ES2272298T3 - Uso de escitalopram en el tratamiento de trastornos de ansiedad generalizados. - Google Patents
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Abstract
El uso de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como único ingrediente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizada.
Description
Uso de escitalopram en el tratamiento de
trastornos de ansiedad generalizados.
La presente invención se refiere al uso del
compuesto escitalopram (nombre-INN), que es el
S-enantiómero del conocido fármaco antidepresivo
citalopram, es decir
(S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación
de medicamentos para el tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada (GAD).
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que ya ha estado en el mercado durante algunos años y tiene
la siguiente estructura:
Es un inhibidor de absorción selectivo de
serotinina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) que actúa centralmente, por consiguiente
tiene actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del
compuesto se ha informado en varias publicaciones, por ejemplo J.
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.
Psychiat., 1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta
Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486 y ahora se
comercializa para el tratamiento de la depresión y el trastorno
del pánico. Además en el documento EP-A 474580, se
describe el compuesto para mostrar los efectos en el tratamiento de
los trastornos de demencia y cerebrovasculares. Sanchez y Meier
(psychopharmacology 1997, 129, 197-205) han
mostrado que el citalopram exhibe una conducta bifásica dependiente
de la concentración en dos modelos de animales de ansiedad, ambos
con efectos de anxiogénico y anxiolítico.
El escitolopram y un procedimiento para su
preparación se describen en la Patente de Estados Unidos número
4.943.590. La estereo selectividad del citalopram, por ejemplo la
inhibición de la conducta del 5-HT en el
S-enantiómero, y por consiguiente, también se
describen los efectos antidepresivos de dicho enantiómero. En la
actualidad el S-citalopram está en desarrollo como
un antidepresivo.
Los estudios han mostrado que los pacientes
sufren desde trastornos neuróticos incluyendo trastornos de
ansiedad, especialmente ansiedad generalizada, y ataques de pánico,
en particular en asociación con agarofóbia, tiene un empeoramiento
en la calidad de vida comparada con o mayor que la incapacidad
encontrada en pacientes con alcoholismo, esquizofrenia o trastornos
de personalidad. Además los tratamientos actuales no siempre son
efectivos o causan inaceptables efectos secundarios.
Consecuentemente, hay una necesidad para
terapias alternativas útiles en el tratamiento de trastornos
neuróticos.
En la actualidad se ha encontrado que muestra
efectos potentes en el tratamiento en el tratamiento de trastornos
de ansiedad generalizada (GAD).
Según la presente invención, un uso novedoso del
escitalopram, a saber se proporciona para la preparación de un
medicamento útil en el GAD.
Los términos de trastorno de ansiedad
generalizada, son como se definen en DSM IV.
El tratamiento de trastorno de ansiedad
generalizada incluye el tratamiento o prevención de estas
enfermedades, o el alivio de los síntomas del mismo.
\newpage
Según la invención, el escitalopram se puede
usar como la base del compuesto o como una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo o como un anhídrido o hidrato
de dicha sal. Las sales del compuesto usado en la invención son
sales formadas son ácidos inorgánico u orgánicos no tóxicos, en
particular el oxalato.
Se ha encontrado que el escitalopram muestra
diferentes efectos prominentes a partir del los efectos del racemato
en la prueba de "inhibición de la vocalización ultrasónica
inducida por sacudidas eléctricas sobre las patas en ratas
adultas" y la preparación de "prueba en ratones blancos y
negros". Estos modelos son modelos de animales típicos para el
efecto anxiolítico.
Según la invención, el escitalopram o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar por
cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente o parenteralmente, y
puede presentarse de cualquier forma adecuada para dicha
administración, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas,
polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para la inyección.
Preferiblemente, y según el propósito de la presente invención, el
compuesto de la invención se administra en forma de entidad de un
sólido farmacéutico, de manera adecuada como un comprimido o una
cápsula o en la forma de suspensión, solución o dispersión para
inyección.
Los procedimientos para la preparación de las
preparaciones sólidas farmacéuticas son bien conocidos en la
técnica. Así los comprimidos pueden prepararse por mezcla de los
ingredientes activos con adyuvantes adjuntos y/o diluyentes y
posteriormente comprimir la mezcla en una maquina compresora
conveniente. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden,
almidón de maíz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina,
lactosa, gomas y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo tal
como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc. también pueden
usarse siempre que sean compatibles con los ingredientes
activos.
El compuesto de la invención más
convenientemente se administra oralmente en formas de dosis
unitarias tales como tabletas o cápsulas, que contienen el
ingrediente activo en una dosis desde aproximadamente 1,0 mg de 50
mg, preferiblemente 5 mg/día a 40 mg/día, más preferiblemente 10
mg/día a 20 mg/día.
El oxalato de escitalopram se puede preparar
según se describe en la Patente de Estados Unidos número 4.943.590
y la base y otras sales farmacéuticamente aceptables se pueden
obtener de allí mediante procedimientos típicos.
Así las sales de adición ácida usadas según la
invención se puede obtener mediante el tratamiento de escitalopram
con el ácido en un solvente inerte seguido de precipitación,
aislamiento y opcionalmente recristalización mediante el
conocimiento de los procedimientos y si se desea la micronización
del producto cristalino mediante vía húmeda o vía seca u otros
procesos convenientes, o preparación de partículas a partir de
procedimientos de emulsificación del solvente.
El escitalopram se probó en modelos de prueba
fiables y bien reconocidos de los efectos en los trastornos
neuróticos. Para propósitos de comparación se incluyó el racemato de
citalopram.
La prueba de vocalización inducida de sacudidas
eléctricas sobre las patas en ratas adultas (descrita con detalle en
Sánchez C., Effect of serotonergic drugs on
Footshock-induced ultrasonic vocalization in adult
male rats. Behav. Pharmacol. 1993; 4:267-277) es una
prueba para anxiolíticos y efectos anti-pánico.
Se usaron ratas macho (Wistar WU, Charles River,
Germany), pesando 150-175 g al comienzo del estudio.
Brevemente, se usaron jaulas de prueba (22 cm x 22 cm x 22 cm)
hechas de Perspex gris y equipadas con un suelo de reja de metal.
Las sacudidas eléctricas sobre las patas se desarrollaron a partir
de dos polos amortiguados y un micrófono sensible a ultrasonidos en
un intervalo de 20-30 kHz colocados en el centro de
la tapa de la jaula de prueba. Los ultrasonidos se enviaron desde
el micrófono a un preamplificador y se convirtieron de señales AC a
señales DC en una señal rectificada. Se grabó el tiempo acumulado,
en el que el voltaje de la señal rectificada era más grande que el
voltaje de un nivel de umbral determinado previamente.
Veinticuatro horas después se prepararon los
animales para la primera sesión de prueba. Una rata se colocó en
cada una de las jaulas de prueba y recibieron, inmediatamente a
partir de entonces, cuatro sacudidas eléctricas en las patas
ineludibles de 1.0 mA cada una de una duración de 10 segundos y con
un intervalo de sacudida eléctrica en las patas de 5 segundos. Se
dejaron los animales en la jaula de prueba durante 6 minutos después
de la última descarga. En los días de prueba, el fármaco y el suero
se administran 30 minutos antes de la prueba. Las ratas recibieron
cuatro sacudidas de electricidad en las patas ineludibles de 1,0 mA
cada una de una duración de 10 segundos. El intervalo de sacudida
eléctrica en las patas fue de 5 segundos. La grabación de la
vocalización de ultrasonido empezó 1 minuto después de la última
descarga y aguantó durante 5 minutos. Se grabó el tiempo total
agotado en la vocalización. Después de un periodo de limpieza de
una semana las ratas se usaron para una nueva sesión de prueba.
Las ratas se usaron durante un total de 7-8 semanas.
A cada sesión de prueba, los grupos de animales se eligieron al
azar para el tratamiento con suero o fármaco de prueba. Cada grupo
de tratamiento consiste en 8 animales, se incluyeron en cada una de
las sesiones grupos tratados de 2-4 con fármaco y 1
con suero. Cada uno de los fármacos se probó al menos en dos
experimentos separados con dosis solapadas.
Los experimentos mostraron que el efecto máximo
tenía una inhibición del 60-70% para el racemato de
citalopram mientras que el escitalopram era capaz de inhibir la
vocalización completamente.
Esta es una prueba para efectos anxiolíticos. El
modelo de prueba además está descrito en Sánchez, C. (1995)
Pharmacol. Toxicol. 77, 71-78.
Los ratones macho (cepa Lundbeck, Charles River,
Germany) pesando 30-35 g se guardaron en grupos de
4 en jaulas macrolon tipo II bajo un ciclo corregido de 12 h
día/noche (apagado a las 7 p.m.). Los ratones se adaptaron al ciclo
corregido luz/oscuridad durante al menos tres semanas previas a la
prueba. La temperatura ambiente (21 \pm 2ºC), humedad relativa
(55 \pm 5%) y el intercambio de aire (16 veces por hora) se
controló automáticamente. Los animales tuvieron libre acceso a los
gránulos alimentarios comerciales y al agua. La caja de prueba
usada se diseñó según se describió por Sánchez (1995)
(supra). Brevemente, la caja de prueba (45 cm x 27 cm x 27
cm) tenía abertura superior y se dividió en dos compartimentos
(relación 2:3) por una partición que era negra en el lado orientado
al compartimento blanco y blanco en el lado orientado al
compartimento blanco. La cámara más pequeña se hizo de perspex
negro. La cámara más grande se hizo de perspex blanco excepto para
el mínimo de 7,5 cm. Esta parte se hizo de perspex transparente
(pared exterior) y perspex negro (partición). El compartimento
blanco se conectó a un compartimiento negro una abertura de 7,5 cm x
7,5 cm en la partición. El suelo del compartimento blanco se
dividió en 9 campos, y el suelo del negro se dividió en 6 campos. El
compartimento blanco se iluminó por medio de una lámpara
electrónica de 1500 Schott KL emitiendo luz fría correspondiente a
una intensidad de luz de 560 Lux. El sistema de prueba del ratón se
automatizó por completo mediante dos filas de 11 fuentes de luz
infrarroja y fotocélulas en la dirección transversa y 1 fila de 16
en la dirección longitudinal (fila inferior). La fila inferior de
las fotocélulas (2 cm por encima del suelo de la jaula) se detectó
la actividad locomotora horizontal (cruzamiento, entradas y tiempo
en cada uno de los compartimentos), mientras que la fila superior
de fotocélulas (5 cm por encima del suelo de la jaula) se detectó
actividad de crianza. Se grabaron los datos acumulados durante
intervalos de 1 minuto a partir de 4 pruebas embaladas
simultáneamente y se guardaron en la base de datos Paradox.
Las cajas de prueba se colocaron en una
habitación oscura y en silencio. Los ratones se transportaron a la
habitación de prueba con un contenedor oscurecido aproximadamente
2h antes de la prueba. La habitación de prueba se separó en dos
partes por una cortina negra. El tratamiento del fármaco ocupó un
lugar en una parte de la habitación usando un mínimo de luz roja.
Después de la dosificación, los ratones se colocaron individualmente
en jaulas macrolon tipo II hasta la prueba. El tiempo del
pretratamiento fue de 30 minutos. Las cajas de prueba se colocaron
en otra parte de la reacción. La prueba empezó colocando al ratón en
el centro del compartimento blanco de luz radiante orientado a la
apertura del compartimento negro. La duración de la prueba fue de 5
minutos y se evaluó el número de crías y las líneas de cruce entre
cuadrados en ambos compartimentos el negro y el blanco, el número
de entradas en el compartimento negro y el tiempo gastado en el
compartimento blanco.
El escitalopram mostró efectos importantes en
este modelo.
Todos estos estudios muestran que el
escitalopram tiene potentes efectos anxiolíticos.
Claims (3)
1. El uso de escitalopram o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como único ingrediente activo
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos de ansiedad generalizada.
2. El uso según la Reivindicación 1,
caracterizado en que el medicamento se administra como una
monodosis.
3. El uso según la Reivindicación 1 ó 2,
caracterizado en que la monodosis contiene el ingrediente
activo en una cantidad de 5 mg/día a 40 mg/día, más preferiblemente
10 mg/día a 20 mg/día.
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