CZ2002532A3

CZ2002532A3 - Způsob krystalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu

Info

Publication number: CZ2002532A3
Application number: CZ2002532A
Authority: CZ
Inventors: Masafumi Fukae; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2002-05-15
Also published as: WO2001087858A1; EP1283204A4; PL351841A1; HUP0202516A2; EP1283204B1; US6784310B2; EP1283204A1; ES2320413T3; TW527351B; US20020137944A1; DE60137686D1; CN1184213C; KR20020038689A; CN1380881A; SI20817A; HRP20020122A2; AU5675801A; ATE423106T1; JP4149706B2; KR100527648B1

Description

Způsob krystalizace N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-Lalanin-N-karboxanhydr idu

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká způsobu krystalizace N-(1(S)ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu vzorce 1

ve kterém mají všechny asymetrické atomy uhlíku konfiguraci S, přičemž tato sloučenina je společným meziproduktem sloučenin, které inhibují enzym zpracovávající angiotensin (ACE), takže se tyto sloučeniny dnes běžně používají spolu s jinými léčivy, jakožto sloučeniny se silnými antihypertenzivními účinky.

Dosavadní stav techniky

Sloučeninu vzorce (1) (označovanou také jako sloučenina (1)) je možné získat reakcí N-(1-(S)-ethoxyS karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu vzorce (2) (označovaného ‘ ’ také jako sloučenina (2))

9-9

ve kterém mají všechny asymetrické atomy uhlíku konfiguraci S, s N,Ν'-karbonyldiimidazolem nebo s fosgenem. Skupina známých způsobů použití výše uvedené sloučeniny (1) zahrnuje způsob, při kterém se sloučenina (1) neizoluje z uvedené reakční směsi a je přímo podrobena následné reakci (viz. japonská patentová přihláška číslo JP-A-57-175152 a patent Spojených států amerických číslo US 5359086), a dále způsob, kdy se výšeuvedená reakční směs destiluje při sníženém tlaku za účelem odstranění rozpouštědla, odpaří se do sucha a suchý produkt se rozmělní za vzniku bílého prášku, který se používá v dalších aplikacích (viz. příklad popsaný v japonském patentu číslo JP-B-05-41159). ‘

Tyto známé způsoby použití sloučeniny (1) mají z hlediska průmyslového použití několik nevýhod. Tak například v případě, kdy se uvedená reakční směs používá přímo.v další reakci, je skupina -rozpouštědel·,-- která je možné'použít při této další reakci, omezena (pokud mezi tyto dvě reakce není vsunut stupeň výměny rozpouštědla) na rozpouštědla používaná při reakci, při které vzniká N-karboxanhydrid (NCA), nebo na směsi rozpouštědel obsahující rozpouštědlo používané při uvedené reakci, při které vzniká N-karboxanhydrid (NCA). Kromě toho jsou s tímto způsobem použití spojeny nevýhody týkající se nesnadné manipulace, a to z důvodu požadavku transportu a

·· 9 · · — ·· ···» ' · · 99 9 9 * skladování uvedeného univerzálního meziproduktu ve formě roztoku.

Dále je z již citovaného japonského patentu číslo JP-B-05-41159 známo, že sloučeninu (1) je možné získat v. práškové formě, avšak protože je tato prášková forma získána odpařením roztoku po reakci, při které vzniká N-karboxanhydrid (NCA), do sucha, nedochází k odstranění nečistot vzniklých při této reakci a tento způsob tedy není snadné provádět v průmyslovém měřítku.

Při studiu průběhu krystalizace sloučeniny (1) bylo zjištěno, že při krystalizaci v průmyslovém měřítku má sloučenina (1) velice často sklon k tvoření oleje a šupin, takže je velmi obtížné dosáhnout její.stabilní krystalizace v průmyslovém měřítku.

Podstata vynálezu

Výsledkem intenzivního výzkumu, prováděného s cílem překonat výše popsané obtíže a nevýhody, je způsob krystalizace podle předmětného vynálezu, pomocí kterého je

- ·- možné získar krystaly sloučeniny (-1), které jsou stabilní,.......

dobře se s nimi manipuluje, přičemž nedochází k tvorbě oleje a šupin, a zároveň tyto krystalické částice mají vysokou střední velikost, jež se vyjadřuje jejich průměrem, a získaný prášek má dobré charakteristické vlastnosti, přičemž tento způsob je možné v praxi provádět v průmyslovém měřítku.

Prvním aspektem předmětného vynálezu tedy je způsob krystalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N4 ·· ·· • · * » • · 9

9 9 • . « · _ '9 9' 999 9 karboxanhydridu, který zahrnuje smíchání roztoku N-(1(S)_yTT 1, _ , _τ η ₌ O _ 4= _{Λ τ} , Ί _τ _ 1 -! y>_KT_lr-, , τχ^ tz uiitJZi,_y RarkAJiiý ± u^_xcuý ±joi up¹ y ±^_υ^_α±αιι±ϋ^_ί^^_ h.ax vuAaniíyur ±uu v vz vhodném rozpouštědle s rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem za účelem krystalizace uvedeného N-karboxanhydridu, přičemž uvedený roztok N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se přidává do rozpouštědla tvořeného.alifatickým uhlovodíkem, čímž je dosaženo krystalizace výše uvedeného N-karboxanhydridu a současně je inhibován vznik oleje a šupinek této sloučeniny.

Dalším aspektem předmětného vynálezu proto je způsob krystalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu, který zahrnuje přidávání' rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku .N-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhyd.ridu ve vhodném rozpouštědle za účelem krystalizace uvedeného N-karboxanhydridu, přičemž uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem se k roztoku N-karboxanhydridu přidává postupně během doby, jež není kratší než 15 minut, a při teplotě nepřevyšující 60 °C, čímž je dosaženo krystalizace výše uvedeného N-karboxanhydridu a současně je inhibován vznik oleje a šupinek této sloučeniny.

Jednotlivé aspekty tohoto vynálezu jsou podrobně popsány v .následujícím textu.

Podle prvního aspektu předmětného vynálezu se roztok shora uvedené sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle mísí s rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem za účelem krystalizace sloučeniny (1). Aby bylo možné s výhodou provést krystalizaci sloučeniny (1) podle tohoto vynálezu, je • to • to toto • · · * • « · • · ♦ · * . é. · • · · · to · přítomnost uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem zcela nezbytná.

Uvedeným rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem mohou podle tohoto vynálezu být například acyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2, jako je pentan, 2-methylpentan, 2,2,-dimethylpentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n-dekan atd.; cyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce <3_ηΗ₂η< jako je methylcyklopentan, ethylcyklopentan, propylcyklopentan, cyklohexan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, propylcyklohexan, atd.; a směsi tvořené těmito látkami, bez omezení na uvedené příklady.

-Dále je podle předmětného vynálezu možné použít nenasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n nebo C_nH₂n-2< jako je 2-penten, 1-hexen, cyklohexen atd. a jejich směsi nebo směsi těchto rozpouštědel s výše uvedenými nasycenými uhlovodíky.

Z uvedené skupiny rozpouštědel s'e výhodně používají acyklické nebo cyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH₂n a jejich směsi-. Nejen z hlediska - krystalizace-, a i e- také z hlediska doby sušení získaných krystalů, se v průmyslovém měřítku výhodně používají rozpouštědla tvořená alifatickými uhlovodíky vybraná ze skupiny zahrnující acyklické nebo cyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 10 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH_2n a jejich směsi.

Z těchto rozpouštědel se výhodně podle předmětného vynálezu používá pentan, 2-methylpentan, 2,2-dimethylpentan, » ·» ·* .··' ·· ·· • · ' · · · ' · · · * ··· ···· -···· ·· ···· n-hexan, isohexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, rrot b \ nulz 1 nnon ť ώ η Γ'νΙ/ΊηΗονΡΤΊ mpťWIrvVlnhlPY^n.

~ J ^-ux-xxx^xx^xx, ----j “ ~ J —----------Z ethylcyklohexan, propylcyklohexan a jejich směsi. Ještě výhodněji se podle předmětného vynálezu používá pentan,

2-methylpentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, n-oktan, cyklohexan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, .

propylcyklohexan a jejich směsi. Ještě výhodněji se podle předmětného vynálezu používá n-hexan, isohexan, n-heptan, methylcyklohexan a jejich směsi a nejvýhodněji se podle předmětného vynálezu používá n-hexan, n-heptan a jejich směsi.

Výše zmíněné vhodné rozpouštědlo podle tohoto vynálezu je vybrané ze skupiny zahrnující například halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan atd.; ethery, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, terč. butylmethylether atd.; nitrily,· jako je acetonitril atd.; sterý, jako je ethylacetát, methylacetát, propylacetát, isopropylacetát, hutylacetát, isobutylacetát, pentylacetát, methylpropionát, ethylpropionát atd.; ketony, jako je aceton, methylethylketon atd.; aromatické uhlovodíky, jako je toluen atd..; a směsi uvedených rozpouštědel, bez omezení na tyto příklady. ..Výhodně se podle, tohoto vynálezu používá........

rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující dichlormethan,

1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, ethylacetát, methylacetát, isopropylacetát, aceton, methylethylketon a toluen.

Z výše uvedených rozpouštědel se vhodně podle tohoto vynálezu používají uvedené halogenované uhlovodíky, ethery a estery, přičemž zvlášť vhodně se používají halogenované uhlovodíky. Skupina výhodných halogenovaných uhlovodíků podle >—· 1— Λ ·+— x—. i- f » » Λ 1 Λ Γ, _{η η} <-7 Ί 1—, y* 111 ζ~\ l_ kj 11 <_Λ L, kJ Výild±Cí.U <c. Cl i i J_ i i ct j d í c b 10 r™sí* h 2 n 1 1— Η ί rh Ί n rpť h a n ί*

1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan a jejich směsi, přičemž z těchto rozpouštědel se zvlášť výhodně používá dichlormethan a 1,2-dichlorethan. Ještě výhodněji se podle předmětného výnálezu používá dichlormethan. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že při provádění tohoto vynálezu je možné použít i jiná rozpouštědla, jejichž výběr je omezen pouze tím, aby dané rozpouštědlo nemělo negativní účinek na způsob podle tohoto vynálezu.

(4,

Podle prvního aspektu předmětného vynálezu se směšování / roztoku sloučeniny (1) v uvedeném vhodném rozpouštědle s výše popsaným rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem provádí způsobem, jenž zahrnuje přidávání uvedeného roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle k rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem.

Teplota při přidávání roztoku ve vhodném rozpouštědle podle předmětného vynálezu výhodně nepřevyšuje 60 °C, avšak pro maximální účinnost způsobu podle předmětného vynálezu je teplota při přidávání uvedeného roztoku ve vhodném

- -rozpouštědle výhodněji. v rozmezí .od -3.0 °.C. do .50 °C, ješr.ě „ výhodněji v rozmezí od -20 °C do 45 °C.

Přidávání roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle k rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem se výhodně provádí postupně. Toto přidávání probíhá výhodně po dobu alespoň 15 minut, přičemž pro lepší krystalizaci přidávání probíhá výhodněji po dobu alespoň 30 minut, ještě výhodněji po dobu alespoň 1 hodiny.

» · ·' * '6 ·· <· * * » <

I » · · · » » · · · : · · . · · · * · »······ · · «- · · · £ « *····

Při způsobu krystal izace podle prvního aspektu předmětného vynálezu je pro dosažení mnohem lepší krystalizace, kdy v podstatě nedochází k tvorbě oleje a šupin, možné tuto krystalizací provádět tak, že se uvedený roztok sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle přidává do uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, do kterého bylo předem přidáno určité množství krystalů sloučeniny (1). Konkrétně se v tomto případě' krystalizace podle tohoto vynálezu provádí tak, že do rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem se přidávají krystaly sloučeniny (1) v množství výhodně maximálně 30 hmotnostních procent, výhodněji maximálně 20 hmotnostních procent, ještě výhodněji v množství maximálně 5 hmotnostních procent (minimální přidané množství sloučeniny (1) je obvykle 0,1 hmotnostního procenta), vztaženo na celkové množství, sloučeniny (1) obsažené v roztoku vhodného rozpouštědla, které má být přidáno do uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, čímž vzniká suspenze sloučeniny (1), do které se .přidává, výhodně postupně, uvedený roztok sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle.

Stejného účinku je možné dosáhnout přidáním části roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle k.rozpouštědlu ... .......

tvořenému alifatickým uhlovodíkem předem, čímž vznikne suspenze vysrážené sloučeniny (1), do které se následně přidává zbytek uvedeného roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle. Konkrétně se v tomto případě krystalizace podle tohoto vynálezu, při které v podstatě nedochází ke vzniku oleje a šupin, provádí tak, že do rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem se předem přidává, výhodně postupně, roztok sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle, a to v množství • ·. θ » · θ' · · θ θ <*’ · ·’ '< · · · «r< · θ' 9 <9 Θ O β 9 9 θ' θ 9 . ' θ'. .» , ...... θ ._ θ ,.·.

···· ······ ’ ·· θθθθ výhodně maximálně 30 hmotnostních procent,- výhodněji maximálně ? Π hr nrArorih v1 o o +- o J

VV-t λλλΊ m í

IQA -Lilia XI 'C hmotnostních procent (minimální přidané množství uvedeného roztoku je obvykle 0,5 hmotnostního procenta), vztaženo na celkové množství roztoku sloučeniny (i) ve vhodném rozpouštědle, které má být přidáno do uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, čímž vzniká suspenze sloučeniny (1), do které se přidává, výhodně postupně, zbytek roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle. V případě, kdy se část roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle podle předmětného vynálezu předem přidává za účelem přípravy suspenze krystalů sloučeniny (1) do rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, probíhá toto přidávání roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle .například během alespoň 6'minut, avšak pro lepší vysrážení/krystalů probíhá uvedené přidávání výhodně během alespoň 12 minut, výhodněji během alespoň 30 minut.

Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že postupné přidávání veškerého množství roztoku sloučeniny (l)'ve vhodném , - rozpouštědle podle předmětného vynálezu k uvedenému rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem během delšího _________________časového-.int ervalu-,·. ať-u.ž-*kont inuálně. nebo -.postupně,--· je'.---------— ekvivalentní kontinuální přípravě suspenze krystalů sloučeniny (1), po které následuje přidávání roztoku . sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle podle tohoto vynálezu, takže i v tomto případě je možné očekávat podobný inhibiční účinek na vznik oleje nebo šupin.

Retenční čas po přidání roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle podle předmětného vynálezu k uvedenému ·· ·* ·» ·'·. « '9 ti '♦ · '· « '«N»· * ' » '·'· · '» '· · · ·' ·;

• <· · ’· 9 9 · · *

9 9 9 9 9 9 9

9^9 99 9 9· tftt ii 9 '-'9 9 9 9 ť

rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem, není nijak

Vnnkr^ťnp 7 . 3 via V nhwH £ ί é=> tTitn Hnhb a 1 οςηηη Ω Ω m ή η π +·

Poměr vhodného rozpouštědla a rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem po skončení přidávání podle předmětného vynálezu se mění podle dané kombinace těchto rozpouštědel, která mají být použita a podle koncentrace sloučeniny (1) v roztoku vhodného rozpouštědla, který má být použit, ale vzhledem k produktivitě celého procesu a podobným hlediskům je tento poměr výhodně v rozmezí od 0,001 do 1, výhodněji v rozmezí od 0,003 do 1, výhodněji v rozmezí od . 0,003 do 0,8, zvlášť výhodně v rozmezí od 0,01 do 0,5, přičemž tyto hodnoty vyjadřují hmotnostní poměr vhodného rozpouštědla podle tohoto vynálezu ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem.

Pokud se v konkrétním případě používá jako uvedené vhodné rozpouštědlo halogenovaný uhlovodík, je uvedený poměr výhodně v rozmezí od .0,003 do 1, výhodněji v rozmezí od 0,01 do 0,5. Pokud se jako vhodné rozpouštědlo podle předmětného vynálezu používá aprotické polární rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo aceton, činí uvedený poměr ..... . ________od 0,01 do 0,7, . výhodně, od 0, 05 do 0,5. Pckud.se jako. vhodné ...... .

rozpouštědlo podle předmětného vynálezu používá ester, jako je ethylacetát, nebo aromatický uhlovodík, jako je toluen, je hodnota uvedeného poměru výhodně od 0,06 do 0,8, výhodněji od 0,1 do 0,5.

Upravením poměru vhodného rozpouštědla k rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem na předem přesně stanovenou hodnotu, je možné při výše popsaném způsobu krystalizace ·· • Φ¹' ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9·· 9 9 '9 9 9 9 · • 999 9 9 9 9 ·

Φ 9 9 — *» Φ —· 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 vysrážet alespoň 80 hmotnostních procent, výhodně alespoň 90 hmotnostních procent, výhodně alespoň 95 hmotnostních procent z celkového množství sloučeniny (1), přičemž je současně zabráněno tvoření oleje a množství vznikajících šupin nepřevyšuje 10 hmotnostních procent, výhodně 8 hmotnostních procent, vztaženo na celkové množství sloučeniny (1). Způsob podle předmětného vynálezu tedy umožňuje výrobu krystalů sloučeniny (1) ve vysokém výtěžku.

Podle prvního aspektu tohoto vynálezu je výhodné zvýšit množství vysrážených krystalů sloučeniny (1) upravením teploty směsi po skončení výše popsaného přidávání roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle, a to na teplotu nepřevyšující 25 °C, přičemž tato úprava teploty se provádí před izolací vysrážených krystalů.

Výše uvedená teplota směsi je výhodně v rozmezí od -30°C do 25 °C, výhodněji v rozmezí od -20 '°C do 15 °C. Tímto způsobem je možné dosáhnout vysrážení krystalů v dostatečné míře a získat tak krystaly sloučeniny (1) ve vysokém výtěžku.

Způsob krystalizace podle předmětného' vynálezu je možné použít nejen jako způsob rekrystalizace sloučeniny (1 j , ale rovněž jako způsob izolace sloučeniny (1) z. reakční směsi.

Roztokem sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle pro použití podle předmětného vynálezu může případně být reakční směs vzniklá při přípravě N-karboxanhydridu(NCA), kdy reaguje sloučenina (2) s N,N'-karbonyldiimidazolem nebo. fosgenem (včetně difosgenu a trifosgenu) v uvedeném vhodném rozpouštědle. Skupina rozpouštědel pro takovouto reakci, při

• · » · ’« ·' ♦ ·' • · * • β i ι» «--·♦· • · · · · · které vzniká N-karboxanhydrid (NCA), není nijak omezena až na podmínku,- že dané rozpouště msi byt stabilní za ^ΰίΐΠιΓίβκ

přípravy N-karboxanhydridu (NCA). Tak je například možné s výhodou podle tohoto vynálezu použít výše uvedené halogenované uhlovodíky, ethery, estery, nitrily, ketony a jejich směsi. Konkrétně je obvykle možné použít halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan atd.; ethery, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan atd.; estery, jako je ethylacetát atd.; nitrily, jako je acetonitril atd.; ketony, jako je aceton, methylethylketon atd. Z těchto rozpouštědel se výhodně používají halogenované uhlovodíky, přičemž zvlášť výhodně se používá dichlormethan.

Druh rozpouštědla, které se používá pro krystalizaci podle předmětného vynálezu, není nezbytně stejný s rozpouštědlem použitým při uvedené reakci, při které vzniká N-karboxanhydrid (NCA).Roztokem sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle pro použití podle předmětného vynálezu tak může být roztok získaný po reakci, při které vzniká N-karboxanhydrid, který byl podroben jednomu nebo více odpařovacím cyklům za účelem odstranění nízkovroucích složek, včetně rozpouštědla (které v případě použití fosgenu obsahuje fosgen a chlorovodík), nebo roz:ok získaný výměnou rozpouštědla použitého při uvedené reakci za rozpouštědlo vhodné pro krystalizaci podle tohoto vynálezu. Samozřejmě, že je velmi výhodné a pohodlné,'pokud se při výše uvedené reakci a při krystalizaci podle tohoto vynálezu (jakožto vhodné rozpouštědlo) používá stejné rozpouštědlo. Tak například pokud se jako rozpouštědlo při reakci, při které vzniká N-karboxanhydrid (NCA) , použ_ívá dichlormethan a pro přípravu N-karboxanhydridu (NCA) se jako činidlo používá fosgen, je možné reakční směs po skončení /φ Φ» ·Φ ΦΦ ·Φ *·

ΦΦ · '· ·Φ 9 9 Φ Φ » 9 ·'

Φ 9 9 '9 , φ φ Φ Φ · Λ

Φ Φ '^:Φ Φ ,9 9 9 9

999 9999 99 9999 φφ'^φ'ΦΦΦ reakce zahustit na vhodnou koncentraci sloučeniny (1) a takto zahuštěná směs se může výhodně použit jakožto roztok sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle podle předmětného vynálezu.

Aby byly získány vysoce kvalitní krystaly sloučeniny (1), je výhodné, pokud se před provedením krystalizace podle tohoto vynálezu odstraní ze. směsi nečistoty a barevné látky vzniklé jako vedlejší produkt pri uvedené přípravě N-karboxanhydridu, a to pomocí vhodného adsorbentu (výhodně pomocí aktivního uhlí).

Takto získané krystaly je možné izolovat obvyklým způsobem oddělení pevné látky od kapaliny, jako je odstředění, tlaková filtrace nebo odsávání, dále se tyto krystaly výhodně promývaj1.rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem a případně se suší při normálním tlaku nebo ve vakuu (vakuovým sušením).

Podle shora popsaného prvního aspektu předmětného vynálezu je možné uspokojivým způsobem provést krystalizaci sloučeniny (1), přičemž tvorba oleje a šupin je inhibována do té. míry,, že.. krysnaly...sloučeniny ..(.1.) je možné . získat, ve vysokém výtěžku.

Další aspekt tohoto vynálezu je podrobněji popsán v následujícím textu.

Podle druhého aspektu předmětného vynálezu se rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem přidává do roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle za účelem dosažení (1) . Aby bylo. možné provádět (1) výhodným způsobem, je přítomnost tvořeného alifatickým uhlovodíkem zcela kryštalizace sloučeniny krystaiizaci sloučeniny uvedeného rozpouštědla nezbytná.

y* ·· ·»' ·* ·· . ··

J· · 9 ’* '9 9 9 >.9 9 99 · i* ’· !· 9 9 9 9 «I '9 9*9 '9 9 · · · 9 v© <· · '9 9 9 '9·99 9'999 99 9999 99 ,9999

Uvedeným rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem mohou podle tohoto vynálezu být například acyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2, jako je .pentan,· ' 2-methylpentan, 2,2,-dimethylpentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n-dekan atd.; cyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH₂nř jako je cyklopentan, methylcyklopentan, ethylcyklopentan, propylcyklopentan, cyklohexan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, propylcyklohexan, atd.; a směsi'tvořené těmito látkami, bez omezení na uvedené příklady. Dále je podle předmětného vynálezu možné použít nenasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n nebo C_nH_2n-2, jako je 2-penten, 1-hexen, cyklohexen atd.a. jejich směsi nebo směsi těchto rozpouštědel s výše uvedenými' nasycenýmiuhlovodíky.

Z uvedené skupiny rozpouštědel se výhodně používají - —acyklio-ké· nebo· cyk-icxé .nas ycer.é uhlovodíky^, ob sáhuj i cí cd 5 dc atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH_2n a jejich směsi. Nejen 2 hlediska kryštalizace, ale také z hlediska doby sušení získaných krystalů, se v průmyslovém měřítku výhodně používají rozpouštědla tvořená alifatickými uhlovodíky vybraná ze skupiny zahrnující acyklické nebo cyklické nasycené uhlovodíky obsahující od 5 do 10 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH_2n a jejich směsi.

·» φ<·· φ» φφφφ

Z těchto rozpouštědel se výhodně podle -předmětného vynálezu používá pentan, 2-methylpentan, 2,2-dimethvlpentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n-dekan, cyklopentan, methylcyklopentan, cyklohexan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, propylcyklohexan a jejich směsi. Ještě výhodněji se podle předmětného vynálezu používá n-hexan, isohexan, n-heptan, isooktan, methylcyklohexan a jejich směsi. Ještě výhodněji se podle předmětného vynálezu používá n-hexan, n-heptan a jejich směsi. - ' ' ' '

1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan atd. λ ethery,- jako je tetrahydrofuran, 1,4-dióxan, terč. butylmethylether atd.; nitrily, jako je acetonitril atd.; estery, jako je ethylacetát, methylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, pentylacetát, .methylpropionát, ethylpropionát atd.; ketony, jako je aceton, methylethylketon atd.; aromatické uhlovodíky, jako je toluen atd.; a směsi uvedených rozpouštědel, bez omezení na tyto příklady. Výhodně se podle tohoto vynálezu používá rozpouštědlo vybrané , ze skupiny zahrnující dichlormethan, __________

1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-di.oxan, acetonitril, ethylacetát, methylacetát, isopropylacetát, aceton a methylethylketon.

Z výše uvedených rozpouštědel se vhodně podle tohoto vynálezu používají uvedené halogenované uhlovodíky, ethery a estery, přičemž zvlášť vhodně se používají halogenované uhlovodíky. Skupina výhodných halogenovaných uhlovodíků podle < ΦΦ ·<Ρ . '··; <·♦ ' /·' i’· · ' (· {· ίΦ Φ ·

Φ Φ Φ « *φ ι· « » 'Φ 9 -9 9 tohoto vynálezu zahrnuje dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan a jejich směsi, přičemž z těchto rozpouštědel se zvlášť výhodně používá dichlormethan a 1,2-dichlorethan. Ještě výhodněji se podle předmětného vynálezu používá dichlormethan. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že při provádění tohoto vynálezu je možné použít i jiná rozpouštědla, jejichž výběr je omezen pouze tím, aby dané rozpouštědlo nemělo negativní účinek na způsob podle tohoto vynálezu.

Dále jsou popsány podmínky při přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle podle tohoto vynálezu.

Přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle podle tohoto vynálezu se provádí postupně. Toto postupné přidávání je možné provést přidáváním uvedeného roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle kontinuálně nebo rozdělením uvedeného roztoku ve vhodném rozpouštědle na několik částí, které se postupně přidávají do směsi.

.Doba,., během které probíhá uvedené postupné přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, závisí na teplotě, koncentraci, intenzitě míchání během přidávání, avšak obvykle se přidání veškerého předem stanoveného množství rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem provádí během alespoň 15 minut. Za účelem získání krystalů s velkým průměrem částic se uvedené postupné přidávání provádí výhodně během alespoň 30 minut, výhodněji během alespoň 1 hodiny.

'·> ·' * '· 0' • · • ·

Aby byl inhíbován vznik oleje a šupin, nepřevyšuje teplota

pouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem podle tohoto vynálezu výhodně 60 °C. Pro dosažení maximální účinnosti způsobu podle předmětného vynálezu je teplota při přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem výhodněji v rozmezí od -30 °C do 50 °C, ještě výhodněji v rozmezí od 0 °C do 45 °C, přičemž při tomto rozmezí teplot dochází k vytvoření stabilních krystalů s velkým průměrem částic. Retenční čas po skončení přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem není nijak konkrétně omezen, avšak obvykle je dostatečné., pokud tato doba činí alespoň přibližně 30 minut.

Podle druhého aspektu předmětného vynálezu je výhodné během přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem zajistit za účelem inhibice tvorby oleje a šupin dostatečné míchání směsi. Intenzita míchání se vyjadřuje jako míchací výkon na jednotku objemu. Obvykle je výhodné provádět přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem za míchání, jehož intenzita .není menší než 0,1 · kilowattu/m³, výhodněji za míchání, jehož intenzita není menší než 0,3 kilowattu/m³.

Co se týče přidávání rozpouštědla podle druhého aspektu předmětného vynálezu, je výhodnější nejprve připravit suspenzi N-karboxanhydridu (tj. provést tzv. předběžnou krystalizaci) a k této suspenzi postupně přidat uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem, přičemž při tomto uspořádání je dostatečně inhibován vznik oleje a šupin a zároveň je možné získat krystaly s částicemi o velkém průměru.

ie ·:«

Množství suspenze, přθÓÍD Θžπέ Rirystétlizcici, které se připravuje při výše popsané

ΤΊ y> 4 Υ> Ί —i O U 1/lz v A 4“ Λ z-swx z-\ <-r z-, ν'. » Ί /-» — a i'x— i i u_ íix j u j\ jvch j\x c unc oiLic; cenu f c*±c <c hlediska produktivity toto množství výhodně·nepřevyšuje 30 hmotnostních procent, výhodněji toto množství nepřevyšuje 20 hmotnostních procent a ještě výhodněji toto množství nepřevyšuje 10 hmotnostních procent, vztaženo na celkové množství N-karboxanhydridu získané na konci krystalizace. Minimální množství suspenze připravené předběžnou krystalizací je obvykle 0,1 hmotnostního procenta.

Uvedenou suspenzi je při předběžné krystalizací možné získat postupným přidáním předem stanoveného množství rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku uvedeného N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, takže dojde k vytvoření směsi uvedeného vhodného rozpouštědla a * rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, ve které dochází k částečné krystalizací sloučeniny (1), přičemž vzniklé krystaly slouží dále jako nukleační částice, nebo je možné uvedenou suspenzi získat přidáním krystalů uvedeného N-karboxanhydridu k roztoku tohoto anhydridu ve vhodném rozpouštědle. Kromě toho je možné použít oba tyto přístupy společně.

Výhodné složení směsi pro získání shora popsané suspenze není možné definovat pomocí krystalizačních koncentrací a rozpouštědel, která se mají použít, avšak pokud se rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem přidává k roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle, činí hmotnostní poměr tohoto vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem výhodně od 0,1 do 10, výhodněji od 0,1 do 5 a ještě výhodněji od 0,1 do 3.

Konkrétně oři ^oužiti dichl .· · * «

-·> · ;· ’ *· ί· ιι· >'·

ί· · · (· · » k··' *··· ·· <«·

1.9 · 9 9 -9' »· · 9 ί· ,·· 9 ·

Λ· * ' · • · · · · · +- 4_ U . . ~3----C. .---—, - uianyuiui U-LcUlU, acetonitrilu nebo acetonu jakožto vhodného činidla, činí hmotnostní poměr vhodného činidla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem pro získání suspenze při uvedené předběžné krystalizaci.výhodně od 0,2 do 5, výhodněji od 0,2 do 3, zatímco při použití ethylacetátu, toluenu a podobných rozpouštědel jakožto vhodného činidla, činí hmotnostní poměr vhodného činidla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem pro získání suspenze při uvedené předběžné krystalizaci výhodně od 0,3 do 7, výhodněji od 0,3 do 5. Pro dosažení uspokojivé nukleace a růstu krystalů během předběžné krystalizace podle tohoto vynálezu se rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem přidává do směsi výhodně po částech nebo kontinuálně tak, aby při tomto procesu nedošlo k vysrážení krystalů-najednou. Doba přidávání tak činí alespoň 12 minut a pro dosažení uspokojivé nukleace a růstu krystalů činí tato doba obvykle přibližně 30 minut, výhodněji více než 30 minut.

V případech, kdy se uvedená suspenze připravuje přidáním krystalů N-karboxanhydridu do roztoku tohoto N-karboxanhydridu ve vhodném, rozpouštědle- podle tohoto vynálezu, j e výhodné řídit koncentraci uvedeného roztoku N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle tak, aby koncentrace N-karboxanhydridu byla v těsném sousedství bodu nasycenosti roztoku. Toto řízení koncentrace je možné provést buď přímo upravením koncentrace daného roztoku výše uvedeného N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle nebo změnou teploty tohoto roztoku a/nebo přidáním předem stanoveného množství rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem podle předmětného vynálezu.

• 4 ·· ·4 ·· · <·· • · · · · ,· · .·

.T Ci v ο χ rrs ο ζε provádem postupného ^jrrdavanr roipcuiteo±u tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku uvedeného

N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle během delší doby a zastavení přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku uvedeného N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle v okamžiku zahájení krystalizace, a to za účelem umožnění růstu krystalů, nebo jakýkoli jiný způsob regulace rychlosti krystalizace, po kterém následuje přidání zbytku předem stanoveného množství rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, má stejný účinek jako způsob krystalizace zahrnující výše popsaný stupeň předběžné krystalizace.

V následujícím textu je popsán vzájemný poměr vhodného rozpouštědla a rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem při způsobu krystalizace podle druhého aspektu předmětného vynálezu.

Poměr vhodného rozpouštědla a rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem po. skončení přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem podle předmětného vynálezu se mění podle dané kombinace těchto rozpouštědel, která mají být- použita a podle-koncentrace sloučeniny (1}· v roztoku --------vhodného rozpouštědla, který má být použit, ale vzhledem k produktivitě celého procesu a podobným hlediskům je tento poměr výhodně v rozmezí od 0,001 do 1, výhodněji v rozmezí od 0,003 do 0,8, zvlášť výhodně v rozmezí od 0,01 do 0,5, přičemž tyto hodnoty vyjadřují hmotnostní poměr vhodného rozpouštědla podle tohoto vynálezu ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem.

·*

• ·*	• ©		··	··	.9 9
·· « '· .	•	•	• ’· .	•	• © a
,· ·	•	•	;·	9	• ' ·
• ·	• a	β	© • * a ©	9 9 9	a « t © · © a

Pokud se v konkrétním případě používá jako uvedené vhodné rozpousteuiu iiSiOyenoveny uhlo^^ uvedenv oorněr vvhodně v rozmezí od 0,003 do 1, výhodněji v rozmezí od 0,01 do 0,5. Pokud se jako vhodné rozpouštědlo podle předmětného vynálezu používá aprotické polární rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, acetonitril nebo aceton, činí uvedený poměr od 0,01 do 0,7, výhodně od 0,0.5 do 0,5. Pokud se jako vhodné rozpouštědlo podle předmětného vynálezu používá ester, jako je ethylacetát, nebo aromatický uhlovodík, jako jetoluen, je hodnota uvedeného poměru výhodně od 0,06 do 0,8, výhodněji od 0, 1 do 0,5 .

Upravením poměru vhodného rozpouštědla k rozpouštědlu tvořenému, alifatickým uhlovodíkem na předem přesně stanovenou hodnotu, je možné při výše popsaném způsobu krystalizace vysrážet alespoň 80 hmotnostních procent, výhodně alespoň 90 hmotnostních procent, výhodně alespoň -95 hmotnostních procent z celkového množství sloučeniny (1) , .přičemž se ve vysokém výtěžku získávají krystaly, jejichž střední velikost, vyjádřená·průměrem částic, není nižší než 200 mikrometrů a zároveň je zabráněno tvoření oleje a množství vznikajících šupin nepřevyšuje .5 hmotnostních procent, výhodně 3 hmotnostní procenta, · vztaženo na celkové mnežsaví . scučer. íny .(1! . .......

Podle druhého aspektu tohoto vynálezu je výhodné .zvýšit množství vysrážených krystalů sloučeniny (1) upravením teploty kapaliny po skončení výše popsaného přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle na teplotu nepřevyšující 25 °C, přičemž tato úprava teploty se provádí před izolací vysrážených krystalů. Výše uvedená teplota směsi je výhodně v rozmezí od

-h ·· . ·· ·· • '· · · · 9 · ·

9 · A · '· · · · .· · · '9 '9 9 -999

9 ·-··· 9 9 9 99 9

-30°C do 25 °C, výhodněji v rozmezí od -20 °C.do 15 °C. Tímto způsobem je možné dosáhnout vysrážení' krystalů v dostatečné míře a získat tak krystaly sloučeniny (1) ve vysokém výtěžku.

Způsob krystalizace P^! naie;

N- ilio Í.11 použít nejen jako způsob rekrystalizace sloučeniny (1), ale rovněž jako způsob izolace sloučeniny (1) z reakční směsi.

• ·- ' - Roztok sloučeniny (1) ve vhodném rozpouštědle má stejné # · .

složení jako odpovídající roztok popsaný výše v souvislosti š prvním aspektem tohoto vynálezu.

Takto získané krystaly je možné izolovat obvyklým způsobem oddělení pevné látky od kapaliny, jakó -je odstředění, tlaková filtrace nebo odsávání, dále se tyto krystaly .výhodně' promývají rozpouštědlem tvořeným alifatickým·uhlovodíkem a případně se suší při normálním tlaku nebo ve vakuu (vakuovým · sušením) . .

Podle shora popsaného .druhého aspektu předmětného vynálezu je .možné uspokojivým způsobem provést krystalizaci • sloučeniny (1), přičemž tvorba oleje a šupin je inhibována do té míry, že je možné získávat ve vysokém výtěžku stabilní . - krystaly sloučeniny (1) tvořící prášek s dobrými charakteristickými vlastnostmi, přičemž velikost krystalů •sloučeniny (1) , vyjádřená střední hodnotou průměru částic, je obvykle alespoň přibližně 200 mikrometrů. Předpokládá se, že získání stabilních krystalu sloučeniny (1), jejichž častíce h jsou velké, přispěje velkou měrou ke stabilizaci

V h sloučeniny (1) během dlouhodobého skladování nebo během ř'

R'· skladování při vysokých teplotách.

• ·· ·· φφ ·· ·· • •φ « · · 9 φ Φ 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9.9

9 ‘9 9 9. 9 9 9

999 9999 99 ···· «Φ^··Φ·

Příklady provedení vynálezu

Níže uvedené příklady slouží pro podrobnější ilustraci podstaty tohoto vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho „ ~ u luioaií .

V níže uvedených příkladech byla prováděna studie přeměny

N- (1 (S) -ethoxykarbonyl-3-fe.nylpropyl) -L-alanin-Nkarboxanhydridu _; vé ' forme-roztokunebo krystal-ů- na odpovídající ethylester, přičerrtž k uvedené přeměně docházelo v ethanolu obsahujícím triethylamin a po skončení každé.reakce byla provedena analýza- vysokoúčinfiou kapalinovou chromatografií (HPLC). , .Při analýze vysokóúčinnou 'kapalinovou chromatografií --(HPLC) byly použity následující podmínky: .1 .7

Chromatograf:- Shimadzu Corporation -LC-9A;

Kolona: Kolona ODS -vyráběná společností Nippon Buňko-Co., rozměry 4,6 .milimetru x 250 milimetrů,.’ náplň: Finepak SIL-C18-r5; * '

Eluční činidlo: ’ acetonitril/60milimolá'rní fosfátový pufr v ; objemovém poměru 35:65;

J?růtokj 0,8 mililitru/minutu; ' · - ý _ _

Detekce: při vlnové délce 210 nanometrů (UV detektor);

Teplota: 30 °C.

Příprava roztoku N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl).-Lalanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle

Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o' objemu 2 litry, která byla opatřena zpětným chladičem,'bylo přidáno 25 gramů ··

Λ 9 ' 9

9

99H9 «· «· • · * • ·

9

9 9 • · · • · 99 9 9

99

9 9 ·

9 9 » · · ·

9-9

9999 (89,6 milimolu) Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalaninu a 500 mililitrů dichlormethanu a touto směsí bylo za neustálého míchání probubláno 32 gramů fosgenu. Následně byla reakční směs 8 hodin zahřívána k varu, přičemž teplota olejové lázně byla 50 °C. Po skončeni reakce byl dichlormethan (obsahující fosgen a chlorovodík) oddestilován při sníženém tlaku. Ke zbytku byl přidán dichlormethan za vzniku roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu o koncentraci přibližně 62 hmotnostních procent (výtěžek 98 procent).

Příklad 1 »W';

&. Se'

V

63,2 gramu roztoku Ν-(1 (S)-ethpxykarbonyl-3-fenylpropyl)L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci .

hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 1 hodiny přidáno při teplotě -12 °C k 250 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem, byl .0.,.15).. ..Vysrážené .krystaly--N-.(.l (S) -erhoxy- ----karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 50 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny, zvlášť a bylo zjištěno, že jejich hmotnost činila přibližně 6 hmotnostních procent z celkového množství krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje.

Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 37,2 gramu suchého produktu (výtěžek 93 procent, chemická čistota 98 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic 50 mikrometrů).

Příklad 2

63,2 gramu roztoku N-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent,' který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 30 minut přidáno při teplotě 45 °C k 250 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 4 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku. rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,15). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Biichnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich hmotnost činila přibližně 8 hmotnostních procent z celkového množství krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 36,8 gramu suchého produktu (výtěžek 92 procent, chemická čistota 98 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic 20 mikrometrů).

• 4.

Příklad 3

160 gramů roztoku Ν- (1 (S)-ethoxykařbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 60 hmotnostních procent, který byl připraven.způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 1 hodiny přidáno při teplotě 27 °C k 700 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 1 hodiny ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,13). Vysrážené krystaly Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Bůchnerově nálevce a promyty 200 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny' zvlášť a bylo zjištěno, že jejich hmotnost činila přibližně, 5 hmotnostních procent z celkového množství krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly. sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 92,1 gramu suchého produktu (výtěžek 94 procent, chemická čistota ,98,, procent, optická čistota alespoň 99 procent e . e . , _ střední průměr částic 20 mikrometrů) .

Příklad 4 .

100 gramů roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku Ν-(1(S)-ethoxyφ φ φ φ · φ φ φφφ φ .· · φ ·

Φ · '· φ 9 • Φ · karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném . uozpouštsclls, ίο γ 1 ο ίο θ ίο θ m 15 minut přidáno při topiotě 27 °C k 700 mililitrům n-hexanu, ve kterém bylo suspendováno 1,9 gramu krystalů N-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu (koncentrace krystalů byla přibližně 1,8 hmotnostního procenta) a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 1 hodiny ochlazena na teplotu 10 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr·’ uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,08).

Vysrážené krystaly· N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány.odsátím na Bůchnerově nálevce a promyty 80 mililitry n-hexanu. Během filtrace nedocházelo k tvorbě šupin. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje'. Získané vlhké'krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 61,4 gramu suchého produktu (výtěžek 96 procent,, chemická čistota alespoň 99 procent, optická čistota -alespoň 99 procent, e, e·., střední průměr částic 40 mikrometrů) . .

Příklad 5' · ________. . 5. gramů z cc-ikového.. množství. i60 gramů rozteku N- (1 (S).-_________ ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent,, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 15 minut přidáno při teplotě 27 °C k 700 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě, čímž došlo k předběžné krystalizaci (hmotnostní poměr

uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,004 a množství vzniklé suspenze činilo 2,3 hmotnostního procenta). Poté byl do směsi během 15 minut při teplotě 27 °C přidán zbytek uvedeného dichlormethanového roztoku (tj. 155 gramů) a výsledná směs byla 30 minut míchána při této teplotě. Směs byla směs během 1 hodiny ochlazena na teplotu 10 ’C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,-13). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na.Buchnerově nálevce a promyty 130 mililitry n-hexanu. Během filtrace v podstatě nědocházelo k tvorbě šupin. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané -vlhké krystaly byly sušeny .15 hodin ve vakuu při’teplotě 25-°C a bylo získáno 94,8 gramu suchého produktu (výtěžek 95 procent, chemická čistota*alespoň 99 procent, optická čistota alespoň., 99 procent- e. e., střední průměr částic 40 mikrometrů) .. .. . , . ,

Příklad 6 ' ·

26,4 gramu roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)•L - aia-ni η - N - k ar bo xan hy d r idu _ .v., d 1 c h .1 o r me t hanu o konc entraci __ · hmotnostních procent, který byl. připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 30 minut přidáno při teplotě °C k 300 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 3 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku

φ φ · · φ φ φ φ φ · · · φ · φ « φ · · φ φ · φ φ φ · · φ · φφφ φ φ φ •Φ ·«·· ·· «·ΦΦ rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,05). vysrážené krystaly Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 50 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 2 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 15,7 gramu suchého produktu (výtěžek 96 -procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně mikrometrů).

Příklad 7

131,6 gramu roztoku Ν-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl) L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 30 minut přidáno při teplotě 35 °C k 152 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána-při -stejné teplotě.. Poté byla směs. během 3 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,5). Vysrážené krystaly Ν- (1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanín-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 150 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní

Λ » • ·

procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 75,0 gramů suchého produktu (výtěžek 92 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně mikrometrů).

Příklad 8 gramů ethylacetátového roztoku obsahujícího 24 gramů .Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu (jehož koncentrace byla 50 hmotnostních procent) bylo během 30 minut přidáno při teplotě 35 °C k ‘ 250 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 3 hodin ochlazena, na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem,byl 0,15). Vysrážené krystaly Ν-(1(S)-ethoxýkarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 60 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny 'ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo

---------_zj iš těno, že -j ej ich množství -čin,ilo-.^řúbližně...3__:._hmo_tnpstní......_ procenta z celkové hmotnosti krystalů.' Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 22,3 gramu suchého produktu (výtěžek 93 procent, optická čistota alespoň . 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 30 mikrometrů).

··

Příklad 9

63,2 gramu acetonového roztoku obsahujícího 39,2 gramu N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu (jehož koncentrace byla 62 hmotnostních procent) bylo během 30 minut přidáno při teplotě 30 °C k 250 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 2,5 hodiny ochlazena na teplotu 5 °C á 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,15). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Bůchnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno/ že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 34,4 gramu suchého produktu (výtěžek 88 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 40 mikrometrů).

Příklad 10

63,3 gramu tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 39,2 gramu N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu (jehož koncentrace byla 62 hmotnostních procent) bylo během 30 minut přidáno při teplotě 35 °C k 250 mililitrům n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána pří stejné teplotě. Poté byla směs během 3 hodin ochlazena na * ·· ·· ·4' ··

9 · 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 '9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 99 9999 teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,15). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 37,8 gramu suchého produktu (výtěžek 96 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 30 mikrometrů).

Příklad 11 . 63,3 gramu roztoku N- (1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl).L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném • roz-pouštědle ,- -bylo během -30 - minut přidáno při. teplopě............

°C k 240 mililitrům isóoktanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 3 hodin ochlazena na teplotu 5 .°C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,15). Vysrážené krystaly N- (1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu. Po skončeni filtrace

4' · · · · · · 4 4 4 4 ·· 4' · 4 · . *' · · ’· 9 9 ·<

• 9 9 9 '4 '· φ '· • 9 9 9 9 9 9-9 9-9

9 · 4 4 '444

444 4444 _Μ 44 4444 44 4444 byly šupiny ulpěné na^-stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 38,0 gramů suchého produktu (výtěžek 97 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., .střední průměr částic přibližně mikrometrů).

Příklad- 12

63,3 gramu roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném, příkladu přípravy roztoku Ň-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 30 minut přidáno při teplotě 35 °C k.. .235 mililitrům methylcyklohexa-nu a výsledná směs byla 30 minut'míchána při stejné teplotě. Poté byla směs během 3 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní .poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,15).

...... -----........-—Vysrážené- krysraly N- (1 (S) -ethoxykarbony 1-.3-.f enylpropyl ) -Lalánin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchneřově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu. Po skončení filtrace byly šupiny ulpěné na stěnách nádoby usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů.. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 40,4 gramu suchého produktu (výtěžek 95 procent, optická čistota alespoň ·< ·· i»·' ·· ·4>

•’· «' · }· »’ · '9 '·' · «.

• 9 · . * » !<> '· ' '·· ' · · '· · 9 9 . · · ······· .. ·· 9 99 9 ' 9 9 99 9 9 procent e.e., střední průměr částic přibližně

Příklad 13 i

K 253 gramům roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v.dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N* . karboxanhydrídu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 30 minut přidáno při teplotě 40 až 41 °C 200 mililitrů n-hexanu a . výsledná směs.byla 30 minut míchána při stejné teplotě ' (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,71 a množství vzniklé suspenze činilo přibližně 25‘hmotnostních procent). Poté bylo do směsi přidáno během .1 hodiny při teplotě 40 až 41 °C 800 mililitrů n-hexanu a výsledná. směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě. Následně byla směs _ř · během 1 hodiny ochlazena na teplotu 5 °C a 2 hodiny míchána 'při této teplotě (hmotnostní poměr'uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem - ······- -·- po skončení · krystalizace . byl . 0,14 ).. Vysrážené . krystaly ' N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-.

karboxanhydrídu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a < promyty 200 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných . krystalů byla výborná) . Po vyjmutí, suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo .· zjištěno, že jejich množství činilo přibližně .2 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny ·· ·· ·· ··

4' 4· * 4 ¹4 4 9 '· '9< 4 4' • 4 · « '4 4 4 14

9 9 9 4 <4 4 -4 4

4 <4 4 * 4 4 9 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 145,9 gramu suchého produktu (výtěžek 93 procent, chemická čistota alespoň procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 400 mikrometrů) . Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,7 až 1,3 kilowattu/m³. ,

Příklad 14

K 63,2 gramu roztoku N- (1 (S) -ethoxykarbonyl-3fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v ' dichlormethanu o .‘koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku.

. N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 15 minut 'přidáno při teplotě 35 °C 50 mililitrů n-hexanu a při stejné teplotě bylo do směsi přidáno 0,5 gramu výše uvedeného N-karboxanhydridu. Výsledná směs byla 30 minut míchána (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,71 a množství vzniklé suspenze činilo přibližně 20 hmotnostních procent). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při

-· ......- -teplotě 35 -°C 200 mililitrů, n-hexanu a výsledná, směs byla _ hodinu míchána při stejné teplotě. Následně byla směs během 1 hodiny ochlazena .na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této b teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení

V krystalizace byl 0,14). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty

100 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů

byla výborná). Po vyjmutí suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné — —· 4 _A 4 s—, L-S Z—. 4— ν'» A z“' 1—» η 1 ( lid j c J b c i i o t b 11 a c-11 u .

:špp.v zvlášť a b^1 7Ťíšťpnn. ?p ÍAŠich

V _L- l_A. v, _*. ~ j — — — — _, — — množství činilo přibližně 2 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 37,6 gramu suchého produktu (výtěžek 96 procent, chemická čistota alespoň 99 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 400 mikrometrů). Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,5 až

1,3 kilowattu/m³.

Příklad 15

K 63,3' gramu roztoku Ν-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3- . fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v.dichlormethanu o. koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku ,N-(1(S)-ethoxykarbony!-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle’, bylcběhem 30 minut přidáno' při teplotě 35 °C 100 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána (hmotnostní poměr uvedeného vhodného ro zpo-u-š-bědia ku ro zpouš-t-ědl u tvoře němu. a 1 i fa o i c kým ... uhlovodíkem byl 0,35). Poté bylo do směsi přidáno během.

hodiny při teplotě 35 °C 200 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě. Následně byla směs během 1· hodiny ochlazena na teplotu 5 °C a 1, hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení krystalizace byl 0,12). Vysrážené krystaly Ν- (1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N37

/· · · · _· · · · · · karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 50 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů byla výborná). Po vyjmutí suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně i hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 37,7-gramu suchého produktu (výtěžek 94 procent, chemická čistota alespoň 98 procent, optická .čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 38.0 mikrometrů) . Míchání během.

krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,4 až 1,3 kilowattu/m³.

'Příklad 16

K 63,2 gramu roztoku N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl)-L-alanin-N-kar.boxanhydridu v. dichlormethanu o koncentraci 62’'hmotnostních. procent, který byl přípraven způsobem' popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninrNkarboxanhydridu ve vhodném. rozpouštědle, bylo během 90 minut ------------------přidáno při-teplotě -45- C 250. -mili.l i t rů .n-hexa.nu._a__ výsledná______ > směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,14). Následně byla směs během 2 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě. Vysrážené krystaly N—(1(S) ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty

100'mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů • · e βββ byla'výborná) . Po vyjmutí suspenze z nádoby' byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zv-lasť a byle zjisteno,· ze jejich množství činilo.přibližně 3 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 37,9 gramu suchého produktu (výtěžek 94 procent, chemická čistota alespoň 97 procent, . optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 300 mikrometrů). Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,42 až 0,8 kilowattu/m³.

Příklad 17

K 131,6 gramu roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N- (1.(S) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl) -L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 30 minut přidáno při teplotě 18,až 23 °C 50 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě — (hmocnoszní poměr uvedeného vhodného -rozpouštědla- ku-----------------— — rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 1,52). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při teplotě 24 až 26 °C 102 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě. Následně byla směs během 2 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku . rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení krystalizace byl 0,5). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxy39

.· · >··'·· karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 200 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů byla výborná) . Po vyjmutí suspenze z nádoby byly .šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 75,1 gramu suchého produktu (výtěžek 92 procent, chemická čistota alespoň 99 procent, optická'čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 200 mikrometrů). Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající' přibližně 0,7 až

1,3 kilowattu/m³.

Příklad 18

K 26,3 gramu roztoku N-(1 (S)'-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N^_karbb‘xáňhýdrrdú vě“vhodném' rozpcuštěd'. e, bylo během 15' minut přidáno při teplotě 15 až 18 °C 50 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána,při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,30). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při teplotě 18 až 23 °C 250 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána při. stejné teplotě. Následně byla směs během 2 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě • '.·»'· i· * • Λ · · ···· ee 'βςί® (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení krystalizace byl 0,05). Vysrážené krystaly N- (1- (S) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Bůchnerově nálevce a promyty 60 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů byla výborná). Po vyjmutí suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 5 hmotnostních procent z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a^;bylo získáno 15,2 gramu suchého produktu .(výtěžek 94 procent, chemická čistota alespoň 99 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně

200 mikrometrů). Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,7 až 1,3 kilowattu/m³.

Příklad 19

K 63,2 gramu roztoku N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních .procent, který byl připraven v ‘způsobem popsaným ve'výše uvedeném příkladu přípravy.roztoku N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 15 minut přidáno pří teplotě 15 °C 50 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,73). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při teplotě 15 až 18 °C 200 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána

9 ··	··		··		Φ·	99
• · 9 9	•	•	• ·	β	9	9 9
9 9	*	•	: ·	•	•	•
9 9	• • ·	•	θ θ	•	9 9	9999

při stejné teplotě. Následně byla směs během 2 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku . rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení krystalizace byl 0,15). Vysrážené krystaly N—(1(S)— ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu byly izolovány odsátím na Btichnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů byla výborná). Po vyjmutí suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 5 hmotnostních procent z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké' krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 36,7 gramu suchého produktu (výtěžek 94 procent, chemická čistota alespoň 99 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 200 mikrometrů). Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,7 až

1,3 kilowattu/m³.

Příklad 20 _________. K 48,0 gramům ethylacetátového rozteku obsahujícího ”

24,0 gramů N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Ňkarboxanhydridu v dichlormethanu (jehož koncentrace byla 50 hmotnostních procent) bylo během 30 minut přidáno při teplotě 30 °C 50 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,73). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při teplotě 30 °C 200 mililitrů n-hexanu a

·· ·· « · • ·· · ·» ·«

9 9 9 9 9 9

9 9

9 9999 výsledná směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě. Následně byla směs během 3 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a.

hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení kryštalizace byl 0,15). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu byly izolovány odsátím na·Buchnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů byla výborná). Po vyjmutí' suspenze z nádoby byly 'šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství činilo přibližně 2 hmotnostní procenta z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 23,3 gramu suchého produktu (výtěžek 95 procent, chemická čistota alespoň 98 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 200 mikrometrů). Míchání během kryštalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,4 až 1,3 kilowattu/m³.

Příklad 21

---------- K.63,2 gramu-acetonového- roztoku.obsahujícího 39,2 gramu

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu v dichlormethanu (jehož koncentrace byla 62 hmotnostních procent) bylo během 30 minut přidáno při teplotě 15 °C 50 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,73). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při teplotě 15 °C 200 mililitrů n-hexanu a • #· ·* «© ©* «· • β « · « · © · w · 9 « • ··· e .© · © · · o · · ©·· *·· «©©· »n ·<·«» e· ,,»··· výsledná směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě.

Následně byla směs během 1 .hodiny ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení krystalizace byl 0,15). Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu byly izolovány odsátím na Buchnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných krystalů byla výborná). Po vyjmutí suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno.,, že jejich množství činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný vznik oleje. Získané vlhké krystaly byly sušeny· 15 hodin ve. vakuu při teplotě 25 ‘ °C a bylo získáno 34,7 gramu suchého produktu (výtěžek 88 procent, chemická čistota alespoň 99 procent, optická čistota' alespoň 99. procent e.e., střední průměr částic přibližně 200 mikrometrů) Míchání během- krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,4’ až 1,3 kilowattu/m³. · - . .

Příklad 22 · ______________íC_6 3.,. 3..gramu . tetrahyďrofuranového roztoku ob sáhu. ji. čího____

39,3 gramu N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu v dichlormethanu (jehož koncentrace byla 62 hmotnostních procent) bylo během 30 minut přidáno při teplotě 30 °C 50 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 30 minut míchána při stejné teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem byl 0,73). Poté bylo do směsi přidáno během 1 hodiny při teplotě 30 °C 200 mililitrů n-hexanu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána při stejné teplotě. Následně byla směs během 2 hodin ochlazena na teplotu 5 °C a 1 hodinu míchána při této teplotě (hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení krystalizace byl 0,15). Vysrážené krystaly Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu byly izolovány odsátím na Bůchnerově nálevce a promyty 100 mililitry n-hexanu (filtrovatelnost získaných 'krystalů byla výborná)·.' Po vyjmutí'suspenze z nádoby byly šupiny ulpěné na jejích stěnách usušeny zvlášť a bylo zjištěno, že jejich množství.činilo přibližně 1 hmotnostní procento z celkové hmotnosti krystalů. Nebyl pozorován v podstatě žádný'vznik oleje. Získané'vlhké krystaly byly sušeny 15 hodin ve vakuu při teplotě 25 '°C a bylo získáno 38,9 gramu .suchého. produktu (výtěžek 97 procent, chemická čistota alespoň 98 procent, optická čistota alespoň 99 procent e.e., střední průměr částic přibližně 200 mikrometrů). Míchání během krystalizace probíhalo s intenzitou odpovídající přibližně 0,4 •až 1,3 kilowattu/m³.

Srovnávací příklad ;_____:·„ 323,0 .gramů roztoku..N-.(.L(S: zeohoxykarbonyl-3-fenylpropyl) L-alanin-N-karboxanhydridu v dichlormethanu o koncentraci 62 hmotnostních procent, který byl připraven způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu přípravy roztoku Ν- (1 (S.) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, bylo během 4 hodin ochlazeno na 'teplotu -12 °C a roztok byl 1 hodinu míchán při této teplotě. Vysrážené krystaly N-(1(S)-ethoxykarbony1-3-fenylpropyl)-L-alanin-Nkarboxanhydridu byly izolovány odsátím na Bůchnerově nálevce a promyty 200 mililitry n-hexanu (nebyl pozorován vznik oleje ani šuDÍn) . ' Získané vlhké krvstalv bvl.v snšp.nv 15 hnHin vp

i. ' ---— -------- ----- - - ---_Λ -- J — J - ------ _a — - - - ------ - vakuu při teplotě 25 °C a bylo získáno 53,1 gramu suchého produktu (výtěžek 26,7 procenta).

Až dosud nebyl popsán žádný jednoduchý způsob získání sloučeniny (1) v krystalické formě s dobrou zpracovatelností, který by bylo možné provádět v průmyslovém měřítku. Avšak způsobem podle předmětného vynálezu jé možné.získat vysoce čistý produkt, protože výtěžek krystalů při uvedeném způsobu je alespoň 90 procent, přičemž tyto krystaly mají velkou velikost vyjádřenou průměrem částic. Kromě toho je možné způsobem podle tohoto vynálezu izolovat sloučeninu (1) se zachovanou, výjimečně vysokou optickou čistotou.

Podle předmětného vynálezu je možné získat Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydriď v krystalické formě, přičemž získané krystalické částice mají vysokou .střední velikost, jež se vyjadřuje jejich průměrem, a získaný ' prášek má dobré charakteristické vlastnosti zajišťující jeho dobrou zpracovatelnost a zároveň při tomto způsobu, který je •možné v praxi provádět v průmyslovém měřítku, nedochází k „.tv.o.rb_ě...o.lej e..a._šupin.... _T_________ . ___________________________________ _r_________„_________________

Claims

PATENTOVÉ

• · · • · · · • · « • · .· · · • · • * • · · β · · « • · · ββ e9· · • · « • β · β

NÁROKY

1. Způsob krystalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fénylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu, vyznačující se tím, že zahrnuje smicháváni roztoku N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle s rozpouštědlem tvořeným alifatickým uhlovodíkem za účelem krystalizace uvedeného N-karboxanhydridu, přičemž uvedený roztok N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se přidává do rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, čímž je dosaženo krystalizace výše uvedeného N-karboxanhydridu a současně je inhibován vznik oleje a šupinek této sloučeniny.
2. Způsob krystalizace podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při přidávání uvedeného roztoku

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle k rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem nepřevyšuje 60 °C.
3. Způsob krystalizace podle nároku 2, vyznačující se tím, že teplota při přidávání uvedeného roztoku

............N-(l.( S) -e thoxykarbonyl-3-f enylpropy I -L-alanin-N- ·...................

karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle k rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem je v rozmezí od -30 °C do 50 °C.
4. Způsob krystalizace podle nároku 3, vyznačující se tím, že teplota při přidávání uvedeného roztoku

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle k rozpouštědlu

6.

obsahujíci nebo C_nH_2ri-2

Způsob • φφ φφ φφ Φ· φφ φφφ φ · φφ φ φ · φ · φ φφφ φφφ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ tvořenému alifatickým uhlovodíkem, je v rozmezí od -20 °C do 45 °C.
5. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až

4, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem je vybráno ze skupiny zahrnující nasycený uhlovodík obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+₂ nebo C_nH_2n, nenasycený uhlovodík od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2na jejich směsi.

krystalizace.podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo- tvořené alifatickým uhlovodíkem je vybráno ze skupiny zahrnující nasycený uhlovodík obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH_2n a jejich směsi.
7. Způsob krystalizace podle nároku. 6, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem je vybráno ze skupiny zahrnující pentan, ý 2-methylpentan, n-hexan, isohexan, n-heptan,. n-oktan, . cyklohexan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan,

.............. .1______: .._pr.opy.lcykloh.exan.. „a......jej.ic.h směs ----------- ----------------.......
8. Způsob krystalizace podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem je vybráno ze skupiny zahrnující n-hexan, isohexan, n-heptan, methylcyklohexan a jejich směsi.
9. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je i?

f &

vybrané ze skupiny zahrnující hydrogenovaný uhlovodík, ether, nitril, ester, keton a jejich směsi.
10. Způsob krystalizace podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1.2- dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan,

1.1.2- trichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, terč. butylmethylether, ácetonitril, ethylacetát, methylacetát, propylacet.át, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, pentylacetát, methylpropionát, ethylpropionát, aceton, methylethylketon a jejich směsi.
11. Způsob krystalizace podle nároku 9, vyznačující se tím,, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující halogenovaný uhlovodík, ether, ester a -jejich směsi.
12. Způsob krystalizace podle nároku 11, vyznačující se tím, že .uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1,2-dichlorethan, .1,1,1-trichlorethan,

....--------------—--------: --1.,.1,.2a.tr ich loret han,- -tet-r-a-hydr-o-fura-n--, ---I, -4-=-d-ioxa-n-,— ··- - ---- ----terč. butylmethylether, ethylacetát., methylácetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, pentylacetát, methylpropionát, ethylpropionát a jejich .směsi.
13. Způsob krystalizace podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedeným vhodným rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík.

• ' · ·· ·· • · · · • « >4 φ'>

Ί
14. Způsob krystalizace podle nároku 13, vyznačující se tzm, ze uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan,

1, 1,2-trichlorethan a jejich směsi.
15. Způsob krystalizace podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedeným vhodným rozpouštědlem je dichlormethan.
16. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až

15, vyznačující se tím, že uvedené přidávání roztoku ΝΉ1 (S).-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se provádí postupně.
17. Způsob krystalizace podle nároku 16, vyznačující .se tím, že uvedené postupné přidávání roztoku

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se·provádí během , alespoň 15 minut.
18. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až

- . -----------...-------17, vyznačující se tím, že uvedené’přidávání’ rozteku . N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle k uvedenému rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem se provádí za podmínek, kdy se do uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem předem přidá krystalický N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydrid.

Φ φ· · · φ · · · • · φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ
19. Způsob krystalizace podle nároku 18, vyznačující se tím, že množství krystalického Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu, které se předem přidává do uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, činí maximálně 30 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost Ν-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3f enylpropyl-L-alanin-N-karboxanhy.dridu obsaženého v roztoku ve vhodném rozpouštědle, který má být následně přidán do výše uvedeného rozpouštědla.
20. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až

19, vyznačující se tím, že uvedené přidávání roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle k uvedenému rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem se provádí, za podmínek, kdy se do uvedeného rozpouštědla tvořeného i

alifatickým uhlovodíkem předem přidá část uvedeného roztoku ve vhodném rozpouštědle, čímž vznikne suspenze vysráženého Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-Lalanin-N-karboxanhydridu, a k této suspenzi se přidává zbytek výše uvedené} )Ztoku ve vhodném rozpouštědle.
21..._________._______Způsob, krystalizace podle nároku . 20,vyznačuj ící se tím, že množství roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, které se předem přidává do uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem, činí· maximálně 30 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-Lalanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle, který má být přidán do výše. uvedeného rozpouštědla.
22. . . Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až

21, vyznačující se tím, že množství vysrážených krystalů se zvyšuje upravením teploty směsi po skončení uvedeného přidávání na teplotu v rozmezí od -30 °C do 25 °C.
23. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až

22, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení uvedeného přidávání je v rozmezí od 0,001 do 1.
24. Způsob krystalizace podle nároku 23, vyznačující se tím,.že hmotnostní poměr uvedeného dobrého rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení uvedeného přidávání je v rozmezí od 0,003 do 1.
25. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že uvedeným roztokem

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N. karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle je roztok vzniklý při přípravě uvedeného N-karboxánhydridu (NCA), který se ..... ,__________.získává... reakcí ..N- (1 CS) -ethoxy karbony 1-3 -f enylpropyl •alaninu s N,N'-karbonyldiimidazolem nebo fosgenemnebo roztok získaný tak, že se tento roztok vzniklý při přípravě uvedeného N-karboxanhydridu zahustí nebo podrobí výměně rozpouštědla.
26. Způsob krystalizace podle nároku 25, vyznačující se tím, že nečistota nebo barevná složka vzniklá jako vedlejší produkt při uvedené přípravě N-(1(S)-ethoxy52 karbony1-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu (NCA) se před zahájením kryštalizace odstraňuje pomocí adsorbentu.
27. Způsob kryštalizace podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo pro přípravu roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu (NCA) je shodné s rozpouštědlem použitým při jeho přípravě.
28. Způsob kryštalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu, vyznačující se tím, že zahrnuje přidávání rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridů ve vhodném rozpouštědle za účelem kryštalizace uvedeného N-karboxanhydridu, přičemž uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem se postupně přidává do roztoku N-karbox-anhydridu ve vhodném rozpouštědle během alespoň 15 minut a při teplotě nepřevyšující 60 °C, čímž je' inhibován vznik oleje a šupinek uvedeného N-karboxanhydridu .
29: Způsob kryštalizace podle nároku 28, vyznačující se tím, že teplota při přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle je v rozmezí od -30 °C do 50 °C.

• · · • é ·· • · ·· ·' · • ·' • • • ♦ • ♦ • .♦ • • • • • '· • * • • 9 • • ··· • • • · • • ···«
30. Způsob krystalizace podle nároku 29, vyznačujíc! se tím, že teplota při přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle je v rozmezí od 0 °C do 45 °C.
31. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 28 až

30, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem je vybrané ze skupiny zahrnující nasycený uhlovodík.obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH_2n, nenasycený uhlovodík obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2nnebo C_nH_2n-2 a jejich směsi.
32. Způsob krystalizace podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem je vybrané ze skupiny'zahrnující nasycený uhlovodík obsahující od 5 do 12 atomů uhlíku obecného vzorce C_nH_2n+2 nebo C_nH_2n a jejich směsi.
33. Způsob krystalizace podle nároku 32, vyznačující se

..,..._______ tím,... že uvedené rozpouštědlo—tvořené, alifatickým.....c—......

uhlovodíkem je vybrané ze skupiny zahrnující pentan, 2-methylpentan, n-hexan, isohexan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n-dekan, cyklopentan, cyklohexan, methylcyklohexan, ethylcyklohexan, propylcyklohexan a jejich směsi.
34. Způsob krystalizace podle nároku 33, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým

• ·♦ ·· ·· *· i·· • · · · • • • • ^r9 '· 9 • • • '· '· • · • • '· • · · ·'· ··· • ·· · · · ·

uhlovodíkem je vybrané ze

Ί dnhoYtm n-Vicsnťpn ΐ

--_xx_xx_xxx, XX XX^-£^ x^s^xx f -*. x_z x_- J X Lskupiny zahrnující n-hexan,

22 ri ^^Ax r mot* Vu zl rlzl XUVS^ <xllj JVU z-s V~l Z-\ τ τ —·. v-\ o11 z\ o. 11 směsi.

^r.
35. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 28 až 34, vyznačující se tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující halogenovaný uhlovodík, ether, nitril, ester, keton a jejich směsi.
36. Způsob krystalizace podle nároku 35, vyznačující se . tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující halogenovaný uhlovodík, ether, ester a jejich směsi.
37. Způsob krystalizace podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedeným vhodným rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík. ’
38. . Způsob krystalizace podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny ? zahrnující dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan,

Á- -...... ........- 1-, 1,2-trichloretnan, -tetrahydrofuran, - 1,4-dioxan, terč. butylmethylether, acetonitril, ethylacetát, methylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, pentylacetát, methylpropionát, k _; ethylpropionát, aceton, methylethylketon a jejich směsi.

£

It
39. Způsob krystalizace podle nároku 36, vyznačující se tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

Pr £

1.2- dichlorethan, 1,1,l-trichlorethan,

1.1.2- trichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, terč. butylmethylether,. ethylacetát, methylacetát,' propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, isobutylacetát, pentylacetát, methylpropionát, ethylpropionát a jejich směsi.
40. Způsob krystalizace podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedené vhodné rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující dichlormethan, 1,1-dichlorethan,

1,2-dichlorethan, 1,1,l-trichlorethan,

1,1,2-trichlorethan a jejich směsi.
41.

Způsob krystalizace podle nároku 40, vyznačující se tím, že uvedeným vhodným rozpouštědlem je dichlormethan,
42. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 28 až

41, vyznačující se tímý že přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se provádí za neustálého míchání jehož intenzita není menší než

-------- 0,-í -kilowattu/m³.--------------- ~ .......'* “ 3'
43. Způsob krystalizace podle nároku 42, vyznačující se tím, že přidávání uvedeného rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku N-(1(S)-ethoxykarbonyl 3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se provádí za neustálého míchání, jehož intenzita není menší než 0,3 kilowattu/m³.

·· ·· • '·
44. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 28 až 43. wznaěu-iíeí se tím. že ořidávání uvedeného

- r - -----— - - — · - i.

rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle se provádí tak, že se nejprve připraví suspenze uvedeného N-karboxanhydridu, do které se následně postupně přidává uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem.
45. Způsob krystalizace podle nároku 44, vyznačující se tím, že množství předem připravené suspenze uvedeného N-karboxanhydridu není vyšší než 30 hmotnostních procent z celkového množství Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu získaného po skončení krystalizace.
46. Způsob krystalizace podle nároku 44 nebo 45, vyznačující se tím, že příprava uvedené suspenze se provádí postupným přidáváním rozpouštědla tvořeného alifatickým uhlovodíkem k roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle a/nebo přidáním krystalického

........... - N-(1 (S)-erhoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alan i.n-N- ......karboxanhydridu k uvedenému roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve £ vhodném rozpouštědle.
47. Způsob krystalizace podle nároku 46, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo tvořené alifatickým uhlovodíkem se přidává k roztoku Ν-(1 (S)-ethoxykarbonyl3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu ve vhodném • φφ φφ φ φ ♦ φ Φ· • φ φ • φ ·'» • φ ·· φ · rozpouštědle v takovém poměru, tohoto rozpouštědla k uvedenému této předběžné krystalizaci byl aby hmotnostní poměr vhodnému rozpouštědlu při v'rozmezí.od 0,1 do 10.
48. Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 28 až

47, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla ku rozpouštědlu tvořenému ) alifatickým uhlovodíkem po skončení uvedeného přidávání

- je v rozmezí od 0,001 do 1.

f

Ϊ

I i, 49. Způsob krystalizace podle nároku 48, vyznačující se : ‘ tím, že hmotnostní poměr uvedeného vhodného rozpouštědla >-· ' ku rozpouštědlu tvořenému alifatickým uhlovodíkem po skončení uvedeného přidávání je v rozmezí od 0,003 do i 0,8. ·

Způsob krystalizace podle kteréhokoli z' nároků 28 až 49, vyznačující se tím, že množství-vysrážených krystalů se zvyšuje upravením teploty směsi po skončení uvedeného přidávání na teplotu v rozmezí od -30 °C do 25 °C.

Způsob krystalizace podle kteréhokoli z nároků 28 až ______ vyznačující se- tím, že--uvedeným roztokem - —‘—

Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu ve vhodném rozpouštědle je roztok vzniklý při přípravě uvedeného N-karboxanhydridu (NCA), který se získává reakcí Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-Lalaninu s Ν,N'-karbonyldiimidazolem nebo fosgenem, nebo roztok získaný tak, že se·tento roztok vzniklý při přípravě uvedeného N-karboxanhydridu zahustí nebo .podrobí výměně rozpouštědla.

JP

52 .

·* ·* .4* 44 > ·· 'Λ ♦ « • ·

4 4 · φ'· · »4 ··>·

Způsob krystalizace podle nároku·51, vyznačující se tím

OTO ΤΤΥΊ θ' τ * i, j. _ i v 11 ci ο±νώΓϊα v£H±js.±d JdW vedlejší produkt při uvedené přípravě N-(l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-N-karboxanhydridu (NCA) se před zahájením krystalizace odstraňuje pomocí adsorbentu. '
53. Způsob krystalizace podle nároku 51 nebo 52, vyznačující se)tím, že vhodné rozpouštědlo pro přípravu roztoku Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanin-Nkarboxanhydridu je shodné s rozpouštědlem použitým při jeho přípravě.