CZ20031083A3

CZ20031083A3 - 5-Spiropyrimidin-2, 4, 6-trionové inhibitory metaloproteinasy

Info

Publication number: CZ20031083A3
Application number: CZ20031083A
Authority: CZ
Inventors: Brian Scott Bronk; Mark Carl Noe; Martin James Wythes
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2004-03-17
Also published as: AU2002210813A1; EP1332146A2; HN2001000244A; JP2004518635A; EA005762B1; SK4972003A3; NO20031853D0; BR0114913A; MXPA03003735A; OA12529A; EE200300196A; KR20040004412A; GT200100213A; TNSN01149A1; WO2002034753A2; BG107653A; IL154948A0; IS6762A; PA8531401A1; WO2002034753A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 5-spiropyrimidin-2,4,6-trionových inhibiΊ torů metaloproteinasy, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů léčení zánětu, rakoviny a jiných poruch.

' Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory zinkových metaloendopeptidas, zejména metaloendopeptidas, které náleží do podtřídy matričních metaloproteinas (které jsou také označovány jako MMP nebo matr.ixiny) ,

Podtřída enzymů MMP v současné době zahrnuje sedmnáct členů (MMP-1, MMP-2, MMP-3, 'MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP jsou známy svou úlohou při regulaci obratu proteinů extracelulární matrice a jako takové hrají důležitou roli při normálních fyziologických pochodech, jako je reprodukce, vývoj a diferenciace. Kromě toho jsou MMP exprimovány při řadě patologických stavů, při nichž dochází k abnormální přestavbě pojivové tkáně. Například se ukázalo, že MMP-13, enzym s vysokou aktivitou při degradaci kolagenu typu II (zá•s kladního kolagenu v chrupavce), je nadexprimován v osteo9 arthritické chrupavce (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97,

761 (1996)). Jiné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) jsou také nadexprimovány v osteoarthritické chrupavce a o inhibici některých nebo všech těchto MMP se předpokládá, že zpomaluje nebo blokuje zrychlený úbytek chrupavky, který je typický pro kloubní choroby, jako je osteoarthritis a rheumatoidní arthritis.

X «'

Zjistilo se, že při různých patologických stavech jsou exprimovány různé kombinace MMP. Z hlediska jednotlivých chorob by se tedy mohla dávat přednost inhibitorům se specifickou selektivivou vůči jednotlivým MMP.

Inhibitory matričních metaloproteinas jsou z literatury dobře známy. Deriváty hydroxamové kyseliny jsou jako inhibitory MMP například uvedeny v evropské patentové publikaci 606 046, zveřejněné 13. června 1994. Několik pyrimidin-2,4,6-trionových inhibitorů MMP je uvedeno v PCT publikaci WO 98/58925, zveřejněné 30. prosince 1998. PCT publikace WO 00/47565, zveřejněná 17. srpna 2000, se týká určitých arylsubstituovaných pyrimidin-2,4,6-tríonových inhibitorů MMP. US přihláška č. 09/635165, podaná 9. srpna 2000 (nárokující prioritu z US předběžné přihlášky 60/148547, podané 12. srpna 1999), se týká heteroarylsubstituovaných pyrimidin-2,4,6-trionových inhibitorů MMP. US předběžná přihláška nazvaná Pyrimidine-2,4,6-trion Metalloproteinase Inhibitors, podaná 26. října 2 000/ se týká určitých pyrimidin-2,4,6-trionů. Barbiturové kyseliny a způsoby jejich výroby jsou v tomto oboru dobře známé (viz například Goodman a Gilman, The Farmacological Basis of Therapeutics, 345-382 (osmé vydání, McGraw Hill,

1990). Všechny tyto publikace a přihlášky jsou citovány náhradou za přeneseni jeho obsahu do tohoto textu.

Postata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde • · · · · · · představuje 5- až 7členný heterocyklický kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin a) až o)

X-Y-Z-G

• · kde

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R ⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹., R¹² a R¹³ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C3.-C4) alkenylskupiny, (Ci-C₄)alkynylskupiny, (C₆-C₁₀) aryl skupiny, (Ci-C₁₀) heteroarylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž (C_x-C₄) alkylskupina, (C_G-C₁₀) aryl skupina, (Ci-C₁₀)heteroaryl skupina, (C₃-C₈) cykloalkyl skupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na' kterémkoliv atomu z kruhových atomů uhlíku,, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (C3.-C4) alkylskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -OH a -NH₂;

X představuje (C₆-C₁₀) arylskupinu nebo (Ci-C₁₀) heteroarylskupinu;

Y je zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny >C=0, >S0₂, >S=0, -CH₂-, -CH₂O-, -O(CH₂)_n-/ -CH₂S-, -S(CH₂)_n-, CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -SO(CH₂)_n-, -S0₂ (CH₂) _n-, -NR¹⁴, -NR¹⁴ (CH2)n-, (CH2) 2 [N (R¹⁴) ] - , -CH2(CH₂)_n-, -CH=CH~,

-C=C-, - [N(R¹⁴) ] -S0₂- a -S0₂ [N (R¹⁴) ] - ;

n představuje celé číslo 1 až 4;

R¹⁴ představuje vodík nebo (C1-C4) alkyl skupinu;

Z je zvolen ze souboru sestávajícího z (C₆-Ci₀) aryl skupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (C1-C10) heterocyklylskupiny a (Ci-C10) heteroarylskupiny; přičemž v (C₃-C₈) cykloalkylskupině nebo (C1-C10) heterocyklyl skupině jsou jedna nebo • · · · · · dvě jednoduché vazby uhlík-uhlík popřípadě nahrazeny dvojnými vazbami uhlík-uhlík; :

přičemž každý z X a Z je nezávisle popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny ;

G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-; přičemž G je substituentem na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku zbytku Z schopném tvořit přídavnou vazbu a je orientován v poloze odlišné od polohy alfa vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y;

p představuje celé číslo 0 až 4;

R¹⁵ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -CN, -N02, OH, (C3-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, (C1-C4)perfluoralkylskupiny, perfluor(Ci-C4) alkoxyskupiny, skupiny R¹⁸-, R¹⁸-0-, R¹⁸-(Ci-C4) alkyl-O-, R¹⁸-(C=O) -:,. R¹⁸-(C=0)-0-, R¹⁸-0-(C=0) - R¹⁸-S-, R²²-(S=O)-, R¹⁸- (S02) -, ' R²²-(S02) - (NR²¹) -, R¹⁹-(C=0) - (NR²¹) - , R²²-O- (C=0) - (NR²¹) - , (R¹⁹R²⁰)N-, (R¹⁹R²⁰) N-(S0₂)-, (R¹⁹R²⁰)N-(C=0)-; (R¹⁹R²⁰) N-(C=0) - (NR²¹) - a (R¹⁹R²⁰) N-(C=0)-O-;

R¹⁶ a R¹⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (C1-C4) alkylskupiny; nebo

R¹⁶ a R¹⁷ mohou být popřípadě brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 5- až lOčlenného karbocyklického kruhu;

• ·

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C₆-C₁₀) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny a (Cx-Cío) heterocyklylskupiny; přičemž (C₆-C₁₀) aryl skupina, (C₃-C₈) cykloalkylskupina·, (C1-C10) het eroaryl skupina a (C1-C10)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkyl skupiny, (Οχ-C₄) perf luoralkoxyskupiny, (Cx-C₄) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Cx-C₄) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny;

přičemž (C₃-C₈) cykloalkylskupina a (Cx-C₁₀) heterocyklyl skupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; a přičemž (Cx-C₁₀) het eroaryl skupina a (Cx-C₁₀) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx-C₄)alkylskupiny a skupiny (C1-C4) alkyl-(C=0) - ; nebo

R¹⁹ a R²⁰ mohou být popřípadě brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3- až 8členného hetero- cyklického kruhu; nebo

R¹⁹ a R²¹ mohou být popřípadě brány dohromady s atomem dusíku, uhlíku nebo kyslíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;

R²² je zvolen ze souboru sestávajícího z (Cx-C₄) alkylskupiny, (C₆-C₁₀) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny a (Cx-Cx₀) heterocyklylskupiny; přičemž • · • ·· · (C₆-C₁₀) aryl-, (C₃-C₈), cykloalkyl-, (C1-C10) heteroaryl- a (C1-C10)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄) alkylskupiny, , (Ci-C₄) perf luoralkyl skup iny, (C_x-C₄)perfluoralkoxyskupiny, (C_x-C₄)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C_x-C₄) alkyl-NH-, [ (C_x-C₄) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C₃-C₈)cykloalkylskupina a (C1-C10)heterocyklylskupina je popřípadě také ^substituována oxoskupinou; přičemž (Ci-C₁₀) heteroarylskupina a (Ci-C10)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (0_χ-0₄) alkylskupiny a skupiny (Ci~C₄) alkyl-(C=0) - ; nebo

R²¹ a R²² mohou popřípadě být brány dohromady s atomem dusíku, kyslíku nebo síry, k němuž jsou připojený, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce .1 s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami'se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfátý, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, • · · · · methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.

Pod pojmem vazba, jak se ho používá v definici Y, se rozumí, že skupiny X a Z jsou přímo spojeny prostřednictvím vazby uhlík-uhlík tak, že tvoři pendantní arylové kruhy, jako difenylskupinu.

Přerušovaná čára, které se používá v heterocyklickém kruhu A obecného vzorce a), b), c), g), h), i), k) a 1) označuje případné dvojné vazby. Přesné polohy případných dvojných vazeb každého heterocyklického kruhu A vzorce a), b), c), g), h), i) , k) a 1 ) takové, jak jsou definovány v popisu.. V případech, kdy přerušovaná čára vede podél dvou atomů uhlíku, bude odborníku v tomto oboru zřejmé, že dva atomy uhlíku jsou čtyřvazné a že substituent nebo substituenty, které jsou navíc (tj. kterýkoliv z R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³) , mohou chybět.

Pod pojmem alkyl”, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový

zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo kombinovaným. Alkylskupiny jsou při každém svém výskytu popřípadě substituovány vhodným substituentem.

Pod pojmem alkenyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu olefinickou vazbu, s řetězcem přímým, rozvětveným nebo kombinovaným.

Pod pojmem alkynyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak', se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, s řetězcem přímým, rozvětveným nebo kombinovaným.

Pod pojmem cykloalkyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí mono- nebo bicyklické karbocyklické kruhové systémy (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl, bicyklo[3,2,1]oktanyl a bicyklo[5,2,0]nonanyl atd.); které popřípadě ^obsahují 1 nebo 2 dvojné vazby a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými dále, jako je fluor, chlor, trif luormethylskupina, (Ci-C₄) alkoxyskupina, (C₆-C₁₀) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, 'difluormethoxyskupina nebo (Ci-C₄)alkylskupina, výhodněji fluor, chlor, methylskupina, ethylskupina a methoxyskupina.

Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.

Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno j inak', se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho nebo více atomů vodíku, jako fenylskupina nebo naftylskupina, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty, jako je fluor, chlor, kyano-, nitro-, trifluormethyl-, (Cx-C₆) alkoxy-, (C₆-Cx₀) aryloxy- , (C₃-C₈) cykloalkyloxy- , trifluormethoxy-, difluormethoxy- nebo (Cx-C₆)alkylskupina.

Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho nebo více atomů vodíku, například benzimidazolyl-, benzofuryl -, benzofurazanyl-, 2H-1-benzopyranyl-, benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indoíyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-', purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- a triazolylskupina, přičemž (Cx-Cxo)heteroaryl je popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Cx~C₄)alkylskupiny, (Cx-C₄) perf luoralkyl skupiny, (Cx~C₄)perfluoralkoxyskupiny, (Cx-C₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny. Pokud je to možné, výše uvedené skupiny mohou být C-vázanénebo N-vázané. Například pyrrolylskupinou může být pyrrol-l-ylskupina (N-vázaná) nebo pyrrol-3-ylskupina (C-vázaná).

···· ·· · 9 9 ·· ····

9 · 9 9999

Pod pojmem heterocyklyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organický zbytek odvozený od nearomatické -heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho nebo více atomů vodíku, jako 3-azabicyklo[3,1,0]hexanyl-, 3-azabicyklo[4,1,0]heptanyl-, azetidinyl-, dihydrofuryl-, dihydropyranyl-,'dihydrothienyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, 1,4-dithiahyl-, hexahydroazepinyl-, hexahydropyrimidinyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, isoxazolidinyl-, morfolinyl-, oxazolidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrrolidinyl-, 2-pyrrolinyl-,. 3-pyrrolinyl-, chinolizinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl-, tetrahydrothienyl-, tetrahydrothiopyranyl-, thiomorfolinyl-, thioxanyl- a trithianylskupina. Tyto skupiny, pokud je to možné, mohou být C-vázané nebo N-vázané. Například piperidinylskupinou může být piepridin-l-ylskupina (N-vázaná) nebo piperidin-4-ylskupina (C-vázaná). Tyto skupiny, jak byly odvozeny od sloučenin uvedených výše, jsou popřípadě substituovány vhodným substituentem, jako oxoskupinou, fluorem, chlorem, bromem, skupinou CN, OH, (Ci-C₄) alkyl skupinou, (Ci-C₄) perf luoralkyl skupinou, (Ci~C₄) perf luoralkoxyskupinou, (Ci-C₄) alkoxy-’ skupinou nebo (C₃-C₈)cykloalkyloxyskupinou.

Pod pojmem vhodný substituent se rozumí chemicky a farmaceuticky vhodné funkční skupiny, tj. zbytky, které nenarušují inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu. Odborník v tomto oboru je chopen takové vhodné substituenty volit v rámci odborné rutiny. Jako ilustrativní neomezující příklady vhodných substituentů je možno uvést skupiny halogenu, perfluoralkylskupiny, perfluoralkoxyskupiny, alkylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- nebo heteroarylskupiny, aryloxy- nebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- nebo heteroaralkylákupiny, aralkoxy- nebo heteroaralkoxyskupiny, karboxyskupiny, amino12

skupiny, alkyl- a dialkyiáminoskupiny,.. karbamoyl skupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylaminokarbonylskupiny, dialkylaminokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny apod.

Pod pojmem v poloze odlišné od polohy,alfa vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí chemicky a farmaceuticky vhodná orientace vazby spojující skupinu Z se skupinou G (vazby Z-G) vzhledem k vazbě spojující skupinu Y se skupinou Z (vazbě Y-Z).Takovou relativní orientací může být meta, kdy vazba Z-G je v poloze 1,3 vzhledem k vazbě Y-Z; nebo para, kdy vazba Z-G je v poloze 1,4 vzhledem k vazbě Y-Z.

Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery, enantiomery, diastereomery a stereóisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi. Sloučeniny podle vynálezu se také vyskytují v různých.tautomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny'tautomery obecného vzorce I. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že v roztoku se pýrimidin-2,4,6-trionové jádro bude vyskytovat ve formě směsi tautomerů. Různý poměr tautomerů v pevné a kapalné formě závisí na různých substituentech ná molekule a také na konkrétním postupu, jakého se použije při izolaci sloučeniny.

V jednom provedení vynálezu je heterocyklický kruh A ve ze skupin vzorce a) a b) sloučeninách obecného vzorce I

kde X představuje (C₆-Ci₀)arylskupinu, přednostně fenylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku a skupiny vzorce >C=0, -CH₂-, -CH₂O-, -O(CH₂)_n-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- a -C=C-; kde n představuje číslo 1 nebo 2; Y je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z kyslíku a skupiny vzorce -OCH₂- a -CH₂O-; Y výhodněji představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b) , kde X představuje (C₆-Ci₀) arylskupinu, přednostně fenylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího ze síry a skupiny >S0₂, >S=0, -CH₂S-, -S(CH₂)_n-, -CH₂SO-₍ -CH₂SO₂-_z -SOCH₂-. a -S0₂ (CH₂)n-; kdei představuje číslo 1 nebo 2; Y přednostně představuje síru nebo skupinu >S0₂.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b), kde X představuje (C₆-Ci₀)arylskupinu, přednostně fenylskupinu..V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin CH₂ [N (R¹⁴) ] - , >NR¹⁴, -NR¹⁴ (CH2)n- , -S02 [N (R¹⁴) ] - a - [N (R¹⁴) ]-S02-, kde R¹⁴představuje vodík nebo methylskupinu; a n představuje číslo 1 nebo 2.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b), kde X představuje (CiC_i0)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazo···· ♦ · • · lyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-thienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, přičemž tato (C1-C10) heteroarylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopný tvořit přídavnou vazbu,,' 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄) alkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkoxyskupiny, ; (Οχ-C₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈)cykloalkyloxyskupiny; přednostně je X zvolen ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodněji X představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; nejvýhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení Y představuje vazbu, kyslík, síru, skupinu -CH₂-, >S0₂, -OCH₂nebo -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík nebo skupinu -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heťerocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b), kde X představuje (Cx-Cxo)heteroárylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-,/ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-', pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, : thiadiazolyl-,thienyl-, ;triazinyl- a triazolylskupiny, přičemž tato (Cx-C₁₀) heteroarylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo ···· «· » ·· ·· ···· ··· · · · · 4 · · · · · · ·«·· dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄)alkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (Ci-C₄) perfluoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupíny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přednostně je X zvolen ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodněji X představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; nejvýhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího ze síry, skupiny >S0₂, >S=0, -CH₂S-, -S(CH₂)_n-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -SOCH₂- a -SO₂(CH₂)_n-; kde n představuje číslo 1 nebo 2; přednostně Y představuje síru nebo skupinu >S0₂.

V jiném provedeni tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b), kde X představuje (Ci-Cio)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru'sestávajícího z benzimidazolyl-, benzofuřyl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-', benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, přičemž tato (Ci-Ci₀)heteroarylskupiny je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄)alkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupíny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny;

···» « 9499

4 4 9

99 99 přednostně je X zvolen ze souboru sestávajícího z imidazolylskupiny, isothiazolylskupiny, isoxazolylskupiny, oxadiazolylskupiny, oxazolylskupiny, pyrazinylskupiny, pyridazinylskupiny, pyridinylskupiny, pyrimidinylskupiny a pyrazolylskupiny; výhodněji X představuje pyrazinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu; nejvýhodněji X představuje pyridinyl skupinu., V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce CH₂ [N (R¹⁴) ] - , >NR¹⁴,

-NR¹⁴ (CH2) n- , -S02 [N (R¹⁴) ] - a - [N (R⁴) ]-S02-, kde R¹⁴ představuje vodík nebo methylskupinu; a n představuje číslo 1 nebo 2.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocykli.cký kruh A odpovídá obecnému vzorci a), kde X představuje (Ch-Cio) heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzo thiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyloxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolylchinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetřazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, přičemž tato (Ci-Ci₀)heteroarylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄) alkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny,- přednostně je X zvolen ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazo lyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolyskupinyl;

ί

výhodněji X představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylnebo pyrimidinylskupinu; nejvýhodněji X_;představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂., -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík nebo skupinu -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y předs.tavuj e kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a), jak je definován v předchozím odstavci, přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci b), kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzothiadiazinyl-, benzOthiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-,. furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-,; indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-,pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinoliňyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-triazinyl- a triazolylskupiny, přičemž tato (C1-C10)heteroarylskupína je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄)alkylskupiny, (Ci-C₄)perf luoralkyl skupiny, (0χ-0₄) perf luoralkoxyskupiny, (0χ-0₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přednostně je X zvolen ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyri12 · · · · ·· · ·· · · ······· · · dazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny;

výhodněji X představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylnebo pyrimidinylskupinu; nejvýhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje-kyslík nebo skupinu ..-OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci b), jak je definován v předchozím odstavci, přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu. ....

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci c) - '

kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; přednostně je X zvolen ze souboru sestávajícího z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; výhodněji X představuje pyridinylskupinu.

V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji

Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci’c), přičemž přerušovaná čára v

heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu tak, že heterocyklický kruh A vzorce c je zvolen ze souboru sestávajícího z kruhů Ci ,a c₂

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci d)

d) X-Y-Z-G

N-R

R kde X představuje (Ci-Cio)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo· pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představujé kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci .e)

kde X představuje (Ci-Č₁₀)..heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. . V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >SO₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně. Y představuje kyslík nebo skupinu -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci f)

kde X představuje (Ci-C₁₀),heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedeni je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >SO₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci g)

• · · · · · kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci' g) , jak je definovém v předchozím odstavci, přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci h)

kde X představuje (Ci-C₁₀)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje :pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

• · · ·

V jiném provedení tohoto vynálezu, heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci h) , jak je definovém v .předchozím odstavci, přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci i)

kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, · isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-', pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto;provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci.i), přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu tak, že heterocyklický kruh A vzorce i) je zvolen ze souboru sestávajícího z kruhů ii a i₂

V přednostním provedení vynálezu odpovídá obecnému vzorci zvolenému ze vzorců j), k) a 1) heterocyklický kruh A souboru sestávajícího ze

kde X představuje (G1-C10). heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolýl-, isothiazolýl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, „.pyrazinyl-, pyridazinyl-,. pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo;pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci j)

kde X představuje (Ci-Ci₀)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolýl-, isothiazolýl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-', pyridyl- nebo pyrimidinyl; výhodněji X představuje pyridinylV tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry,· skupiny -CH₂-, • · >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje., kyslík, skupinu

-OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném přednostním’provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci k)

kde X představuje (Ci-Cio)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolýl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklícký kruh A odpovídá obecnému vzorciyk), jak je definovém. v«předchozím odstavci, přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu.

V jiném přednostním .provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá’· obecnému vzorci 1) .

kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O,-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci 1), přičemž přerušovaná čára v heterocyklickém kruhu A představuje dvojnou vazbu tak, že heterocyklický kruh A obecného vzorce L· je zvolen ze souboru sestávajícího z kruhů vzorce li a 1₂

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci m)

G

-R⁹ ϊ ·

I kde X představuje (Ci-Ci₀)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu;

výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

V jiném provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci n)

kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu; výhodněji X představuje pyridinylskupinu. V tomto provedení je Y zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂- nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík. ..

V jiném provedení tohoto vynálezu, heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci o) ;

kde X představuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X přednostně představuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu;

V jiném provedení tohoto vynálezu každý z R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku (Ci-C₄) alkylskupiny, (Ci-C₄) alkenylskupiny, (Ci-C₄) alkynylskupiny, (C₆-Cio) arylskupiny, (C1-C10) heteroaryl skupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny a (C1-C10)heterocyklylskupiny; přičemž (C_x-C₄) alkylskupina, (C₆-Ci₀) aryl skupina, (C1-C10) heteroarylskupina, (C₃-C₈) cykloalkyl skupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 sub,stituenty nezávisle zvolenými z halogenu (Ci-C₄)alkylskupiny, (Ci-C₄)alkoxyskupiny a skupiny -CN, -OH a -NH₂.

Generickým nebo subgenerickým provedením každého z výše popsaných provedení j soůýsloučeniny, kde je každýz R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹'³ zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄) alkylskup|ny, (C₆-Ci₀) arylskupiny, (C1-C10) heteroaryl skupiny a (C₃-C_B) cykloalkylskupiny.

Přednostní generické nebo subgenerické provedení představují výše popsaná provedení, kde každý z R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (C_x-C₄) alkylskupiny, jako methyl skup iny.

V jiném provedení tohoto vynálezu je každý z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄)alkylskupiny, (Ci-C₄) alkenyl skupiny, (Ci-C₄) alkynyl skupiny, (C₆-C₁₀) arylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny a (Ci-C10)heterocyklylskupiny; přičemž každá z uvedených (Ci-C₄) alkyl-, (C₆-Ci₀) aryl-, (C1-C10) heteroaryl-, (C₃-C₈) cyklo28

alkyl- a (C1-C10)heterocyklylskupin je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, (Ci~C₄) alkylskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupiny, -CN,

-OH a -NH₂.

V jiném provedení tohoto vynálezu· jeden nebo 'dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ představují skupinu odlišnou od vodíku.

V jiném provedení tohoto vynálezu je R⁹ nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího, z vodíku (Ci-Č₄) alkylskupiny, (C₆-Ci₀)arylskupiny, (Ci-Ci₀) heteroarylskupiny,, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu je R⁹'nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C₄)alkylskupiny, jako methylskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu Z představuje (C₃-C₈) cykloalkylskupinu nebo (Ci-Ci₀)heterocyklylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z cyklopropyl-, cyklobutyl-> cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-methyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 1,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-1,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3-thiazolidin-4-on-5-yl-,

1.3- thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,3-imidazolidin-4-on-5-yl-,

1.3- imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3 -oxazin-4 -on-5-yl- , tetrahydro-1,3 -oxazin-2 , 4-dion-5-yl-, morfolinyl-, morfolin-3-ón-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-4-on-5-yl- / tetrahydro-1,3-thiazin-2,4-dion-5-yl-, thiomorfolinyl-, thiomorfolin-3-ón-2-yl-,‘thiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-1,4-thiažin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4·· ····

-yl-, hexahydro-1,3-diazi’n-2,4-dion-5-.yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-ťhiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl- , 5,6-dihydro-l, 2,4-oxačliazin-5-on-6-yl- , tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-,/1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5 ,-6-dihydro-1-2,4-oxadiazin-5-on-6-ylη, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl- a 1,2,4-triazin-6-on-5-ylskupiny. V tomto provedení je Z přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-methyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, N-methylpiperidinyl- a morfolinylskupiny.,V tomto provedení je Z výhodněji zvolen ze souboru sestávajícího z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl- a tetrahydropyranylskupiny. V tomto provedení je Z nejvýhodněji zvolen ze souboru sestávajícího z cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl- a tetrahydropyranylskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu Z představuje (Ci-Cio) heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z benzimida.zolyl- , benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl- , . benzothiadiazin, benzothiazinyl-, benzothiazoíyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-,'furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-;’’ pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl a triazolylskupiny, výhodněji pyridinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl- a pyrazolylskupiny, přičemž tato (Ci-Ci₀)heteroarylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo ·· ···· • · · · · · · · πλ ······ ♦··· □ U · · · · · · ···· ' ·· ·· ···<···· ·· ββ dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (Cx-C₄) perf. luoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu je X nebo Z substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (Ci-C₄).perfluoralkylskupiny, (Οχ — C₄) per f luoral koxy skup iny, (0_χ-0₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny. - ,, ,

V jiném provedení tohoto vynálezu jsou X a Z substituovány na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny , (Cý-Cj perf luoralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu

R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)p-; kde p představuje číslo 0; R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -CN a R¹⁸; kde R¹⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C1-C4)alkylskupiny, (Cg-Cio) arylskupiny, (C3-C₈) cykloalkylskupiny, (Cx-C₁₀) heteroarylskupiny a (C1-C10)heterocyklylskupiny; přičemž tato (C₆-Cxo) aryl-, (C₃-C₈) cykloalkyl-, (Cx-C₁₀) heteroaryl- a (Οχ-Οχ₀)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (Cx-C₄)perfluoralkoxyskupiny, (Οχ-C₄) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny

	··	• · ·	99 ····
^r9	9 9	9 9	• · ·
• ·	• ' ·	· ·	• 9 · ·
• 9	• ·	· · · 9 · 9 9	·· 99

(Cx-Cj alkyl-NH- , [ (Cx-C₄) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C₃-C₈) cykloalkyl skupina a (Cx-C₁₀) heterocyklyl- skupina je také popřípadě substituována, oxoskupinou; přičemž (Cx-C₁₀) heteroarylskupina a (Cx-C₁₀) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen/nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx-C₄) alkylskupiny a skupiny (Cx-C₄) alkyl (C=Ó) - .

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 0 až 4, přednostně číslo 1 až 2; R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -CN, -N02, -OH, (Οχ - C₄) alkenyl skupiny, (C_x-C₄) alkynylskupiny, (Cx-C₄) perf luoralkyl skupiny, perf luor (Cx-C₄) alkoxyskupiny, skupiny R¹⁸-, R¹⁸-0-, R¹⁸-(C_x-C₄) alkyl-O-, R¹⁸-(C=O)-,

R¹⁸-(0=0)-0-, R¹⁸-O-(C=O)- R¹⁸-S-, R²²-(S=O)-, R¹⁸-(SO2)-, R²²- (S02) - (NR²¹) - , R¹⁹- (C=0) - (NR²¹) -, R²²-O-(C=0) - (NR²¹) - , (R¹⁹R²⁰)N-, (R¹⁹R²⁰)N-(S0₂)-, (R¹⁹R²⁰)N-(C=0) -; (R¹⁹R²⁰) N-(C=0) - (NR²¹) - a (R¹⁹R²⁰)N- (C=0) -0; každý ž R¹⁶ a Ř¹⁷ nezávisle představuje vodík nebo (Cx-C4) alkylskupinu; R¹⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C4) alkylskupiny, (C₆-C₁₀) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklylskupiny; přičemž tato (C₆-C₁₀) aryl-, (C₃-C₈) cykloalkyl-, (Cx-Cxo) heteroaryl- a (Cx-C₁₀) heterocyklylskupina jě popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Οχ-C₄) alkylskupiny, (Cx~C₄)perf luoralkyl skupiny, (Cx-C₄) perf luoralkoxy, (Cx-C₄) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Cx-C₄) alkyl-NH- , [ (0χ-0₄) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C₃-C₈) cykloalkyl skupina a *V* * 1 (Cx-Cxo)heterocyklylskupiny je také popřípadě substituována oxoskupinou; přičemž (Cx-C₁₀) heteroarylskupina a- (Οχ-Ο₁₀) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruho·· ····

vém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Ci-C₄) alkylskupiny a skupiny (Ci-C₄) alkyl-(C=0)-.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje skupinu (R¹⁹R²⁰)N-; každý z R¹⁶ nebo R¹⁷ představuje nezávisle vodík; a každý R¹⁹ a R²⁰ představuje vodík nebo (Ci-C10) heteroarylskupinu, jako 2-oxazolyl-, 2-pyrazolyl- nebo 3_;-pyrazolylskupinu.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje skupinu (R¹⁹R²⁰) N- (C=0) - (NR²¹) - ; každý z R¹⁶ nebo R¹⁷ představuje nezávisle vodík; každý z R¹⁹ a R²⁰ představuje (Ci-C4) alkylskupinu a jsou brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3- áž 8členného kruhu; a R²³ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C₄)alkylskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje skupinu R²²-O-(C=0) - (NR²¹f-; každý z R¹⁶ nebo R¹⁷ nezávisle představuje vodík; R²¹ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C4) alkylskupiny; a R²² je zvolen ze souboru sestávajícího z (Ci-C₄) alkylskupiny a (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, jako methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- nebo cyklobutylskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje s kupinu R¹⁹- (C=0) - (NR²¹) ; každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (Ci-C4) alkylskupinu; R¹⁹ a R²¹ jsou brány dohromady s atomem uhlíku nebo dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.

4444 ·· 4 94 49 9494

4·· 99 99 ·· · • 44 4 4 4 4 * ·*·· · · · · · ·

4944 4 · ···· ·· 94 999 9449 49 49

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje skupinu (R¹⁹R²⁰) N-(C=0) - (NR²¹) ; každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (Ci-C4) alkylskupinu; R¹⁹ á R²¹]jsou brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny,, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.

• . v

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje skupinu R²²-O-(C=0) - (NR²¹).-; každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (Cx-C₄) alkylskupinu; R²¹ a R²²'jsou brány jsou brány dohromady s atomem dusíku nebo kyslíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p- , kde p představuje číslo 1 až 4, přednostně 1;

R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, -CN a R¹⁸; každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (C_x-C₄) alkylskupinu; R¹⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku,____________ (C_x-C₄) alkylskupiny, (C₆-Ci₀) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkyl skupiny, (Cí-Cio) heteroarylskupiny a (Ci-C₁₀) heterocyklylskupiny ; přičemž (C_s-Ci₀) aryl-, (C₃-C₈) cykloalkyl-, (C_x-Cio) heteroaryl- a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru,·chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C_x-C₄) alkylskupiny, (C_x-C₄)pěrfluoralkylskupiny, (Ci~C₄)perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C₄) alkyl-NH-, [ (C_x-C₄) alkyl] ₂-N- a (C₃C₈)cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C₃-C₈)cykloalkylskupina a (C_xCio)heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; přičemž (Ci-Cio) heteroarylskupina a (C₁-C₁₀) hetero34 ·« 9··* • · 9 • 9 9 • · · · 99 99 cyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen .nést·,přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávislé zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cý-Cj alkylskupiny a skupiny (Ci-C₄)alkyl-(C=0)-.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-; kde p představuje číslo 1 až 4 , přednostně 1;

R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z R¹⁸; každý z R¹⁶ a R¹⁷představuje nezávisle vodík nebo (Ci-C4) alkylskupinu; přičemž R¹⁸ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C4) alkylskupiny.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)_p-; kde p představuje číslo 1 až 4, přednostně 1;

R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin (R¹⁹R²⁰)N-, (R¹⁹R²⁰)N- (C=0) , (R¹⁹R²⁰)N-(S0₂) ; (R¹⁹R²⁰) N-(C=0) - (NR²¹) - a (R¹⁹R²⁰)N-(C=O)-0; každý z R^1S a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (Ci-C₄)alkylskupinu;a R¹⁹ a R²⁰ jsou brány dohromady s atomem dusíku, k němuž j spu připojeny,” za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu. _ „ _ --- ____

R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin R¹⁹-(C=0) - (N-R²¹)-, (R¹⁹R²⁰)N- (C=0) - (NR²¹) , -NR¹⁹R²⁰, (R¹⁹R²⁰) N- (C=0) - (NR²¹) - ;

R²²(S=O)~; R²² (S02) - (NR²¹) - ; R²²-O- (C=0) - (NR²¹) - a (R¹⁹R²⁰) N- (C=0) -0-; každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (Cx-C₄)alkylskupinu; každý z R¹⁹, R²⁰ a R²¹ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C₆-Ci₀)arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkyl skupiny, (Ci-Ci₀) heteroaryl skupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; přičemž (C₆-Ci₀) aryl-, (C₃-C₈) cykloalkyl-, (Ci-Ci₀) heteroaryl - a (Ci-C₁₀) heteropyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů

β- 6 • · · ·· ·« »

·· ·· ···· ♦ ···· • · · » • ·· ·· uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄) alkylskupiny, (Ci-C₄)perf luoralkylskupiny, (Ci-C₄) perfluoralkoxyskupiny, (C_x-C₄) alkoxyskupiny,. aminoskupiny, skupiny (C_x-C₄) alkyl-NH- , [ (C_x-C₄) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přičemž' (C₃-C₈)cykloalkylskupina a (Ci-Cio) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; přičemž (Ci-Ci₀) heteroarylskupina a (Ci-.Cio)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Ci-C₄) alkylskupiny a skupiny ;..(Ci-C₄) alkyl-(C=0)-; a R²² je zvolen ze souboru sestávajícího z (C_x-C₄) alkylskupiny, (C₆-Ci₀) aryískupiny, (C₃-C₈) cykloalkyískupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (Ci-Ci₀) heterocyklylskupiny; přičemž (C₆-Cio) aryl skupina, (C₃-C₈) cykloalkylskupina, (Ci-C₁₀) heteroarylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou·vazbu, 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C_x - C₄) perf luoralkylskupiny, (C_x - C₄) per f luor-............

alkoxyskupiny, (C_x-C₄)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C_x-C₄) alkyl-NH-, [ (C_x-C₄) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C₃-C₈) cykloalkylskupina a (Ci-Ci₀) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; přičemž (Ci-Ci₀) heteroarylskupina a (Ci-Ci₀) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C_x-C₄) alkylskupiny a skupiny (C_x-C₄) alkyl-(C=0) - .

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-; kde p představuje číslo 1 až 4, přednostně 1;

R¹⁵ je zvolen ze souboru -sestáváj ícího ze skupin R¹⁹-(C=O) 36

-(NR²¹)-, R¹⁹-0-(C=0) - (NR²¹) - a (R¹⁹R²⁰)N-(C=O).t (NR²¹); každý z R¹⁶a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (C₁-C4):alkylskupinu; R¹⁹a R²¹ jsou brány dohromady s atomem dusíku, uhlíku nebo kyslíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3-·až 8-členného

V heterocyklického kruhu.

v V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu

R¹⁵- (CR¹⁶R¹⁷) p—; kde p představuje číslo .0; a G‘‘ je orientován v poloze odlišné od polohy alfa vzhledem k místu připojení kruhu _ Z ke zbytku Y. ‘ .

-- V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu

R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-; kde p představuje číslo 0; a G je orientován v poloze meta vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y.

V jiném provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)_p-; kde p představuje číslo 1 až 4, přednostně 1,- a G je orientován v poloze odlišné od polohy alfa vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Ύ.

V jiném provedená/tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR⁶R¹⁷)_p-; kde p představuje číslo 1 až 4, přednostně 1; a G je orientován v poloze, meta vzhledem'k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y.

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu jsou jeden ” nebo dva z R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ odlišné od vodíku.

Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu každý z R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ představuje vodík.

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu, buď X nebo Z není substituován žádnými případnými substituenty.

• · • ·

0*7 · · · · · · ·

J / ·· · · ······· · ·

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu, X a Z nejsou substituovány žádnými případnými /substituenty.

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu G představuje skupinu R¹⁵-(CR^1SR¹⁷) p-; kde p představuje číslo 0; R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, -CN a (Cx-Cio) heteroarylskupiny. R¹⁵ výhodněji představuje is brom, fluor, skupinu -CN nebo oxadiazolylskupinu, přednostně [1_;, 3,4] oxadiazol-2-ylskupinu.

V jiném přednostním provedeni tohoto vynálezu, G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 0 nebo 1; R¹⁵ představuje R¹⁸; každý z· R¹⁶ a R¹⁷ představuje vodík; a R¹⁸představuje nezávisle vodík nebo (Ci-C4)alkylskupinu; přednost ně methylskupinu.

V jiném přednostním^ provedení tohoto 'vynálezu, G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 0 nebo 1; přičemž G je orientován v poloze para vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y.. ’

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu, G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵představuje skupinu R¹⁹-(C=0) - (NR²¹) -; každý z R¹⁶ nebo R¹⁷ před stavuje nezávisle vodík; R¹⁹ představuje (Ci-C4) alkylskupinu, výhodněji methyl-, ethyl- nebo butylskupinu; nebo (C₃-C₈)cyklo alkylskupinu, výhodněji cyklobutylskupinu; a R²¹ představuje vodík.

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu, G předsta vuje skupinu R¹⁵- (CR¹⁶R¹⁷)p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵představuje (Ci-C10)heteroarylskupinu, jako 2-pyrazolylskupinu a každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík.

• · · .· e · • · • · · · · · · ·

V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b)

kde X představuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; výhodněji X představuje pyridinylskupinu; a Y je zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny -CH₂-, >S0₂, -OCH₂- a -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík, -OCH₂- -CH₂O-; a nejvýhodněji Y představuje kyslík.

Jako jiné přednostní sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b) definovanému výše; X představuje (Ci-Cio)heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl-.....a pyrimidinylskupiny;.

výhodněji X představuje pyridinylskupinu; v nejvýhodnějším provedení pyridinylskupina spolu s kruhem A a skupinou Y-Z-G odpovídá obecnému vzorci a) nebo b)

b)

kde Y představuje vazbu, kyslík, síru,/skupinu -CH₂-, >S0₂,

-OCH₂- nebo -CH₂O-; přednostně Y představuje kyslík, -OCH₂nebo -CH₂O-; výhodněji Y představuje kyslík.

Jako jiné přednostní sloučeniny podle vynálezu je možné uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b) definovanému výše; X představuje pyridinylskupinu, v nejvýhodnějším provedení * pyridinylskupina spolu s kruhem A a skupinou Y-Z-G odpovídá obecnému vzorci a) nebo b) definovanému výše; Y představuje kyslík; Z představuje (C₆-Ci₀)arylskupinu, přednostně fenyl’ skupinu; G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje (Ci-C10) heteroarylskupinu, jako 2-pyrazolylskupinu; každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle vodík nebo (Cí-C4)alkylskupinu, jako methylskupinu,' přednostně vodík; a G je orientován v poloze para vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y.

Jako nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu je možné uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci'a) nebo b) definovanému výše;-JX._p.ř.edr__ stavuje pyridinylskupinu/ v nejvýhodnějším provedení pyridinylskupina spolu s kruhem A a skupinou Y-Z-G^r odpovídá obecnému

r. .* vzorci a) nebo b) definovanému výše; Y představuje kyslík; Z představuje (C₆-Ci₀) aryl skupinu, přednostně fenylskupinu; G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-; kde p představuje číslo 0;

* R¹⁵ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -CN, halogenu a oxadiazolylskupiny; a G je orientován v poloze para vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y..

Jako jiné nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci a) nebo b) definovanému výše; X představuje pyridinylskupinu, v nejvýhodnějším provedeni pyridi40 nylskupina spolu s kruhem A a skupinou Y-Z-G odpovídá obecnému vzorci a) nebo b) definovanému výše; Y představuje kyslík; Z představuje (C₆-Ci₀)arylskupinu, přednostně fenylskupinu; G představuje skupinu R¹⁵- (CR¹⁶R¹⁷) p-; kde p představuje číslo 1; R¹⁵ představuje skupinu R¹⁹-(C=O) - (NR²¹) - ; každý z R¹⁶ a R¹⁷představuje nezávisle vodík; R¹⁹ je zvolen zesouboru sestávajícího z (Cx-C4) alkylskupiny a (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, jako methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- nebo cyklobutylskupiny; R²¹ je * zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C₄)alkylskupiny; a G je orientován v poloze para vzhledem k místu připojení kruhu Z ke zbytku Y.

Jiné sloučeniny podle vynálezu jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

4- [6- (4- [1,3,4] oxádiazol-2-ylfenoxy) pyridin-3.-yl] -1,1-dioxo-lX⁶-thia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaonu;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2X⁶-thia-l,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-6,8,10-trionu;

·· · · • ·

Λ1 · · · 9 ® « e e e * X · · ······· · · * ·

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2- ·

-dioxo-2Á⁶-thia-l,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-7,9,11-trionu;

r

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]děkan-6,8,10-trionu; ;

1-[6-(4-cyklobutylmethoxymethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-{6-[4-(2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxy]pyridin-3-yl}-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu,·

1-[6-(lH-indazol-5-yloxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4.5] dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-3-methyl-l,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(3-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4.5] dekan-2,6,8,10-tetraonu; . ..

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-1,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu; ·

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5.5] undekan-2,7,9,11-tetraonu;

N-{4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-1,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-1,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)Pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylové kyseliny;

• «

• · ··

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5.5] undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

* 1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4.5] dekan-2,6,8,10-tetraonu;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,3,7,9-tetraazáspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

N-{4 -[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l, 3,7 /9-tetraazaspiro [4,5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxylbenzylamidu azetidin-l-karboxylové ____ kyseliny;

1- [6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro[5.5] undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

• · « • · · ·· ··

Ν-{4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylové kyseliny;

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraonu;

4-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,l-dioxo-lX⁶-thia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]děkan-3,6,8,10-tetraonu;

4-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,l-dioxo-lX⁶-thia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraonu;

- [5 - (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lX⁶-thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

N-{4 - [5 - (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lX⁶-thia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-4 -y1)pyridin-2 -yloxy]benzyl> acetamidu; - ~ - -.......

-[5 -(1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lÁ⁶-thia-2,4 ,·7,9-tetraazaspiro [4,5]dec-4-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylové kyseliny;

1,l-dioxo-4-[6-(4-pyrazol-1-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-lX⁶-thia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaonu;

• 4 • 4 4 4 4·« ·· 44 ··· «··· 4« ··

4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-l,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

N-{4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-l,3,7,9-tetraazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-l,3,7,9-tetrazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylové kyseliny; .

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaonu;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4.5] dekan-2,4,6,8,10-pentaonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2X^{4 * 6}-thia-1,7,9-triazaspiro [4,5]děkan-6,8,10-trionů;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2X⁶-thia^.l_,_7_₇..9_-_triazaspiro-[-4-_r-5.]_děkan-_6_,_8..,_l_0^_tr_ionu_;____________,__________________

4- [5- (2,2,6,8,10-pentaoxo-2T⁶-thia-.l, 7,9-triazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

N-{4 - [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2Á⁶-thia-l, 7,9-triazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

4- [5- (2,2,6,8,10-pentaoxo-2Á⁶-thia-l, 7,9-triazaspiro[4,5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylové kyseliny;

2,2-dioxo-l- [6- (4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl·].-2X⁶-thia-l,7,9-trizaspiro[4,5]děkan-6,8,10-trionu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-άϊοχο-2λ⁶-thia-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-7,9,11-trionu;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2/⁶-thia-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-7,9,11-trionu;

- [5 - (2,2,7,9, ll-pentaoxo-2X^s-thia-l, 8,10 -triazaspiro[5.5] undec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzoriitrilu;

N-{4 - [5 - (2,2,7,9, ll-pentaoxo-2X⁶-thia-l, 8,10-triazaspiro [5,5] undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

4- [5- (2,2,7,9, ll-pentaoxo-2A⁶-thia-l, 8,10-triazaspiro[5.5] undec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylové kyseliny;

2,2-dioxo-l-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-2A⁶-thia-l,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-7,9,11-trionu;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4.5] děkan-6,8,10-trionu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4.5] dekan-6,8,10-trionu;

4-[5-(6,8,10-trioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitřilu;

N-{4-[5-(6,8,10-trioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

··*·

4

4 4 · 4 4 4

4 4' « e e i 4 é e

4· 44 · · · ·

444 444· 4'4 <4

4-[5-(6,8,10-trioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylové kyseliny;

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-6,8,10-trionu;

1-[6-(3-fluor-4- [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[6-(2-fluor-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraonu;

1-[6-(3-methyl-4- [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenyl]-1,8,10-triazaspiro [5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[6-(pyridin-4-yloxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu; _________________________________________________________________1-[5-(pyridin-4-yloxy)pyridin-2-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[4-(pyridin-4-yloxy)fenyl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,ll-tetraonu;

1-[4-(pyridin-4-yloxy)fenyl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylové kyseliny; a '· · « β « 9 β S5 β β 49 9 4 · · · · · · ··· 4944 44 ·'· a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Zvláště přednostní sloučeniny obecného vzorce I jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5] děkan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraonu;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

.........N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-------------yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)Pyridin-2-yloxy]benzyl}propionamidu;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)Pyridin-2-yloxy]benzyl}butyramidu;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu pentanové kyseliny;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu cyklobutankarboxylové kyseliny;

1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]děkan-2,6,8,10-tetraonu,·

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému. .(CNS.) , chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny a jiných chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič____________________________

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro inhibici matričních metaloproteinas nebo jiných metaloproteinas, které se podílejí na degradaci matrice, u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému

··· ··· (CNS), chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny a jiných chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.

Předmětem vynálezu je také způsob inhibice matričních metaloproteinas nebo jiných metaloproteinas, které se podílejí na degradaci matrice, u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom,^- že se savci podává“účinné množství sloučeniny ' obecného vzorce- I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Vynálezci také zjistili, že je možné identifikovat inhibitory obecného vzorce'I s různou účinnosti na metalloproteinasy (přednostně s inhibiční účinností na MMP-13). Vynálezcům se podařilo identifikovat jednu skupinu přednostních inhibitorů, které selektivně inhibují MMP-13 přednostně oproti MMP-1. Sloučeniny podle vynálezu také vykazují selektivitu vůči příbuzné skupině enzymů, které jsou známé jako reprolysiny, jako je TÁCE a agrekanasa.. Vynálezcům se podařilo-identifiko-------------vat další skupinu přednostních inhibitorů obecného vzorce I, které selektivně inhibují MMP-13 přednostně oproti MMP-1 a MMP-14 a další skupinu inhibitorů obecného vzorce I, které selektivně inhibují MMP-13 přednostně oproti MMP-1 a 12. Jako další přednostní skupinu, kterou se vynálezcům podařilo identifikovat, lze uvést inhibitory obecného vzorce I, které selektivně inhibují MMP-13 přednostně oproti MMP-1, 12 a 14.

Jako další skupinu, kterou se vynálezcům podařilo identifikovat, lze uvést přednostní inhibitory obecného vzorce I, které selektivně inhibují MMP-13 přednostně oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9 a 14. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují MMP-13 přednostně oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 a 14' a savčím reprolysinům.

βββ © 9 © ©

Pod pojmem léčení, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí revertování, zmírnění, zastavení progrese nebo prevence poruchy nebo stavu, k němuž se pojem léčení vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové poruchy nebo stavu.

Pod pojmem poruchy pojivové tkáně se v tomto textu rozumí poruchy, jako jsou degenerativní úbytek chrupavky po traumatickém poškození kloubu, osteoarthritis, osteoporosa, Pagetova choroba, uvolňování umělých kloubních implantátů, periodontální choroba a gingivitis. - -

Pod pojmem destrukce kloubní chrupavky se v tomto textu rozumí poruchy pojivové tkáně, které vedou k destrukci chrupavky, přednostně poškození kloubu, reaktivní arthritis, akutní pyrofosfátová arthritis (pseudodna), psoriatická arthritis nebo juvenilní rheumatoidní arthritis, výhodněji osteoarthritis.

Pod pojmem zánětlivé poruchy, se v tomto textu rozumí poruchy, jako rheumatoidní arthritis, ankylosní spondylit.i.s..,_________ psoriatická arthritis, psoriatická chondrokalcinosa, dna, zánětlivá choroba střev, ulcerosní kolitis, Crohnova choroba a kachexie.

Pod pojmem imunitní/alergické poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako toxicita orgánového transplantátu, alergické reakce, alergická kontaktní přecitlivělost, autoimunitní poruchy, jako poruchy spojené s granulomatosním zánětem/remodelací tkáně (jako asthma), imunosuprese a sarkoid.

Pod pojmem infekční choroby se rozumí choroby, na kterých se podílejí virové, bakteriální, fungální nebo myko51 ·· ··

bakteriální infekce, jako jsou septická arthritis, AIDS, horečka, prionové choroby, myasthenia gravis, malárie, sepse, hemodynamický šok a septický šok.

Pod pojmem respirační choroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako chronická obstrukční plicní choroba (jako r· emfyzém) , syndrom akutní respirační tísně, asthma, hyperoxické alveoálrní poškození a idiopatická plicní fibrosa a jiné fibrotické choroby plic.

Pod pojmem kardiovaskulární choroby se v tomto textu ’ rozumí poruchy, jako atherosklerosa, jako ruptura atherosklerotického plátu; aneurysma aorty, jako aneurysma abdominální aorty a aneurysma mozkové aorty; městnavé srdeční selhnání; infarkt myokardu a mozkový infarkt; mrtvice; mozková ischemie;, koagulace a odpověď v akutní fázi; dilatace levého ventrikula; postischemické reperfusní poškození; angiofibromy; hemangiomy a restenosa.

Pod pojmem očníchoroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako aberantní angiogenese, oční angiogenese, oční zánět.........

keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, oční nádory, odmítnutí rohovkového štěpu, poškození rohovky, neovaskulární glaukom, ulcerace rohovky, zjizvení rohovky,, degenerace makuly (jako degenerace makuly spojené s věkem, vlhká i suchá forma), proliferační vitreoretinopatie a retinopatie nedonošených.

Pod pojmem metabolické choroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako diabetes (jako non-insulin dependentní diabetes mellitus, diabetická retinopathie, resistence vůči insulinu, diabetické ulcerace).

Pod pojmem poruchy centrálního nervového systému se v tomto textu rozumí poruchy, jako trauma hlavy, poranění míchy, i· 4 s e zánětlivé choroby centrálního nervového systému, neurodegenerativní poruchy (akutní a chronické), Alhzeimerova choroba, demyelinizačni choroby nervového systému, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, periferní neuropathie, bolest, cerebrální amyloidní angiopathie, nootropní a kognitivní poruchy, amyotrofická laterální sklerosa, roztroušená sklerosa, migréna, deprese a anorexie.

Pod pojmem choroby jater/ledvin se v tomto textu rozumí poruchy, jako nefrotické syndromy, jako glomerulonefritis a glomerulární choroba-dtedvinj proteinurie; cirhosa ' j ater a intersticiální. nefritis.

Pod pojmem reprodukční poruchy se v tomto textu rozumí' stavy,- jako<endometriosa; stavy,- při nichž se podává . .

antikoncepce (pro muže/ženy); dysmenorhea; dysfunkční děložni krvácení; předčasné protržení plodového obalu a stavy, při nichž se podává abortivum.

Pod..pojmem .žaludeční poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako anastomosa tračníku a .žaludeční .vředy.....................

Pod pojmem kožní poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako stárnutí kůže, proleženiny, psoriasis, ekzém, dermatitis, radiační poškození, ulcerace tkáně, dekubitační vředy, epidermolysis bullosa, abnormální hojení ran (topické a perorální formulace), popáleniny a skleritis.

Pod pojmem rakovina se v tomto textu rozumí poruchy, jako rakovina s tuhými nádory, jako rakovina tračníku, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina prostaty, invase nádoru, růst nádoru, metastázování nádoru, rakoviny ústní dutiny a hltanu (rtů, jazyka, úst, hltanu), jícnu, žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva, rekta, jater a žlučových ···· ·· • · · e e e • · · · ·· ·· e

• · >· · · · · · · ··

cest, slinivky břišní, hrtanu, plic, kosti, pojivových tkání, kůže, děložního čípku, endometria, vaječníků, varlat, měchýře, ledvin a jiných tkání močového traktu, oka, mozku a centrálního nervového systému, štítné žlázy a jiných endokrinních žláz, Hodgkinova choroba, nehodgkinské lymfomy, mnohočetný myelom a hematopoetické malignancie, jako leukemie a lymfomy, jako lymfocytové, granulocytové a monocytové.

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce

I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno- ......

atomy s atomovou, hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od .·.........

atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno -* . -začlenit do nových meziproduktů podle_;tohoto vynálezu je možno . uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁸S, ¹⁸F a ³⁸C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše'uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově žna-..... * čené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům, tj. ³H, a ¹⁴C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. ²H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z -vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných ···· 4 4 • ♦ 4 4·· v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.

Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu rovněž jsou způsoby léčení nebo prevence chorob, které lze léčit nebo jimž lze předcházet inhibici matričních metalloproteinas nebo inhibici savčího reprolysinu, který zahrnuje podávání proléčiv sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny Obecného vzorce I, které obsahují volné' amino-, amido-, hydroxy- nebo karboxyskupiny, je možno převést na ·.·, proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny, v nichž k volné aminoskupině., hydroxyskupinš nebo karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce I je kovalentně, prostřednictvím peptidové vazby, připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový· řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 přirozených aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem, a dále, 4..-hydroxyprolin, hydroxy lysin, démos in, isodemo-, sin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin,.gamma-amino-_____________ máselnou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon. Do rozsahu proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I jsou prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Do proléčiv také spadají dimery sloučenin obecného vzorce I.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení řady různých chorob a že při léčení konkrétních chorob lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat s různými již existujícími terapeutickými činidly, které jsou užitečné při jejich léčení.

9 99 9 9 •9 »999

Při léčení rheumatoidní arthritis je sloučeniny podle vynálezu možno kombinovat s takovými činidly, jako jsou inhibitory TNF-qí, jako anti-TNF monoklonálni protilátky (jako je imfliximab, D2E7 a CDP-870) a molekulami imunoglobulinu receptoru TNF (jako je etanercept), inhibitory ICE, inhibitory MEKK1, inhibitory COX-2, jako je celecoxib, rofecoxib, valdecoxib a etoricoxib; nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidem, steroidy, glukosaminy, chondrosaminy/sulfáty, gabapentinem, A-agonisty, inhibitory zpracování a uvolňování IL-1, antagonisty receptoru TL-l; jako je Kineret®/ antagonisty CCR-1, hydroxychlorochinem, d-penicilaminem, auranofinem nebo par- . enterálním nebo perorálním zlatém. . ... ·. .

- Sloučenin podle vynálezu.· lze také použít v kombinaci s· existujícími terapeutickými činidly pro léčení osteoařthritis¹.

Jako činidla vhodná pro tuto kombinaci je možno uvést standardní nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako piroxikam, diklofenak, propionové kyseliny, jako naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen a ibuprofen, fenamáty,jako mefenamovoukyselinu, indorr.ethacin, sulíndak, apazon, ...........

pyrazolony, · jako fenylbutazon, salicyláty, jako aspirin,, inhibitory COX-2, jako celecoxib, valdecoxib, paracoxib, etoricoxib a rofecoxib, analgetika, steroidy, glukosaminy, chondrosaminy/sulfáty, gabapentin, A-agonisty, inhibitory zpracování a uvolňování IL-1, antagonisty CCR-1,7 inhibitory LTD-4, LTB-4 a 5-LO, inhibitory p38 kinasy a intraartikulární terapie, jako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, jako hyalgan a synvisc.

Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s protirakovinnými činidly, jako je endostatin a angiostatin, nebo cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, paclitaxel, docetaxel a

9 9 9

9 9

9 9 e e e • · 9 • 99

9 ····

999 99 99 alkaloidy, jako je vinkristin, a antimetabolity, jako je metotrexat.

Sloučenin podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s kardiovaskulárními činidly, jako jsou blokátory vápníkového kanálu (jako amlodipin a nifedipin), činidla snižující lipidy, jako statiny (jako lovastatin, atorvastatin, pravastatin a simvastatin), adrenergická činidla, jako doxazosin a terazosin; fibráty, beta-blokátory, inhibitory Ace (jako kaptopril, lisinopril, fosinopril, enalapril a chinapril), antagonisty receptoru angiotensinu-2 (jako losartan a irbesartan), nitráty, CCB, diuretika, jako digi-talis, a inhibitory agregace krevních destiček. Sloučeniny.podle vynálezu je také možnokombinovat s činidly zabraňujícími ruptuře plátu, jako jsou statiny, zithromax,·NSAID, jako aspirin, heparin, urarfarin, ' ’ abcíximab, TPA a inhibitory destiček. Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s činidly pro léčení mrtvice, jako jsou NIF, HNEI a antagonisty CCRIR.

• Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s CNS _f činidly, jako j sou antidepresiva.....( jako sertralin) , antiparkin-.....—soníka (jako deprenyl, karbadopa, L-dopa, agonisty receptoru dopaminu, jako ropinirol, pergolid a pramipexol; inhibitory MAOB, jako selegin a rasagilin, inhibitory katechol-O-methyltransferasy, jako tolkapon, inhibitory A-2, inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, antagonisty NMDA, agonisty nikotinu, inhibitory NK-1, agonisty dopaminu a inhibitory neuronální oxid dusnatý synthasy) a antialzheimerovskými léčivy, jako donepezil, takrin, inhibitory COX-2, propentofylin nebo metryfonat.

V úvahu také přicházejí kombinace sloučenin podle vynálezu s činidly proti osteoporose, jako je roloxifen, droloxifen,

9999 99 • · · β 9

9 9 ·

99

9999

lasofoxifen nebo fosomax a imunosupresivy, jako je FK-506 a rapamycin.

Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s činidly pro léčení respiračních chorob, jako inhibitory PDE-IV, steroidy, jako je flutikason, triamcinolon, budesonid, budesonid a beklomethason, anticholinergiky, jako je ipratropium, sympatomimetiky, jako je salmeterol, albuterol a xopenex, dekongestancii, jako je fexofenadin, loratadin a cetirizin; antagonisty leukotrienů, jako je zafirlukast a motelukast; a stabilizátory mastocytůyjako zileuton. ......

Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v. kombinaci, s.. činidly pro léčení kožních poruch, jako jsou tretinoin, iso-tretinoin, steroidy, jako kortison a mometason, antibiotika, jako tetracyklin, antifungální činidla, jako klotrimazol, mikonazol a flukonazol a inhibitory PDE-IV.

Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s .činidly pro léčení diabetes, jako jsou insulin,, jako lidský nebo humanizovaný insulin, a inhalovaný insulin, inhibitory ----------aldosa reduktasy, inhibitory sorbitol dehydrogenasy, antidiabetická činidla, jako biguanidy, jako metformin; glitazony, inhibitory glykosidasy, jako akarbosa, sulfonylmočoviny, jako glimepirid a glipizid; a thiazolidindiony, jako pioglitazon, rosiglitazon a troglitazon. Přednostní kombinace.jsou užitečné při léčení vedlejších účinků diabetes, jako je retinopatie, nefropatie a neuropatie, přednostně retinopatie.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Příprava sloučenin podle vynálezu je znázorněna v následujících reakčních schématech. Obecné symboly X, Y, Z, G, R¹,

• · · · · <

·· «···

R¹ , R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² v těchto schématech a navazující diskusi mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

I

Schéma 1

H₂N—X-Y-Z-G

O X-Y-Z-G

O

Schéma 2

H₂N—X-Y-Z-G

I

φφφ· φ β φ · φφφφφ < · · ·

Schéma 3

ΝΟ₂—X—L⁷ X

ΝΟ,-X—Υ—2—G VIII

Η₂Ν-XSchema 1 se týká přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Při postupu podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh A odpovídá obecnému vzorci Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, ,Im nebo In

°R ^R la

JjtR² R Ib

X-Y-Z-G

Ofý V ,N—R⁹

X-Y-Z-G

R¹ R • · · · • · • · · · • · · · · • · · • · · · • · · • · ·······

X-Y-Z-G

^ra°žno připravovat tak, že se sloučenina odpovídájí.čího vzorce lila, Illb, IIIc, Illd, lile, Illf, Illg, Illh, lili, Illj, Illk, III1, Illm nebo Illn

• · · ·

X-Y-Z-G

kde L¹ a L² představují odstupující skupiny, jako alkoxyskupinu, přednostně methoxy- ethoxy- nebo benzyloxyskupinu, - výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, nechá reagovat s močovinou vzorce II (tj, H₂-N(CO)-NH₂) za přítomnosti vhodné báze v polárním rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést alkoxidové báze, jako methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tercbutoxid sodný, přednostně ethoxid sodný. Jako vhodná rozpouštědla je možno jmenovat tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo alkoholy (jako ethanol), přednostně tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě asi 20 až asi 90°C, přednostně asi 50 až asi 80°C, po dobu asi 5 minut až asi 8 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce lila až lili je možno připravovat tak, že se sloučenina odpovídajícího obecného ·· · · vzorce IVa, IVb, IVc,

IVd, IVe, IVf, IVg,

IVh, IVi, IVj, IVk nebo IVl

IVg ;

IVj .

X-Y-Ž-G

R kde L¹ a L² představují odstupující skupiny, jako alkoxyskupinu, přednostně methoxy-, ethoxy- nebo benzyloxyskupinu, výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a L³ představuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs), přednostně halogen, jako brom nebo jod, nechá reagovat s vhodnou bází v polárním rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést terciární aminy, jako triethylamin. Jako jiné vhodné • · • * báze je možno jmenovat silně bázické makro-retikulární pryskyřice nebo pryskyřice gelového typu, jako je pryskyřice Amberlyst 400® (hydroxidová forma). Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholická rozpouštědla, přednostně ethanol. Výše uvedenou reakci lze provádět při teplotě od asi -10 do asi 50°C, přednostně při asi 20°C, po dobu asi 6 až asi 36 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce Illm až Illn je možno připravovat tak, že se sloučenina odpovídajícího obecného vzorce IVm nebo IVn

X-Y-Z-G

IVn kde L³ představuje vhodnou odstupující skupinu, nechá reagovat s vhodnou bází v polárním rozpouštědle podobným způsobem, jaký je popsán výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecných vzorců IIla až lili. Jako vhodné odstupuj icí - -skupiny L³ j e..........- -........

možno uvést halogen, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs). L³ přednostně představuje halogen, jako chlor. Tuto reakci je možno provádět při teplotě asi 0 až asi 50°C, přednostně při asi 20°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin. Jako vhodná rozpouštědla je možno použít tetrahydrofuran, dimethylformamid a alkohol.

Sloučeniny obecného vzorce IVa až IVi je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

L³- (A' ) -L⁴ (V) • · · • · tj. sloučeninou obecného vzorce Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh nebo Vi

kde každý z L³ a L⁴ přestavuje, vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs-) - nebo methyl-------sulfonyloxyskupinu (OMs). L³ přednostně představuje halogen, jako brom, chlor nebo jod. L⁴ přednostně představuje chlor nebo fluor. Tuto reakci je popřípadě možno provádět za přítomnosti terciární aminové báze, jako N,N-dimethylanilinu nebo pyridinu, za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako uhlovodíkového rozpouštědla (benzenu nebo toluenu), tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu. Tato reakce se provádí při teplotě asi 20 až asi 90°C, přednostně asi 50 až asi 80°C, po dobu asi 30 minut až asi 6 hodin.

Reakce popsaná výše se přednostně provádí v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako benzenu nebo toluenu, za nepřítomnosti uvedené báze.

Sloučeniny obecného vzorce IVj až IV1 je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

L³-(A¹)-L⁴ (V) tj. sloučeninou obecného vzorce Vj, Vk nebo VI

kde každý z L³ a L⁴ přestavuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs) za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IVa až.IVi. L³ přednostně představuje chlor, brom nebo jod. L⁴ přednostně představuje chlor, brom nebo jod. Tato -...........

reakce se .provádí při teplotě asi 0 až asi 50°C, přednostně při asi 20°C, po dobu asi 30 minut až asi 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IVm až IVn je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

L³- (A¹ ) -L⁴ (V) tj. sloučeninou obecného - vzorce Vm nebo Vn .0 •iM

N , / L—SO,

-R

Vm ^L’—í o

Vn i

kde každý z I? a L⁴ přestavuje vhodnou odstupující skupinu, jako halogen, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs) za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce IVa až IVi. L³ přednostně představuje halogen, jako chlor. L⁴ přednostně představuje halogen, jako chlor. Tuto reakci je možno provádět při teplotě asi 0 až asi 80°C, přednostně asi 0 až asi 40°C, po dobu asi 30 minut až asi 8 hodin.

Alternativně je'sloučeniny obecného vzorce IVd, IVe nebo IVf možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (A¹ ) -L³ (V) tj. sloučeninou obecného vzorce Vd¹, Ve’ nebo Vf

N=C=O

R¹⁰' ^r11 Vď

R

N=C=O 11

Ve'

N=C=O

R¹¹,10 kde L³ přednostně představuje halogen, výhodněji chlor, brom nebo jod. Tuto reakci lze popřípadě provádět za přítomnosti terciární aminové báze ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést N,N-dimethylanilin nebo pyridin. Vhodným rozpouštědlem může být uhlovodíkové rozpouštědlo (benzen nebo toluen), tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, přednostně aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, jako benzen nebo toluen. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně asi 50 až asi 80°C, po dobu asi 30 minut až asi 6 hodin. V přednostním provedení se provádí za nepřítomnosti výše uvedené báze.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IVm nebo IVn možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (A¹) -L³ (V) tj. sloučeninou obecného vzorce Vm' nebo Vn

L³— SOyN=C=O

Vm' . O

Vn' kde, L³ přednostně představuje halogen, výhodněji chlor. Tuto reakci lze popřípadě, provádět za přítomnostni terciární aminové báze ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést N,N-dimethylanilin nebo pyridin. Vhodným rozpouštědlem může být uhlovodíkové rozpouštědlo (benzen nebo toluen), tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, přednostně aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, jako benzen nebo toluen. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -10 do asi 50°C, přednostně asi.,0 až. asi 30°C, po dobu asi 30 minut až asi 12 hodin. V přednostním provedení se provádí za nepřítomnosti ...... ______ výše uvedené báze.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce H₂N-Y-Y-Z-G nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

II

O (VII) kde L¹ a L² představují odstupující skupiny, jako methoxy-, ethoxy- nebo benzylskupinu, přednostně ethoxyskupinu a L⁵představuje odstupující skupinu, jako halogen, para-tolyl··»♦ 44 • 4' •4 ····

sulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs), přednostně halogen, nejvýhodněji chlor nebo brom. Tuto reakci lze provádět in substancia nebo za přítomnosti vhodného rozpouštědla, přednostně in substancia, za přítomnosti vhodné báze. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Jako vhodné báze lze uvést slabé terciární aminové báze, přednostně terciární anilinové báze, nejvýhodně ji N,N-dimethylanilin. V přednostním provedení se tato reakce provádí při teplotě od asi 23 do asi 100°C, přednostně od asi 50 do asi 90°C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.

Při výše popsaných reakcích je každou ze sloučenin obecného vzorce IVj až IVl možno izolovat, ale reakce se přednostně provádějí bez takové izolace. Při postupu podle schématu 1 se tedy sloučeniny obecného vzorce Illj až lili přednostně připravuji postupem v jedné reakční nádobě ze sloučeniny obecného vzorce VI.

Pokud se sloučeniny obecného vzorce IVj až IVl neizoluji, jsou rozpouštědly vhodnými pro přípravu v jedné reakční nádobě dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo alkoholy, přednostně........alkoholy, jako ethanol. Postup v jedné reakční nádobě se přednostně provádí za přítomnosti alkoxidové báze, přednostně methoxidu sodného nebo ethoxidu sodného. Postup v jedné reakční nádobě se provádí při teplotě asi 40 až asi 90°C, přednostně asi 60 až asi 80°C, po dobu asi 15 minut až asi 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce H₂N-X-Y-Z-G jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce H₂N-X-Y-Z-G připravovat způsobem znázorněným ve schématu 3.

• 444 44 ·

«· 44 444·

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, jako způsoby popsanými v PCT patentové publikaci WO 98/58925 nebo v The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, Volume 1, str. 167 až 277 a zde citovaných publikacích. Všechny výše uvedené publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Schéma 2 se týká výroby sloučenin obecného vzorce I, kde heterocyklický kruh odpovídá obecnému vzorci o, tj. sloučenin ' obecného vzorce Io. Při postupu podle schématu 2 je sloučeniny obecného vzorce Io -

možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce. lilo, kde L¹ a L² představují odstupující skupiny, nechá reagovat se močovinou vzorce II (tj. H₂N-(CO)-NH₂) za přítomnosti vhodné báze v polárním rozpouštědle. Jako vhodné odstupující skupiny je možno uvést methoxy-, ethoxy- nebo benzyloxyskupinu, přednostně ethoxyskupinu. Jako vhodné báze je možno uvést alkoxidové báze, jako methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid sodný, přednostně ethoxid sodný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo alkoholy (jako ethanol), přednostně tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně od asi 50 do asi 80°C, po dobu asi 5 minut až asi 8 hodin.

• 9 999©

Sloučeniny obecného vzorce lilo je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IVo, kde L³ představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s vhodnou bází v polárním rozpouštědle. Jako vhodné odstupující skupiny je možno uvést alkoxyskupinu (j ako. methoxy-, ethoxy- nebo benzyloxyskupinu) nebo halogen, přednostně methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy, přednostně ethanol. Tuto reakci lze provádět při teplotě od asi 0 do asi 90°C, přednostně při asi 60 až asi 90°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 36 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce. IVo, je. možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Vo

kde L⁶ představuje vhodnou odstupující skupinu, ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné odstupující skupiny L⁶ je možno uvést........

alkoxyskupinu a halogen, jako chlor, přednostně alkoxyskupinu, výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Tuto reakci je popřípadě možno provádět za přítomnosti vhodné terciární aminové báze, jako triethylaminu, N,N-dimethylanilinu nebo pyridinu. Jako vhodná rozpouštědla je možno uyést uhlovodíková rozpouštědla (benzen nebo toluen), tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, přednostně tetrahydrofuran. V přednostním provedení se tato reakce provádí v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu za přítomnosti vhodné terciární aminové báze.

Lze ji provádět při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně při asi 50 až asi 80°C, po dobu asi 30 minut až asi 6 hodin.

• 9

1999 99

9 9 9

9 » 9 · ·

9 9 »9 9999

9 * · ·

99

Při výše popsaných reakcích je sloučeninu obecného vzorce IVo možno izolovat, ale v přednostním provedení se do následujícího stupně převádí bez izolace. Při postupu podle schématu 1 se tedy sloučenina obecného vzorce lilo přednostně připravuje postupem v jedné reakční nádobě ze sloučeniny obecného vzorce IV.

Pokud se sloučenina obecného vzorce IVo neizoluje, jsou rozpouštědly vhodnými pro přípravu v jedné reakční nádobě dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo alkoholy, přednostně alkoholy, jako ethanol. Postup v jedné reakční nádobě se s výhodou provádí při teplotě asi 0 až asi 70°C, přednostně asi I až asi 60°C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat tak; že se sloučenina obecného vzorce H₂N-X-Y-Z-G nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII způsobem podle schématu 1.

Schéma 3 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce H₂N,-X-Y-Z-G, což jsou meziprodukty užitečné při výrobě slouče- - · nin obecného vzorce I podle schémat 1 a 2. Při postupu podle............

schématu 3 je sloučeniny obecného vzorce H₂N-X-Y-Z-G možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s redukčním činidlem, jako chloridem cínatým, za přítomnosti vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, v polárním protickém rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholická rozpouštědla, vodu a jejich směsi.

Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi 40 do asi 100°C po dobu asi 1 hodiny až asi 12 hodin.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce H₂N-X-Y-Z-G možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s plynným vodíkem za atmosférického tlaku až tlaku 343,5 kPa, za přítomnosti katalyzátoru a polárního ·· ···· ν' rozpouštědla. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést katalyzátory obsahující palladium nebo platinu, přednostně Adamsův katalyzátor (tj. oxid platiny) nebo palladium na uhlíku. Jako vhodná rozpouštědla lze jmenovat alkoholická rozpouštědla, přednostně methanol. Tuto reakci je možno provádět při teplotě od asi 20 do asi 50°C, přednostně při asi 23°C, po dobu asi 30 minut až asi 6 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce -CH₂S-, -CH₂O-, >NR¹⁴, -CH2 [N (R¹⁴) ] nebo -SO2 [N (R¹⁴)]-, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L⁷ představuje .fluor nebo chlor, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX

G-Z-Y-H . (IX) kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH₂S-, -CH₂O-, >NR¹⁴ , -CH2 [N (R¹⁴) ] - nebo -SO2 [N(R¹⁴) ] - , za přítomnosti báze v polárním aprotickém rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést hydridy alkalických kovů, přednostně hydrid sodný. Jako vhodná rozpouštědla je možno jmenovat dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, přednostně dimethylformamid. Tuto reakci je možno provádět při teplotě asi 40 až asi 140°C, přednostně asi 80 až asi 120°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH₂S-, -CH₂O-, >NR¹⁴,

-CH₂ [N (R¹⁴) ] - nebo -SO₂ [N (R¹⁴) ] - , možno připravovat za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako báze, přednostně hydroxidu draselného, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli, přednostně tetrabutylamoniumbromidu, v aromatickém

9999 99 • · ·

9 ·

9 9 · • 9 9 9 • · 9·

• 9 · • 9 9 ·

99

9* 9999 uhlovodíkovém rozpouštědle. Takovým rozpouštědlem je přednostně benzen nebo toluen. Tuto reakci je mošno provádět při teplotě od asi 0 do asi 120°C, přednostně při asi 23°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 12 hodin.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH₂S-, -CH₂O-, >NR¹⁴,

-CH₂ [N (R¹⁴) ] - nebo -S0₂ [N (R¹⁴) ] - , připravovat za podmínek tzv. Ulmanovy kopulace. Za takových podmínek je sloučeniny obecného vzorce VIII možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L⁷ představuje brom nebo chlor,'nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX

G-Z-Y-H (IX) kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu -CH₂S-, -CH₂O-, >NR¹⁴, -CH2 [N (R¹⁴) ] - nebo -S02 [N (R¹⁴) ] - , za přítomnosti báze a katalyzátoru v polárním aprotickém rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, přednostně uhličitan draselný. Jako vhodné katalyzátory je možno použít katalyzátory obsahující měď v oxidačním stavu 0, přednostně jemný práškovítý měděný bronz. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylformamid nebo l-methyl-2-pyrrolidinon. Tuto reakci je možno provádět při teplotě asi 80 až asi 140°C po dobu asi 6 až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu v oxidovaném stavu, tj . >SO₂, >S=O, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, SO(CH₂)_nnebo -SO₂(CH₂)_n-, je možno připravovat tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII, kde Y představuje odpovídající skupinu s nižším oxidačním stupněm, nechá reagovat s vhodným oxidačním činidlem v rozpouštědle. Pro sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu >SO₂ nebo >S=O, je sloučeninou, kde Y představuje odpovídající skupinu snižším ·· · · oxidačním stupněm, sloučenina obecného vzorce VIII, kde Y přestavuje síru. Pro sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje skupinu -SO₂(CH₂)_n- nebo -SO(CH₂)_n-, je sloučeninou, kde Y představuje odpovídající skupinu snižším oxidačním stupněm, sloučenina obecného vzorce VIII, kde Y přestavuje skupinu -S-(CH₂)_n-· Jako vhodná oxidační činidla lze uvést peroxykyseliny, přednostně peroctovou kyselinu, nebo organické peroxidy, přednostně m-chlorperoxybenzoovou kyselinu nebo terc-butylhydroperoxid. Jako vhodná rozpouštědla je možno jmenovat methylenchlorid a alkohol, jako ethanol. Tuto reakci je možno provádět při teplotě-od asi -10 do asi 30°C po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodin. , ...

Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje skupinu vzorce -O(CH₂)_n~, -S(CH₂)_n- nebo -NR¹⁴ (,CH2) n-, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L⁷ představuje skupinu L⁸-(CH2)_n-, kde L⁸ představuje halogen, jako chlor, brom, jod, methylsulfonyloxyskupinu (MsO) nebo tolylsulfonyloxyskupinu (TsO), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX

G-Z-W-H (IX) kde W představuje kyslík, síru nebo -NR¹⁴, za přítomnosti báze v polárním apřotickém rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést uhličitany alkalických kovů, přednostně uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Vhodným rozpouštědlem může být dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Tuto reakci lze provádět při teplotě od asi 20 do asi 50°C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje skupinu >C=O, -CH=CH- nebo -C=C-, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L⁷ představuje dihydroxyboran;

·· ····

halogenid zinku, jako chlorid zinečnatý nebo trialkylcin, jako tributylcín, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX

G-Z-Y-L⁹ (IX) kde Y představuje skupinu >C=0, -CH=CH- nebo -C=C-; a L⁹ představuje halogen, přednostně chlor, brom nebo jod; za přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést katalyzátory obsahující palladium nebo nikl, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh₃)₄). Jako vhodná rozpouštědla lze uvěšť“toluen, tetrahydrofuran, dimethyl formamid nebo dimethylsulfoxid. Tuto reakci je možno provádět při teplotě asi 23 až asi 110°C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin. Průběh takových reakcí může usnadnit přítomnost soli mědi, jako jodidu měďného nebo bromidu mědhého.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y představuje skupinu -C^C-, možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce X, kde L⁷ představuje halogen nebo trifluormethansulfonát, přednostně brom nebo jod, nechá -reagovat se sloučeninou obecného-vzorce IX

G-Z-Y-H (IX) za přítomnosti báze, jako trialkylaminové báze, přednostně triethylaminu, a katalyzátoru obsahujícího palladium, přednostně Pd(PPh₃)₄ v rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Tuto reakci lze provádět při teplotě asi 23 až asi 60°C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Y přestavuje skupinu -CH₂(CH₂)_n-, je možno připravovat tak, že se výše uvedená sloučenina obecného vzorce VIII, kde Y představuje skupinu -CH=CH77 nebo -C=C-, nechá reagovat s plynným vodíkem, za tlaku okolí až tlaku 343,5 kPa, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium v rozpouštědle. Katalyzátorem obsahujícím palladium je přednostně palladium na uhlíku. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést methanol nebo ethylacetát. Tuto reakci je možno provádět při teplotě asi 20 až asi 50°C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce X a XI (tj. sloučeniny obecného vzorce G-Z-Y-H, G-Z-W-H nebo G-Z-Y-L⁹) jsou dostupné na trhu nebo je lze'připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na .adiční sůl s farmaceu-- ticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.

Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty,

..« e

6» · · sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonát a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli těchto sloučenin s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kat ionty a ...potom. se vzniklý roz tok .. odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku.

Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem,· jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu také souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhi79

bovat metalloproteinasy nebo savčí reprolysin, a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení chorob, které jsou charakteristické uplatňováním metalloproteinasy, lze prokázat pomocí následujících in vitro zkušebních postupů.

Biologické zkoušky

Zkoušky s MMP

Selektivní inhibitory MMP-13 je možno identifikovat tak, že se inhibitory podle vynálezu hodnotí za použití MMP fluorescenčních stanovení popsaných dále a vyberou se činidla,, u nichž je poměr IC5Q inhibice, MMP-13/MMP-X 100 nebo vyšší a působivost méně než lOOnM, přičemž pod označením MMP-X se rozumí jedna nebo více jiných MMP.

Pod pojmem neselektivní inhibitory kolagenasy se v tomto textu rozumí činidla, která vykazují méně než stonásobnou selektivitu při inhibici aktivity enzymu MMP-13 oproti aktivitě enzymu MMP-X nebo působivost vyjádřenou ve formě hodnot IC₅₀. zí skaných.při MMP-13/MMP-X f luorescenčních -stanoveních' popsaných dále více než lOOnM.

Schopnost inhibitorů kolagenasy inhibovat aktivitu kolagenasy je v tomto oboru dobře známa. U několika sloučenin byl dobře zdokumentován stupeň inhibice konkrétní MMP a odborník v tomto oboru bude schopen normalizovat výsledky různých stanovení vzhledem ke stanovením, která jsou popsána v následujícím textu. Následující stanovení je možno použít při identifikaci inhibitorů matričních metaloproteinas.

• 4 · ·

Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)

Humánní rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem za použiti poměru 10 /xg trypsinu na 100 /xg kolagenasy. Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 gg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu: . ......

lOmM 120/xM 12μΜ 1,2μΜ 0,12μΜ

Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové destičky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněny pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách -D7 až DT2‘ j^;sou umístěny slepé pokusy (žádný-enzym, žádný inhibitor).

í 1

Kolagenasa-1 se zředí na koncentraci 240 ng/ml a do příslušných jamek destičky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 60 ng/ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂) vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky destičky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ konečné koncentrace.

V čase O a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s f kolagenasou se potom vynese do grafu fluorescence proti času (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentraci všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC₅₀ se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % kontroly.

Pokud jsou uvedené hodnoty IC5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušej i .v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.

Inhibice želatinasy (MMP-2)

Humánní rekombinantni 72kD želatinasa (MMP-2, želatinasa *· A) se aktivuje během 16 až 18 hodin ImM p-aminofenylmerkuryacetátem (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) při 4°C za mírného kývání.

♦

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý a 0,02% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:

• · lOmM -> 12ΟμΜ 12μΜ 1,2μΜ 0,12μΜ

Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé misky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj.

0μΜ 3μΜ 0,3μΜ 0,03μΜ atd.) . Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).

Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem zředí na koncentraci 100 ng/ml a do příslušných jamek misky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 25 ng/ml (0,34nM).

Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne 10μΜ konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento

·· *· enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC_S0 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.

Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)

Lidský rekombinantní stromelysin (MMP-3, stromelysin-1) se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuryacetátem) (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) po dobu 20 až 22 hodin při 37°C.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemové) Brij-35) podle následujícího schématu:

lOmM -> 12 0μΜ -> 12μΜ 1,2μΜ 0,12μΜ

Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé misky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj. 30μΜ 3μΜ 0,3μΜ -> 0,03μΜ atd.) . Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).

• · _o . ····· *' 84 ·· ·· ··· ···· ··

Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem naředí na koncentraci 200 ng/ml a do příslušných jamek misky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 50 ng/ml (0,875nM).

Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys-(Dnp)-NH2) se vyrobí jako lOmM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 6μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne 3μΜ konečné koncentrace substrátu. V Čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při. teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se_ poté_. vyjádří j ako procento______________ enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC₅₀ jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.

Inhibice lidské 92kD želatinasy (MMP-9)

Zkouška inhibice aktivity 92kD želatinasy (MMP-9) se provádí za použití Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂ substrátu (10μΜ) za podobných podmínek, jaké jsou popsány pro inhibici lidské kolagenasy (MMP-1).

Lidská rekombinantní 92kD želatinasa (MMP-9, želatinasa B) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuryacetátem) (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) po dobu 2 hodin při 37°C.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý a 0,05% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:

lOmM 120μΜ.-» 12μΜ 1,2μΜ 0,12μΜ

Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé destičky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj . 30μΜ 3μΜ -> 0,3μΜ 0,03μΜ atd.). Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).

Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem naředí na koncentraci 100 ng/ml a do příslušných jamek destičky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 25 ng/ml (0,27nM).

Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NHg) se zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne ΙΟμΜ • ·

·· ·· konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm) . Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC₅₀ jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.

Inhibice MMP-13

Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuryacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky na 96jamkové destičce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.

Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce ···· 99

♦ 9 «9 inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek destičky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace) . Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,.03μΜ.

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 ml vzniklého roztoku, čímž se dosáhne konečné zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.

Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.

Hodnoty IC_5Q se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Zkouška ΜΜΡ-13 na tenké vrstvě kolagenu

Potkaní kolagen typu I se označí ¹⁴C acetanhydridem (T. E. Cawston a A. J. Barrett, Anal. Biochem. 99, 340 až 345. (1979)) a použije se ho pro přípravu 96jamkových destiček s tenkou vrstvou kolagenu značeného radioaktivní značkou (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175 až 181 (1980)). Když se do jamky přidá roztok obsahující kolagenasu, potom tento enzym štěpí nerozpustný kolagen, který se rozbaluje, a je tedy solubilizován. Aktivita kolagenasy je přímo úměrná množství solubilizovaného kolagenu daného poměrem radioaktivity uvolněné do supernatantu, která se měří standardním scintilačním čítačem. Inhibitory kolagenasy jsou tedy sloučeninami, které snižují •9 9999

9 9 9 · ·

9 9 9 9 © · · ···· ·· * ·· .. ··· ···· ·« počet radioaktivních impulzů oproti kontrolním pokusům bez inhibitoru. Jedno konkrétní provedení této zkoušky je podrobně popsáno dále.

Pro stanovení selektivity sloučenin na MMP-13 oproti MMP-1 za použití kolagenu jako substrátu se postupuje dále popsaným způsobem. Rekombinantní lidský proMMP-13 nebo proMMP-l se aktivuje jako při výše popsaných zkouškách. Aktivovaný MMP-13 nebo MMP-1 se pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, ΙμΜ chlorid zinečnatý, 0,05% Brij-35, 0,02% azid sodný) zředí na koncentraci 0,6 gg/ml.

Připraví se zásobní roztoky zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu o lOmM koncentraci. Koncentrace zkoušených sloučenin se Tris pufrem uvedeným výše nastaví na 0,2, 2,0,

20, 200, 2000 a 20 OOOmM.

100 μΐ roztoku léčiva o příslušné koncentraci a '100 μΐ zředěného enzymu se napipetuje do jamek 96jamkové destičky obsahujích tenkou vrstvu kolagenu značenou ¹⁴C-kolagenem. Konečná koncentrace enzymu je 0,3 yg/ml a konečná koncentrace léčiva je 0,1, 1,0, 10, 100 a lOOOmM. Koncentrace a kontrola se analyzuje ve trojím provedení. Kontrola ve trojím provedení se také provádí pro podmínky, při nichž není přítomen žádný enzym a pro enzym za nepřítomnosti sloučeniny.

Destičky se inkubuji při 37°C tak dlouho, dokud se nerozpustí asi 30 až 50 % dostupného kolagenu, což se stanoví počítáním dalších kontrolních jamek v různých okamžicích. Ve většině případů je třeba asi devítihodinové inkubace. Při adekvátním postupu zkoušky se z každé jamky odebere supernatant a ve scintilačním čítači se stanoví počet impulzů. Od každého vzorku se odečtou impulzy pozadí (stanovené z hodnot pro jamky bez enzymu) a procento uvolnění se vypočítá ve vztahu k jamkám pouze s enzymem bez inhibitoru. Trojí hodnoty pro každý bod se zprůměrují a data se -vynesou do grafu jako procento uvolnění proti koncentraci. Hodnoty IC₅₀ se stanoví z bodu, při němž se dosáhlo 50% inhibice uvolňování radioznačeného kolagenu.

Identifikace aktivních kolagenas v chrupavkovém kondiciovaném médiu se provádí za použití kolagenu jako substrátu, chrupavkového kondicionovaného média obsahujícího kolagenasovou aktivitu a inhibitory s různou selektivitou. Chrupavkové kondiciované médium se shromáždí během doby, při níž dochází k degradaci kolagenu, a je tedy typické pro kolagenasy zodpovědné za degradaci kolagenu. Zkoušky se provádějí výše popsaným způsobem s tou výjimkou, že namísto použití rekombinantní MMP13 nebo rekombinantní MMP-1 je zdrojem enzymu chrupavkové kondiciované médium.

Degradace chrupavkového kolagenu indukovaná IL-1 na hovězí nosní chrupavce

Tato zkouška se provádí na explantátech hovězí nosní chrupavky, kterých se obvykle používá pro zkoušení účinnosti různých sloučenin při inhibicí degradace proteoglykanu indukované IL-1 nebo degradace kolagenu indukované IL-1. Hovězí nosní chrupavka je tkání, která se velmi podobá kloubní chrupavce, tj. chondrocyty jsou obklopeny matricí, kterou je převážně kolagen typu II a agrekan. Této tkáně se používá, jelikož (1) je velmi podobná kloubní chrupavce, (2) je snadno dostupná, (3) je relativně homogenní a (4) kinetika degradace po stimulaci IL-1 je předvídatelná.

Sloučeniny byly zkoušeny za použití dvou variant této zkoušky. Při obou variantách, které jsou popsány dále, byly získány podobné údaje.

Varianta 1

Tři kotoučky hovězí nosní chrupavky (o průměru asi 2 mm a tloušťce 1,5 mm) se umístí do všech jamek 24jamkové destičky pro tkáňové kultury. Do každé jamky se přidá 1 ml média bez séra. Připraví se zásobní roztoky sloučenin v dimethylsulfoxidu o lOmM koncentraci, které poté zředí médiem bez séra na vhodnou koncentraci, například 50, 500 a 5000nM. Každá koncentrace se.zkouší trojmo.

Do trojích jamek obsahujících kontrolu a do každé jamky obsahující léčivo se přidá lidský rekombinantní IL-la (5 ng/ml). Také se připraví trojí kontrolní jamky, které neobsahují ani léčivo, ani IL-1. Médium se odstraní a 6., 12., 18. a 24. den nebo v případě potřeby každé 3 až 4 dny se doplňuje čerstvé médium obsahující IL-1 a sloučeninu o příslušné koncentraci. Všechna odebraná mé_dia se skladují při -20°C pro pozdější analýzu. Když je chrupavka v jamkách se samotným IL-1 téměř resorbována (asi 21. den), zkouška se ukončí. Médium se _todebere a skladuje. Alikvoty (100 μΐ) z každé jamky v každý Časový okamžik se spojí, štěpí papainem a poté analyzují na obsah hydroxyprolinu. Ode všech dat se odečte hodnota hydroxyprolinu pozadí (průměr pro jamky bez IL-1 a bez léčiva) a pro všechna trojí provedení se vypočítá průměrná hodnota. Data se vyjádří jako procento průměrné hodnoty získané s IL-1 samotným a vynesou do grafu. Z tohoto grafu se stanoví hodnota IC50·

.... ·· · ·· **··· • . · ·· · · ! ϊ ··· · · - i í · ·· ·· · · * · - .

• ·· · · *

........... .· ··

Varianta 2

Až do 12. dne se zkouška provádí výše popsaným způsobem.

12. dne se z každé jamky odebere kondiciované médium a zmrazí se. Do každé jamky se přidá 1 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS) obsahujícího 0,5 gg/ml trypsinu. V inkubaci.se pokračuje dalších 48 hodin při 37°C. Po 48hodinové inkubaci s trypsinem se PBS roztok odstraní. Alikvoty (50 μΐ) roztoku PBS/trypsin a z předchozích dvou odběrů (6. a 12. den) se spojí a hydrolyzují. Stanoví se obsah hydroxyprolinu. Od údajů z každého časového okamžiku se odečte hydroxyprolin pozadí (průměr hodnot pro jamky bez IL-1 a bez léčiva) a pro každou trojici se vypočítá průměr. Data se vyjádří jako procento průměrné hodnoty pro IL-1 samotný a vynesou se do grafu. Z tohoto grafu se stanoví IC₅₀. Doba provádění zkoušky je při této variantě výrazně zkrácena. Při 48hodinové inkubaci s trypsinem po 12. dnu stimulace IL-1 pravděpodobně uvolňuje jakýkoliv typ kolagenu II, který byl poškozen působením kolagenasy, ale ještě se neuvolnil z matrice chrupavky. Za nepřítomnosti stimulace IL-1 při inkubaci s trypsinem se v 'chrupavkových explantátech dosahuje pouze nízké úrovně.hodnot......pozadí (degradace kolagenu).

Inhibice produkce TNF

Schopnost nebo neschopnost sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF je demonstrována následující zkouškou in vitro.

Zkouška na lidských monocytech

Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. (2) Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v

• · · · ·· ··

Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 10^b/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.

Na destičky s 96 jamkami s plochým dnem (Costar) se navzorkuje vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (konečná koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se destičky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF za použití soupravy R&D ELISA.

Agrekanasová zkouška

Primární chondrocyty vepře se izolují z chrupavky kloubu postupným štěpením trypsinem a kolagenasou a dále štěpí kolagenasou přes noc. 2 x 10⁵ buněk se navzorkuje do každé jamky 48jamkové destičky s 5 μΰί/τηΐ ³⁵S (1000 Ci/mmol) síry destiček potažených kolagenem typu I. Buňky se udržují asi 1 týden při 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začlenění značky do proteoglykanové matrice.

V noci před zahájením zkoušky se monovrstvy chondrocytů promyjí dvakrát v DMEM/1% PSF/G a přes noc inkubuji v čerstvém DMEM/1% FBS.

Následující ráno se chondrocyty promyjí jednou DMEM/1% PSF/G, poslední promývací lázeň se ponechá na destičkách v inkubátoru a mezitím se připraví zředěné roztoky zkoušeného léčiva.

• · « · · ·

Média a zředěné roztoky se připraví způsobem uvedeným v následující tabulce:

Kontrolní médium	samotné DMEM	(kontrolní médium)
IL-1 médium	DMEM+IL-1 (5	ng/ml)

Zředěné roztoky léčiva

Připraví se zásobní roztok každé sloučeniny v DMSO o koncetraci lOmM. Připraví se ΙΟΟμΜ zásobní roztok každé sloučeniny v DMEM na 96jamkové destičce . Roztoky se přes noc skladuj i v mrazáku.

Následující den se provedou sériová ředění v DMEM s IL-1 na koncentraci. 5μΜ, 50 0nM a 50nM.

Poslední lázeň se z jamek odsaje a 50 « μΐ zředěného roztoku sloučeniny připraveného výše popsaným způsobem se přidá ke 450 μΐ IL-1 média v příslušných jamkách 48jamkové destičky. Konečné koncentrace sloučeniny jsou

500nM, 50nM a 5nM.

Všechny vzorky se připravují trojmo s jediným kontrolním vzorkem a IL-1 vzorkem na každé destičce.

Destičky se označí a použije se pouze 24 vnitřních jamek. Na jedné z destiček se několik sloupců připraví jako IL-1 (bez léčiva) a kontrolní (žádný IL-1, žádné léčivo). U těchto kontrolních sloupců se periodicky sleduje počet impulzů, aby se monitorovalo uvolňování 35S-proteoglykanu. Do jamek se přidá kontrolní médium a IL-1 médium (450 μΐ) a poté sloučeni-

• · na (50 μΐ) , čímž se zahájí zkouška. Destičky se inkubují při

37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.

Při asi 40 až 50% uvolnění (když počet impulzů za minutu IL-1 média představuje 4 až 5x násobek kontrolního média), podle kapalinové scintilace (LSC) vzorků média, se zkouška ukončí (9 až 12 hodin). Ze všech jamek se odstraní médium a umístí se do scintilačních trubic. Po přidání scintilátu se získají hodnoty radioaktivních impulzů (LSC). Do každé jamky se přidá 500 μΐ papainového štěpného pufru (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papainu), aby se solubilizovaly buněčné vrstvy. Destičky se štěpným roztokem se inkubuj£ přes noc při 60°C. Následující den se z destiček odstraní buněčná vrstva a buňky se umístí do scintilačních trubic. Přidá se scintilát a stanoví se počet impulzů vzorků (LSC).

Stanoví se procentní podíl uvolněného isotopu z celkového množství přítomného v každé jamce. Vypočítají se průměrné hodnoty pro trojice vzorků a odečte se kontrolní pozadí. Stanoví se procento inhibice u sloučeniny, přičemž se za základ považují vzorky IL-1 jako 0% inhibice (100% celkově naměřené hodnoty).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které byly zkoušeny, vykázaly při alespoň jedné z výše popsaných zkoušek hodnotu IC₅₀ méně než 100μΜ, přednostně méně než lOOnM. Některé přednostní skupiny sloučenin vykazují různou selektivitu vůči různým MMP nebo ADAM. Jedna skupina přednostních sloučenin vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti MMP-1. Jiná skupina přednostních sloučenin vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-3 a MMP-7. Jiná přednostní skupina sloučenin vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-3, MMP-7 a MMP-17. Jiná přednostní skupina sloučenin vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti

MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 a MMP-14. Jiná skupina přednostních sloučenin vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti MMP-12 a MMP-14.

Pro podávání savcům, jako člověku, za účelem inhibice matričních metalloproteinas se může použít různých konvenčních cest, jako například perorálního, parenterálního (například intravenosního, intramuskulárního nebo subkutánního), bukálního, rektálního a topického podávání. Obvykle se bude sloučenina podle vynálezu (dále také označovaná jako účinná sloučenina) podávat perorálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného ' subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. Přednost se dává perorálnímu a parenterálnímu podávání. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým odchylkám v dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky _ účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro perorální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou z hlediska tabletování také velmi užitečná lubrikačni činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako

• · · · · · • · · • · · • · · náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro perorální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, účinná přísada se mísí s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenznimi činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě zvířat je výhodné podáváni v krmivu nebo picí vodě v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.

Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánni a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být v případě potřeby vhodným způsobem nastavena a pufrovária, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo_:být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí.Olejové roztoky se_______ hodí-pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánni injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě zvířat je sloučeniny možno podávat intramuskulárně nebo subkutánně v denní dávce v rozmezí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodně v rozmezí od asi 0,2 do 10 mg/kg, kterou lze podat jednorázově nebo ve formě až 3 dílčích dávek.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat do formy rektálních kompozic, jako čípků nebo retenčních střevních nálevů. Čípky obsahují obvyklé báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

9

V případě intranasálního nebo inhalačního podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně dodávají ve formě roztoku nebo suspenze, která se uvolňuje z nádobky rozprašovací pumpičkou ovládanou pacientem, nebo ve formě aerosolu, který se uvolňuje z tlakovky nebo rozmlžovače, za použití vhodných hnacích plynů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. U tlakovaného aerosolu lze dávkovači jednotku stanovit předem za použití ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Také je možno připravovat tobolky nebo patrony (vyrobené například z želatiny) pro ihalátory a insuflátory, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze, jako je laktosa nebo škrob.

Pro topické oční podávání, přímou aplikaci na postižené oko, je možno používat takových formulací, jako jsou oční kapky, aerosoly, gely nebo masti. Účinné sloučeniny lze také začlenit do kolagenové matrice .(jako matrice -z póly-2-hydroxy-------ethylmethakrylátu nebo jeho kopolymerů) nebo hydrofilní polymerní matrice. Tyto látky je také možno aplikovat jako kontaktní čočky nebo pomocí lokálního rezervoáru nebo jako formulace určené pro podávání pod spojivku.

Pro intraorbitální aplikace se obvykle připravují sterilní injekční roztoky účinné přísady. Je možno použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu ve vodném roztoku nebo suspenzi (s velikostí částic méně než 10 μτη) . Vodné roztoky by v případě potřeby měly být s výhodou upraveny a pufrovány, přednostně na pH 5 až 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Za účelem zvýšení viskozity nebo dosažení dlouhodobého uvolňování je možno přidávat malá množ98 • · • ·ství polymerů (jako celulosových polymerů, dextranu, polyethylenglykolu nebo kyseliny alginové). Tyto roztoky jsou vhodné pro intraorbitální injekční podávání. Všechny tyto roztoky se snadno připravují za sterilních podmínek za použití standardních farmaceutických postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. V případě zvířat se při intraorbie tálním podávání používá denní dávky v rozmezí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodně v rozmezí od asi 0,2 do 10 mg/kg, kterou je možno podat jednorázově nebo ve formě až tří dílčích dávek.

Tak jako v případě ostatních popsaných způsobů podávání a odpovídajících aplikačních forem formy určené pro perorální podávání jsou s výhodnou formulovány tak, aby se dosáhlo řízeného, dlouhodobého a/nebo odloženého uvolňování účinné přísady. Jako typické příklady lze uvést perorální tablety,· tobolky a mikročástice s odloženým uvolňováním a také enterosolventní tablety a tobolky, které zabraňují uvolňování a absorpci účinné přísady v žaludku pacienta a usnadňují enterickou dodávku léčiva do vzdálenějších oblastí zažívacího traktu. Jako typické perorální aplikační formy je možno uvést perorální tablety, tobolky a multičástice s dlouhodobým uvolňováním, které umožňují řízenou systemickoú dodávku účinné přísady po prodlouženou dobu, například 24 hodin. V případě, že je žádoucí nebo nutná rychlá dodávka účinné přísady, je možno používat perorálních aplikačních forem s řízeným uvolňováním, jako tablet s rychlým rozpouštěním, které přednostně obsahují vysoce rozpustné solné formy účinné přísady.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Teploty tání uváděně v těchto příkladech jsou nekorigovány. Data NMR jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) a jsou • ·

vztažena k deuteriovému zaklíčovanému signálu ze vzorku rozpouštědla (pokud není uvedeno jinak, používá se deuteriochloroformu). Činidla dostupná na trhu se používají bez dalšího přečištění. Pod pojmem chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 mm) prováděná za tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Pod pojmem teplota okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se z důvodů účelnosti a maximalizace výtěžků provádějí pod atmosférou dusíku. Pod pojmem zkoncentrování za sníženého tlaku se rozumí použití rotačního odpařováku.

Příklady provedení vynálezu

Obecné postupy

Obecný příklad

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat tak, že se vhodná sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s močovinou vzorce II (tj. H₂N(CO)-NH₂) za přítomnosti vhodné báze, jako alkoxidové báze, přednostně ethoxidu sodného, . v........

polárním rozpouštědle, jako alkoholickém rozpouštědle, přednostně ethanolu, při teplotě od 20°C do teploty varu použitého rozpouštědla, přednostně 80°C, po dobu 15 minut až 3 hodin.

Obecný přípravný postup

Sloučeninu obecného vzorce III je možno připravit tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s vhodnou bází, jako terciární aminovou báze nebo bází vázanou na pryskyřici, jako Amberlyst 400⁰ (hydroxidová forma), v polárním rozpouštědle, jako alkoholickém rozpouštědle, • ·

100 přednostně ethanolu, při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 20°C., po dobu asi 6 až asi 36 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, tedy L³-(A')-L⁴ nebo L³-(A'), v aprotickém rozpouštědle, přednostně aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu, při teplotě od asi 40 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, přednostně 80°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravovat tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce NH₂-X-Y-Z-G nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, kterou je 2-halogenmalonátový ester, přednostně 2-bromdiethylmalonát, za přítomnosti vhodné báze, jako terciární aminové báze, přednostně Ν,Ν-dimethylanilinu, při teplotě od asi 20 do asi 100°C, přednostně při asi 80°C, po dobu asi 4 až asi 48 hodin.

Příklad 1

1-[6-(4-Bromfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]děkan-2,6,8,10-tetraon

Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) [Μ + H] ⁺
1	Λ u	445,238	445

101

Kovový sodík (29 mg, 1,26 mmol) se přidá k 1,3 mL ethanolu. Vzniklá směs se míchá až do homogenizace a poté se k ní přidá diethylester 1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,20 g, 0,42 mmol) a poté močovina (75 mg, 1,26 mmol). Výsledná směs se 5 minut míchá při 80°C, ochladí na teplotu okolí, okyselí 1M kyselinou ΐ chlorovodíkovou a 3x extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 28 mg 1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]děkan-2,6,8,10-tetraonu ve formě bezbarvé pevné látky. HPLC Ret. doba: 2,201 min; MS (APCI, m/z) : 436 [M-H]‘; 438 [M+H]⁺.

Přípravný postup 1

2-(4-Bromfenoxy)-5-nitropyridin

4-Bromfenol (5,5 g, 32 mmol) se přidá ke 42 ml 50% (hmotn.) hydroxidu sodného. Výsledná směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá 44 ml toluenu a poté 2-chlor-5-nitropyridin (5,0 g, 32 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (10 g, 32 <S . v mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 23°C, poté zředí 200 ml vody, zneutralizuje 12M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x etherem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6 g 2-(4-bromfenoxy)-5-nitropyridinu. 1H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 9,05 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=3,5, 9,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m/z) : 2 95 [M+H]⁺.

• 9 .99

102

-(4-Bromfenoxy)pyridin-3-ylamin

Směs 2-(4-bromfenoxy)-5-nitropyridinu(6,0 g, 22,7 mmol), 200 ml methanolu a 50 mg oxidu platičitého se třepe 1 hodinu při 23°C za tlaku vodíku 343,5 kPa, poté přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6 g 6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-ylaminu. 1H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 7,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=3,5, 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=9,0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 265 [M+H] ⁺.

Přípravný p o s t u p 2

Diethylester 1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs 6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-ylaminu (4,5 g, 16,9 mmol), 2-bromdimethylmalonátu (4,1 g', 17 mmol) a N,N-dimethylanilinu (2,1 g, 17 mmol) se 24 hodin míchá při 80°C. Výsledná směs se ochladí na 23°C a zředí 5 0· ml benzenu. Zředěná směs se smísí se 7 ml 2-brompropionylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté^ochladí na 23°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 750 ml ethanolu a k ethanolické směsi se přidá pryskyřice Amberlyst_r400 (hydroxidová forma) (75 g). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při 23°C, poté přefiltruje a pryskyřice se promyje 50 ml methanolu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 6 g diethylesteru 1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2 -dikarboxylové kyseliny. 1H NMR (CDC1₃, 500 MHz) : 8,06 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=2,5, 8,0 Hz), 7,52 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,22 (q,

103

4H, J=7,0 Hz), 2,75 (m, 2H), 2,66 (m, Hz) ppm. MS (APCI, m/z) : 479 [M+H]⁺.

2H), 1,12 (t, 6H, J=7,5

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití vhodného pyridinu a diethylesteru.

I

Tabulka 1

Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) [M +- H] ⁺
2	w. φ 0,	384,327	385,1
3	Η M ° F	398,354	399,1

Příklad 4

4-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril

104

Způsobem popsaným v souvislosti s přípravou pyrimidintrionu v příkladu 1 se reakcí diethylesteru 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (58 mg, 0,14 mmol) s močovivou (0,030 g, 0,5 mmol) v 0,5 ml 1M ethoxidu sodného v ethanolu získá 14,3 mg 4-[5-(2,6,8,10tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 8,06 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,78 (m, 3H), 7,31 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,13 (d,_ 1H, J=9,0 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 390 [M-H]’; 392 [M+H] ⁺.

Přípravný postup 1

Diethylester 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny *

Směs diethylesteru 1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,28 g, 0,53 mmol), kyanidu zinečnatého (0,037 g, 0,32 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,024 g, 0,021 mmol) a 0,66 ml dimethylformamídu se 24 hodin zahřívá na 80°C. K reakční směsi se přidá dalších 37 mg kyanidu zinečnatého a 24 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Reakční směs se dalších 48 hodin

105

míchá při 80°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí toluenem. Toluenová směs se promyje 2M hydroxidem amonným (2x) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí radiální chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů a poté methanolu jako elučního činidla. Získá se 58 mg diethylesteru 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu. 1H NMR

(CDC1₃,	5 00 MH	b) :	8,07 (d, 1	H, J=3,5 Hz), 7,80	(dd,	1H, J=2,5,
9,0	Hz)	, 7,69	(d,	2H, J=9,0	Hz), 7,25 (d, 2H,	J=9,0	Hz), 7,02
(d,	1H,	J=9,0	Hz)	, 4,21 (q,	4H, J=7,5Hz), 2,74	(m,	2H), 2,66
(m,	2H)	, 1,19	(t,	6H, J=7,0	Hz) ppm. MS (APCI,	m/z)	: 424
[M+H] ⁺ .

Příklad 5

1-[6-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon

Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) --------[Μ + H] ⁺---------
5	Vo		434,371	435,1
	li ° i	%


	0^. lf

··' ··<·

106

Způsobem popsaným v souvislosti s přípravou pyrimidintrionu v příkladu 1 se reakcí diethylesteru 1-[6-(4-[1,3,4]-oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (200 mg, 0,44 mmol) s močovinou (0,080 g, 1,3 mmol) v 1,3 ml 1M ethoxidu sodného v ethanolu získá 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 9,02 (s, 1H) , 8,14 (d,

2H, J=8,0 Hz), 8,06 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=2,5,

9,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J=9,0 Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 435 [M+H] ⁺.

Přípravný postup 1

Diethylester 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,70 g, 1,64 mmol), uhličitanu sodného (0,26 g, 1,64 mmol) a 16,4 ml směsi terc-butanolu a vody v poměru 1 : 1 se smísí s manganistanem dra- . selným (0,26 g; 1,64 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté rozloží siřičitanem sodným, okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se diethylester 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu (0,5 g). 1H NMR (CDC1₃, 500 MHz): 8,14 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=2,5, 8,5 Hz), 7,24- (d, 2H,

J=8,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,21 (q, 4H, J=7,0 Hz),

2,74 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,21 (t, 6H, J=7,5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 443 [M+H] ⁺.

Přípravný postup 2

Diethylester 1-[6-(4-hydrazinokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,4 g, 0,97 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,176 g, 1,3 mmol), 1,2-dichlorethanu (0,25 g, 1,3 mmol) a 6 ml methylenchloridu se 20 minut míchá při teplotě místnosti a poté smísí s boc-hydrazidem (0,17 g, 1,3 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté zředí ethylacetátem a promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1 : 1 (objemově). Získaný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 1M hydroxidem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se di-_________ ethylester'1-[6-(4-hydrazinokárbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,20 g) ve formě bezbarvého sirupu. HPLC: 2,770 min.

Přípravný postup 3

Diethylester 1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-hydrazinokarbonylfenoxy)pyridin-3 -yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,20 g, 0,44 mmol), trimethylorthoformiátu (0,1 ml, 0,91 mmol) a 1 ml xylenů se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncent-

108 '·'··· ·· · · ruje za sníženého tlaku. Získá se diethylester 1- [6-(4-[1,3,4] oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,2 g) ve formě bezbarvého sirupu. MS (APCI, m/z): 467,2 [M+H] ⁺.

Příklad 6

1-[6-(4-Ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon

Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) [M + H]⁺
6	^HN 'xůZXí	394,39	395,3

........Způsobem popsaným v souvislosti s přípravou pyrimidin-.......

trionu v příkladu 1 se reakcí diethylesteru 1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (200 mg, 0,41 mmol) s močovinou (0,088 g, 1,4 mmol) v 1,4 ml 1M ethoxidu sodného v ethanolu získá 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H NMR (CDC1₃, 500 MHz): 8,73 (bs, 2H), 7,97 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,05 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J=9,0 Hz), 2,81 (q, 2H, J=7,5 Hz),

2,74 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J=8,0 Hz) ppm.

•4 4*44

109 : .

4 4 4

Přípravný postup 1

Diethylester 1- [6- (4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,20 g) , 50 mg 10% palladia na uhlíku a 20 ml ethylacetátu se 2 hodiny třepe pod atmosférou vodíku (343,5 kPa), poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,20 diethylesteru 1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]- 5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu. 1H NMR (CDC1₃,

500	MHz) :	8,08	(d, 1H,	J=2,	5 Hz) ,	7,73	(dd, 1H,	J=2,	5, 8,5
Hz)	, 7,24	(d,	2H, J=7,5	Hz)	, 7,05	(d,	2H, J=8,0	Hz) ,	6,89	(d,
1H,	J=9,0	Hz) ,	•4,21 (q,	4H,	J=7,0	Hz) ,	2,74 (m,	2H) ,	2,65	(m,
4H)	, 1,27	(t,	3H, J=8,0	Hz)	, 1,20	(t,	6H, J=7,5	Hz)	ppm.

Příklad 7

N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzyljacetamid

	Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) [M + H]⁺
í*	7	φ 0	437,415	438,2

Směs diethylesteru l-{6-[4-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenoxy]pyridin-3-yl}pyrrolidin-2,2-dikarboxylové

kyseliny (0,52 mmol) a 2 ml roztoku trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu (1 : 1, objemově) se 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 2,6 ml methylenchloridu. Výsledný roztok se smísí s MMP-pryskyřic£ (báze N-methylmorfolinového typu vázaná na polymer, 0,86 g, 1,75 mmol) a acetylchloridem (0,055 g, 0,7 mmol). Vzniklá směs se 24 hodin třepe, poté přefiltruje a pryskyřice se promyje methylenchloridem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1,5 ml 1M ethoxidu sodného v ethanolu a roztok se smísí s 94 mg močoviny. Reakční směs se 10 minut míchá při 80°C a smísí s polystyrénovou pryskyřicí s navázanou sulfonovou kyselinou.

Výsledná směs se přefiltruje a pryskyřice se promyje 10 ml 2M amoniaku v methanolu. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií s obrácenými fázemi za použití směsi acetonitrilu, vody a trifluoroctové kyseliny jako elučního činidla a poté radiální chromatografi£ za použití 10% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro [4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylJacetamid ve formě bezbarvé pevné látky . HPLC Ret. doba: 2,201 -min,·- MS.....(APCI, ........

m/z): 436 [M-H]'; 438 [M+H] ⁺.

Přípravný postup 1

Diethylester 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (5,8 g, 12,2 mmol), vinyltributylcínu (3,9 ml, 12,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin) palladia ( 0 ) (0,60 g, 0,52 mmol) a 24 ml toluenu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se pře111

999· 99 • · 9 • 9 ·

9 9

9 9 9

99 '»

9999

9 ·

9 · ♦ · · · · ·· čistí chromatografií na silikagelu (Flash 40) za použití 20% až 50% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se 4,8 g diethylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2 , 2 -dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu.

Přípravný postup 2

Diethylester 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (4,8 g, 11,3 mmol), jodistanu sodného (4,8 g,, 22 mmol), oxidu osmičelého (10 mg) a směsi dioxanu a vody (189 ml) v poměru 2 : 1 se 6 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se rozloží siřičitanem sodným, zředí vodou a extrahuje 3 x ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se diethylester 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu (4,6 g). · Přípravný postup 3

Diethylester l-{6- [4-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenoxy]pyridin-3-yl}pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

Směs diethylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol), terc-butoxykarbonylamidu (0,083 g, 0,71 mmol), triethylsilanu (0,11 ml, 0,083 g, 0,71 mmol) a acetonitrilu (1 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (0,035 ml, 0,46 mmol). Výsledná směs se 48 hodin míchá při teplotě okolí, poté zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje

112 a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se diethylester 1-{6-[4-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenoxy]pyridin-3-yl}pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu.

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 7 za použití odpovídajícího pyridinu a diesteru.

Tabulka 2

Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) [M + H] ⁺
8	Φ	451,443	452,2
9		465,47	466,2
	0
10	‘YVA Η 0	479,497	480,2

• · c ·

113

1-[6-(4-Pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon

Příklad číslo	Struktura	Mol.hmotnost	MS(APCI, m/z) [M + H] ⁺
12		446,43	447,2
	⁰ £ Al N=\

Způsobem popsaným v souvislosti s přípravou pyrimidintrionu v příkladu 1 se reakcí diethylesteru 5-oxo-l-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,2 g, 0,4 mmol) s močovinou (0,074 g, 1,2 mmol) v 1,2 ml 1M ethoxidu sodného v ethanolu získá 6 mg 1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu ve formě bezbarvé pevné • · · ·

114

látky. ^τΗ NMR (CD3OD/ 500 MHz): 7,99 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,5 Hz 7,10 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J=2,0 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z) : 447,2 [M+H] ⁺ .

Přípravný postup 1

Diethylester 1-[6-(4-hydroxymethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxo-pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

K roztoku diethylesteru 1-[6 -(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (1,0 g, 2,3 mmol) ve 30 ml ethanolu se při 0°C přidá tetrahydroboritan sodný (0,090 g, 2,3 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se opatrně okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Získaná směs se extrahuje 3 x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,80 g (80 %) diethylesteru 1-[6-(4-hydroxymethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu. ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz): 8,04 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,72 (dd, 1H, J=2,4, 8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz),

7,12 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,19 (q, 4H, J=7',6 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 1,18 (t, 6H, J=7,2 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 429,1 [M+H] ⁺.

Přípravný postup 2

Diethylester 1-[6-(4-brommethylfenoxy)pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny • · · ·

K roztoku diethylesteru 1-[6-(4-hydroxymethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,80 g, 1,9 mmol) v 9,4 ml methylenchloridu se přidá triethylamin (0,46 ml, 0,33 g, 3,3 ml). Vzniklá směs se ochladí na -40°C a smísí s methansulfonylchloridem (0,20 ml, 0,30 g, 2,61 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, přidá se k ní další methansulfonylchlorid (0,10 ml) a triethylamin (0,4 ml) a v míchání se pokračuje další hodinu. Ke směsi se kanylou přidá roztok bezvodého bromidu lithného (1,6 g, 19 mmol, před použitím vysušený plamenem za sníženého tlaku) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá a zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá projít vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,65 g diethylesteru 1-[6-(4-brommethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu. ¹H NMR (CDC1₃, 500 MHz) : 8,07 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=2,5, 8,5 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J=9,0 Hz),

4,53 (s , 2H) , 4,22.....(q, 4H, J=7,0 Hz) ,.. 2,75 (m, 2H) , 1,20. (t,. .6H, J=7,0 Hz) ppm.

Přípravný postup 3

Diethylester 5-oxo-l-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny

K roztoku diethylesteru 1-[6-(4-brommethylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidin-2,2-dikarboxylové kyseliny (0,2 g, 0,4 mmol) v 0,8 ml dimethylformamidu se přidá pyrazol (0,056 g, 0,82 mmol) a uhličitan draselný (0,11 g, 0,82 mmol). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při 50°C a poté zředí vodou. Vodná směs se 3 x extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se

116 vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.

Ačkoliv vynález byl popsán a ilustrován s odkazem na některá zvláštní provedení, odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že uvedené způsoby a postupy je možno různě adaptovat, měnit, modifikovat a nahrazovat, vypouštět a přidávat jejich jednotlivé kroky či složky, aniž by došlo k odklonu od ducha vynálezu a úniku z jeho rozsahu. Například na základě citli‘ vosti savce, který je pro jakoukoliv indikaci léčen sloučeninou podle vynálezu, je možno použít účinných dávek, které se liší od konkrétních dávek uvedených výše. Podobně se mohou lišit farmakologické odpovědi v závislosti na konkrétně zvolené účinné sloučenině, případné volbě farmaceutických nosičů a typu formulace a způsobu podávání. Takové odchylky či rozdíly ve výsledcích jsou v souladu s cíly a způsoby provádění vynálezu v praxi. Rozsah vynálezu je dán připojenými patentovými nároky, které se interpretuji v přijatelné šíři.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde

A představuje 5- až7členný heterocyklický kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin a) až o)

X-Y-Z-G • · · ·

118

R¹,

R¹,

X-Y-Z-G

η)

X-Y-Z-G

O

O

o) X-Y-Z-G

O nezávisle zvolen zesouboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C1-C4) alkenyl skupiny, (Ci-C₄)alkynylskupiny, (C₆-C₁₀) arylskupiny, (Ci-C₁₀) heteroarylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkyl skupiny' a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž (Ci-C₄) alkylskupina, (C₆-C₁₀) arylskupina, (Ci-C₁₀)heteroarylskupina, (C₃-C₈) cykloalkyl skupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv atomu z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C_x-C₄) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -OH a -NH₂;

představuje (C₆-Ci₀) arylskupinu nebo (Ci-C₁₀) heteroarylskupinu;

je zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, skupiny >C=0, >S0₂, >S=0, -CH₂-, -CH₂O-, -O(CH₂)_n-, -CH₂S-, -S(CH₂)_n-, CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -SO(CH₂)_n-, -SO₂(CH₂)_n-, -NR¹⁴, -NR¹⁴ (CH2)n-, (CH2)2[N(R¹⁴) ] -, -CH2(CH₂)_n-, -CH=CH-,

-C=C~, - [N(R¹⁴) ] -S0₂- a -S0₂ [N (R¹⁴) ] - ;

představuje celé číslo 1 až 4;

119 ···· · · ··· ·· 99 999 9999 99 ·<

R¹⁴ představuje vodík nebo (C1-C4) alkyl skupinu;

Z je zvolen ze souboru sestávajícího z (C₆-C₁₀) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (C1-C10) heterocyklylskupiny a (Ci-C10) heteroarylskupiny; přičemž v (C₃-C₈) cykloalkylskupině nebo (Ci-C₁₀) heterocyklylskupině jsou jedna nebo dvě jednoduché vazby uhlík-uhlík popřípadě nahrazeny dvojnými vazbami uhlík-uhlík;

přičemž každý z X a Z je nezávisle popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupiny a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny;

G představuje skupinu R¹⁵- (CR¹⁶R¹⁷) _p-; přičemž G je substituentem na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku zbytku Z schopném tvořit přídavnou vazbu a je orientován v poloze odlišné od polohy alfa. vzhledem k mí stu připojení kruhu Z ke zbytku Y;

p představuje celé číslo 0 až 4;

R¹⁵ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -CN, -N02, OH, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, (C1-C4)perfluoralkylskupiny, perfluor(Ci-C4) alkoxyskupiny, skupiny R¹⁸-, R¹⁸-0-, R¹⁸-(Cx-C4)alkyl-O-, R¹⁸-(C=O)-, R¹⁸-(C=0)-0-, R¹⁸-0-(C=0) - R¹⁸-S-, R²²-(S=O)-, R¹⁸-(SO2)-, R²²- (S02) - (NR²¹) - , R¹⁹- (C=0) - (NR²¹) -, R²²-O- (C=0) - (NR²¹) -, (R¹⁹R²⁰)N-, (R¹⁹R²⁰)N-(S02)-, (R¹⁹R²⁰)N-(C=0)-; (R¹⁹R²⁰) N-(C=0) - (NR²¹) - a (R¹⁹R²⁰) N-(C=0)-O-;

120

R¹⁶ a R¹⁷ je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C₄) alkylskupiny; nebo

R¹⁶ a R¹⁷ mohou být popřípadě brány dohromady s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 5- až lOčlenného karbocyklického kruhu;

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²¹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C₄) alkylskupiny, (C₆-Ci₀) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (C_x-Cio) heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž (C₆-C₁₀) arylskupina, (C₃-C₈) cykloalkyl skupina, (C1-C10) heteroarylskupina a (C1-C10)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci~C₄)alkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (Ci-C₄) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C₄) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C₄) alkyl-NH-, [ (Ci-C₄) alkyl] 2-N- a . (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny;

přičemž (C₃-C₈) cykloalkyl skupina a... (Ci-C₃o) heterocyklyl- .......

skupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; a přičemž (Ci-Ci₀) heteroarylskupina a (Ci-Ci₀) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C₁-C₄)alkylskupiny a skupiny (Ci-C₄)alkyl-(C=O)-; nebo

R¹⁹ a R²⁰ mohou být popřípadě brány dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu; nebo

121

R¹⁹ a R²¹ mohou být popřípadě brány dohromady s atomem dusíku, uhlíku nebo kyslíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3až Sčlenného heterocyklického kruhu;

R²² je zvolen ze souboru sestávajícího z (Ci-C₄) alkylskupiny, (C₆-Cio) arylskupiny, (C₃-C₈) cykloalkylskupiny, (C_x-C₁₀) heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž (C_s-Cio) aryl-, (C₃-C₈) cykloalkyl-, (C₁-C₁₀) heteroaryl- a (Cí-Cío) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle. zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C₄) alkylskupiny., (Ci-C₄) perf luoralkylskupiny, (Ci-C₄) perfluoralkoxyskupiny, (Ci-C₄)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny. (Ci~C₄) alkyl-NH-, [ (Ci-C₄) alkyl] ₂-N- a (C₃-C₈) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C₃-C₈) cykloalkylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je popřípadě také substituována oxoskupinou; přičemž (Ci-Ci₀) heteroarylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést _________přídávný substituent,. 1 až 2 substituenty na kruh nezá- .

visle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C_x-C₄) alkylskupiny a skupiny (C_x-C₄) alkyl-(C=0) - ; nebo

R²¹ a R²² mohou popřípadě být brány dohromady s atomem dusíku, kyslíku nebo síry, k němuž jsou připojeny, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde A je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce j), k) a 1)

122 • ·
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde X představuje (C₆-Ci₀) arylskupinu.
4. Sloučeniny podle nároku 1, kde X představuje (Cx-Cio) heteroarylskupinu.
5. Sloučeniny podle nároku 1, kde Y představuje kyslík.
6. Sloučeniny podle nároku 1, kde G představuje skupinu R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷) _p-, kde p představuje číslo 0.
7. Sloučeniny podle nároku 1, kde G představuje skupinu R¹⁵-(CR^1SR¹⁷) _p-,, kde p představuje celé číslo 1 až 4 .
8. Sloučeniny podlé nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z t· 1- [6- (4-f luorf enoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4,5] děkan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-fluorfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraonu;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

123

1-[6-(4-ethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu ;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}propionamidu;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzyl}butyramidu; —

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu pentanové kyseliny;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu cyklobutankarboxylové kyseliny;

1-[6-(4-bromfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmethylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraonu;

a jejich farmaceuticky vhodných soli.
9. Farmaceutická kompozice pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému (CNS), chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v ·· ···· • · · ·

124 množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
10. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému (CNS), chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina podle nároku 1 v množ- štvi, které je účinné při léčení takového stavu.
11. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu, který lze léčit inhibici matričních metaloproteinas u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je účinné při takovém léčení a farmaceuticky vhodný nosič.