CZ200270A3 - Farmaceutický prostředek pro léčení neurotických poruch - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny escitalopramu 5 (název INN), což je S-enantiomer známého antidepresivního léčiva citalopramu, tj. (S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3dihydro-5-isobenzfurankarbonitril, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení neurotických poruch včetně úzkostných stavů a panických záchvatů.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již několik let na trhu a má následující strukturu:

Vzorec I

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-hydroxytryptamin; 5-HT), s antidepresivmmi účinky. Antidepresivní aktivita této sloučeniny byla popisována v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro25 Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 a A Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486, a nyní se na trh dodává

- 2 pro léčení deprese a panických poruch. Sloučenina byla dále popsána pro své účinky při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, viz EP-A-474580.

Escitalopram a způsob jeho výroby se popisuje v US patentu 4,943,590. Popisuje se také stereoselektivita citalopramu, tj. inhibice zpětného vychytávání 5-HT formou S-enantiomeru, a tedy antidepresivní účinek uvedeného enantiomeru. S-citalopram je nyní ve vývoji jako antidepresivní léčivo.

Studie ukázaly, že pacienti trpící neurotickými poruchami včetně úzkostných stavů, zvláště generalizované úzkosti, a panických záchvatů, zvláště v souvislosti s agorafobií, trpí omezeními z hlediska kvality života porovnatelnými nebo většími, než jsou poruchy, které se nacházejí u pacientů s alkoholismem, schizofrenií nebo poruchami osobnosti. Navíc nejsou současné způsoby léčení ve všech případech účinné, nebo způsobují nepřijatelné vedlejší účinky.

Existuje tedy potřeba pro alternativní způsoby léčení použitelné při léčbě neurotických poruch.

Nyní bylo zjištěno, že escitalopram má silné účinky v modelech neurotických poruch jako je anxiolytický účinek a převažující efekt při léčení panických záchvatů a obsedantně-kompulzivních poruch.

Podstata vynálezu

Podle předkládaného vynálezu se popisuje nové použití escitalopramu přo výrobu farmaceutického prostředku použitelného při léčení neurotických poruch.

V rámci předkládaného popisu a nároků se používá termín neurotické poruchy pro označení skupiny mentálních poruch včetně úzkostných stavů, zvláště generalizované úzkostné poruchy a sociální

- 3 «.« · úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy, obsedantněkompulzivní poruchy, a panických záchvatů.

Termín generalizovaná úzkostná porucha, sociální úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha a obsedantně-kompulzivní porucha jsou definovány v DSM IV.

Výraz „panické záchvaty“ zahrnuje léčení jakéhokoli onemocnění, které souvisí s panickými záchvaty včetně panické poruchy, specifických fóbií, sociální fóbie a agorafobie, při kterých dochází k panickým záchvatům. Tyto poruchy jsou dále definovány v DSM IV. Panický záchvat je určité období, ve kterém dojde k náhlému nástupu intenzivních představ, hrůzných obav, často ve spojení s pocity ohrožení zánikem. Při záchvatu jsou přítomny příznaky jako je bušení srdce, pocení, třes, pocit nedostatku dechu, pocit dušení, bolesti na prsou nebo nepokoje, nevolnosti, pocitu závratě, pocitu nereality, obavy ze ztráty ovládání nebo výstřednosti, obavy z umírání, snížená citlivost nebo návaly chladu nebo horka.

Panické poruchy jsou charakterizovány recidivujícími neočekávanými panickými záchvaty, kvůli kterým je pacient v trvalé nejistotě. Agorafobie je úzkost nebo obava spojená s místy nebo situacemi, ze kterých může být obtížné uniknout, nebo na kterých nemusí být dostupná pomoc v případě panického záchvatu. Specifická fóbie a sociální fóbie (dříve dohromady jednoduchá fóbie) jsou charakterizovány vyznačenou a přetrvávající obavou, která je nadměrná nebo neodůvodněná, doprovázená přítomností nebo předpokládanou přítomností určitého předmětu nebo situace (létání, výšky, zvířata, spatření krve atd.) nebo určitými společenskými situacemi.

Poruchy, při kterých se vyskytují panické záchvaty, se vzájemně odlišují možností předpovědi výskytu záchvatu; například u panické poruchy nelze záchvaty předpovědět a nejsou spojeny s žádnou

«· *·* • · t * · ··· • · ·· · ·· • · * · t · »· • · · · · ··

- Λ * ·· ···· ··

- 4 konkrétní událostí, zatímco u specifických fóbií jsou záchvaty spouštěny specifickým stimulem.

Výraz „léčení panické poruchy“ znamená snížení počtu nebo prevenci záchvatů a/nebo zmírnění vážnosti záchvatů. Podobně léčení generalizovaných úzkostných poruch, sociálních úzkostných poruch, posttraumatických stresových poruch a obsedantně-kompulzivních poruch zahrnuje léčení nebo prevenci těchto onemocnění nebo zmírnění jejich příznaků.

Podle vynálezu může být escitalopram použit jako báze sloučeniny nebo jako její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo v bezvodém stavu nebo jako hydrát takové soli. Soli sloučenin používané v předkládaném vynálezu jsou soli vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami, zvláště oxalátem.

Bylo zjištěno, že escitalopram má převažující účinky odlišné od účinků racemátu v testu „inhibice ultrazvukového hlasového projevu u dospělých krys indukované šokem do tlapky“ (Inhibition of footshockinduced ultrasonic vocalisation in adult rats) a v testu „černobílého boxu u myší“, a v testu polydipsie. Tyto modely jsou standardní zvířecí modely anxiolytického účinku a účinku na panické záchvaty, popřípadě obsedantně-kompulzivní poruchy.

Podle vynálezu může být escitalopram nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podáván jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně, a může být přítomen v jakékoli vhodné formě pro takové podávání, například ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků, nebo disperzí pro injekce. S výhodou se v souladu s účelem předkládaného vynálezu sloučenina podle vynálezu podává ve formě pevné farmaceutické jednotky, vhodně ve formě tablety nebo kapsle nebo ve formě suspenze, roztoku nebo disperze pro injekce.

Způsoby výroby pevných farmaceutických prostředků jsou v oboru dobře známé. Tablety mohou být tedy připraveny míšením

-5účinných složek s běžnými adjuvantními prostředky a/nebo ředivy, a následným lisováním směsi na vhodném tabletovacím stroji. Mezi příklady adjuvans nebo ředit patří: kukuřičný škrob, laktóza, talek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy apod. Může být také použito jakékoli jiné adjuvans nebo aditivum, jako jsou barviva, příchuti, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.

Sloučenina podle vynálezu se nejvhodněji podává orálně v jednotkových dávkových formách jako jsou tablety nebo kapsle, obsahující účinnou složku v dávce od přibližně 1,0 mg do 50 mg, s výhodou 5 mg/den až 40 mg/den, nejvýhodněji 10 mg/den až 20 mg/den.

Oxalát escitalopramu může být připraven podle popisu v US patentu 4,943,590 a báze a další farmaceuticky přijatelné soli z něj mohou být získány standardními postupy.

Adiční soli s kyselinami používané podle vynálezu mohou být tedy získávány působením kyseliny na escitalopram v inertním rozpouštědle s následným srážením, izolací a popřípadě rekrystalizací známými způsoby, a v případě potřeby mikronizací krystalického produktu mletím za sucha nebo za mokra nebo dalším vhodným způsobem, nebo přípravou částic způsobem emulgace v rozpouštědle.

Farmakologické testy

Escitalopram byl testován dobře známými a spolehlivými testovacími modely na účinky na neurotické poruchy. Pro účely srovnání byl zahrnut racemát citalopramu.

- 6 Test hlasového projevu u dospělých krys indukovaného šokem do tlapky

Test hlasového projevu indukovaného šokem do tlapky u dospělých krys (popisovaný podrobně v článku Sánchez C., Effect of 5 serotonergic drugs on footshock-induced ultrasonic vocalization in adult male rats. Behav. Pharmacol., 1993; 4: 267 - 277) je test na anxiolytické a antipanické účinky.

Experimentální postup ₁₀ By|j používáni samci krys (Wistar WU, Charles River, Německo), o hmotnosti 150 až 175 g na počátku studie.

Ve stručnosti, byly používány testovací klece (22 cm x 22 cm x 22 cm) vyrobené ze šedého materiálu Perspex, opatřené podlahou z kovové mříže. Šoky do tlapek byly uskutečňovány pomocí 15 dvoupólového šokovacího zařízení a ve středu víka testovací klece byl umístěn mikrofon citlivý na ultrazvuk v rozmezí 20 až 30 kHz. Ultrazvuk byl veden z mikrofonu do předzesilovače a převáděn ze střídavých signálů na stejnosměrné signály v usměrňovači signálu. Byl zaznamenáván souhrnný čas, po který bylo napětí usměrněného 20 signálu vyšší než napětí předem zjištěné prahové úrovně.

hod před provedením prvního testu byla provedena aktivace zvířat. Do každé testovací klece byla umístěna krysa, která ihned potom dostala čtyři šoky do tlapek, kterým se nebylo možno vyhnout, o intenzitě 1,0 mA, každý v trvání 10 s a intervalem mezi šoky 5 s. 25 Zvířata byla ponechána v testovací kleci 6 minut po posledním šoku.

Ve dnech testu byly zvířatům 30 min před testem podány léčivo nebo fyziologický roztok. Krysy dostaly čtyři šoky do tlapek, kterým nebylo možno uniknout, o intenzitě 1,0 mA, vždy v trvání 10 s. Interval mezi šoky byl 5 s. Zaznamenávání ultrazvukového hlasového projevu začalo 3o 1 min po posledním šoku a trvalo 5 min. Byla zaznamenávána celková

- 7 doba hlasového projevu. Po období vylučování v trvání jednoho týdne byly krysy použity při novém testu. Krysy byly používány celkem 7 až 8 týdnů. Při každém testu byly skupiny zvířat náhodně přiřazeny podání fyziologického roztoku nebo testovaného léčiva. Každá testovaná 5 skupina se skládala z osmi zvířat, přičemž do každého testu byla zahrnuta jedna skupina s fyziologickým roztokem a dvě až čtyři skupiny, kterým bylo podáno léčivo. Každé léčivo bylo testováno v alespoň dvou oddělených experimentech s překrývajícím se dávkováním.

Výsledky

Experimenty ukázaly, že maximální účinek inhibice u racemátu citalopramu byl 60 až 70 %, zatímco escitalopram byl schopen úplně inhibovat hlasový projev.

Test v černobílém boxu (Black and White Box Test)

Tento test je určen pro zjišťování anxiolytických účinků. Testovací model se dále popisuje v článku Sánchez, C. (1995) Pharmacol. Toxicol. 77, 71 - 78.

Testovací postup

Samci myší (kmen Lundbeck, Charles River, Německo) o hmotnosti 30 až 35 g byli umístěni ve skupinách po čtyřech v klecích z materiálu makrolon II s převráceným 12 hod cyklem den/noc (světlo 25 bylo vypínáno v 19 hodin). Myši byly před testováním adaptovány na převrácený cyklus světlo/tma alespoň po dobu tří týdnů. Automaticky byly řízeny teplota místnosti (21 ± 2 °C), relativní vlhkost (55 ± 5 %), a výměna vzduchu (16 x za hodinu). Zvířata měla volný přístup ke komerčním potravinovým granulím a vodě. Použitý testovací box byl _ 30 navržen a popsán Sánchezem (1995) (výše). Ve stručnosti, testovací

- 8 box (45 cm x 27 cm x 27 cm) měl otevřenou horní část a byl rozdělen na dvě oddělení (poměr 2 : 3) přepážkou, která byla černá na straně směřující do tmavého oddělení a bílá na straně směřující do světlého oddělení. Menší komora byla vyrobena z černého materiálu Perspex.

Větší komora byla vyrobena z bílého materiálu Perspex kromě nejnižších 7,5 cm. Tato část byla vyrobena z průhledného materiálu Perspex (vnější stěny) a černého materiálu Perspex (dělicí přepážka). Bílé oddělení bylo propojeno k černému oddělení otvorem v přepážce o rozměrech 6,5 cm x 7,5 cm. Podlaha bílého oddělení byla rozdělena io do devíti polí, a podlaha černého oddělení byla rozdělena do šesti polí. Bílé oddělení bylo osvětleno elektronickou lampou Schott KL 1500 vyzařující studené světlo odpovídající intenzitě světla 560 lux. Systém pro testování myší byl úplně automatizován dvěma řadami jedenácti zdrojů infračerveného světla a fotočlánky v příčném směru a 15 jednou řadou šestnácti zdrojů a fotočlánků v podélném směru (dolní řada). Dolní řada fotočlánků (2 cm nad podlahou klece) detekovala pohybovou aktivitu ve vodorovném směru (překračování, vstupy a čas v každém oddělení), zařímco horní řada fotočlánků (5 cm nad podlahou klece) detekovala napřimovací aktivitu. Shromážděné údaje 20 pro intervaly 1 min byly současně zaznamenávány ve čtyřech testovacích boxech a ukládány do databáze Paradox.

Testovací boxy byly umístěny v temné a tiché místnosti. Myši byly dopraveny do testovací místnosti v zatemněném prostoru přibližně 2 hod před testem. Testovací místnost byla rozdělena na dvě 25 části černým závěsem. Podávání léčiv probíhalo v jedné části místnosti s použitím minimálního množství červeného světla. Po podání byly myši umístěny jednotlivě v klecích typu II z materiálu makrolon až do testu. Léčivo bylo podáno 30 min před testem. Testovací boxy byly umístěny v druhé části místnosti. Test byl zahájen 30 umístěním myši ve středu jasně osvětleného bílého oddělení směrem k otvoru do černého oddělení. Trvání testu bylo 5 min a byly sledovány počet napřímení a překročení hranice mezi čtverci jak v černém, tak

-9bílém oddělení, počet vstupů do černého oddělení a doba strávená v bílém oddělení.

Výsledky

Escitalopram ukázal v tomto testu vynikající účinky.

Polydipsie indukovaná rozvržením podávání potravy—(schedule^ induced polydipsia)

Krysy s nedostatkem jídla, jestliže se vystaví postupu, při kterém 10 se jídlo podává přerušovaně, vypijí velká množství vody, pokud k tomu mají příležitost. Tento jev se nazývá polydipsie indukovaná rozvržením podávání potravy, a může být považován za zvýrazněné vyjádření normálního chování. Polydipsie indukovaná rozvržením podávání potravy se považuje za model obsesivní obsedantně-kompulzivní 15 poruchy (Woods a další, 1993).

Testovací postup

Samci krys wistar (Mollegárd) jsou umístěni v párech s dietou omezující příjem potravy (80 % normální tělesné hmotnosti) dva týdny 20 před zahájením testování a v průběhu testování. Pro indukci polydipsie byly krysy umístěny do testovacích komor, kde dávkovač granulí automaticky nadávkoval potravinovou granuli o hmotnosti 60 mg každých 60 s. V testovací komoře byla trvale dostupná voda. Krysy byly testovány 4 až 5 krát za den a po třech až čtyřech týdnech cvičení 25 vypilo 70 % krys >10 ml vody v průběhu 30 minutového testu.

Jakmile bylo u krys dosaženo vyrovnané míry pití, mohly začít testy. Citalopram (40 mg/kg) nebo Lu 26-054 (20 mg/kg) byly podávány orálně 60 min před testováním a v čase 10:00 ve dnech, kdy

testování nebylo prováděno. Příjem vody byl vyjádřen jako procento vzhledem k příjmu před dávkováním léčiva (základní hodnota).

Výsledky

Podávání escitalopramu bylo dosaženo podstatného snížení příjmu vody, zatímco citalopram byl bez účinku.

Všechny tyto studie ukazují, že escitalopram má silné účinky proti neurotickým oněmocněním, zvláště anxiolytické účinky a účinky na panické poruchy a obsedantně-kompulzivní poruchy.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití escitalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku použitelného při léčení neurotických poruch.
2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek je upraven pro podávání ve formě jednotkové dávky.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jednotková dávka obsahuje účinnou složku v množství od 1,0 mg do 50 mg, s výhodou 5 mg/den do 40 mg/den, nejvýhodněji 10 mg/den až 20 mg/den.
4. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující _se tím, že farmaceutický prostředek je pro léčení generalizované úzkostné poruchy.
5. 5. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je pro léčení sociální úzkostné poruchy.
6. 6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je pro léčení posttraumatické stresové poruchy.

   4··· < · · · · ·

   - 12 -...........
7. 7. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující _se tím, že farmaceutický prostředek je pro léčení obsedantně-kompulzivní poruchy.
8. 8. Použití podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující _se tím, že farmaceutický prostředek je pro léčení panických záchvatů.
9. 9. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek je pro léčení panické poruchy.
10. 10. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek je pro léčení specifických fóbií.
11. 11. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek je pro léčení sociální fóbie.
12. 12. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek je pro léčení agorafobie.