ES2230181T3

ES2230181T3 - Medicamento que contiene oligo- o/y poli-ribonucleotidos xenogenos.

Info

Publication number: ES2230181T3
Application number: ES00991044T
Authority: ES
Inventors: Hugo Seinfeld
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2020-08-24
Also published as: CN1177591C; ATE277622T1; PL353881A1; DE50008024D1; IL148336A; DE19940748A1; RU2002107675A; RU2270669C2; HK1048263A1; IL148336A0; CN1371282A; BR0013645A; HUP0202888A3; HUP0202888A2; NO20020937D0; EP1206267A1; EP1206267B1; US20060069057A1; ZA200201301B; PL197393B1

Abstract

Utilización de oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos para la preparación de un medicamento anhidro destinado al tratamiento por vía tópica de infecciones provocadas por Herpesviridae o/y de tumores cutáneos, administrándose el medicamento una vez por cada caso recidivo.

Description

Medicamento que contiene oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos.

El invento se refiere a la utilización de oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de infecciones por Herpesviridae (virus de herpes) y malignidades de la piel.

Antecedentes del invento

Los virus de la familia de los Herpesviridae son unos organismos patógenos que están propagados por todo el mundo, para los que son susceptibles la mayoría de los organismos vertebrados. Los virus de herpes humanos más importantes son los virus del herpes simple 1 y 2 (HSV-1, HSV-2), los virus de la varicela zoster (VZV) y los citomegalovirus humanos (HCMV). Un HSV provoca en individuos inmunológicamente competentes lesiones de la piel o de las mucosas, que pueden regresar siempre como casos recidivos con una frecuencia diversa. Se establece diferencia entre diversos virus de herpes según sea la localización de las lesiones, p.ej. herpes labiales o herpes genitales, etc.

Los métodos actuales de tratamiento para tales virus están dirigidos principalmente a una inhibición de la replicación vírica, p.ej. con aciclovir, como agente inhibidor conocido de la polimerasa de ADN vírica. No obstante, el virus puede hacerse con el tiempo resistente contra el aciclovir, esto es cierto en particular para el herpes simple. Además, los agentes habituales proporcionan ciertamente un alivio en el caso de lesiones agudas, pero no pueden impedir eficazmente los casos recidivos.

Hacia el final de los años 60 y al principio de los años 70 se encontró, en el marco de la investigación de los trasplantes, que un tejido tratado previamente con ácidos nucleicos heterogéneos xenógenos, o con antígenos débiles, tenía un anti-título esencialmente aumentado en diversos métodos inmunológicos de investigación. Estos resultados fueron confirmados adicionalmente con un cierto número de diferentes antígenos en investigaciones in vitro e in vivo. No obstante, no había menciones de ningún tipo acerca de si ciertos ácidos nucleicos y, en particular, oligo- o/y poli-ribonucleótidos de origen xenógeno podrían ser apropiados para la represión de infecciones víricas.

Sobre todo en los EE.UU. se llevaron a cabo en la misma época unos ensayos con ciertos poli- y oligo-nucleótidos sintéticos definidos, especialmente ribonucleótidos, pero que no se siguieron adicionalmente debido a la alta toxicidad in vivo.

A partir del documento de patente de los EE.UU. 4.213.970 se conoce una formulación de ARNt, que contiene también un ADN, como agente antivírico. Este agente se emplea sobre todo en un medio acuoso y tiene que ser administrado de nuevo una vez por día o cada dos días. La posibilidad una evitación de casos recidivos no se puede deducir de este documento. En el documento de patente francesa FR 2.713.487 se describe un agente homeopático para el tratamiento, entre otras cosas, de enfermedades infecciosas, que tiene en una solución acuosa típicamente una dilución de 10^{-36}, de tal manera que el ácido nucleico contenido en él, en cuyo caso se puede tratar de un ADN o ARN, en teoría incluso puede ya no estar presente.

Una misión del presente invento fue, por lo tanto, la puesta a disposición de un medicamento que sea apropiado para el tratamiento de infecciones provocadas por Herpesviridae, así como de enfermedades cutáneas malignas. Además, una misión del invento fue la de poner a disposición un medicamento, que disminuya la tasa de casos recidivos en lesiones de la piel, en particular en lesiones provocadas por virus.

El problema planteado por esta misión se resuelve conforme al invento mediante la utilización de oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos para la preparación de un medicamento anhidro destinado al tratamiento por vía tópica de infecciones provocadas por Herpesviridae o/y de tumores cutáneos, siendo administrado el medicamento una vez por cada caso recidivo.

El término "xenógeno" significa, en el sentido del presente invento, que el ácido ribonucleico procede de un organismo distinto del que ha de ser tratado con él, es decir, por lo tanto, los oligo- o/y poli-ribonucleótidos que no proceden del mismo organismo, al que se le ha de administrar el medicamento. De manera preferida, en el caso de los oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos utilizados de acuerdo con el invento se trata de los procedentes de tejidos de animales (p.ej. tejido bovino, tejido de ternera fetal), plantas y organismos monocelulares, de manera preferida procedentes de células de levadura (en particular de Saccharomyces cerevisiae). Se utilizan de manera preferida oligo- o/y poli-ribonucleótidos procedentes de organismos, que están lo más lejanos que sea posible desde el punto de vista ontogénico con respecto del organismo que se ha de tratar. En el caso de medicamentos para seres humanos se utilizará, por consiguiente, de manera preferida un ARN procedente de tejidos de animales o, de manera especialmente preferida, procedente de plantas o de organismos monocelulares, tales como por ejemplo levaduras.

Constituyen el fundamento del invento unas investigaciones con formulaciones de ARN en los casos de infecciones de herpes. En tal caso, se puso de manifiesto que la aplicación de un ARN xenógeno aislado sobre lesiones cutáneas de pacientes con Herpes simplex labialis (herpes simples labiales), Herpes simplex cruris disseminata (herpes simples diseminados de caña de pierna) y Herpes simplex genitalis (herpes simples genitales), aparte del efecto inmediato sobre las lesiones propiamente dichas, disminuía de manera significativa, además de esto, sorprendentemente también la tasa de casos recidivos en pacientes, que padecían en el transcurso del año de casos recidivos frecuentemente recurrentes. Entonces, se encontró que el citado ARN también es eficaz de manera similar en el caso de tumores cutáneos, p.ej. basaliomas.

Los oligo- o/y poli-ribonucleótidos utilizados de acuerdo con el invento no son tóxicos y por sí solos no son antigénicos.

Se pueden emplear de manera preferida eficaz formulaciones del ARN total y de sus sales y compuestos. Se prefiere especialmente un ARNt (de transferencia). Como modo para la obtención de los ARN's utilizables de acuerdo con el invento se prefiere en particular la extracción con fenol, especialmente los procedimientos designados aquí como métodos I y II.

La cantidad eficaz de los oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos por cada dosificación es dependiente en cada paciente de diversos factores, p.ej. la localización de las lesiones o el tamaño y la extensión de la superficie afectada, así como del tipo de la administración. La amplitud de dosificación está situada a partir de 0,1 mg hacia valores superiores por unidad de dosificación. El límite cuantitativo inferior por cada unidad de dosis está situado de manera preferida en por lo menos 0,5 mg, de manera más grandemente preferida en por lo menos 2 mg, de manera todavía más grandemente preferida en por lo menos 5 mg; y el límite superior está situado de manera preferida en 5 mg, de manera más grandemente preferida en 20 mg, de manera todavía más grandemente preferida en 10 mg.

El medicamento del invento contiene los oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos en una forma esencialmente anhidra, por ejemplo en forma de copos, polvos, granulados, ungüento, pomadas o similares.

Adicionalmente, el medicamento conforme al invento puede abarcar sustancias de soporte, auxiliares, diluyentes o/y aditivas o/y adyuvantes fisiológicamente aceptables.

Las composiciones galénicas, que contienen los oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos conformes al invento, pueden ser confeccionadas para una administración por vía oral en forma de tabletas, tabletas para chupar y mascar, suspensiones líquidas, en una forma de polvo o de granulados, emulsiones, en cápsulas duras o blandas, en un jarabe o elixir, como una forma retardada (de liberación controlada) o como una cápsula osmótica para una liberación lenta.

Otra forma galénica con un efecto especialmente ventajoso son los ungüentos anhidros a base de mezclas de PEG (poli(etilenglicoles)).

La administración se efectúa preferiblemente por vía tópica, pero también por vía oral, parenteral, rectal o mediante inhalación. La expresión parenteral se refiere aquí a inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales, o a técnicas de infusión.

Para la administración por vía tópica, el ARN total o ARNt utilizado se aplica de manera preferida en forma de un polvo o de un ungüento con PEG (por tanto, en una forma anhidra) sobre el sitio afectado, en el caso de polvos, eventualmente, la piel se puede humedecer ligeramente. Ésta se puede secar totalmente de manera preferida al aire libre.

Una forma de realización preferida del invento es una formulación de medicamento para el tratamiento de enfermedades provocadas por Herpesviridae, que también disminuye la frecuencia de casos recidivos al tratarse de estas enfermedades. De manera especialmente preferida, el agente preparado conforme al invento es apropiado para el tratamiento de lesiones causadas por virus de herpes simple y de herpes zoster (VZV), p.ej. lesiones y casos recidivos, que son provocados por herpes simples labiales (vesículas labiales) y genitales, y para el tratamiento de malignidades de la piel, tales como ilustrativamente basaliomas.

De manera preferida, en el caso de una lesión o de un caso recidivo se lleva a cabo cada vez un tratamiento tan temprano como sea posible, disminuyendo una única administración ya la frecuencia de una aparición renovada.

Adicionalmente al tratamiento terapéutico de seres humanos con los oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos conformes al invento, también se pueden tratar de esta manera mamíferos tales como p.ej. animales equinos, bovinos, ovinos, etc.

El invento se ilustra aún más mediante los siguientes Ejemplos y resultados de ensayos.

Ejemplos Ejemplo 1 Obtención de los oligo- o/y poli-ribonucleótidos utilizables de acuerdo con el invento

La bibliografía pertinente describe numerosos métodos para la obtención de ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos, que son conocidos para cualquier persona experta en la materia. Aquí pasan a utilizarse de manera preferida dos métodos con pequeñas modificaciones, ambos basados en una fenolización. El método I para la obtención del ARN total (Georgiev, G. P. y Mantieva V. L., Biochim. Biophys. Acta 61, 153 (1962)) y el método II para la obtención del ARNt (Bauer, S. y colaboradores, Biotechnology and Bioengineering 15, 1.081 (1973)). Ambos métodos sirven para la extracción de grandes cantidades.

Método I

Una suspensión al 15% de levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae) se homogeneizó en el tampón (A ) [EDTA 0,001 M, tampón Tris-HCl 0,01 M, pH de 5-6, sacarosa al 25%, SDS (dodecil-sulfato de sodio) al 0,5%, desoxicolato de Na al 0,3%] en un aparato Waring Blendor a 10ºC con 3.000 rpm (revoluciones por minuto) durante 3 minutos. El material homogeneizado se mezcló con el mismo volumen de la solución (B) [fenol recristalizado al 80% en el tampón (A), 8-hidroxi-quinolina al 0,1%, pirocarbonato de dietilo al 1,2%), y luego se agitó lentamente durante 30 minutos a 60ºC. Todas las soluciones de tampones se prepararon con agua desionizada, que previamente había sido agitada con bentonita. Después de esto, el material homogeneizado fenolizado se centrifugó a la temperatura ambiente, aproximadamente 20ºC, durante 15 minutos con 10.000 xg (aceleración de la gravedad). Se retiró la fase acuosa y la fase de fenol y la fase intermedia se desecharon. La fase acuosa se mezcló con el mismo volumen de una mezcla 1:1 de la solución (B) y de una mezcla de cloroformo y alcohol isoamílico (96:4), y se extrajo tal como se ha descrito antes. La fase acuosa se extrajo por agitación 3 veces con la mitad del volumen de dietil-éter, a fin de eliminar el fenol restante. La solución se llevó a acetato de sodio al 2% y el ARN se precipitó con 2,5 volúmenes de etanol
absoluto.

El ARN precipitado se separó por centrifugación a 0ºC y 5.000 rpm y se recogió en un tampón de Tris HCl 0,01 M enfriado con hielo, pH de 7,0, y MgCl_{2} 0,001 M. Para descomponer a un ADN eventualmente presente, la solución se mezcló con una DNasa pancreática electroforéticamente pura (4 \mug/ml) y se incubó durante 3 horas a 22ºC. Luego, los restos de proteínas, la DNasa y las RNasas se digirieron con pronasa (10 \mug/ml) durante 3 horas a 37ºC. Durante este período de tiempo, se destruyó también la pronasa mediante autodigestión. La solución de ARN se extrajo tal como se ha descrito anteriormente con la solución (B) durante 20 minutos a 60ºC mediando agitación suave, las fases se separaron por centrifugación, la fase acuosa se retiró, y se extrajo por agitación con dietil-éter. Después de haber añadido acetato de sodio (a una concentración final de 2%), el ARN se precipitó con 2,5 volúmenes de etanol y se separó por centrifugación. El material precipitado se recogió en acetato de sodio frío al 2%, se precipitó con 2,5 volúmenes de alcohol etílico y se dejó reposar durante una noche a -20ºC en la mezcla de alcoholes. Luego, el material precipitado se separó por centrifugación, se lavó dos veces con etanol al 75%, dos veces con etanol absoluto y dos veces con dietil-éter. Después de haber secado en el armario de calentamiento, se obtuvo un ARN seco descohesionado, que se almacenó en un recipiente de vidrio oscuro a la temperatura ambiente.

Método II

Este método sirve también para la extracción de grandes cantidades de levadura (en cantidades del orden de kilogramos)

Un peso dado de levadura se homogeneizó en la cantidad cuatro veces mayor de tampón (A) (véase más arriba en el método I) en un recinto frío. Al material homogeneizado se le añadieron 40% en volumen/volumen de la solución de fenol (B) y 5% en peso/ volumen de cubitos de hielo obtenidos a partir de agua desionizada, y se agitó durante 30 minutos. El material sobrenadante se filtró con succión y se fenolizó todavía dos veces, tal como se ha descrito en el método I. Los materiales sobrenadantes acuosos se reunieron en un recipiente, en el que se encontraba una suspensión de DEAE-celulosa (aproximadamente al 10% peso/volumen, Whatman DE-22), correspondientemente a la mitad del volumen de los materiales sobrenadantes reunidos. La suspensión de DEAE se mantuvo durante 30 minutos en estado suspendido mediante agitación. Luego se dejó que el DEAE se sedimentase durante una hora. El material sobrenadante se filtró con succión. Entretanto, la fase intermedia y la fase fenólica se agitaron todavía dos veces más con la cantidad alícuota de la solución (C) (83% de agua desionizada, 15% en peso/volumen de cubitos de hielo, 2% de un concentrado de acetato de Mg [acetato de Mg 0,5 M en mercaptoetanol al 0,25%] durante 30 minutos, y luego se dejaron separar durante 70-80 minutos. Los materiales sobrenadantes acuosos se transfirieron al recipiente con el DEAE, se agitaron de nuevo y se dejaron sedimentar. El material sobrenadante se filtró con succión, y el DEAE se lavó, tal como se ha indicado antes, primeramente con la solución C dos veces, luego de nuevo con la solución (D) (2 volúmenes de un concentrado de acetato de Mg, 2 volúmenes de un concentrado de NaCl [NaCl 3,75 M en agua], 0,2 volúmenes de un concentrado de Tris-HCl [Tris-HCl 2,5 M, pH de 7,5 en agua, 96 volúmenes de agua]).

La DEAE-celulosa se empaquetó luego en una columna, que estaba cerrada por abajo. Todas las otras etapas se llevaron a cabo en el recinto frío a 4ºC. La columna se lavó con la cantidad 12 veces mayor del contenido de la columna de la solución (D), con una velocidad de flujo (caudal) de 1, 4 l/h, (solamente por la fuerza de la gravedad). Luego el ARNt se eluyó con la solución E [2 volúmenes de un concentrado de acetato de Mg, 0,2 volúmenes de un concentrado de Tris-HCl, 14 volúmenes de un concentrado de NaCl, y 84 volúmenes de agua, concentración final de NaCl 0,525 M, con un caudal de 3 l/h. Las fracciones, que contenían más de 35 unidades de A_{260 nm}/ml, se reunieron y se precipitaron con 1,5 volúmenes de etanol. El proceso ulterior correspondía al método I.

Alternativamente el último material precipitado se puede recoger en agua y liofilizar.

Una variante de este método es la fenolización usual del material de partida: A partir de la fase superior, el ARNt en bruto se precipita con isopropanol. El material precipitado se extrae, después de la centrifugación, con el tampón de acetato de sodio y se cromatografía en presencia de la DEAE-celulosa. La elución se efectúa con el gradiente de acetato de sodio y cloruro de sodio, tal como es conocido para los bioquímicos experimentados en la materia. Las fracciones apropiadas, véanse más arriba, se determinan mediante una medición del cociente, y se reúnen. El ARNt se precipita con etanol, el material precipitado se recoge tal como se ha descrito antes, y preferiblemente se
liofiliza.

Los siguientes ensayos se utilizaron a fin de investigar la pureza del ARN total y del ARNt, y para las caracterizaciones de éstos:

La proteína se determinó según Lowry, O.H. y colaboradores (J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)) y mediante A_{260}/A_{280} \cong2, el ADN se determinó según Dische (Mikrochemie 8, 4 (1930), el ARN total se determinó según Mejbaum (Physiol. Chem. 258, 117 (1939)), la determinación cuantitativa del ARNt y de la incorporación de aminoácidos se efectuó según Sprinzl y Sternbach (Methods in Enzymology 59, 182 (1979)), la toxicidad se determinó según M. Nöldner (notificación personal), la ausencia de pirógenos se determinó in vitro según DAB 1997 (ensayo LAL) e in vivo según Ph.Eur. /DAB 1997.

Resultados de las investigaciones

(Propiedades del ARN total y del ARNt, valores medios a partir de diez ensayos)

Absorción

A_{260}/A_{280} \cong1,94 - 2,0

Análisis de C, H, N

C	32,67	32,42
H	5,22	5,20
N	2,29	2,00

con los correspondientes valores de diversos ARN's totales y de transferencia.

Espectros de UV e IR

Los espectros de UV e IR varían, son casi iguales, pero no idénticos, de manera correspondiente a las sustancias biológicas.

Peso molecular

ARN total y ARNt procedente de levadura \cong22.000-27.000 Dalton, valor medio, que varía en diferentes formulaciones;

proteína	ADN	(contenido total)
2,3%	neg.	ARN total de Saccharomyces cerevisiae
1,9%	neg.	ARNt de Saccharomyces cerevisiae
0,9%	neg.	ARN total de origen bovino

Calidad media, generalmente usual. Una pureza mejorada, con un esfuerzo desproporcionadamente más alto, no aportó ningún efecto terapéutico mejorado de una manera significativa.

Incorporación de aminoácidos en el caso de ARNt, valor medio de 10 investigaciones

lisina \hskip0.3cm 69 – 85	pMol / unidad de A_{260}
Phe \hskip0.5cm 41 - 55
Ser \hskip0.6cm 39 - 50
Val \hskip0.6cm 77 - 90

Estos valores medios se modifican en levaduras procedentes de diversos lotes dentro del marco indicado.

Toxicidad

Ensayo en cuanto a la toxicidad aguda en un ratón:
Animales:	ratones NMRI, machos, entidad Janvier, Francia
Aplicación:	\hskip1cm por vía intravenosa en una vena caudal
Duración de la observación:	\hskip1cm 24 horas
Extensión de las muestras aleatorias: n = 10 en la concentración más alta
Sustancia de ensayo	\hskip1cm a. ARN total bovino
	\hskip1cm b. ARNt procedente de levadura de cerveza
	\hskip1.5cm (Saccharomyces cerevisiae)
Disolvente:	\hskip1cm NaCl al 0,9% en agua p.i. (para inyectables)
Resultado:
Hasta una dosificación máxima de 1 g/kg/10 ml i.v. (por vía intravenosa), los animales de
ensayo no mostraron ningún tipo de notoriedades dentro del período de tiempo de observación de 24 horas.

Ausencia de pirógenos

A: El contenido de pirógenos del ARN total, así como el del ARNt, ambos tal como se han descrito hasta ahora, se determinaron con el ensayo in vitro en cuanto a endotoxinas según la norma DAB 1997 (ensayo LAL) y en conejos según la Ph. Eur.(Farmacopea Europea) / norma DAB 1997.

1. ARN total

Patrón de endotoxina EC 5
Material lisado de amebocitos
- sensibilidad declarada:	0,06 UE / ml (UE = unidades de endotoxinas)
- sensibilidad encontrada:	0,06 UE/ml
Solución de ensayo: 100 mg de ARN disueltos en 20 ml de agua-LAL (al 0,5%)
Resultado:
El contenido de endotoxinas de la solución de ensayo diluida al 0,5% con agua - LAL: < 0,03 UE/ml.

2. ARNt

Patrón de endotoxina EC 5
Material lisado de amebocitos
- sensibilidad declarada:	0,06 UE/ml
- sensibilidad encontrada:	0,06 UE/ml
Solución de ensayo: 100 mg de ARN disueltos en 20 ml de agua - LAL (al 0,5%)
Resultado:
El contenido de endotoxinas de la solución de ensayo diluida al 0,5% con agua-LAL: < 0,03 UE/ml.

B: Ensayo in vivo en cuanto a la ausencia de pirógenos según la Ph.Eur. / norma DAB 1997

1. ARN total

Solución de ensayo 1% de la sustancia de ensayo en agua exenta de pirógenos p.i.
Dosis:	1,0 ml/animal
Animales:	3 conejos, correspondientemente a la norma DAB 1997
Resultado:
La suma de las diferencias de temperaturas de 3 conejos era de 1,05ºC,
por consiguiente, los pirógenos no son detectables.

2. ARNt

Solución de ensayo 1% de la sustancia de ensayo en agua exenta de pirógenos p.i.
Dosis:	1,0 ml/animal
Animales:	2 veces 6 conejos, correspondientemente a la norma DAB 1997
Resultado:

\newpage

a.: Suma de las diferencias de temperaturas de 6 conejos: 5,40ºC

b.: Suma de la diferencias de temperaturas de 6 conejos: 4,10ºC, los pirógenos son detectables.

Ejemplo 2 Comprobación de la actividad de las sustancias de este invento

70 pacientes, de los que 40 tenían herpes simple l (H. labialis) y 30 pacientes con herpes simple II (H. genitalis), todos ellos con frecuentes casos recidivos, se trataron con un ARN total. El ARN procedía de extracciones de tejido fetal bovino, excluyéndose el hígado. El ARN en forma de polvo se aplicó sobre las lesiones ligeramente humedecidas, en una cantidad de 5 a 10 mg según el tamaño de la lesión, y se dejó secar. Todos los pacientes fueron observados en el transcurso de 1 año.

5 pacientes estaban en relación con no respondedores de casos recidivos, 7 pacientes no se pudieron evaluar a causa de una falta de compliancia (capacidad de distensión). El resto de los pacientes, que por lo demás tenían anualmente múltiples casos recidivos, presentaron un retroceso significativo de los casos recidivos. La evaluación se efectuó mediante el ensayo U de Mann-Whitney no paramétrico. La significancia de los resultados era p < 0,001. (SPSS, Npar, ensayo U de Mann-Whitney).

En un estudio doble ciego con un período de tiempo de observación de 1 año, dos grupos, cada uno de 100 pacientes con Herpes Simplex labialis y Herpes Simplex genitalis con más de 4 casos recidivos por año, se trataron con un ARN total bovino. como anteriormente o con un ARNt procedente de levadura de cerveza. La evaluación se efectuó después de un año con el programa SPSS, Npar ENSAYO: Mann-Whitney y ensayo \chi^{2}.

En comparación con los pacientes tratados con placebo, el retroceso de los casos recidivos era muy significativo: en ambos casos era p < 0,001. La diferencia entre los dos ARN no era grande.

Estos resultados justifican el empleo del ARN en el caso de los pacientes, especialmente puesto que no se podían observar durante varios años efectos secundarios de ningún tipo ni fenómenos tóxicos.

En el caso de una administración de las sustancias descritas en el caso de un herpes simple facial a pacientes que también tenían un basalioma facial, se comprobó que éste había retrocedido. Por lo tanto las indicaciones del agente conforme al invento abarcan también malignidades.

Claims

1. Utilización de oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos para la preparación de un medicamento anhidro destinado al tratamiento por vía tópica de infecciones provocadas por Herpesviridae o/y de tumores cutáneos, administrándose el medicamento una vez por cada caso recidivo.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizada porque

el medicamento comprende adicionalmente sustancias de soporte, auxiliares, diluyentes o/y aditivas fisiológicamente aceptables.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,

caracterizada porque

los oligo- o/y poli-ribonucleótidos xenógenos proceden de organismos que están ontogénicamente lejanos con respecto del organismo que se ha de tratar.

4. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de lesiones de la piel o/y de las mucosas provocadas por virus de herpes simple o/y virus de varicela zoster.

5. Utilización de oligo- o/y poli-ribonucleótidos para la preparación de un medicamento anhidro para el tratamiento de infecciones por virus de herpes o/y tumores cutáneos mediante administración en una cantidad eficaz desde 0,1 mg hacia valores superiores por unidad de dosis una vez por cada caso recidivo.