ME00032B - Tretiranje neurotskih poremećaja - Google Patents

Abstract

Opisana je upotreba escitaloprama (S-(+)-enantiomer citalopram) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pripremanje leka koji ke koristan za tretiranje neurotičnih poremećaja, uključujući anksiozna stanja, posebno generalizovanog anksioznog poremećaja i socijalnog anksioznog poremećaja, post-traumatičnog stresnog poremećaja i napada panike. Opisana je upotreba escitaloprama (S-(+)-enantiomer citalopram) ili njegove farm aceutski prihvatljive soli za pripremanje leka koji ke koristan za tretiranje neurotičnih poremećaja, uključujući anksiozna stanja, posebno generalizovanog anksioznog poremećaja i socijalnog anksioznog poremećaja, post-traumatičnog stresnog poremećaja i napada panike.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja escitalopram (INN-ime), koje je S- enantiomer dobro poznatog antidepresivnog leka citaloprama, t.j. (S)-1-[3-(dimetil- amino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pravljenje lekova za tretiranje neurotičnih poremećaja, uključujući i napade panike.

Pozadina pronalaska

Citalopram je dobro poznat antidepresivni lek koji se nalazi na tržištu već nekoliko godina i ima sledeću strukturu:

To je selektivni, centralno delujući serotonin ( 5-hidroksitriptamin ; 5-HT) inhibitor ponovnog primanja, koji shodno tome ima antidepresivne aktivnosti. Antidepresivna aktivnost ovog jedinjenja je objavljena u nekoliko publikacija, eg. J Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 and A, Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987, 75, 478-486, i sada se nalazi na tržištu radi lečenja depresije i paničnih poremećaja. Ovo jedinjenje je dalje opisano da pokazuje efekte u lečenju demencije i cerebrovaskulamih poremećaja, EP-A 474580.

Escilotopram i postupak za njegovo dobijanje su opisani u US Patent No 4,943,590. Stereo selektivnost citaloprama, t.j. inhibicija ponovnog primanja 5-HT od strane S- enantiomera, i prema tome, antidepresivni efekat pomenutog enentiomera je takođe opisana. S-citalopram je sada u postupku razvoja kao antidepresant.

Studije su pokazale da pacijenti koji pate od neurotičnih poremećaja uključujući poremećaje straha, posebno generalizovani strah, i napade panike, posebno kada su u vezi sa agorafobijom, imaju pogoršanje kvaliteta života uporedivo ili veće od nesposobnosti otkrivenih kod pacijenata sa alkoholizmom, šizofrenijom ili poremećajima ličnosti, šta više, postojeći metodi lečenja nisu uvek efikasni ili izazivaju neprihvatljive sporedne efekte.

Prema ovome, postoji potreba za alternativnim metodama lečenja primenljivih kod lečenja neurotičnih poremećaja.

Za escitalopram je otkriveno da pokazuje snažne efekte u modelima neurotičnih poremećajakao što su anksiolitički efekat i učljiv efekat kod lečenja napada panike i opsesivno kompulsivnog poremećaja.

Opis pronalaska

Prema ovom pronalasku, nova primena escitaloprama, i to za pravljenje lekova primenljivih u lečenju neurotičnih poremećaja je omogućena.

Kroz ovu specifikaciju i zahteve termin neurotični poremećaji se koristi da se odredi grupa mentalnih poremećaja, uključujući stanja straha, posebno generalizovanog poremećaja straha i poremećaj socijalnog straha, poremećaj post traumatskog stresa, opsesivno kompulzivni poremećaj i napade panike.

Termini generalizovanog poremećaja straha i poremećaj socijalnog straha, poremećaj post traumatskog stresa, opsesivno kompulzivni poremećaj su kao što je definisano u DSM IV.

Fraza “napadi panike” naznačuju lečenje bilo koje bolesti, koja je povezana sa napadima panike uključujući poremećaj kao što je panični poremećaji, specifične fobije, socijalnu fobiju i agorafobiju u kojima se događaju napadi panike. Ovi poremećaji su dalje definisani u DSM IV. Napad panike je poseban period u kome dolazi do naglog napada intenzivne strepnje, obuzetosti strahom ili užasnutosti, često povezanog sa osećanjem predstojeće zle sudbine. Tokom napada, simptomi kao što su palpitacija, znojenje, drhtanje, osećaj kratkog daha, osećaj gušenja, bol u grudima ili nelagodnosti, mučnina, vrtoglavica, osećaj nestvarnosti, strah od gubljenja kontrole ili ludila, strah od smrti, parestezija i žmarci ili udari toplote su prisutni.

Panični poremećaji su okarakterisani neočekivanim povratnim napadima panike o kojima postoji stalna zabrinutost. Agorafobija je strah od, ili izbegavanje, situacija i mesta sa kojih begstvo može biti teško ili u kojim pomoć može biti nedostupna u slučaju napada panike. Specifična fobija i socijalna fobija (zajedno čine jednostavnu fobiju ) su okarakterisane označenim i postojanim strahom koji je preteran i nerazuman, izazvan prisustvom ili predviđanjem specifičnog objekta ili situacije (letenje, visine, životinje, pogled na krv itd.) ili situacije ponašanja u društvu.

Poremećaji u kojima se dešavaju napadi panike se razlikuju jedan od drugog po predvidljivosti dešavanja napada, na primer. i paničnim poremećajima napadi su nepredvidljivi i nisu povezani sa određenim događajem, dok su kod specifičnih fobija napadi izazvani odrađenim stimulansom.

Fraza “tečenje paničnih poremećaja” znači smanjenje broja ili sprečavanje napada i/ili ublaženje jačine napada. Slično ovome, tečenje generalizovanog poremećaja straha, poremećaj socijalnog straha, poremećaj post traumatskog stresa, opsesivno kompulzivni poremećaj obuhvata tečenje ili prevenciju ovih obolenja ili olakšavanje njihovih simptoma.

Prema ovom pronalasku, escitalopram može da se upotrebi u osnovnom obliku jedinjenja ili kao farmaceutski prihvatljiva so nastala dodavanjem kiseline ili kao anhidrid ili kao hidrat ovakve soli. Soli jedinjenja upotrebljene u ovom pronalasku su soli formirane sa neotrovnim organskim ili neorganskim kiselinama, određenije sa oksalatom.

Za escitalopram je otkriveno da pokazuje zapažene efekte različite od konkurentnih preparata u testu “inhibicija ultrazvučne vokalizacije kod odraslih pacova indukovane elektrošokom putem stopala", postavkom ‘test belog i crnog miša” i tesom polidipsija. Ovi modeli su standardni životinjski modeli za efekte straha i efekte napada straha i za opsesivno kompulsivne poremećaje, respektivno.

Prema ovom pronalasku, escitalopram ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se daju na bilo koji pogodan način tj. Oralno li parenteralno, i mogu biti pripremljena u bilo kom pogodnom obliku za ovakva davanja tj. U obliku tableta, kapsula, praška, sirupa ili rastvora ili disperzija za inekcije. Poželjno, i u skladu sa svrhom ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se daje u obliku čvrstog farmaceutskom preparata, pogodno kao tableta ili kapsula ili u obliku suspenzija, rastvora ili disperzija za inekcije.

Postupci za pravljenje čvrstih farmaceutskih preparata su dobro poznati u nauci. Tako se tablete mogu praviti mešanjem aktivnih sastojaka sa uobičajenim pomoćnim supstancama i/ili razređivačima i zatim presovanjem mešavine u pogodnoj tabletnoj mašini. Primeri pomoćnih supstanci i/ili razređivača podrazumevaju: kukuruzni škrob, laktozu, talk, magnezijum stearat, želatin, laktosu, gume, i slično. Bilo koje drugo pomoćno sredstvo ili aditiv kao što su boje, arome, konzervansi, itd. Takođe mogu da se upotrebe uz uslov da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

Jedinjenje iz ovog pronalaska se najuobičajenije daje oralni putem u pojedinačnim oblicima doza kao što su tablete ili kapsule, koje sadrže aktivni sastojak u dozi od oko 1 0 mg do 50 mg, poželjno 5 mg/dan do 40 mg/dan, najpoželjnije 10 mg/dan do 20 mg/dan.

Oksalat escitaloprama može da se napravi kao što je opisano u US Patent No 4,943,590 i baza i ostale parmaceutski prihvatljive soli mogu da se dobiju od njih na standardne načine.

Tako, soli nastale dodavanjem kiseline prema ovom pronalasku mogu da se dobiju tretiranjem escitaloprama kiselinom u inertnom rastvaraču posle čega sledi taloženje, izdvajanje i opciono prekristalizacija pomoću poznatih postupaka i po želji mikronizacija kristalnog proizvoda vlažnim ili suvim mlevenjm ili drugim pogodnim postupkom, ili pravljenje čestica postupkom sa rastvaračem-emulzifikatorom.

Farmakološka testiranja

Escitalopram je ispitivan u dobro prepoznatljivim i pouzdanim modelima testiranja efekata na neurotične poremećaje. Konkurent citalopramu je uključen u cilju upoređivanja.

Test indukovane ultrazvučne vokalizacije kod odraslih pacova

Test indukovane ultrazvučne vokalizacije kod odraslih pacova (detaljno opisan u Sanchez C., Effect of serotonergic drugs on footshock-induced ultrasonic vocalization in adult male rats. Behav. Pharmacol. 1993; 4:267-277) je test za efekte straha i antipanične efekte.

Eksperimentalna procedura

Mužjaci pacova (VVistar WU, Charles River, Germany), težine 150 - 175 g su korišćeni na početku studije.

Ukratko, test kavezi (22 cm x 22 cm x 22 cm) napravljeni od sivog Perspex-a I opremljeni sa metalnom mrežom na podu. Elektrošokovi stopala su davani sa dvopolnog davača elektrošoka i mikrofon osetljiv na ultrazvuke u opsegu od 20 - 30 kHz je postavljen u

centru poklopca test kaveza. Ultrazvuci su iz mikrofona slati u predpojačalo i pretvarani iz AC signala u DC signale u pretvaraču signala. Akomulirano vreme u kome je voftaža prečišćenog signala bila viša od nivoa voltaže prethodno određenog šuma je zabeleženo.

Dvadest četiri sata pre prve test seanse pacovi su bili pripremljeni. U svaki kavez je postavljen po jedan pacov koji je primio, odmah po stavljanju, četiri 1,0 mA elektrošoka stopala koje je nemoguće izbeći, svaki u trajanju od 10 sekundi sa intervalom između šokova od 5 sekundi. Životinje su ostavljene u test kavezima tokom 6 minuta posle zadnjeg šoka. Na dan testiranja, lek ili rastvor soli je dat 30 minuta pre testa. Pacovi su primili četiri 1.0 mA elektrošoka stopala koje je nemoguće izbeći, svaki u trajanju od 10 sekundi sa intervalom između šokova od 5 sekundi. Snimanje ultrazvučne vokalizacije je započeto 1 minut posle zadnjeg šoka i trajalo je 5 minuta. Ukupno vreme utrošeno na vokalizaciju je snimljeno Posle perioda od jedne nedelje da nestanu posledice testiranja pacovi su upotrebljeni u novoj test seansi. Pacovi su upotrebljavani u ukupnom periodu od 7-8 nedelja. Kod svake test seanse, grupe životinja su nasumice izdvajane za tretman rastvorom soli ili lekom koji se testira. Svaka grupa koja se tretira se sastojala od 8 životinja, jedna grupa koja se tretira rastvorom soli i 2 - 4 grupe koje su tretirane lekom su uključene u svaku seansu. Svaki lek je testiran u najmanje dva odvojena eksperimenta sa poklapajućim dozama.

Rezultati

Eksperimenti su pokazali da je maksimalni efekat inhibicije kod leka konkuretnog citalopramu 60 - 70 % dok je citalopram u potpunosti inhibirao vokalizaciju.

Test crne i bele kutije

Test procedura

Mužjaci miševa (Lundbeck strain, Charles River, Germany), težine 30 - 35 g su smešteni u grupama od 4 u makrolonske kaveze tipa II pod obrnutim 12 h dan/noć ciklusu (svetio je gašeno u 7 uveče). Miševi su se adaptirali na obrnuti svetlo/mrak ciklus tokom najmanje 3 nedelje pre testiranja. Temperatura prostorije (21+2°C), relativna vlažnost

(55+5%), i broj izmena vazduha (16 puta na čas) su automatski kontrolisani. Životinje su imale slobodan pristup komercijalnoj peletiziranoj hrani I vodi.

Test kutija koja je korišćena je urađena kao što je opisano od strane Sanchez (1995)(supra). Ukratko, test kutija (45 cm x 27 cm x 27 cm) je bez poklopca i podeljena u dva odeljka (u odnosu 2:3) pomoću pregrade koja je je crna strana ka crnom odeljku i čija je bela strana ka belom odeljku. Manja komora je napravljena od crnog perspeksa. Veća komora je napravljena od belog perspeksa izuzev najnižih 7,5 cm. Ovaj deoje napravljen od prozirnog perspeksa (spoljašnji zidovi) i od crnog perspeksa (pregrada). Beli odeljak je povezan sa crnim odeljkom pomoću otvora 7,5 cm x 7,5 cm u pregradi. Pod belog odeljka je podeljen na 9 polja, a pod crnog je podeljen na 6 polja. Beli odeljak je osvetljavan pomoću električne lampe Schoot KL 1500 koja emituje hladno svetio koje odgovara intenzitetu osvetljenosi od 560 Lux-a. Test sistem za miševe je u potpunosti automatizovan sa dva reda po 11 infracrvenih izvora svetlosti I fotoćelijama u poprečnom smeru i jednim redom od 16 u uzdužnom pravcu (niži red). Niži red fotoćelija (2 cm iznad poda kaveza) detektuje horizontalne lokomotome aktivnosti (prelazak, ulaske i vreme provedeno u svakom odeljku) dok gornji red fotoćelija (5 cm iznad poda kaveza) detektuje aktivnosti uzdizanja. Zbirni podaci su snimani u intervalima od 1 minut u sve 4 test kutije istovremeno i pohranjeni u Paradox bazu podataka.

Test kutije su postavljene u mračnu i tihu prostoriju. Miševi su transportovani u test prostoriju u zamračenom kontejneru oko 2 sata pre testa. Test prostorija je podeljena na dva dela pomoću crne zavese. Tretiranje lekovima je vršeno u jednom delu sobe uz upotrebu minimuma crvenog svetla. Posle davanja doze, miševi su postavljeni u makrolonske kaveze tipa II sve do testa. Vreme pred tretiranja je bilo 30 minuta. Test kutije su postavljene u drugi deo prostorije. Test je započet postavljanjem miša u centar jako osvetljenog belog odeljka okrenutog licem otvoru ka crnom odeljku. Trajenje testa je bilo 5 minuta i broj uzdizanja i prelaza linija između kvadrata i u crnom i u belom odeljku, broj ulazaka u crni odeljak i vreme provedeno u belom odeljku su ocenjivani.

Rezultati

Escitalopram je pokazao uočljive efekte u ovom modelu

Planski indukovana polidipsija

Pacovi kojima se uskraćuje hrana izloženi postupku u kome se hrana daje sa prekidima će piti velike količina vode ako im se pruži prilika da to čine. Ovaj fenomen ponašanja se zove planski indukovana polidipsija i može da se posmatrana kao preterani izraz normalnog ponašanja. Planski indukovana polidipsija se smatra za model opsesivno kooompulsivnog poremećaja. (Woods et al. 1993).

Test procedura

Mužjaci vistar pacova (Mollegard) smešteni u parovima I držani na dijeti kojom se uskraćuje hrana (80% od normalne telesne težine) tokom dve nedelje pre početka testiranja i tokom trajanja testiranja. Radi indukovanja polidipsije pacovi su smešteni u test komore u kojima su dozeri peleta automatski dozirali 60 mg peletirane hrane svakih 60 sekundi. Voda je bila dostupna u test komorama u svakom trenutku. Pacovi su testirani 45 puta nedeljno, posle 3-4 treniranja 70% pacova je popilo > 10 ml za test seansu od 30 minuta.

Jednom kada su pacovi dostigli stabilan nivo uzimanja vode jedinjenja su mogla biti testirana. Citalopram (40 mg/kg) ili Lu 26-054 (20 mg/kg) su davani oralno 60 minuta pre testiranja i u 10:00 u danima kada nije bilo testiranja. Unos vode je prikazan kao procenat u odnosu na (osnovni) nivo količine pre doziranja.

Rezultati:

Escitalopram prouzrokuje značajno smanjenje količine uzimanja vode, dok je citalopram bio bez efekta.

Sve ove studije pokazuju da escitalopram ima snažan efekat protiv neurotskih oboljenja, posebno anksiolitični efekat i efekat kod napada panike i opsesivno kompulsivnog poremećaja.

Claims (12)

1.Upotreba escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pripremanje leka koji je koristan u tretiranju neurotičnih poremećaja.

2. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je lek za davanje u obliku jedinične doze.

3. Upotreba prema Zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što jedinična doza sadrži aktivan sastojak u količini od 1,0 mg do 50 mg, bolje 5 mg/dan do 40 mg/dan, najbolje 10 mg/dan do 20 mg/dan.

4. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje generalizovanog anksioznog poremećaja.

5. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje socijalnog anksioznog poremećaja.

6. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje post traumatskom poremećaja.

7. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje opsesivnog kompulsivnog poremećaja.

8. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje napada panike.

9. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje paničnog poremećaja.

10. Upotreba prema bilo kome iz Zahteva 8, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje specifičnog straha (bolesnog straha).

11. Upotreba prema bilo kome iz Zahteva 8, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje socijalnog straha.

12. Upotreba prema bilo kome iz Zahteva 8, naznačena time, što je lek koristan za tretiranje agorafobije.