS zbaveného Ca++/Mg++ a filtrovaly filtračním systémem MultiScreen.
Detekce: filtry se vysušily při 37 °C, poté se přidalo 100 · 1/jamku scintilantu a 33P značený histon H1 se detekoval počítáním radioaktivity na Top-Count instrumentaci.
Výsledky: údaje se analyzovaly a vyjádřily jako % inhibice odpovídající celkové aktivitě enzymu (=100%).
Všechny sloučeniny vykazující inhibici > 50 % se dále analyzovaly, aby se studoval a definoval kinetický profil inhibitoru pomocí výpočtu Ki.
Použitý protokol byl shodný s protokolem popsaným výše, s výjimkou koncentrací ATP a substrátu. Měnila se koncentrace buď ATP, nebo substrátu histonu Hl: 4, 8, 12, 24, 48 • M pro ATP (obsahující v odpovídajícím poměru naředěný P33g-ATP) a 0,4, 0,8, 1,2, 2,4,
4,8 · M pro histon, které se použily v nepřítomnosti a v přítomnosti dvou různých, přesně stanovených koncentrací inhibitoru.
Experimentální údaje se analyzovaly pomocí počítačového programu SigmaPlot pro stanovení Ki s použitím vztahu pro randomní dvoureaktantový systém:
Vmax (A) (B) aKAKB
1+ (A) + (B) + (A) (B)
KA KB aKAKB kde A=ATP a B=histon Hl.
Navíc se inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklinových inhibitorů a účinnost vybraných sloučenin stanovila s použitím testovací metody založené na použití 96-jamkové destičky SPA (Scintillation Proximity Assay). Test je založen na schopnosti streptavidinemobalených SPA kuliček vychytat bíotinylovaný peptid z místa fosforylace histonu.
Když se radioaktivně značená fosfátová skupina přenesla prostřednictvím ser/threo kinázy na bíotinylovaný histonový peptid, emitované světlo se měřilo na scintilaěním čítači.
Inhibiční test cdk2/p25 aktivity se prováděl podle následujícího protokolu:
Kinázová reakce: Do každé jamky 96 jamkové destičky s U-dnem se přidal 1,0· M bíotinylovaný histonový peptidový substrát, 0,25 pCi P33g-ATP, 4nM cdk2/p25 komplex, 0100· M inhibitor v konečném objemu 100 · 1 pufru (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCl2 15 mM, 1 mM DTT). Po 20-minutové inkubaci při 37 °C se reakce ukončila přídavkem 500 pg SPA kuliček v pufrovaném fosfátovém fyziologickém roztoku obsahujícím 0,1% Triton X-100, 50 M ATP a 5 mM EDTA. Kuličky se ponechaly usadit, a vnesená radioaktivita na 33Pznačeném peptidu se detekovala na Top Count scintilačním čítači.
Výsledky: údaje se analyzovaly a vyjádřily jako % inhibice s použitím vzorce:
100 x (1 - (Neznámá - Bkgd)/(Enzymová kontrola - Bkgd))
Hodnoty IC50 se vypočítaly s použitím variačního čtyřparametrového logaritmického vztahu:
Y = 100 / [1 + 10 A{(LogEC50 - X)*Směmice}]
Kde X =log(pM) a Y = % inhibice.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro omezení neřízené proliferace nádorových buněk a při léčbě různých nádorů jako jsou například karcinomy, např. karcinom prsu, rakovina, rakovina močového měchýře, rakovina tlustého střeva, endometriální nádory vaječníků, sarkomy, např. sarkomy měkkých tkání a kostí, a hematologické zhoubné bujení, např. leukémie.
• · ···· ·»· ········ ·· · · · · · · · ·
Navíc jsou sloučeniny obecného vzorce I dále užitečné při léčbě dalších poruch buněčné proliferace jako je lupénka, buněčná proliferace hladkého svalstva spojená s atherosklerózou a pooperační stenózou a restenózou, a při léčbě Alzheimerovy choroby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají buď samostatně, nebo alternativně v kombinaci se známou protirakovinovou léčbou jako je radiační terapie nebo chemoterapie v kombinaci s cytostatiky nebo cytotoxickými činidly, antibioticky, alkylačními činidly, antimetabolitickými činidly, hormonálními činidly, imunologickými činidly, činidly interferonového typu, inhibitory cyklooxygenázy (např. COX-2 inhibitory), inhibitory metalomatrixproteázy, inhibitory telomerázy, inhibitory tyrosin-kinázy, činidly proti receptoru růstového faktoru, anti-HER činidly, anti-EGFR činidly, anti-angiogenními činidly, inhibitory famesyl-transferázy, inhibitory ras-raf signální transdukce, inhibitory buněčného cyklu, dalšími cdks inhibitory, tubulin-vážícími činidly, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II, a tak podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají například v kombinaci s jedním nebo více chemoterapeutickými činidly jako je například taxan, taxanové deriváty, opouzdřené taxaney, CPT-11, camptothecinové deriváty, anthracyklinové glykosidy, např. doxorubicin, idarubicin, epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatina cisplatina, estramustin, celecoxib, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin, a tak podobně, výhodně v jejich liposomálních formulacích.
Ve fixní dávkové formulaci obsahují takové kombinované produkty sloučeniny podle předkládaného vynálezu v níže popsaném dávkovém rozmezí a další farmaceuticky aktivní činidlo v příslušném dávkovém rozmezí.
Pokud není vhodná kombinovaná formulace, používají se sloučeniny obecného vzorce I následně se známými protirakovinovými činidly.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, vhodné pro podávání savcům, např. lidem, se podávají obvyklým způsobem a v obvyklých dávkách, které závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podávání.
Vhodná dávka pro orální podávání sloučeniny obecného vzorce I je například v rozmezí od 10 do 500 mg na dávku, 1 až 5 krát denně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají v různých dávkovačích formách, např. orálně, v tabletách, kapslích, cukrem nebo filmem potahovaných tabletách, tekutých roztocích nebo suspenzích; rektálně ve formě čípků; parenterálně, např. intramuskulámě, nebo intravenózně a/nebo intratekálně a/nebo intraspinálně injekcí nebo infuzí.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem, což je nosič nebo diluent.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obvykle připravují následujícími obvyklými metodami a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Pevné orální formy obsahují společně s aktivní sloučeninou například diluenty, např. lactózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný nebo bramborový škrob; lubrikanty, např. oxid křemičitý, talek, stearovou kyselinu, stearát hořečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylen-glykoly; pojivá, např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinyl-pyrrolidon; rozmělňovací činidla, např. škrob, alginovou kyselinu, algináty nebo škrobový glykolát sodný; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla jako je lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní látky používané ve farmaceutických formulacích. Tyto farmaceutické přípravky se vyrábějí známým způsobem, například mícháním, granulací, tabletováním, potahováním cukrem, nebo potahováním filmem.
Tekuté disperze pro orální podávání jsou například sirupy, emulze a suspenze.
Jako nosič sirupy obsahují například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo mannitolem a sorbitolem.
Suspenze a emulze obsahují jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinyl-alkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce obsahují, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyl-oleát, glykoly, např. propylen-glykol, a pokud je žádoucí, vhodné množství lidokain-hydrochloridu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze jako nosič obsahují například sterilní vodu nebo výhodně jsou ve formě sterilních, vodných isotonických fyziologických roztoků nebo jako nosič obsahují propylen-glykol.
Čípky obsahují společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylen-glykol, surfaktant s polyoxyethylen-sorbitan-esterem mastné kyseliny nebo lecithin.
Příklady provedení vynálezu
Pro lepší porozumění předkládanému vynálezu následují po obecném popisu specifické příklady, které jsou uváděny z ilustrativních účelů, a pokud není uvedeno jinak, předkládaný vynález nelimitují.
Příklad 1
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,2-difenyl-acetamid
K roztoku 45,6 mg (0,215 mmol) difenyloctové kyseliny v 3 ml dichlormethanu při 0 °C se přidalo 41,2 mg (0,215 mmol) /V-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Po 1 hodině při stejné teplotě se za míchání přidalo 40 mg (0,179 mmol) /erc-butyl-3-amino-5-cyklopropyl-l//-pyrazol-l-karboxylátu. Směs se udržovala při pokojové teplotě 16 hodin, poté se naředila dichlormethanem a promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, odpařila dosucha, a po sloupcové chromatografii (hexan-ethyl-acetát) se získalo 60 mg (80% výtěžek) 7V-(5-cyklopropyl-l-řerc-butoxykarbonyl-pyrazol-3-yl)-2,2-difenyl-acetamidu.
Tento intermediát se hydrolyzoval 15 ml trifluoroctové kyseliny, 10 % obj. v dichlormethanu, po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se poté odpařilo ve vakuu, zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila za vzniku 42 mg (92% výtěžek) titulní sloučeniny.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 0,62 (m, 2H, cyklopropyl CHH + CHH); 0,88 (m, 2H, cyklopropyl CHH + CHH); 1,81 (dddd, IH, J=5,2, 5,2, 8,4, 8,4, cyklopropyl CH); 5,17 (s, IH, CHPh2); 6,17 (s, IH, pyrazol CH); 7,30 (m, 10H, fenyl CH); 10,6 (s, IH, amidová NH); 12,04 (s, IH, pyrazol NH).
ESI (+) MS: m/z 318 (100, MH+).
Bod tání 218-220 °C
Analogicky se z odpovídajících výchozích karboxylových kyselin připravily následující produkty:
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-methyl-5-fenyl-3-fůramid;
• · ···· ··· ···· ···· ·· ·· ·· ···*
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,6-7,3 (m, 5H, Ph), 6,24 (s, ÍH, CH-pyrazol), 2,6 (s, 3H, CH3); 1,83 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 308 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethyl-l-(2-thienylmethyl)-l//-pyrrol-3-karboxamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,41 (dd, J=5-l,2 Hz, 5H, SCH), 6,48 (s, ÍH, CH pyrrol), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol); 1,83 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 341 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-(methylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,41 (dd, J=5-l,2 Hz, 5H, SCH), 6,48 (s, ÍH, CH pyrrol), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol); 1,83 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 312 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-4-fenyl-3-butenamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,8 (m, 3H, CH-o-Ph + CH-4), 6,48 (s, 4H, CH-m,p-Ph + CH-3), 6,25 (s, ÍH, CH-pyrazol); 1,85 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 282 (100, MH+);
2-amino-//-(4-{2-[(/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-amino]-2-oxoethyl}fenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,36 (s, ÍH, NHCO), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H, CH-oPh), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol); 3,49 (s, 2H, COCH2NH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 314 (100, MH+);
2-[4-(aminomethyl)fenyl]-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,36 (s, ÍH, NHCO), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 4H, Ph),
6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol); 3,48 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 271 (100, MH+);
//-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,37 (s, ÍH, NHCO), 7,55 (dd, >9,2-2,5 Hz, 2H, mPh), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol); 3:52 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 325 (100, MH+);
4- {2-[(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} benzamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,45 (s, ÍH, NHCO), 7,77 (dd, J=6,5-l,8 Hz, 2H, mPh), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol); 3,61 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 285 (100, MH+);
2-[4-(acetylamino)fenyl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H, m-Ph), 6,09 (s, IH, CHpyrazol); 3,48 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 299 (100, MH+);
7/-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}benzamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,9-7,4 (m, 5H, Ph), 6,12 (s, IH, CH-pyrazol); 3,99 (d, >6 Hz, 2H, COCH2), 1,80 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 285 (100, MH+);
//-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(2-naftyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,10 (s, IH, CH-pyrazol); 3,73 (s, 2H, COCH2), 1,80 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 292 (100, MH+);
5-chlor-//-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-thiofenkarboxamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,91 (d, J=4 Hz, IH, CHCC1), 6,20 (s, IH, CHpyrazol); 1,85 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 268 (100, MH+);
//-(5-cyclopropyl- 17/-pyrazol-3-yl)-2-[4-( 1 -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,44 (d, J=6,5 Hz, 2H, CH-m-Ph), 6,07 (s, IH, CHpyrazol); 3,37 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 311 (100, MH+);
(25)-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propanamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,11 (s, IH, CH-pyrazol); 3,89 (q, J = 6 Hz, IH, COCH), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 336 (100, MH+);
N- {3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-2-(3 -methoxyfenyl)acetamid;
Bod tání 118-120 °C;
7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
Bod tání 183-185 °C;
2-[5-(benzyloxy)-l//-indol-3-yl]-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(5-methoxy-2-methyl-l//-indol-3-yl)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-hydroxy-l//-indol-3-yl)acetamid;
2-[ 1 -(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1 //-indol-3-yl]-//-(5-cyklopropyl-\Hpyrazol-3-yl)acetamid;
• · · * ···· · ♦ · ···· • · · · · · »·· ·*·· «··· ·· ·· ·» ·»··
Ař-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
2-(4-brommethylfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(formylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-2-(methoxyimino)ethanamid;
2-[5-(chloracetyl)-2-thienyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methyl-l//-indol-3-yl)acetamid;
2-chlor-//-(5-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxy-2-difenyl)acetamid; 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dihydroxy-4-pyrimidinyl)acetamid;
2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid; jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(7-methoxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
2-(2-acetyIamino-2-fenyl)-jV-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl acetamid;
N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-( 1 -methylimidazol-4-yl)acetamid;
2-(2-brom-2-fenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-(4-benzyloxy-3 -methoxy feny 1)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid; (2S)-//-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)-2-hydroxy-2-fenylethanamid;
1- (4-chlorfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)cyklopentankarboxamid; /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(l//-indol-3-yl)-2-oxoacetamid; 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
2- benzyloxykarbonyl-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid; //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-methyl-l-benzothien-2-yl)acetamid; //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
5-cyklohexyl-l-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}benzyl)-2-aminopentandioát;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(7-hydroxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
2-cyklopentyl-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-fenylacetamid; 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-furyl)-2-oxoacetamid;
. 44 • 0 »1 ··»· * · · »000 • · ř · 4 0 ··· ··· 00»· 00 00 0« ·»··
2-(5-brom-l//-indol-3-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-3-furanyl)acetamid;
2-chlor-2,2-bis(2-chlorfenyl)-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)acetamid;
2-(5-brom-3-pyridinyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2//-pyran-5-karboxamid;
N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
2-(3 -brom-4-methoxy fenyl)-7V-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)acetamid; //-(5-cyklopropyI-l//-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-2-fenylpropanamid;
N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 -fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid;
2-{2-[(chloracetyl)amino]-l,3-thiazol-5-yl}-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(methoxyimino)ethanamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-1 -fenylcyklopropankarboxamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-thiazol-4-yl]acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-methoxy-3-hydroxy-2-propylfenyl)acetamid;
(2/?)-7V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)propanamid;
2- {4-[(aminokarbonyl)amino]fenyl} -/V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
N- {5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-methyl-2-fenyl-l ,3-thiazol-4-yl)acetamid;
4-brom-/V-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid
2-[2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1,3-thiazol-5-yl]-7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
//-(4- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} -1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2-pyridinylsulfanyl)acetamid;
//-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-(isopropylsulfanyl)acetamid;
2-{5-{[(4-chlorfenyl)sulfanyl]acetyl}-2-thieny.l)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
• I · ·· · ···· * W · 0 4 0« 0 · *··· · · * • 03 «··· 0« ·· »· *»*·
2-(5-chlor-3-methyl-1 -benzothien-2-yl)-/9-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-jodfenyl)acetamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-9//-xanthen-9-karboxamid;
N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-fenyl-1,3 -thiazol-4-yl)acetamid; 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl]-/9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
79-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)akrylamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxyfenyl)acetamid;
79-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2,3 -di(2-thienyl)-2-propenamid;
79-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2-pyrazinyl)-1,3-thiazol-4-yl)acetamid; 79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dibrom-3-thienyl)acetamid; 79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-methylsulfonylaminofenyl)acetamid; 79-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2 - {4- [2-(4-methyl-1 -piperazinyl)ethoxy] fenyl} acetamid;
79-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- {4-[2-( 1 -pyrrolidinyl)ethoxy)fenyl} acetamid;
2-{4-(2-amino-2-oxoethoxy)fenyl}-79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenoxy-2-methylpropanamid;
79-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-chlorfenoxy)propanamid;
79- {5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
79-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(5-isopropyl-2-methyl-1 //-indol-3 -yl)acetamid;
79-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-methyl-2-(2-methyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propanamid;
/9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4//-chromen-6-yljacetamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{6-chlor-2,3-dihydro-l//-inden-3-yl)butanamid;
79-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-( 1 -oxo-1,3 -dihydro-2//-isoindol-2-y 1)fenyl]hexanamid;
79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenyl-3-(4-pyridinyl)propenamid;
2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-79-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)butanamid;
·* » · » · 9 9 4 «·«· • 9 9 9 9 v * 9
9 9 · « · » · · · » * 9 · · · » 4 * ··*· 4··· »« *· »· «···
2V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-( 1,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l-oxo-l,3-dihydro-2//-isoindol-2yl)fenyljbutanamid;
N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-(25)-2-[4-( 1 -oxo-1,3 -dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyljpropanamid;
2-[4-(5-amino-4-fenyl-17/-1,2,3-triazol-1 -yl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3-yl)- acetamid;
/V-(5-cyklopropyl- 177-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l -oxo-1,3-dihydro-277-isoindol-2-yl)fenyljpentanamid;
2-(4-benzyloxyfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)acetamid;
N-(5 -cyklopropyl- 177-pyrazol-3 -y 1)-2 - {4-[ (3,3 -diethyl-4-oxo-2-azetidinyl)oxy] fenyl} acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5,6-dimethyl-l//-benzimidazol-l-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl}-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl- 177-pyrazol-3-yl-2-( 177-tetrazol-1 -yl)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl-2-(tetrazolo[ 1,5-b]pyridazin-6-ylsulfany 1)acetamid;
2- [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-7V-(5-cyklopropyl- 177-pyrazol-3-yl)-2-hydroxyacetamid;
N-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl} -2-cyklohexen- 1-karboxamid; 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2//-pyran-4-karboxamid;
3- brom-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,2-difenylpropanamid; JV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4,4-bis(4-methylfenyl)-3-butenamid; 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-5-isopropyl-2-methylfenyl)acetamid;
A-(5-cyklopropy 1-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-nitrofenyl)-2-butenamid;
//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1) - 2-(3,4-dihydro-1 -naftyl)butanamid;
N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-1,4-benzodioxin-2-karboxamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-3-fenyl-1,4-benzodioxin-2-karboxamid; jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-oxo-4//-chromen-2-karboxamid;
N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinkarboxamid; 2-anilino-jV-(3-cyklopropyl-l/7-pyrazol-5-yl)acetamid.
• · * · • ·
Příklad 2
2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-acetamid
K roztoku 96,8 mg (0,537 mmol) 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-octové kyseliny ve 3 ml dichlormethanu se přidalo 360 mg (0,720 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu na polystyrénovém nosiči (loading = 2 mmol/g) a 40 mg (0,179 mmol) /erc-butyl-3-amino-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-l-karboxylátu. Směs se udržovala 96 hodin za míchání při pokojové teplotě a poté se zfiltrovala, promyla několikrát dichlormethanem a odpařila dosucha. Zbytek se rozpustil ve 3 ml trifluoroctové kyseliny (10 % obj.) v dichlormethanu a ponechal hodinu při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se poté odpařilo, zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odpařila dosucha, a po trituraci diethyl-etherem se získalo 32 mg (63% výtěžek) titulní sloučeniny.
ESI (+) MS: m/z 286 (100, MH+).
Bod tání 174-176 °C
Analogicky se připravily následující sloučeniny:
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, ÍH, NHCO), 7,1-6,9 (m, 3H, Ph), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,61 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 278 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, ÍH, NHCO), 7,4-7,0 (m, 3H, Ph), 6,07 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 278 (100, MH+);
A-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,55 (s, ÍH, NHCO), 7,3-7,1 (m, 3H, Ph), 6,05 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,80 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 294 (100, MH+);
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,54 (s, ÍH, NHCO), 7,54 (dd, J=6,5-2 Hz, 2H, CHo-Ph), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,70 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 320 (100, MH+);
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetamid;
• · • · » · • · · · · ··· • · · · · · · ········ ·· ··
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,56 (s, IH, NHCO), 6,08 (s, IH, CH-pyrazol), 3,83 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 378 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-difluorfenyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, IH, NHCO), 7,2-7,0 (m, 3H, Ph), 6,08 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,65 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 278 (100, MH+);
jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,56 (s, IH, NHCO), 7,78 (d, J=8 Hz, IH, CH-o-Ph), 6,01 (s, IH, CH-pyrazol), 4,14 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 355 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-difluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,52 (s, IH, NHCO), 7,4-7,0 (m, 3H, Ph), 6,06 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,68 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 278 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,45 (s, IH, NHCO), 7,3-7,1 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,64 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 260 (100, MH+);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,45 (s, IH, NHCO), 7,6-7,4 (m, 4H, Ph), 6,06 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,83 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 310 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-/3-fluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, IH, NHCO), 7,3-7,0 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,58 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 260 (100, MH+);
2-(3-bromfenyl)-?/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, IH, NHCO), 7,5-7,2 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,56 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 320 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l.ř/-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 6,08 (s, IH, CH-pyrazol), 3,59 • · a · • · « ···· ···· · • · · · · · · · ······ ·· · · ·· · ··· (s, 2H, C0CH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 310 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,51 (s, ÍH, NHCO), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,68 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 310 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,54 (s, ÍH, NHCO), 7,5-7,3 (m, 3H, Ph), 6,04 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,96 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 310 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-difluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,43 (s, ÍH, NHCO), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,57 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 278 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,35 (s, ÍH, NHCO), 6,45 (d, J=2,4 Hz, 2H, CH-oPh), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,78 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 302 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(3-methylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dó) ppm: 10,38 (s, ÍH, NHCO), 7,2-7,0 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,50 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 256 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,37 (s, ÍH, NHCO), 7,2-7,0 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 256 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,45 (s, ÍH, NHCO), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,54 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 303 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-ethoxyfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,35 (s, ÍH, NHCO), 6,07 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,96 (q, J=7 Hz, 2H, OCH2), 3,45 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 286 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,31 (s, 1 H, NHCO), 6,78 (s, 2H, Ph), 6,05 (s, IH, CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 284 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, IH, NHCO), 7,4-7,2 (m, 4H, Ph), 6,08 (s, IH; CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH; cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 326 (100, MH+);
N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,47 (s, IH, NHCO), 8,0-7,5 (m, 4H, Ph), 6,01 (s,
IH, CH-pyrazol), 4,03 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 287 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,36 (s, IH, NHCO), 6,60 (s, 2H, Ph), 6,08 (s, IH, CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 332 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,22 (s, IH, NHCO), 7,2-6,8 (m, 4H, Ph), 6,07 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,54 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 272 (100, MH+);
2-(4-butoxyfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,35 (s, IH, NHCO), 7,17 (dd, J=7-2 Hz, 2H, CHo-Ph), 6,07 (s, IH, CH-pyrazol), 3,45 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 314 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluorfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,63 (s, IH, NHCO), 6,07 (s, IH, CH-pyrazol), 3,80 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: miz 332 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfanylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,40 (s, IH, NHCO), 7,20 (m, 4H, Ph), 6,07 (s, IH, CH-pyrazol), 3,50 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 288 (100, MH+);
2-(2-bromfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
• · • · · « · • · · · · · « · · · · · • · · · · · ····
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,44 (s, ÍH, NHCO), 7,6-7,2 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,76 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 320 (100, MH+);
N-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-[2,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,55 (s, ÍH, NHCO), 8,0-7,8 (m, 3H, Ph), 6,05 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,98 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 378 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-nitrofenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,56 (s, ÍH, NHCO), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,74 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 287 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, ÍH, NHCO), 7,6-7,4 (m, 3H, Ph), 6,07 (s,
H, CH-pyrazol), 3,75 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI{+) MS: m/z 310 (100, MH+);
2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-7/-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,33 (s, ÍH, NHCO), 7,04 (s, 2H, Ph), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,40 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 370 (100, MH+);
7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,3,6-trifluorfenyl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,58 (s, ÍH, NHCO), 7,4-7,1 (m, 2H, Ph), 6,06 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,74 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 296 (100, MH+);
7/-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(3-methylsulfonylaminofenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,39 (s, ÍH, NHCO), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,58 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 350 (100, MH+);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,43 (s, 1 H, NHCO), 7,4-7,0 (m, 4H, Ph), 6,08 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 3,55 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 260 (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-l//-inden-5-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,35 (s, 1 H, NHCO), 7,2-7,0 (m, 3H, Ph), 6,07 (s, • · ···· · · · ···· ···· ·· ·· ·· ····
IH, CH-pyrazol), 3,48 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 282 (100, MH+);
2-[3-(2-amino-2-oxoethoxy)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,41 (s, IH, NHCO), 6,08 (s, IH, CH-pyrazol), 4,37 (s, 2H, COCH2O), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 315 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- {4-[2-oxo-2-( 1 -pyrrolidinyl)ethoxy] fenyl} acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,37 (s, IH, NHCO), 6,07 (s, IH, CH-pyrazol), 4,64 (s, 2H, COCH20), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 369 (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)propanamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,45 (s, IH, NHCO), 6,11 (s, IH, CH-pyrazol), 3,82 (q, J=7 Hz, IH, NHCOCH), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 350 (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,85 (s, IH, NHCO), 6,25 (s, IH, CH-pyrazol), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 262 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,51 (s, IH, NHCO), 6,11 (s, IH, CH-pyrazol), 3,98 (q, J=7 Hz, IH, NHCOCH), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 301 (100, MH+);
2-cyklohexyl-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylacetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,36 (s, IH, NHCO), 7,4-7,1 (m, 5H, Ph), 6,09 (s,
IH, CH-pyrazol), 3,15 (m, IH, NHCOCH), 1,80 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 324 (100, MH+);
(2/?)-jV-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-fenyl 2-methoxyethanamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,23 (s, IH, NHCO), 7,4-7,2 (m, 5H, Ph), 6,08 (s,
IH, CH-pyrazol), 4,83 (s, IH, NHCOCHPh), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 272 (100, MH+);
(25)-2-amino-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylethanamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,95 (s, IH, NHCO), 7,5-7,4 (m, 5H, Ph), 6,15 (s, • · · · • ·
IH, CH-pyrazol), 4,99 (m, IH, NHCOCH), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS; m/z 257 (100, MH+);
(25)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2,5-dihydro-l//-pyrrol-2-karboxamid; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,18 (s, IH, NHCO), 6,14 (s, IH, CH-pyrazol), 4,13,9 (m, IH, NHCOCH), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 219 (100, MH+);
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,37 (s, IH, NHCO), 6,12 (s, IH, CH-pyrazol), 4,80 (s, 2H, NHCOCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 226 (100, MH+);
N-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-fenoxyacetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,30 (s, IH, NHCO), 7,26 (m, 2H, CH-m-Ph), 6,13 (s, IH, CH-pyrazol), 4,64 (s, 2H, NHCOCH2), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 258 (100, MH+);
(25)-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxy-2-fenylethanamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,23 (s, IH, NHCO), 7,4-7,2 (m, 5H, Ph), 6,08 (s,
IH, CH-pyrazol), 4,83 (s, 1 H, NHCOCHPh), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 272 (100, MH+);
(25)-//-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-3,3,3 -trifluor-2 -methoxy-2 -fenylpropanamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,30 (s, IH, NHCO), 7,5-7,4 (m, 5H, Ph), 6,14 (s,
IH, CH-pyrazol), 1,83 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 340 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-1 -fenylcyklopentan-1 -karboxamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,32 (s, IH, NHCO), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,20 (m, IH, cyklopentyl-CH), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 310 (100, MH+);
9//-fluoren-9-yl-(25)-2-{[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino)karbonyl}-2,5-dihydro- l//-pyrrol- 1 -karboxylát;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, syn/anti isomery) ppm: 10,67/10,45 (2s, IH, NHCO), 6,20/6,05 (2s, IH, CH-pyrazol), 4,4-4,0 (m, 3H, COOCH2CH);
ESI (+) MS: m/z 441 (100, MH+);
(1 R)-2-[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino)-2-oxo-1 -fenylethyl-acetát;
........
•Sl 4 ···· ···· · • · · · · · ··· «······· ·· * * ·· · · · ·
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,67 (s, ÍH, NHCO), 7,5-7,3 (m, 5H, Ph), 6,08 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 5,94 (s, ÍH, COCHPh);
ESI (+) MS: m/z 300 (100, MH+);
2-{4-[(25)-2-aminopropanoyloxymethyl]fenyl}-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,44 (s, ÍH, NHCO), 7,30 (m, 4H, Ph), 6,07 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 2H, COCH2), 1,80 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 343 (100, MH+);
(15)-2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl-acetát;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,67 (s, ÍH, NHCO), 7,5-7,3 (m, 5H, Ph), 6,08 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 5,94 (s, ÍH, COCHPh); 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 300 (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fluor-2-fenylacetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,67 (s, ÍH, NHCO), 7,3-7,4 (m, 5H, Ph), 6,10 (s,
ÍH, CH-pyrazol), 5,95 (d, J=47,5, ÍH, CHF), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 260 (100, MH+);
T/-(3-cyklopropyl-lH-pyrazol-5-yl)-3-methyl-2-fenylpentanamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,4-7,1 (m, 5H, Ph), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,75 (d, J=10,0, ÍH, COCH), 1,82 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 298 (100, MH+);
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,9-6,7 (m, 3H, Ph), 6,07 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,50 (s, 2H, COCH2), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 302 (100, MH+);
2-(4-chlorfenyl)-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,4-7,3 (m, 4H, Ph), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,56 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 276 (100, MH+);
?/-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-( 1 -naftyl)acetamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 6,07 (s, ÍH, CH-pyrazol), 4,07 (s, 2H, COCH2), 1,80 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 292 (100, MH+);
T/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methoxy-l//-indol-3-yl)acetamid;
• · • ·
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,17 (s, IH, CCHNH), 6,10 (s, IH, CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,80 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 311 (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(l -methyl- l//-indol-3-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,19 (s, IH, CCHNCH3), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,64 (s, 2H, COCH2), 1,80 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 295 (100, MH+);
2-(5-chlor-l-benzothiofen-3-yl)-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,66 (s, IH, CCHS), 6,08 (s, IH, CH-pyrazol), 3,85 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 332 (100, MH+);
2-(l-benzothiofen-3-yl)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,54 (s, IH, CCHS), 6,10 (s, IH, CH-pyrazol), 3,85 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 298 (100, MH+);
jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-methylfenyl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,2-7,1 (m, 4H, Ph), 6,08 (s, IH, CH-pyrazol), 2,25 (s, 3H, CH3), 1,81 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 256 (100, MH+);
A-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,94 (d, J=7,5 Hz, 2H, o-Ph), 7,74 (t, J=7,5 Hz, IH, pPh), 6,27 (s, IH, CH-pyrazol), 1,89 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 256 (100, MH+);
N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-fenyl 2-methoxyacetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,4-7,2 (m, 5H, Ph), 6,05 (s, IH, CH-pyrazol), 4,80 (s, IH, COCH), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 272 (100, MH+);
jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-cyklopentylpropanamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6,07 (s, IH, CH-pyrazol), 2,15 (t, J=8 Hz, 2H, COCH2),
1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 248, (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-oxo-4-fenylbutanamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,85 (d, J=8 Hz, 2H, CH-o-Ph), 6,05 (s, IH, CH-pyrazol),
1,82 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 284 (100, MH+);
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-fenyl-3-butenamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6,49 (d, J=15,8 Hz, ÍH, CHPh), 6,15 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,2 (d, J=7,7 Hz, 2H, COCH2),1,83 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 268 (100, MH+);
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-fenylpropanamid;
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,4-7,2 (m, 5H, Ph), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,79 (s, ÍH, COCH), 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 256 (100, MH+);
jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl] acetamid;
N-(3-cyklopropyl- l/í-pyrazol-5-yl)-1 -fenylcyklopropankarboxamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(l//-indol-3-yl)acetamid;
3-(2-chlorfenoxy)-yV-(3 -cyklopropyl-1 H-pyrazol-5 -yl)propanamid; /V-(3-cyklopropyl-l/f-pyrazol-5-yl)-2-(3-chlorfenyl)acetamid;
7V-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluorfeny ljacetamid; V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid; yV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)acetamid;
N-(3-cyklopropyl-17/-pyrazol-5-yl)-3-oxo-1 -indankarboxamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-(3 -thieny l)acetamid;
V-(3-cyklopropyl- 17/-pyrazol-5-yl)bicyklo[4.2.0)okta-1,3,5-trien-7-karboxamid; Všechny sloučeniny byly charakterizovány hmotnostní spektrometrií (MS). LC-MS potvrdila, že ve všech případech měla hlavní složka molekulový ion odpovídající očekávanému produktu. Sloučeniny vykazovaly při HPLC plochu (%) v rozmezí od 78 do 100 %.
• * • · · · • · • · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ········ · · ··
HPLC analýza:
Rozpouštědlo A: H20/CH3CN=90/10 + 0,1% TFA Rozpouštědlo B: H2O/CH3CN= 10/90 + 0,075% TFA
Čas (min) %A %B
0 0 100
6,5 0 100
7 100 0
10 100 0
Rychlost: 1,5 ml/min
Detekce: UV 254 nm
Teplota: pokojová teplota
Kolona: Supelco™, Discovery RP Amide Cl6, 5· m, (50x4,6)mm
Příklad 3
-cyklopropy 1-3 -oxo-propan-nitri 1
K suspenzi 4,5 g (0,15 mol) 80% hydridu sodného ve 200 ml dioxanu se přikapalo
7,5 ml acetonitrilu (0,15 mol) a po 20 minutách se přidal roztok ethyl-cyklopropankarboxylátu (0,125 mol) ve 100 ml stejného rozpouštědla. Směs se míchala a udržovala při refluxu 3 hodiny, poté se přidalo 400 ml vody a nezreagovaná výchozí látka se extrahovala do methylen-chloridu. Vodná vrstva se okyselila naředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala do stejného rozpouštědla. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila dosucha; sloupcovou chromatografií (cyklohexanethyl-acetát) zbytku se získalo 7,8 g (57% výtěžek) titulní sloučeniny.
H-NMR (400 MHz, CDC13) ppm: 1,20 (m, 2H, cyklopropyl CHH + CHH); 1,21 (m, 2H, CHH + CHN); 2,12 (dddd, 1H, J=7,6, 7,6, 4,5, 4,5, cyklopropyl CH); 3,59 (s, 2H, COCH2). EI-MS: m/z 69 (85, M-C3H5-); m/z 39 (100, C3H5+).
·· *· · · ···· ·· ·· • · · · · · · ···· ··· ······· • · ···· · · · ···»«··· ·· · · · · ····
Příklad 4
5-Amino-3-cyklopropyl-l//-pyrazol
K roztoku 5 g (0,046 mol) 3-cyklopropyl-3-oxo-propannitrilu ve 200 ml ethanolu se přidalo 2,26 ml (0,046 mol) hydrazin-hydrátu. Roztok se refluxoval 5 hodin a poté se rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v methylen-chloridu a promyl několikrát solankou. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 4,53 g (80% výtěžek) titulní sloučeniny.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 0,54 (m, 2H, pyrazol CHH + CHH); 0,76 (m, 2H,
CHH + CHH); 1,68 (dddd, ÍH, J=4,9, 4,9, 8,3, 8,3, pyrazol CH); 5,02 (s, ÍH, pyrazol CH); 67 (b, 3H, NH + NH2).
ESI (+) MS: m/z 124 (100, MH+).
Analogicky se připravily následující sloučeniny:
5-amino-3-cyklobutyl-1//-pyrazol
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,10 (brs, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 4,43 (br, s, 2H), 3,31 (m, ÍH),
2,18 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H);
MS (FAB) m/z 138 (MH+, 100).
3-(2-benzylcyklopropyl)-l//-pyrazol-5-amin-hydrochlorid 1H-NMR (DMSO-d6) pm 7,23 (komplex, 5H), 5,48 (s, ÍH), 2,67 (m, 2H), 1,85 (m, ÍH), 1,48 (m, 1 H), 1,06 (m, 2H);
MS (FAB) m/z 214 (MH+, 100).
5-amino-3-cyklopentyl-l//-pyrazol
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 11,15 (s, ÍH), 5,17 (s, ÍH), 4,41 (br, s, 2H), 2,49 (m, ÍH), 2,20 (komplex, 4H), 1,80 (komplex, 2H), 1,39 (komplex, 2H).
Příklad 5
3-cyklopropyl-5-nitro-l//-pyrazol
K roztoku 2,7 g hydrátu sodného ve 454 ml vody se při 0 °C přidalo 7,1 g (0,058 mol) 5-amino-3-cyklopropyl-l//-pyrazolu a 46,5 g hydrogenouhličitanu sodného. Po 10 minutách se za intenzivního míchání současně přikapal roztok 337 ml acetonu ve 221 ml vody a roztok 130 g (0,21 mol) oxonu v 580 ml vody. Po 4 hodinách při stejné teplotě se reakce ukončila přídavkem nasyceného roztoku siřičitanu sodného a extrahovala do ethyl-acetátu. Organická ♦ φ • · · • · · · ···· ·· · ··«* • ···· ·· · • · · » · · · · · · • · ···· · ♦ · ········ ·· · · ·· ·»»· vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila dosucha za vzniku 4,6 g (52% výtěžek) titulní sloučeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ppm: 0,79 (m, 2H, cyklopropyl CHH + CHH); 1,10 (m,
2H, cyklopropyl CHH + CHH); 2,01 (dddd, ÍH, J=5,1, 5,1, 8,2, 8,2, cyklopropyl CH); 6,51 (s, ÍH, pyrazol CH).
EI-MS: m/z 153 (100, M+); 136 (60, M-OH).
Příklad 6 terc-buty 1-3 -nitro-5 -cyklopropyl-1//-pyrazo 1-1 -karboxylát K roztoku 4,9 g (0,032 mol) 3-cyklopropyl-5-nitro-l//-pyrazolu ve 200 ml methylenchloridu se přidalo 200 ml nasyceného roztoku hydrogenouhličitanu sodného. Za míchání při pokojové teplotě se poté přidalo 35 g (0,16 mol) terč-butoxykarbonyl-anhydridu. Po 24 hodinách se vrstvy oddělily, organická vrstva se sušila nad síranem sodným a odpařila ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelové koloně (cyklohexan-ethyl acetát) za vzniku 7,7 g (95% výtěžek) titulní sloučeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ppm: 0,78 (m, 2H, cyklopropyl CHH + CHH); 1,13 (m, 2H,
CHH + CHH); 1,68 (s, 9H, (CH3)3-); 2,48 (dddd, ÍH, J=5,3, 5,3, 8,5, 8,5, cyklopropyl CH);
6,49 (s, ÍH, pyrazol CH).
ESI (+) MS: m/z 276 (100, MNa+); 220 [60, (MNa-C4H8)+j.
Příklad 7
7erc-butyl-3-amino-5-cyklopropyl- 177-pyrazol-1 -karboxylát
Zerc-Butyl-3-nitro-5-cyklopropyl-l//-pyrazol-1 -karboxylát (1,2 g; 4,74 mmol) se rozpustil ve 20 ml ethanolu a hydrogeno val v přítomnosti 200 mg palladia na uhlí (10%) při tlaku 344,75 Pa (50 psi) a pokojové teplotě; po filtraci na celitu a odpaření rozpouštědla se získalo 0,96 g (95% výtěžek) titulní sloučeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) ppm: 0,64 (m, 2H, cyklopropyl CHH + CHH); 0,97 (m, 2H cyklopropyl CHH + CHH); 1,63 (s, 9H, (CH3)3); 2,34 (dddd, ÍH, J=5,2, 5,2, 8,4, 8,4, cyklopropyl-CH); 3,82 (s b, 2H, NH2); 5,39 (s, ÍH, pyrazol-CH).
ESI (+) MS: m/z 246 (20, MNa+); 168 [100, (MH-C4H8)+j; 124 [90, [MH-C5H8O2)+], • 9 ··· ·· · · · · · • ···· · :· * • « · « ···· ♦ • ···· · · ·
Příklad 8
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid
K roztoku 0,37 g (3 mmol) 5-amino-3-cyklopropyl-l//-pyrazolu v 15 ml dichlormethanu se při pokojové teplotě postupně přidalo 0,8 ml (7,3 mmol) TV-methylmorfolinu a 0,8 ml (6,9 mmol) benzoyl-chloridu. Po 16-hodinovém míchání se směs zahustila a zbytek se rozpustil v 15 ml methanolu. Přikapalo se 3,5 ml 2,5M hydrátu sodného a nakonec 10 ml tetrahydrofuranu, aby se získal homogenní roztok. Po 15 minutách se směs zahustila a nalila do vody. Sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu za vzniku 585 mg (86% výtěžek) titulní sloučeniny.
Bod tání 234°C;
ÍH NMR (DMSO-d6) ppm: 12,1 (s, ÍH), 10,65 (s, ÍH), 7,97 (app.d, 2H), 7,7 (m, 3H), 6,31 (s, ÍH), 1,89 (m, ÍH), 0,93 (m, 2H), 0,69 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 227 (M+, 22), 226 (11), 199 (23), 106 (13), 105 (95), 78 (11), 77 (99), 66 (9), 65 (14),51 (29).
Analogicky se z odpovídajících výchozích karboxylových kyselin připravily následující sloučeniny:
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-chlorbenzamid Bod tání 186-187°C;
ÍH NMR (DMSO-d6) ppm: 12,2 (s, ÍH), 10,8 (s, ÍH), 7,97 (app.d, 2H), 7,53 (app.d, 2H), 6,28 (s, ÍH), 1,87 (m, ÍH), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 261 (M+, 27), 235 (8), 233 (36), 141 (66), 139 (99), 113 (31), 111 (78), 65 (10).
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-methoxybenzamid;
Bod tání 175-176 °C
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,11 (s, ÍH), 10,51 (s, ÍH), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,26 (s, ÍH), 3,80 (s, 3H), 1,86 (m, ÍH), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 257 (M+, 32), 257 (32), 229 (14), 135 (99), 107 (19), 92 (38), 77 (58), 74 (15), 73 (18), 65 (17), 64 (18).
N-(2>-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-butoxybenzamid;
Bod tání 192 °C • · » » »« «* **· • · · · · * · ·»·· « ···· · Λ « rí r ··«»*<····
VI · « ····»··
1H-NMR (DMSO-dó) ppm: 12,11 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,01 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (m, 5H), 0,66 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 299 (M+, 58), 299 (58), 271 (25), 177 (92), 121 (99), 93 (66), 92 (16), 67(16), 65 (62), 63 (17).
/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
Bod tání 253-254°C;
1H NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,68 (m, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 304 (MH+, 83) , 152 (34), 151 (47), 128 (36), 107 (50), 95 (38), 89 (32), 78 (27), 77 (99), 39 (35).
N-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)fenylacetamid Bod tání 208°C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,05 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 7,28 (app.d, 4H), 7,21 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,54 (s, 2H) 1,80 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,59 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 241 (M+, 64), 123 (99), 118 (10), 96 (16), 95 (9), 91 (99), 80 (35), 73 (14), 66(10), 65 (48) jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-fenylpropanamid Bod tání 152-160°C,
H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,00 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 2,83 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8 Hz, 2H) 1,82 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,61 (m, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 256 (MH+, 99), 255 (18), 219 (15), 167 (9), 150 (9), 135 (10), 107 (26), 105 (23), 93 (9), 89 (28).
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-trifluormethylbenzamid;
Bod tání 193-194 °C;
H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,62 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 295 (M+, 15), 295 (15), 267 (21), 266 (10), 173 (99), 145 (99), 126 (13), 95 (18), 75 (15), 66 (19), 65 (18),
N-(3-cyklopropyl- lH-pyrazol-5-yl)-1 -benzothiofen-2-karboxamid Bod tání 238-239°C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,2 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (app.d, 1H), 7,91 (app.d, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
»» »9 »» · * » · » · · « <· · 9 9
9 9 · 4 < * · *' »«·· 1··· »* ·* « · ····
MS (El) m/z (rel. intenzita) 283 (M+, 78), 255 (18), 162 (23), 161 (99), 133 (75), 89 (93), 73 (18), 65 (14), 63 (11).
4- [(4-chlorfenyl) sulfonyl] -N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-3 -methy 1-2-thiofenkarboxamid
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 10,81 (s, IH), 8,67 (s, IH), 7,93-7,91 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74-7,71 (d, J=9 Hz, 2H), 6,16 (s, IH), 2,32 (s, 3H), 1,87 (m, IH), 0,91 (m, J= 2,8 Hz, 2H), 0,67 (m, J=2,5 Hz, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 422 (MH+, 100),
Al-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)tereftalamid;
Bod tání 262-263 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,2 (s, IH), 10,85 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 2H) 7,50 (s, IH), 6,28 (s, IH), 1,87 (m, IH), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (El) m/z (rel. intenzita) 270 (M+, 10), 148 (99), 128 (72), 103 (25), 73 (87), 71 (42 ), 60 (25), 59 (58), 58 (50).
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
Bod tání 167-171 °C
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,0 (s, IH), 10,2 (s, IH), 6,13 (s, IH), 1,95 (s, 3H), 1,84 (m, IH), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 165 (M+, 47), 123 (99), 122 (33), 97 (15), 96 (31), 81 (19), 80 (72), 67 (17), 66 (28), 65 (40)
Methyl-4- {[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino]karbonyl} benzoát;
Bod tání 173-174 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,2 (s, 1 H), 10,9 (s, IH), 8,06 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,30 (s, IH), 3,87 (s, 3H), 1,88 (m, IH), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 285 (M+, 9), 256 (13), 163 (99), 136 (21), 135 (22); 119 (14), 104 (14), 103 (28), 77 (26), 75 (18).
3-brom-A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
Bod tání 158-159 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,20 (s, IH), 10,75 (s, IH,) 8,14 (s, IH), 7,96 (d, J=7,9 Hz, IH), 7,72 (d, IH), 7,43 (t, J=7,9 Hz, IH), 6,28 (s, IH), 1,87 (m, IH), 0,92 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 305 (M+, 16), 185 (99), 183 (99), 157 (45), 155 (50), 77 (39), 76 (53), 75 (22), 66 (31), 65 (17), 51 (24).
• · « · • · • · · · · · · • · · · · · * ·· «· ·· · · ·
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-methoxybenzamid;
Bod tání 149°C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, ÍH), 10,65 (s, ÍH), 7,55 (d, 2H), 7,39-7,36 (t, >8,0 Hz, ÍH), 7,10 (app.d, ÍH), 6,29 (s, ÍH), 3,80 (s, 3H), 1,87 (m, ÍH), 0,92 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 258 (MH+, 100),
4-brom-7V-(5-cyklobutyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
Bod tání 192-194 °C;
MS (El) m/z (rel. intenzita) 319 (M+, 5), 263 (59), 185 (96), 183 (99), 157 (76), 155 (82), 76 (83), 73 (74), 53 (56).
2-[(4-acetylamino)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
4-brom-/V-(5-cyklohexyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
4- brom-A-(5-cyklopentyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid; A-[5-(2-benzylcyklopropyl)-l//-pyrazol-3-yl]-4-brombenzamid; A-(5-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
5- [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid;
jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-cyklopentankarboxamid;
/7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,5-dichlorbenzamid;
2-chlor-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-6-methylisonikotinamid;
A-(5-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-isoxazolkarboxamid;
2,4-dichlor-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-fluorbenzamid;
/V-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2,4-difluorbenzamid;
A-(5-cyklopropy 1-1 H-pyrazol-3 -yl)-3,4-dimethoxybenzamid;
4- {[(3 -cyklopropyl-1 H-pyrazol-5-yl)amino]karbonyl} benzoová kyselina;
2- (4-bromfenyl)-A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-acetamid; (2S)-yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-naftyl)propanarnid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4 '-(hydroxymethyl)[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
3- Zerc-butyl-A-(5-cyklopropyl- lH-pyrazol-3-yl)-l-(2-thienylkarbony l)-l//-pyrazol-5 -karboxamid;
Ad ········
OH · · · · · · · ········ ·· ··
N-(3-{[(3-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)amino]karbonyl }-2-thieny l)-2-thiofenkarboxamid;
jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid; /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,4-dimethyl-5-fenyl-l//-pynOl-3-karboxamid; 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2- {4 '-[(dimethylamino]methyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl}acetamid;
2-[4'-(aminomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid; /V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2- {4'-[(methylamino)methyl][ 1,1 '-bifenyl]-4-yl}acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(1 -pyrrolidinylmethyl)[ 1, l'-bifenyl]-4-yl]acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(l-piperidinylmethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]acetamid;
jV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4 '-(4-morfolinylmethyl)[ 1,1 '-bifenyl] -4—y 1)acetamid;
jV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2- {4 '-[(4-methyl-1 -piperazinyl)methyl] [ 1, Γ-bifenyl]-4-yl} acetamid;
7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(l//-imidazol-2-yl)[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
A-(5-cyklopropy 1-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(4- {[(dimethylamino)karbonyl] amino} fenyl)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}acetamid;
2-[4-(aminomethyl)fenyl]-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-{4-[(acetylamino)methyl)fenyl}-yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid;
4-(4-chlorfenoxy)-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
4-(4-chlorfenoxy)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-nitrobenzamid;
4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-fluorfenoxy)benzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-methylfenoxy)benzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-kyanfenoxy)-benzamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-(4-hydroxy fenoxy )benzamid;
Ν-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-4-(3 -hydroxyfenoxy)benzamid;
2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-/V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)propanamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-fenoxyfenyl)acetamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3,5-dijod-4-(4-methoxyfenoxy)benzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-3-butenamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-{3-[(methylamino)methyl)fenyl}-3-butenamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fenylcyklopropyl)acetamid;
2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)cyklopropyl]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-acetamid;
2-[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluorcyklopropyl]-?/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,2-difluor-3-fenylcyklopropyl)acetamid;
jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methyl-4-fenyl-3-isoxazolyl)acetamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)acetamid;
2-[3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-4-isoxazolyl]-/V-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
2-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-3-isoxazolyl]-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
//-{5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fenyl-2-oxiranyl)acetamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid;
jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[2,2-difluor-3-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid;
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)acetamid; 7V-(4-{2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)- 1-pyrrolidinkarboxamid;
yV-(4-{2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-1-piperidinkarboxamid;
/V-(4-{2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4-morfolinkarboxamid;
N-(4- {2-[(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-4-methyl-1 -piperazinkarboxamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-(2-pyridinyl)acetamid; jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(3-pyridinyl)acetamid;
• · • · • ·
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-pyridinyl)acetamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-5 -(3 -nitrofenyl)-2-furamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-lZ/-pyrazol-3-yl)-2-(9-oxo-9//-fluoren-2-yl)acetamid;
jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-ethyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-propyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(9//-fluoren-2-yl)acetamid;
jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(9-methyl-9//-fluoren-2-yl)acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxydibenzo[b,d]furan-3-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-hydroxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
JV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-kyan[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-acetamid;
2-(4 '-brom[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-propoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
//-(5-cyklopropy 1-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4' -pentoxy [ 1,1' -bifenyl] -4-yl)acetamid;
4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [1,1 '-bifenyl]-4-yl-acetát;
2-(4 '-fórc-butyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dichlor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-hydroxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
2-(3 '-brom[ 1,1' -bifenyl]-4-y 1)-//-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -yl)acetamid;
2-(3'-amino[l,r-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-(4'-amino[l,l'-bifenyl]-4-yl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
<
N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3-hydroxy-2-naftyl)acetamid; //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-dihydroxy-2-naftyl)acetamid;
2- (3-amino-2-naftyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid; 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)acetamid; /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-hydroxy-1 -naftyl)acetamid;
N-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-hydroxy-1 -naftyl)acetamid;
3- amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-[(2-furylmethyl)sulfonyl]-2-thiofenkarboxamid;
3-amino-4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-thiofenkarboxamid;
• ·
3-amino-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(fenylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
3-chlor-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(methylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
3-amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
3- amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(propylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
-chlor-/V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
4'- {2-[(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} -/V- [2 - {1 -pyrolidinyl)ethyl] [ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid;
4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-/V-[2-(l-pyrrolidinyl)propyl][l, 1 ’-bifenyl]-4-karboxamid;
4{2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} -7V-[2-( 1 -piperidinyl)ethy 1] [ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxamid;
4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-7V-[2-( 1-piperidinyl)propyl] [1,1’ -bifenyl] -4-karboxamid;
4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-/V-[2-(4-morfolinyl)ethyl] [1,1’ -bifenyl]-4-karboxamid;
4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-/V-(2-(4-morfolinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} -/V-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)ethyl][ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
4'- {2- [(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino]-2-oxoethyl} -N-[2-(4-methy 1-1 -piperazinyl)propyl] [ 1, Γ -bifenyl] -4-karboxamid;
Příklad 9
4- brom -N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y l)benzamid
Ke 122 mg (loading 1,91 mmol/g, 0,233 mmol) /V-methylmorfolinu na polystyrénovém nosiči suspendovanému ve 4 ml chlormethanu se přidalo 25,6 mg (0,117 mmol) 4-brombenzoyl-chloridu a následně 4,8 mg (0,039 mmol) 5-amino-3-cyklopropylpyrazolu. Po 48 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pryskyřice oddělila fdtrací a promyla 2 ml dichlormethanu. Filtrát se odpařil dosucha, zbytek se rozpustil ve 4 ml • · dichlormethanu a přidalo se 100 mg trisaminu polystyrénovém nosiči. Po 48 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pryskyřice zfíltrovala, promyta 2 ml dichlormethanu a zahustila, po trituraci diethyl-etherem se získalo 9,3 mg (78% výtěžek) titulní sloučeniny. Bod tání 190-192 °C
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, 2H), 6,29 (s, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 305 (M+, 27), 185 (99), 183 (68), 157 (44), 155 (49), 77 (38), 76 (41) , 66 (42),51 (29).
Analogicky se připravily následující sloučeniny: 2-chlor-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-benzamid;
Bod tání 155-156 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, ÍH), 10,75 (s, ÍH), 7,47-7,37 (m, 4H), 6,25 (s, ÍH), 1,87 (m, ÍH), 0,92 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (El) m/z (rel. intenzita) 261 (M+, 6), 226 (22), 141 (23), 139 (99), 113 (19), 111 (58), 75 (42) , 67 (17), 65 (38), 52 (16), 51 (24).
2-brom-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-benzamid;
Bod tání 158-159 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41 (app.d., ÍH), 7,35 (m, 2H), 6,26 (s, ÍH), 1,86 (s, ÍH), 0,92 (m, 2H), 0,68 (m, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 306 (MH+, 99), 613 (10), 384 (15), 382 (15), 308 (97), 307 (26), 306 (99), 305 (13), 226 (10), 185 (15), 183 (16).
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3,4-dichlorbenzamid;
Bod tání 196-197°C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,20 (s, ÍH), 10,90 (s, ÍH), 8,21 (s, ÍH), 7,94 (d, J=8,4 Hz, ÍH), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 0,92 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 296 (MH+, 100),
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2,4-dichlorbenzamid;
Bod tání 148-149 °C;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, ÍH), 10,82 (s, ÍH), 7,68 (s, ÍH), 7,49 (komplex 2H),
6,25 (s, ÍH), 1,87 (m, ÍH), 0,92 (m, 2H), 0,67 (m, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 296 (MH+, 100).
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)- l//-indol-2-karboxamid;
Bod tání 268-269 °C;
1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 12,05 (br s, ÍH), 11,67 (s, ÍH), 10,75 (s, ÍH), 7,58 (d, ÍH), 7,41 (m, 2H), 7,18 (t, ÍH), 7,02 (t, ÍH), 6,30 (s, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 0,92 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 267 (MH+, 100).
Y-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl]-2-[5-(2,6-difluorbenzyl)-2-methoxyfenyl]acetamid;
1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,65 (s, ÍH), 7,65 (m, 2H), 7,30 (t, ÍH), 7,10 (d, 2H), 6,07 (s, ÍH), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,81 (m, ÍH), 0,85 (m, 2H), 0,60 (m, 2H);
MS (FAB) m/z (rel. intenzita) 412 (MH+, 99).
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3,5-ditrifluormethylbenzamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-3,3-dimethylbutanamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-j odbenzamid; A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l-naftamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-3-kyanbenzamid;
N-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-1,3-benzodioxol-5-karboxamid; A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-morfolinkarboxamid;
3-(2-chlorfenyl)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-propenamid; A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(propylsulfanyl)-nikotinamid;
A-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2,2,5,7-tetramethyl-1 -1 -oxo-4-indankarboxamid; /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-pyridinkarboxamid;
N-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-adamantankarboxamid; /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-methylbenzamid; A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2,6-dichlorbenzamid; 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxybenzamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-methylbenzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-fluorbenzamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-chlorbenzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-methylbenzamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-fluorbenzamid;
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-trifluormethylbenzamid;
methyl-4-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-amino-]-4-oxobutanoát;
N-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-cyklopropankarboxamid; A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-kyanbenzamid;
• ·
7A · · · · · ··· /V ······· ·*«····· · · · · · //-(3-cyklopropyl-l/7-pyrazol-5-yl)-2-naftamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-thiofenkarboxamid;
A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-y 1)-3,4-difluorbenzamid; /V-(3-cyklopropyl-l-pyrazol-5-yl)-3,5-difluorbenzamid;
N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-2-(2,5 -dimethoxy fenyl)acetamid;
2- (4-chlorfenoxy)-jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-nikotinamid;
-chlor-//-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-2-thiofenkarboxamid;
2,5-dichlor-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-thiofenkarboxamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-ethoxybenzamid;
vV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylbutanamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-trifluormethoxybenzamid;
3- chlor-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-benzo[b]thiofen-2-karboxamid.
Všechny sloučeniny byly charakterizovány hmotnostní spektrometrií (MS). LC-MS potvrdila, že ve všech případech měla hlavní složka molekulový ion odpovídající očekávanému produktu. Sloučeniny vykazovaly při HPLC plochu (%) v rozmezí od 70 do 100.
HPLC analýza:
Rozpouštědlo A: H20/CH3CN=90/10 + 0,1% TFA
Rozpouštědlo B: H2O/CH3CN= 10/90 + 0,075% TFA
Čas (min) % A %B
0 0 100
6,5 0 100
7 100 0
10 100 0
Rychlost: 1,5 ml/min
Detekce: UV 254 nm
Teplota: pokojová teplota
Kolona: Supelco™, Discovery RP Amide Cl6, 5· m, (50x4,6)mm
Příklad 10
7/-(3-cyklopropyl-1 H-pyrazol-5-yl)- l//-pyrrol-2-karboxamid
K roztoku 5-amino-3-cyklopropylpyrazolu (274 mg, 2,2 mmol) v 6 ml acetonitrilu se přidal roztok 2-trichloracetylpyrrolu (430 mg, 2,0 mmol) v 6 ml acetonitrilu a následně 250 μΐ triethylaminu. Směs se míchala a refluxovala 8 hodin pod dusíkem. Směs se nalila do ethyl-acetátu a 1M KH2PO4. Organická fáze se sušila nad Na2SO4, zahustila a zbytek se přelil etherem. Z etheru se vysrážely bílé jehličky, jejichž NMR spektrum potvrdilo vznik komplexu produktu s etherem jedna k jedné. Pevná látka se zahřívala na 62 °C ve vakuu přes noc za vzniku 190 mg (0,41 mmol, 44%) produktu zbaveného etheru.
Bod tání 220-221 °C
ÍH NMR (DMSO-d6) δ 12,1 (s, ÍH), 11,5 (s, ÍH), 10,2 (s, ÍH), 7,06 (s, ÍH), 6,89 (s, ÍH), 6,24 (s, ÍH), 6,08 (s, ÍH), 1,86 (m, ÍH), 0,89 (m, 2H), 0,66 (m, 2H);
IČ (posun) 3263 (b), 3174 (b), 2351 (w), 2328 (w), 1906 (w), 1645 (s), 1639 (s), 1587 (s), 1554, 1538, 1488, 1439, 1402, 1319, 786, cm'1
Elementární analýza, vypočítáno pro C11H12N4O: C, 61,10; H, 5,59; N, 25,91, Nalezeno: C, 60,99; H, 5,63; N, 25,68.
Stejným způsobem, s použitím 5-amino-3-cyklobutylpyrazolu, se připravil 7/-(3cyklobutyl-177-pyrazol-5-yl)-líf-pyrrol-2-karboxamid.
K 260 mg (1,9 mmol) 5-amino-3-cyklobutylpyrazolu v 7 ml acetonitrilu se přidalo 407 mg (1,9 mmol) 2-trichloracetylpyrrolu a 220 μΐ triethylaminu. Směs se míchala a refluxovala 12 hodin pod dusíkem. TLC analýza prokázala určité přetrvávající množství výchozí látky. Směs se zahustila a chromatografovala na silikagelu, eluce 5% methanol v chlorformu. Frakce obsahující produkt se zahustily na olej, který po zahuštění z etheru a methanolu zkrystaloval, za vzniku 200 mg (0,87 mmol, 46 %) béžové pevné látky.
Bod tání 207-209 °C
ÍH NMR (DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1 Η), 11,5 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 2,24 (m, 2 H), 2,11 (m, 2 H), 2,0-1,8 (m, 2 H);
IČ (posun) 3329, 3294, 3257, 3225 (b), 2460 (w), 2351 (w), 2318 (w), 2257 (w), 1643 (s), 1588 (s), 1541, 1487 (s), 1416, 757, 747 cm'1
Elementární analýza, vypočítáno pro C12H14N4O: C, 62,59; H, 6,13; N, 24,33, Nalezeno: C, 62,37; H, 6,22; N, 24,13.
Analogicky se připravily následující sloučeniny:
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(3-methylbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid; 1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 12,3 (s, ÍH), 12,1 (s, ÍH), 10,5 (s, ÍH), 7,58 (m, 3H), 7,45 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 6,27 (s, ÍH), 2,39 (s, 3H), 1,88 (d, J=7,0 Hz, ÍH), 0,92 (m, 2H), 0,69 (m, 2H);
N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(3 -fluorbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid; 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,67 (m, ÍH), 7,58 (m, 3H), 7,49 (s, 1), 7,39 (dt, >7,2 Hz, ÍH),
6,25 (br s, ÍH), 1,92 (m, ÍH), 1,00 (m, 2H), 0,76 (m, 2H);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-fluorbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid; 1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,58 (m, 2H), 7,48 (s, ÍH), 7,42 (s, ÍH), 7,30 (m, 2H), 6,18 (s, ÍH), 1,92 (m, ÍH), 0,98 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(3,3-dimethylbutanoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(cyklopropylkarbonyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-thienylkarbonyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-methylbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
4-(l-benzothien-2-ylkarbonyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(3-methylbutanoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
4-(cyklopentylkarbonyl)-//- {5-cyklopropyl- l/T-pyrazol-3-yl)- l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-pentanoyl-l//-pyrrol-2-karboxamid;
4-]3-chlorbenzoyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(fenylacetyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-4- [(4-fluorfenyl)acetyl]-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
4-butyryl-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-4-(4-fluorbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-(3,4-dimethylbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-fluorbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-methylbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
4-(4-chlorbenzoyl)-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
• ·
4-(cyklohexylkarbonyl)-7V-(3-cyklopropyl- 1//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
methyl-5-(5-{[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]karbonyl}-l//-pynOl-3-yl)-5-oxopentanoát;
4-acetyl-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(2,6-dimethoxybenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
jV-(3-cyklopropyl- 1//-pyrazol-5-yl)-1 -methyl- l//-pyrrol-2-karboxamid;
4-brom-/9-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
7V-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-1 -methyl-4-(3-methylbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
(l/?,2/?)-A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylcyklopropankarboxamid;
Ař-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylcyklopropankarboxamid;
3- chlor-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-thiofenkarboxamid;
4- benzoyl-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
Příklad 11
2-[ 1,1 '-bifeny]-4-yl-79-(3-cyklopropyl-1//-pyrazol-5-yljacetamid
K 5,1 g tritylchloridové pryskyřice (Novabiochem, loading 1,2 mmol/g) nabobtnalé v 76 ml DCM a 14 ml DMF se přidalo 3,98 g 2-(4-bromfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamidu a 3 ml DIPEA. Směs se třepala 18 hodin při pokojové teplotě a poté promyla DMF (3 x 50 ml), MeOH (3 x 50 ml) a DCM (3 x 50 ml). Nezreagovaná tritylchloridová pryskyřice se kepovala přídavkem 50 ml DIPEA:MeOH:DCM (1:2:17), směs se třepala 1 hodinu a poté promyla DMF (3 x 50 ml), MeOH (3 x 50 ml) a DCM (3 x 50 ml). Pryskyřice se sušila ve vysokém vakuu. Dle HPLC kalibrační křivky se stanovil loading 1,1 mmol/g.
Ke 40 mg 2-(4-bromfenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamidu připojenému k pryskyřici se přidal 1 ml 10,4M roztoku CsF v DME:MeOH (3:1), fenylboritá kyselina (0,12 mmol) v DME (0,5 ml) a tetrakis-trifenylfosfin-palladium, (Pd(PPh3)4, 0,008 mmol) v DME (1 ml). Směs se třepala 18 hodin při 80 °C a poté promyla DMF (3x5 ml), MeOH (3 x 5 ml) a DCM (3x5 ml). Κ pryskyřici se přidalo 5 ml TFA 10% v DCM a směs se třepala 1 hodinu při pokojové teplotě, organická fáze se odfiltrovala a pryskyřice se promyla DCM (3 x 5 ml) a DMSO (2x5 ml). Organické frakce se spojily a odpařily za sníženého tlaku, zbytek se bez dalšího čištění analyzoval pomocí HPLC-MS (počítaná plocha 90%, 254 nm; M+l=318, 2M+1=365).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 7,6-7,3 (m, 9H, bifenyl), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 318 (100, MH+);
jV-(5-cyklopropyl-l/y-pyrazol-3-yl)-2-(3'-ethoxy-[l,l’-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, IH, NHCO), 7,4-7,3 (m, 3H, o,m-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 4,03 (q, J=7 Hz, 2H, OCH2), 3,58 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 362 (100, MH+);
2-(3 '-acetamido[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 7,8-7,2 (m, 8H, bifenyl), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 2,04 (s, 3H, COCH3), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 375 (100, MH+);
2-(4 '-/erc-butyl-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 7,6-7,3 (m, 8H, bifenyl), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,55 (s, 2H, COCH2), 1,29 (s, 9H, terc-butyl), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-(trifluormethoxy)[ 1,1'-bifenyl]-4-yl)acetamid
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 7,7-7,3 (m, 8H, bifenyl), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,61 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',3'-dimethyl-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,50 (s, IH, NHCO), 7,4-6,9 (m, 7H, bifenyl), 6,10 (s, IH, CH-pyrazol), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,10 (s, 3H, CH3), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',4'-dimethoxy-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,47 (s, IH, NHCO), 7,65 (d, J=8 Hz, 2H, m-Ph), 7,16 (d, J=8,3 Hz, IH, o-Ph) 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,55 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
A-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',5'-difluor-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph),
7,15 (m, ÍH, p-Ph) 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2'-ethoxy-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, ÍH, NHCO), 7,4-7,0 (m, 8H, bifenyl), 6,10 (s, ÍH, CH-pyrazol), 4,03 (q, >7 Hz, 2H, OCH2), 3,58 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3 ',4'-dimethoxy- [1,1’ -bifenyl] -4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, ÍH, NHCO), 7,55 (d, >8,3 Hz, 2H, m-Ph), 7,00 (d, >8,4 Hz, ÍH, m'-Ph) 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,8-3,7 (2xs, 6H, 2xOCH3), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4'-ethyl-[ 1,1’ -bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,47 (s, ÍH, NHCO), 7,6-7,2 (m, 8H, bifenyl), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,58 (s, 2H, COCH2), 2,61 (q, J=7 Hz, 2H, CH2CH3), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
2-(3'-chlor-4'-fluor-[l,r-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, ÍH, NHCO), 7,8-7,4 (m, 7H, bifenyl), 6,08 (s, ÍH, CH-pyrazol), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-((4'-methylthio)-[l,l’-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, ÍH, NHCO), 7,56 (d, J-8,3 Hz, 2H, m-Ph),
6,96 (d, J=6,6 Hz, 2H, m'-Ph), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 3H, SCH3), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-ethoxy-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,50 (s, ÍH, NHCO), 7,52 (d, >8,3 Hz, 2H, m-Ph),
6,96 (d, >6,7 Hz, 2H, m'-Ph), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 4,03 (q, >7 Hz, 2H, OCH2CH3),
1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
2-(4'-acetyl-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)-7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,50 (s, ÍH, NHCO), 8,00 (d, >8,6 Hz, 2H, m’-Ph),
6,96 (d, >8,3 Hz, 2H, m-Ph), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 2,59 (s, 3H, COCH3), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5 '-dimethoxy[l,l’-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, ÍH, NHCO), 7,38 (d, >8,3 Hz, 2H, m-Ph), 6,81 (d, >3,1 Hz, ÍH, o'-Ph), 6,10 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,55 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2 '-fluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,51 (s, IH, NHCO), 7,5-7,3 (m, 8H, bifenyl), 6,10 (s, IH, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 '-fluor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 7,63 (d, >8,2 Hz, 2H, m-Ph), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H, o-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-methoxy[l,l’-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, IH, NHCO), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 2H, m-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,59 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-formyl-4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, IH, NHCO), 8,0-7,9 (m, 2H, o'-Ph), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor-3'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,47 (s, IH, NHCO), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 2H, COCH2), 2,28 (s, 3H, CH3), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5'-fluor-2'-methoxy[l,l’-bifenyl]-4-yl)acetamid
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, IH, NHCO), 7,8-7,7 (m, 3H, m,m'-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,63 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-Iř/-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-methoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, IH, NHCO), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph), 6,99 (d, J=8,9 Hz, 2H, m’-Ph), 6,09 (s, IH, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5’-dimethyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,50 (s, IH, NHCO), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H, m-Ph), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2H, m'-Ph), 6,11 (s, IH, CH-pyrazol), 3,60 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, IH, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-difluor[l,l’-bifenyl]-4-yl)acetamid • ·· ·
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, 1H, NHCO), 7,5-7,2 (m, 7H, bifenyl), 6,09 (s, 1H, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-C);
Analogicky se připravily následující sloučeniny:
//-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid; A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-karboxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
N-(5 -cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5’-dichlor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
A-( 5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-formyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid; //-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(2',6-difluor [1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid; //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(2’,6-dimethyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid; A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',6-dimethoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid; 2-(2'-acetyl-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid; /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3’,4'-difluor-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid; //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-(hydroxymethyl)[ 1,1 '-bifeny 1] -4-y 1)acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-nitro-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid; 2-(2'-chlor-[l,l '-bifenyl]-4-yl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid
Příklad 12 //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3 yl)-2-[4-(3-thienyl)fenyl]acetamid
Ke 100 mg (0,31 mmol) 2-(4-bromfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamidu ve 25 ml DME a 2 ml MeOH se přidalo 330 mg (2,17 mmol) CsF, 81 mg (0,63 mmol) thienylborité kyseliny a 36 mg (0,031 mmol) tetrakis-trifenylfosfin-palladia (Pd(PPh3)4). Směs se třepala 48 hodin při 80 °C pod dusíkem. Reakční směs se odpařila, rozpustila v ethyl-acetátu a poté promyla nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, a poté odpařila za sníženého tlaku. Titulní sloučenina se získala krystalizaci z acetonu (48 mg, 48 %výtěžek).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,42 (s, 1H, NHCO), 7,79 (dd, >3-1,4 Hz, 1H, CCHS), 6,11 (s, 1H, CH-pyrazol), 3,56 (s, 2H, COCH2); 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 324 (100, MH+);
Analogicky se připravily následující sloučeniny:
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,44 (s, ÍH, NHCO), 6,11 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,59 (s, 2H, COCH2); 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 336 (100, MH+);
2-(3'-acetyl[l,r-bifenyl]-4-yl)-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, ÍH, NHCO), 7,66 (d, J=8 Hz, 2H, m-Ph),
7.59 (t, J=7,8 Hz, ÍH, m'-Ph), 6,10 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2), 2,63 (s, 3H, COCH3), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 360 (100, MH+);
/V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-trifluormethoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,51 (s, ÍH, NHCO), 7,74 (d, J=, 6,5 Hz, 2H, o’-Ph),
7.60 (d, J=7,3 Hz, 2H, m-Ph), 6,09 (s, 1 H, CH-pyrazol), 3,61 (s, 2H, COCH2); 1,82 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 402 (100, MH+);
4{2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1,1 ’-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, ÍH, NHCO), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,61 (s, 2H, COCH2); 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 362 (100, MH+);
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-formyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,47 (s, ÍH, NHCO), 10,02 (s, ÍH, CHO), 6,11 (s, 1 H, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2); 1,81 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 346 (100, MH+);
4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, ÍH, NHCO), 6,09 (s, ÍH, CHpyrazol), 3,61 (s, 2H, COCH2); 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 361 (100, MH+);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(hydroxymethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7,7-7,4 (m, 8H, bifenyl), 6,10 (s, ÍH, CH-pyrazol),
3.60 (s, 2H, COCH2); 1,81 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 348 (100, MH+);
• · • · * · • ·
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-thienyl)fenyl]acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,47 (s, 1H, NHCO), 7,6-7,1 (m, 7H, aromatický), 6,08 (s, 1 H, CH-pyrazol), 1,82 (m, 1 H, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 324 (100, MH+);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-thienyl)fenyl]acetamid; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,46 (s, 1H, NHCO), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph),
3,55 (s, 2H, COCH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 6,09 (s, 1H, CH-pyrazol), 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-CH);
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-naftyl)fenyl]acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,50 (s, 1H, NHCO), 8,2-7,4 (m, 11H, aromatický),
6,10 (s, 1H, CH-pyrazol), 3,55 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-CH);
2-[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenyl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,48 (s, 1H, NHCO), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph),
6,96 (d, J=8,l Hz, 1H, m'-Ph), 6,09 (s, 1H, CH-pyrazol), 6,02 (s, 2H, OCH2O), 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-CH);
2-[4-( 1 -benzofuran-2-yl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,51 (s, 1H, NHCO), 7,8-7,2 (m, 9H, aromatický), 6,09 (s, 1H, CH-pyrazol), 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-CH);
2-[4-(l-benzothien-2-yl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,49 (s, 1H, NHCO), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2H, m-Ph),
6,10 (s, 1H, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH2), 1,82 (m, 1H, cyklopropyl-CH);
N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-[4-( 1 -naftyl)fenyl]acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-furyl)fenyl]acetamid;
2-[4-(5-acetyl-2-thienyl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
2-[4-(5-chlor-2-thienyl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2 - [3'-({[5-(dimethylamino)-1 -naftyl] sulfonyl} amino)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]acetamid;
/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-formyl-2-thienyl)fenyl]acetamid;
//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-formyl-2-thienyl)fenyl]acetamid;
e · · · · · • · ·· ·· • · · * • · • · · • · · • « · • · · · ·· ··
Příklad 13
7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[4'-(trifluormethyl)[l,l '—bifenyl]—4—yl]acetamid
K suspenzi 2-(4-bromfenyl)-A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamidu navázaného na pryskyřici (200 mg, 0,2 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) se pod odplynění postupně přidal bis(pinakolato)dibor (102 mg, 0,4 mmol), octan draselný (66 mg, 0,6 mmol) a PdCl2 (dppf) (1,6 mg, 0,018 mmol). Výsledná směs se zahřívala na 80 °C pod argonem 16 hodin, ochladila při pokojové teplotě a zfíltrovala. Pryskyřice se promyla DMF (3*3 ml), MeOH (3*3 ml) a CH2C12 (3*3 ml) a sušila ve vakuu. K A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)fenyl]acetamidu navázanému na pryskyřici suspendovanému v 10 ml bezvodého DMF se přidal l-brom-4-(trifluormethyl)benzen (225 mg, 1 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladium (4,6 mg, 0,004 mmol) a 2M vodný roztok K3PO4 (0,5 ml). Směs se zahřívala na 80 °C pod argonem 20 hodin a ochladila při pokojové teplotě. Pryskyřice se zfíltrovala, promyla DMF (3*3 ml), MeOH (3*3 ml) a DCM (3*3 ml). Štěpení konečného produktu se provádělo reakcí s 15% TFA v DCM (5 ml, 1 hodina). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 10,50 (s, ÍH, NHCO), 7,8-7,4 (m, 8H, bifenyl), 6,09 (s, ÍH, CH-pyrazol), 3,62 (s, 2H, COCH), 1,82 (m, ÍH, cyklopropyl-CH);
ESI (+) MS: m/z 386 (100, MH+).
Analogicky se připravily následující sloučeniny:
5-(4- {2-[(5-cyklopropyl- l/í-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-2-furankarboxylová kyselina /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-methyl-l//-pyrazol-4-yl)fenyl]acetamid V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-(3,5-dimethyl-1 //-pyrazol-4-yl)fenyl]acetamid
V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-furyl)fenyl]acetamid 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-formyl-3-thienyl)fenyl]acetamid [5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)- l//-indol-3-yl]octová kyselina
5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)tryptofan V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-pyridinyl)fenyl]acetamid l-acetyl-5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)-\H-indol-3-yl-acetát • ·* ·
2-[4-(2-amino-4-hydroxy-6-methyl-5-pyrimidinyl)fenyl]-V-(5-cyklopropyM//-pyrazol-3-yl)acetamid /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-pyrimidinyl)fenyl]acetamid ?V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-pyridinyl)fenyl]acetamid
Ar-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-nitro-2-pyridinyl)fenyl]acetamid
2-[4-(6-amino-3-pyridinyl)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-pyridinyl)fenyl]acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-chinolinyl)fenyl]acetamid jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-isochinolinyl)fenyl]acetamid
5-(4- {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)nikotinová kyselina
2-[4-(2-amino-5-pyrimidinyl)fenyl]-vV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid
2-[4-(5-acetyl-2-thienyl)fenyl]-JV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid
N-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(9//-purin-6-yl)fenyl]acetamid
2-[4-( 1 -benzothien-3-yl)fenyl]-?V-(5-cyklopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)acetamid;
5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl)fenyl)-l//-indol-3-yl-acetát
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidinyl)fenyl)acetamid;
2-[4-(2-chlor-3-thienyl)fenyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l//-imidazol-5-yl)fenyl]acetamid
2-[4-(6-amino-5-nitro-3-pyridinyl)fenyl]-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridinyl)fenyl]acetamid jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l//-pyrazol-4-yl)fenyl]acetamid
5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-thiofenkarboxylová kyselina ?V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-2-pyridinyl)fenyl]acetamid « »· *
6-(4- {2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-pyridinkarboxylová kyselina //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,4-dichlor-5-pyrimidinyl)fenyl]acetamid
Ar-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-methyl-3-thienyl)fenyl]acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-formyl-2-furyl)fenyl]acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-nitro-3-pyridinyl)fenyl]acetamid
7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(8-chinolinyl)fenyl]acetamid
Y-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid
7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l//-indol-7-yl)fenyl]acetamid jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-3-pyridinyl)fenyl]acetamid
2- [4-(2-amino-9//-purin-6-yl)fenyl]-7/-{5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl}-2-[4-(2-methyl-l//-indol-5-yl)fenyl]acetamid 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-fluor-3-pyridinyl)fenyl]acetamid /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(ethylsulfanyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]acetamid; /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dimethyl[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid; 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4’-hydroxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid; (2£)-3-(4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,r-bifenyl]-3-yl)-2-propenová kyselina;
jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[3'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]acetamid; 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-methyl [1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[2'-(methylsulfanyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]acetamid;
4'- {2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxylová kyselina;
3- (4'-{2-[(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [ 1, l'-bifenyl]-4-yl)propanová kyselina;
2-[4'-(benzyloxy)[l,l'-bifenyl]-4-yl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid; //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2 - (2 ’, 3 '-di chlor [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid; 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-isopropyl[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid; 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-formyl-2-furyl)fenyl]acetamid; (2£)-3-(4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,r-bifenyl]-4-yl)-2-propenová kyselina;
« e- ·· • · « 4 • · > · · • * •· ···* • « · • · * • · * • · · · ·« ·· ·· ««»·
A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2- {4'-[(E)-2-nitroethenyl][l, 1 '-bifenyl]-4-yl} acetamid;
2-(4'-chlor[l,r-bifenyl]-4-yl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid; A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-methyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid; /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fenyl [l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid; A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fenoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid; A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2'-formyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
2-(3 '-chlor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-/V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid; //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-formyl[l,l '-bifenyl]-4-yl)acetamid; fórc-buty 1-2-(4- {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-1H-pyrrol-1 -karboxylát;
//-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-kyan[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-acetamid; /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylfenyl)acetamid;
Na základě výše uvedených skutečností jsou zřejmé mnohé modifikace a variace podle předkládaného vynálezu. Proto se rozumí, že vynález může být prováděn v rámci předkládaných patentových nároků i jinak, než je zde specificky popsáno
Průmyslové využití
3(5)-Aminopyrazolové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou užitečné jako protinádorová činidla a činidla pro léčbu dalších buněčných proliferačních poruch, při léčbě Alzheimerovy choroby, virových infekcí, autoimunitních chorob a neurodegenerativnívh poruch, a jako revence vzniku AIDS u HlV-pozitivních jedinců. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou dále užitečné pro prevenci a léčbu plešatosti vyvolané radionebo chemoterapií.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby 3(5)-aminopyrazolových derivátů a farmaceutické přípravky, které obsahují tyto 3(5)-aminopyrazolové deriváty.
• · · · • · · · · · · • · · · · · ·
71/ wC

Claims (19)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. JV-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2,2-difenylacetamid;
1. 3-Aminopyrazolový derivát obecného vzorce I,
H kde
R je a C3-C6 cykloalkylová skupina výhodně substituovaná přímou nebo rozvětvenou Cj-Cé alkylovou nebo arylalkylovou skupinou;
Ri je přímá nebo rozvětvená Cj-Có alkylová, C2-C4 alkenylová, cykloalkylová, cykloalkenylová, heterocyklická, arylová, arylalkylová, arylkarbonylová, aryloxyalkylová nebo arylalkenylová skupina, která je výhodně dále substituovaná; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-nitrofenyl)acetamid;
2. 3-Aminopyrazolový derivát podle nároku 1, kde R je C3-C6 cykloalkylová skupina výhodně substituovaná přímou nebo rozvětvenou Ci-C6 alkylovou; Rj je přímá nebo rozvětvená Ci-C6 alkylová, C2-C4 alkenylová, cykloalkylová, arylová, arylalkylová arylkarbonylová, aryloxyalkylová nebo arylalkenylová skupina, která je výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami vybíranými ze skupiny obsahující cykloalkyl, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonyl, karboxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylsulfonyl, TV-alkylpiperazinyl, piperidinyl, 4-morfolinyl, arylaminoskupinu, kyanskupinu, alkyl, aryl, oxoskupinu, halogenaryl, halogenarylalkyl, halogenaryloxyskupinu, halogenarylsulfonyl, aminosulfonyl, aminokarbonyi, arylkarbonyl, perfluorovaný alkyl a perfluorovanou alkoxyskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3-aminopyrazolový derivát podle nároku 1 nebo farmaceutický přípravek podle nároku 15, a jedno nebo více chemoterapeutických činidel.
3-aminopyrazolový derivát podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo diluent.
3 8. 7/-(5 -cyklopropyl-1TT-pyrazol-3 -y l)-2-(4-ethoxyfenyl)acetamid;
339. jV-(5 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-3 -y 1)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
340. jV-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetamid;
341. 2-(5-brom-3 -pyridinyl)-JV-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3 -yl)acetamid;
342. T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
343. T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2TT-pyran-5-karboxamid;
344. jV-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
345. T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)-2,4-difluorfenylacetamid;
346. 2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-V-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)acetamid;
347. jV-(5-cyklopropyl-l/T-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-2-fenylpropanamid;
348. N-(5 -cyklopropyl-1TT-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 -fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid;
349. 2- {2-[(chloracetyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl} -JV-(5-cyklopropyl- 1 TT-pyrazol-3 -yl)-2-(methoxyimino)ethanamid;
350. N~(5 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-3 -yl)-1 -fenylcyklopropankarboxamid;
351. T/-(5-cyklopropyl- 1 TT-pyrazol-3-y 1)-2-(2,6-difluorfenyl)acetamid;
352. T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;
353. T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid;
354. T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3-yl)-2-[2,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetamid;
355. N-(5 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-3 -yl)-2- [2-(2,4-difluorfenyl)-1,3 -thiazol-4-yl] acetamid;
356. N-(5 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-3 -y 1)-2-(5 -methoxy-3 -hydroxy-2-propylfenyl)acetamid;
357. 7/-(3-cyklopropyl-17T-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluor[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)propanamid;
358. (2T?)-T/-(3 -cyklopropyl-17T-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluor [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)propanamid;
359. 2-{4- [(aminokarbonyl)amino)fenyl} -N-(5 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-3 -yl)acetamid;
360. 2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-T/-(5-cyklopropyl-lTT-pyrazol-3yl)acetamid;
361. TV-(5-cyklopropyl-l TT-pyrazol-3 -y 1)-2-(5 -methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;
101 • · 99 9 9
305. (25')-TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-hydroxy-2-fenylethanamid;
306. l-(4-chlorfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)cyklopentankarboxamid;
3. /V-(3-cyklopropyl-1//-pyrazol-5-yl)-4-methoxybenzamid;
3. 3-Aminopyrazolový derivát podle nároku 1, kde R je a cykloalkylová skupina a Ri je a C1-C4 alkylová, cykloalkylová, arylová, arylalkylová, 5- nebo 6-členná heterocyklická nebo heterocyklylalkylová skupina, která je výhodně dále substituovaná, jak se popisuje výše.
4« 4 · ·· »»» »
b) sloučenina obecného vzorce XIII, nebo její forma s polymemím nosičem obecného vzorce XHIb, reaguje se sloučeninou obecného vzorce XIV,
R3X (XIV) kde R3 je aryl a Xje brom nebo jod, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je aryl, nebo její formy s polymemím nosičem obecného vzorce Ib;
(I) (Ib)
c) a, v případě sloučeniny s polymemím nosičem obecného vzorce Ib, se tato kysele hydrolyzuje za vzniku výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
4. N-(3-cyklopropy 1-1//-pyrazol-5-y 1)-2-(3 -methoxyfenyl)acetamid;
4. 3-Aminopyrazolový derivát podle nároku 1, kde R je cykloalkyl a Ri je a C1-C4 alkyl, fenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl, bifenyl, bifenylalkyl, a- nebo β-naftyl, a- nebo βnafitylalkyl, pyridyl, thienyl, thienylalkyl, isoxazolyl, isoxazolylalkyl, pyrazolyl, pyrazolylalkyl, íuryl, thiazolyl, thiazolylalkyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, indolyl, indolylalkyl, benzothienyl, benzothienylalkyl, fluorenylalkyl, pyrimidinylalkyl, chinoxalinyl a cyklopropyl.
5. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-y 1)-2-(3 '-(trifluormethoxy) [1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
456. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4 '-difluor-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
457. 2-(4’-/erc-butyl-[l,l '-bifenyl]-4-yl)-/Z-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
458. 2-(3 '-acetamido [1,1'-bifenyl]-4-y 1)-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
459. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-trifluormethyl-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
108 :
• «•i»· » · ·· «·
460. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-(hydroxymethyl)[l ,1 '-bifenyl]-4-yljacetamid;
461. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-nitro-[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
462. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-y 1)-2-(4 '-(hydroxymethyl) [1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
463. 2-(2'-chlor- [1,1 '-bifenyl] -4-y 1)-/9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yljacetamid;
464. 2- [4-( 1,3 -benzodioxol-5 -yljfenyl] -/9-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yljacetamid;
465. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2 - [4-( 1 -naftyl)fenyl]acetamid;
466. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-naftyl)fenyl]acetamid;
467. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2- [4-(2-furyl)fenyl] acetamid;
468. 2- [4-(5-acetyl-2-thienyl)fenyl]-/9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yljacetamid;
469. 2-[4-(5-chlor-2-thienyl)fenyl]-/9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
470. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2- [4-(5-methyl-2-thienyl)fenyl] acetamid;
471. 2-[4-( 1 -benzofuran-2-yl)fenyl]-/9-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
472. /9-(5-cyklopropyl-177-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-thienyl)fenyl]acetamid;
473. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[3'-({[5-(dimethylamino)-l-naftyl]sulfonyl} amino) [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
474. 2- [4-( 1 -benzothien-2-yljfenyl] -/9-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yljacetamid;
475. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2 - [4-(3 -formyl-2-thienyl)fenyl] acetamid;
476. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-(3 -formyl-2-thienyl)fenyl] acetamid;
477. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-furankarboxylová kyselina;
478. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2- [4-(3 -methyl-1 //-pyrazol-4-yl)fenyl]acetamid;
479. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3,5-dimethyl-l//-pyrazol-4-yl}fenyl]acetamid;
480. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-furyl)fenyl]acetamid;
481. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-formyl-3-thienyl)fenyl]acetamid;
482. [5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-l//-indol-3-yl]octová kyselina;
483. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)tryptofan;
109 • 000 • ··
484. 7/-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-pyridinyl)fenyl)acetamid;
485 1 -acetyl-5 -(4- {2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-l//-indol-3-yl acetát;
486. 2- [4-(2-amino-4-hydroxy-6-methyl-5 -pyrimidiny l)fenyl] -7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
487. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-pyrimidinyl)fenyl]acetamid;
488. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [4-(2-pyridiny l)fenyl] acetamid;
489. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [4-(5 -nitro-2-pyridinyl)fenyl] acetamid;
490. 2- [4-(6-amino-3-pyridinyl)fenyl]-7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
491. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-pyridinyl)fenyl]acetamid;
492. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-chinolinyl)fenyl]acetamid;
493. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-isochinolinyl)fenyl]acetamid;
494. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinová kyselina;
495. 2-[4-(2-amino-5-pyrimidinyl)fenyl]-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
496. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-pyridinyl)fenyl]acetamid;
497. 2-[4-(5-acetyl-2-thienyl)fenyl]-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
498. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(9//-purin-6-yl)fenyl]acetamid
499. 2-[4-(1 -benzothien-3 -yl)fenyl] -7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
500. 5-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-lZ/-indol-3-yl-acetát;
501. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidinyl)fenyl] acetamid;
502. 2- [4-(2-chlor-3 -thienyl)fenyl]-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)- acetamid;
503. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)fenyl] acetamid;
504. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [4-( 1 //-imidazol-5 -yl)fenyl] acetamid;
505. 2-[4-(6-amino-5-nitro-3-pyridinyl)fenyl]-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
• 0000
0 • «00 no : :
•0· 0·« «· <* *· « «· · » 0 0 0 * * 0 · » · • « * · » * * · • · # · ♦ * •0 00 00 ····
506. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridinyl)fenyl]acetamid;
507. TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
508. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2 - [4-( 1 //-pyrazol-4-yl)fenyl] acetamid;
509. 5-(4-(2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-2-thiofenkarboxylová kyselina;
510. yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-methoxy-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
511. 6-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-2-pyridinkarboxylová kyselina;
512. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2- [4-(2,4-dichlor-5-pyrimidinyl)feny 1] acetamid;
513. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(4-methyl-3-thienyl)fenyl]acetamid;
514. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2- [4-(5-formyl-2-furyl)fenyl] acetamid;
515. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-nitro-3-pyridinyl)fenyl]acetamid;
516. TV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(8-chinolinyl)fenyl]acetamid;
517. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-[4-(5-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
518. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-methyl-2-pyridinyl)fenyl]acetamid;
519. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l//-indol-7-yl)fenyl]acetamid;
520. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [4-(6-methoxy-3 -pyridinyl)fenyl] acetamid;
521. 2-[4-(2-amino-9//-purin-6-yl)fenyl]-TV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
522. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [4-(2-methyl-1 //-indol-5 -yl) fenyl] acetamid;
523. 7V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(6-fluor-3-pyridinyl)fenyl]acetamid;
524. 7V-(5-cyklopropyl-1 Z/-pyrazol-3-yl)-2-[4 '-(ethylsulfanyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]acetamid;
525. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dimethyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
111 • *··· • Φ * Φ·· * φ φ * · ··· ··· ·· »φ
Φ 4 t 4 Φ ' 4 4
Φ * » 4 4 * * Φ
ΦΦ ··
5. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-naftamid;
76. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-thiofenkarboxamid;
77. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
78. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,4-difluorbenzamid;
79. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-3,5-difluorbenzamid;
80. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2,5 -dimethoxyfenyl)acetamid;
81. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-ethoxybenzamid;
82. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-3,4-dimethoxybenzamid;
83. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-fenylbutanamid;
84. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(trifluormethoxy)benzamid;
85. 3-chlor-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-1 -benzothiofen-2-karboxamid;
86. 2-(4-chlorfenoxy)-yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)nikotinamid;
87. 3 -chlor-/V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-thiofenkarboxamid;
88. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
89. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
90. 4-chlor-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
• ♦ · · • · »· • * · <* • « · · » · ·
91. /7-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l-benzothiofen-2-karboxamid;
92. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl) [1,1 '-bifenyl)-4-karboxamid;
93. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-fenylpropanamid;
94. methyl-4- {[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino]karbonyl} benzoát;
95. 4- {[(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)amino]karbonyl}benzoová kyselina;
96. 3-brom-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
97. /7-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-3,4-dichlorbenzamid;
98. 2-brom-7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
99. 7V-(3-cyklopropyl-1 Z/-pyrazol-5-yl)-3-methoxybenzamid;
100. /7-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-trifluormethylbenzamid;
101. 4-butoxy-77-(3 -cyklopropyl-1 Z/-pyrazol-5-yl)benzamid;
102. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-1 //-indol-2-karboxamid;
103. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[5-(2,6-difluorbenzyl)-2-methoxyfenyl]acetamid;
104. /7-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)tereftalamid;
105. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-y 1)-4-(3,3 -dimethylbutanoyl)-1 //-pyrrol-2 -karboxamid;
106. /7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(cyklopropylkarbonyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
107. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(2-thienylkarbonyl)-1 //-pyrrol-2 -karboxamid;
108. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(2-methylbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
109. 4-( 1 -benzothien-2-ylkarbonyl)-77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
110. 2-[(4-acetylamino)fenyl]-/7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
111. 4-brom-7/-(5-cyklopentyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
112. 4-brom-/7-(5-cyklohexyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
113. 4-brom-jV-[5-(2-benzylcyklopropyl)-l//-pyrazol-3-yl]-benzamid;
114. 4-brom-/7-(5-cyklobutyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
115. /7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
^ *· · *
• · * ·· • · » * • β *
116. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-4-(3 -methy lbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
117. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-4-(3 -methylbutanoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
118. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(3-fluorbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
119. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(2-fluorbenzoyl)-1 //-pyrrol-2 -karboxamid;
120. 4-(cyklopentylkarbonyl)-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
121. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-pentanoyl-1 Z/-pyrrol-2-karboxamid;
122. 4-(3 -chlorbenzoy 1)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-1 //-pyrrol-2 -karboxamid;
123. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(fenylacetyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
124. //-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4- [(4-fluorfenyl)acetyl] -1 //-pyrrol-2-karboxamid;
125. 4-butyryl-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
126. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(4-fluorbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
127. 2-(4-bromfenyl)-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-acetamid;
128. //-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1 )-2 - [4-( 1 -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
129. (2S)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-naftyl)propanamid;
130. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(hydroxymethyl)[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
131. 3-/erc-buty 1-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-1 -(2-thienylkarbonyl)-1H-pyrazol-5-karboxamid;
132. //-(3 - {[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino]karbonyl} -2-thienyl)-2-thiofenkarboxamid;
133. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1) - 5 -(methylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
134. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-fenyl-2-oxo-3-butenamid;
135. /Z-5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(3-thienyl)fenyl]acetamid;
136. //-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
·«· 0
0« *· ·· «· • 00 · 0 ·· · 0 « 0 0 0 fe 0
137. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,4-dimethyl-5-fenyl-l//-pyrrol-3-karboxamid;
138. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethyl-1 -(2-thienylmethyl)-1H-pyrrol-3-karboxamid;
139. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-fenyl-2-methyl-3-furamid;
140. N- {2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} benzamid;
141. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(2 -naftyl)acetamid;
142. 5-chlor-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-thiofenkarboxamid;
143. 4'-{2-[(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} [ 1,1 '-bifenyl] -4-karboxylová kyselina;
144. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
145. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-formyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
146. //-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2- {4 '-[(dimethylamino]methyl)[ 1,1 -bifenyl] -4—y 1} acetamid;
147. 2-amino-//-(4- { 2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)acetamid;
148. 2-[4-aminomethyl)fenyl]-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
149. 2-[4'-(aminomethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)acetamid;
150. //-(5 -cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2- {4 '-[(methylamino)methyl] [1,1 '-bifenyl] -4-yl} acetamid;
151. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4'-(l -pyrrolidinylmethyl)[l, 1 -bifenyl]-4-yl]acetamid;
152. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2- [4'-(1 -piperidinylmethyl) [1,1-bifenyl]-4-yl]acetamid;
153. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(4' -(4-morfolinylmethyl) [1,1' -bifenyl] -4-yl] acetamid;
154. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- {4'- [(4-methyl-1 -piperazinyl)methyl] [1,1 -bifenyl]-4-yl} acetamid;
155. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4 '-(l//-imidazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl] acetamid;
• * « · :
····«· · · · · ··
156. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(4- {[(dimethylamino)karbonyl] amino} fenyl)acetamid;
157. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2- {4- [(methylsulfonyl)amino] fenyl} acetamid;
158. 2-[4-(aminomethyl)fenyl]-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
159. 2-{4- [(acetylamino)methy 1] fenyl} -//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
160. 2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-jV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
161. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)fenyl]acetamid;
162. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-(2-methoxyfenoxy)benzamid;
163. 4-(4-chlorfenoxy)-//-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)benzamid;
164. 4-(4-chlorfenoxy)-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-nitrobenzamid;
165. 4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)benzamid;
166. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-fluorfenoxy)benzamid;
167. //-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-methylfenoxy)benzamid;
168. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-(4-kyanfenoxy)benzamid;
169. N-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-4-(4-hydroxyfenoxy)benzamid;
170. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(3-hydroxyfenoxy)benzamid;
171. 2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-//-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)propanamid;
172. N-(3 -cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-fenoxyfenyl)acetamid;
173. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-3,5-dij od-4-(4-methoxyfenoxy)benzamid;
174. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-3-butenamid;
175. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4- {3- [(methylamino)methyl] fenyl} -3 -butenamid;
176. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fenylcyklopropyl)acetamid;
177. 2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)cyklopropyl]-jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
178. 2 - [3 - (1,3 -benzodioxol-5 -yl)-2,2-difluorcyklopropyl] -N-(3 -cyklopropyl-1H-pyrazol-5-yl)acetamid;
179. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2,2-difluor-3-fenylcyklopropyl)acetamid;
180. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methyl-4-fenyl-3-isoxazolyl)acetamid;
181. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)acetamid;
182. 2-(3-(1,3 -benzodioxol-5 -y l)-5 -methy 1-4-isoxazolyl]-A-(3 -cyklopropyl-1H-pyrazol-5-yl)acetamid;
183. 2-(4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-3-isoxazolyl]-jV-(3-cyklopropyl-lH-pyrazol-5-yl)acetamid;
184. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fenyl-2-oxiranyl)acetamid;
185. JV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[2-(4-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid;
186. A-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[2,2-difluor-3-(3-fluorfenyl)cyklopropyl]acetamid;
187. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)acetamid;
188. 2-[4-(acetylamino)fenyl)-JV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
189. 7V-(4-{2-((3-cyklopropyl-17/-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-l-pyrrolidinkarboxamid;
190. 7V-(4- {2-((3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-1 -piperidinkarboxamid;
191. TV- (4 - { 2 - [(3 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-5 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-4-morfolinkarboxamid;
192. TV- (4 - {2 - ((3 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-5 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-4-methyl-1 -piperazinkarboxamid;
193. jV-(3 -cyklopropyl-1 fT-pyrazol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)acetamid;
194. N-(3 -cyklopropyl-1 TT-pyrazol-5-y 1)-2-(3 -pyridinyl)acetamid;
195. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-pyridinyl)acetamid;
196. /V-(3-cyklopropyl-lTT-pyrazol-5-yl)-5-(3-nitrofenyl)-2-furamid;
197. A-(3-cyklopropyl-lTT-pyrazol-5-yl)-2-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)acetamid;
198. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(9-oxo-9//-fluoren-2-yl)acetamid;
• · ·
199. /9-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-ethy 1 [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
200. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(4 '-propyl [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
201. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(9//-fluoren-2-yl)acetamid;
202. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(9-methyl-9//-fluoren-2-yl)acetamid;
203. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxydibenzo[b,d]furan-3-yl)acetamid:
204. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(4 '-hydroxy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
205. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-kyan[l,l'-bifenyl]-4yl)acetamid;
206. 2-(4'-brom[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)-79-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
207. /9-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-y 1)-2-(4 '-propoxy [ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
208. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-butoxy[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
209. /9-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(4 '-pentoxy [ 1,1' -bifenyl] -4-yl)acetamid;
210. 4' - { 2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} [ 1,1' -bifenyl] -4-yl-acetát;
211. 2-(4'-férc-butyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)-/9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
212. /9-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dichlor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
213. /9-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 '-hydroxy [ 1,1' -bifenyl]-4-yl)acetamid;
214. 2-(3 -brom [1,1 '-bifenyl] -4-y 1)-/9-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yljacetamid;
215. 2-(3 -amino [1,1 '-bifenyl] -4-y 1)-/9-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yljacetamid;
216. 2-(4'-amino[l,l'-bifenyl]-4-yl)-/9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
217. /9-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxy-2-naftyl)acetamid;
218. /9-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-dihydroxy-2-naftyl)acetamid;
• · • ···· · · · • · ·· · · · · · ·
219. 2-(3-amino-2-naftyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
220. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)acetamid;
221. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxy-l-naftyl)acetamid;
222. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2-(6-hydroxy-1 -nafty l)acetamid;
223. 3-amino-yV-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4- [(2-fiiry Imethy l)sulfonyl] -2-thiofenkarboxamid;
224. 3-amino-4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-thiofenkarboxamid;
225. 3-amino-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(fenylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
226. 3-chlor-/V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-(methylsulfony l)-2-thiofenkarboxamid;
227. 3-amino-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
228. 3-amino-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(propylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
229. 3-chlor-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
230. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-(isopropylsulfonyl)-2-thiofenkarboxamid;
231. 4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}benzamid;
232. 4' - {2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} -Ν- [2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
233. 4'- {2-[(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} -Ν- [2-( 1 -pyrrolidinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
234. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-7V-[2-(l-piperidinyl)ethyl] [1,1 '-bifenyl] -4-karboxamid;
235. 4'-{2-[(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} -Ν- [2-( 1 -piperidinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
236. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-7V-[2-(4-morfolinyl)ethyl][l, 1 -bifenyl]-4-karboxamid;
237. 4'- {2-((5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} -/V- [2-(4— ··«· ·· ·· • · · · • · · · · · ·
-morfolinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl] -4-karboxamid;
238. 4{2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino]-2-oxoethyl} -TV- [2-(4-methyl-1 -piperazinyl)ethyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
239. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-7V-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)propyl] [1,1 '-bifenyl]-4-karboxamid;
240. TV- (3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-4-(3,4-dimethylbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
241. TV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(4-fluorbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
242. //-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-4-(4-methylbenzoyl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
243. 4-(4-chlorbenzoyl)-TV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
244. 4-(cyklohexylkarbonyl)-/V-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
245. methyl-5-(5- {[(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)amino]karbonyl} -1 //-pyrrol-3 -yl)-5-oxopentanoát;
246. 4-acetyl-TV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
247. TV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-(2,6-dimethoxybenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
248. N-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid;
249. jV-(3 -cyklobutyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-1 //-pyrrol-2-karboxamid
250. TV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l-methyl-l//-pyrrol-2-karboxamid;
251. 4-brom-/V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
252. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l-methyl-4-(3-methylbenzoyl)-l//-pyrrol-2-karboxamid;
253. 2V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-chinoxalinkarboxamid;
254. (l/?,2/?)-TV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylcyklopropankarboxamid;
255. TV-(3-cyklopropyl-1 /7-pyrazol-5-yl)-2-fenylcyklopropankarboxamid;
256. 3-chlor-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-thiofenkarboxamid;
257. 4-benzoy l-7V-( 3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)benzamid;
5. Ar-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamid;
5. 3-Aminopyrazolový derivát podle nároku 1 nebo 15, kde R je cyklopropyl.
6. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-3,5 -dichlorbenzamid;
6. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l-fenylcyklopropankarboxamid;
6. 3-Aminopyrazolový derivát podle nároku 1, kde Ri je libovolná skupina definovaná v nároku 14 výhodně substituovaná v libovolné volné poloze jednou nebo více skupinami nezávisle vybíranými z: halogenu, nitroskupiny, oxoskupiny C=O, kyanskupiny, alkylu, perfluorovaného alkylu, hydroxyalkylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, cykloalkylu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, perfluorované alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, heterocyklyloxyskupiny, methylendioxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, cykloalkyloxykarbonylu, aminoskupiny, ureidoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, formylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, heterocyklylkarbonylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkoxyiminoskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, formylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklylkarbonylu, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, dialkylaminokarbonylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, dialkylaminosulfonylu, arylthioskupiny a alkylthioskupiny.
07. ?/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3 -trifluormethylfenyl)acetamid;
308. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3 -y 1)-2-(1 //-indol-3 -yl)-2-oxoacetamid;
309. V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2.4-dichlorfenyl)acetamid;
310. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
311. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3,5-di-/crc-butyl-4-hydroxyfenyl)acetamid;
312. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
313. 2-benzyloxykarbonyl-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;
314. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(3-methyl-1 -benzothien-2-yl)acetamid;
315. 2-(4-butoxyfenyl)-JV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
316. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
317. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fluorfenyl)acetamid;
318. 5 -cyklohexyl-1 -(4- {2- [(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} benzyl)-2-aminopentan-dioát;
319. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
320. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(7-hydroxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
321. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid;
322. 2-cyklopentyl-yV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;
323. (1 S)-2-[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)amino] -2-oxo-1 -fenylethy 1-acetát;
324. jV-(3-cyklopropy 1-1//-pyrazol-5-yl)-2-fluor-2-fenylacetamid;
325. jV-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-furyl)-2-oxoacetamid;
326. 2-(5-brom-l//-indol-3-yl)-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
327. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
328. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
329. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid;
330. 2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-3-furanyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazoI-3-yl)acetamid;
331. 2-chlor-2,2-bis(2-chlorfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
332. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2-hydroxy-2-(3 -hydroxy-4-methoxyfenyl)acetamid;
• · • ·
102
333. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluorfenyl)acetamid;
334. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-methyl-2-fenylpentanamid;
335. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
336. /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-1 -fenylcyklopentan-1 -karboxamid;
337. /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid;
338. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-ethoxyfenyl)acetamid;
339. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
340. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetamid;
341. 2-(5-brom-3 -pyridinyl)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
342. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dichlorfenyl)acetamid;
343. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2//-pyran-5-karboxamid;
344. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dinitrofenyl)acetamid;
345. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2,4-difluorfenylacetamid;
346. 2-(3-brom-4-methoxy feny 1)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
347. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-hydroxy-2-fenylpropanamid;
348. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)acetamid;
349. 2- {2- [(chloracetyl)amino] -1,3 -thiazol-5 -yl} -//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(methoxyimino)ethanamid;
350. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-1 -fenylcyklopropankarboxamid;
351. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-difluorfenyl)acetamid;
352. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;
353. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid;
354. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetamid;
355. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-thiazol-4-yljacetamid;
356. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(5 -methoxy-3-hydroxy-2-propylfenyl)acetamid;
357. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluor[l,l '-bifenyl]-4-yl)propanamid;
358. (2R)-N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-2-(2-fluor [ 1, Γ -bifenyl] -4—y 1) propanamid;
359. 2- { 4- [(aminokarbonyl)amino)fenyl} -N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
·*
360. 2- {4- [(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl} -//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3yl)acetamid;
361. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetamid;
362. 4-brom-/V-(4- {2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethy 1} -1,3 -thiazol-2-yl)benzamid;
363. 2- [2-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1,3-thiazol-5-yl)-//-(5-cyklopropyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid;
364. /7-(4- {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino]-2-oxoethyl} -1,3 -thiazol-2-yl)-2-(2-pyridinylsulfanyl)acetamid;
365. //-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-(isopropylsulfanyl)acetamid;
366. 2-(5-{ [(4-chlorfenyl)sulfanyl)acetyl} -2-thienyl)-//-(5 -cyklopropyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid;
367. 2-(5-chlor-3 -methyl-1 -benzothien-2-y 1)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
368. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(2-j odfenyl)acetamid;
369. TV-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-9//-xanthen-9-karboxamid;
370. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)acetamid;
371. 2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-//-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)acetamid;
372. //-(4-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;
373. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)akrylamid;
374. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxyfenyl)acetamid;
375. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,3-di(2-thienyl)-2-propenamid;
376. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(2-pyrazinyl)-l,3-thiazol-4-yl)acetamid;
377. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2,5 -dibrom-3 -thienyl)acetamid;
378. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-methylsulfonylaminofenyl)acetamid;
379. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfonylaminofenyl)acetamid; 3 80. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2- {4-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)ethoxy]fenyl} acetamid;
• · • ·
I «
104
81. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2- {4- [2-( 1 -pyrrolidinyl)ethoxy] fenyl} acetamid;
382. 2-{4-(2- amino-2-oxoethoxy)fenyl} -yV-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
383. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[2-oxo-2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl} acetamid;
384. 2-[3-(2-amino-2-oxoethoxy)fenyl]-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
385. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-fenoxyacetamid;
386. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,4-dichlorfenoxy)acetamid;
387. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenoxy-2-methylpropanamid;
388. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-chlorfenoxy)propanamid;
389. N-(5 -cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitrofenoxy)acetamid;
390. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-isopropyl-2-methyl-l//-indol-3-yl)acetamid;
391. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-methoxyfenyl)acetamid;
392. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-methyl-2-(2-methyl-2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5 -yl)propanamid;
393. V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2- [2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4//-chromen-6-yl]acetamid;
394. /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(6-chlor-2,3 -dihydro-1 //-inden-3-yl)butanamid;
395. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l-oxo-l,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]hexanamid;
396. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-fenyl-3-(4-pyridinyl)propenamid;
397. 2-[l ,1 '-bifenyl]-4-yl-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)butanamid;
398. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-[4-( 1,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
399. /V-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l -oxo-1,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]butanamid;
400. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-(26)-2- [4-( 1 -oxo-1,3 -dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]propanamid;
• · • « • *
105 ·« • · · · * » · • · · · · · • · · · · * • · 9 · ····
401. 2-[4-(5-amino-4-fenyl-1//-1,2,3-triazol-1 —yl)fenyl]—JV-(5-cyklopropyl-1 /7-pyrazol-3-yl)- acetamid;
402. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[4-(l-oxo-l,3-dihydro-2//-isoindol-2-yl)fenyl]pentanamid;
403. 2-(4-benzyloxyfenyl)-7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
404. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2- {4-[(3,3 -diethyl-4-oxo-2-azetidinyl)oxy] fenyl} acetamid;
405. //-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(5,6-dimethyl-1 //-benzimidazol-1 -yl)acetamid;
406. /V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-pyridylsulfanyl)acetamid;
407. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(l//-tetrazol-l-yl)acetamid;
408. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylsulfanyl)acetamid;
409. 2-[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl-/V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-hydroxyacetamid;
410. jV-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-cyklohexen-1 -karboxamid;
411. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-oxo-2//-pyran-4-karboxamid;
412. 3-brom-jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,2-difenylpropanamid;
413. ;V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4,4-bis(4-methylfenyl)-3 -butenamid;
414. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-5-isopropyl-2-methylfenyl)acetamid;
415. /V~(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-nitrofenyl)-2-butenamid;
416. 7V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3,4-dihydro-1 -naftyl)butanamid;
417. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,3,6-trifluorfenyl)acetamid;
418. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-l ,4-benzodioxin-2-karboxamid;
419. //-(3-cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-3-fenyl-1,4-benzodioxin-2-karboxamid;
420. 7V-(3-cyklopropyl-lZ/-pyrazol-5-yl)-4-oxo-4Z/-chromen-2-karboxamid;
421. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinkarboxamid;
422. 2-anilino-jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
423. iV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
424. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2'-fluor[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
425. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-fluor[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
106 ···· ·· ·· ·· ·» * ···· ···« ··· ♦··· · ® · ··· · · ··· * ·
426. 7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 '-methoxyf 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
427. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
428. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(4' -(trifluormethoxy) [1,1' -bifenyl] -4-yl)acetamid;
429. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-karboxy[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
430. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 '-formyl-4 '-methoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
431. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-fluor-3’-methyl[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
432. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-dichlor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
433. 2-(3 '-acetyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
434. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-formyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
435. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-difluor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
436. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-dimethyl[l ,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
437. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',6-difluor[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
438. 7/-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-y 1)-2-(4 '-methoxy [1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
439. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',6-dimethyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
440. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5'-fluor-2'-methoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
441. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',5'-dimethoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
442. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2',6-dimethoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
• »
107
443. 2-(4'-acetyl-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
444. N-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(4' -ethoxy- [1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
445. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4 '-methylthio)- [1,1' -bifenyl] -4-y 1)acetamid;
446. 2-(3'-chlor-4 '-fluor- [1,1 -bifenyl] -4 -y 1) -N- (5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
447. 2-(2'-acetyl- [1,1' -bifenyl] -4-y 1)-//-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
448. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4' -ethyl- [1,1' -bifenyl] -4-yl) acetamid;
449. A-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-ethoxy-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
450. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',4'-dimethoxy-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
451. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2'-ethoxy-[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
452. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3',5'-difluor-[l,r-bifenyl]-4-yl)acetamid;
453. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2',4 '-dimethoxy- [1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
454. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',3'-dimethyl-[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
7. 2-chlor-7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-6-methylisonikotinamid;
58. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-isoxazolkarboxamid;
β · ·· · • ♦ ♦ • · ··
59. 2,4-dichlor-Y-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-5-fluorbenzamid;
60. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazoI-3-yl)-2,4-difluorbenzamid;
61. 2-chlor-jV-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3-yl)benzamid;
62. jV-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2,4-dichlorbenzamid;
63. /V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,6-dichlorbenzamid;
64. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-methoxybenzamid;
65. //-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-methylbenzamid;
66. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-3-fluorbenzamid;
67. 3-chlor-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)benzamid;
68. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3,5-dimethoxybenzamid;
69. //-(5-cyklopropyl- 1//-pyrazol-3-yl)-3-methylbenzamid;
70. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-4-fluorbenzamid;
71. //-(5-cyklopropyl-1 H-pyrazol-3 -yl)-4-trifluormethylbenzamid;
72. methyl-4-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-4-oxobutanoát;
73. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-cyklopropankarboxamid;
74. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-4-kyanbenzamid;
7. 2-( 1,3 -benzodioxol-5-yl-/V-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yljacetamid;
7. 3-Aminopyrazolový derivát podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny obsahující
8. Způsob přípravy 3-aminopyrazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, vyznačující se t í m, že
a) sloučenina obecného vzorce II,
R-COOR2 (II) kde R je definováno výše a R2 je alkylová skupina, reaguje s acetonitrilem v přítomnosti bazického činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,
R-CO-CH2-CN (III) kde R je definováno výše;
b) sloučenina obecného vzorce III reaguje s hydrazin-hydrátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV,
R kde R je definováno výše;
c) sloučenina obecného vzorce IV se oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, (iv) kde R je definováno výše;
d) sloučenina obecného vzorce V reaguje s férc-butoxykarbonyl-anhydridem, Boc2O, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI,
113 • ·* • · ·· · · · · · · kde R je definováno výše;
e) sloučenina obecného vzorce VI se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, kde R je definováno výše;
f) sloučenina obecného vzorce VII reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII, Ri-COX (VIII) kde X je hydroxyskupina nebo vhodná odstupující skupina a Ri je definováno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, kde R a Ri jsou definovány výše; a
g) sloučeniny obecného vzorce IX se hydrolyzuje v kyselém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a Ri jsou definovány výše.
114
Způsob přípravy 3-amino-yrazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, v y zn ač uj í c í se tím, že
a) sloučenina obecného vzorce IV
8. (25)-7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propanamid;
259. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-4-morfolinkarboxamid;
260. (25)-/7-(3 -cyklopropyl- l//-pyrazol-5-yl)-3,3,3 -trifluor-2-methoxy-2-fenylpropanamid;
261. (25)-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxy-2-fenylethanamid;
262. 2- [5 -(benzyloxy)-1 //-indol-3 -y 1) -77-( 5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl) acetamid;
263. 77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(5 -methoxy-2-methyl-1 //-indol-3 -yl)acetamid;
264. (25)-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2,5-dihydro-l//-pyrrol-2-karboxamid;
265. 77-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-y 1)-2-(2,5-difluorfenyl)acetamid;
266. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(5-hydroxy-l//-indol-3-yl)acetamid;
267. 2- [l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1 //-indol-3 -yl] -77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
268. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(3 -methylfenyl)acetamid;
269. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1 )-2-(3 -hydroxyfenyl)acetamid;
270. (25)-2-amino-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylethanamid;
271. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-nitrofenyl)propanamid;
272. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)acetamid;
273. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2- [3,5 -bis(trifluormethyl)fenyl] acetamid;
274. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-(2-chlor-6-fluorfenyl)acetamid;
275. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)acetamid;
276. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-{4-[(25)-2-aminopropanoyloxymethyl] fenyl} acetamid;
277. 2-(4-brommethylfenyl)-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
278. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-2-(4-methylsulfonylfenyl)acetamid;
279. (2/?)-77-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxy-2-fenylethanamid;
280. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-methylfenyl)acetamid;
281. 77-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-2-[2-(formylamino)-l ,3-thiazol-4-yl]-2-(methoxyimino)ethanamid;
282. 2- [5 -(chloracetyl)-2-thienyl] -77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
·· ·· · · ····
283. //-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-2-(2-thienyl)acetamid;
284. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-methyl-17/-4ndol-3-yl)acetamid;
285. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-dimethoxyfenyl)acetamid;
286. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1 )-2-(3,4-difluorfenyl)acetamid;
287. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid;
288. 2-(3-bromfeny 1)—TV- (5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
289. 2-cyklohexyl-//-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylacetamid;
290. (l/?)-2-[(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl-acetát;
291. 2-chlor-//-(5 - {2 - [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino]-2-oxoethyl} -1,3 -thiazol-2-yl)acetamid;
292. 9//-fluoren-9-y 1-(25)-2- {[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)amino]karbonyl} -2,5-dihydro-1 //-pyrrol-1 -karboxylát;
293. ?/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-hydroxy-2-difenyl)acetamid;
294. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-methylsulfanylfenyl)acetamid;
295. 2-(2-bromfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
296. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2,6-dihydroxy-4-pyrimidinyl)acetamid;
297. 7V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)acetamid;
298. 2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
299. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(7 -methoxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
300. 2-(2-acetylamino-2-fenyl)-/V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
301. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(1 -methylimidazol-4-yl)acetamid;
302. //-(5-cyklopropyl-17/-pyrazol-3-yl)-2-(3-nitrofenyl)acetamid;
303. 2-(2-brom-2-fenyl)-/7-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
304. 2-(4-benzyloxy-3 -methoxy fenyl)-/V-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
305. (25)-7V-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-2-hydroxy-2-fenylethanamid;
306. l-(4-chlorfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)cyklopentankarboxamid;
307. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid;
308. //-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(l//-indol-3-yl)-2-oxoacetamid;
8. 4-brom-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)benzamid;
39. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-3,5 -bis(trifluormethyl)benzamid;
40. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-3,3 -dimethylbutanamid;
41. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-4-j odbenzamid;
42. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)-1 -naftamid;
43. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-3 -kyanbenzamid;
44. 1,3-benzodioxol-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)5-karboxamid;
45. 3 -(2-chlorfenyl)-7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-propenamid;
46. 2,5-dichlor-7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y l)-3 -thiofenkarboxamid;
47. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(propylsulfanyl)nikotinamid;
48. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,2,5,7-tetramethyl-l-oxo-4-indankarboxamid;
49. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-pyridinkarboxamid;
50. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-adamantankarboxamid;
51. 7/-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-4-methylbenzamid;
52. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid;
53. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-fenylacetamid;
54. 7/-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-cyklopentankarboxamid;
55. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
8. N-(3 -cyklopropyl-17/-pyrazol-5-y l)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid;
9.
reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII,
Ri-COX (VIII) kde R a Rj jsou definovány v nároku 1 a X je hydroxyskupina nebo vhodná odstupující skupina, výhodně chlor nebo brom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, kde R a Ri jsou definovány výše; a
b) sloučenina obecného vzorce X se selektivně hydrolyzuje v bazickém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
9 Λ 4 β φ * •
•Φ φφφφ
526. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-hydroxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
527. (2/s)-3-(4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,l'-bifenyl]-3-yl)-2-propenová kyselina;
528. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-[3'-(trifluormethyl)[l ,1 '-bifenyl]-4-yl]acetamid;
529. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4'-methyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
530. 77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [2'-(methylsulfanyl) [1,1 -bifenyl] -4-yl] acetamid;
531. 4'-{2-[(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,l'-bifenyl]-2-karboxylová kyselina;
532. 3 -(4'- { 2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl) amino] -2-oxoethyl} [ 1,1' -bifenyl] -4-yl)propanová kyselina;
533. 2- [4 '-(benzyloxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]-77-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
534. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2',3’-dichlor[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
535. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2 - (3 '-isopropyl [1,1 '-bifenyl] -4-yl)acetamid;
536. 77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2- [4-(3 -formyl-2-furyl)fenyl)acetamid;
537. (2£)-3-(4'-{2-[(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}[l,l -bifenyl] -4-yl)-2-propenová kyselina;
538. 77-(5-cyklopropyl-l/7-pyrazol-3-yl)-2-{4'-[(jE)-2-nitroethenyl][l ,1 '-bifenyl]-4-yl} acetamid;
539. 2-(4 '-chlor[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)-77-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
540. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-methyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
541. 2-(4'-fenyl[l,l '-bifenyl]-4-yl)-77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
542. 77-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-y 1)-2-(4'-fenoxy [1,1'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
543. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2’-formyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
544. 2-(3 -chlor[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)-77-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
545. 77-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-formyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)acetamid;
546. fórobutyl-2-(4- {2- [(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} fenyl)-1 //-pyrrol-1 -karboxylát;
• ·
112 :
······ ·· ·· · · ·
547. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3'-kyan[ l,l'-bifenyl]-4-yl)acetamid;
548. V-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ylfenyl)acetamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
09. //-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-y 1)-2-(2,4-dichlorfenyl)acetamid;
310. jV-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)acetamid;
311. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)acetamid;
312. N-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1 )-2-(3,5 -difluorfenyl)acetamid;
313. 2-benzyloxykarbonyl-7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-fenylacetamid;
314. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 -methyl-1 -benzothien-2-yl)acetamid;
315. 2-(4-butoxyfenyl)-//-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
316. 7/-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-thienyl)acetamid;
317. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -y 1)-2-(3 -fluorfenyl)acetamid;
318. 5-cyklohexyl-1 -(4- {2-[(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} benzyl)-2-aminopentan-dioát;
319. 7/-(5-cyklopropyl- l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-isobutylfenyl)propanamid;
320. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3-y 1)-2-(7 -hydroxy-2-oxo-2//-chromen-4-yl)acetamid;
321. 7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-(4-hydroxy fenyl)acetamid;
322. 2-cyklopentyl-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-fenylacetamid;
323. (lS)-2-[(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y l)amino] -2-oxo-1 -fenylethyl-acetát;
324. 7/-(3-cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-y l)-2-fluor-2-fenylacetamid;
325. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-furyl)-2-oxoacetamid;
326. 2-(5-brom-1 //-indol-3 -y 1)-7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)acetamid;
327. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid;
328. //-(5-cyklopropyl-l //-pyrazol-3 -yl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid;
329. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetamid;
330. 2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-3-furanyl)-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
331. 2-chlor-2,2-bis(2-chlorfenyl)-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)acetamid;
332. 7/-(5-cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-2-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)acetamid;
333. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(pentafluorfenyl)acetamid;
334. 7/-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-3-methyl-2-fenylpentanamid;
335. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(2-nitrofenyl)acetamid;
336. 7/-(5-cyklopropyl-1//-pyrazol-3-yl)-1 -fenylcyklopentan-1 -karboxamid;
337. 7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid;
100
9. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-fenylpropanamid;
10. Způsob přípravy 3-aminopyrazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV reaguje se sloučeninou obecného vzorce XI,
R1-COCCI3 (XI) kde R a Ri jsou definovány v nároku 14.
• · • · • ·
115
10. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetamid;
11. Způsob přípravy 3-aminopyrazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je 4-halogen-fenylacetylová skupina, nebo její forma s polymerním (I) (lb) kde X je atom halogenu jako je chlor nebo brom, reaguje se sloučeninou obecného vzorce XII,
OH
X <X||>
R, OH kde R3 je arylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je aryl, nebo její formy s polymerním nosičem lb, a, v případě sloučeniny s polymerním nosičem obecného vzorce lb, se tato kysele hydrolyzuje za vzniku výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
11. /V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(l//-indol-3-yl)acetamid;
12. Způsob přípravy 3-aminopyrazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, vyznačující se tím, že
a) sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je 4-halogenfenylacetylová skupina, nebo její formyas polymerním nosičem obecného vzorce lb, reaguje s pinakol-esterem diborité sloučeniny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII, nebo její formy s polymerním nosičem obecného vzorce XÍIIb;
116
12. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol- 5 -y 1 )-2-(5 -methoxy-1 //-indol-3 -yljacetamid;
13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 8ažl 2, vyznačující se t i m, že se 3-aminopyrazolový derivát obecného vzorce I dále konvertuje na jiný derivát obecného vzorce I a/nebo na jeho sůl.
13. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)-2-( 1 -methyl-1 //-indol-3 -yl)acetamid;
14. Sloučenina obecného vzorce V (V) kde R je C3-Có cykloalkylová skupina výhodně substituovaná přímou nebo rozvětvenou Ci-Có alkylovou skupinou.
117 • · fc · * • fcfc « · “ · ·
14. 2-(5-chlor-1 -benzothiofen-3 -yl )-N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5-yl)acetamid;
15. Farmaceutický přípravek vyznačující se t i m, že obsahuje
15. 2-(l -benzothiofen-3-yl)-7V-(3-cyklopropyl-1//-pyrazol-5-yljacetamid;
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, v y z n a č u j i c i se t i m, že dále obsahuje jedno nebo více chemoterapeutických činidel.
16. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-3-cyklopentylpropanamid;
17. Kombinovaný přípravek pro simultánní, oddělené nebo následné použití při protirakovinové terapii, vyznačující se t i m, že obsahuje
17. 2-(4-chlorfenyl)-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
18. Použití 3-aminopyrazolového derivátu podle nároku 1 jako léčiva.
18. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y l)-4-oxo-4-fenylbutanamid;
19. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-2-(2,3 -dihydro-1 //-inden-5 -yl)acetamid;
20. 3-(2-chlorfenoxyl)-7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)propanamid;
21. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-oxo-2-fenylacetamid;
22. N-(3 -cyklopropyl-1 Z/-pyrazol-5-yl)-2-(4-methylfenyl)acetamid;
23. 2- [ 1,1 -bifenyl] -4-yl-//-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)acetamid;
24. N-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-2-(3 -chlorfenyljacetamid;
25. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(l-naftyl)acetamid;
26. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid;
27. N-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid;
28. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-fluorfenyl)acetamid;
29. 7V-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-(4-trifluormethyl-fenyl)acetamid;
30. jV-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)-2-methoxy~2-fenylacetamid;
• · • · · · ♦ ·
31. 7/-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -y 1)-3 -oxo-1 -indankarboxamid;
32. 7/-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-2-(3 -thienyl)acetamid;
33. 7/-(3-cyklopropyl-l//-pyrazol-5-yl)bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7karboxamid;
34. 7/-(3 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-5 -yl)-4-fenyl-3 -butenamid;
35. 4- [(4-chlorfenyl)sulfonyl] -7/-(5 -cyklopropyl-1 //-pyrazol-3 -yl)-3 -methyl-2 -thiofenkarboxamid;
36. 5-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-7/-(5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamid;
37. 7/-{5-cyklopropyl-l//-pyrazol-3-yl)-4-fenoxybenzamid;
19. Použití 3-aminopyrazolového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva s protinádorovou aktivitou.
CZ2002422A 1999-08-12 2000-05-05 3(5)-Aminopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako protinádorová činidla CZ2002422A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37283199A 1999-08-12 1999-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002422A3 true CZ2002422A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=23469802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002422A CZ2002422A3 (cs) 1999-08-12 2000-05-05 3(5)-Aminopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako protinádorová činidla

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7034049B1 (cs)
EP (1) EP1202733B1 (cs)
JP (1) JP2003507329A (cs)
KR (1) KR20020060160A (cs)
CN (1) CN1373662A (cs)
AP (1) AP2002002442A0 (cs)
AR (1) AR026122A1 (cs)
AT (1) ATE305782T1 (cs)
AU (1) AU4971400A (cs)
BG (1) BG106480A (cs)
BR (1) BR0013143A (cs)
CA (1) CA2383555C (cs)
CZ (1) CZ2002422A3 (cs)
DE (1) DE60023012T2 (cs)
DK (1) DK1202733T3 (cs)
EA (1) EA005373B1 (cs)
EE (1) EE200200065A (cs)
ES (1) ES2249270T3 (cs)
GE (1) GEP20053476B (cs)
HK (1) HK1046866A1 (cs)
HR (1) HRP20020128A2 (cs)
HU (1) HUP0203542A3 (cs)
IL (1) IL147923A0 (cs)
IS (1) IS6265A (cs)
MA (1) MA25493A1 (cs)
MX (1) MXPA02001498A (cs)
NO (1) NO20020684L (cs)
NZ (1) NZ517237A (cs)
OA (1) OA12046A (cs)
PE (1) PE20010130A1 (cs)
PL (1) PL353455A1 (cs)
SK (1) SK1812002A3 (cs)
WO (1) WO2001012189A1 (cs)
YU (1) YU9602A (cs)
ZA (1) ZA200201511B (cs)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901691D0 (en) 1999-01-26 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2972701A (en) 2000-02-07 2001-08-14 Bristol Myers Squibb Co 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
EP1278749B1 (en) 2000-04-25 2005-01-26 Bristol-Myers Squibb Company USE OF 5-THIO-, SULFINYL- AND SULFONYLPYRAZOLO 3,4-b]-PYRIDINES AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20020103185A1 (en) * 2000-08-31 2002-08-01 Sanner Mark A. Pyrazole derivatives
NZ523656A (en) * 2000-08-31 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2002215053A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
US6455559B1 (en) * 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
CA2434066A1 (en) * 2001-01-26 2002-09-12 Pharmacia Italia S.P.A. Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1368345B1 (en) * 2001-03-02 2006-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as ip antagonists
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
JP2004535411A (ja) 2001-05-25 2004-11-25 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー マトリックスメタロプロテナーゼ及び／またはＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としてのヒダントイン及び関連複素環化合物
DE10148618B4 (de) * 2001-09-25 2007-05-03 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10148617A1 (de) * 2001-09-25 2003-04-24 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1436286B1 (en) * 2001-09-27 2009-08-19 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
US7514406B2 (en) * 2001-11-27 2009-04-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for inhibiting deacetylase activity
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6593477B1 (en) 2002-10-29 2003-07-15 Eastman Kodak Company Synthesis of 3-acylaminopyrazoles
MXPA05006196A (es) * 2002-12-10 2006-01-27 Virochem Pharma Inc Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
UA81790C2 (uk) 2002-12-19 2008-02-11 Фармация Италия С.П.А. Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази
WO2004063194A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
CA2519899A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
EA010904B1 (ru) 2003-05-22 2008-12-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
CA2528496C (en) 2003-06-05 2011-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
US7141568B2 (en) 2003-07-09 2006-11-28 Pfizer Italia S.R.L. Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
CA2552558A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
TW200526204A (en) 2004-02-03 2005-08-16 Pharmacia Italia Spa 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
US8148412B2 (en) * 2004-12-03 2012-04-03 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
US7361672B2 (en) 2004-12-23 2008-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa
FR2880540B1 (fr) * 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
AR057661A1 (es) * 2005-07-11 2007-12-12 Tanabe Seiyaku Co Un derivado de oxima y sus preparaciones
EP1904503B1 (en) 2005-07-19 2013-11-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 1h-thieno[2,3-c]-pyrazole compounds useful as kinase inhibitors
US20100016298A1 (en) * 2005-08-29 2010-01-21 Housey Gerad M Theramutein modulators
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
US20070203224A1 (en) * 2006-01-09 2007-08-30 University Of Southern California Small-molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders
WO2007095383A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Myriad Genetics, Inc. Prodrugs
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US8211925B2 (en) * 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
EP2016068A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors
US20090263398A1 (en) * 2006-07-14 2009-10-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8314247B2 (en) * 2007-01-10 2012-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydrazone derivative
WO2008084873A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
CN101622231B (zh) * 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
KR100923540B1 (ko) * 2007-11-23 2009-10-27 한국과학기술연구원 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 및이의 제조방법
WO2009153592A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyrazole compounds 436
US8466290B2 (en) * 2008-07-10 2013-06-18 Pharma Ip General Incorporated Association STAT3 inhibitor containing quinolinecarboxamide derivative as active ingredient
WO2010009985A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
DK2376480T3 (en) * 2008-12-05 2016-09-12 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives AS BCL-2-selective apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
CA2750565C (en) * 2009-01-30 2015-10-20 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
US20120045459A1 (en) * 2009-05-05 2012-02-23 Van Andel Research Institute Methods for Treating Autophagy-Related Disorders
BR112012003661A2 (pt) * 2009-08-19 2017-04-25 Ambit Biosciences Corp "compostos de biarila e métodos de uso dos mesmos."
EP2947073B1 (en) 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
JP2013510092A (ja) * 2009-11-05 2013-03-21 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド がんの治療のためのトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤
JP6155187B2 (ja) * 2010-03-30 2017-06-28 ヴァーセオン コーポレイション トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
NZ604018A (en) 2010-06-07 2015-02-27 Novomedix Llc Furanyl compounds and the use thereof
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
US8815271B2 (en) * 2010-11-03 2014-08-26 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2651930B1 (en) * 2010-12-16 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Biarylamide inhibitors of leukotriene production
BR112013008527A2 (pt) 2010-12-17 2016-07-12 Nerviano Medical Sciences Srl derivados de pirazolo-quinazolina substituídos como inibidores de cinase
US20140249105A1 (en) * 2011-07-25 2014-09-04 Diverchim Novel ceramide analogues, processes for preparing same and uses thereof
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
ES2882807T3 (es) * 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
US8937083B2 (en) 2011-10-26 2015-01-20 DowAgroSciences, LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
RU2627654C2 (ru) 2012-04-27 2017-08-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
CN103936637B (zh) * 2013-01-18 2016-04-06 北京大学 E-3,4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用
ES2791749T3 (es) 2013-03-15 2020-11-05 Verseon Corp Halogenopirazoles como inhibidores de la trombina
UY35465A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
WO2014145986A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Verseon, Inc. Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
WO2014170350A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CN103265535B (zh) * 2013-05-14 2015-06-17 浙江医药高等专科学校 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN105683182A (zh) * 2013-08-30 2016-06-15 埃姆比特生物科学公司 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CN105636446B (zh) * 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
EP3057426A4 (en) 2013-10-17 2017-03-29 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535010A (ja) * 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160075565A (ko) 2013-10-17 2016-06-29 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
BR112016008070B8 (pt) 2013-10-17 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Compostos pesticidas, e seus processos de preparação
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CA2927206A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098091A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
EP3060044A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005319A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
CA2927226A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105792652A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
EP3060054A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098094A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
CN105792650A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
JP2016538265A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
US9497966B2 (en) 2013-10-22 2016-11-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
WO2015061140A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9137998B2 (en) 2013-10-22 2015-09-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9155304B2 (en) 2013-10-22 2015-10-13 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098101A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
WO2015143653A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016028328A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AU2015313841B2 (en) 2014-09-10 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridone derivatives as rearranged during transfection (RET) kinase inhibitors
CR20170094A (es) 2014-09-10 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret)
JP2017528469A (ja) 2014-09-12 2017-09-28 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製方法
KR20170048410A (ko) 2014-09-17 2017-05-08 베르선 코포레이션 세린 프로테아제 저해제로서의 피라졸릴-치환된 피리돈 화합물
GB201416513D0 (en) * 2014-09-18 2014-11-05 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
AU2016224974B2 (en) 2015-02-27 2019-09-26 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
CN107530329B (zh) 2015-03-09 2021-10-08 奥瑞基尼探索技术有限公司 用作CDK抑制剂的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
MA42061A (fr) 2015-05-06 2021-03-31 Leidos Biomedical Res Inc Modulateurs de k-ras
WO2016193939A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors
EP3497099B1 (en) * 2016-08-12 2022-03-02 Athenex, Inc. Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20190098204A (ko) * 2016-12-29 2019-08-21 엔요 파마 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
SG11201907139UA (en) 2017-02-03 2019-09-27 Certa Therapeutics Pty Ltd Anti-fibrotic compounds
US11098010B2 (en) 2017-03-21 2021-08-24 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
WO2018195439A2 (en) 2017-04-20 2018-10-25 The Regents Of The University Of California K-ras modulators
CN111727042A (zh) 2017-12-06 2020-09-29 仁新医药私人有限公司 微管蛋白抑制剂
JP7184383B2 (ja) * 2018-02-01 2022-12-06 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 抗癌性化合物
CA3095987A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted pyrazole derivatives as selective cdk12/13 inhibitors
JP7536767B2 (ja) 2018-12-31 2024-08-20 バイオメア フュージョン，インコーポレイテッド メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
MX2022009367A (es) * 2020-01-29 2022-10-27 Foghorn Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos.
CN111793034B (zh) * 2020-07-24 2021-11-19 华中科技大学 苯并咪唑盐衍生物与制备抗肿瘤药物的应用
US20240132485A1 (en) * 2020-10-16 2024-04-25 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2022135442A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法
CA3228627A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Thomas Butler Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
KR20240087693A (ko) 2021-08-20 2024-06-19 바이오메아 퓨전, 인크. 암 치료를 위한 비가역적 메닌-mll 억제제인 n-[4-[4-(4-모르폴리닐)-7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]페닐]-4-[[3(r)-[(1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]-1-피페리디닐]메틸]-2-피리딘카르복스아미드의 결정질 형태
CA3240400A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Prothena Biosciences Limited Methods for treating neurological disorders
WO2023203174A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
TW202430528A (zh) 2023-01-18 2024-08-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 Ｎ－［４－［４－（４－嗎啉基）－７ｈ－吡咯並［２，３－ｄ］嘧啶－６－基］苯基］－４－［［３（ｒ）－［（１－氧代－２－丙烯－１－基）氨基］－１－哌啶基］甲基］－２－吡啶甲醯胺的結晶形式作為ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用的共價抑制劑
CN116496151B (zh) * 2023-04-26 2024-08-23 长沙医学院 一种利用Catellani策略制备芴酮衍生物的方法
CN118221668A (zh) * 2024-03-19 2024-06-21 华南农业大学 一种含2-氨基-1,3,4-噻二唑的吲哚美辛衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
DE69532817T2 (de) 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
US6043246A (en) 1996-12-03 2000-03-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
JP2002502380A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
SK285371B6 (sk) * 1997-12-22 2006-12-07 Bayer Corporation Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom
ES2154253T3 (es) 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US6455559B1 (en) * 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1373662A (zh) 2002-10-09
AR026122A1 (es) 2003-01-29
MA25493A1 (fr) 2002-07-01
US6218418B1 (en) 2001-04-17
HRP20020128A2 (en) 2003-04-30
CA2383555A1 (en) 2001-02-22
EA005373B1 (ru) 2005-02-24
GEP20053476B (en) 2005-03-25
IS6265A (is) 2002-02-11
WO2001012189A8 (en) 2001-08-02
HUP0203542A3 (en) 2003-07-28
PE20010130A1 (es) 2001-02-01
PL353455A1 (en) 2003-11-17
DK1202733T3 (da) 2005-10-31
US7034049B1 (en) 2006-04-25
HUP0203542A2 (en) 2003-05-28
DE60023012D1 (de) 2006-02-16
CA2383555C (en) 2009-02-17
NZ517237A (en) 2004-02-27
BG106480A (en) 2002-09-30
YU9602A (sh) 2004-11-25
MXPA02001498A (es) 2003-07-21
JP2003507329A (ja) 2003-02-25
AP2002002442A0 (en) 2002-03-31
EP1202733A1 (en) 2002-05-08
ATE305782T1 (de) 2005-10-15
ZA200201511B (en) 2003-05-28
AU4971400A (en) 2001-03-13
DE60023012T2 (de) 2006-07-20
EE200200065A (et) 2003-04-15
EP1202733B1 (en) 2005-10-05
ES2249270T3 (es) 2006-04-01
EP1202733A4 (en) 2003-05-14
BR0013143A (pt) 2002-06-11
SK1812002A3 (en) 2003-02-04
OA12046A (en) 2006-05-02
KR20020060160A (ko) 2002-07-16
NO20020684D0 (no) 2002-02-11
IL147923A0 (en) 2002-08-14
WO2001012189A1 (en) 2001-02-22
EA200200248A1 (ru) 2002-08-29
NO20020684L (no) 2002-04-03
HK1046866A1 (zh) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1202733B1 (en) 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP3697758B1 (en) Sulphonamides and compositions thereof for treating conditions associated with nlrp activity
US6956052B2 (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
CN102325753B (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
KR101153335B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
EP1124810B1 (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ES2357502T3 (es) Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparación y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN114773249B (zh) 用于治疗炎性疾病的化合物、药物组合物和方法
ES2550983T3 (es) Compuestos di-sustituidos de diamino-3,4-ciclobuteno-3-diona-1,2 útiles en el tratamiento de patologías mediadas por quimiocinas
CN101111483B (zh) Igf-1r抑制剂
JP2011528698A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての３，４−ジアリールピラゾール
CA2430151A1 (en) Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
WO2007139230A1 (ja) ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2007109093A2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2002070515A2 (en) Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2006059801A1 (ja) ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2022237780A1 (zh) 酰胺衍生物及其应用
AU2002250840A1 (en) Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents