CZ2002702A3

CZ2002702A3 - Léčiva obsahující xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy

Info

Publication number: CZ2002702A3
Application number: CZ2002702A
Authority: CZ
Inventors: Hugo Seinfeld
Original assignee: Hugo Seinfeld
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2002-07-17
Also published as: CN1177591C; ATE277622T1; PL353881A1; DE50008024D1; IL148336A; DE19940748A1; ES2230181T3; RU2002107675A; RU2270669C2; HK1048263A1; IL148336A0; CN1371282A; BR0013645A; HUP0202888A3; HUP0202888A2; NO20020937D0; EP1206267A1; EP1206267B1; US20060069057A1; ZA200201301B

Description

Vynález se týká léčiv, která jako účinnou složku obsahují xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy. Dále se vynález týká použití těchto xenogenních oligoribonukleo-tidů a/nebo polyribonukleotidů pro léčbu infekcí způsobených Herpesviridae a kožních malignit.

Dosavadní stav techniky

Viry čeledi Herpesviridae jsou celosvětově rozšířené patogeny, vůči kterým je většina obratlovců málo odolná. Nejdůležitějšími humánními herpetickými viry jsou herpes simplex virus 1 a 2 (HSV-1, HSV-2), varicella zoster virus (VZV) a humánní cytomegalovirus (HCMV). HSV vyvolává v imunokopetentních jedincích léze kůže nebo sliznic, které se mohou jako recidiva s rozličnou četností znovu vracet.

Podle lokality lézí se rozlišují různé herpetické viry, například herpes labialis nebo herpes genitalis atd.

Dosavadní způsoby léčby u takových virů se zaměřují hlavně na inhibici virové replikace, například pomocí Acycloviru jako známého inhibitoru virové DNA-polymerázy. Avšak virus se může časem stát rezistentní vůči Acycloviru, což se týká zejména herpes simplex. Kromě toho běžné prostředky sice zajišťují při akutních lézích zmírnění, ale nemohou účinně zabránit recidivám.

Koncem šedesátých a počátkem sedmdesátých let se v rámci výzkumu transplantací zjistilo, že tkáň předběžně upravená pomocí xenogenních heterogenních nukleových kyselin nebo slabé antigeny vykazují v různých imunologických výzkumných metodách podstatně zvýšené antititry. Tyto výsledky se dále potvrdily pomocí většího počtu rozličných antigenů ve zkouškách in vivo a in vitro. Neposkytly se ale žádné odkazy, že by nukleové kyseliny a zejména oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy xenogenního původu mohly být vhodné pro potírání virových infekcí.

Především v USA se ve stejné době provedly pokusy s definovanými syntetickými polynukleotidy a oligonukleotidy, zejména ribonukleotidy, které však se kvůli vysoké toxicitě dále nesledovaly in vivo.

Z US 4,213,970 je jako antivirový prostředek znám preparát tRNA, který obsahuje rovněž DNA. Tento prostředek se používá především ve vodném médiu a musí se denně nebo každé dva dny znovu používat. Nedá se z toho vyrozumět možnost zabránění recidivě. V FR 2,713,487 se popisuje homeopatický prostředek mezi jiným pro léčbu infekčních onemocnění, který má obvykle ve vodném roztoku zředění 10³⁶, takže nukleová kyselina, která se v něm nachází a při které se může jednat o DNA nebo RNA, se teoreticky už vůbec nemůže vyskytovat.

Úkolem předloženého vynálezu proto bylo poskytnutí léčiva, které je vhodné pro léčbu infekcí způsobených Herpesviridae a rovněž maligních kožních onemocnění. Dále je úkolem tohoto vynálezu poskytnutí léčiva, které snižuje četnost recidivy při lézích kůže, zejména při lézích způsobených viry.

Podstata vynálezu

Změněný list

Tento úkol se řeší podle vynálezu pomocí léčiva, které jako účinnou složku obsahuje xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy.

Ve smyslu předloženého vynálezu výraz xenogenní znamená, že ribonukleová kyselina pochází z jiného organismu než organismus, který se má tímto léčit, tedy takové oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy, které nepocházejí z toho organismu, kterému se má léčivo podávat. Přednostně se u xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů použitých podle vynálezu jedná o oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy ze zvířecích tkání (jako je například hovězí tkáň, fetální telecí tkáň), rostlin a jednobuněčných organismů, především z buněk kvasinek (zejména Saccharomyces cerevisiae). Používají se přednostně oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy z organismů, které jsou podle možnosti vývojově vzdáleny organismu, který se má léčit. U léčiv.pro lidi se tedy přednostně používá RNA ze zvířecích tkání nebo obzvláště přednostně z rostlin nebo jednobuněčných organismů, jako jsou například buňky kvasinek.

Základem vynálezu jsou zkoušky s přípravky RNA při infekcích způsobených herpetickými viry. Při tom se zdůrazňuje, že nanášení izolované xenogenní RNA na kožní léze pacientů s herpes simplex labialis, herpes simplex cruris disseminata a herpes simplex genitalis, nehledě k samotnému účinku na léze, kromě toho překvapivě významně snížilo rovněž četnost recidivy u pacientů, kteří léta trpěli často opakovanými recidivami. Potom se zjistilo, že uvedená RNA je podobně účinná rovněž při kožních nádorech, například bazaliomech.

Oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy používané podle vynálezu jsou netoxické a samy o sobě nikoli antigenní.

Účinně se mohou používat přípravky celkové RNA a jejích solí a sloučenin. Obzvláště přednostní je tRNA. Jako způsob • ·· · · · · · • ♦ · · ♦ ♦ • ♦ · · · · ♦ získávání RNA použitelných podle vynálezu je obzvláště přednostní extrakce fenolem, speciálně způsoby zde označované jako metoda I a II.

Účinné množství xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů na dávkování je u každého pacienta závislé na různých faktorech, jako je například lokalizace lézí nebo velikost a rozpínavost postižené plochy a rovněž způsob podávání. Dávkovači rozsah je od 0,1 mg výše na dávkovači jednotku. Dolní mez množství na dávkovači jednotku je přednostně alespoň 0,5 mg, více přednostně alespoň 2 mg, ještě více přednostně alespoň 5 mg; a horní mez je přednostně 5 mg, více přednostně 20 mg, ještě více přednostně 10 mg.

Léčivo podle vynálezu přednostně obsahuje xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy v podstatě v bezvodé formě, jako jsou například vločky, prášky, granulát, masti apod. Oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy však mohou být k dispozici také jako roztok ve vodě nebo v jiném rozpouštědle.

Přídavně může léčivo podle vynálezu obsahovat fyziologicky přijatelné nosiče, pomocné látky, ředidla a/nebo přísady a/nebo adjuvans.

Galenické formulace, které obsahují xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy podle vynálezu, se mohou pro orální aplikaci vyrábět jako tablety, cucavé a žvýkací tablety, kapalné suspenze, prášky nebo granuláty, emulze, v tvrdých a měkkých kapslích, sirupech nebo elixírech, jako retardety nebo osmotické kapsle pro pomalé uvolňování.

Jinou galenickou formou s obzvláště výhodným účinkem jsou bezvodé masti ze směsí PEG.

Podávání se provádí přednostně topicky, ale rovněž orálně, parenterálně, rektálně nebo inhalací. Výraz parenterálně se zde týká subkutánních, inravenózních, • · * · • · · · · · ··· · · · · · · intramuskulárních a intrasternálních injekcí nebo infúzních technik.

Při topické aplikaci se použitá celková RNA nebo RNA přednostně nanáší na postižené místo ve formě prášků nebo směsí PEG (tedy v bezvodé formě), při prášcích se kůže může popřípadě mírně navlhčit. Ta se potom přednostně nechá volně vysušit na vzduchu.

Přednostní formou provedení vynálezu je formulace léčiva pro léčbu nemoci způsobených Herpesviridae, které u těchto nemocí rovněž snižuje četnost recidiv. Obzvláště přednostní je prostředek podle vynálezu pro léčení lézí vyvolaných herpes simplex viry a herpes zoster (VZV), například lézí způsobených herpes simplex labialis (puchýřky na rtech) a herpes simplex genitalis.

Xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy a léčivo podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu kožních malignit, jako například bazaliomů.

Dalším předmětem vynálezu je použití uvedených xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění způsobených Herpesviridae a kožních nádorů.

Léčba při lézi nebo recidivě se přednostně provádí co nejdříve, přičemž již jednorázové použití snižuje četnost opakovaného výskytu.

Přídavně k léčbě lidí xenogenními oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy podle vynálezu se mohou léčit rovněž teplokrevné živočichy, jako například koně, skot, ovce atd.

Vynález se dále vysvětluje pomocí následujících příkladů a výsledků pokusů.

·· 0»·· ·· • 0 · • 0 · · · · • · · 0 · · • 0

0 ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Získávání oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů použitelných podle vynálezu

Příslušná literatura popisuje četné metody získávání nukleových kyselin, nukleotidů a nukleosidů, které jsou odborníkovi v daném oboru známy. Dvě metody s malými modifikacemi, které spočívají ve fenolizaci, se zde používají přednostně, metoda I pro získávání celkové RNA (Gergiev, G.

P. a Mantieva, V. L., Biochim. Biophys. Acta 61, 153 (1962)) a metoda II pro získávání tRNA (Bauer S. et al., Biotechnology and Bioengineering 15, 1081 (1973)). Obě metody slouží k extrakci větších množství.

Metoda I

15% suspenze pivních kvasinek (Saccharomyces cerevisiae) v pufru (A) [0,001 M EDTA, 0,01 M pufru Tris-HCl, pH 5 až 6, % sacharózy, 0,5% SDS (dodecylsulfát sodný), 0,3% Na-desoxycholát] se 3 minuty při 10 °C a 3000 ot./min homogenizovalo v míchacím zařízení (Waring Blendor). Homogenizát se smíchá se stejným objemem roztoku (B) [80% rekrystalizovaný fenol v pufru (A), 0,1 % 8-hydroxychinolinu, 1,2 % diethylpyrokarbonátu] a potom se 30 minut pomalu míchá při 60 °C. Všechny pufrové roztoky se připravily z deionizované vody, která se předtím vytřepala s bentonitem. Potom se fenolizovaný homogenizát 15 minut centrifugoval při 10.000 g a při teplotě místnosti (přibližně 20 °C). Vodná fáze se odebrala, fenolová a mezifáze se odhodila. Vodná fáze se smíchala se stejným objemem směsi roztoku (B) a chloroformisoamylalkohol (96:4) v poměru 1:1 a extrahovala tak, jak se popisuje výše. Vodná fáze se třikrát vytřepala s polovičním objemem diethyletheru, aby se odstranil zbývající fenol.

ΦΦ φφφφ • · φφφφ φφ φφ • · · · · • φ φ φ

Roztok se nanesl na 2% octan sodný a RNA se vysrážela pomocí 2,5 objemů absolutního ethanolu.

Vysrážené RNA se odstředila při 0 °C a 5000 ot./min a extrahovala v ledově chladném 0,01 M pufru Tris-HCl, pH 7,0 a 0,001 M MgCl2- K odbourání případné DNA se roztok smíchal s elektroforeticky čistou pankreatickou DNázou (4 pg/ml) a inkuboval 3 hodiny při 22 °C. Potom se zbytky proteinů, DNáza a RNázy 3 hodiny štěpily pronázou (10 gg/ml) při 37 °C. Během této doby se také pronáza rozložila tím, že se sama štěpila. Roztok RNA se 20 minut při 60 °C extrahoval roz^tokem (Β) , jak je popsáno výše, za mírného míchání, fáze se oddělily centrifugaci, vodná fáze se odebrala a vytřepala s diethyl^etherem. Po přidání octanu sodného (konečná koncentrace 2 %) se RNA vysrážela pomocí 2,5 objemu ethanolu a odstředila. Sraženina se extrahovala pomocí chladného 2% octanu sodného, vysrážela pomocí 2,5 objemu ethylalkoholu a nechala stát přes noc při -20 °C v alkoholické směsi. Potom se sraženina odstředila a promyla dvakrát 75% ethanolem, dvakrát absolutním e thanolem a or dvakrátt diethyletherem. Po vysušení v sušárně se získala sypká suchá RNA, která se uložila při teplotě místnosti v tmavé sklené nádobě.

Metoda II

Tato metoda slouží k extrakci velkých množství kvasinek (kilogramová množství).

Daná hmotnost kvasinek se homogenizovala ve čtyřnásobném množství pufru (A) (viz metodu I výše) v chladném prostoru. K homogenizátu se přidalo 40 % (objem/objem) fenolového roztoku (B) a 5 % (hmotnost/objem) kostek ledu z deionizované vody a směs se 30 minutt míchala. Supernatant se odsál a ještě dvakrátt fenolizoval, jak se popisuje v metodě I. Vodné supernatanty se shromáždily v jedné nádobě, ve které se nacházela suspenze *· ·· * · · · • · · • · ·

9 ·

99 9 99 • · 9 • · · ·♦ · ♦ · • · 999

9

999

DEAE-celulózy (přibližně 10 % (hmotnost/objem), Whatman DE-22), odpovídajíc polovičnímu objemu shromážděných supernatantu. DEAE se udržovala v suspenzi za míchání 30 minut. Potom se DEAE nechala během hodiny sedimentupvat. Supernatant se odsál. Mezitím se mezifáze a fenolová fáze ještě dvakrát 30 minut míchaly s alikvotním množstvím roztoku (C) (83 % deionizované vody, 15 % (hmotnost/objem) kosttek ledu, 2 % koncentrovaného octanu hořečnatého [0,5M octtan hořečnatý v 0,25 merkaptoethanolu] a potom se nechaly 70 až 80 minut oddělovat. Vodné supernatanty se přenesly do nádoby s DEAE, znovu míchaly a nechaly usadit. Supernatant se odsál a DEAE se tak, jak se popisuje výše, promyla nejdříve dvakrát roztokem C, potom ještě jednou roztokem (D) (2 objemy koncentrovaného octanu hořečnatého, objemy .koncentrovaného NaCl [3,75M NaCl ve vodě], 0,2 objemy koncentrovaného Tris-HCl [2,5M Tris-HCl, pH 7,5 ve vodě, 96 objemů vody]).

DEAE-celulóza se potom vložila do kolony, kt^erá byla v dolní části uzavřena. Všechny další kroky se prováděly v chladném prostoru při 4 °C. Kolona se promyla roztokem (D) (12-násobní množství obsahu kolony), průtoková rychlost 1,4 1/h (pouze působením tíhové síly). Potom se tRNA eluovala roztokem E [2 objemy koncentrovaného octanu hořečnatého,

0,2 objemu koncentrovaného Tris-HCl, 14 objemů koncentrovaného NaCl a 84 objemů vody, konečná koncentrace NaCl 0,525 M] s průtokem 3 1/h. Frakce, které obsahovaly více než 35 A₂6o nm jednovtek/ml, se spojily a vysrážely 1,5 objemu ethanolu. Další postup odpovídá metodě I.

Alternativně se může poslední sraženina extrahovat ve vodě a lyofilizovat.

Variantou této metody je obvyklá fenolizace výchozího materiálu: Z horní fáze se vysráží pomocí isopropylalkoholu surová tRNA. Sraženina se po odstředění extrahuje sodnoacetátovým pufrem a chromatografuje na DEAE-celulóze. Eluce • fl ·· fl · · 9

9 9

9 9 flflfl flflflfl · · · · flflfl 9

9 9 9 9

9 9 9

9999 99 •9 ···· «

• fl·· •

• flfl se provádí pomocí gradientu směsi octanu sodného a chloridu sodného, jak je známo biochemikům zkušeným v daném oboru. Vhodné frakce, viz výše, se stanoví pomocí měření kvocientů a spojí. tRNA se vysráží ethanolem, sraženina se extrahuje jako výše a přednostně lyofilizuje.

Následující testy se použily pro zkoušku čis^toty celkové RNA a tRNA a pro jejich charakterizaci:

Bílkoviny se stanovily podle Lowryho, 0. H. et al., (J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)) a pomocí A260/A280 = 2, DNA podle Dische (Mikrochemie 8, 4 (1930), celková RNA podle Mejbauma (Physiol. Chem. 258, 117 (1939)), kvantitativní stanovení tRNA a aminokyselin po^dle Sprinzla a Sternbacha (Methods in Enzymology 59, 182 (1979)), toxicita podle M. Ndldnera (osobní sdělení), bezpyrogennost in vitro podle DAB 1997 (test LAL) a in vivo podle Ph. Eur./DAB 1997.

Výsledky zkoušek:

(Vlastnosti celkové RNA a RNA, průměrné hodnoty z 10 testů)

Absorpce

A260/A28O = 1,94-2,0

Analýza C, Η, N

c	32,67	32,42
H	5,22	5,20
N	2,29	2,00
s	korensponduj ícími	hodnotami	různých celkových RNA a tRNA.
UV	a IR-spektra
	UV a IR-spektra	se mění,	jsou téměř stejná, ale nejsou

identická, podle biologických látek.

Molekulová hmotnost

00

0 0 0 0

0 0 0

0 0 0 0

0*· 000· 0* «

Celková RNA a tRNA z kvasinek a 22 000 až 27 000 daltonů (průměrná hodnota), měnící se při různých přípravcích;

•0 ···· 0 0 • <··

Proteiny 2,3 %

1,9 %

0,9 %

DNA (celkový oobsah) neg. celková RNA Saccharomyces cerevisiae neg. tRNA Saccharomyces cerevisiae neg. celková RNA bovinního původu

Průměrná, obecně obvyklá kvalita. Zlepšená čistota nepřinesla žádný významně zlepšený terapeutický účinek při nepřiměřeně vyšších nákladech.

Skladba	aminokyselin	při RNA,	střední hodnota
Lysin	69 až 85	pmol/A₂	60 jednotek
Phe	41 až 55
Ser	39 až 50
Val	77 až 90

zkoušek

Tyto střední hodnoty se mění u kvasinek vzorků v uvedeném rámci.

z různých

Toxicita

Zkouška akutní toxicity na myši:

Zvířata: samce myší NMRI od firmy Janvier, Francouzsko

Aplikace: intravenózně do ocasní vény

Doba pozorování: 24 hodin

Rozsah zkušebního výběru: n = 10 v nejvyšší koncentraci Testovaná látka: a. bovinní celková RNA

b. tRNA z pivních kvasinek (Saccharomyces cerevisiag)

Rozpouštědlo: 0,9 % NaCl ve vodě p.i.

44

4 4 4 4

4 4 4 •4 4444

4 4 444 • 4 4 1

4 4 4 4 4

4 444 44 4444

Výsledek: Až do maximálního dávkování 1 g/kg/10 ml i.v. neprojevovala pokusná zvířata během doby pozorování 24 hodin žádné nápadnosti.

Bezpyrogennost

A. Obsah pyrogenů celkové RNA a t-RNA popsaných výše se stanovila pomocí in vit^ro testu na endo^toxiny podle DAB 1997 (LAL TEST) a na králících podle Ph. Eur./DAB 1997.

1. Celková RNA

Endotoxinoyvý standard EC 5

Amébocytový lyzát

- Deklarovaná citlivost: 0,-06 EU/ml

- Nalezená citlivost: 0,05 EU/ml

Zkušební roztok: 100 mg RNA rozpuštěné v 20 ml vody-LAL (0,5%)

Výsledek: Obsah endo^toxinů ve zkušebním roztoku 0,5% zředěném vodou-LAL (1:5): < 0,03 EU/ml.

2. tRNA

Endotoxino^vý standard EC 5

Amébocytový lyzát

- Deklarovaná citlivost: 0,06 EU/ml

- Nalezená citlivost: 0,06 EU/ml

Zkušební roztok: 100 mg RNA rozpuštěné v 20 ml vody-LAL (0,5%)

Výsledek: Obsah enddAtoxinů ve zkušebním roztoku 0,5% zředěném vodou-LAL (1:10): < 0,03 EU/ml.

B. Zkouška na bezpyrogennost in vivo podle Ph. Eur./DAB 1997

1. Celková RNA

Zkušební roztok: 1% testovaná látka v bezpyrogenní vodě

p.i.

•ft ftft·» • ft ftft • ftft · • · · • ftft ftftft • ftft · ftft • · ftftftft • · · • ftft • ft ftftftft

Dávka: 1,0 ml/zvíře

Zvířata: 3 králíky, podle DAB 1997

Výsledek: Součet rozdílů teplot 3 králíků byl 1,05 °C, pyrogeny se tedy nedaly dokázat.

2. tRNA

Zkušební roztok: 1% testovaná látka v bezpyrogenní vodě

p.i.

Dávka: 1,0 ml/zvíře

Zvířata: dvakrát 6 králíků, podle DAB 1997

Výsledek:

a. součet rozdílů teplot 6 králíků: 5,40 °C

b. součet rozdílů teplot 6 králíků: 4,10 °C, do· káza.telné pyrogeny.

Příklad 2

Důkazy účinnosti látek podle vynálezu .

pacientů, z toho 40 s herpes simplex I (h. labialis) a 30 pacientů s herpes simplex II (h. genitalis) všichni s častými recidivami se ošetřili celkovou RNA. RNA pocházela z extrakcí bovinní fetální tkáně, kromě játer. Prášková RNA se nanesla na lehce zvlhčené léze, 5 až 10 mg podle velikosti léze, a nechala vysušit. Všichni pacienti se pozorovali 1 rok.

pacientů ve vztahu k recidivám nereagovalo (non-res ponder), 7 pacientů se nemohlo vyhodnotit kvůli nedostatečné komplianci. Zbývající pacienti, kteří jinak měli ročně několik recidiv, vykazovali významné snížení recidiv. Vyhodnocení se provádělo pomocí neparametrického Mannova-Whitneyho U-testu. Signifikance výsledků byla p > 0,001. (SPSS, Npar, Mannův-Whitneyho U-test).

V dvojnásobné slepé sttudii s dobou pozorování 1 rok . se dvě skupiny po 100 pacientech s herpes simplex labialis a herpes simplex genitalis s více než 4 recidivami ročně ošetřily bovinní celkovou RNA, jak se popisuje výše, nebo · · • 4 0 · • 4 4

4 4

4·

4 4· 4 4

4« 0004

4 4

4 444

4 4 « 0 4 » 40

44 * 4 4 4

0 »

4 4

4444 tRNA z pivních kvasinek. Vyhodnocení se provádělo po roce pomocí programu SPSS, Npar TESTT: Mannův-Whitneyho a X²test.

Ve srovnání s pacienty léčenými placebo byl pokles recidiv vysoce signifikantní. U obou byl p > 0,001. Rozdíl mezi oběma RNA nebyl velký.

Tyto výsledky odůvodňují použití RNA u pacientů zejména proto, že během několika let nebylo možno sledovat žádné vedlejší účinky nebo toxické projevy.

Při použittí popsaných látek u faciálního herpes simplex u pacientů, kteří měli rovněž faciální bazaliom, se zjistilo, že tento ustupuje. Proto indikace prostředku podle vynálezu zahrnuje rovněž malignity.

toto toto

Claims

1. Použití xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů pro výrobu bezvodého léčiva pro topickou léčbu infekcí způsobených Herpesviridae a/nebo kožních nádorů, přičemž toto léčivo se používá zároveň proti recidivě.

2. Použití podle nároku 1,vyznačující se tím, že léčivo přídavně obsahuje fyziologicky přijatelné nosiče, pomocné látky, ředidla a/nebo přísady.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m , že xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy pocházejí z organismů, které jsou vývojově vzdáleny organismu, který se má léčit.

4. Použití podle jednoho z předcházejících nároků pro léčení lézí kůže a/nebo sliznice způsobených herpes simplex virem a/nebo varicella zoster virem.

5. Způsob léčby infekcí způsobených Herpesviridae a/nebo kožních nádorů, vyznačující se tím, že se pacientovi nebo zvířeti, který takovou léčbu potřebuje, podávají xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy v bezvodém přípravku v účinném množství od 0,1 mg výše na dávkovači jednotku zároveň proti recidivě.