ES2357502T3

ES2357502T3 - Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparación y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number: ES2357502T3
Application number: ES02774629T
Authority: ES
Inventors: Raffaella Amici; Matteo D'anello; Katia Martina; Barbara Salom; Anna Vulpetti
Original assignee: Pfizer Italia SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 2001-09-26
Filing date: 2002-09-19
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2022-09-19
Also published as: EP1820503A2; EP1820503B1; NZ531765A; JP2005512967A; DE60238999D1; ES2380054T3; CA2460145A1; EP1432416B1; IL160744A0; NO20041086L; ATE495741T1; EA007430B1; ZA200401848B; WO2003028720A1; CA2460145C; EP1432416A1; PL368347A1; JP4542338B2; KR20040047869A; MXPA04001114A

Abstract

Uso, para fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular seleccionado del grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis por la administración a un mamífero que lo necesita una cantidad efectiva de un derivado de aminoindazol representado por la fórmula (I) en la que R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", NHSO2R' o -NHCOOR', en los que R' y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II) cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un grupo, opcionalmente también sustituido, definido anteriormente para R' o R"; m es 0 o 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

La presente invención se refiere a los derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a derivados de 3-amino-indazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de enfermedades ligadas a proteína quinasas desreguladas.

El malfuncionamiento de las proteína quinasas (PK) es el marcador de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes involucrados en los cánceres humanos codifican para las PK. Las actividades aumentadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis.

Las PK también están implicadas en las afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden cumplir un papel mayor en la patogénesis y el desarrollo de los trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al malfuncionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo Current Opinion en Chemical Biology 1999,3, 459 - 465.

Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que son útiles en la terapia como agentes contra un huésped de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa desregulada.

Otro objeto es proporcionar compuestos que están dotados de actividad inhibidora de proteína quinasa múltiple.

En la actualidad los presentes inventores han descubierto que algunos derivados 3aminoindazol, de aquí en adelante mencionados abreviados como derivados de indazol o indazoles, están dotados de actividad inhibidora de proteína quinasa múltiple y de este modo son útiles en la terapia en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína quinasas desreguladas.

Más específicamente, los indazoles de la presente invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, pero sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluyen cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, que incluyen carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi

Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos indazoles también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como sugiere el hecho de que cdk5 esté involucrado en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).

Los compuestos de la presente invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo del SIDA en los individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis tumorales.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteína quinasas tal como, por ejemplo, proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, weel kinase, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y de este modo son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.

Varios indazoles y aminoindazoles son conocidos en la técnica como intermediarios sintéticos o químicos, como estabilizadores de polímero, como agentes terapéuticos e incluso como inhibidores de proteína quinasa.

Como un ejemplo, algunos alquilamino–indazoles se desvelan en el documento US 28939 (reedición de US 3,133,081) por Smitkline Co., como dotados de actividad relajante muscular y analgésica; entre ellos están 3-metilamino-5-trifluorometil-indazol y 3-dietilamino-5trifluorometil-indazol.

Los derivados de N,N’-urea cíclicos que portan grupos 3-aminoindazol se desvelan en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8(7), 715-720 como inhibidores de proteasa de VIH.

Los derivados de diaril-urea útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes de cáncer se desvelan como inhibidores de quinasa p38 en el documento WO 99/32111 por Bayer Co.; entre los compuestos específicamente ejemplificados en esta se halla N-[4-[(piridil-4il)oxi]fenilo]-N’-[6-cloro-(indazol-3-il)]-urea.

Los derivados de imidazopiridina adicionalmente sustituidos con restos arilo, por ejemplo, por indazolil-aminocarbonil-fenilo, se desvelan como antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) en el documento WO 91/17162 por Pfizer Ltd.

Los compuestos de indazol adicionalmente sustituidos en la posición 3 con grupos diferentes de amino o sus derivados se desvelan en el documento WO 01/02369 por Agouron Pharmaceuticals Inc., como poseedores de actividad inhibidora de proteína quinasa. Los mercapto-cianoacriloilamino- o alquiltio-cianoacriloilamino-heterociclos se desvelan como agentes útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con aumento de crecimiento celular en el documento US 5.714.514 por Hoechst.

Los derivados de 1-acilamino-3-(N-arilsulfonil-N-alcoxiamino)-2-hidroxipropano, en el que el resto arilo también comprende grupos indazol, se desvelan como inhibidores de aspartil proteasa del VIH en el documento WO 99/65870 por Vertex Pharmaceuticals Inc.

Algunos otros derivados de indazol específicos son conocidos como agentes terapéuticos: en particular, 3-[3-(morfolin-4-il)propionilamino]-indazol, 3-(N,N,-dietilamino)propilamino-5-metoxi-indazol, 3-[(3-metil)morfolin-4-il]-propilamino-5-metoxi-indazol, 3-(N,N,dietilamino)-propilamino-5-metil-indazol y 3-[(3-metil)morfolin-4-il]-propilamino-5-metil-indazol se desvelan como poseedores de actividad analgésica y anti-inflamatoria [véase los documentos US 4.751.302 y JP-A-60061569 por Asahi Chemical Industry]; 3-[(2-hidroxifenil)carbonilamino]indazol se desvela como agente antimicrobiano [véase Pharmazie (1990), 45(6), 441-2]. Varios otros indazoles, desvelados principalmente como intermediarios químicos o para fines diferentes de terapéuticos, por ejemplo estabilizadores de polímeros, agentes blanqueadores, colorantes y similares, son conocidos en la técnica.

Entre ellos son: 3-(etoxicarbonilamino)-indazol [véase Chemical Abstracts 92(1980):215400]; 3-acetilamino-indazol y 3-benzoilamino-indazol [véase J. Org. Chem. (1996), 61(24), 8397-8401]; 3-butirilamino-indazol, 3-[(4-clorofenil)carbonilamino]-indazol, 3-[(4metilfenil)carbonilamino]indazol y 3-[(3,3-difenil)propionilamino]indazol [véase Acta Chim. Hung. (1990), 127(6), 795-802]; 3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)carbonilamino]-indazol [véase J. Heterocycl Chem. (1974), 11(4), 623-6]; 3-[(4-nitrofenil)carbonilamino]-indazol y 3(fenilacetilamino)-indazol [véase J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982), (3), 759-66]; 3-[(2aminofenil)carbonilamino]-indazol y 3-[(2-nitrofenil)carbonilamino]-indazol [Heterocycles (1996),

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43(11), 2385-2396]; 3-[(4-cloro-2-nitrofenil)carbonilamino]-indazol, 3-[(2-amino-4clorofenil)carbonilamino]-indazol, 3-[(2-amino-5-clorofenil)carbonilamino]-indazol y 3-[(3-cloro-6nitrofenil)carbonilamino]-indazol [véase Arch. Pharm. (1999), 332 (9), 317-320]; 3-(acetilamino)5-amino-indazol [véase US 3,316,207 por Farbwerke Hoechst A.G.]; 3-dimetilamino-5trfifluorometil-indazol [véase DE-A-2458965 por Bayer A.G.]; 3-fenilamino-6-metil-indazol, 3fenilamino-, 3-(4-cloro)fenilamino-, 3-(4-metil)fenilamino-, 3-(3-metil)fenilamino-y 3-(4aminosulfonil)fenilamino-5-metil-indazol [véase Chemical Abstracts 78(1973):136158]; 3-[(1hidroxi-2-metil)-2-propil]amino-6,7-dimetoxi-indazol [véase US 4,864,032 por Ortho Pharmaceutical Co.]. Además, se desvelan 3-ftalimido-indazol y 4-cloro-3-ftalimido-indazol como intermediarios sintéticos en la preparación de agentes farmacéuticos que tienen actividad analgésica y antiinflamatoria, en el documento US 4.751.302 por Asahi Chemical Industry Co.

Las sulfonilaminoindazoles y, más particularmente, alquiloxifenilsulfonilamino-indazoles de cadena larga se desvelan como compuestos formadores de colorante ciano en el documento JP-A-08022109, por Heisei.

Numerosas clases de compuestos pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasa también se desvelan por Vertex Pharmaceuticals Inc. en una variedad de solicitudes de patente tales como WO 02/62789, WO 02/59112, WO 02/59111, WO 02/57259, WO 02/50066, WO 02/50065, WO 02/22608, WO 02/22607, WO 02/22606, WO 02/22605, WO 02/22604, WO 02/22603 y WO 02/22601.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso para fabricar un medicamento para tratar enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa alterada, por la administración a un mamífero que lo necesita una cantidad

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en el que

R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHCONR’R", NHSO2R’ o -NHCOOR’, en el que R’ y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6

o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de fórmula (II) siguiente

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cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un grupo, opcionalmente también sustituido, como se expuso anteriormente para R’ o R"; m es 0 o 1; 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización preferida del uso descripto antes, la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad de proteína quinasa alterada se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los tipos específicos de cáncer

10 que se pueden tratar incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos del linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. En otra realización preferida del procedimiento descripto antes, el trastorno proliferativo

15 celular se selecciona del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociado con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis.

Además, el uso objeto de la presente invención, también proporciona inhibición de la 20 angiogénesis y metástasis tumoral. La presente invención además proporciona un derivado de aminoindazol representado por la fórmula (I)

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en el que

R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHCONR’R",

NHSO2R’ o -NHCOOR’, en el que R’ y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo

seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6

o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclil alquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II)

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cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un grupo, opcionalmente también sustituido, como se expuso anteriormente para R’ o R"; m es 0 o 1;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; 10 con las condiciones que:

a) cuando R es -NHCOR’ y m es 0, entonces R’ es diferente de metilo, n-propilo, bencilo, 2,2-difeniletilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, o fenilo opcionalmente sustituido con cloro, hidroxi, metilo, nitro o amino;

b) cuando R es -NHCOOR’ y m es 0, entonces R’ es diferente de etilo; 15 c) el compuesto 3-ftalimido-indazol está excluido. d) cuando m es 0 y R es -NHCOR’, -NHSO2R’ o -NHCOOR’, entonces R’ no es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C5 o arilalquilo C1-C6. Los compuestos de fórmula (I), objeto de la presente invención, pueden tener átomos de carbono asimétricos y en consecuencia pueden existir como mezclas racémicas o como 20 isómeros ópticos individuales.

Por consiguiente, todos los isómeros posibles y sus mezclas y tanto los metabolitos como los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (mencionados de otro modo como profármacos) de los compuestos de fórmula (I), así como cualquier método terapéutico de tratamiento que los comprende, también están dentro del ámbito de la presente invención.

25 En la presente descripción, a menos que se indique de otro modo, con el término alquilo C1-C6 lineal o ramificado, se considera un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

Con el término alquenilo o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado se considera una cadena hidrocarbonada insaturada que tiene un enlace doble o triple tal como, por ejemplo, vinilo, 30 etinilo, 1-propenilo, alilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butenilo, 1-, 2-o 3-butinilo, pentenilo,

pentinilo, hexenilo, hexinilo y similares.

Con el término cicloalquilo C3-C6 se considera un grupo tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Con el término arilo se considera un mono-, bi- o poli-carbocíclico así como un hidrocarburo heterocíclico con de 1 a 4 restos anulares, sea fusionado o ligado entre sí por enlaces únicos, en el que al menos uno de los anillos carbocíclico o heterocíclico es aromático.

Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo son, por ejemplo, fenilo, indanilo, bifenilo, α o β-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metileno-dioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolilfenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidiniltetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, pirazinilo, fenilo-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenilo-1,2,3-triazolilo, y similares.

Con el término heterociclilo de 5 o 6 miembros, en consecuencia se incluyen los grupos heterocíclico aromáticos también denominados como grupos arilo, también se consideran un carbociclo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan con 1 a 3 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente benzocondensados o sustituidos adicionalmente, son 1,3-dioxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, y similares.

De acuerdo con los significados anteriores provistos para R1, R’ y R", cualquiera de los grupos anteriores también pueden estar opcionalmente sustituido en cualquiera de las posiciones libres con uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos seleccionados de: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, grupos amino y sus derivados tales como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y sus derivados tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y sus derivados tales como, por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilideneaminooxi; grupos carbonilo y sus derivados tal como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonil; derivados azufrados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o di-alquilaminosulfonilo.

A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los grupos anteriores se puede sustituir adicionalmente con uno o más de los grupos mencionados anteriormente. Entre estos últimos grupos y a menos que se especifique de otro modo en la presente descripción, con el término átomo de halógeno se considera un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Con el término alquilo perfluorado se considera un grupo alquilo C1-C6 lineal o

5 ramificado como se definió anteriormente, en el que más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con átomos de flúor. Los ejemplos de grupos alquilo perfluorados son, por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo y similares.

A partir de los anteriores, es evidente para los expertos que cualquier grupo cuyo nombre ha sido identificado como nombre del compuesto tal como, por ejemplo,

10 cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, alquilcarboniloxi y similares, debe ser considerado como construido convencionalmente a partir de las partes de las que derivan. A modo de ejemplo, el término heterociclilo-alquilo significa un grupo alquilo que está adicionalmente sustituido por un grupo heterociclilo, como se definió antes.

15 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas u orgánicas,

20 por ejemplo metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonates o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio o magnesio acíclico o cíclico aminas, preferentemente metilamina, etil-amina, dietilamina, trietilamina o piperidina. A partir de lo anterior es claro para los expertos que dentro de los compuestos de fórmula (I), cuando m es 0 no existen grupo -OR1, en consecuencia sin grupos R1 unidos al

25 esqueleto del indazol mediante el átomo de oxígeno. En tal caso, en consecuencia, las posiciones 5 o 6 de acuerdo con el sistema de numeración informado a continuación, están no sustituidos (o sustituidos con hidrógeno).

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Por otro lado, cuando m es 1, un grupo -OR1 (en consecuencia R1) está presente en cualquiera de las posiciones 5 o 6 del anillo indazol.

Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo -NHCOR’ y R’, R1 y m son como se definió antes.

Más preferido, dentro de esta clase, son los compuestos en el que m es 1 y R1 está en cualquiera de las posiciones 5 o 6 del anillo indazol.

Aun más preferidos son los compuestos en el que R1 y R’ se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 o 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.

Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo -NHCONHR’ o -NHCONR’R", y R’, R", R1 y m son como se definió antes.

Más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos en el que m es 1 y R1 está en cualquiera de las posiciones 5 o 6 del anillo indazol.

Aun más preferidos son los compuestos en el que R1, R’ y R" se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo -NHSO2R’ y R’, R1 y m son como se definió antes.

Aun más preferidos son los compuestos en el que R1 y R’ se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.

Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo -NHCOOR’ y R’, R1 y m son como se definió antes.

Aun más preferidos son los compuestos en el que R1 y R’ se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 o 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.

Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo ftalimido de fórmula (II) y R1 y m son como se definió antes.

5 Más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos en el que m es 1 y R1 está en cualquiera de las posiciones 5 o 6 del anillo indazol.

Aun más preferidos son los compuestos en el que R1 se selecciona de alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclil alquilo C1-C6 de 5 o 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

10 Los ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (I), opcionalmente en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, se informan en la sección experimental. Como se expuso antes, es un objeto adicional de la presente invención un procedimiento para preparar los derivados de aminoindazol de fórmula (I). En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente 15 aceptables en el que R es como se definió antes pero diferente de un grupo ftalimido de fórmula (II), se pueden obtener por un procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar en condiciones ácidas un derivado de 2-amino-benzonitrilo de fórmula (III)

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en el que m es como se definió anteriormente y, si está presente, R"’ es un grupo metilo

o bencilo; con nitrito de sodio en presencia de cloruro estañoso, para obtener un compuesto de fórmula (IV)

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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con anhídrido ftálico para obtener un 25 compuesto de fórmula (V)

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c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente de escisión de éter

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d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un agente sililante adecuado (Riv)3SiZ en el que cada Riv es, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, igual o diferente, y Z

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e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente protector de nitrógeno 10 del indazol adecuado o, alternativamente, mantenido en un soporte de resina polimérica adecuado para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

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en el que Q es el anterior grupo protector o representa la resina de soporte; f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con monohidrato de hidracina para obtener el compuesto de fórmula (IX) imagen2

5

y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con una cualquiera de las siguientes etapas g.1) o g.2); g.1) con un reactivo adecuado de fórmula R’-Z (X), R’-COZ (XI), R’-NCO (XII), R’-SO2Z

(XIII) o R’OCOZ (XIV), en el que R’ es como se definió anteriormente y Z representa un átomo

10 de halógeno o un grupo saliente adecuado, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XV)

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en el que R es un grupo -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHSO2R’ o -NHCOOR’ y, si se desea, hacer reaccionar los compuestos que tienen R como un grupo -NHCONHR’ con un compuesto 15 de fórmula R"Z (XVI)

en el que R" y Z son como se definió antes, para obtener los compuestos de fórmula

(XV) en el que R es un grupo –NH-CONR’R"; g.2) con un compuesto de fórmula (XVII)

5 R’R"NH (XVII)

en el que R’ y R" son como se definió antes, en presencia de cloroformiato de 4nitrofenilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XV) en el que R es un grupo -NHCONR’R";

10 h) hacer reaccionar cualquiera de los anteriores compuestos de fórmula (XV) con

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i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) con un derivado de fórmula R1-Z (XIX)

en el que R1 es como se definió anteriormente y Z es un átomo de halógeno, un grupo

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20 j) desproteger el compuesto de fórmula (XX) o, alternativamente, escindir la resina polimérica para obtener el compuesto de fórmula (I) deseado y, cuando sea conveniente, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una de sus sales farmacéuticamente aceptables. A partir de todo lo anterior, es claro para los expertos en la técnica que si un compuesto

25 de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una

mezcla de isómeros, su separación en los isómeros únicos de fórmula (I), realizada de acuerdo con técnicas convencionales, está aún dentro del ámbito de la presente invención.

Asimismo, la conversión en el compuesto libre (I) de una correspondiente sal de este, de acuerdo con procedimientos bien conocidos, está dentro del ámbito de la invención.

De acuerdo con la etapa a) del procedimiento, un compuesto de fórmula (III), preferentemente 2-amino-4-metoxi-benzonitrilo o 2-amino-5-benciloxi-benzonitrilo, se hace reaccionar con nitrito de sodio. La sal de diazonio se reduce en presencia de cloruro estañoso en condiciones ácidas, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.

La reacción se puede realizar en una mezcla de agua y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC.

La reacción se puede realizar por la adición de nitrito de sodio a una solución del compuesto de fórmula (III) en ácido clorhídrico concentrado, mientras que la agitación se mantiene durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a 3 horas.

Posteriormente la suspensión se puede transferir gota a gota en una solución de cloruro estañoso en ácido clorhídrico concentrado y se enfría a aproximadamente 0ºC, mientras que se mantiene la agitación durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas.

Como en la etapa b) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con anhídrido ftálico de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar derivados de ftalimido. La reacción se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes que incluyen cloroformo, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil acetamida y similares; preferentemente con acetonitrilo. En este aspecto, el anhídrido ftálico se añade a una solución del compuesto de fórmula (V). La temperatura posteriormente se lleva a un valor adecuado, por ejemplo de aproximadamente 70º a aproximadamente 100ºC; preferentemente a 80ºC. La agitación se lleva a cabo durante un tiempo adecuado que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. De acuerdo con la etapa c) del procedimiento, el compuesto de fórmula (V) se convierte en el correspondiente derivado hidroxi a través de la reacción con un agente de escisión de éter adecuado tal como, por ejemplo, sal de clorhidrato de piridinio, yodotrimetilsilano o tribromuro de boro. La reacción se puede llevar a cabo en cloruro de piridinio solo o, con los otros reactivos, en diclorometano o cloroformo. Preferentemente, se usa cloruro de piridinio solo.

En este aspecto, la mezcla de cloruro de piridinio y del compuesto de fórmula (V) se lleva a una temperatura adecuada de aproximadamente 180ºC a aproximadamente 200ºC mientras que la agitación se lleva a cabo durante un tiempo que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas.

De acuerdo con la etapa d) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un derivado de sililo, preferentemente cloruro de ter–butil–dimetil–sililo (TBDMSCl), para obtener el correspondiente derivado de éter silílico. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, 1,5diazabiciclo[4.3,0]non-5-eno (DBN) o, más preferentemente, 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7– eno (DBU).

En este aspecto, se añade cloruro de ter–butil–dimetil–sililo (TBDMSCl) a una solución del compuesto de fórmula (VI). La reacción se puede llevar a cabo en una variedad de disolventes tales como diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida y similares; se prefiere diclorometano. La temperatura puede variar de aproximadamente 20º a aproximadamente 40ºC mientras que la agitación se mantiene durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a 4 horas.

De acuerdo con la etapa e) del procedimiento, el derivado de indazol de fórmula (VII) obtenido de este modo se protege en el átomo de nitrógeno del indazol o, en forma alternativa, se mantiene en un soporte de una resina polimérica adecuada.

La reacción de protección se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo por el uso de grupos protectores de nitrógeno adecuados tales como, por ejemplo, el grupo ter-butoxi-carbonilo (BOC.

En esta misma posición, en la alternativa, el indazol de fórmula (VII) se puede anclar convenientemente a un soporte polimérico inerte tal como, por ejemplo, la resina de cloruro de 2-cloro-tritilo, la resina de cloruro de tritilo, la resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang o el bromo-4-metoxifenil)metil poliestireno, que son todas convencionalmente conocidas en este campo.

Evidentemente, esta misma opción es particularmente ventajosa para preparar los compuestos de fórmula (I) en síntesis de fase sólida (SPS), que se adopta normalmente cuando se preparan bibliotecas de compuestos de acuerdo con técnicas de química combinatoria, por ejemplo como se informa a continuación.

La reacción con la resina se lleva a cabo en presencia de un ligero exceso de una base adecuada, por ejemplo una amina, por ejemplo diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7–eno (DBU) o 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro1,3,2-diazafosforina, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida y similares. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en diclorometano a una temperatura de aproximadamente 20ºC.

La reacción se puede realizar por la adición a una suspensión de la resina, la base y el compuesto de fórmula (VII), y por la agitación a una temperatura de aproximadamente 20ºC durante un tiempo adecuado, por ejemplo, hasta 24 horas.

De acuerdo con la etapa f) del procedimiento, el derivado de fórmula (VIII) se trata con monohidrato de hidracina de modo de escindir el grupo ftalimido.

La reacción se lleva a cabo preferentemente por medio de gran exceso, por ejemplo hasta 10 equivalentes, de hidrato o monohidrato de hidracina, en presencia de disolventes adecuados tales como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores y sus mezclas.

Los disolventes preferidos son diclorometano, etanol y sus mezclas.

La reacción se puede llevar a cabo por la adición de hidracina a una solución del compuesto de fórmula (VIII) y por la agitación durante un tiempo adecuado a la temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 45ºC. Preferentemente, la mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 16 horas.

De acuerdo con cualquiera de las etapas g.1) o g.2) del procedimiento, el derivado amino de fórmula (IX) se hace reaccionar con un reactivo adecuado de fórmula de (X) a (XIV),

o con un compuesto de fórmula (XVII), de acuerdo con procedimientos bien conocidos.

Normalmente, el compuesto de fórmula (IX) se puede hacer reaccionar con: un compuesto de fórmula (X) para obtener el correspondiente derivado -NHR’ en el que R’ es como se definió anteriormente; un compuesto de fórmula (XI) para obtener el correspondiente derivado -NHCOR’ acilo; un compuesto de fórmula (XII) para obtener el correspondiente derivado -NHCONHR’ ureido; un compuesto de fórmula (XIII) para obtener el correspondiente derivado -NHSO2R’; un compuesto de fórmula (XIV) para obtener el correspondiente derivado NHCOOR’, En forma alternativa, el compuesto de fórmula (IX) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula R’R"NH (XVII), en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo para obtener el correspondiente derivado ureido -NHCONR’R".

Cualquiera de las reacciones anteriores se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales normalmente usados en la preparación de derivados amino funcionalizados, a partir de la correspondiente amina.

Preferentemente, dentro de los compuestos de fórmula (X), Z representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo, yodo, bromo o ácido borónico; dentro de los compuestos de fórmula (XI) (XIII) o (XIV), Z representa un átomo de halógeno y, aún más preferentemente, un átomo de cloro.

Además de lo anterior, es claro para los expertos que, cuando sea conveniente, cualquiera de los compuestos de fórmula (XV) anteriores preparados de este modo y en el que R representa un grupo -NHR’ o -NHCONHR’ también se pueden convertir en el correspondiente derivado que tiene R como un grupo -NR’R" o -NHCONR’R", respectivamente.

Asimismo estas reacciones se realizan de acuerdo con procedimientos convencionales por la reacción del compuesto de fórmula (XV) intermedio apropiado con un derivado de fórmula (XVI) adecuado.

En este aspecto, el compuesto de fórmula (IX) se disuelve en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similares, y se añade una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio o similares. El compuesto de fórmula general (XI), (XIII) o (XIV) se añade posteriormente y la mezcla se agita durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. Cuando se usa un isocianato de fórmula general (XII), las condiciones de reacción son las mismas que antes excepto que la base puede no ser requerida. En todas estas reacciones, se puede usar opcionalmente un catalizador adecuado tal como dimetilamino piridina.

Procedimientos sustancialmente análogos se pueden aplicar cuando el compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) para dar el correspondiente derivado amino funcionalizado de fórmula (XIV), de acuerdo con procedimientos bien conocidos.

A modo de ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) se puede hacer reaccionar con un derivado de fórmula (X) en el que Z es halógeno, por ejemplo yodo o bromo, y R’ es un grupo arilalquilo tal como, por ejemplo, un grupo bencilo, por el desarrollo de acuerdo con procedimientos convencionales.

Por otra parte, el compuesto de fórmula (IX) se puede hacer reaccionar con un derivado de fórmula (X) en el que Z es un átomo de bromo y R’ es un grupo arilo, en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, acetato de paladio o 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, por la adición de una base adecuada, por ejemplo ter–butóxido de potasio, carbonato de cesio o similares, y un ligando de paladio tal como 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, tri-o-tolilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina y similares, para obtener el correspondiente derivado de fórmula (XV).

En este aspecto, el compuesto de fórmula (IX) se suspende en un disolvente anhidro adecuado tal como tolueno, N-metil-2-pirrolidona, dimetoxietano, dioxano y similares, y el compuesto de fórmula (X), el catalizador, la base y el ligando se añaden allí. La suspensión se lleva posteriormente a una temperatura adecuada que varía de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC mientras que la agitación se mantiene durante un tiempo de aproximadamente 8 horas a 5 horas. La reacción se lleva a cabo en atmósfera inerte.

De acuerdo con la etapa h) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XV) posteriormente reacciona con fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el correspondiente derivado hidroxi de fórmula (XVIII). El compuesto (XV) se puede suspender de este modo en un disolvente anhidro tal como dioxano, tetrahidrofurano o similares, y se añade la solución de fluoruro de tetrabutilamonio en el disolvente adecuado. La solución se agita durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC.

El producto de fórmula (XVIII) se obtiene de este modo y se hace reaccionar adicionalmente de acuerdo con la etapa i) del procedimiento, con un derivado de fórmula (XIX) adecuado.

Más en particular, la reacción con un compuesto de fórmula (XIX) en el que Z es un átomo de halógeno tal como bromo o cloro o un grupo saliente adecuado, se lleva a cabo en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, 2-ter– butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina o más preferentemente carbonato de cesio, para obtener el correspondiente derivado éter de fórmula (XX).

En este aspecto, el compuesto de fórmula (XVIII) se suspende en un disolvente adecuado tal como dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano o más preferentemente dimetilformamida, y se añade la base.

La mezcla se agita durante aproximadamente 5 horas a aproximadamente 36 horas a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. En forma alternativa, estos mismos compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener por la reacción del derivado de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIX) en el que Z es hidroxi, en condiciones operativas de Mitsunobu, por ejemplo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo.

En este aspecto, trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo y el compuesto de fórmula general (XIX) se disuelven en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano o similares, y la solución se transfiere a la mezcla del compuesto de fórmula (XVIII) que está disuelta en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano o similares, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se agita durante un tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas, a una temperatura que varía de 0ºC a 20ºC.

Finalmente, de acuerdo con la etapa j) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XX) se desprotege en el átomo de nitrógeno del indazol por el desarrollo, de acuerdo con el procedimiento convencional, en condiciones ácidas. El compuesto de fórmula (XX) se suspende en un disolvente adecuado tal como alcohol metílico, alcohol etílico o similares, y se añade una solución concentrada de ácido clorhídrico. La mezcla se agita durante un tiempo adecuado de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 15 horas a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC; preferentemente a aproximadamente 20ºC. En forma alternativa, este mismo compuesto intermedio de fórmula

(XX) se escinde de la resina en la cual está sostenida.

La escisión de la resina se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético de modo de producir el compuesto de fórmula (I) deseado. La resina se suspende en una solución de 5-95% de ácido trifluoroacético en diclorometano y la mezcla se agita a aproximadamente 20ºC durante un tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3 horas.

A partir de lo anterior, es claro para los expertos que los compuestos de fórmula (I) en el que R1 y m son como se definió antes y R es un grupo ftalimido de fórmula (II), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar de acuerdo con un procedimiento análogo al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) como en las etapas h), i) y j) del procedimiento, para obtener el derivado de fórmula (I) deseado que porta un grupo ftalimido (II) en lugar del grupo R.

Preferentemente, cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo sulfonamido (-NHSO2R’), la vía de síntesis anterior se puede modificar convenientemente por el cambio del orden de las etapas de desprotección.

Más en particular, los compuestos de fórmula (I) en el que R es un grupo -NHSO2R’ se pueden preparar preferentemente por la reacción de los derivados de fórmula (VIII) intermedios, obtenidos de acuerdo con la etapa (e) del procedimiento, con fluoruro de tetrabutilamonio como en la etapa (h) del procedimiento, para obtener los compuestos de fórmula (XVIII) en el que R es un grupo ftalimido.

Los compuestos así obtenidos de fórmula (XVIII) posteriormente se hacen reaccionar con un derivado de fórmula (XIX) de acuerdo con la etapa (i) del procedimiento, para obtener los compuestos de fórmula (XX) en el que R es un grupo ftalimido.

Los compuestos anteriores de fórmula (XX) posteriormente se hacen reaccionar con monohidrato de hidracina, de acuerdo con la etapa (f) del procedimiento, para obtener los compuestos de fórmula (XX) en el que R es -NH2.

Finalmente, los compuestos anteriores de fórmula (XX) posteriormente se hacen reaccionar con un derivado de fórmula (XIII) adecuado, como en la etapa (g.1) del procedimiento, para obtener los correspondientes derivados de sulfonamido de fórmula (XX) en el que R representa el grupo -NHSO2R’ determinado, que también se desprotege o escinde de la resina de acuerdo con la etapa (j) del procedimiento.

Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquier variante del procedimiento, las cuales se consideran dentro el ámbito de la presente invención, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida, los reactivos o sus intermedios, que pueden dar origen a reacciones secundarias no deseadas, se deben proteger apropiadamente de acuerdo con técnicas convencionales.

Asimismo, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o, en forma alternativa, sus compuestos libres de sus sales, se pueden obtener de acuerdo con procedimientos convencionales.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos conocidos. A modo de ejemplo, se puede preparar 2-amino-4-metoxibenzonitrilo por el desarrollo tal como se describe en EP-A-257583 en el nombre de Shionogi & Co; se puede preparar 2-amino-5-benciloxi-benzonitrilo como se describe en J. Heterocycl. Chem. (1972), 9(4), 759-73.

Si no están disponibles en el comercio per se, todos los compuestos de fórmula (X), (I), (XII), (XIII), (XIV), (XVI), (XVII) y (XIX) son conocidos o preparados fácilmente de acuerdo con métodos bien conocidos.

Asimismo, cualquier reactivo del presente procedimiento que comprende el derivado de sililo (Riv)3SiZ así como la resina polimérica están disponibles en el comercio o son fácilmente preparables a partir de fuentes disponibles en el comercio.

Como se indicó antes, los compuestos de fórmula (I) de la invención se prepararon convenientemente de acuerdo con técnicas de química combinatoria ampliamente conocidas en la materia, por la realización de las reacciones anteriormente mencionadas entre los diversos productos intermedios de manera seriada y por el desarrollo en condiciones de SPS.

Todos los compuestos preferidos de la invención, cuando es apropiado, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, se indica convenientemente y se definen como productos para el procedimiento, es decir como productos de la fórmula (I) que se pueden obtener, por ejemplo a través de un procedimiento determinado.

En consecuencia, con la presente se proporcionan nuevos compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo a través una técnica de química combinatoria como en el procedimiento anterior, al hacer reaccionar primero el compuesto de fórmula (IXa)

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con cada uno de los compuestos de fórmula (XI), que se exponen en la tabla IV, para

5 posteriormente por la reacción de cada uno de los derivados de fórmula (XVc) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y posteriormente cada uno de los derivados de fórmula (XIX), que se exponen en las tablas II o III, y por la operación posterior como en la etapa j) del procedimiento.

También se proporcionan nuevos compuestos de la invención y sus sales 10 farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo a través una técnica de química combinatoria como en el procedimiento anterior, al hacer reaccionar primero el

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con cada uno de los compuestos de fórmula (XI), que se exponen en la tabla IV, para 15 obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVd)

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posteriormente por la reacción de cada uno de los derivados de fórmula (XVd) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y posteriormente con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), que se exponen en las tablas II y III, y por la operación

5 posterior como en la etapa j) del procedimiento

También se proporcionan nuevos compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo a través una técnica de química combinatoria como en el procedimiento anterior, al hacer reaccionar primero el compuesto de fórmula (IXa)

10

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con cada uno de los compuestos de fórmula (XII), que se exponen en la tabla V, para

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15 posteriormente por la reacción de cada uno de los derivados de fórmula (XVe) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y posteriormente con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), que se exponen en las tablas II o III, y por la operación posterior como en la etapa j) del procedimiento.

También se proporcionan nuevos compuestos de la invención y sus sales 20 farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo a través una técnica de química combinatoria como en el procedimiento anterior, al hacer reaccionar primero el

compuesto de fórmula (IXb)

imagen2

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5

posteriormente por la reacción de cada uno de los derivados de fórmula (XVf) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y posteriormente con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), que se exponen en las tablas II o III, y por la operación posterior como en la etapa j) del procedimiento.

10 También se proporcionan nuevos compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo a través una técnica de química combinatoria como en el procedimiento anterior, al hacer reaccionar primero el

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con cada uno de los compuestos de fórmula (XIII), que se exponen en las tabla VI, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVg)

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posteriormente por la reacción de cada uno de los derivados de fórmula (XVg) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y posteriormente con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), que se exponen en las tablas II o III, y por la operación posterior como en la etapa j) del procedimiento.

También se proporcionan nuevos compuestos de la invención y sus sales

farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo a través una técnica de

química combinatoria como en el procedimiento anterior, al hacer reaccionar primero el

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con cada uno de los compuestos de fórmula (XIII), que se exponen en las tabla VI, para

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posteriormente por la reacción de cada uno de los derivados de fórmula (XVh) con

15 fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y posteriormente con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), que se exponen en las tablas II o III, y por la operación posterior 30como en la etapa j) del procedimiento.

Tabla I

Compuestos de fórmula R’-Z (X)

1.: (1-bromoetil)benceno

2.: alfa-bromo-m-xileno

3.: bromuro de cinamilo

4.: bromuro de 3,4-(etilendioxi)fenacilo

5.: 2-bromo-1-(4-clorofenil)-2-feniletan-1-ona

6.: 2-benzoil-2-bromoacetanilida

7.: alfa-bromo-4-(1-pirrolidino)acetofenona

8.: 2-bromobutirato de etilo

Tabla II Tabla III Tabla IV Tabla V Tabla VI

Compuestos de fórmula R1-Z (XIX) en el que Z es bromo

1.: 2-bromo-2-fenilacetofenona

2.: bromuro de bencilo

3.: bromuro de 2-metilbencilo

4.: alfa-bromo-m-xileno

5.: 2-bromo-2’,5’-dimetoxiacetofenona

6.: bromuro de 4-metoxifenacilo

7.: 2-bromo-4’-fenilacetofenona

8.: 1-bromopinacolona

9.: bromuro de propargilo

10.: 1-bromo-3-metil-2-buteno

11.: bromuro de alilo

12.: bromuro de cinamilo

13.: bromuro de2-fluorobencilo

14.: bromuro de 2-fluorobencilo

15.: bromuro de 2,6-difluorobencilo

16.: bromuro de 2-clorobencilo

17.: bromuro de 4-clorofenacilo

18.: bromuro de 2-cianobencilo

19.: bromuro de 4-nitrobencilo

20.: 2-bromobutirato de metilo

21.: bromuro de 3,5-difluorobencilo

22.: bromuro de 2,4-bis(trifluorometil)bencilo

22.: 2-bromo-n-fenilpropionamida

24.: alfa-bromofenilacetato de metilo

25.: bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo

26.: 3-bromociclohexeno

27.: 1-bromo-2-fluoroetano

28.: 1-bromo-3-fluoropropano

29.: bromuro de 3,4-diclorobencilo

30.: bromuro de 3,4-diclorobencilo

31.: 2-(bromometil)antraquinona

32.: bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo

33.: bromuro de 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo

34.: bromuro de 2,3,6-trifluorobencilo

35.: bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo

36.: bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo

37.: bromuro de 4-(trifluorometil)fenacilo

38.: 3-(bromometil)-5-clorobenzo[b]tiofeno

39.: 2-(difluorometoxi)bromuro de bencilo

40.: 1-bromo-2-butino

41.: 1-bromo-2-pentino

42.: (+/-)-3-bromo-1-fenil-2-pirrolidinona

43.: alfa-bromo-4-(1-pirrolidino) acetofenona

44.: éter bencil 2-bromoetílico

45.: bromuro de 3,5-dimetoxibencilo

46.: 4-(bromometil)-3,5-dimetilisoxazol

Compuestos de fórmula R1-Z (XIX) en el que Z es hidroxi

1.: alcohol 3-metilbencílico

2.: ciclopentanol

3.: alcohol 3-metoxibencílico

4.: metanol

5.: 4-fluoro-1-butanol

6.: 4-fenilo-2-butanol

7.: 3-dimetilamino-1-propanol

8.: (2-hidroxietil)ciclopropano

9.: ciclopentanometanol

10.: alcohol 1,2,3,6-tetrahidrobencílico

11.: 2-(3-tienil)etanol

12.: 6-metil-2-heptanol

13.: 1-metil-2-pirrolidinoetanol

14.: 2-metil-1-propanol

15.: 1-(2-hidroxietil)pirrolidina

16.: 5-benciloxi-1-pentanol

17.: 1-hexanol

18.: 4-metil-5-tiazoleetanol

19.: 3-butin-1-ol

20.: n-(2-hidroxietil)piperidina

21.: alcohol tetrahidrofurfurílico

22.: 4’-(2-hidroxietoxi)acetanilida

Compuestos de fórmula R’COZ (XI)

1.: cloruro de benzoílo

2.: cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo

3.: cloruro de 1-naftoílo

4.: cloruro de 2-furoílo

5.: cloruro de 4-dimetilamino-benzoílo

6.: cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo

7.: cloruro de 3,5-diclorobenzoílo

8.: cloruro de benciloxiacetilo

9.: cloruro de 4-ter–butilbenzoílo

10.: cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo

11.: cloruro de 2-fluorobenzoílo

12.: cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo

13.: cloruro de 1-acetilisonipecotoílo

14.: cloruro de 2-fenoxipropionilo

15.: cloruro de 4-ter–butilfenoxiacetilo

16.: cloruro de metoxiacetilo

17.: cloruro ácido de hippurilo

18.: cloruro de 4-bromobenzoílo

19.: cloruro de 4-fluorobenzoílo

20.: cloruro de 4-n-butoxibenzoílo

21.: cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoílo

22.: cloruro de 2-etoxi-1-naftoílo

23.: cloruro de 3-clorotiofeno-2-carbonilo

24.: cloruro de 3,5-dimetilisoxasol-4-carbonilo

25.: cloruro de 4-etilbenzoílo

26.: cloruro de 2-n-propil-n-valeroílo

27.: cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo

28.: cloruro de (s)-N-tosil-fenilalanilo

29.: cloruro de m-anisoílo

30.: cloruro de benzoílo

31.: cloruro de ciclopropanocarbonilo

32.: cloruro de fenilacetilo

33.: cloruro de 3-clorobenzoílo

34.: cloruro de 4-metoxifenilacetilo

35.: cloruro de hidrocinnamoílo

36.: cloruro de 4-ter–butilfenoxiacetilo

37.: cloruro de 4-ter–butilfenoxiacetilo

38.: cloruro de 4-metoxifenilacetilo

Compuestos de fórmula R’-NCO (XII)

1.: isocianato de 3-metoxifenilo

2.: isocianato de p-tolilo

3.: isocianato de 3-clorofenilo

4.: isocianato de 4-bifenililo

5.: isocianato de 4-acetilfenilo

6.: isocianato de benzoílo

7.: isocianato de isopropilo

8.: isocianato de 2,4-dimetilfenilo

9.: isocianato de 2-(difluorometoxi)fenilo

10.: isocianato de 4-fluorobencilo

11.: isocianato de n-butilo

12.: isocianato de 2,3,4-trifluorofenilo

13.: isocianato de 3,5-dimetoxifenilo

14.: isocianato de 2-(metiltio)fenilo

15.: isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo

16.: isocianato de 2-fluorofenilo

17.: isocianato de 2-fenil etilo

18.: isocianato de 4-metoxifenilo

19.: isocianato de 3,4-(metilenodioxi)fenilo

20.: isocianato de 3-carbometoxifenilo

21.: isocianato de fenilo

22.: isocianato de bencilo

23.: isocianato de isopropilo

Compuestos de fórmula R’-SO2Z (XIII)

1.: cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo

2.: cloruro de 2-tiofenosulfonilo

3.: cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo

4.: cloruro de 4-n-propilbencenosulfonilo

5.: cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo

6.: cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo

7.: cloruro de 1-butanosulfonilo

8.: cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo

9.: cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo

10.: cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo

11.: cloruro de 3-metilbencenosulfonilo

12.: cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo

13.: cloruro de 4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonilo

14.: cloruro de 5-(ter–butil)-2-metilfuran-3-carbonilo

15.: cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo

16.: cloruro de 2-naftalenosulfonilo

17.: cloruro de 8-quinolinosulfonilo

18.: cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo

19.: cloruro de 4-ter–butilbencenosulfonilo

20.: cloruro de 4-clorobencenosulfonilo

21.: cloruro de 3-metilbencenosulfonilo

22.: cloruro de N-acetilsulfanililo

Por consiguiente, es un objeto adicional de la presente invención una biblioteca de dos

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5 provistos por la presente invención.

A partir de todo lo anterior, es claro para los expertos que una vez que se prepara de este modo una biblioteca, por ejemplo, que consiste en unos pocos miles de compuestos de fórmula (I), la dicha biblioteca se puede usar en forma muy ventajosa para analizar las quinasas dadas, como se informó antes.

10 Véase, para una referencia general las bibliotecas de compuestos y sus usos como herramientas para analizar actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226. FARMACOLOGÍA

Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína quinasa y en 15 consecuencia son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de las células tumorales.

En la terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma mamario, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo sarcomas

20 de tejido blando y hueso, y las neoplasias hematológicas tales como, por ejemplo, leucemias. Además, los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociado con ateroesclerosis y estenosis posquirúrgica y restenosis y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

25 La actividad inhibidora de los inhibidores putativos de cdk/ciclina y la potencia de los

compuestos seleccionados se determinó mediante un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).

El ensayo consiste en la transferencia del resto fosfato marcado con radiactividad por la quinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado marcado con 33P resultante se deja unir con perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se midió la luz emitida en un contador de centelleo.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/Ciclina A

Reacción de quinasa: 4 µM de sustrato de histona biotinilada internamente H1 (Sigma # H-5505), 10 µM de ATP (0,1 microCi P33γ-ATP), 4,2 ng complejo de ciclina A/CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS

+ 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 + 500 µM de ATP, que contiene 1 mg de perlas SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, 100 µl de CsCl 5M se añadieron para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la placa y se deja decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count

Determinación de IC50: Los inhibidores se analizaron a diferentes concentraciones que varían de 0,0015 a 10 µM. Los datos experimentales se analizaron por el programa de ordenador GrafPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros:

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donde x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en la parte inferior y llega a la parte superior con una forma sigmoidea.

Cálculo de Ki:

Procedimiento experimental: La reacción se llevó a cabo en tampón (10 mM de Tris, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,2 mg/ml de BSA, 7,5 mM de DTT) que contiene 3,7 nM de enzima, histona y ATP (relación constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA y el sustrato se capturó sobre la fosfomembrana (placas de 96 pocillos Multiscreen de Millipore). Después del lavado completo, las placas multiscreen se leen en un Top counter. Se midió el control (tiempo cero) para cada una de las concentraciones de ATP e histona.

Diseño experimental: Las velocidades de reacción se miden a cuatro concentraciones diferentes de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores de Km de ATP y sustrato respectivos, y los valores de IC50 del inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o IC50). Un experimento de curso de tiempo

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preliminar en ausencia del inhibidor a las diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección de un tiempo de punto final único (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de la Ki.

Estimaciones de parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se estimaron con regresión lineal de cuadrados mínimos no lineal simultánea usando la [Ec.1] (inhibidor competitivo respecto del ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto de datos completo (80

donde A=[ATP], B=[Sustrato], I=[inhibidor], Vm= velocidad máxima, las constantes de disociación Ka, Kb, Ki de ATP, sustrato e inhibidor, respectivamente. El factor de cooperatividad α y β entre la unión del sustrato y el ATP y la unión del sustrato e inhibidor respectivamente.

Además los compuestos seleccionados se han caracterizado sobre un panel de ser/treo quinasas estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdk1/ciclina B1, cdk5/p25, cdk4/ ciclina D1), y también para la especificidad sobre MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, y Aurora-2.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/Ciclina E

Reacción de quinasa: 10 µM de sustrato de histona biotinilada internamente H1 (Sigma # H-5505), 30 µM de ATP (0,3 microCi P33γ-ATP), 4 ng de complejo GST-Ciclina E/CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 60 minutos de incubación a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS + 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 + 500 µM de ATP, que contiene 1 mg de perlas SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Determinación de IC50: véase más arriba

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk1/Ciclina B1 Reacción de quinasa: 4 µM de sustrato de histona biotinilada internamente H1 (Sigma # H5505), 20 µM ATP (0,2 microCi P33γ-ATP), 3 ng de complejo de Ciclina B/CDK1 inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 20 minutos de incubación a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS + 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 + 500 µM de ATP, que contiene 1 mg de perlas SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, 100µl CsCl 5 M se añadieron para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior del Optiplate y se deja decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25

El ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.

Reacción de quinasa: 10 µM de sustrato de histona biotinilada H1 (Sigma # H-5505), 30 µM de ATP (0,3 microCi P33γ-ATP), 15 ng de complejo CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS + 32 mM de EDTA

+ 0,1% de Triton X-100 + 500 µM de ATP, que contiene 1 mg de perlas SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, 100 µl de CsCl 5M se añadieron para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior de la placa y se deja decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba Ensayo de inhibición de la actividad de cdk4/Ciclina D1

Reacción de quinasa: 0,4 uM µM de sustrato de GST-Rb de ratón (769-921) (# sc-4112 de Santa Cruz), 10 µM de ATP (0,5 µCi de P33γ-ATP), 100 ng de GST-cdk4/GST-Ciclina D1 expresado en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM de DTT+ 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 40 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo con 20 µl de EDTA 120 mM.

Captura: Se transfirieron 60 µl de cada pocillo a la placa MultiScreen, para permitir la unión del sustrato al filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron posteriormente 3 veces con 150 µl/pocillo de PBS libre de Ca++/Mg++ y se filtraron con un sistema de filtración MultiScreen.

Detección: los filtros se dejaron secar a 37ºC, posteriormente se añadieron 100 µl de centelleante/pocillo y se detectó el fragmento Rb marcado con 33P por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba

Ensayo de inhibición de la actividad de MAPK

Reacción de quinasa: 10 µM de sustrato MBP biotinilado internamente (Sigma # M1891), 15 µM de ATP (0,15 microCi de P33γ-ATP), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS + 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 + 500 µM ATP, que contiene 1 mg de perlas de SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, 100 µl de CsCl 5 M se añadieron para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior del Optiplate y se deja decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba Ensayo de inhibición de actividad de PKA

Reacción de quinasa: 10 µM de sustrato de histona biotinilada internamente H1 (Sigma # H-5505), 10 µM de ATP (0,2 microM de P33γ-ATP), 0,45 U de PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 90 minutos a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS + 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 + 500 µM de ATP, que contiene 1 mg de perlas SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, 100 µl de CsCl 5M se añadieron para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior del Optiplate y se deja decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba Ensayo de inhibición de la actividad de EGFR

Reacción de quinasa: 10 µM de sustrato MBP biotinilado internamente (Sigma # M1891), 2 µM de ATP (0,04 microCi P33γ-ATP), 36 ng de GST-EGFR expresado en células de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3µM, + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 20 minutos de incubación a t.a., la reacción se detuvo con 100 µl de PBS + 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 + 500 µM de ATP, que contiene 1 mg de perlas de SPA. Posteriormente un volumen de 110 µl se transfiere a Optiplate.

Después de 20 minutos de incubación para la captura del sustrato, 100 µl CsCl 5M se añadieron para permitir la estratificación de las perlas en la parte superior del Optiplate y se deja decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba Ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R

El ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.

Reacción de quinasa: 10 µM de sustrato MBP biotinilado (Sigma cat. # M-1891), 0-20 µM de inhibidor, 6 µM de ATP, 1 microCi de 33P-ATP, y 22,5 ng de GST-IGF1-R (pre-incubado durante 30 min a temperatura ambiente con 60 µM de ATP frío) en un volumen final de 30 µl de tampón (50 mM de HEPES pH 7,9, 3 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 3 µM de NaVO3) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después la incubación durante 35 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con la adición de 100 µl de tampón PBS que contiene 32 mM de EDTA, 500 µM de ATP frío, 0,1% de Triton X100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 minutos de incubación, se extrajeron 110 µl de suspensión y se transfirieron en OPTIPLATE de 96 pocillos que contienen 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 minutos en un lector de radiactividad Packard TOP-Count.

Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2

Reacción de quinasa: 8 µM de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 µM de ATP (0,5 uCi de P33g-ATP), 15 ng de Aurora2, inhibidor en un volumen final de 30 µl de tampón (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, 1 mM de DTT, 0,2 mg/ml de BSA, 3 µM de ortovanadato) se añadieron a cada pocillo de un placa de extremo inferior en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo y el péptido biotinilado se capturó por la adición de 100 µl de suspensión de perlas.

Estratificación: 100 µl de CsCl2 5 M se añadieron a cada pocillo y se dejó decantar 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50: véase más arriba

Ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4

El ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.

El sustrato de Biotina-MCM2 se trans-fosforila con el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP marcado con γ33-ATP. El sustrato de Biotina-MCM2 fosforilado se captura posteriormente con perlas de SPA recubiertas con estreptavidina y el grado de fosforilación se evalúa por el recuento β.

El ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 se realizó en placas de 96 pocillos de acuerdo con el siguiente protocolo.

A cada pocillo de la placa se añadieron:

- 10 µl de sustrato (MCM2 biotinilado, 6 µM de concentración final)

-10 µl de enzima (Cdc7/Dbf4, 12,5 nM de concentración final)

-: 10 µl de compuesto de ensayo (12 concentraciones crecientes en el intervalo de nM a µM para generar una curva de dosis-respuesta)

-: 10 µl de una mezcla de ATP frío (10 µM de concentración final) y ATP radiactivo (1/2500 de relación molar con ATP frío) se usó posteriormente para iniciar la reacción que se dejó ocurrir a 37ºC.

Sustrato, enzima y ATP se diluyeron en 50 mM de HEPES pH 7,9 que contiene 15 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 3 µM de NaVO3, 2 mM de glicerofosfato y 0,2 mg/ml de BSA. El disolvente para los compuestos de ensayo también contenía 10% de DMSO.

Después de la incubación durante 20 minutos, la reacción se detuvo con la adición a cada pocillo de 100 µl de PBS pH 7,4 que contiene 50 mM de EDTA, 1 mM de ATP frío, 0,1% de Triton X100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina.

Después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir que se produzca la interacción de las perlas de SPA MCM2-estreptavidina biotiniladas, las perlas se atraparon en una placa de filtro de 96 pocillos (UnifilterR GF/B™) usando un Packard Cell Harvester (Filtermate), se lavaron con agua destilada y posteriormente se contaron usando un Top Count (Packard).

A las cuentas se les sustrajo el blanco y posteriormente los datos experimentales (cada punto por triplicado) se analizaron para la determinación de IC50 usando un análisis de regresión no lineal (Sigma Plot).

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo a seres humanos, se pueden administrar por las vías usuales y el nivel de dosis depende de la edad, peso, afecciones del paciente y la vía de administración.

Por ejemplo, una dosis adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg pro dosis, de 1 a 5 veces por día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo por vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas, por vía rectal en la forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo intramuscular, o por inyección

o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.

Además, los compuestos de la invención se pueden administrar como agentes únicos o en forma alternativa, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos tales como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agente citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2), inhibidores de metalomatrizproteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes del receptor de factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, y similares.

A modo de ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados de camptotecina, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatino, cisplatino, estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptina, y similares, opcionalmente dentro de formulaciones liposómicas de este.

Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosis descripto antes y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo aprobado.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar sucesivamente con agentes anticáncer conocidos cuando una formulación de combinación no es apropiada.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un portador o un diluyente).

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.

Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio

o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes, agentes humectantes tal como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en las formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, por medio de mezcla, granulación, formación de comprimidos, procedimientos de recubrimiento de azúcar o recubrimiento de película.

Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones.

Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.

La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol, y, si se desea, una cantidad de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para las inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferentemente ellos pueden estar en la forma de solución salina isotónica, acuosa y estéril o ellas pueden contener como portador polietilenglicol.

Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido grado de polioxietilen sorbitano o lecitina.

Los siguientes ejemplos de la presente tienen por objeto ilustrar mejor la presente invención sin imponer ninguna limitación a esta.

Procedimientos generales

La cromatografía flash se realizó en gel de sílice (Merck grade 9395, 60A). Los tiempos de retención de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC: valores RT) se determinaron por:

Procedimiento 1:

Instrumentación: Sistema HPLC Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters PDA y espectrómetro de masa cuadripolar simple Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente iónica por electroaspersión (ESI).

Condición cromatográfica: Columna RP18 Waters X Terra (4,6 x 50 mm, 3,5 µm); la fase móvil A fue tampón de acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B fue H2O/acetonitrilo (5: 95). Gradiente de 10 a 90% B en 8 minutos, mantenimiento 90% B 2 minutos. Detección UV a 220 nm y 254 nm. Velocidad de flujo 1 ml/min. Volumen de inyección 10 µl. Barrido completo, intervalo de masa de 100 a 800 amu. El voltaje capilar fue 2,5 KV; la temperatura de fuente fue 120ºC; el cono fue 10 V. Los tiempos de retención (HPLC t.a.) se dan en minutos at 220 nm o a 254 nm. La masa se da como relación

5 m/z. Procedimiento 2: Instrumentación: Waters 2790 Alliance con automuestreador termostatizado; detector

UV con longitud de onda dual 2487; Interfaz Satin; Válvula Divert LabPro, espectrómetro de masa cuadripolar simple Waters ZQ con interfaz ESI; detector de nitrógeno de 10 quimioluminiscencia Antek (CLND) 8060.

Condiciones de la cromatografía: Columna Zorbax SB C8 (4,6 x 50mm; 5 µm); la fase móvil A fue 0,01% de ácido fórmico en acetonitrilo y la fase móvil B fue 0,01% de ácido fórmico en metanol. Gradiente de 0 a 95% de B en 10 minutos, mantener en 95% durante 2 minutos. Detección al UV a 220 nm. Velocidad de flujo 1 ml/min. Volumen de inyección 10 µl. Barrido

15 completo, intervalo de masa de 120-1000 amu. Voltaje capilar 2,8 KV; temperatura de fuente 115ºC, el cono fue 32 V. Los tiempos de retención (HPLC t.a.) se dan en minutos a 220 nm o a 254 nm. La masa se da como relación m/z. Procedimiento 3:

20 Instrumentación: bomba binaria de HPLC HP1100; automuestreador Gilson 215, detector de UV de longitud de onda única HP1100, un detector de dispersión de luz evaporativa (ELS) Sedex 75c (Sedere, Francia); y un espectrómetro de masa PE/Sciex API-2000.

Condiciones de la cromatografía: columnas YMC ODS-AQ 4,6 x 50 mm, 5 µm S5; con fases móviles para HPLC que consisten en 0,5% de ácido fórmico en agua de grado HPLC (A) 25 y 0,5% ácido fórmico en acetonitrilo de grado HPLC (B). El gradiente de HPLC se muestra en la

tabla se realizó con inyecciones de 5 µl para cada muestra. La detección UV a 220 nm.

Gradiente LC/MS/UV/ELS

Tiempo (min): Flujo (mL/min) % A % B

0,00: 2,0 98 2

2,58: 2,0 2 98

3,08: 2,0 2 98

3,13: 2,0 0 100

3,28: 2,0 0 100

3,33: 2,0 98 2

4,00: 2,0 98 2

5

10

15

20

25

30

La fuente de Turbo IonSpray se empleó con un voltaje de spray iónico de 5kV, una temperatura de 475ºC, y los voltajes de orificio y anillo de 10V y 250V respectivamente. Los iones positivos se barrieron en Q1 desde 160 a 800 amu.

Cuando sea necesario, los compuestos se han purificado por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 µm) usando un HPLC preparativa Waters 600 equipado con un detector PDA 996 Waters y un espectrómetro de masa cuadripolar único Micromass mod. ZMD, ionización por aspersión de electrones, modo positivo. La fase móvil A fue agua con 0,01% de TFA, y la fase móvil B fue acetonitrilo. Gradiente de 10 a 90% de B en 8 min, mantenimiento 90% de B 2 min. Velocidad de flujo 20 ml/min.

La espectrometría 1H-RMN se realizó en un Mercury VX 400 que opera a 400,45 MHz equipado con una sonda de resonancia doble de 5 mm [1H (15N-31P) ID_PFG Varian].

Como se indicó antes, varios compuestos de fórmula (I) de la invención se han sintetizado en paralelo, de acuerdo con técnicas de química combinatoria.

En este aspecto, algunos compuestos preparados de este modo se identificaron de modo conveniente e inequívoco, según el sistema codificador de tablas de IX a XVI, junto con el tiempo de retención de HPLC (procedimientos 1 a 3) y masa.

Cada código, que identifica un único compuesto de fórmula (I) específico, consiste en tres unidades de A-M-B.

A representa cualquier sustituyente R1- [véase formula (I)] y está unido al resto del resto indazol a través del átomo de oxígeno para obtener derivados de indazol sustituidos en la posición 5 (A-M1-B) o en la posición 6 (A-M2-B); cada radical A (sustituyente) está representado en la siguiente tabla VII.

En conjunto con el grupo -NH- de la posición 3 del resto indazol al cual está unido, BNH- representa el grupo R de fórmula (I); cada radical B (sustituyente) está representado en la siguiente tabla VIII.

M se refiere al núcleo central del resto 3-amino-indazol divalente que tiene el grupo -O- en posición 5 o 6 y está sustituido con los grupos A y B.

En particular, M puede variar de M1 o M2 como en la siguientes fórmula, cada una identifica un compuesto que está sustituido con los grupos A-O- en la posición 5 (M1) o en la posición 6 (M2)

imagen2

Para facilitar la referencia, cada uno de los grupos A o B de las tablas VII y VIII ha sido

identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto

de la molécula M.

Solo a modo de ejemplo, el compuesto A21-M1-B10 de la tabla XI (véase ejemplo 11, entrada 429) representa un indazol, M1 está sustituido en la posición 5 (a través del átomo de oxígeno) por el grupo A21 y en la posición 3 (a través del grupo -NH-) por el grupo B10; asimismo, el compuesto A10-M2-B70 de la tabla XII (véase ejemplo 12, entrada 281) representa un indazol M2 sustituido en la posición 6 (a través del átomo de oxígeno) por el

imagen16

Tabla VII- Grupos A

imagen2

(continuación) (continuación)

imagen2

Tabla VIII- Grupos B

imagen2

(continuación) (continuación)

imagen2

Los siguientes grupos B de la Tabla VIII B no se incluyen dentro del ámbito de los 5 derivados de aminoindazol reivindicados: B5-B30, B33-B35, B37-B40, B42-B45, B47-B54, BS7B67, B69-B71, B73-B77, B79 y B81.

Ejemplo 1 6-Metoxi-1H-indazol-3-amina (intermedio de síntesis) A una suspensión enfriada en hielo de 66,35 g (0,448 mol) de 2-amino-4

10 metoxibenzonitrilo en 530 ml de HCl concentrado, una solución de 37,07 g (0,537 mol) de nitrito de sodio en 55 ml de agua se añadió gota a gota. Después de 1,5 horas la suspensión fría se añadió gota a gota a una solución preformada de 679,25 g (3,58 mol) de cloruro estañoso en 530 ml de ácido clorhídrico concentrado (HCl), a 5ºC. Después de 3 horas la suspensión fría se filtró y el sólido húmedo se trató con 1,7 l de agua hirviendo durante 30 min. La solución turbia caliente se clarificó por filtración a través de un filtro de paño. Los licores se enfriaron en hielo y trataron gota a gota con 0,81 de NaOH 17%. El sólido se filtró y secó al vacío a 50ºC: Se obtuvieron 67,2 g de producto en forma de un sólido marrón claro. Rendimiento = 91,9%. pf =195-197ºC desc. HPLC t.a. 1,9 [M+H]+ = 164

H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm): 3,74 (s, 3H), 5,17 (ancho s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 11,07 (s, 1H).

Ejemplo 2

2-({6-metoxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona

20 g (0,122 mol) de 6-metoxi-1H-indazol-3-amina, 20 g (0,135 mol) de anhídrido ftálico y 140 mg (1,22 mmol) de 4-dimetilaminopiridina se reflujaron en 0,4 1 de acetonitrilo durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a 5ºC y se filtró obteniendo una primera cosecha de producto (24,2 g). Los licores madre se concentraron al vacío y trataron con 70 ml de éter ter–butil metílico (MTBE): se obtuvo una segunda cosecha de producto (5,8 g) por filtración. Posteriormente, se obtuvo un total de 30,0 g de producto en forma de sólido amarillo. Rendimiento = 83,6%. PF = 193-195ºC

HPLC t.a. 4,7 [M+H]+ = 294 [2M+H]+ = 587 [3M+H]+ = 880

H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm) : 3,84 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,91-8,1 (m, 4H), 13,14 (s, 1H).

Ejemplo 3

2-({6-hidroxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

Una mezcla de 24,2 g (82,5 mmol) de 2-({6-metoxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)diona y 73,4 g (0,635 mol) de clorhidrato de piridina se calentó a 200ºC durante 4 horas. La solución marrón resultante se enfrió a 140ºC y se vertió lentamente en una mezcla bien agitada de 250 ml de HCl 0,2 N y 350 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se salinizó (45 g de NaCl) y se extrajo dos veces con 350 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío a volumen pequeño. El precipitado se filtró y secó: se obtuvieron 15,89 g de producto en forma de sólido amarillo. Rendimiento = 68,9%. PF = 265-270ºC desc.

HPLC t.a. 3,7 [M+H]+ = 280 [2M+H]+ = 559 [3M+H]+ = 838

H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm): 6,65 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 9,73 (ancho s, 1H) 12,86 (s, 1H).

Ejemplo 4

2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (intermedio de síntesis)

A una suspensión de 15,03 g (53,82 mmmol) de 2-({6-hidroxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en 150 ml de diclorometano, se añadió una solución de 20,19 g (0,134 mol) de cloruro de TBDMS en 75 ml de diclorometano. La mezcla resultante se trató gota a gota con 12,06 ml (80,73 mmol) de 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7–eno (DBU) a temperatura ambiente, obteniendo una solución transparente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en 250 ml de HCl 0,5 N. La fase acuosa se separó y extrajo con 120 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto húmedo se agitó en 50 ml de acetato de etilo a 50ºC. Posteriormente, aproximadamente una mitad del disolvente se evaporó al vacío y la mezcla se trató gota a gota con 100 ml de ciclohexano. El producto se aisló por succión en forma de sólido amarillo (15,04 g). Rendimiento = 71,0%. PF = 207-209ºC. HPLC t.a. 7,6 [M+H]+ = 394 [2M+H]+ = 787

1H RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm) : 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 6,71 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).

Ejemplo 5

5-benciloxi-1H-indazol-3-amina (intermedio de síntesis)

A una suspensión enfriada en hielo de 63,27 g (0,282 mol) de 2-amino-5(benciloxi)benzonitrilo en 500 ml de ácido clorhídrico concentrado, se añadió gota a gota una solución de 23,32 g (0,338 mol) de nitrito de sodio en 75 ml de agua. Después de 2 horas la suspensión fría se añadió gota a gota a una solución preformada de 509,25 g (2,26 mol) de cloruro estañoso en 380 ml de HCl concentrado, a 2ºC. Después de 3 horas la suspensión fría se filtró y el sólido húmedo se trató con 1,8 l de agua hirviendo y 300 ml de etanol 95º durante 30 min. La solución turbia caliente se clarificó por filtración a través de un filtro de paño. Los licores se concentraron para eliminar etanol y se trató gota a gota con 0,35 1 de NaOH 35% a 4ºC. El sólido se filtró y secó al vacío a 50ºC: se obtuvieron 73,82 g de de producto en forma de un sólido marrón claro. PF =193-195ºC HPLC t.a. 4,7 [M]+ = 240 [2M+H]+ = 479

H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm): 5,03 (s, 2H), 5,16 (ancho s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,27-7,49(m, 5H).

Ejemplo 6

2-[5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il]-1H-isoindol–1,3(2H)-diona

Se trataron 73,82 g de 5-benciloxi-1H-indazol-3-amina bajo agitación con 3 1 de acetonitrilo. El licor se hizo decantar y el residuo se trató con una mezcla de 0,5 1 de metanol y 0,5 l de acetato de etilo, bajo agitación. El sólido restante se filtró (11,05 g de sales de estaño) y el licor se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en el primer licor y el disolvente se extrajo al vacío a un volumen final de aproximadamente 1 l. A esta solución, se añadieron 45,97 g (0,31 mol) de anhídrido ftálico y 345 mg (2,82 mmol) de 4-dimetilamino piridina. La mezcla se reflujó durante 2 horas, posteriormente, se concentró al vacío para obtener una cosecha del producto (70,11 g). Los licores madre se concentraron a sequedad y el residuo se trató con 30 ml de acetato de etilo y 100 ml de éter ter–butilmetílico (MTBE): se obtuvo una segunda cosecha de producto (9,75 g) por filtración. Posteriormente se obtuvo un total de 79,86 g de producto en forma de sólido amarillo. Rendimiento = 76,6% durante las dos etapas. PF = 190-192ºC HPLC t.a. 6,5 min. [M+H]+ = 370 [2M+H]+ = 739

H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm) : 5 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,3-7,47 (m, 5H), 7,52 (d, 2H), 8,(m, 4H), 13,27 (s, 1H).

Ejemplo 7

2-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona

Una mezcla de 46,14 g (0,125 mol) de 2-[5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il]-1H-isoindol– 1,3(2H)-diona y 143,35 g (1,24 mol) de clorhidrato de piridina se calentó a 180ºC durante 1,5 horas. La solución marrón resultante se enfrió a 120ºC y se vertió lentamente en una mezcla bien agitada de 800 ml de HCl 0,5 N. El precipitado se filtró y secó: se obtuvieron 32,26 g de producto en forma de sólido amarillo. Rendimiento = 92,4%.

PF >270ºC HPLC t.a. 3,2 [M+H]+ = 280 [2M+H]+ = 559

H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm) : 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8 (m, 4H), 9,2 (s, 1H) 13,12 (s, 1H).

Ejemplo 8

2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol-1,3-diona (intermedio de síntesis)

A una suspensión de 32,26 g (0,115 mol) de 2-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona en 320 ml de diclorometano, se añadió una solución de 43,54 g (0,288 mol) de cloruro de TBDMS en 150 ml de diclorometano. La mezcla resultante se trató gota a gota con 35,5 ml (0,23 mol) de 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7–eno (DBU) a temperatura ambiente, obteniendo una solución transparente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en 300 ml de una solución 0,1 N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se separó y extrajo con 200 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-ciclohexano-acetato de etilo (4:4:2). Se obtuvieron 36,03 g de producto en forma de sólido blanco. Rendimiento = 79,2%. PF = 225-228ºC. HPLC t.a. 8,3 [M+H]+ = 394 [2M+H]+ = 787 H1RMN (DMSO-d6), señales diagnósticas (ppm): 0,15 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 6,98 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 4H), 13,25 (s, 1H).

Ejemplo 9

N-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)benzamida

Se suspendieron 500 mg de resina tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol-1,3-diona (0,9 mmol) y 367 ml de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente. La resina se secó posteriormente al vacío.

La identidad de la resina y el rendimiento de la carga se revisaron por la escisión del producto cargado:

Se suspendieron 40 mg de resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperaron 13,8 mg del compuesto del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,64 [M+H]+=

394.

La resina obtenida de la primera etapa (500 mg, 0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de la mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 500 µl de monohidrato de hidracina. La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se revisó por escisión. La reacción se realizó como se describió antes.

Producto escindido: 6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: HPLC t.a. Procedimiento 1: 5,99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano; se añadieron N,N’-diisopropiletilamina (131 µl, ~10 eq) y cloruro de benzoílo (30 µl, ~3 eq). La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 20 horas, la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente antes de secar al vacío.

La identidad de la resina fue examinada por la escisión del producto cargado. La reacción se realizó como se describió previamente. Producto escindido: N-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)benzamida HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,47 [M+H]+= 368 [M-H]-= 366

La resina obtenida de la etapa previa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 µl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol

5 y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de resina en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperó el compuesto del título. N-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)benzamida Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,5 [M+H]+=

10 253,99 [M-H] -= 252. Procediendo de una manera similar a la del Ejemplo 9, 2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona y 2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se colocaron sobre la resina y posteriormente, por el seguimiento del esquema de síntesis descripto, se sintetizaron los productos siguientes.

15 N-(5-Hidroxi-indazol-3-il)-benzamida: Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,08 [M+H]+= 253,99 2-(4-ter–butilfenoxi)-N-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)acetamida no reivindicado Procedimiento de HPLC 1 t.a. 5,38 [M+H] += 340,2 N-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida no reivindicado Procedimiento 20 de HPLC 1 t.a. 3,35 [M+H]+= 298,1 N-(6-hidroxi-2H-indazol-3-il)-3-fenilpropanamida Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,94 [M+H] += 282,1 N-(6-hidroxi-2H-indazol-3-il)ciclopropanocarboxamida Procedimiento de HPLC 1 t.a. 2,36 [M+H]+= 218,1

25 Al proceder de la misma manera (ejemplo 9), se sintetizaron 7 productos en paralelo y se codificaron en la tabla IX, como se indicó antes; se informan el tiempo de retención de HPLC relacionado y el hallado experimentalmente [M+H]+. El compuesto de la entrada Núm. 3,5-7 de Tabla IX no se incluyen dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

30 Tabla IX Ejemplo 10

Entrada: Compuesto Procedimiento de HPLC t.a. (min) [M+H]+

1: A00-M1-B36 1 3,68 282,1

2: A00-M1-831 1 2 218,1

3: A00-M1-B33 1 4,05 288

4: A00-M2-868 1 3,08 235,1

5: A00-M2-B15 1 5,52 340,2

6: A00-M2-B35 1 3,62 298,1

7: A00-M2-B33 1 4,38 288

N-Butil-N’-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)urea

Se suspendieron 500 mg de resina tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27

5 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol-1,3-diona (0,9 mmol) y 367 µl de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente. La resina posteriormente se secó al

10 vacío. La identidad de la resina y el rendimiento de la etapa de carga se examinaron por la escisión del producto cargado:

Se suspendieron 40 mg de resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de 15 diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperaron 13,8 mg del compuesto del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,64 [M+H]+=

394. La resina obtenida de la primera etapa (500 mg, ~0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 500 µl de monohidrato de hidracina.

20 La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente.

La identidad de la resina se examinó por escisión. La reacción se realizó como se describió antes. 25 Producto escindido: 6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: HPLC t.a. Procedimiento 1: 5,99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2 ml de dimetilformamida; se añadió N-butil isocianato (28 µl ~5 eq). La suspensión se calentó a 50ºC. El calentamiento y la agitación se mantuvieron durante 60 horas,

30 posteriormente la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

Posteriormente se suspendieron 100 mg de resina en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperó el compuesto del título.

5 1-butil-3-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)-urea Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,87 [M+H]+= 249 [M-H] -= 247.

Procediendo de una manera similar a la del Ejemplo 10, 2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona y 2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol–1,3-diona se colocaron sobre la resina y posteriormente, al seguir el esquema de

10 síntesis descripto, se sintetizaron los siguientes productos. 1-butil-3-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)-urea Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,65 [M+H]+= 249 [M-H] -= 247 N-bencil-N’-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)urea Procedimiento de HPLC 1 t.a.: 4 [M+H]+= 283,1 15 N-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)-N’-isopropilurea Procedimiento de HPLC 1 t.a.: 2,92 [M+H]+= 235,1 N-(6-hidroxi-2H-indazol-3-il)-N’-fenilurea Procedimiento de HPLC 1 t.a.: 4,4 [M+H]+= 269,1 Procediendo de la misma manera (ejemplo 10), se sintetizaron 13 productos en paralelo 20 y se codificaron en la tabla X, como se indicó antes; se informan el tiempo de retención de HPLC relacionado y el [M+H]+ hallado experimentalmente. El compuesto de la entrada Núm. 2 y 4-11 de Tabla X no se incluye dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

25 Tabla X

Entrada: Compuesto Procedimiento de HPLC t.a. (min) [M+H]+

1: A00-M1-B68 3 1,39 235,1

2: A00-M1-B63 3 1,89 283,1

3: A00-M1-B78 3 1,85 297,1

4: A00-M1-B79 3 1,71 299,1

5: A00-M1-862 3 1,77 299,1

6: A00-M1-B64 3 2,01 303,1

7: A00-M1-B66 3 1,65 311,1

8: A00-M1-B17 3 1,33 311,1

9: A00-M1-B74 3 1,83 329,1

10: A00-M1-B76 3 2,12 337,1

11: A00-M1-B65 3 2,27 345,1

12: A00-M2-B83 1 4,15 283,1

13: A00-M1-B82 1 4,15 269,1

Ejemplo 11 N-(6-Benciloxi-1H-indazol-3-il)-benzamida

5 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona (0,9 mmol) y 367 µl de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente. La resina posteriormente se secó al

Se suspendieron 40 mg de resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de 15 diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperaron 13,8 mg del compuesto del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,64 [M+H] +=

20 La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se examinó por escisión. La reacción se realizó como se 25 describió antes. 6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina HPLC t.a. Procedimiento 1: 5,99 [M+H]+= 264 [M-H] -= 262

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano; se añadieron N,N’-diisopropiletilamina (131 µl, ~10 eq) y 30 cloruro de benzoílo (30 µl, ~3eq). La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 20

horas, posteriormente la resina se filtró y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se examinó por la escisión del producto cargado. La reacción se realizó como se describió previamente.

N-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)benzamida Procedimiento de HPLC 1 t.a.: 7,47 [M+H]+= 368 [M-H] 366

La resina obtenida de la tercera etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 µl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

N-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)benzamida Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,5 [M+H]+= 253,99 [M-H] -= 252.

La resina obtenida de la cuarta etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de 1metil-2-pirrolidinona, posteriormente se añadieron 43 µl de 2-ter–butilimino-2-dietilamino-1,3dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (~1,5 eq) y 57 µl de bromuro de bencilo (~6 eq). La suspensión se agitó durante 16 horas. La resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de resina seca en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 3 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperó el compuesto del título deseado.

N-(6-Benciloxi-1H-indazol-3-il)-benzamida HPLC t.a. Procedimiento 1: 6,17 [M+H]+=

344.

Procediendo de una manera similar al del Ejemplo 11, 2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona y 2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se colocaron sobre la resina y posteriormente, al seguir el esquema de síntesis descripto, se sintetizaron los siguientes productos.

N-(5-benciloxi-1H-indazol-3-il)-benzamida HPLC t.a. 6,05 [M+H] += 344 ; 2-({3-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H-indazol-5-il}oxi)butanoato de metilo Procedimiento HPLC 2 t.a. 8,2 [M+H]+= 382,1; N-{5-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}ciclopropanocarboxamida Procedimiento de HPLC 2 t.a. 7,19 [M+H]+= 377,2;

2-({3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1H-indazol-5-il}oxi)butanoato de metilo Procedimiento de HPLC 2 t.a. 7,05 [M+H]+= 318,1 2-[(3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]butanoato de metilo, no reivindicado Procedimiento de HPLC 2 t.a. 7,78 [M+H]+= 398,2: 5 N-{6-[(2-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}ciclopropanocarboxamida Procedimiento de HPLC 2 t.a. 8,38 [M+H]+= 322,1; N-{6-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}ciclopropanocarboxamida Procedimiento de HPLC 2 t.a. 7,41 [M+H]+= 377,2; 2-({3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1H-indazol-6-il}oxi)butanoato de metilo Procedimiento 10 de HPLC 1 t.a. 4,31 [M+H]+= 318,1; 2-({3-[(3-clorobenzoil)amino]-1H-indazol-6-il}oxi)butanoato de metilo, no reivindicado Procedimiento de HPLC 1 t.a. 6,02 [M+H]+= 388,1 Procediendo de la misma manera (ejemplo 11), se sintetizaron 806 productos en paralelo y se codificaron en la tabla XI, como se indicó antes; se informan el procedimientos de 15 HPLC relacionado y el tiempo de retención junto con los hallados experimentalmente [M+H]+. Los compuestos de la entrada Núm. 9-19, 41-68 y 223-806 de la Tabla XI no se incluyen dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

Tabla XI

Entrada: compuesto Procedi miento de HPLC t.a. (min) [M+H]+ Entrada compuesto Procedi miento de HPLC t.a. (min) [M+H]+

1: A29-M1- B36 2 8,18 441,2 404 A02-M1- B10 3 2,06 404,2

2: A31-M1- B36 2 8,02 350,2 405 A03-M1- B10 3 2,37 472,1

3: A35-M1- B36 2 8,18 429,2 406 A03-M2- B10 3 2,48 472,1

4: A40-M1- B36 2 8,91 469,2 407 A04-M1- B10 3 2,07 422,1

5: A38-M1- B31 2 8,27 322,1 408 A04-M2- B10 3 2,2 422,1

6: A03-M1- B31 2 8,91 376,1 409 A05-M1- B10 3 2,3 500,1

7: A31-M1- B31 2 6,95 286,1 410 A05-M2- B10 3 2,41 500,1

8: A35-M1- B31 2 7,08 365,2 411 A06-M1- B10 3 1,85 354,1

9: A29-M1- B15 2 9,28 499,2 412 A07-M1- B10 3 2,17 440,1

10: A31-M1- B15 2 9,11 408,2 413 A07-M2- B10 3 2,28 440,1

11: A35-M1- B15 2 9,3 487,2 414 A08-M1- B10 3 2,3 488,1

12: A32-M1- B15 2 9,39 440,2 415 A08-M2- B10 3 2,41 488,1

13: A38-M1- B35 2 8,73 402,2 416 A09-M1- B10 3 2,14 464,2

14: A29-M1- B35 2 7,87 457,2 417 A10-M1- B10 3 2,24 458,1

15: A31-M1- B35 2 7,61 366,2 418 A10-M2- B10 3 2,27 458,1

16: A35-M1- B35 2 7,82 445,2 419 A11-M1- B10 3 2,2 470,1

17: A39-M1- B35 2 8,09 446,2 420 A11-M2- B10 3 2,27 470,1

18: A40-M1- B35 2 8,67 485,2 421 A12-M1- B10 3 2,05 380,2

19: A29-M1- B33 2 8,37 447,1 422 A12-M2- B10 3 2,09 380,2

20: A38-M2- B36 2 9,16 386,2 423 A14-M1- B10 3 2,07 366,1

21: A45-M2- B36 2 9,27 476,2 424 A15-M1- B10 3 2,33 449,1

22: A03-M2- B36 2 9,59 440,1 425 A16-M1- B10 3 2,19 429,1

23: A29-M2- B36 2 8,35 441,2 426 A18-M2- B10 3 2,4 440,1

24: A31-M2- B36 2 8,45 350,2 427 A18-M1- B10 3 2,3 440,1

25: A44-M2- B36 2 8,72 434,1 428 A20-M1- B10 3 2,5 472,1

26: A46-M2- B36 2 8,61 460,2 429 A21-M1- B10 3 1,85 360,1

27: A35-M2- B36 2 8,26 429,2 430 A22-M1- B10 3 2,74 540,1

28: A32-M2- B36 2 8,3 382,2 431 A23-M1- B10 3 2,47 438,1

29: A41-M2- B36 2 8,98 476,2 432 A24-M1- B10 3 2,35 458,1

30: A39-M2- B36 2 8,52 430,2 433 A25-M1- B10 3 2,55 490,1

31: A40-M2- B36 2 9,05 469,2 434 A26-M1- B10 3 2,01 374,1

32: A45-M2- B31 2 8,65 412,2 435 A27-M2- B10 3 2,41 448,2

33: A03-M2- B31 2 9,01 376,1 436 A02-M1- B11 3 2,25 362,1

34: A31-M2- B31 2 7,5 286,1 437 A02-M2- B11 3 2,3 362,1

35: A44-M2- B31 2 7,87 370,1 438 A03-M1- B11 3 2,55 430,0

36: A46-M2- B31 2 7,77 396,1 439 A03-M2- B11 3 2,59 430,0

37: A35-M2- B31 2 7,27 365,2 440 A04-M1- B11 3 2,25 380,1

38: A41-M2- B31 2 8,26 412,2 441 A04-M2- B11 3 2,31 380,1

39: A39-M2- B31 2 7,64 366,1 442 A05-M1- B11 3 2,47 458,0

40: A40-M2- B31 2 8,34 405,2 443 A05-M2- B11 3 2,52 458,0

41: A29-M2- B15 2 9,39 499,2 444 A06-M1- B11 3 2,03 312,1

42: A31-M2- B15 2 8,99 408,2 445 A07-M2- B11 3 2,39 398,1

43: A35-M2- B15 2 9,35 487,2 446 A08-M1- B11 3 2,53 446,1

44: A32-M2- B15 2 9,42 440,2 447 A08-M2- B11 3 2,52 446,1

45: A29-M2- B35 2 8,01 457,2 448 A10-M1- B11 3 2,41 416,1

46: A31-M2- B35 2 8,03 366,2 449 A10-M2- B11 3 2,39 416,1

47: A44-M2- B35 2 8,41 450,1 450 A11-M2- B11 3 2,38 428,1

48: A35-M2- B35 2 7,95 445,2 451 A12-M2- B11 3 2,21 338,1

49: A32-M2- B35 1 5,21 398,2 452 A13-M2- B11 3 2,54 492,1

50: A41-M2- B35 2 8,7 492,2 453 A14-M1- B11 3 2,17 324,1

51: A38-M2- B33 2 9,32 392,1 454 A15-M1- B11 3 2,43 407,1

52: A03-M2- B33 2 9,75 446,0 455 A16-M1- B11 3 2,29 387,1

53: A29-M2- B33 2 8,56 447,1 456 A17-M1- B11 3 2,07 381,1

54: A44-M2- B33 2 8,9 440,0 457 A18-M2- B11 3 2,51 398,1

55: A46-M2- B33 2 8,81 466,1 458 A18-M1- B11 3 2,41 398,1

56: A35-M2- B33 2 8,46 435,1 459 A20-M1- B11 3 2,61 430,1

57: A41-M2- B33 2 9,14 482,1 460 A21-M1- B11 3 1,94 318,1

58: A39-M2- B33 2 8,74 436,1 461 A22-M1- B11 3 2,85 498,1

59: A40-M2- B33 2 9,22 475,1 462 A23-M1- B11 3 2,57 396,1

60: A30-M1- B29 1 6,39 388,2 463 A24-M1- B11 3 2,46 416,1

61: A31-M1- B29 1 4,72 352,2 464 A25-M1- B11 3 2,67 448,1

62: A29-M1- B29 1 5,33 443,2 465 A26-M1- B11 3 2,13 332,1

63: A03-M1- B29 1 7,09 442,1 466 A27-M2- B11 3 2,51 406,1

64: A37-M1- B29 2 7,81 400,2 467 A01-M1- B12 3 2,11 376,1

65: A30-M2- B29 1 6,56 388,2 468 A02-M1- B12 3 2,42 428,1

66: A31-M2- B29 2 8,33 352,2 469 A02-M2- B12 3 2,54 428,1

67: A29-M2- B29 1 5,5 443,2 470 A03-M1- B12 3 2,69 496,0

68: A03-M2- B29 1 7,22 442,1 471 A03-M2- B12 3 2,73 496,0

69: A41-M2- B01 1 6,56 448,2 472 A04-M1- B12 3 2,42 446,1

70: A32-M2- B32 1 5,34 368,2 473 A05-M1- B12 3 2,63 524,0

71: A47-M2- B32 2 8,63 454,1 474 A05-M2- B12 3 2,69 524,0

72: A48-M2- B32 1 7,31 448,1 475 A06-M1- B12 3 2,25 378,1

73: A43-M2- B32 1 5,33 366,2 476 A07-M1- B12 3 2,49 464,1

74: A33-M1- B32 1 5,32 416,2 477 A07-M2- B12 3 2,55 464,1

75: A35-M1- B32 1 5,33 415,2 478 A08-M1- B12 3 2,6 512,1

76: A31-M1- B01 1 4,7 322,1 479 A09-M1- B12 3 2,54 488,1

77: A36-M1- B01 2 7,45 334,1 480 A09-M2- B12 3 2,56 488,1

78: A29-M1- B01 1 5,29 413,2 481 A10-M1- B12 3 2,64 482,1

79: A01-M1- B01 3 1,81 292,1 482 A10-M2- B12 3 2,63 482,1

80: A01-M2- B01 3 1,95 292,1 483 A11-M1- B12 3 2,57 494,1

81: A03-M1- B01 3 2,47 412,1 484 A11-M2- B12 3 2,6 494,1

82: A03-M2- B01 3 2,55 412,1 485 A12-M1- B12 3 2,49 404,1

83: A04-M1- B01 3 2,15 362,1 486 A13-M1- B12 3 2,75 558,1

84: A04-M2- B01 3 2,27 362,1 487 A14-M1- B12 3 2,47 390,1

85: A05-M1- B01 3 2,39 440,0 488 A15-M1- B12 3 2,67 473,1

86: A05-M2- B01 3 2,47 440,0 489 A16-M1- B12 3 2,57 453,1

87: A06-M1- B01 3 1,93 294,1 490 A17-M1- B12 3 2,39 447,1

88: A07-M1- B01 3 2,24 380,1 491 A18-M2- B12 3 2,77 464,1

89: A07-M2- B01 3 2,35 380,1 492 A18-M1- B12 3 2,67 464,1

90: A08-M1- B01 3 2,39 428,1 493 A20-M1- B12 3 2,85 496,1

91: A09-M1- B01 3 2,29 404,2 494 A21-M1- B12 3 2,31 384,1

92: A09-M2- B01 3 2,25 404,2 495 A22-M1- B12 3 3,05 564,1

93: A10-M1- B01 3 2,31 398,1 496 A23-M1- B12 3 2,83 462,1

94: A10-M2- B01 3 2,36 398,1 497 A24-M1- B12 3 2,71 482,1

95: A11-M1- B01 3 2,26 410,1 498 A25-M1- B12 3 2,89 514,1

96: A11-M2- B01 3 2,31 410,1 499 A26-M1- B12 3 2,43 398,1

97: A12-M1- B01 3 2,12 320,1 500 A27-M2- B12 3 2,77 472,1

98: A13-M2- B01 3 2,5 474,1 501 A01-M1- B13 3 1,39 341,2

99: A13-M1- B01 3 2,53 474,1 502 A02-M1- B13 3 1,7 393,2

100: A14-M1- B01 3 2,13 306,1 503 A03-M1- B13 3 2 461,1

101: A15-M1- B01 3 2,39 389,1 504 A12-M1- B13 3 1,67 369,2

102: A16-M1- B01 3 2,26 369,1 505 A13-M1- B13 3 2,08 523,2

103: A17-M1- B01 3 2,04 363,1 506 A14-M1- B13 3 1,7 355,2

104: A18-M2- B01 3 2,45 380,1 507 A18-M2- B13 3 2,07 429,2

105: A18-M1- B01 3 2,37 380,1 508 A20-M1- B13 3 2,29 461,2

106: A20-M1- B01 3 2,58 412,1 509 A22-M1- B13 3 2,5 529,2

107: A21-M1- B01 3 1,9 300,1 510 A27-M2- B13 3 2,06 437,2

108: A22-M1- B01 3 2,81 480,1 1 511 A01-M1- B14 3 1,95 336,1

109: A23-M1- B01 3 2,53 378,1 512 A01-M2- B14 3 2,04 336,1

110: A24-M1- B01 3 2,42 398,1 513 A02-M1- B14 3 2,27 388,2

111: A25-M1- B01 3 2,63 430,1 514 A03-M1- B14 3 2,57 456,1

112: A26-M1- B01 3 2,07 314,1 515 A03-M2- B14 3 2,61 456,1

113: A27-M2- B01 3 2,47 388,2 516 A04-M1- B14 3 2,28 406,1

114: A01-M1- B02 3 1,82 336,1 517 A04-M2- B14 3 2,38 406,1

115: A01-M2- B02 3 1,97 336,1 518 A05-M1- B14 3 2,51 484,1

116: A02-M1- B02 3 2,14 388,1 519 A05-M2- B14 3 2,57 484,1

117: A02-M2- B02 3 2,26 388,1 520 A06-M1- B14 3 2,07 338,1

118: A03-M1- B02 3 2,44 456,0 521 A07-M1- B14 3 2,43 424,1

119: A04-M1- B02 3 2,14 406,1 522 A07-M2- B14 3 2,45 424,1

120: A04-M2- B02 3 2,27 406,1 523 A08-M1- B14 3 2,49 472,1

121: A05-M1- B02 3 2,36 484,0 524 A08-M2- B14 3 2,55 472,1

122: A05-M2- B02 3 2,46 484,0 525 A09-M1- B14 3 2,41 448,2

123: A06-M1- B02 3 1,92 338,1 526 A09-M2- B14 3 2,41 448,2

124: A07-M1- B02 3 2,29 424,1 527 A10-M1- B14 3 2,51 442,1

125: A07-M2- B02 3 2,35 424,1 528 A10-M2- B14 3 2,51 442,1

126: A08-M1- B02 3 2,35 472,1 529 A11-M1- B14 3 2,46 454,2

127: A08-M2- B02 3 2,46 472,1 530 A11-M2- B14 3 2,47 454,2

128: A09-M1- B02 3 2,2 448,1 531 A12-M2- B14 3 2,35 364,2

129: A09-M2- B02 3 2,25 448,1 532 A13-M1- B14 3 2,64 518,2

130: A10-M1- B02 3 2,3 442,1 533 A14-M1- B14 3 2,27 350,1

131: A11-M1- B02 3 2,25 454,1 534 A15-M1- B14 3 2,51 433,1

132: A11-M2- B02 3 2,3 454,1 535 A16-M1- B14 3 2,39 413,2

133: A12-M1- B02 3 2,1 364,1 536 A17-M1- B14 3 2,19 407,2

134: A13-M2- B02 3 2,48 518,1 537 A18-M2- B14 3 2,59 424,1

135: A13-M1- B02 3 2,49 518,1 538 A18-M1- B14 3 2,5 424,1

136: A14-M1- B02 3 2,11 350,1 539 A20-M1- B14 3 2,7 456,1

137: A15-M1- B02 3 2,39 433,1 540 A21-M1- B14 3 2,09 344,1

138: A16-M1- B02 3 2,26 413,1 541 A22-M1- B14 3 2,93 524,1

139: A17-M1- B02 3 2,06 407,1 542 A23-M1- B14 3 2,66 422,1

140: A18-M2- B02 3 2,47 424,1 543 A24-M1- B14 3 2,54 442,1

141: A18-M1- B02 3 2,37 424,1 544 A25-M1- B14 3 2,75 474,1

142: A20-M1- B02 3 2,56 456,1 545 A26-M1- B14 3 2,24 358,1

143: A21-M1- B02 3 1,93 344,1 546 A27-M2- B14 3 2,57 432,2

144: A22-M1- B02 3 2,79 524,1 547 A01-M1- B15 3 2,32 378,2

145: A23-M1- B02 3 2,53 422,1 548 A01-M2- B15 3 2,43 378,2

146: A24-M1- B02 3 2,41 442,1 549 A02-M1- B15 3 2,61 430,2

147: A25-M1- B02 3 2,61 474,1 550 A02-M2- B15 3 2,65 430,2

148: A26-M1- B02 3 2,1 358,1 551 A03-M1- B15 3 2,85 498,1

149: A27-M2- B02 3 2,48 432,1 552 A04-M1- B15 3 2,61 448,2

150: A01-M1- B03 3 2,01 342,1 553 A04-M2- B15 3 2,65 448,2

151: A01-M2- B03 3 2,13 342,1 554 A05-M1- B15 3 2,79 526,1

152: A02-M1- B03 3 2,32 394,1 555 A05-M2- B15 3 2,84 526,1

153: A02-M2- B03 3 2,42 394,1 556 A06-M1- B15 3 2,45 380,2

154: A03-M1- B03 3 2,61 462,1 557 A07-M1- B15 3 2,67 466,2

155: A04-M1- B03 3 2,32 412,1 558 A08-M1- B15 3 2,76 514,2

156: A04-M2- B03 3 2,43 412,1 559 A08-M2- B15 3 2,81 514,2

157: A05-M1- B03 3 2,54 490,0 560 A09-M1- B15 3 2,73 490,2

158: A06-M1- B03 3 2,13 344,1 561 A09-M2- B15 3 2,72 490,2

159: A06-M2- B03 3 2,24 344,1 562 A10-M1- B15 3 2,81 484,2

160: A07-M1- B03 3 2,4 430,1 563 A11-M1- B15 3 2,75 496,2

161: A07-M2- B03 3 2,5 430,1 564 A11-M2- B15 3 2,75 496,2

162: A08-M1- B03 3 2,52 478,1 565 A12-M1- B15 3 2,67 406,2

163: A08-M2- B03 3 2,61 478,1 566 A12-M2- B15 3 2,67 406,2

164: A09-M1- B03 3 2,36 454,2 567 A13-M2- B15 3 2,92 560,2

165: A09-M2- B03 3 2,41 454,2 568 A13-M1- B15 3 2,93 560,2

166: A10-M1- B03 3 2,46 448,1 569 A20-M1- B15 3 3,05 498,2

167: A11-M1- B03 3 2,4 460,1 570 A02-M1- B16 3 2,1 312,1

168: A11-M2- B03 3 2,46 460,1 571 A05-M1- B16 3 2,37 408,0

169: A12-M1- B03 3 2,29 370,1 572 A06-M1- B16 3 1,74 262,1

170: A12-M2- B03 3 2,37 370,1 573 A08-M1- B16 3 2,41 396,1

171: A14-M1- B03 3 2,34 356,1 574 A11-M1- B16 3 2,21 378,1

172: A15-M1- B03 3 2,57 439,1 575 A14-M1- B16 3 1,72 274,1

173: A16-M1- B03 3 2,46 419,1 576 A15-M1- B16 3 2,11 357,1

174: A17-M1- B03 3 2,26 413,2 577 A16-M1- B16 3 1,95 337,1

175: A18-M2- B03 3 2,65 430,1 578 A17-M1- B16 3 1,67 331,1

176: A18-M1- B03 3 2,55 430,1 579 A18-M1- B16 3 2,06 348,1

177: A20-M1- B03 3 2,75 462,1 580 A04-M1- B16 3 2,11 330,1

178: A21-M1- B03 3 2,17 350,1 581 A20-M1- B16 3 2,3 380,1

179: A22-M1- B03 3 2,97 530,1 582 A21-M1- B16 3 1,47 268,1

180: A23-M1- B03 3 2,71 428,1 583 A22-M1- B16 3 2,58 448,1

181: A24-M1- B03 3 2,59 448,1 584 A23-M1- B16 3 2,22 346,1

182: A25-M1- B03 3 2,8 480,1 585 A24-M1- B16 3 2,11 366,1

183: A26-M1- B03 3 2,29 364,1 586 A25-M1- B16 3 2,37 398,1

184: A27-M2- B03 3 2,66 438,2 587 A26-M1- B16 3 1,71 282,1

185: A01-M1- B04 3 1,62 282,1 588 A15-M1- B17 3 2,23 446,1

186: A01-M2- B04 3 1,76 282,1 589 A16-M1- B17 3 2,09 426,1

187: A02-M1- B04 3 1,99 334,1 590 A17-M1- B17 3 1,86 420,2

188: A02-M2- B04 3 2,11 334,1 591 A18-M1- B17 3 2,17 437,1

189: A03-M1- B04 3 2,32 402,0 592 A20-M1- B17 3 2,39 469,1

190: A03-M2- B04 3 2,41 402,0 593 A21-M1- B17 3 1,73 357,1

191: A04-M1- B04 3 2,01 352,1 594 A22-M1- B17 3 2,63 537,1

192: A04-M2- B04 3 2,13 352,1 595 A23-M1- B17 3 2,33 435,1

193: A05-M1- B04 3 2,24 430,0 596 A24-M1- B17 3 2,24 455,1

194: A05-M2- B04 3 2,34 430,0 597 A25-M1- B17 3 2,43 487,1

195: A06-M1- B04 3 1,75 284,1 598 A26-M1- B17 3 1,88 371,1

196: A06-M2- B04 3 1,89 284,1 599 A02-M1- B18 3 2,62 422,0

197: A07-M1- B04 3 2,1 370,1 600 A05-M1- B18 3 2,87 517,9

198: A07-M2- B04 3 2,21 370,1 601 A06-M1- B18 3 2,39 372,0

199: A08-M1- B04 3 2,25 418,1 602 A08-M1- B18 3 2,86 506,0

200: A08-M2- B04 3 2,35 418,1 603 A10-M1- B18 3 2,72 476,0

201: A09-M1- B04 3 2,08 394,1 604 A11-M1- B18 3 2,65 488,0

202: A09-M2- B04 3 2,1 394,1 605 A12-M1- B18 3 2,51 398,0

203: A10-M1- B04 3 2,19 388,1 606 A14-M1- B18 3 2,37 384,0

204: A11-M1- B04 3 2,14 400,1 607 A15-M1- B18 3 2,61 467,0

205: A11-M2- B04 3 2,17 400,1 608 A16-M1- B18 3 2,49 447,0

206: A12-M1- B04 3 1,98 310,1 609 A17-M1- B18 3 2,29 441,0

207: A13-M2- B04 3 2,35 464,1 610 A18-M1- B18 3 2,61 458,0

208: A13-M1- B04 3 2,39 464,1 611 A04-M1- B18 3 2,63 440,0

209: A14-M1- B04 3 1,94 296,1 612 A20-M1- B18 3 2,79 490,0

210: A15-M1- B04 3 2,25 379,1 613 A21-M1- B18 3 2,18 378,0

211: A16-M1- B04 3 2,11 359,1 614 A22-M1- B18 3 3,01 558,0

212: A17-M1- B04 3 1,87 353,1 615 A23-M1- B18 3 2,77 456,0

213: A18-M2- B04 3 2,31 370,1 616 A24-M1- B18 3 2,63 476,0

214: A18-M1- B04 3 2,22 370,1 617 A25-M1- B18 3 2,83 508,0

215: A20-M1- B04 3 2,43 402,1 618 A26-M1- B18 3 2,34 392,0

216: A21-M1- B04 3 1,69 290,1 619 A02-M1- B19 3 2,45 362,1

217: A22-M1- B04 3 2,69 470,1 620 A05-M1- B19 3 2,7 458,0

218: A23-M1- B04 3 2,39 368,1 621 A06-M1- B19 3 2,2 312,1

219: A24-M1- B04 3 2,27 388,1 622 A08-M1- B19 3 2,7 446,1

220: A25-M1- B04 3 2,49 420,1 623 A10-M1- B19 3 2,56 416,1

221: A26-M1- B04 3 1,9 304,1 624 A11-M1- B19 3 2,5 428,1

222: A27-M2- B04 3 2,31 378,1 625 A12-M1- B19 3 2,33 338,1

223: A01-M1- B05 3 1,84 335,1 626 A14-M1- B19 3 2,17 324,1

224: A01-M2- B05 3 2,01 335,1 627 A15-M1- B19 3 2,45 407,1

225: A02-M1- B05 3 2,2 387,2 628 A16-M1- B19 3 2,31 387,1

226: A02-M2- B05 3 2,32 387,2 629 A17-M1- B19 3 2,1 381,1

227: A03-M1- B05 3 2,51 455,1 630 A18-M1- B19 3 2,43 398,1

228: A04-M1- B05 3 2,2 405,2 631 A04-M1- B19 3 2,46 380,1

229: A04-M2- B05 3 2,33 405,2 632 A20-M1- B19 3 2,62 430,1

230: A05-M1- B05 3 2,43 483,1 633 A21-M1- B19 3 1,98 318,1

231: A05-M2- B05 3 2,53 483,1 634 A22-M1- B19 3 2,85 498,1

232: A06-M1- B05 3 1,97 337,2 635 A23-M1- B19 3 2,58 396,1

233: A06-M2- B05 3 2,12 337,2 636 A24-M1- B19 3 2,47 416,1

234: A07-M1- B05 3 2,29 423,2 637 A25-M1- B19 3 2,68 448,1

235: A07-M2- B05 3 2,4 423,2 638 A26-M1- B19 3 2,15 332,1

236: A08-M1- B05 3 2,43 471,2 639 A02-M1- B20 3 2,82 416,2

237: A08-M2- B05 3 2,53 471,2 640 A05-M1- B20 3 3,06 512,1

238: A09-M1- B05 3 2,26 447,2 641 A06-M1- B20 3 2,65 366,2

239: A09-M2- B05 3 2,3 447,2 642 A08-M1- B20 3 3,03 500,2

240: A10-M2- B05 3 2,4 441,1 643 A10-M1- B20 3 2,91 470,2

241: A11-M1- B05 3 2,31 453,2 644 A11-M1- B20 3 2,84 482,2

242: A11-M2- B05 3 2,36 453,2 645 A12-M1- B20 3 2,73 392,2

243: A12-M1- B05 3 2,18 363,2 646 A14-M1- B20 3 2,59 378,2

244: A13-M2- B05 3 2,54 517,2 647 A15-M1- B20 3 2,79 461,2

245: A13-M1- B05 3 2,57 517,2 648 A16-M1- B20 3 2,69 441,2

246: A14-M1- B05 3 2,19 349,2 649 A17-M1- B20 3 2,53 435,2

247: A15-M1- B05 3 2,46 432,2 650 A18-M1- B20 3 2,8 452,2

248: A16-M1- B05 3 2,32 412,2 651 A04-M1- B20 3 2,83 434,2

249: A17-M1- B05 3 2,11 406,2 652 A20-M1- B20 3 2,98 484,2

250: A18-M2- B05 3 2,53 423,2 653 A21-M1- B20 3 2,44 372,2

251: A21-M1- B05 3 1,98 343,1 654 A22-M1- B20 3 3,18 552,2

252: A26-M1- B05 3 2,15 357,2 655 A23-M1- B20 3 2,96 450,2

253: A27-M2- B05 3 2,53 431,2 656 A24-M1- B20 3 2,83 470,2

254: A01-M1- B06 3 2,07 360,1 657 A25-M1- B20 3 3,02 502,2

255: A01-M2- B06 3 2,22 360,1 658 A26-M1- B20 3 2,57 386,2

256: A02-M1- B06 3 2,44 412,1 659 A02-M1- B21 3 2,64 396,1

257: A02-M2- B06 3 2,48 412,1 660 A05-M1- B21 3 2,89 492,0

258: A03-M1- B06 3 2,65 480,0 661 A06-M1- B21 3 2,41 346,1

259: A03-M2- B06 3 2,75 480,0 662 A08-M1- B21 3 2,87 480,1

260: A04-M1- B06 3 2,39 430,1 663 A10-M1- B21 3 2,74 450,1

261: A04-M2- B06 3 2,49 430,1 664 A11-M1- B21 3 2,67 462,1

262: A05-M1- B06 3 2,59 508,0 665 A12-M1- B21 3 2,56 372,1

263: A05-M2- B06 3 2,66 508,0 666 A14-M1- B21 3 2,39 358,1

264: A06-M1- B06 3 2,21 362,1 667 A15-M1- B21 3 2,62 441,1

265: A06-M2- B06 3 2,32 362,1 668 A16-M1- B21 3 2,5 421,1

266: A07-M1- B06 3 2,51 448,1 669 A17-M1- B21 3 2,31 415,1

267: A07-M2- B06 3 2,56 448,1 670 A18-M1- B21 3 2,62 432,1

268: A08-M1- B06 3 2,57 496,1 671 A04-M1- B21 3 2,65 414,1

269: A08-M2- B06 3 2,66 496,1 672 A20-M1- B21 3 2,81 464,1

270: A09-M1- B06 3 2,42 472,1 673 A21-M1- B21 3 2,21 352,1

271: A09-M2- B06 3 2,48 472,1 674 A22-M1- B21 3 3,02 532,1

272: A10-M1- B06 3 2,51 466,1 675 A23-M1- B21 3 2,79 430,0

273: A10-M2- B06 3 2,6 466,1 676 A24-M1- B21 3 2,65 450,1

274: A11-M1- B06 3 2,45 478,1 677 A25-M1- B21 3 2,84 482,1

275: A12-M1- B06 3 2,36 388,1 678 A26-M1- B21 3 2,36 366,1

276: A12-M2- B06 3 2,42 388,1 679 A02-M1- B22 3 2,63 438,2

277: A13-M2- B06 3 2,71 542,1 680 A05-M1- B22 3 2,87 534,1

278: A14-M1- B06 3 2,43 374,1 681 A06-M1- B22 3 2,42 388,2

279: A16-M1- B06 3 2,52 437,1 682 A08-M1- B22 3 2,86 522,2

280: A17-M1- B06 3 2,36 431,1 683 A10-M1- B22 3 2,73 492,1

281: A18-M2- B06 3 2,74 448,1 684 A11-M1- B22 3 2,67 504,2

282: A18-M1- B06 3 2,64 448,1 685 A12-M1- B22 3 2,53 414,2

283: A20-M1- B06 3 2,81 480,1 686 A14-M1- B22 3 2,4 400,2

284: A21-M1- B06 3 2,27 368,1 687 A15-M1- B22 3 2,62 483,2

285: A22-M1- B06 3 3,02 548,1 688 A16-M1- B22 3 2,51 463,2

286: A23-M1- B06 3 2,79 446,1 689 A17-M1- B22 3 2,32 457,2

287: A24-M1- B06 3 2,67 466,1 690 A18-M1- B22 3 2,6 474,2

288: A25-M1- B06 3 2,85 498,1 691 A04-M1- B22 3 2,64 456,2

289: A26-M1- B06 3 2,39 382,1 692 A20-M1- B22 3 2,8 506,2

290: A27-M2- B06 3 2,74 456,1 693 A21-M1- B22 3 2,23 394,1

291: A01-M1- B07 3 2,21 360,0 694 A22-M1- B22 3 3,02 574,1

292: A01-M2- B07 3 2,37 360,0 695 A23-M1- B22 3 2,77 472,1

293: A02-M1- B07 3 2,55 412,1 696 A24-M1- B22 3 2,63 492,1

294: A02-M2- B07 3 2,66 412,1 697 A25-M1- B22 3 2,84 524,2

295: A03-M1- B07 3 2,83 480,0 698 A26-M1- B22 3 2,36 408,2

296: A04-M1- B07 3 2,55 430,0 699 A02-M1- B23 3 2,55 384,0

297: A04-M2- B07 3 2,65 430,0 700 A06-M1- B23 3 2,3 334,0

298: A05-M1- B07 3 2,77 508,0 701 A08-M1- B23 3 2,81 468,0

299: A06-M1- B07 3 2,37 362,0 702 A10-M1- B23 3 2,66 438,0

300: A06-M2- B07 3 2,49 362,0 703 A11-M1- B23 3 2,59 450,0

301: A07-M1- B07 3 2,61 448,0 704 A12-M1- B23 3 2,43 360,0

302: A07-M2- B07 3 2,73 448,0 705 A14-M1- B23 3 2,27 346,0

303: A08-M1- B07 3 2,73 496,0 706 A15-M1- B23 3 2,55 429,0

304: A08-M2- B07 3 2,81 496,0 707 A16-M1- B23 3 2,4 409,0

305: A09-M1- B07 3 2,67 472,1 708 A17-M1- B23 3 2,19 403,1

306: A09-M2- B07 3 2,65 472,1 709 A18-M1- B23 3 2,53 420,0

307: A10-M1- B07 3 2,65 466,0 710 A04-M1- B23 3 2,57 402,0

308: A11-M1- B07 3 2,58 478,0 711 A20-M1- B23 3 2,73 452,0

309: A11-M2- B07 3 2,68 478,0 712 A21-M1- B23 3 2,07 340,0

310: A12-M1- B07 3 2,51 388,1 713 A22-M1- B23 3 2,96 520,0

311: A13-M2- B07 3 2,88 542,1 714 A23-M1- B23 3 2,7 418,0

312: A14-M1- B07 3 2,57 374,0 715 A24-M1- B23 3 2,57 438,0

313: A15-M1- B07 3 2,78 457,0 716 A25-M1- B23 3 2,77 470,0

314: A16-M1- B07 3 2,67 437,0 717 A26-M1- B23 3 2,25 354,0

315: A17-M1- B07 3 2,49 431,1 718 A02-M1- B24 3 2,27 363,1

316: A18-M2- B07 3 2,91 448,0 719 A05-M1- B24 3 2,54 459,0

317: A18-M1- B07 3 2,8 448,0 720 A06-M1- B24 3 1,99 313,1

318: A20-M1- B07 3 2,98 480,0 721 A08-M1- B24 3 2,55 447,1

319: A21-M1- B07 3 2,39 368,0 722 A10-M1- B24 3 2,39 417,1

320: A22-M1- B07 3 3,19 548,0 723 A11-M1- B24 3 2,34 429,1

321: A23-M1- B07 3 2,97 446,0 724 A12-M1- B24 3 2,14 339,1

322: A24-M1- B07 3 2,83 466,0 725 A14-M1- B24 3 1,98 325,1

323: A25-M1- B07 3 3,03 498,0 726 A15-M1- B24 3 2,27 408,1

324: A26-M1- B07 3 2,55 382,0 727 A16-M1- B24 3 2,13 388,1

325: A27-M2- B07 3 2,91 456,1 728 A17-M1- B24 3 1,89 382,1

326: A01-M1- B08 3 1,93 336,1 729 A18-M1- B24 3 2,25 399,1

327: A01-M2- B08 3 2,06 336,1 730 A04-M1- B24 3 2,29 381,1

328: A02-M1- B08 3 2,26 388,2 731 A20-M1- B24 3 2,46 431,1

329: A03-M1- B08 3 2,55 456,1 732 A21-M1- B24 3 1,74 319,1

330: A04-M1- B08 3 2,26 406,1 733 A22-M1- B24 3 2,71 499,1

331: A05-M1- B08 3 2,49 484,1 734 A23-M1- B24 3 2,41 397,1

332: A05-M2- B08 3 2,55 484,1 735 A24-M1- B24 3 2,29 417,1

333: A06-M1- B08 3 2,05 338,1 736 A25-M1- B24 3 2,51 449,1

334: A06-M2- B08 3 2,16 338,1 737 A26-M1- B24 3 1,95 333,1

335: A07-M1- B08 3 2,35 424,1 738 A02-M1- B25 3 2,63 372,2

336: A07-M2- B08 3 2,43 424,1 739 A05-M1- B25 3 2,89 468,1

337: A08-M1- B08 3 2,48 472,1 740 A06-M1- B25 3 2,41 322,1

338: A08-M2- B08 3 2,55 472,1 741 A08-M1- B25 3 2,87 456,1

339: A09-M1- B08 3 2,31 448,2 742 A10-M1- B25 3 2,73 426,1

340: A09-M2- B08 3 2,34 448,2 743 A11-M1- B25 3 2,66 438,2

341: A10-M1- B08 3 2,41 442,1 744 A14-M1- B25 3 2,38 334,1

342: A10-M2- B08 3 2,44 442,1 745 A15-M1- B25 3 2,62 417,1

343: A11-M1- B08 3 2,36 454,2 746 A16-M1- B25 3 2,5 397,2

344: A11-M2- B08 3 2,4 454,2 747 A17-M1- B25 3 2,31 391,2

345: A12-M1- B08 3 2,24 364,2 748 A18-M1- B25 3 2,61 408,1

346: A12-M2- B08 3 2,27 364,2 749 A04-M1- B25 3 2,65 390,2

347: A13-M1- B08 3 2,63 518,2 750 A20-M1- B25 3 2,8 440,2

348: A14-M1- B08 3 2,27 350,1 751 A21-M1- B25 3 2,21 328,1

349: A15-M1- B08 3 2,51 433,1 752 A22-M1- B25 3 3,02 508,1

350: A16-M1- B08 3 2,39 413,2 753 A23-M1- B25 3 2,77 406,1

351: A17-M1- B08 3 2,19 407,2 754 A24-M1- B25 3 2,65 426,1

352: A18-M2- B08 3 2,57 424,1 755 A25-M1- B25 3 2,83 458,1

353: A18-M1- B08 3 2,49 424,1 756 A26-M1- B25 3 2,35 342,2

354: A20-M1- B08 3 2,69 456,1 757 A14-M1- B26 3 3,49 328,2

355: A21-M1- B08 3 2,09 344,1 758 A15-M1- B26 3 3,53 411,2

356: A22-M1- B08 3 2,92 524,1 759 A16-M1- B26 3 3,49 391,2

357: A23-M1- B08 3 2,65 422,1 760 A17-M1- B26 3 3,39 385,2

358: A24-M1- B08 3 2,53 442,1 761 A20-M1- B26 3 3,77 434,2

359: A25-M1- B08 3 2,73 474,1 762 A21-M1- B26 3 3,31 322,2

360: A26-M1- B08 3 2,23 358,1 763 A23-M1- B26 3 3,8 400,2

361: A27-M2- B08 3 2,58 432,2 764 A24-M1- B26 3 3,61 420,2

362: A01-M1- B09 3 2,23 348,2 765 A25-M1- B26 3 3,79 452,2

363: A01-M2- B09 3 2,37 348,2 766 A26-M1- B26 3 3,45 336,2

364: A02-M1- B09 3 2,55 400,2 767 A02-M1- B27 3 2,5 404,2

365: A02-M2- B09 3 2,63 400,2 768 A05-M1- B27 3 2,75 500,1

366: A03-M1- B09 3 2,82 468,1 769 A06-M1- B27 3 2,27 354,1

367: A03-M2- B09 3 2,89 468,1 770 A08-M1- B27 3 2,74 488,1

368: A04-M1- B09 3 2,55 418,2 771 A10-M1- B27 3 2,61 458,1

369: A04-M2- B09 3 2,63 418,2 772 A11-M1- B27 3 2,54 470,1

370: A05-M1- B09 3 2,75 496,1 773 A12-M1- B27 3 2,38 380,2

371: A05-M2- B09 3 2,81 496,1 774 A14-M1- B27 3 2,25 366,1

372: A06-M1- B09 3 2,38 350,2 775 A15-M1- B27 3 2,49 449,1

373: A06-M2- B09 3 2,48 350,2 776 A16-M1- B27 3 2,37 429,1

374: A07-M1- B09 3 2,61 436,2 777 A17-M1- B27 3 2,17 423,2

375: A07-M2- B09 3 2,7 436,2 778 A18-M1- B27 3 2,47 440,1

376: A08-M1- B09 3 2,72 484,2 779 A04-M1- B27 3 2,51 422,1

377: A08-M2- B09 3 2,79 484,2 780 A20-M1- B27 3 2,66 472,1

378: A09-M1- B09 3 2,57 460,2 781 A21-M1- B27 3 2,06 360,1

379: A09-M2- B09 3 2,63 460,2 782 A22-M1- B27 3 2,89 540,1

380: A10-M1- B09 3 2,66 454,2 783 A23-M1- B27 3 2,63 438,1

381: A10-M2- B09 3 2,71 454,2 784 A24-M1- B27 3 2,51 458,1

382: A11-M1- B09 3 2,59 466,2 785 A25-M1- B27 3 2,7 490,4

383: A11-M2- B09 3 2,7 466,2 786 A26-M1- B27 3 2,22 374,4

384: A12-M1- B09 3 2,51 376,2 787 A02-M1- B28 3 2,65 541,2

385: A12-M2- B09 3 2,57 376,2 788 A05-M1- B28 3 2,86 637,1

386: A13-M2- B09 3 2,85 530,2 789 A06-M1- B28 3 2,47 491,2

387: A13-M1- B09 3 2,89 530,2 790 A08-M1- B28 3 2,85 625,2

388: A14-M1- B09 3 2,6 362,2 791 A10-M1- B28 3 2,73 595,2

389: A15-M1- B09 3 2,8 445,2 792 A11-M1- B28 3 2,68 607,2

390: A16-M1- B09 3 2,69 425,2 793 A12-M1- B28 3 2,56 517,2

391: A17-M1- B09 3 2,53 419,2 794 A14-M1- B28 3 2,44 503,2

392: A18-M2- B09 3 2,9 436,2 795 A15-M1- B28 3 2,63 586,2

393: A18-M1- B09 3 2,81 436,2 796 A16-M1- B28 3 2,54 566,2

394: A20-M1- B09 3 2,99 468,2 797 A17-M1- B28 3 2,37 560,2

395: A21-M1- B09 3 2,44 356,2 798 A18-M1- B28 3 2,63 577,2

396: A22-M1- B09 3 3,19 536,2 799 A04-M1- B28 3 2,65 559,2

397: A23-M1- B09 3 2,97 434,2 800 A20-M1- B28 3 2,79 609,2

398: A24-M1- B09 3 2,83 454,2 801 A21-M1- B28 3 2,31 497,2

399: A25-M1- B09 3 3,03 486,2 802 A22-M1- B28 3 3 677,2

400: A26-M1- B09 3 2,59 370,2 803 A23-M1- B28 3 2,76 575,1

401: A27-M2- B09 3 2,9 444,2 804 A24-M1- B28 3 2,65 595,2

402: A01-M1- B10 3 1,73 352,1 805 A25-M1- B28 3 2,83 627,2

403: A01-M2- B10 3 1,88 352,1 806 A26-M1- B28 3 2,42 511,6

Ejemplo 12

1-(6-Benciloxi-1H-indazol-3-il)-3-butil-urea

Se suspendieron 40 mg de resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de 15 diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperaron 13,8 mg de compuesto

del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,64 [M+H]+= 394.

La resina obtenida de la primera etapa (300 mg, ~ 0,25 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 400 µl de monohidrato de hidracina. La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y

20 posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente, antes de secar al vacío. La identidad de la resina se examinó por la escisión. La reacción se realizó como se

describió anteriormente.

Compuesto escindido: 6-{[ter–butil (dimetil) silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: HPLC t.a. Procedimiento 1: 5,99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2 ml de dimetilformamida; se añadió isocianato de N-butilo (28 µl, -5 eq). La suspensión se calentó a 50ºC. La agitación y el calentamiento se mantuvieron durante 60 horas, posteriormente la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

Compuesto escindido: 1-butil-3-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)-urea; Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,87 [M+H]+= 249 [M-H]-= 247.

La resina obtenida de la cuarta etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de 1metil-2-pirrolidinona, posteriormente se añadieron 43 µl de 2-ter–butilimino-2-dietilamino-1,3dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (~1,5 eq) y 57 µl de bromuro de bencilo (-6 eq). La suspensión se agitó durante 16 horas. La resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de resina seca en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 µl ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 3 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron; se recuperó el compuesto del título

1-(6-Benciloxi-1H-indazol-3-il)-3-butil-urea: Procedimiento de HPLC 3 t.a. 2,3 [M+H]+=339,3

Procediendo de una manera similar a la del Ejemplo 12, 2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona y 2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol–1,3-diona se colocaron sobre la resina y posteriormente, al seguir el esquema de síntesis descripto, se sintetizaron los siguientes productos.

1-(5-Benciloxi-1H-indazol-3-il)-3-butil-urea: Procedimiento de HPLC 3 t.a. 2,25 [M+H]+=339,3

2-({3-[(anilinocarbonil)amino]-1H-indazol-5-il}oxi)butanoato de metilo t.a. Procedimiento HPLC 1 t.a. : 5,88 [M+H]+= 369,1

2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]butanoato de metilo

Procedimiento 2: 8,19 [M+H]+= 383,2 N-isopropil-N’-{5-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}urea HPLC t.a. Procedimiento 2: 7,84 [M+H]+= 394,2 2-[(3-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]-N-fenilpropanamida HPLC t.a. 5 Procedimiento 2: 7,76 [M+H]+= 382,2 2-[(3-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]butanoato de metilo HPLC t.a. Procedimiento 2: 7,65 [M+H]+= 335,2 N-isopropil-N’-{6-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}urea HPLC t.a. Procedimiento 2: 7,89 [M+H]+= 394,2

10 Procediendo de la misma manera (ejemplo 12), se sintetizaron 506 productos en paralelo y se codificaron en la tabla XII, como se indicó antes; se informan el tiempo de retención de HPLC relacionado y el [M+H]+ hallado experimentalmente.

Tabla XII

Entrada: Compuesto Procedi miento HPLC t.a. (min) [M+H]+ Entrada Compuesto Procedi miento HPLC t.a. (min) [M+H]+

1: A38-M1- B82 2 9,11 373,2 254 A14-M1- B69 3 2,52 349,2

2: A29-M1- B82 2 8,3 428,2 255 A15-M1- B69 3 2,74 432,2

3: A35-M1- B82 2 8,18 416,2 256 A16-M1- B69 3 2,64 412,2

4: A38-M1- B83 2 9,09 387,2 257 A17-M1- B69 3 2,46 406,2

5: A29-M1- B83 2 8,3 442,2 258 A18-M2- B69 3 2,77 423,2

6: A35-M1- B83 2 8,26 430,2 259 A18-M1- B69 3 2,75 423,2

7: A39-M1- B83 2 8,47 431,2 260 A20-M1- B69 3 2,93 455,2

8: A40-M1- B83 2 9,05 470,2 261 A21-M1- B69 3 2,37 343,1

9: A38-M1- B68 2 8,75 339,2 262 A22-M1- B69 3 3,13 523,1

10: A03-M1- B68 2 9,32 393,1 263 A23-M1- B69 3 2,91 421,1

11: A40-M1- B68 2 8,74 422,2 264 A24-M1- B69 3 2,79 441,1

12: A35-M2- B82 2 8,31 416,2 265 A25-M1- B69 3 2,97 473,2

13: A32-M2- B82 1 6,01 369,1 266 A26-M1- B69 3 2,51 357,2

14: A39-M2- B82 2 8,54 417,1 267 A27-M2- B69 3 2,77 431,2

15: A40-M2- B82 2 9,09 456,2 268 A01-M1- B70 3 2,2 373,1

16: A38-M2- B83 2 9,15 387,2 269 A01-M2- B70 3 2,22 373,1

17: A45-M2- B83 2 9,31 477,2 270 A02-M1- B70 3 2,44 425,1

18: A03-M2- B83 2 9,61 441,1 271 A03-M1- B70 3 2,7 493,1

19: A29-M2- B83 2 8,35 442,2 272 A04-M1- B70 3 2,45 443,1

20: A31-M2- B83 2 8,64 351,2 273 A05-M1- B70 3 2,63 521

21: A44-M2- B83 2 8,77 435,1 274 A05-M2- B70 3 2,61 521

22: A46-M2- B83 2 8,69 461,2 275 A06-M1- B70 3 2,27 375,1

23: A35-M2- B83 2 8,33 430,2 276 A06-M2- B70 3 2,33 375,1

24: A32-M2- B83 1 5,7 383,2 277 A07-M2- B70 3 2,55 461,1

25: A41-M2- B83 2 9,02 477,2 278 A08-M1- B70 3 2,61 509,1

26: A39-M2- B83 2 8,57 431,2 279 A09-M2- B70 3 2,48 485,2

27: A40-M2- B83 2 9,12 470,2 280 A10-M1- B70 3 2,57 479,1

28: A38-M2- B68 2 8,82 339,2 281 A10-M2- B70 3 2,56 479,1

29: A03-M2- B68 2 9,35 393,1 282 A11-M1- B70 3 2,51 491,1

30: A31-M2- B68 2 8,12 303,2 283 A11-M2- B70 3 2,52 491,1

31: A44-M2- B68 2 8,37 387,1 284 A12-M1- B70 3 2,41 401,1

32: A46-M2- B68 2 8,28 413,2 285 A12-M2- B70 3 2,43 401,1

33: A35-M2- B68 2 7,86 382,2 286 A13-M1- B70 3 2,76 555,1

34: A32-M2- B68 1 4,88 335,2 287 A14-M1- B70 3 2,5 387,1

35: A41-M2- B68 2 8,68 429,2 288 A18-M2- B70 3 2,71 461,1

36: A39-M2- B68 2 8,15 383,2 289 A01-M1- B71 3 1,96 339,1

37: A30-M1- B82 1 7,23 373,2 290 A02-M1- B71 3 2,27 391,1

38: A29-M1- B82 1 5,39 337,2 291 A02-M2- B71 3 2,33 391,1

39: A03-M1- B82 1 7,84 427,1 292 A03-M1- B71 3 2,55 459,1

40: A30-M2- B82 1 7,19 373,2 293 A03-M2- B71 3 2,58 459,1

41: A31-M2- B82 2 8,58 337,2 294 A04-M1- B71 3 2,28 409,1

42: A29-M2- B82 2 8,32 428,2 295 A04-M2- B71 3 2,34 409,1

43: A03-M2- B82 2 9,58 427,1 296 A05-M1- B71 3 2,49 487,1

44: A01-M1- B62 3 1,99 337,1 297 A05-M2- B71 3 2,52 487,1

45: A02-M1- B62 3 2,31 389,2 298 A06-M1- B71 3 2,09 341,1

46: A03-M1- B62 3 2,64 457,1 299 A08-M2- B71 3 2,52 475,1

47: A03-M2- B62 3 2,64 457,1 300 A09-M1- B71 3 2,31 451,2

48: A04-M1- B62 3 2,32 407,1 301 A10-M1- B71 3 2,42 445,1

49: A05-M1- B62 3 2,57 485,1 302 A11-M1- B71 3 2,36 457,1

50: A05-M2- B62 3 2,58 485,1 303 A11-M2- B71 3 2,37 457,1

51: A06-M1- B62 3 2,12 339,1 304 A12-M1- B71 3 2,24 367,1

52: A06-M2- B62 3 2,2 339,1 305 A12-M2- B71 3 2,25 367,1

53: A07-M1- B62 3 2,44 425,1 306 A13-M2- B71 3 2,54 521,2

54: A07-M2- B62 3 2,46 425,1 307 A14-M1- B71 3 2,29 353,1

55: A08-M1- B62 3 2,62 473,1 308 A15-M1- B71 3 2,51 436,1

56: A08-M2- B62 3 2,57 473,1 309 A16-M1- B71 3 2,41 416,1

57: A09-M1- B62 3 2,35 449,2 310 A17-M1- B71 3 2,21 410,2

58: A09-M2- B62 3 2,38 449,2 311 A18-M2- B71 3 2,53 427,1

59: A10-M1- B62 3 2,15 443,1 312 A18-M1- B71 3 2,49 427,1

60: A11-M1- B62 3 2,4 455,1 313 A20-M1- B71 3 2,69 459,1

61: A11-M2- B62 3 2,43 455,1 314 A21-M1- B71 3 2,13 347,1

62: A12-M1- B62 3 2,28 365,2 315 A22-M1- B71 3 2,91 527,1

63: A13-M2- B62 3 2,61 519,2 316 A23-M1- B71 3 2,65 425,1

64: A14-M1- B62 3 2,33 351,1 317 A24-M1- B71 3 2,54 445,1

65: A14-M2- B62 3 2,41 351,1 318 A25-M1- B71 3 2,72 477,1

66: A15-M1- B62 3 2,55 434,1 319 A26-M1- B71 3 2,26 361,1

67: A16-M1- B62 3 2,45 414,1 320 A27-M2- B71 3 2,54 435,2

68: A17-M1- B62 3 2,24 408,2 321 A01-M1- B72 3 1,88 287,1

69: A18-M2- B62 3 2,62 425,1 322 A03-M1- B72 3 2,55 407,1

70: A18-M1- B62 3 2,53 425,1 323 A04-M1- B72 3 2,26 357,2

71: A20-M1- B62 3 2,75 457,1 324 A04-M2- B72 3 2,31 357,2

72: A21-M1- B62 3 2,15 345,1 325 A05-M1- B72 3 2,48 435,1

73: A22-M1- B62 3 2,96 525,1 326 A05-M2- B72 3 2,53 435,1

74: A23-M1- B62 3 2,7 423,1 327 A06-M1- B72 3 2,03 289,2

75: A24-M1- B62 3 2,58 443,1 328 A07-M1- B72 3 2,33 375,2

76: A25-M1- B62 3 2,78 475,1 329 A08-M2- B72 3 2,5 423,2

77: A26-M1- B62 3 2,31 359,1 330 A09-M1- B72 3 2,27 399,2

78: A01-M1- B63 3 2,09 321,1 331 A10-M1- B72 3 2,39 393,1

79: A02-M1- B63 3 2,47 373,2 332 A11-M1- B72 3 2,34 405,2

80: A03-M1- B63 3 2,75 441,1 333 A11-M2- B72 3 2,34 405,2

81: A03-M2- B63 3 2,72 441,1 334 A12-M1- B72 3 2,19 315,2

82: A04-M1- B63 3 2,42 391,1 335 A12-M2- B72 3 2,21 315,2

83: A04-M2- B63 3 2,44 391,1 336 A13-M1- B72 3 2,62 469,2

84: A05-M1- B63 3 2,68 469,1 337 A14-M1- B72 3 2,21 301,2

85: A06-M1- B63 3 2,23 323,1 338 A15-M1- B72 3 2,47 384,2

86: A07-M2- B63 3 2,49 409,1 339 A16-M1- B72 3 2,35 364,2

87: A08-M1- B63 3 2,67 457,1 340 A17-M1- B72 3 2,13 358,2

88: A08-M2- B63 3 2,64 457,1 341 A18-M2- B72 3 2,49 375,2

89: A09-M1- B63 3 2,44 433,2 342 A18-M1- B72 3 2,45 375,2

90: A10-M1- B63 3 2,56 427,1 343 A20-M1- B72 3 2,66 407,2

91: A11-M1- B63 3 2,49 439,2 344 A21-M1- B72 3 2,03 295,1

92: A12-M1- B63 3 2,37 349,2 345 A22-M1- B72 3 2,9 475,1

93: A13-M2- B63 3 2,69 503,2 346 A23-M1- B72 3 2,61 373,1

94: A14-M1- B63 3 2,41 335,1 347 A24-M1- B72 3 2,5 393,1

95: A15-M1- B63 3 2,65 418,1 348 A25-M1- B72 3 2,7 425,2

96: A16-M1- B63 3 2,53 398,2 349 A26-M1- B72 3 2,17 309,2

97: A17-M1- B63 3 2,35 392,2 350 A01-M1- B73 3 2,19 361,1

98: A18-M2- B63 3 2,67 409,1 351 A02-M1- B73 3 2,51 413,1

99: A18-M1- B63 3 2,64 409,1 352 A06-M1- B73 3 2,33 363,1

100: A20-M1- B63 3 2,83 441,1 353 A07-M1- B73 3 2,6 449,1

101: A21-M1- B63 3 2,26 329,1 354 A07-M2- B73 3 2,57 449,1

102: A22-M1- B63 3 3,05 509,1 355 A08-M2- B73 3 2,7 497,1

103: A23-M1- B63 3 2,81 407,1 356 A10-M1- B73 3 2,63 467,1

104: A24-M1- B63 3 2,67 427,1 357 A11-M1- B73 3 2,57 479,1

105: A25-M1- B63 3 2,87 459,1 358 A11-M2- B73 3 2,58 479,1

106: A26-M1- B63 3 2,4 343,1 359 A12-M1- B73 3 2,47 389,1

107: A01-M1- B64 3 2,17 341,1 360 A12-M2- B73 3 2,49 389,1

108: A02-M1- B64 3 2,49 393,1 361 A13-M2- B73 3 2,77 543,1

109: A04-M1- B64 3 2,49 411,1 362 A14-M1- B73 3 2,55 375,1

110: A05-M1- B64 3 2,72 489 363 A18-M2- B73 3 2,77 449,1

111: A06-M1- B64 3 2,31 343,1 364 A27-M2- B73 3 2,78 457,1

112: A07-M1- B64 3 2,56 429,1 365 A01-M1- B74 3 2,08 367,1

113: A08-M1- B64 3 2,67 477,1 366 A01-M2- B74 3 2,11 367,1

114: A08-M2- B64 3 2,67 477,1 367 A02-M1- B74 3 2,39 419,2

115: A09-M1- B64 3 2,51 453,1 368 A02-M2- B74 3 2,41 419,2

116: A09-M2- B64 3 2,56 453,1 369 A03-M1- B74 3 2,67 487,1

117: A10-M1- B64 3 2,62 447,1 370 A04-M1- B74 3 2,4 437,2

118: A11-M1- B64 3 2,55 459,1 371 A04-M2- B74 3 2,41 437,2

119: A11-M2- B64 3 2,59 459,1 372 A05-M1- B74 3 2,59 515,1

120: A12-M1- B64 3 2,46 369,1 373 A05-M2- B74 3 2,6 515,1

121: A13-M2- B64 3 2,78 523,1 374 A06-M1- B74 3 2,21 369,1

122: A14-M1- B64 3 2,51 355,1 375 A06-M2- B74 3 2,23 369,1

123: A15-M1- B64 3 2,72 438,1 376 A07-M1- B74 3 2,49 455,1

124: A16-M1- B64 3 2,63 418,1 377 A07-M2- B74 3 1,18 455,1

125: A17-M1- B64 3 2,43 412,1 378 A08-M1- B74 3 2,58 503,1

126: A18-M2- B64 3 2,77 429,1 379 A08-M2- B74 3 2,6 503,1

127: A18-M1- B64 3 2,72 429,1 380 A09-M1- B74 3 2,37 479,2

128: A20-M1- B64 3 2,91 461,1 381 A09-M2- B74 3 2,4 479,2

129: A21-M1- B64 3 2,36 349,1 382 A11-M1- B74 3 2,41 485,2

130: A22-M1- B64 3 3,12 529,1 383 A11-M2- B74 3 2,44 485,2

131: A23-M1- B64 3 2,89 427,1 384 A12-M1- B74 3 2,29 395,2

132: A24-M1- B64 3 2,75 447,1 385 A12-M2- B74 3 2,33 395,2

133: A25-M1- B64 3 2,95 479,1 386 A13-M2- B74 3 2,62 549,2

134: A26-M1- B64 3 2,5 363,1 387 A13-M1- B74 3 2,69 549,2

135: A01-M1- B65 3 2,35 383,1 388 A14-M1- B74 3 2,35 381,1

136: A02-M1- B65 3 2,64 435,2 389 A14-M2- B74 3 2,43 381,1

137: A04-M1- B65 3 2,63 453,2 390 A15-M1- B74 3 2,58 464,1

138: A05-M1- B65 3 2,83 531,1 391 A16-M1- B74 3 2,47 444,2

139: A06-M1- B65 3 2,47 385,2 392 A17-M1- B74 3 2,28 438,2

140: A07-M2- B65 3 2,68 471,2 393 A18-M2- B74 3 2,61 455,1

141: A08-M1- B65 3 2,79 519,2 394 A18-M1- B74 3 2,56 455,1

142: A09-M1- B65 3 2,65 495,2 395 A21-M1- B74 3 2,2 375,1

143: A09-M2- B65 3 2,67 495,2 396 A22-M1- B74 3 2,97 555,1

144: A10-M1- B65 3 2,75 489,1 397 A23-M1- B74 3 2,73 453,1

145: A11-M1- B65 3 2,67 501,2 398 A24-M1- B74 3 2,6 473,1

146: A11-M2- B65 3 2,7 501,2 399 A25-M1- B74 3 2,8 505,1

147: A12-M1- B65 3 2:6 411,2 400 A26-M1- B74 3 2,33 389,2

148: A14-M1- B65 3 2,71 397,2 401 A02-M1- B75 3 2,69 405,1

149: A16-M1- B65 3 2,8 460,2 402 A05-M1- B75 3 2,93 501

150: A17-M1- B65 3 2,64 454,2 403 A06-M1- B75 3 2,48 355,1

151: A18-M1- B65 3 2,89 471,2 404 A08-M1- B75 3 2,93 489,1

152: A20-M1- B65 3 3,07 503,2 405 A10-M1- B75 3 2,79 459,1

153: A21-M1- B65 3 2,57 391,1 406 A11-M1- B75 3 2,74 471,1

154: A22-M1- B65 3 3,25 571,1 407 A12-M1- B75 3 2,58 381,1

155: A23-M1- B65 3 3,05 469,1 408 A14-M1- B75 3 2,44 367,1

156: A24-M1- B65 3 2,93 489,1 409 A15-M1- B75 3 2,66 450,1

157: A25-M1- B65 3 3,1 521,2 410 A16-M1- B75 3 2,57 430,1

158: A26-M1- B65 3 2,69 405,2 411 A17-M1- B75 3 2,38 424,1

159: A01-M1- B66 3 1,89 349,1 412 A18-M1- B75 3 2,65 441,1

160: A04-M1- B66 3 2,22 419,1 413 A04-M1- B75 3 2,7 423,1

161: A06-M1- B66 3 2,02 351,1 414 A20-M1- B75 3 2,87 473,1

162: A06-M2- B66 3 2,06 351,1 415 A21-M1- B75 3 2,31 361,1

163: A08-M2- B66 3 2,45 485,1 416 A22-M1- B75 3 3,08 541,1

164: A09-M1- B66 3 2,24 461,2 417 A23-M1- B75 3 2,83 439,1

165: A09-M2- B66 3 2,82 461,2 418 A24-M1- B75 3 2,71 459,1

166: A11-M1- B66 3 2,31 467,1 419 A25-M1- B75 3 2,9 491,1

167: A11-M2- B66 3 2,34 467,1 420 A26-M1- B75 3 2,43 375,1

168: A12-M1- B66 3 2,16 377,2 421 A14-M1- B76 3 2,58 389,1

169: A12-M2- B66 3 2,21 377,2 422 A15-M1- B76 3 2,77 472,1

170: A14-M1- B66 3 2,22 363,1 423 A16-M1- B76 3 2,69 452,1

171: A15-M1- B66 3 2,46 446,1 424 A17-M1- B76 3 2,51 446,1

172: A16-M1- B66 3 2,35 426,1 425 A18-M1- B76 3 2,77 463,1

173: A17-M1- B66 3 2,13 420,2 426 A20-M1- B76 3 2,96 495,1

174: A18-M2- B66 3 2,51 437,1 427 A21-M1- B76 3 2,45 383,1

175: A18-M1- B66 3 2,44 437,1 428 A22-M1- B76 3 3,15 563,1

176: A20-M1- B66 3 2,65 469,1 429 A23-M1- B76 3 2,93 461,1

177: A21-M1- B66 3 2,06 357,1 430 A24-M1-876 3 2,8 481,1

178: A22-M1- B66 3 2,87 537,1 431 A25-M1- B76 3 2,99 513,1

179: A24-M1- B66 3 2,49 455,1 432 A26-M1- B76 3 2,57 397,1

180: A25-M1- B66 3 2,69 487,1 433 A06-M1- B77 3 2,47 327,1

181: A26-M1- B66 3 2,19 371,1 434 A08-M1- B77 3 2,89 461,1

182: A27-M2- B66 3 2,51 445,2 435 A11-M1- B77 3 2,69 443,1

183: A01-M1- B67 3 1,91 335,1 436 A12-M1- B77 3 2,54 353,1

184: A01-M2- B67 3 2,01 335,1 437 A14-M1- B77 3 2,4 339,1

185: A02-M1- B67 3 2,26 387,1 438 A16-M1- B77 3 2,53 402,1

186: A02-M2- B67 3 2,35 387,1 439 A17-M1- B77 3 2,34 396,1

187: A03-M1- B67 3 2,56 455,1 440 A18-M1- B77 3 2,62 413,1

188: A03-M2- B67 3 2,59 455,1 441 A04-M1- B77 3 2,67 395,1

189: A04-M1- B67 3 2,27 405,1 442 A20-M1- B77 3 2,83 445,1

190: A04-M2- B67 3 2,36 405,1 443 A22-M1- B77 3 3,05 513,1

191: A05-M1- B67 3 2,48 483 444 A23-M1- B77 3 2,79 411,1

192: A06-M1- B67 3 2,05 337,1 445 A24-M1- B77 3 2,66 431,1

193: A06-M2- B67 3 2,16 337,1 446 A25-M1- B77 3 2,86 463,1

194: A08-M2- B67 3 2,55 471,1 447 A26-M1- B77 3 2,39 347,1

195: A09-M1- B67 3 2,3 447,2 448 A02-M1- B78 3 2,55 387,2

196: A09-M2- B67 3 2,34 447,2 449 A05-M1- B78 3 2,79 483,1

197: A10-M1- B67 3 2,4 441,1 450 A06-M1- B78 3 2,35 337,2

198: A11-M1- B67 3 2,35 453,1 451 A08-M1- B78 3 2,79 471,2

199: A11-M2- B67 3 2,4 453,1 452 A10-M1- B78 3 2,67 441,1

200: A12-M1- B67 3 2,21 363,1 453 A11-M1- B78 3 2,63 453,2

201: A12-M2- B67 3 2,27 363,1 454 A12-M1- B78 3 2,45 363,2

202: A13-M2- B67 3 2,59 517,1 455 A14-M1- B78 3 2,33 349,2

203: A14-M1- B67 3 2,27 349,1 456 A16-M1- B78 3 2,45 412,2

204: A15-M1- B67 3 2,51 432,1 457 A17-M1- B78 3 2,27 406,2

205: A16-M1- B67 3 2,38 412,1 458 A18-M1- B78 3 2,53 423,2

206: A17-M1- B67 3 2,18 406,1 459 A04-M1- B78 3 2,57 405,2

207: A18-M2- B67 3 2,54 423,1 460 A20-M1- B78 3 2,73 455,2

208: A18-M1- B67 3 2,49 423,1 461 A21-M1- B78 3 2,2 343,1

209: A20-M1- B67 3 2,7 455,1 462 A22-M1- B78 3 2,95 523,1

210: A21-M1- B67 3 2,07 343,1 463 A23-M1- B78 3 2,69 421,1

211: A22-M1- B67 3 2,93 523,1 464 A24-M1- B78 3 2,57 441,1

212: A23-M1- B67 3 2,66 421,1 465 A25-M1- B78 3 2,77 473,2

213: A24-M1- B67 3 2,53 441,1 466 A26-M1- B78 3 2,32 357,2

214: A25-M1- B67 3 2,74 473,1 467 A05-M1- B79 3 2,76 485,1

215: A26-M1- B67 3 2,22 357,1 468 A06-M1- B79 3 2,28 339,1

216: A27-M2- B67 3 2,54 431,2 469 A08-M1- B79 3 2,76 473,1

217: A01-M1- B68 3 1,79 273,1 470 A12-M1- B79 3 2,4 365,2

218: A02-M1- B68 3 2,1 325,2 471 A14-M1- B79 3 2,27 351,1

219: A03-M1- B68 3 2,48 393,1 472 A17-M1- B79 3 2,2 408,2

220: A04-M1- B68 3 2,11 343,1 473 A04-M1- B79 3 2,53 407,1

221: A04-M2- B68 3 2,15 343,1 474 A20-M1- B79 3 2,69 457,1

222: A05-M1- B68 3 2,4 421,1 475 A22-M1- B79 3 2,91 525,1

223: A06-M1- B68 3 1,87 275,1 476 A23-M1- B79 3 2,65 423,1

224: A11-M1- B68 3 2,22 391,2 477 A24-M1- B79 3 2,53 443,1

225: A13-M1- B68 3 2,51 455,2 478 A25-M1- B79 3 2,73 475,1

226: A14-M1- B68 3 2,04 287,1 479 A26-M1- B79 3 2,24 359,1

227: A15-M1- B68 3 2,35 370,1 480 A05-M1- B80 3 2,75 499

228: A16-M1- B68 3 2,2 350,2 481 A06-M1- B80 3 2,29 353,1

229: A17-M1- B68 3 1,97 344,2 482 A08-M1- B80 3 2,75 487,1

230: A18-M2- B68 3 2,35 361,1 483 A11-M1- B80 3 2,57 469,1

231: A18-M1- B68 3 2,31 361,1 484 A14-M1- B80 3 2,27 365,1

232: A20-M1- B68 3 2,53 393,1 485 A17-M1- B80 3 2,2 422,1

233: A21-M1- B68 3 1,83 281,1 486 A04-M1- B80 3 2,52 421,1

234: A22-M1- B68 3 2,78 461,1 487 A20-M1- B80 3 2,69 471,1

235: A23-M1- B68 3 2,48 359,1 488 A22-M1- B80 3 2,91 539,1

236: A24-M1- B68 3 2,37 379,1 489 A23-M1- B80 3 2,65 437,1

237: A26-M1- B68 3 1,99 295,1 490 A24-M1- B80 3 2,53 457,1

238: A01-M1- B69 3 2,24 335,1 491 A25-M1- B80 3 2,73 489,1

239: A01-M2- B69 3 2,26 335,1 492 A26-M1- B80 3 2,25 373,1

240: A02-M1- B69 3 2,52 387,2 493 A02-M1- B81 3 2,59 417,1

241: A03-M1- B69 3 2,81 455,1 494 A05-M1- B81 3 2,83 513

242: A04-M1- B69 3 2,52 405,2 495 A06-M1- B81 3 2,39 367,1

243: A05-M1- B69 3 2,73 483,1 496 A08-M1- B81 3 2,83 501,1

244: A05-M2- B69 3 2,15 483,1 497 A11-M1- B81 3 2,64 483,1

245: A06-M1- B69 3 2,33 337,2 498 A12-M1- B81 3 2,47 393,1

246: A06-M2- B69 3 2,38 337,2 499 A14-M1- B81 3 2,33 379,1

247: A08-M2- B69 3 2,71 471,2 500 A04-M1- B81 3 2,61 435,1

248: A09-M1-869 3 2,53 447,2 501 A20-M1- B81 3 2,77 485,1

249: A09-M2- B69 3 2,54 447,2 502 A22-M1- B81 3 2,99 553,1

250: A11-M1- B69 3 2,58 453,2 503 A23-M1- B81 3 2,73 451,1

251: A12-M1- B69 3 2,47 363,2 504 A24-M1- B81 3 2,6 471,1

252: A12-M2- B69 3 2,48 363,2 505 A25-M1- B81 3 2,8 503,1

253: A13-M2- B69 3 2,76 517,2 506 A26-M1- B81 3 2,33 387,1

El compuesto de entrada Núm. 44-216, 238-320, 350-447, 467-479 y 493-506 de la Tabla XII no se incluyen dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

Ejemplo 13 5 3-metil-N-{5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencenosulfonamida

Se suspendieron 500 mg de resina tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[5-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona (0,9 mmol) y 367 µl de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante

10 16 horas y posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente. La resina posteriormente se secó al vacío. La identidad de la resina y el rendimiento de la etapa de carga se examinaron por la escisión del producto cargado:

15 Se suspendieron 40 mg de resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 µl ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperaron 13,8 mg del compuesto del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,64 [M+H]+=

394.

20 La resina obtenida de la primera etapa (500 mg, ~0,42 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y 630 µl de una se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

La identidad de la resina se examinó por la escisión. La reacción se realizó como se describió anteriormente. 2-[6-hidroxi-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona:HPLC t.a. Procedimiento 1: 3,9 [M+H]+= 280.

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, posteriormente se añadieron 43 µl de 2-ter– butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (~ 1,5 eq) y 65 µl de 3metilbencilbromuro (~ 6 eq). La suspensión se agitó durante 16 horas. La resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

La resina obtenida de la tercera etapa (100 mg, ~ 0,08 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 100 µl de monohidrato de hidracina. La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente, antes de secar al vacío.

La resina obtenida de la cuarta etapa (100 mg, ~ 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano y se añadieron 90 mg de cloruro de m-toluenosulfonilo (~ 6eq), 200 µl de N,N’diisopropiletilamina (~ 15 eq) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La suspensión se dejó agitar toda la noche. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol, y diclorometano. Antes de secar al vacío.

La resina obtenida de la quinta etapa se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 µl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~ 1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de resina seca en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 µl de ácido trifluoroacético.

Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 3 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron; se recuperó el compuesto del título.

3-metil-N-{5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencenosulfonamida no reivindicado Procedimiento de HPLC 2 t.a.; 8,79 [M+H] +=408,1

Trabajando de una manera análoga (ejemplo 13) se prepararon los siguientes compuestos de la tabla XIII.

Tabla XIII

1: A30-M2- B59 1 4,29 427,1 167 A21-M1- B46 3 1,97 315,1

2: A30-M2- B61 2 8,2 450,1 168 A22-M1- B46 3 2,83 495,1

3: A30-M2- B58 1 4,58 449,2 169 A23-M1- B46 3 2,57 393,1

4: A30-M2- B57 1 4,19 429,1 170 A24-M1- B46 3 2,45 413,1

5: A31-M2- B61 2 7,32 414,1 171 A25-M1- B46 3 2,65 445,1

6: A31-M2- B58 1 4,21 413,2 172 A26-M1- B46 3 2,13 329,1

7: A30-M1- B59 1 4,2 427,1 173 A27-M2- B46 3 2,44 403,2

8: A30-M1- B61 2 7,86 450,1 174 A01-M1- B47 3 2,11 375,0

9: A30-M1- B58 1 4,51 449,2 175 A02-M2- B47 3 2,47 427,1

10: A30-M1- B57 1 4,16 429,1 176 A09-M1- B47 3 2,43 487,1

11: A01-M1- B40 3 2,14 369,1 177 A09-M2- B47 3 2,46 487,1

12: A02-M1- B40 3 2,48 421,1 178 A10-M1- B47 3 2,53 481,0

13: A03-M1- B40 3 2,73 489,1 179 A11-M1- B47 3 2,47 493,1

14: A04-M1- B40 3 2,42 439,1 180 A11-M2- B47 3 2,51 493,1

15: A05-M1- B40 3 2,62 517,0 181 A12-M1- B47 3 2,38 403,1

16: A06-M1- B40 3 2,27 371,1 182 A13-M1- B47 3 2,73 557,1

17: A07-M1- B40 3 2,5 457,1 183 A14-M1- B47 3 2,44 389,1

18: A08-M1- B40 3 2,61 505,1 184 A15-M1- B47 3 2,64 472,1

19: A09-M1- B40 3 2,54 481,2 185 A16-M1- B47 3 2,53 452,1

20: A09-M2- B40 3 2,53 481,2 186 A17-M1- B47 3 2,35 446,1

21: A10-M1- B40 3 2,63 475,1 187 A18-M2- B47 3 2,71 463,1

22: A10-M2- B40 3 2,61 475,1 188 A18-M1- B47 3 2,63 463,1

23: A11-M1- B40 3 2,58 487,1 189 A20-M1- B47 3 2,82 495,1

24: A11-M2- B40 3 2,57 487,1 190 A21-M1- B47 3 2,27 383,1

25: A12-M1- B40 3 2,5 397,1 191 A23-M1- B47 3 2,79 461,0

26: A13-M1- B40 3 2,75 551,2 192 A24-M1- B47 3 2,67 481,0

27: A01-M1- B41 3 1,88 333,0 193 A25-M1- B47 3 2,88 513,1

28: A02-M1- B41 3 2,13 385,1 194 A26-M1- B47 3 2,4 397,1

29: A04-M1- B41 3 2,14 403,0 195 A02-M2- B48 3 2,29 409,1

30: A05-M1- B41 3 2,43 481,0 196 A05-M1- B48 3 2,46 505,0

31: A06-M1- B41 3 2 335,0 197 A05-M2- B48 3 2,48 505,0

32: A07-M1- B41 3 2,23 421,0 198 A06-M1- B48 3 2 359,1

33: A08-M1- B41 3 2,35 469,0 199 A08-M1- B48 3 2,48 493,1

34: A09-M1- B41 3 2,29 445,1 200 A10-M1- B48 3 2,34 463,1

35: A10-M1- B41 3 2,37 439,0 201 A11-M1- B48 3 2,3 475,1

36: A10-M2- B41 3 2,35 439,0 202 A11-M2- B48 3 2,33 475,1

37: A11-M1- B41 3 2,33 451,0 203 A12-M1- B48 3 2,18 385,1

38: A12-M2- B41 3 2,18 361,1 204 A13-M2- B48 3 2,51 539,1

39: A14-M1- B41 3 2,13 347,0 205 A13-M1- B48 3 2,55 539,1

40: A15-M1- B41 3 2,37 430,0 206 A14-M1- B48 3 2,21 371,1

41: A16-M1- B41 3 2,25 410,1 207 A15-M1- B48 3 2,45 454,1

42: A17-M1- B41 3 2,03 404,1 208 A16-M1- B48 3 2,32 434,1

43: A18-M1- B41 3 2,35 421,0 209 A17-M1- B48 3 2,12 428,1

44: A21-M1- B41 3 1,91 341,0 210 A18-M2- B48 3 2,5 445,1

45: A23-M1- B41 3 2,51 419,0 211 A18-M1- B48 3 2,41 445,1

46: A24-M1- B41 3 2,39 439,0 212 A21-M1- B48 3 2,01 365,1

47: A25-M1- B41 3 2,59 471,0 213 A22-M1- B48 3 2,83 545,1

48: A26-M1- B41 3 2,07 355,0 214 A23-M1- B48 3 2,57 443,1

49: A01-M1- B42 3 2,15 395,1 215 A24-M1- B48 3 2,46 463,1

50: A02-M1- B42 3 2,36 447,1 216 A25-M1- B48 3 2,67 495,1

51: A03-M1- B42 3 2,69 515,0 217 A26-M1- B48 3 2,17 379,1

52: A04-M1- B42 3 2,35 465,1 218 A27-M2- B48 3 2,47 453,1

53: A05-M1- B42 3 2,55 543,0 219 A09-M1- B49 3 2,58 507,0

54: A06-M1- B42 3 2,19 397,1 220 A02-M1- B50 3 2,5 393,1

55: A07-M1- B42 3 2,49 483,1 221 A05-M1- B50 3 2,73 489,0

56: A08-M1- B42 3 2,6 531,1 222 A06-M1- B50 3 2,27 343,1

57: A09-M1- B42 3 2,49 507,1 223 A08-M1- B50 3 2,74 477,1

58: A10-M1- B42 3 2,57 501,1 224 A10-M1- B50 3 2,6 447,1

59: A11-M1- B42 3 2,51 513,1 225 A11-M1- B50 3 2,55 459,1

60: A11-M2- B42 3 2,51 513,1 226 A12-M1- B50 3 2,4 369,1

61: A12-M1- B42 3 2,43 423,1 227 A14-M1- B50 3 2,25 355,1

62: A12-M2- B42 3 2,41 423,1 228 A15-M1- B50 3 2,5 438,1

63: A01-M1- B43 3 2,16 369,1 229 A16-M1- B50 3 2,38 418,1

64: A02-M1- B43 3 2,45 421,1 230 A18-M1- B50 3 2,47 429,1

65: A03-M1- B43 3 2,75 489,1 231 A04-M1- B50 3 2,49 411,1

66: A04-M1- B43 3 2,44 439,1 232 A20-M1- B50 3 2,67 461,1

67: A05-M1- B43 3 2,68 517,0 233 A21-M1- B50 3 2,11 349,1

68: A06-M1- B43 3 2,34 371,1 234 A22-M1- B50 3 2,88 529,1

69: A07-M1- B43 3 2,51 457,1 235 A23-M1- B50 3 2,62 427,1

70: A08-M1- B43 3 2,62 505,1 236 A24-M1- B50 3 2,51 447,1

71: A09-M1- B43 3 2,56 481,2 237 A25-M1- B50 3 2,71 479,1

72: A09-M2- B43 3 2,55 481,2 238 A26-M1- B50 3 2,21 363,1

73: A10-M1- B43 3 2,64 475,1 239 A02-M1- B51 3 2,42 398,1

74: A10-M2- B43 3 2,63 475,1 240 A05-M1- B51 3 2,67 494,0

75: A11-M1- B43 3 2,59 487,1 241 A06-M1- B51 3 2,18 348,1

76: A11-M2- B43 3 2,58 487,1 242 A08-M1- B51 3 2,68 482,1

77: A14-M1- B43 3 2,51 383,1 243 A10-M1- B51 3 2,53 452,1

78: A15-M1- B43 3 2,7 466,1 244 A11-M1- B51 3 2,49 464,1

79: A16-M1- B43 3 2,59 446,1 245 A12-M1- B51 3 2,32 374,1

80: A17-M1- B43 3 2,42 440,2 246 A14-M1- B51 3 2,17 360,1

81: A18-M2- B43 3 2,76 457,1 247 A15-M1- B51 3 2,42 443,1

82: A18-M1- B43 3 2,68 457,1 248 A16-M1- B51 3 2,3 423,1

83: A20-M1- B43 3 2,87 489,1 249 A17-M1- B51 3 2,11 417,1

84: A21-M1- B43 3 2,35 377,1 250 A18-M1- B51 3 2,4 434,1

85: A23-M1- B43 3 2,83 455,1 251 A04-M1- B51 3 2,43 416,1

86: A24-M1- B43 3 2,72 475,1 252 A20-M1- B51 3 2,6 466,1

87: A25-M1- B43 3 2,9 507,1 253 A21-M1- B51 3 2,01 354,1

88: A26-M1- B43 3 2,47 391,1 254 A22-M1- B51 3 2,82 534,1

89: A27-M2- B43 3 2,73 465,2 255 A23-M1- B51 3 2,55 432,1

90: A01-M1- B44 3 2,19 411,1 256 A24-M1- B51 3 2,43 452,1

91: A03-M1- B44 3 2,65 531,0 257 A25-M1- B51 3 2,64 484,1

92: A04-M1- B44 3 2,39 481,1 258 A26-M1- B51 3 2,13 368,1

93: A05-M1- B44 3 2,57 559,0 259 A02-M1- B52 3 2,77 441,1

94: A06-M1- B44 3 2,24 413,1 260 A05-M1- B52 3 3,01 537,0

95: A07-M1- B44 3 2,52 499,1 261 A06-M1- B52 3 2,59 391,1

96: A09-M1- B44 3 2,53 523,1 262 A08-M1- B52 3 2,99 525,1

97: A10-M1- B44 3 2,57 517,1 263 A10-M1- B52 3 2,86 495,1

98: A11-M1- B44 3 2,55 529,1 264 A11-M1- B52 3 2,79 507,1

99: A11-M2- B44 3 2,53 529,1 265 A12-M1- B52 3 2,69 417,1

100: A12-M1- B44 3 2,47 439,1 266 A14-M1- B52 3 2,56 403,1

101: A12-M2- B44 3 2,45 439,1 267 A16-M1- B52 3 2,65 466,1

102: A14-M1- B44 3 2,47 425,1 268 A17-M1- B52 3 2,47 460,1

103: A15-M1- B44 3 2,65 508,1 269 A04-M1- B52 3 2,77 459,1

104: A16-M1- B44 3 2,55 488,1 270 A20-M1- B52 3 2,93 509,1

105: A17-M1- B44 3 2,39 482,1 271 A21-M1- B52 3 2,4 397,1

106: A18-M2- B44 3 2,71 499,1 272 A22-M1- B52 3 3,13 577,1

107: A18-M1- B44 3 2,63 499,1 273 A23-M1- B52 3 2,89 475,1

108: A20-M1- B44 3 2,81 531,1 274 A24-M1- B52 3 2,77 495,1

109: A21-M1- B44 3 2,31 419,1 275 A25-M1- B52 3 2,97 527,1

110: A23-M1- B44 3 2,78 497,0 276 A26-M1- B52 3 2,52 411,1

111: A24-M1- B44 3 2,67 517,1 277 A02-M1- B53 3 2,9 403,2

112: A25-M1- B44 3 2,85 549,1 278 A05-M1- B53 3 3,15 499,1

113: A26-M1- B44 3 2,43 433,4 279 A06-M1- B53 3 2,69 353,2

114: A27-M2- B44 3 2,69 507,1 280 A08-M1- B53 3 3,11 487,2

115: A02-M1- B45 3 2,3 415,1 281 A10-M1- B53 3 2,99 457,2

116: A03-M1- B45 3 2,59 483,0 282 A11-M1- B53 3 2,93 469,2

117: A05-M1- B45 3 2,49 511,0 283 A12-M1- B53 3 2,81 379,2

118: A06-M1- B45 3 2,04 365,1 284 A14-M1- B53 3 2,66 365,2

119: A07-M1- B45 3 2,37 451,1 285 A16-M1- B53 3 2,75 428,2

120: A09-M1- B45 3 2,37 475,1 286 A17-M1- B53 3 2,58 422,2

121: A10-M1- B45 3 2,45 469,1 287 A18-M1- B53 3 2,87 439,2

122: A10-M2- B45 3 2,43 469,1 288 A04-M1- B53 3 2,91 421,2

123: A11-M1- B45 3 2,4 481,1 289 A20-M1- B53 3 3,07 471,2

124: A11-M2- B45 3 2,39 481,1 290 A21-M1- B53 3 2,49 359,2

125: A12-M2- B45 3 2,28 391,1 291 A22-M1- B53 3 3,27 539,2

126: A13-M2- B45 3 2,56 545,1 292 A23-M1- B53 3 3,05 437,2

127: A13-M1- B45 3 2,57 545,1 293 A24-M1- B53 3 2,9 457,2

128: A14-M1- B45 3 2,25 377,1 294 A25-M1- B53 3 3,09 489,2

129: A15-M1- B45 3 2,47 460,1 295 A26-M1- B53 3 2,62 373,2

130: A16-M1- B45 3 2,35 440,1 296 A02-M1- B54 3 2,33 439,1

131: A17-M1- B45 3 2,15 434,1 297 A06-M1- B54 3 2,09 389,1

132: A18-M2- B45 3 2,52 451,1 298 A08-M1- B54 3 2,61 523,1

133: A18-M1- B45 3 2,45 451,1 299 A10-M1- B54 3 2,45 493,1

134: A20-M1- B45 3 2,64 483,1 300 A11-M1- B54 3 2,41 505,1

135: A21-M1- B45 3 2,05 371,1 301 A12-M1- B54 3 2,24 415,1

136: A23-M1- B45 3 2,6 449,0 302 A14-M1- B54 3 2,09 401,1

137: A24-M1- B45 3 2,49 469,1 303 A17-M1- B54 3 2,05 458,1

138: A25-M1- B45 3 2,68 501,1 304 A18-M1- B54 3 2,32 475,1

139: A26-M1- B45 3 2,21 385,1 305 A04-M1- B54 3 2,33 457,1

140: A27-M2- B45 3 2,49 459,1 306 A20-M1- B54 3 2,51 507,1

141: A01-M1- B46 3 1,87 307,1 307 A22-M1- B54 3 2,74 575,1

142: A02-M1- B46 3 2,25 359,1 308 A23-M1- B54 3 2,45 473,1

143: A02-M2- B46 3 2,26 359,1 309 A24-M1- B54 3 2,36 493,1

144: A03-M1- B46 3 2,49 427,1 310 A25-M1- B54 3 2,56 525,1

145: A03-M2- B46 3 2,52 427,1 311 A26-M1- B54 3 2,04 409,1

146: A04-M1- B46 3 2,2 377,1 312 A02-M1- B55 3 2,59 429,1

147: A05-M1- B46 3 2,41 455,0 313 A06-M1- B55 3 2,39 379,1

148: A05-M2- B46 3 2,46 455,0 314 A08-M1- B55 3 2,83 513,1

149: A06-M1- B46 3 1,99 309,1 315 A10-M1- B55 3 2,69 483,1

150: A07-M1- B46 3 2,28 395,1 316 A11-M1- B55 3 2,64 495,1

151: A08-M1- B46 3 2,41 443,1 317 A12-M1- B55 3 2,51 405,1

152: A08-M2- B46 3 2,46 443,1 318 A14-M1- B55 3 2,39 391,1

153: A09-M1- B46 3 2,25 419,2 319 A04-M1- B55 3 2,59 447,1

154: A09-M2- B46 3 2,26 419,2 320 A20-M1- B55 3 2,75 497,1

155: A10-M1- B46 3 2,34 413,1 321 A21-M1- B55 3 2,23 385,1

156: A11-M1- B46 3 2,3 425,1 322 A22-M1- B55 3 2,96 565,1

157: A11-M2- B46 3 2,32 425,1 323 A23-M1- B55 3 2,71 463,1

158: A12-M1- B46 3 2,17 335,1 324 A24-M1- B55 3 2,6 483,1

159: A13-M2- B46 3 2,49 489,1 325 A25-M1- B55 3 2,79 515,1

160: A13-M1- B46 3 2,55 489,1 326 A26-M1- B55 3 2,35 399,1

161: A14-M1- B46 3 2,17 321,1 327 A20-M1- B56 3 2,61 498,1

162: A15-M1- B46 3 2,42 404,1 328 A23-M1- B56 3 2,57 464,1

163: A16-M1- B46 3 2,3 384,1 329 A24-M1- B56 3 2,46 484,1

164: A17-M1- B46 3 2,09 378,1 330 A25-M1- B56 3 2,66 516,1

165: A18-M2- B46 3 2,47 395,1 331 A26-M1- B56 3 2,15 400,1

166: A18-M1- B46 3 2,4 395,1

El Compuesto de entrada Núm. 1-26, 49-140 y 174-311 de Tabla XIII no se incluye dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

Ejemplo 14

4-isopropil-N-{6-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencenosulfonamida

Se suspendieron 500 mg de resina tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona (0,9 mmol) y 367 ml de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente. La resina posteriormente se secó al vacío.

La identidad de la resina y el rendimiento de la etapa de carga se examinaron por la escisión del producto cargado:

394.

La resina obtenida de la primera etapa (500 mg, ~0,42 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 630 µl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se examinó por la escisión. La reacción se realizó como se describió anteriormente. 2-[6-hidroxi-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona:HPLC t.a. Procedimiento 1 : 3,9 [M+H]+= 280.

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 1,5 ml de tetrahidrofurano anhidro. En un balón, se disolvieron 209 mg de trifenilfosfina (0,8 mmol, ~10 eq) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, posteriormente se añadieron suavemente 157 µl de azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol, ~10 eq) y 145 µl de alcohol 3-metilbencílico (1,2 mmol, ~15 eq) a 0ºC. La solución se dejó agitar 2 h, posteriormente se transfirió a la suspensión de la resina.

La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

El procedimiento se repitió dos veces.

La resina obtenida de la tercera etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 5 ml de

una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 100 µl de monohidrato de hidracina. La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente, antes de secar al vacío.

5 La resina obtenida de la cuarta etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano y se añadieron 111 mg de cloruro de 4-ter–butilbencenosulfonilo (~6 eq), 200 µl de N,N’-diisoproíloetilamina (~15 eq) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La suspensión se dejó agitar toda la noche. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol, y diclorometano. Antes se secó al vacío.

10 La resina obtenida de la quinta etapa se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 µl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de resina seca en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 µl 15 de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 3 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron; se recuperó el compuesto del título. 4-isopropil-N-{6-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencenosulfonamida no reivindicado Procedimiento de HPLC 3 t.a. 2,69, [M+H] += 436,2 20 Trabajando de una manera análoga (ejemplo 14) se prepararon los siguientes compuestos de la tabla XIV

Tabla XIV

Entrada: Compuesto Procedi miento de HPLC t.a. (min) [M+H]+ Entrada Compuesto Procedi miento de HPLC t.a (min) [M+H]+

1: A50-M2- B41 3 2,45 364,1 43 A56-M2- B46 3 2,5 338,1

2: A51-M1- B41 3 2,36 416,1 44 A57-M2- B46 3 2,69 352,2

3: A52-M1- B41 3 1,84 310 45 A58-M2- B46 3 2,71 364,2

4: A53-M1- B41 3 2,19 370,1 46 A59-M2- B46 3 2,48 380,1

5: A57-M2- B41 3 2,65 378,1 47 A60-M2- B46 3 2,97 382,2

6: A60-M2- B41 3 2,93 408,1 48 A61-M2- B46 3 1,36 381,2

7: A50-M2- B43 3 2,82 400,2 49 A62-M2- B46 3 2,51 326,1

8: A50-M1- B43 3 2,76 400,2 50 A30-M1- B47 3 2,64 442,1

9: A51-M1- B43 3 2,69 452,2 51 A30-M2- B47 3 2,67 442,1

10: A52-M1- B43 3 2,32 346,1 52 A50-M1- B47 3 2,71 406,1

11: A53-M1- B43 3 2,55 406,2 53 A50-M2- B47 3 2,76 406,1

12: A55-M2- B43 3 1,69 417,2 54 A51-M1- B47 3 2,64 458,1

13: A56-M2- B43 3 2,83 400,2 55 A52-M1- B47 3 2,25 352

14: A57-M2- B43 3 3 414,2 56 A53-M1- B47 3 2,49 412,1

15: A58-M2- B43 3 3,01 426,2 57 A55-M2- B47 3 1,63 423,1

16: A59-M2- B43 3 2,77 442,1 58 A56-M2- B47 3 2,77 406,1

17: A60-M2- B43 3 2,95 444,2 59 A57-M2- B47 3 2,94 420,1

18: A61-M2- B43 3 1,71 443,2 60 A58-M2- B47 3 2,95 432,1

19: A50-M1- B44 3 2,71 442,1 61 A59-M2- B47 3 2,72 448

20: A50-M2- B44 3 2,76 442,1 62 A60-M2- B47 3 3,19 450,2

21: A51-M1- B44 3 2,65 494,1 63 A61-M2- B47 3 1,65 449,1

22: A52-M1- B44 3 2,29 388,1 64 A62-M2- B47 3 2,77 394,1

23: A53-M1- B44 3 2,51 448,1 65 A50-M2-848 3 2,53 388,1

24: A55-M2- B44 3 1,67 459,1 66 A51-M1- B48 3 2,43 440,1

25: A56-M2- B44 3 2,76 442,1 67 A52-M1- B48 3 1,96 334,1

26: A59-M2- B44 3 2,73 484,1 68 A53-M1- B48 3 2,27 394,1

27: A60-M2- B44 3 3,17 486,2 69 A55-M2- B48 3 1,41 405,2

28: A50-M2- B45 3 2,55 394,1 70 A56-M2- B48 3 2,54 388,1

29: A51-M1- B45 3 2,45 446,1 71 A60-M2- B48 3 2,99 432,2

30: A52-M1- B45 3 2 340 72 A51-M1- B50 3 2,49 424,1

31: A53-M1- B45 3 2,31 400,1 73 A53-M1- B50 3 2,31 378,1

32: A55-M2- B45 3 1,42 411,1 74 A51-M1- B51 3 2,41 429,1

33: A56-M2- B45 3 2,56 394,1 75 A52-M1- B51 3 1,97 323,1

34: A59-M2- B45 3 2,53 436,1 76 A53-M1- B51 3 2,23 383,1

35: A60-M2- B45 3 3 438,2 77 A52-M1- B52 3 2,4 366,1

36: A62-M2- B45 3 2,57 382,1 78 A53-M1- B52 3 2,61 426,1

37: A50-MI-B46 3 2,44 338,1 79 A51-M1- B53 3 2,87 434,2

38: A50-M2- B46 3 2,49 338,1 80 A52-M1- B53 3 2,48 328,2

39: A51-M1- B46 3 2,41 390,1 81 A53-M1- B53 3 2,71 388,2

40: A52-M1- B46 3 1,9 284,1 82 A53-M1- B54 3 2,15 424,1

41: A53-M1- B46 3 2,25 344,1 83 A53-M1- B55 3 2,43 414,1

42: A55-M2- B46 3 1,33 355,2

El compuesto de la entrada Núm. 7-36 y 50-82 de Tabla XIV no se incluye dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

Ejemplo 15 5 3-fenil-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]propanamida

Se suspendieron 500 mg de resina tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona (0,9 mmol) y 367 ml de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1;3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante

15 Se suspendieron 40 mg de resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 µl de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se drenó y lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las soluciones recolectadas se secaron y se recuperaron 13,8 mg del compuesto del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, HPLC t.a. Procedimiento 1: 7,64 [M+H]+=

394.

20 La resina obtenida de la primera etapa (500 mg, ~0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 500 µl de monohidrato de hidracina. La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente antes de

25 secar al vacío. La identidad de la resina se examinó por la escisión. La reacción se realizó como se describió anteriormente.

6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina HPLC t.a. Procedimiento 1: 5,99 [M+H]+= 264 [M-H] -= 262

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano; N,N’-diisopropiletilamina (131 µl, ~10 eq) y cloruro de hidrocinnamoílo (35 µl, 0,24 mmol, ~3eq) se añadieron. La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 20 horas, posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente antes de secar al vacío.

La resina obtenida de la tercera etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y 120 µl de a se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

La resina obtenida de la cuarta etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 1 ml de tetrahidrofurano anhidro. En un balón, 209 mg de trifenilfosfina (0,8 mmol, ~10 eq) se disolvieron en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, posteriormente se añadieron suavemente 157 µl de azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol, ~10eq) y 147 µl de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (1,2 mmol, ~15 eq) a 0ºC. La solución se dejó agitar 2 h, posteriormente se transfirió en la suspensión de la resina.

El procedimiento se repite dos veces.

3-fenil-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]propanamida HPLC t.a. Procedimiento

1: 2,99 [M+H]+= 379,2

Procediendo de una manera similar a la del Ejemplo 15, 2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona y 2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol–1,3-diona se colocaron sobre la resina, posteriormente, al seguir el esquema de síntesis descripto, se sintetizaron los siguientes productos.

2-(4-ter–butilfenoxi)-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]acetamida no reivindicado Procedimiento de HPLC 2 t.a. 6,65 [M+H] = 437,2 2-(4-metoxifenil)-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]acetamida (no reivindicado Procedimiento de HPLC 2 t.a. 4,56 [M+H]+= 395,2

Procediendo de la misma manera de ejemplo 15, se sintetizaron 195 productos de la tabla XV en paralelo.

Tabla XV

Entrada: Compuesto Procedi miento de HPLC t.a: (min) [M+H]+ Entrada Compuesto Procedi miento de HPLC t.a. (min) [M+H]+

1: A65-M1- B36 2 9,55 458,2 99 A57-M2- B08 3 2,8 380,2

2: A52-M1- B36 1 4,52 296,1 100 A59-M2- B08 3 2,62 408,1

3: A65-M1- B31 2 8,97 394,2 101 A60-M2- B08 3 3,1 410,2

4: A64-M1- B31 1 1,6 315,2 102 A61-M2- B08 3 1,57 409,2

5: A66-M1- B31 1 6,06 302,2 103 A50-M2- B09 3 2,96 378,2

6: A67-M1- B31 1 3,86 343,1 104 A51-M1- B09 3 2,81 430,2

7: A68-M1- B31 2 6,63 270,1 105 A52-M1- B09 3 2,43 342,2

8: A69-M1- B31 1 1,9 329,2 106 A53-M1- B09 3 2,66 384,2

9: A65-M1- B15 2 10,3 516,3 107 A55-M2- B09 3 1,83 395,2

10: A66-M1- B15 2 10,4 424,3 108 A59-M2- B09 3 2,95 420,2

11: A67-M1- B15 1 6,27 465,2 109 A60-M2- B09 3 3,4 422,3

12: A68-M1- B15 2 9,15 392,2 110 A61-M2- B09 3 1,87 421,3

13: A70-M1- B15 2 9,21 424,2 111 A50-M2- B10 3 2,41 382,2

14: A71-M1- B15 2 8,95 517,2 112 A51-M1- B10 3 2,31 434,2

15: A65-M1- B35 2 9,32 474,2 113 A52-M1- B10 3 1,81 328,1

16: A67-M2- B15 2 9,65 465,2 114 A53-M1- B10 3 2,13 388,2

17: A68-M2- B15 2 9,27 392,2 115 A55-M2- B10 3 1,37 399,2

18: A52-M2- B35 2 7,17 312,1 116 A56-M2- B10 3 2,45 382,2

19: A50-M2- B01 3 2,51 322,1 117 A59-M2- B10 3 2,45 424,1

20: A50-M1- B01 3 2,44 322,1 118 A60-M2- B10 3 2,95 426,2

21: A51-M1- B01 3 2,38 374,1 119 A61-M2- B10 3 1,43 425,2

22: A52-M1- B01 3 1,85 268,1 120 A50-M2- B11 3 2,54 340,1

23: A53-M1- B01 3 2,19 328,1 121 A51-M1- B11 3 2,41 392,1

24: A55-M2- B01 3 1,38 339,2 122 A52-M1- B11 3 1,9 286,1

25: A56-M2- B01 3 2,51 322,1 123 A53-M1- B11 3 2,23 346,1

26: A57-M2- B01 3 2,7 336,2 124 A55-M2- B11 3 1,39 357,2

27: A60-M2- B01 3 3,02 366,2 125 A56-M2- B11 3 2,56 340,1

28: A61-M2- B01 3 1,44 365,2 126 A57-M2- B11 3 2,76 354,2

29: A50-M2- B02 3 2,51 366,1 127 A59-M2- B11 3 2,56 382,1

30: A50-M1- B02 3 2,44 366,1 128 A60-M2- B11 3 3,07 384,2

31: A51-M1- B02 3 2,38 418,1 129 A61-M2- B11 3 1,46 383,2

32: A52-M1- B02 3 1,88 312,1 130 A50-M2- B12 3 2,81 406,1

33: A53-M1- B02 3 2,21 372,1 131 A51-M1- B12 3 2,68 458,1

34: A55-M2- B02 3 1,41 383,2 132 A52-M1- B12 3 2,28 352,1

35: A56-M2- B02 3 2,51 366,1 133 A53-M1- B12 3 2,53 412,1

36: A57-M2- B02 3 2,7 380,2 134 A55-M2- B12 3 1,73 423,2

37: A59-M2- B02 3 2,51 408,1 135 A56-M2- B12 3 2,83 406,1

38: A60-M2- B02 3 3,01 410,2 136 A57-M2- B12 3 3 420,1

39: A61-M2- B02 3 1,46 409,2 137 A58-M2- B12 3 3,01 432,1

40: A62-M2- B02 3 2,51 354,1 138 A59-M2- B12 3 2,81 448,1

41: A50-M2- B03 3 2,71 372,2 139 A60-M2- B12 3 3,27 450,2

42: A50-M1- B03 3 2,65 372,2 140 A61-M2- B12 3 1,77 449,2

43: A51-M1- B03 3 2,56 424,2 141 A50-M2- B13 3 2,05 371,2

44: A52-M1- B03 3 2,13 318,1 142 A55-M2- B13 3 1,09 388,2

45: A53-M1- B03 3 2,39 378,2 143 A56-M2- B13 3 2,09 371,2

46: A55-M2- B03 3 1,58 389,2 144 A59-M2- B13 3 2,1 413,2

47: A57-M2- B03 3 2,89 386,2 145 A50-M2- B14 3 2,63 366,2

48: A58-M2- B03 3 2,89 398,2 146 A51-M1- B14 3 2,51 418,2

49: A61-M2- B03 3 1,63 415,2 147 A52-M1- B14 3 2,04 312,1

50: A50-M2- B04 3 2,33 312,1 148 A53-M1- B14 3 2,37 372,2

51: A51-M1- B04 3 2,23 364,1 149 A55-M2- B14 3 1,51 383,2

52: A52-M1- B04 3 1,62 258,1 150 A56-M2- B14 3 2,63 366,2

53: A53-M1- B04 3 2,03 318,1 151 A57-M2- B14 3 2,81 380,2

54: A55-M2- B04 3 1,21 329,2 152 A59-M2- B14 3 2,6 408,1

55: A56-M2- B04 3 2,33 312,1 153 A60-M2- B14 3 3,08 410,2

56: A57-M2- B04 3 2,53 326,1 154 A62-M2- B14 3 2,65 354,2

57: A59-M2- B04 3 2,35 354,1 155 A51-M1- B16 3 2,07 342,1

58: A60-M2- B04 3 2,87 356,2 156 A52-M1- B16 3 1,38 236,1

59: A61-M2- B04 3 1,27 355,2 157 A53-M1- B16 3 1,82 296,1

60: A62-M2- B04 3 2,33 300,1 158 A51-M1- B17 3 2,18 431,2

61: A50-M2- B05 3 2,57 365,2 159 A52-M1- B17 3 1,65 325,1

62: A51-M1- B05 3 2,43 417,2 160 A53-M1- B17 3 2,05 385,2

63: A52-M1- B05 3 1,92 311,1 161 A51-M1- B18 3 2,6 452,1

64: A53-M1- B05 3 2,26 371,2 162 A52-M1- B18 3 2,15 346

65: A55-M2- B05 3 1,46 382,2 163 A53-M1- B18 3 2,43 406

66: A56-M2- B05 3 2,57 365,2 164 A51-M1- B19 3 2,42 392,1

67: A57-M2- B05 3 2,76 379,2 165 A52-M1- B19 3 1,92 286,1

68: A59-M2- B05 3 2,57 407,1 166 A53-M1- B19 3 2,25 346,1

69: A60-M2- B05 3 3,08 409,3 167 A51-M1- B20 3 2,81 446,2

70: A61-M2- B05 3 1,51 408,2 168 A52-M1- B20 3 2,43 340,2

71: A50-M1- B06 3 2,75 390,1 169 A53-M1- B20 3 2,65 400,2

72: A50-M2- B06 3 2,78 390,1 170 A51-M1- B21 3 2,63 426,1

73: A51-M1- B06 3 2,64 442,1 171 A52-M1- B21 3 2,18 320,1

74: A52-M1- B06 3 2,24 336,1 172 A53-M1- B21 3 2,45 380,1

75: A53-M1- B06 3 2,48 396,1 173 A51-M1- B22 3 2,61 468,2

76: A55-M2- B06 3 1,69 407,2 174 A52-M1- B22 3 2,2 362,1

77: A56-M2- B06 3 2,81 390,1 175 A53-M1- B22 3 2,45 422,2

78: A57-M2- B06 3 2,97 404,2 176 A51-M1- B23 3 2,53 414,1

79: A58-M2- B06 3 2,97 416,2 177 A52-M1- B23 3 2,03 308

80: A59-M2- B06 3 2,78 432,1 178 A53-M1- B23 3 2,35 368,1

81: A61-M2- B06 3 1,73 433,2 179 A51-M1- B24 3 2,25 393,1

82: A50-M2- B07 3 2,98 390,1 180 A52-M1- B24 3 1,67 287,1

83: A51-M1- B07 3 2,8 442,1 181 A53-M1- B24 3 2,05 347,1

84: A52-M1- B07 3 2,39 336 182 A51-M1- B25 3 2,61 402,2

85: A53-M1- B07 3 2,63 396,1 183 A52-M 1B25 3 2,17 296,1

86: A55-M2- B07 3 1,77 407,1 184 A53-M1- B25 3 2,44 356,2

87: A56-M2- B07 3 2,99 390,1 185 A51-M1- B26 3 3,62 396,2

88: A57-M2- B07 3 3,17 404,1 186 A52-M1- B26 3 3,43 290,2

89: A59-M2- B07 3 2,95 432 187 A53-M1- B26 3 3,51 350,2

90: A60-M2- B07 3 3,45 434,1 188 A57-M2- B26 3 2,98 358,2

91: A61-M2- B07 3 1,81 433,1 189 A60-M2- B26 3 3,25 388,3

92: A30-M1- B08 3 2,53 402,2 190 A51-M1- B27 3 2,49 434,2

93: A50-M2- B08 3 2,6 366,2 191 A52-M1- B27 3 2,03 328,1

94: A51-M1- B08 3 2,5 418,2 192 A53-M1- B27 3 2,32 388,2

95: A52-M1- B08 3 2,04 312,1 193 A51-M1- B28 3 2,63 571,2

96: A53-M1- B08 3 2,33 372,2 194 A52-M1- B28 3 2,28 465,2

97: A55-M2- B08 3 1,52 3832 195 A53-M1- B28 3 2,49 525,2

98: A56-M2- B08 3 2,61 366,2

El compuesto entrada Núm. 9-18 y 61-195 de Tabla XV no se incluye dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

Ejemplo 16

N-(5-{[5-(benciloxi)pentil]oxi}-1H-indazol-3-il)-N’-isopropilurea

Se suspendieron 500 mg de resina tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[5-(ter–butil-dimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-isoindol–1,3-diona (0,9 mmol) y 367 µl de 2-ter–butilimino-2dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano nuevamente. La resina posteriormente se secó al vacío.

394.

La resina obtenida de la primera etapa (500 mg, ~0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1 y se añadieron 500 µl de monohidrato de hidracina. La suspensión se calentó a 45ºC. El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche, y posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol nuevamente antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se examinó por la escisión. La reacción se realizó como se describió anteriormente.

Una muestra de la resina obtenida de la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2 ml de dimetilformamida; se añadió isocianato de isopropilo (39 µl, 0,4 mmol, ~5 eq). La suspensión se calentó a 50ºC. La agitación y el calentamiento se mantuvieron durante 60 horas, posteriormente la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. La resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

La resina obtenida de la tercera etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 µl de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (~1,5 eq). La suspensión se agitó toda la noche posteriormente la resina se filtró y lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

La resina obtenida de la cuarta etapa (100 mg, ~0,08 mmol) se suspendió en 1 ml de tetrahidrofurano anhidro. En un balón, 209 mg de trifenilfosfina (0,8 mmol, ~10 eq) se disolvieron en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, posteriormente se añadieron suavemente 157 µl de azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol, ~10 eq) y 230 µl de 5-benciloxi-1-pentanol (1,2 mmol, ~15 eq) a 0ºC. La solución se dejó agitar 2 h, posteriormente se transfirió a la suspensión de la resina.

El procedimiento se repite dos veces.

N-(5-{[5-(benciloxi)pentil]oxi}-1H-indazol-3-il)-N’-isopropilurea Procedimiento de HPLC 1 t.a,6,75 [M+H]+=411,2

Procediendo de una manera similar a la del ejemplo 16, 2-(6-{[ter–butil(dimetil)silil]oxi}1H-indazol-3-il)-1H-isoindol–1,3(2H)-diona y 2-[5-(ter–Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol–1,3-diona se colocaron sobre la resina, posteriormente, al seguir el esquema de síntesis descripto, se sintetizaron los siguiente productos.

N-[5-(but-3-iniloxi)-1H-indazol-3-il]-N’-isopropilurea Procedimiento de HPLC 1 t.a. 4,77 [M+H]+= 287,1

N-bencil-N’-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]urea Procedimiento de HPLC 1 t.a. 3,28 [M+H]+= 380,2

N-isopropil-N’-{5-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]-1H-indazol-3-il}urea Procedimiento de HPLC 2 t.a. 8,02 [M+H]+= 360,1

Procediendo de la misma manera de ejemplo 16, se sintetizaron 95 productos de la tabla XVI en paralelo.

Tabla XVI

Entrada: Compuesto Procedi miento HPLC t.a. (min) [M+H]+ Entrada Compuesto Procedi miento HPLC t.a. (min) [M+H] +

1: A65-M1- B83 1 7,3 459,2 49 A59-M2- B70 3 2,75 445,1

2: A66-M1- B83 1 7,41 367,2 50 A60-M2- B70 3 3,22 447,2

3: A67-M1- B83 2 8,53 408,1 51 A62-M2- B70 3 2,77 391,2

4: A64-M 1B68 1 2,42 332,2 52 A50-M2- B71 3 2,57 369,2

5: A66-M1- B68 1 6,78 319,2 53 A51-M1- B71 3 2,5 421,2

6: A68-M1- B68 1 4,77 287,1 54 A52-M 1B71 3 2,08 315,1

7: A50-M2- B62 3 2,67 367,2 55 A53-M1- B71 3 2,36 375,2

8: A50-M1- B62 3 2,61 367,2 56 A54-M2- B71 3 2,59 433,2

9: A51-M1- B62 3 2,55 419,2 57 A55-M2- B71 3 1,94 386,2

10: A52-M1- B62 3 2,11 313,1 58 A57-M2- B71 3 2,75 383,2

11: A53-M1- B62 3 2,4 373,2 59 A60-M2- B71 3 3,05 413,2

12: A54-M2- B62 3 2,62 431,2 60 A61-M2- B71 3 1,54 412,2

13: A50-M1- B63 3 2,72 351,2 61 A62-M2- B71 3 2,63 357,2

14: A50-M2- B63 3 2,72 351,2 62 A50-M2- B72 3 2,51 317,2

15: A51-M1- B63 3 2,64 403,2 63 A51-M1- B72 3 2,45 369,2

16: A52-M1- B63 3 2,22 297,1 64 A52-M1- B72 3 1,97 263,1

17: A53-M1- B63 3 2,5 357,2 65 A53-M1- B72 3 2,29 323,2

18: A51-M1- B64 3 2,73 423,1 66 A54-M2- B72 3 2,59 381,2

19: A52-M1- B64 3 2,34 317,1 67 A55-M2- B72 3 1,83 334,2

20: A53-M1- B64 3 2,59 377,1 68 A57-M2- B72 3 2,73 331,2

21: A50-M2- B65 3 3,05 413,2 69 A60-M2- B72 3 3,05 361,3

22: A51-M1- B65 3 2,9 465,2 70 A61-M2- B72 3 1,43 360,5

23: A52-M1- B65 3 2,57 359,1 71 A50-M2- B73 3 2,85 391,1

24: A53-M1- B65 3 2,78 419,2 72 A54-M2- B73 3 2,79 455,2

25: A62-M2- B65 3 3,05 401,2 73 A50-M2- B74 3 2,67 397,2

26: A50-M2- B66 3 2,54 379,2 74 A50-M1- B74 3 2,63 397,2

27: A51-M1- B66 3 2,45 431,2 75 A51-M1- B74 3 2,57 449,2

28: A52-M1- B66 3 1,99 325,1 76 A52-M1- B74 3 2,17 343,1

29: A53-M1- B66 3 2,32 385,2 77 A53-M1- B74 3 2,44 403,2

30: A59-M2- B66 3 2,55 421,1 78 A60-M2- B74 3 3,14 441,2

31: A50-M2- B67 3 2,58 365,2 79 A51-M1- B75 3 2,67 435,1

32: A51-M1- B67 3 2,5 417,1 80 A52-M1- B75 3 2,28 329,1

33: A52-M1- B67 3 2,03 311,1 81 A53-M1- B75 3 2,52 389,1

34: A53-M1- B67 3 2,35 371,1 82 A51-M1- B76 3 2,78 457,1

35: A60-M2- B67 3 3,09 409,2 83 A52-M1- B76 3 2,43 351,1

36: A50-M2- B68 3 2,35 303,2 84 A53-M1- B76 3 2,66 411,1

37: A51-M1- B68 3 2,32 355,2 85 A52-M1- B77 3 2,21 301,1

38: A52-M1- B68 3 1,76 249,1 86 A53-M1- B77 3 2,48 361,1

39: A53-M1- B68 3 2,16 309,2 87 A51-M1- B78 3 2,55 417,2

40: A57-M2- B68 3 2,58 317,2 88 A53-M1- B78 3 2,4 371,2

41: A62-M2- B68 3 2,37 291,2 89 A51-M1- B79 3 2,5 419,2

42: A50-M2- B69 3 2,84 365,2 90 A52-M1- B79 3 2,07 313,1

43: A51-M1- B69 3 2,75 417,2 91 A53-M1- B79 3 2,35 373,2

44: A52-M1- B69 3 2,35 311,1 92 A52-M1- B80 3 2,08 327,1

45: A53-M1- B69 3 2,61 371,2 93 A53-M1- B80 3 2,35 387,1

46: A61-M2- B69 3 1,71 408,2 94 A52-M1- B81 3 2,16 341,1

47: A50-M2- B70 3 2,77 403,2 95 A53-M1- B81 3 2,43 401,2

48: A57-M2- B70 3 2,95 417,2

El compuesto de la entrada Núm. 7-35, 42-61, 71-86, 89-91 y 94-95 de Tabla XVI no se incluye dentro del ámbito de los derivados de aminoindazol reivindicados.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso, para fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular seleccionado del grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular de tejido liso vascular asociada con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis por la administración a un mamífero que lo necesita una

imagen1

10 en la que R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHCONR’R", NHSO2R’ o -NHCOOR’, en los que R’ y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6

o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 de 5 o 6

15 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II)

imagen2

cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un 20 grupo, opcionalmente también sustituido, definido anteriormente para R’ o R";

m es 0 o 1;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que cáncer se selecciona de carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide,

25 tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
3. El uso de la reivindicación 1, que proporciona inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero que lo necesita es un mamífero

sometido a una terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con al menos 5 un agente citostático o citotóxico.
5. El uso de la reivindicación 1 en el que el mamífero que lo necesita es un ser humano.
6. Un procedimiento in vitro de inhibir la actividad de proteína quinasa que comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) que se define en la reivindicación 1.

10 7. Un derivado de aminoindazol representado por la fórmula (I)

imagen2

en la que R se selecciona del grupo que consiste en -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHCONR’R", NHSO2R’ o -NHCOOR’, en los que R’ y R" son, cada uno de modo independiente, un grupo

15 seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclil alquilo C1-C6 de 5 o 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R es un grupo ftalimido de la siguiente fórmula (II)

imagen2

20

cualquier R1, si está presente, está en la posición 5 o 6 del anillo indazol y representa un grupo, opcionalmente también sustituido, definido anteriormente para R’ o R"; m es 0 o 1;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; 25 con las condiciones que:

a) cuando R es -NHCOR’ y m es 0, entonces R’ es diferente de metilo, n-propilo, bencilo, 2,2-difeniletilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, o fenilo opcionalmente sustituido con cloro, hidroxi, metilo, nitro o amino;

b) cuando R es -NHCOOR’ y m es 0, entonces R’ es diferente de etilo;

c) el compuesto 3-ftalimido-indazol está excluido;

d) cuando m es 0 y R es -NHCOR’, -NHSO2R’ o =NHCOOR’, entonces R’no es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C5, arilo o arilalquilo C1-C6.
8.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHCOR’ y R’, R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.
9.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8 en el que m es 1 y R, y R’ se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.
10.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHCONHR’ o -NHCONR’R", y R’, R", R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.
11.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 en el que m es 1 y R1, R’ y R" se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
12.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHSO2R’ y R’, R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.
13.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12 en el que m es 1 y R1 y R’ se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.
14.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo -NHCOOR’ y R’, R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.
15.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14 en el que m es 1 y R1 y R’ se seleccionan, cada uno de modo independiente, de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilalquilo C1-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre.
16.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R es un grupo ftalimido de fórmula (II) y R1 y m son como se definen en la reivindicación 7.
17.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 16 en el que m es 1 y R1 se selecciona de alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, arilo, arilalquilo C1-C6, heterociclilo o heterociclilo alquilo C1-C6 de 5 a 7 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
18. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, opcionalmente

en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en: 1) 2–({3–[(anilinocarbonil)amino]–1H–indazol–5–il}oxi)butanoato de metilo; 2) N–bencil–N’–[5–(2–pirrolidin–1–iletoxi)–1H–indazol–3–il]urea;

5 3) 2–[(3–{[(bencilamino)carbonil]amino}–1H–indazol–5–il)oxi]butanoato de metilo; 4) N–isopropil–N’–{5–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}urea; 5) 2–[(3–{[(isopropilamino)carbonil]amino)–1H–indazol–5–il)oxi]–N–fenilpropanamida, 6) 2–[(3–{[(isopropilamino)carbonil]amino}–1H–indazol–5–il)oxi]butanoato de metilo; 7) N–isopropil–N’–{5–[2–(4–metil–1,3–tiazol–5–il)etoxi]–1H–indazol–3–il}urea;

10 8) N–[5–(but–3–iniloxi)–1H–indazol–3–il]–N’–isopropilurea; 9) 2–({3–[(3–fenilpropanoílo)amino]–1H–indazol–5–il}oxi)butanoato de metilo; 10) N–{5–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}ciclopropanocarboxamida; 11) 2–({3–[(ciclopropilcarbonil)amino]–1H–indazol–5–il}oxi)butanoato de de metilo; 12) N–isopropil–N’–{6–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}urea;

15 13) N–{6–[(2–metilbencil)oxi]–1H–indazol–3–il}ciclopropanocarboxamida; 14) N–{6–[(2–oxo–1–fenilpirrolidin–3–il)oxi]–1H–indazol–3–il}ciclopropanocarboxamida; 15) 2–({3–[(ciclopropilcarbonil)amino]–1H–indazol–6–il}oxi)butanoato de metilo;
19. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en la reivindicación 7, en el que R es como se 20 define en la reivindicación 7 pero diferente de un grupo ftalimido de fórmula (II), tal procedimiento comprende:

a) hacer reaccionar en condiciones ácidas un derivado de 2–amino–benzonitrilo de fórmula (III)

imagen2

en el que m es como se define en la reivindicación 7 y; si está presente, R"’ es un grupo

metilo o bencilo; con nitrito de sodio en presencia de cloruro estañoso, para obtener un

compuesto de fórmula (IV) b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con anhídrido ftálico para obtener un compuesto de fórmula (V)

imagen2

imagen2

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente de escisión de éter

imagen3

d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un agente sililante adecuado

(Riv)3SiZ en el que cada Riv es, un grupo alquilo C1–C4 lineal o ramificado, igual o diferente, y Z

es un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (VII)

imagen2

e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente protector de nitrógeno del indazol adecuado o, alternativamente, mantenerlo en un soporte de una resina polimérica

adecuada para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

imagen2

en la que Q es el anterior grupo protector o representa la resina de soporte;

f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con monohidrato de hidracina para

obtener el compuesto de fórmula (IX)

imagen2

y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con una cualquiera de las siguientes etapas g.1) o g.2);

g.1) con un reactivo adecuado de fórmula R’–Z (X), R’–COZ (XI), R’–NCO (XII), R’– 10 SO2Z (XIII) o R’OCOZ (XIV), en las que R’ es como se define en la reivindicación 7 y Z representa un átomo de halógeno o un grupo saliente adecuado, para obtener el

imagen4

en la que R es un grupo –NHCOR’, –NHCONHR’, –NHSO2R’ o –NHCOOR’ y, si 15 se desea, hacer reaccionar los compuestos que tienen R como un grupo –NHCONHR’ con un compuesto de fórmula

R"Z (XVI)

20 en la que R" es como se define en la reivindicación 7 y Z es como se definió antes, para

obtener los compuestos de fórmula (XV) en la que R es un grupo –NHCONR’R"; g.2) con a compuesto de fórmula (XVII) R’R"NH (XVII)

5 en la que R’ y R" son como se definieron anteriormente, en presencia de cloroformiato de 4–nitrofenilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XV) en la que R es un grupo –NHCONR’R"

h) hacer reaccionar cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula (XV) con

10

i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) con a derivado de fórmula R1–Z (XIX)

15

imagen5

imagen6

j) desproteger el compuesto de fórmula (XX) o, alternativamente, escindir la resina polimérica para obtener el compuesto de fórmula (I) deseado y, cuando sea deseado, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una sal farmacéuticamente aceptable del

20 mismo.
20.

El procedimiento de la reivindicación 19 en el que el compuesto de fórmula (III) es 2–amino–4–metoxi–benzonitrilo o 2–amino–5–benciloxi–benzonitrilo.
21.

El procedimiento de la reivindicación 19 en el que la etapa a) se realiza en presencia de ácido clorhídrico.

25 22. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa d), el agente sililante es cloruro de ter–butil–dimetil–sililo.
23. El procedimiento de la reivindicación 19 en el que, en la etapa e), el derivado de indazol de fórmula (VII) está sobre un soporte de resina polimérica de cloruro de cloro–tritilo.
24.

Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) definida en la reivindicación 7 y en el que R es un grupo ftalimido de fórmula (II), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal proceso comprende hacer reaccionar los compuestos de fórmula (VIII), definida en la reivindicación 21, de acuerdo con las etapas h), i) y j) del procedimiento de la reivindicación 21.
25.

Una biblioteca de dos o más derivados de aminoindazol de acuerdo con la reivindicación 7.