BG107653A - Спиро-пиримидин - 2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназa - Google Patents

Спиро-пиримидин - 2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназa Download PDF

Info

Publication number
BG107653A
BG107653A BG107653A BG10765303A BG107653A BG 107653 A BG107653 A BG 107653A BG 107653 A BG107653 A BG 107653A BG 10765303 A BG10765303 A BG 10765303A BG 107653 A BG107653 A BG 107653A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
pyridin
group
compound
formula
Prior art date
Application number
BG107653A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Bronk
Mark Noe
Martin Wythes
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107653A publication Critical patent/BG107653A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 5-спиро-пиримидин-2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназа с формула, в която А е 5-7-членен хетероциклен пръстен, посочен в описанието, до фармацевтични състави и до методи за лечение на възпаления, рак и други разстройства.

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до 5-спиро-пиримидин-
2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназа и до фармацевтични състави и методи за лечение на възпаление, рак и други разстройства.
Съединенията от настоящето изобретение са инхибитори на цинк-металоендопептидази и по-специално на тези, които принадлежат на класа на матриксните металопротеинази (наричани още ММР или матриксин).
Предшестващо състояние на техниката
Подфамилията от матриксно металопротеиназни ензими, понастоящем наброява седемнадесет члена (ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР-20). Матриксните металопротеинази са най-известни с участието им в регулиране на превръщането на екстрацелуларните матриксни протеини, като с това играят важна роля в нормалните физиологични процеси като репродукция, развитие и диференциация. Освен това матриксните металопротеинази се експресират в редица патологични ситуации, при които става нетипично изменение на свързваща тъкан. Доказано е например, че ММР-13 - ензим, който
притежава силна активност при разграждане на колаген тип II (основният колаген в хрущялите), е свръхекспресиран в остеоартритен хрущял (Mitchell, et al·, J. Clin. Invest.. 97, 761 (1996)). Други матриксни металопротеинази (MMP-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-12) също са свръхекспресирани в остеоартритен хрущял и се очаква инхибирането на някои или на всички матриксни металопротеинази да намали или спре ускорената загуба на хрущял, характерна за болести на ставите като остеоартрит или ревматоиден артрит.
Може да се прецени, че в различни патологични състояния са експресирани различни комбинации от матриксни металопротеинази. Затова за отделните болести могат да бъдат предпочетени инхибитори със специфична селективност към отделните ММР.
От литературата са известни инхибитори на матриксни металопротеинази. В Европейска патентна публикация 606,046, издадена на 13 юли 1994, са описани някои хидроксамови киселини, инхибитори на матриксни металопротеинази. РСТ публикация WO 98/58925, публикувана на 30 декември 1998, се отнася до някои пиримидин-2,4,6-трионови инхибитори на матриксни металопротеинази. РСТ публикация WO 00/47565, публикувана на 17 август 2000, се отнася до някои арил-заместени пиримидин-
2,4,6-трионови ММР инхибитори. Американска непредварителна заявка 09/635156, подадена на 9 август 2000 (ползваща приоритета на Американска предварителна заявка 60/148547, подадена на 12 август 1999), се отнася до хетероарил-заместени пиримидин-2,4,6трионови ММР инхибитори. Американска предварителна заявка със заглавие Пиримидин-2,4,6-трионови металопротеиназни инхибитори, подадена на 26 октомври 2000, се отнася до някои пиримидин-2,4,6-триони. В практиката са известни барбитурови киселини и методи за тяхното получаване, виж например Goodman and Gilman's, The Phamacological Basis of Therapeutics. 345-382 (Eighth Edition, McGraw Hill, 1990). Всяка от цитираните по-горе публикации и заявки са включени в цялост за позоваване.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула:
където споменатият А е 5-7-членен хетероциклен пръстен, избран от групата, състояща се от:
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
където всеки един от R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10,
12 13
R , R и R е независимо избран от групата, състояща се от водород, (СрС^алкил, (СрС^алкенил, (СрС^алкинил, (Сб-Сю)арил, (С1-Сю)-хетероарил, (Сз-С8)циклоалкил и (СрС^хетероциклил; където всеки един от споменатите (СрС^алкил, (Сб-Сдо)арил, (С1-Сю)хетероарил, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил може да бъде евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с 1-3 заместителя на пръстен, независимо избрани от хало, (Ср
С4)алкил, (С1~С4)алкокси, -CN, -OH u -NH2;
X е (Сб-Сю)арил или (С1-Сю)хетероарил;
Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, >С=О, >SO2, >S=O, -СН2-, -СН2О-, -О(СН2)п-, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2S0-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -OC-, -[N(R14)]SO2- u -SO2[N(R14)]-;
п е цяло число от едно до четири;
R14 е водород или (С1-С4)алкил;
Z е избран от групата, състояща се от (Сб-Сю)арил, (С3С8)циклоалкил, (С1-Сю)хетероциклил и (С1-Сю)хетероарил; където една или две въглерод-въглеродни единични връзки от споменатия (Сз-С8)циклоалкил или (СрСц^хетероциклил могат евентуално да бъдат заменени с въглерод-въглеродни двойни връзки;
където всеки един от споменатите X или Z може евентуално да бъде независимо заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (Ср С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (СрС4)алкокси и (С3С8)циклоалкилокси;
16 17
G е R -(CR R )р-; където G е заместител при всеки един пръстенен въглероден атом на Z, годен да образува допълнителна връзка, и е ориентиран в позиция, различна от алфа спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y;
р е цяло число от 0 до 4;
R15 е независимо избран от групата, състояща се от хало, -CN, -NO2, ОН, (СрС^алкенил, (СрС^алкинил, (С1-С4)18 18 18 перфлуороалкил, перфлуоро(С1-С4)алкокси, R -, R -О-, R -(С4С4)алкил-О-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22(s=o)-; r18-(so2)-, r22-(so2)-(nr21)-, r19-(c=o)-(nr21)-, r22-o(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=0)-;
(R19R20)N-(C=O)-(NR21)- u (R19R20)N-(C=O)-O-;
W всеки един от R16 u R17 е независимо избран от водород и (С1-С4)алкил;
17 или R и R могат евентуално да бъдат взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образувайки 5 до 10-членен карбоциклен пръстен;
19 20 21
R , R , R и R са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С}-С4)алкил, (Сб-Сю)арил, (Сз-С8)циклоалкил, (Ср Сц))хетероарил и (С1-Сю)хетероциклил; където споменатите (СбС- Сю)арилови, (Сз-С8)циклоалкилови, (С1-Сю)хетероарилови и (Ср
Сю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (СрС4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси, амино, (Ci-C4)aAkuA-NH-, [(С1-С4)алкил]2-Н- и (Сз-С8)циклоалкилокси;
където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (СрСщ)хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (Ср
С1о)хетероарилови и (С1-Сю)хетероциклилоВи структури могат евентуално да бъдат заместени при Всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до дВа заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкил-(С=О)-;
20 или R и R могат евентуално да бъдат Взети заедно с азота, към който са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен;
21 или R и R могат евентуално да бъдат Взети заедно с азота, Въглерода или кислорода, към който са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен;
R е избран от групата, състояща се от (СрС4)алкил, (СбСю)арил, (Сз~С8)циклоалкил, (С1-Сю)хетероарил и (СрСщ)хетероциклил; където споменатите (Сб-Сю)арилоВи, (Сз-Cs)циклоалкилоВи, (С1-Сю)хетероарилоВи и (Сд-С^хетероциклилоВи структури могат да бъдат евентуално заместени при Всеки от пръстенните Въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна Връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (С4-С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси, амино, (Сд-С4)алкил-МН-, [(Ср С4)алкил]2-М- и (Сз-С8)циклоалкилокси; където споменатите (С3С8)циклоалкилоВи и (С1-Сю)хетероциклилоВи структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (С1-С1о)хетероарило8и и (СрС^хетероциклилоВи структури могат евентуално да бъдат заместени при Всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до дВа заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (СрС^алкил и (С1-С4)алкил-(С=О)-;
22 или R и R могат евентуално да бъдат взети заедно с азота, кислорода или сярата, към които са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен;
или техните фармацевтично приемливи соли.
- Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на съединенията с формула I. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на споменатите по-горе базични съединения от изобретението, са тези, които образуват нетоксични киселинно присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлоридните, хидробромидните, хидройодидните, нитратните, сулфатните, бисулфатните, фосфатните, кисело фосфатните, ацетатните, лактатните, нитратните, кисело нитратните, тартаратните, дитартаратните, сукцинатните, малеатните, фумаратните, глюконатните, захаратните, бензоатните, метансулфонатните, етансулфонатните, бензенсулфонатните, р-толуенсулфонатните и памоатните [т.е. 1, Г -метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоатни)] соли.
Изобретението се отнася също така до базично присъединителни соли с формула I. Химическите бази, които могат да бъдат използвани като реагенти за получаването на фармацевтично приемливи базични соли на съединения с формула I, които по природа са кисели, са такива, които образуват нетоксични базични соли с въпросните съединения. Тези нетоксични базични соли включват, но без да се ограничават до тях, получените от такива фармакологично приемливи катиони като катиони на алкални метали (например калий и натрий) и
катиони на алкалоземни метали (например калций и магнезий), амониеви или водоразтворими аминоприсъединителни соли като N-метилглюкамин (меглумин) и нисшите алканоламониеви и други базични соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Терминът връзка, както е използван тук в групата Y, означава, че групите X и Z са директно свързани чрез въглеродвъглеродна връзка, така че да образуват окачени арилови пръстени като дифенил.
Пунктираните линии, както са използвани във всеки един от хетероциклените пръстени А във формули a), b), с), g), h),
i), к) и 1) се отнасят до евентуални двойни връзки. Точните положения на евентуалните двойни връзки за всеки хетероциклен пръстен А от формули a), b), с), g), h), i), к) и 1) са според дефинираното в спецификацията. Когато пунктираната линия завършва при два въглеродни атома, за специалиста е ясно, че двата въглерода са тетравалентни и че може да липсва допълнителен заместител(и) {т.е, всеки един от R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 или R13).
Терминът алкил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, притежаващи прави или разклонени структури или комбинации от тях. Алкиловите групи, където и да се появяват, могат евентуално да бъдат заместени с подходящ заместител.
Терминът алкенил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва въглеводородни радикали, съдържащи поне една олефинова връзка и притежаващи прави или разклонени структури или комбинации от тях.
Терминът алкинил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва въглеводородни радикали, съдържащи поне една въглерод-въглеродна тройна връзка и притежаващи прави или разклонени структури или комбинации от тях.
Терминът циклоалкил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва моно- и бициклен карбоциклен пръстен (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклононил, циклопентенил, циклохексенил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[3.2.1]октанил, бицйкло[5.2.0]нонанил и др.); евентуално съдържащ 1 или 2 двойни връзки и евентуално заместен с 1 до 3 подходящи заместители, както са дефинирани по-долу, като флуоро, хлоро, трифлуорометил, (Сд-С^алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси, (Сд-СДалкил, повече предпочитано флуоро, хлоро, метил, етил и метокси.
Терминът алкокси, както е използван тук, включва Оалкилови групи, като алкил е според дефинираното по-горе.
Терминът хало, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва флуор, хлор, бром или йод, за предпочитане флуор или хлор.
Терминът арил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един или повече водородни атоми, като фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 3 подходящи заместителя като флуоро, хлоро, циано, нитро, трифлуорометил, (Сд-Сб)алкокси, (Сб-Сдо)арилокси, (Сз-С8)циклоалкилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси или (С1-Сб)алкил.
Терминът хетероарил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един или повече водородни атоми, такъв като бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин,
бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, където споменатият (С1-Сю)хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (Ср С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси. Горните групи могат да бъдат прикачени към С или прикачени към N, където това е възможно. Например пиролилът може да бъде пирол-1-ил (Nприкачен) или пирол-3-ил (С-прикачен).
Терминът хетероциклил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от неароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един или повече водородни атоми, например като 3азабицикло[3.1.0]хексанил, 3-азабицикло[4.1.0]-хептанил, азетидинил, дихидрофуранил, дихидропиранил, дихидротиенил, диоксанил, 1,3диоксоланил, 1,4-дитианил, хексахидроазепинил, хексахидропиримидин, имидазолидинил, имидазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиразолидинил, пиразолинил, пиролидинил, 2пиролинил, 3-пиролинил, хинолизинил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, 1,2,3,6-тетрахидропиридинил, тетрахидротиенил, тетрахидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Където е възможно, горните групи могат да бъдат С-прикачени или N-прикачени. Например пиперидинилът може да бъде пиперидин-1-ил (N-прикачен) или пиперидин-4-ил (С-прикачен). Горните групи, получени от изброените по-горе съединения, могат евентуално да бъдат заместени, където е възможно, с подходящ заместител като оксо, F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (СрС^перфлуороалкокси, (С4-С4)алкокси, или (Сз-С8)циклоалкилокси.
Под подходящ заместител се има предвид химическа и фармацевтично приемлива функционална група, т.е. група, която не противоречи на инхибиращата активност на откритите съединения. Такива подходящи заместители могат да бъдат избрани рутинно от специалист в тази област. Примерите за подходящи заместители включват, но без да се ограничават до тях, халогенни групи, перфлуороалкилови групи, перфлуороалкокси групи, алкилови групи, хидрокси групи, оксо групи, меркапто групи, алкилтио групи, алкокси групи, арилови или хетероарилови групи, арилокси или хетероарилокси групи, аралкилови или хетероаралкилови групи, аралкокси или хетероаралкокси групи, карбокси групи, амино групи, алкил- и диалкиламино групи, карбамоилови групи, алкилкарбонилови групи, алкоксикарбонилови групи, алкиламинокарбонилови групи, диалкиламинокарбонилови групи, арилкарбонилови групи, арилоксикарбонилови групи, алкилсулфонилови групи, арилсулфонилови групи и др.
Изразът в позиция различна от алфа спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y, както е използван тук, ако не е посочено друго, има предвид химично и фармацевтично приемливо ориентиране на връзката, свързваща Z с G (Z-G връзка) по отношение на връзката, свързваща Y с Ζ (Y-Z връзка). Такава относителна ориентация може да бъде мета, когато връзката Ζ-G е в позиция 1,3 спрямо връзката Y-Ζ. Друга относителна ориентация може да бъде пара, когато връзката ZG е в позиция 1,4 спрямо връзката Y-Z.
Някои съединения с формула I съдържат хирални центрове и следователно се явяват в различни енантиомерни форми. Изобретението се отнася до всичките оптични изомери, енантиомери, диастереоизомери и стереоизомери на съединенията с формула I и смеси от тях. Съединенията- от изобретението съществуват също така под формата на различни тавтомерни форми. Изобретението се отнася до всичките тавтомери на съединенията с фрмула I. Специалистът в тази област има ясна представа, че в разтвор пиримидин-2,4,6-трионовите ядра са под формата на смес от тавтомери. Различното съотношение на тавтомерите в твърда и в течна форма е в зависимост от различните заместители в молекулата, както и от специфичната кристализационна техника, използвана за изолиране на съединението.
В едно изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А на съединениятата с формула I е избран от формули
а) или Ь):
където X е (Сб-Сю)арил, за предпочитане фенил. В това изпълнение, Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, >С=О, -СН2-, -СН2О-, -О(СН2)п-, -СН2СН2-, СН=СН- и -С=С-; където п е 1 или 2; за предпочитане Y е избран от групата, състояща се от кислород, -ОСН2- и -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а) или Ь), където X е (СбСю)арил, за предпочитане фенил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от сяра, >SO2, >S=O, -CH2S-, -S(CH2)n, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2- и -SO2(CH2)n-; където п е 1 или 2; за предпочитане Υ е сяра или >SO2V В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а) или Ь), където X е (СбСю)арил, за предпочитане фенил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се ош CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-, -SO2[N(R14)]- u -[N(R14)]-SO2-, където R14 е водород или метил; и п е 1 или 2.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а) или Ь), където X е (Ср
Сц})хетероарил, избран от групата, състояща се от бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиролил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, хиназолинил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, където споменатият (Cj15
Сц])хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (СрС^перфлуороалкил, (СрС^перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси; за предпочитане X е избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; повече предпочитано X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; най-предпочитано , V Хе пиридинил. В това изпълнение Y е връзка, кислород, сяра, СН2-, >SO2, -ОСН2- или -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а) или Ь), където X е (Ср Сц))хетероарил, избран от групата, състояща се от бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, където споменатият (СцС1о)хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN,
ОН, (С1-С4)алкил, (С1~С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси; за предпочитане X е избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; повече предпочитано X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; най-предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от сяра, >SO2, >S=O, -CH2S-, -S(CH2)n- , -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2- u -SO2(CH2)n-; където n е 1 или 2; за предпочитане Υ е сяра или >SO2В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а) или Ь), където X е (QСю)хетероарил, избран от групата, състояща се от бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, където споменатият (С1-Сю)хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси; за предпочитане X е избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; повече предпочитано X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; най-предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-,
-SO2[N(R14)]- u -[N(R14)]-SO2-, където R14 е водород или метил; и п е 1 или 2.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а), където X е (СцС1о)хетероарил е избран от групата, състояща се от бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗНиндолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, където споменатият (С1-Сю)хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (Ср С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (Сц-С4)алкокси и (С3С8)циклоалкилокси; за предпочитане X е избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; повече предпочитано X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; най-предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а), както е дефинирана в горния параграф, където в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула Ь), където X е (Ср С1о)хетероарил, избран от групата, състояща се от бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил,
пиридинил, хинолинил, пиримидинил, хиноксалинил, пиразолил, тетразолил, пиролил, тиазолил, хиназолинил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, където споменатият (Ср
С1о)хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (СрС^перфлуороалкил, (СрС^перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси; за предпочитане X е избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; повече предпочитано X е
пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; най-предпочитано X е пиридинил. В тоВа изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СЩ-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула Ь), както е дефинирана в горния параграф, където в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула с):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е избран от групата, състояща се от пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула с), като в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка, така че хетероцикленияш пръстен
А с формула с) е избран от групата, състояща се от:
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленияш пръстен А притежава формула d):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; г* повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленияш пръстен А притежава формула е):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула f):
X-Y-Z-G
където X е (СгСю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула g):
където X е (СрСц^хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SC>2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула g), както е дефинирана в горния параграф, където в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула h):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >802,
-ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СкЬО-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула h), както е дефинирана в горния параграф, където в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула i):
където X е (СрСц^хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SC>2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула i), като в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка, така че хетероцикленият пръстен А с формула i) е избран от групата, състояща се от:
В едно предпочитано хетероцикленият пръстен А групата, състояща се от изпълнение на изобретението притежава формула, избрана от
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, w пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SC>2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула j):
j)
X-Y-Z-G
Rкъдето X e (Ci-Cio)xemepoapuA, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и
пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула к):
X-Y-Z-G
Rкъдето X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула к), както е дефинирана в горния параграф, където в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула 1):
където X е (С1-Сщ)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това W· изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула 1), където в хетероцикления пръстен А пунктираната линия е двойна връзка, така че хетероцикленият пръстен А с формула 1 е избран от групата, състояща се от:
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленияш пръстен А притежава формула т):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СГЬ-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленияш пръстен А притежава формула п):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SC>2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСЬЬ- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
В друго изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула о):
Чин* където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил и пиразолил; за предпочитане X е пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил. В това изпълнение Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SC>2, -ОСН2- и -СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСЩ- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
2
В друго изпълнение на изобретението всеки един от R , R ,
4 10 11 12 13
R , R , R , R , R и R е избран от групата, състояща се от водород, (Сц-С^алкил, (Сц-С^алкенил, (СрС^алкинил, (Сб-Сцо)арил, (С1-Сю)хетероарил, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил; и където всеки един от споменатите (С}-С4)алкил, (Сб-Сю)арил, (Ci-Cio)xemepoapuA, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил може да бъде евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с 1-3 заместителя, независимо избрани от хало, (СрС^алкил, (Ср С4)алкокси, -CN, -OH и -NH2.
Изпълнение от вида или подвида на всяко от горните
7 з изпълнения включва съединения, в които всеки един от R , R, R , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 е избран от групата, състояща се от водород, (СрСДалкил, (Сб-Сю)арил, (Ср Сю)хетероарил и (Сз-С8)циклоалкил.
Предпочитаното изпълнение от вида или подвида на всяко от горните изпълнения е насочено към тези дадени по1 2 3 4 5 6 7 горе изпълнения, в които всеки един от R , R , R , R , R , R , R , R8, R9, R10, R11, R12 и R13 е избран от водород и (СД-С^алкил, например като метил.
В друго изпълнение на изобретението всеки един от R5, R6, R и R е избран от групата, състояща се от водород, (Ср С4)алкил, (С1-С4)алкенил, (С1-С4)алкинил, (Сб-Сщ)арил, (CjСю)хетероарил, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил; и където всеки един от споменатите (СрСДалкил, (Сб-Сю)арил, (С1-Сю)хетероарил, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил може да бъде евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с 1-3 заместителя, независимо избрани от хало, (С1-С4)алкил, (Ср С4)алкокси, -CN, -OH и -NH2.
В друго изпълнение на изобретението един или два от R5,
7 8
R , R и R е/са група, различна от водород.
о
В друго изпълнение на изобретението R е независимо избран от водород, (СрС^алкил, (Сб-Сю)арил, (СрСц^хетероарил, (Сз-С8)-циклоалкил и (СрС^хетероциклил.
о
В друго изпълнение на изобретението R е независимо избран от водород и (СрСДалкил, например като метил.
В друго изпълнение на изобретението Z е (С3С8)циклоалкил или (СрС^хетероциклил, избран от групата, състояща се от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, N-метил-Зазетидинил, пиперазинил, пиперидинил, 1,3-оксазолидин-4-он-5-ил,
1.3- оксазолидин-2,4-дион-5-ил, 4,5-дихидро-1,2-оксазолидин-3-он-4-ил,
1.3- тиазолидин-4-он-5-ил, 1,3-тиазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,3- имидазолидин-4-он-5-ил, 1,3-имидазолидин-2,4-дион-5-ил, 1,2пиразолидин-З-он-4-ил, тетрахидро-1,3-аксазин-4-он-5-ил, тетрахидро-1,3-оксазин-2,4-дион-5-ил, морфолинил, морфолин-3-он2-ил, морфолин-3,5-дион-2-ил, 2,3-дихидро-1,4-оксазин-3-он-2-ил, тетрахидро-1,3-тиазин-4-он-5-ил, тетрахидро-1,3-тиазин-2,4-дион-
5- ил, тиоморфолинил, тиоморфолин-З-он-2-ил, тиоморфолин-3,5дион-2-ил, 2,3-дихидро-1,4-тиазин-3-он-2-ил, хексахидро-1,2-диазин-3он-4-ил, 4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он-4-ил, хексахидро-1,3-диазин-
2.4- дион-5-ил, пиперазин-2-он-З-ил, пиперазин-2,6-дион-3-ил, тетрахидро-1,3,4-тиадиазин-5-он-6-ил, 5,6-дихидро-1,3,4-тиадиазин-5он-6-ил, 1,3,4-оксадиазин-5-он-6-ил, 5,6-дихидро-1,2,4-оксадиазин-5-он-
6- ил, тетрахидро-1,2,4-оксадиазин-5-он-6-ил, 1,2,4-триазин-5-он-6ил, тетрахидро-1,2,4-оксадиазин-5-он-6-ил, 5,6-дихидро-1,2,4оксадиазин-5-он-6-ил, 1,2,4-оксадиазин-3,5-дион-6-ил и 1,2,4-триазин31 б-он-5-ил. В това изпълнение за предпочитане Z е избран от групата, състояща се от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, N-метил-З-азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, N-метилпиперидинил и морфолинил. В това изпълнение повече предпочитано Z е избран от групата, състояща се от циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, тетрахидрофуранил и тетрахидропиранил. В това изпълнение най-предпочитано Z е избран от групата, състояща се от циклопентил, циклохексил, тетрахидрофуранил и тетрахидропиранил.
В друго изпълнение на изобретението Z е (Ср Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, хроманил, цинолинил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗНиндолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтхиридинил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил и триазолил, повече предпочитано - пиридинил, пиразинил, пиридазинил и пиразолил, където споменатият (Ср С1о)хетероарил е евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси.
В друго изпълнение на изобретението X или Z е заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (СрС^перфлуороалкил, (СрС4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси.
В друго изпълнение на изобретението X и Z са едновременно заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (Ср С4)алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (С1~С4)перфлуороалкокси, (Ср С4)алкокси и (Сз-С8)циклоалкилокси.
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е 0; R15 е избран от групата, състояща се от хало, -CN, и R ; където споменатият R е избран от групата, състояща се от водород, (СрС4)алкил, (Сб-Сю)арил, (Сз-С8)циклоалкил, (Ср Сю)хетероарил и (СрСц^хетероциклил; където споменатите (СбСю)арилови, (Сз-С8)циклоалкилови, (СрСц^хетероарилови и (Ср С1о)хетероциклилови структури могат да бъдат евентуално заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (Ср С4)алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (CiС4)алкокси, амино, (С1-С4)алкил-МН-, [(С1-С4)алкил]2-Ь[- и (С3С8)циклоалкилокси; където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (С1-С1о)хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени; където споменатите (Cj
Cio)xemepoapuAo6u u (С1-Сю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (Сф-С^алкил и (С1-С4)алкил-(С=О)-.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е от О до 4, за предпочитане 1 до 2; R15 е избран от групата, състояща се от хало, -CN, -NO2, ОН, (С1-С4)алкенил, (С1-С4)алкинил, (С1-С4)перфлуороалкил, перфлуоро(С1-С4)алкокси, R18-, R18-O-, К18-(С1-С4)алкил-О-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N(C=O)-; (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- u (R19R20)N-(C=O)-O; всеки един om R u R е независимо водород или (С1-С4)алкил; R е избран от групата, състояща се от водород, (С1~С4)алкил, (Сб-Сю)арил, (Сз-С8)и,иклоалкил, (Сд-Сц^хетероарил и (СрС^хетероциклил;
* където споменатите (Сб-Сю)арилови, (Сз-С8)циклоалкилови, (Ср
Сю)хетероарилови и (С1-Сю)хетерои,иклилови структури могат да бъдат евентуално заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (С1-С4)алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (Ср С4)перфлуороалкокси, (С1-С4)алкокси, амино, (С1-С4)алкил-МН-, [(С1-С4)алкил]2-М- и (Сз-С8)циклоалкилокси; където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (СрСц^хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където
споменатите (С1-Сю)хетероарилови и (С1-Сю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (СрС^алкил и (СрС4)алкил(ОО)-.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където pel; R15 е (R19R20)N-; всеки един от R16 или R17 е независимо водород; и всеки един от R и R е водород или (Ср Сю)хетероарил, например като 2-оксазолил, 2-пиразолил или 3пиразолил.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където pel; R15 е (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-; всеки един от R16 или
19 20
R е независимо водород; всеки един от R и R е (С1-С4)алкил и са взети заедно с азота, към който са прикачени, образувайки 3 до 8-членен пръстен; и където R е избран от групата, състояща се от водород и (С1-С4)алкил.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-;
където pel; R15 е R22-O-(C=O)-(NR21)-; всеки един от R16 или R17 е независимо водород; R е избран от групата, състояща се от водород и (Ci и където R е избран от групата, състояща се от (С}-С4)алкил и (Сз-С8)циклоалкил, като метил, етил, пропил, бутил или циклобутил.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-;
където pel; R15 е R19-(C=O)-(NR21); всеки един от R16 и R17 е
21 независимо водород или (С,-С4)алкил; R и R са взети заедно с въглерода или азота, към който са прикачени, образувайки 3 до 8членен хетероциклен пръстен.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където р е 1; R15 е (R19R20)N-(C=O)-(NR21); всеки един от R16 и 17 19 21
R е независимо водород или (СрС^алкил; Riy и RZ1 са взети заедно с азота, към който са прикачени, образувайки 3 до 8членен хетероциклен пръстен.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където pel; R15 е R22-O-(C=O)-(NR21)-; всеки един от R16 и R17 е 21 22 независимо водород или (СрС^алкил; R и R са взети заедно с азота или кислорода, към който са прикачени, образувайки 3 до 8членен хетероциклен пръстен.
Г 1 п
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е 1 до 4, за предпочитане 1; R15 е избран от групата, 18 16 17 състояща се от хало, -CN и R ; всеки един от R и R е независимо водород или (СрС^алкил; споменатият R е избран от групата, състояща се от водород, (СрС^алкил, (Сб-Сщ)арил, (Сз-С8)циклоалкил, (СрСю)хетероарил и (СрСю)хетероциклил; където споменатите (С^-Сю)арилови, (Сз-С8)циклоалкилови, (Ср Сю)хетероарилови и (С1-Сю)хетероциклилови структури могат да бъдат евентуално заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (Ср С4)перфлуороалкокси, (СрС4)алкокси, амино, (CpC4)aAkuA-NH-, [(С1-С4)алкил]2-КГ- и (Сз-С8)циклоалкилокси; където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (СрС^хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (С1-Сц))хетероарилови и (СрСц^хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (Сц-С^алкил и (С1-Сю)алкил(С=О)-.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където р е 1 до 4, за предпочитане 1; R15 е избран от групата, състояща се от R ; всеки един от R и R е независимо водород или (СрС^алкил; където споменатият R е избран от групата, състояща се от водород и (СрС^алкил.
С 1 £ 1 *7
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е 1 до 4, за предпочитане 1; R е избран от групата, състояща се от (R19R20)N-, (R19R20)N-(C=O), (R19R20)N-(SO2); (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- u (R19R20)N-(C=O)-O; всеки един от R16 и R е независимо водород или (СрС^алкил; и където R и R са взети заедно с азота, към който са прикачени, образувайки 3 до 8членен хетероциклен пръстен.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където р е 1 до 4, за предпочитане 1; R15e избран от групата, състояща се от R19-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21), NR19R20, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-; R22(S=O)-; R22(SO2)-(NR21)-; R22-O(C=O)-(NR21)- u (R19R20)N-(C=O)-O-; всеки един от R16 u R17 е независимо водород или (СрС^алкил; където всеки един от R19,
21
R u R е независимо избран om групата, състояща се от водород, (СрСЦалкил, (Сб-Сщ)арил, (Сз-С8)циклоалкил, (Ср Сщ)хетероарил и (СрСщ^етероциклил; където (СбС1о)ариловите, (Сз-С8)цикло-алкиловите, (СрСц^хетероариловите и (С1-С1о)хетероциклиловите структури могат да бъдат евентуално заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с 1-3 заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (Ср С4)алкил, (СрС4)перфлуороалкил, (СрС4)перфлуороалкокси, (Ср С4)алкокси, амино, (СрС4)алкил-МН-, [(СрС4)алкил]2-М- и (С3С8)циклоалкилокси; където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (СрСю)хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (Ср Сю)хетероарилови и (СрСю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (СрС4)алкил и (СрС4)алкил-(С=О)-; и където R е избран от групата, състояща се от (СрС4)алкил, (СеСю)арил, (Сз-С8)циклоалкил, (СрСю)хетероарил и (СрСю)хетероциклил; където (Сб-Сю)ариловите, (Сз-С8)циклоалкиловите, (Ср С1о)хетероариловите и (СрСю)хетероциклиловите структури могат да бъдат евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с 1-3 заместителя, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС4)алкил, (СрСщ)перфлуороалкил, (Ср
С4)перфлуороалкокси, (С4-С4) алкокси, амино, (Сд-С4)алкил-МН-, [(С1-С4)алкил]2-М- и (Сз-С8)циклоалкилокси; където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (С1-Сю)хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (Сд-СцЦхетероарилови и (С1-Сю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат -заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (СрС4)алкил и (С1-С4)алкил-(С=О)-.
В друго изпълнение на изобретението G е R15-(CR16R17)p-; където р е 1 до 4, за предпочитане 1; R15 е избран от групата, състояща се от R19-(C=O)-(NR21)-, R19-O-(C=O)-(NR21)- и (R19R20)N-(C=O)-(NR21); всеки един от R16 и R17 е независимо водород или (С1-С4)алкил; където R и R са взети заедно с азота, въглерода или кислорода, към който са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е 0; и G е ориентиран в позиция, различна от алфа спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е 0; и G е ориентиран в позиция мета спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-;
където р е 1 до 4, за предпочитане 1; и G е е ориентиран в позиция, различна от алфа спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
16 17
В друго изпълнение на изобретението G е R -(CR R )р-; където р е 1 до 4, за предпочитане 1; и G е ориентиран в позиция мета спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението един или два от R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 и R13 са група различна от водород.
В едно повече предпочитано изпълнение на изобретението d ι г>1 η2 п3 о4 о5 п6 п7 о8 d9 о10 ώ11 ώ12 п13 всеки един omR,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R и R е водород.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението или X или Z не е заместен с каквито и да е допълнителни заместители.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението и двата - X и Z не са заместени с каквито и да е допълнителни заместители.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението G е R1516 17 15 (CR R )р-; където ρ е 0; R е избран от групата, състояща се от хало, -CN и (СрСю)хетероарил. Повече предпочитано, R1^ е бромо, флуоро, -CN или оксадиазолил, за предпочитане [1,3,4] оксадиазол-2-ил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението G е R15(CR16R17)p-; където р е 0 или 1; R15 е R18; всеки един от R16 и R17 18 е водород; и R е независимо водород или (СрС^алкил; за предпочитане метил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението G е R151 Ζ 1 *7 (CR R )р-; където р е 0 или 1; където G е ориентиран в позиция пара спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението G е R15(CR16R17)p-; където pel; R15 е R19-(C=O)-(NR21)-; всеки един от R или R е независимо водород; R е (СрС^алкил, повече предпочитано метил, етил, или бутил; или (Сз-С8)циклоалкил, повече предпочитано циклобутил; и R е водород.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението G е R15(CR16R17)p-; където pel; R15 е (С1-Сц))хетероарил като 2пиразолил; и където всеки един от R и R е независимо водород.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението хетероцикленият пръстен А притежава формула а) или Ь):
където X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил; и Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- и -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; найпредпочитано Y е кислород.
Други предпочитани съединения от изобретението включват съединения с формула I, където хетероцикленият пръстен А притежава формули а) или Ь), както са дефинирани по-горе; X е (С1-Сю)хетероарил, избран от групата, състояща се от пиразинил, пиридазинил, пиридил и пиримидинил; повече предпочитано X е пиридинил; най-предпочитано е, когато пиридинилът заедно с пръстена “А” и групата Y-Z-G притежава формула:
където Y е връзка, кислород, сяра, -СН2-, >SO2, -ОСН2- или СН2О-; за предпочитане Y е кислород, -ОСН2- или -СН2О-; повече предпочитано Y е кислород.
Други предпочитани съединения от изобретението включват съединения с формула I, където хетероцикленияш пръстен А притежава формули а) или Ь), както са дефинирани по-горе; X е пиридинил, най-предпочитано е, когато пиридинилът заедно с пръстена “А” и групата Y-Z-G притежава формули а”) или Ь”), както са дефинирани по-горе; Y е кислород; Z е (Сб-Сю)арил, за предпочитане фенил; G е R -(CR R )р-; където pel; R15 е (С1-Сю)хетероарил, например като 2-пиразолил; всеки един от R16 и R17 е независимо водород или (С1-Сю)алкил, например като метил, за предпочитане водород; и където G е ориентиран в позиция пара спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
Най-предпочитани съединения от изобретението включват съединения с формула I, където хетероцикленияш пръстен А притежава формули а) или Ь), както са дефинирани по-горе; X е пиридинил, най-предпочитано, когато пиридинилът заедно с пръстена “A” и групата Y-Z-G притежава формули а”) или b”), както са дефинирани по-горе; Y е кислород; Z е (Сб-Сщ)арил, за предпочитане фенил; G е R -(CR R )р-; където р е 0; R е избран от групата, състояща се от водород, -CN, хало и оксадиазолил; и където G е ориентиран в позиция пара спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
Други най-много предпочитани съединения от изобретението включват съединения с формула I, където хетероцикленият пръстен А притежава формули а) или Ь), както са дефинирани по-горе; X е пиридинил, най-предпочитано когато пиридинилът заедно с пръстена “А” и групата Y-Z-G притежава формули а”) или Ь”), както са дефинирани по-горе; Y е кислород; Z е (Сб-Сю)арил, за предпочитане фенил; G е R15(CR16R17)p-; където pel; R15 е R19-(C=O)-(NR21)-; всеки един от R и R е независимо водород; R е избран от групата, състояща се от (СрСДалкил и (Сз-С8)циклоалкил, например като метил, етил, пропил, бутил, или циклобутил; R е избран от групата, състояща се от водород или (СрС^алкил; и където G е ориентиран в позиция пара спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y.
Други съединения от изобретението са избрани от групата, състояща се от:
1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10триаза-спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9тетрааза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,8,10тетрааза-спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
4-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,1-диоксоίλ -тиа-2,4,7,9-тетрааза-спиро[4.5]декан-3,6,8,10-тетраон;
-[6-(4-[1Д4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9тетрааза-спиро[4.5]декан-2,4,6,8,10-пентаон;
1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-2,2-диоксо2Х6-тиа-1,7,9-триаза-спиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-2,2-диоксо2Х6-тиа-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундекан-7,9,11-трион;
f 1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
1-[6-(4-Циклобутилметоксиметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9триаза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-{6-[4-(2-Оксо-пиролидин-1-илметил)-фенокси]-пиридин-3-ил}-
1,7,9-триаза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(1Н-Индазол-5-илокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-3-метил-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
** 1-[6-(3-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
4-[5-(2,7,9,11 -Тетраоксо-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундеи,-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10-триазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
Н-{4-[5-(2,7,9,11-Тетраоксо-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-[5-(2,7,9,11-тетраоксо1,8Д0-триаза-спиро[5.5]ундеи,4-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
1-[6-(4-Пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10-триазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10-триазаcnupo[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9-тетраазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9-тетраазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
4-(5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,3,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
М-{4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,3,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-(5-(2,6,8,10-тетраоксо-1,3,7,9тетрааза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
1-[6-(4-Пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9тетрааза-спиро(4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,8,10-тетраазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
* 1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,8,10-тетраазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
4-(5-(2,7,9,11 -Тетраоксо-1,3,8,10-тетрааза-спиро[5.5]ундец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
N-{4-[5-(2,7,9,ll-Tempaokco-l,3,8,10-mempaa3a-cnupo[5.5]yHgeu-lил)-пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-(5-(2,7,9,11-тетраоксо-
1,3,8,10-тетрааза-спиро[5.5]ундец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
1-[6-(4-Пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,8,10тетрааза-спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
4-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,1-диоксо-1Хб-тиа-2,4,7,9 тетрааза-спиро[4.5]декан-3,6,8,10-тетраон;
4-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,1-диоксо-1Х6-тиа-2,4,7,9тетрааза-спиро[4.5]декан-3,6,8,10-тетраон;
4-[5-(1,1,3,6,8,10-Хексаоксо-1Х6-тиа-2,4,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец4-ил)-пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
N44-t5-(l,l,3,6,8,10-Xekcaokco-lX6-mua-2,4,7,9-mempaa3aспиро[4.5]дец-4-ил)-пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-[5-(1,1,3,6,8,10-хексаоксо-1Х6тиа-2,4,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец-4-ил )-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
1,1-Диоксо-4-[6-(4-пиразол-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Х6тиа-2,4,7,9-тетрааза-спиро[4.5]декан-3,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9-тетраазаспиро[4.5]декан-2,4,6,8,10-пентаон;
4-[5-(2,4,6,8,10-Пентаоксо-1,3,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
М-{4-[5-(2,4,6,8,10-Пентаоксо-1,3,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-[5-(2,4,6,8,10-пентаоксо-
1,3,7,9-тетрааза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
1-[6-(4-Пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9тетрааза-спиро[4.5]декан-2,4,6,8,10-пентаон;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,3,7,9-тетраазаспиро[4.5]декан-2,4,6,8,10-пентаон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-2,2-диоксо-2Х6-тиа-1,7,9триаза-спиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-2,2-диоксо-2Х6-тиа-1,7,9триаза-спиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
4-[5-(2,2,6,8,10-Пентаоксо-2Х6-тиа-1, Ί, 9-триаза-спиро[4.5]дец-1ил)-пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
М-{4-[5-(2,2,6,8,10-Пентаоксо-2Х6-тиа-1,7,9-триаза-спиро(4.5]дец1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-(5-(2,2,6,8,10-пентаоксо-2Х6тиа-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
2.2- Диоксо-1-[б-(4-пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-2Х6тиа-1,7,9-триаза-спиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
w 1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-2,2-диоксо-2Х -тиа-1,8,10триаза-спиро[5.5]ундекан-7,9,11-трион;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-2,2-диоксо-2Х6-тиа-1,8,10триаза-спиро(5.5]ундекан-7,9,11-трион;
4-(5-(2,2,7,9,11 -Пентаоксо-2Х6-тиа-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундеи,-1ил)-пиридин-2-илокси]-бензонитрил;
М-{4-[5-(2,2,7,9,11-Пентаоксо-2Хб-тиа-1,8,10-триазаспиро[5.5]ундец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-(5-(2,2,7,9,11-пентаоксо-2Хбтиа-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
2.2- Диоксо-1-[6-(4-пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-2Х6тиа-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундекан-7,9,11-трион;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро(4.5]декан-6,8,10-трион;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
4-(5-(6,8,10-Триоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2илокси] -бензонитрил;
М-{4-[5-(6,8,10-Триоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-11л)-пиридин-2 илокси]-бензил}-ацетамид;
Азетидин-1 -карбоксилна киселина 4-[5-(6,8,10-триоксо-1,7,9триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
1-[6-(4-Пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион;
1-[6-(3-Флуоро-4-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]1,8Д0-триаза-спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[6-(2-Флуоро-4-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-
1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
V 1-[6-(3-Метил-4-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-
1.8.10- триаза-спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[4-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-фенил]-1,8,Ю-триазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[6-(Пиридин-4-илокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10-триазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[5-(Пиридин-4-илокси)-пиридин-2-ил]-1,8,10-триазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
1-[4-(Пиридин-4-илокси)-фенил]-1,8,10-триаза-спиро[5.5]ундекан2,7,9,11-тетраон;
1-[4-(Пиридин-4-илокси)-фенил]-1,7,9-триаза-спиро[4.5]декан-
2.6.8.10- тетраон;
Азетидин-1-карбоксилна киселина 4-[5-(2,6,8,10-тетраоксо-1,7,9триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Специфични предпочитани съединения с формула I са избрани от групата, състояща се от:
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10-триаза48 спиро[5.5]ундекан-2,7,9,11 -тетраон;
4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси] -бензонитрил;
1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
М-{4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
ί* М-{4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-пропионамид;
Н-{4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-бутирамид;
Пентанова киселина 4-[5-(2,6,8,10-тетраоксо-1,7,9-триазаспиро [4.5] дец-1 -ил) -пиридин-2-илокси] -бензиламид;
Циклобутанкарбоксилна киселина 4-[5-(2,6,8,10-тетраоксо1,7,9-триаза-спиро [4.5] дец-1 -ил) -пиридин-2-илокси] -бензиламид;
1-[6-(4-Бромо-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триаза* спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
- [6-(4-Пиразол-1 -илметил-фенокси) -пиридин-3-ил] -1,7,9триаза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства в свързваща тъкан, възпалителни болести, имунологични/алергични разстройства, инфекционни болести, респираторни болести, сърдечно-съдови болести, очни болести, метаболитни болести, разстройства на централната нервна система (ЦНС), чернодробни/бъбречни болести, репродуктивни разстройстВа, стомашни разстройства, кожни смущения, карциноми и други болести, характеризиращи се с металопротеиназна активност у бозайник, в това число човек, съдържащ количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективни за такова лечение и фармацевтично приемлив носител.
Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за инхибиране на матриксни металопротеинази или други металопротеинази, участващи в разграждането на матрикса у бозайник, в това число човек, съдържащ ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящето изобретение се отнася също така до метод за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства в свързваща тъкан, възпалителни болести, имунологични/алергични разстройства, инфекционни болести, респираторни болести, сърдечно-съдови болести, очни болести, метаболитни болести, разстройства на централната нервна система (ЦНС), чернодробни/бъбречни болести, репродуктивни разстройства, стомашни разстройства, кожни смущения, карциноми и други болести, характеризиращи се с матриксна металопротеиназа активност у бозайник, в това число човек, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективни за лечение на такова състояние.
Настоящето изобретение се отнася също така до метод за инхибиране на матриксни металопротеинази или други металопротеинази, участващи в разграждане на матрикса у бозайник, в това число човек, включващ прилагане на споменатия бозайник на ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретателите откриха също така, че е възможно да се идентифицират инхибитори с формула I с различна металопротеиназна активност (за предпочитане ММР-13 инхибираща активност). Една група предпочитани инхибитори с формула I изобретателите определят като включват тези, които инхибират селективно ММР-13 с предимство пред ММР-1. Съединенията на изобретението притежават също така селективност над съответната група ензими, известни като репролизини, такива като ТАСЕ и агреканаза. Друга група предпочитани инхибитори с формула I изобретателите определят като включват тези, които инхибират селективно ММР-13 с предимство пред ММР-1 и ММР-14. Друга група предпочитани инхибитори с формула I изобретателите определят като включват тези, които инхибират селективно ММР-13 с предимство пред ММР-1 и 12. Друга група предпочитани инхибитори с формула I изобретателите определят като включват тези, които инхибират селективно ММР-13 с предимство пред ММР-1,12 и 14. Друга група предпочитани инхибитори с формула I изобретателите определят като включват тези, които инхибират селективно ММР-13 с предимство пред ММР-1, 2, 3, 7, 9 и 14. Най-предпочитаните съединения от изобретението инхибират селективно ММР-13 с предимство пред ММР-1, 2, 3, 7, 9, 12 и 14 и бозайникови репролизини.
Терминът лекуване, както е използван тук, се отнася до обратно развитие, облекчаване, инхибиране на развитието или предотвратяване на такова разстройство или състояние, за което се прилага термина, или един или повече симптоми на такова разстройство или състояние. Терминът лечение, както е използван тук, се отнася до самият акт на лекуване, като терминът лекуване е дефиниран непосредствено по-горе.
Разстройства в свързваща тъкан, както се използват тук, се отнасят до разстройства като дегенеративна загуба на хрущял след травматично увреждане на става, остеоартрит, остеопороза, болест на Paget, разхлабване на изкуствени ставни импланти, периодонтална болест и гингивит.
Разрушаване на ставен хрущял, както се използва тук, се отнася до разстройства в свързваща тъкан, водещи до разрушаване на ставен хрущял, по-специално увреждане на става, реактивен С артрит, остър пирофосфатен артрит (псевдоподагра), псориатичен артрит или юношески ревматоиден артрит - повече предпочитано остеоартрит.
Възпалителни болести, както се използват тук, се отнасят до разстройства като ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, псориазис, хондрокалциноза, подагра, възпалителна болест на червата, язвен колит, болест на Crohn и кахексия.
Имунологични/алергични разстройства, както се използват тук, се отнасят до разстройства като интоксикация при V трансплантиране на орган, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, автоимунни разстройства като разстройства, свързани с грануломатозно възпаление/тъканна ремодулация (като астма), имуносупресия и саркоидоза.
Инфекционни болести, включително тези, предизвикани от вируси, бактерии, фунги или миобактериална инфекция, както се използват тук, се отнасят до разстройства като септичен артрит, СПИН, треска; болест на Prion, миастения гравис, малария, сепсис, хемодинамичен шок и септичен шок.
Респираторни болести, както се използват тук, се отнасят до разстройства като хронична обструктивна белодробна болест (в това число емфизем), остър респираторен дистрес-синдром, астма, хипероксично алвеоларно увреждане и идиопатична белодробна фиброза и други фибротични белодробни болести.
Сърдечно-съдови болести, както се използват тук, се отнасят до разстройства като атеросклероза, в това число руптура на атеросклеротични плаки; аневризма на аортата, в това число аневризма на абдоминалната аорта и аневризма на мозъчните аорти; конгестивна сърдечна недостатъчност; миокардиален и мозъчен инфаркт; удар; мозъчна исхемия; г коагулация и отговор с остра фаза; лявовентрикуларна дилатация; нарушена постисхимична реперфузия; ангиофиброми; хемангиоми; и рестеноза.
Очни болести, както се използват тук, се отнасят до разстройства като аберантен ангиогенезис, очен ангиогенезис, очно възпаление, кератоконус, синдром на Sjogren, миопия, очни тумори, отхвърляне на роговичен имплантат, увреждане на роговицата, неоваскуларна глаукома, язви по роговицата, напукване на роговицата, дегенерация на макулата (в това число свързана с възрастта дегенерация на макулата, включваща както мокра, така и суха форма), пролиферативна витреоретинопатия и ретинопатия при недоносеност.
Метаболитни болести, както се използват тук, се отнасят до разстройства като диабет (включително инсулиннезависим захарен диабет, диабетна ретинопатия, инсулинова резистентност, образуване на диабетни язви).
Разстройства на централната нервна система, както се използват тук, се отнасят до разстройства като травма на главата, увреждане на гръбнака, възпалителни болести на централната нервна система, невродегенеративни разстройства (остри и хронични), болест на Alzheimer, демиелинизиращи болести на нервната система, болест на Huntington, болест на Parkinson, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, ноотропна или когнитивна активация, амиотропна латерална склероза, множествена склероза, мигрена, депресия и анорексия.
Чернодробни/бъбречни болести, както се използват тук, се отнасят до разстройства като нефротични синдроми като гломерулонефрит и гломеруларна болест на бъбрека, протеинурия, цироза на черния дроб и интерстициален нефрит.
Репродуктивни разстройства, както се използват тук, се отнасят до разстройства като ендометриоза, контрацепция (мъжка/женска), дисменорея, дисфункционално маточно кървене, преждевременна руптура на фетални мембрани и причинител на аборт.
Стомашни разстройства, както се използват тук, се отнася до разстройства като анастомоза на дебелото черво и стомашни язви.
Кожни смущения, както се използват тук, се отнасят до разстройства като стареене на кожата, рани от натиск, С* псориазис, екзема, дерматит, слънчеви увреждания, кожни язви, декубитални язви, епидермолизна булоза, атипично зарастване на кожата (топични и орални формулировки), изгаряния и склерит.
Карциноми, както се използват тук, се отнасят до разстройства като твърд тумор, в това число карцином на дебелото черво, карцином на гърдата, белодробен карцином и карцином на простатата, туморна инвазия, туморен растеж, туморни метастази, карцином на устната кухина и фарингса (устни, език, уста, фарингс), на езофагуса, на стомаха, на малките черва, на дългите черва, на ректума, на черния дроб и жлъчните пътища, на панкреаса, на ларингса, на белия дроб, на костите, на съединителните тъкани, на кожата, на церевикалния канал на матката, на корпус ендометриум, на яйчниците, на тестисите, на пикочния мехур, на бъбреците и други уринарни пътища, на очите, на мозъка и на централната нервна система, на тироидната и на други ендокринни жлези, болест на Hodgkin, неходжкинови лимфоми, множествен миелом и хематопоетични злокачествени заболявания, включително левкимии и лимфоми, в това число лимфоцитни, гранулоцитни и моноцитни.
Предлаганото изобретение включва също така изотопно белязани съединения, идентични на цитираните при формула I, но при условие, че един или повече атоми са заместени с атом, притежаващ атомна маса или масово число, различни от атомната маса или масовото число, обичайно срещани в природата. Примери за изотопи, които могат да бъдат вградени в съединения от изобретението, включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, съответно като 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р. 32Р, 35S, 18F и 36С1. Съединения от настоящето изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите пролекарства, които съдържат споменатите погоре изотопи и/или други изотопи на други атоми, попадат в обхвата на изобретението. Някои изотопно белязани съединения от настоящето изобретение, например тези, в които са вградени радиоактивни изотопи като 3Н и 14С, са приложими при анализа на разпределение на лекарството и/или субстрата в тъканта. Тритият, т.е. Н и въглерод-14, т.е. С са особено предпочитаните изотопи поради лесното им получаване и откриваемост. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерий, т.е. Н, може да даде някои терапевтични предимства в резултат на по-голямата метаболитна стабилност, например повишеният полуживот in vivo или намалени изисквания към дозировките, и следователно те могат да бъдат предпочитани при известни обстоятелства. Изотопно белязаните съединения с формула I от изобретението и техните пролекарства най-общо могат да бъдат получени по методите, описани по-долу в схемите и/или в примерите и подготовките, чрез заместване на изотопно небелязан реагент с лесно достъпен изотопно белязан реагент.
Изобретението обхваща също така фармацевтични състави, съдържащи пролекарства на съединения с формула I. Изобретението обхваща и методи за лечение или превенция на болести, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез инхибиране на матриксни металопротеинази или инхибиране на бозайников репролизин, включващи прилагане на пролекарства на съединения с формула I. Съединения с формула I, притежаващи свободни амино, амидо, хидрокси, сулфонамидни или карбоксилни групи, могат да бъдат превърнати в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, при които аминокиселинен остатък или полипептидна верига от два или повече (например два, три или четири) аминокиселинни остатъка са ковалентно свързани чрез пептидна връзка към свободни амидо, амино, хидрокси или карбоксилни групи от съединения с формула I. Аминокиселинните остатъци включват двадесетте природни аминокиселини, обикновено означавани с трибуквени символи и също така включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гамааминомаслена киселина, цитрулин, хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метионин- сулфон. Пролекарствата включват също така съединения, при които карбонати, карбамати, амиди и алкилестери са ковалентно свързани към горните заместители с формула I посредством карбонилния въглерод страничната верига на пролекарсшвото.
Специалистът в тази област може да прецени, че съединенията от изобретението са приложими за лечение на редица различни болести. Такъв специалист може също да прецени, че когато съединенията от изобретението се използват за лечение на определена болест, тези съединения от изобретението могат да бъдат комбинирани с различни съществуващи терапевтични средства, използвани за тази болест.
За лечение на ревматоиден артрит, съединенията от изобретението могат да бъдат комбинирани със средства като TNF-α инхибитори, например като анти-TNF моноклонални антитела (като инфликсимаб, D2E7 и CDP-870) и имуноглобулинови молекули на TNF рецептор (като етанерсепт), ICE инхибитори, МЕКК1 инхибитори, СОХ-2 инхибитори като целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и еторикоксиб; ниска доза метотрексат, лефунимид, стероиди, глюкозамини, хондросамини/сулфати, габапентрин, А-агонисти, инхибитори на преработването и освобождаването на IL-1, антагонисти на IL-1 рецептора като Kineret®, CCR-1 антагонисти, хидроксихлорокин, d-пенициламин, ауранофин или парентерално или орално приложимо злато.
Съединенията от изобретението могат също така да бъдат прилагани в комбинация със съществуващи терапевтични средства за лечение на остеоартрит. Подходящите средства за използване в комбинация включват стандартни нестероидни противовъзпалителни средства (наричани NSAID) като пироксикам, диклофенак, пропионови киселини като напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенамати като мефенамова киселина, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолони като фенилбутазон, алицилати като аспирин, СОХ-2 инхибитори като целекоксиб, валдекоксиб, паракоксиб и рофекоксиб, аналгезиращи LTD-4, LTB-4 и 5-LO инхибитори, р38 киназни инхибитори и вътреставни терапевтици като кортикостероиди и хиалуронови киселини като хиалган и синвиск.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани също така в комбинация с противоракови средства като ендостатин и ангиостатин или цитотоксични средства като адриамицин, дауномицин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер и алкалоиди, като винкристин и антиметаболити като метотрексат.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани също така в комбинация със сърдечно-съдови средства като блокери на калциевите канали (такива като амлодипин и нифедипин), понижаващи липидите средства (такива като ловастатин, аторвастатин, правастатин и симвастатин), адренергици, такива като доксазозин и теразозин фибрати, бета-блокери, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ, такива като каптоприл, лизиноприл, фозиноприл, еналаприл и квинаприл) антагонисти на рецептора на ангиотензин-2 (такива като лозартан и иберсартан; нитрати, ССВ, диуретици като дигиталис и инхибитори на агрегацията на кръвните телца.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация със средства, предотвратяващи руптурата на плаки като статини, зитромакс, нестероидни противовъзпалителни средства, в това число аспирин, хепарин, урафарин, абциксимаб, ТРА и инхибитори на съсирването. Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация със средства за лечение на удар като NIF, NHEI и CCRIR антагонисти.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани също така в комбинация със средства за централната нервна система като антидепресанти (като сертралин), антипаркинсонови лекарства (като депренил, карбадопа, L-dopa, агонисти на допаминовия рецептор като ропинирол, перголид и прамипексол, инхибитори на моноаминооксидаза тип Б (МАОВ) като селегилин и разагилин, инхибитори на катехол-Ометилтрансфераза като толкапон, А-2 инхибитори, инхибитори на повторното захващане на допамин, NMDA антагонисти, никотинови агонисти, NK-1 инхибитори, допаминови агонисти и инхибитори на невроналната азотноокисна синтаза) и антиалцхаймерови лекарства като донепезил, такрин, СОХ-2 инхибитори, пропентофилин или метрифонат.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани също така в комбинация със средства за лечение на остеопороза като ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен или фозомакс и имунопотискащи средства като FK-506 и рапамицин.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация със средства за лечение на респираторни болести като PDE-IV инхибитори, стероидали <**· като флутиказон, триамцинолон, будезонид, будезонид и беклометазон, антихолинергици като ипратропиум, симпатомиметици като салметерол, албутерол и Хорепех, деконгестанти като фексофенадин, лоратадин и цетиризин; левкотриенови антагонисти като зафирлукаст и мотелукаст; и стабилизатори на мастните клетки като цилеутон.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация със средства за лечение на кожни смущения като третионин, изотретионин, стероиди като кортизон и мометазон, антибиотици като тетрациклин, противогъбични като клотримазол, миконазол и флуконазол и
PDE-IV инхибитори.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация със средства за лечение на диабет като инсулин, в това число хуманен или хуманизиран и инхалационен инсулин, инхибитори на алдозо редуктаза, инхибитори на сорбитол дехидрогеназа, противодиабетични средства като бигуаниди като метформин; глитазони, инхибитори на гликолидаза като акарбоза, сулфонилуреи като глимепирид и глипиризид; и тиазолидиндиони като пиоглитазон, розиглитазон и троглиазон. Предпочитаните комбинации са полезни за лечение на страничните ефекти от диабет като ретинопатия, нефропатия и невропатия, за предпочитане ретинопатия.
Подробно описание на изобретението
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединениятата от настоящето изобретение. Ако не е посочено друго, всеки един от X, Y, Z, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, р7 р$ plO pH р!2 ·ρ13 р14 р15 р16 р17 р18 р19 р20 р21 р22 в реакционните схеми и следващите обсъждания е дефиниран както по-горе.
СХЕМА 1
H2N-X-Y-Z—G ▼
Η
I
СХЕМА 2 h2n-x-y-z-g
Ο
СХЕМА 3
N02—X-L7
КОЗ—X-Y-Z-G
VIII
H2N-X-Y-Z-G
Схема 1 се отнася go получаването на съединения с формула I. Позовавайки се на Схема 1, съединения с формула I, в които хетероцикленият пръстен А е с формули а-п (т.е. съединение с формула съответно 1а-1п):
W>*'
могат ga бъдат получени чрез формула Ша-Шп съответно:
взаимодействие на
Съединение с
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
и
където L отцепващи алкокси, за предпочитане предпочитано метокси, етокси метокси или етокси, се групи като или бензилокси, повече с урея с формула II (т.е.
H2N-(CO)-NH2) в присъствието на подходяща база в полярен разтворител. Подходящите бази включват алкоксидни бази, като натриев метоксид, натриев етоксид, или калиев трет-бутоксид, за предпочитане натриев етоксид. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран, диметилформамид или алкохоли (като етанол), за предпочитане тетрахидрофуран или диметилформамид. Споменатата по-горе реакция се извършва при температура от около 20°С до около 90°С, за предпочитане от около 50° С до около 80°С, за време от около 5 минути до около 8 часа.
Съединение с формула Ша-Ш1 съответно може да бъде получено чрез взаимодействие на Съединение с формула IVa-IVI съответно:
x-Y-z-G
x-Y-z-G о
x-y-z-g
X-Y-Z-G
2 където L u L са отцепващи се групи като алкокси, за предпочитане метокси, етокси или бензилокси, побече предпочитано метокси или етокси и където L е подходяща отцепваща се група като хало, пя/щ-толилсулфонилокси (OTs) или метилсулфонилокси (OMs), за предпочитане хало, като бромо или йодо, с подходяща база в полярен разтворител. Подходящите бази включват третични амини, като триетиламин. Други подходящи бази включват силно базична макроомрежена смола или гелен тип смола като смола Amberlyst 400 (хидроксидна форма). Подходящите разтворители включват алкохолни разтворители, за предпочитане етанол. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около -10°С до около 50°С, за предпочитане около 20°С, за време от около 6 до около 36 часа.
Съединение с формула съответно Шт-Шп може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула IVm-IVn съответно:
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
з където L е подходяща отцепваща се група, с подходяща база в полярен разтворител съгласно методи, аналогични на тези за получаването на съединениятата с формули Illa-IIIi в горния з параграф. Подходящите отцепващи се групи с формула L включват хало, пара-толилсулфонилокси (OTs) или метилсулфонилокси (OMs).
з
За предпочитане L е хало, например като хлоро. Споменатата по67 горе реакция може да бъде извършена при температура от около
0°С до около 50°С, за предпочитане около 20°С, за време от около час до около 4 часа. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран, диметилформамид и алкохол.
Съединение с формула IVa-IVi съответно може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с обща формула
I?-(A' )-L4 (V) (т.е. съединение с формула Va-Vi съответно):
където всеки един от
отцепваща се група, като хало, пяра-толилсулфонилокси (OTs) или метилсулфонилокси
(OMs). За предпочитане L е хало, като бромо, хлоро или йодо. За предпочитане L4 е хлоро или флуоро. Евентуално споменатата погоре реакция може да бъде проведена в присъствието на третична аминна база като Α,Α-диметиланилин или пиридин в присъствието на подходящ разтворител като въглеводороден разтворител (бензен или толуен), тетрахидрофуран или метиленхлорид. Споменатата по-горе реакция се извършва при температура от около 20°С до около 90°С, за предпочитане от около 50°С до около 80°С, за време от около 30 минути до около 6 часа.
За предпочитане споменатата по-горе реакция се извършва в ароматен въглеводороден разтворител като бензен или толуен в отсъствие на споменатата по-горе база.
Съединение с формула съответно IVj-IVl може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула:
L3-(A')-L4 (V) (т.е. съединение с формула съответно Vj-Vl):
където всеки един от I? и L4 е подходяща отцепваща се група като хало, пярд-толилсулфонилокси (OTs) или метилсулфонилокси (OMs) съгласно методи, аналогични на тези, описани при получаването на съединениятата с формули IVa-IVi в горния параграф. За предпочитане I? е хлоро, бромо или йодо. За предпочитане L4 е хлоро, бромо или йодо. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 0°С до около 50°С, за предпочитане около 20°С, за време от около 30 минути до около 12 часа.
Съединения с формули съответно IVm-IVn могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула
L3-( A' )-L4 (V) (т.е., съединение с формули съответно Vm-Vn):
# където всеки един от L3 и L4 е подходяща отцепваща се група като хало, ηαρα-толилсулфонилокси (OTs) или метилсулфонилокси (OMs) съгласно методи, аналогични на тези описани при получаването на съединениятата с формули IVa-IVi в горния параграф. За предпочитане L3 е хало, например като хлоро. За предпочитане L4 е хало, например като хлоро. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 0°С до около 80°С, за предпочитане около 0°С до около 40°С, за време от около 30 минути до около 8 часа.
Алтернативно съединения с формули съответно IVd, IVe и IVf могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула (A’)-L3 (V) (т.е. съединение с формула съответно Vd’, Ve* и Vf):
N=C=O
N=C=O
a където L е за предпочитане хало, най-предпочитано хлоро, бромо, или йодо. Евентуално споменатата по-горе реакция може да бъде извършена в присъствието на третична аминна база в подходящ разтворител. Подходящите бази включват ЛфУ-диметиланилин или пиридин. Подходящите разтворители включват въглеводороден разтворител (бензен или толуен), тетрахидрофуран или метиленхлорид, за предпочитане ароматен въглеводороден разтворител като бензен или толуен. Споменатата по-горе о
реакция се извършва при температура от около 20 С до около 90°С, за предпочитане от около 50°С до около 80° С, за време от около 30 минути до около 6 часа. За предпочитане споменатата по-горе реакция се извършва в отсъствие на която и да е спомената погоре база.
Алтернативно съединения с формули съответно IVm и IVn могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула (A')-L3 (V) (т.е. съединение с формула Vm' и Vn', съответно):
О
L3—SO2-N=C=O и ^3^JLn=c==0
Vm' Vri където L е за предпочитане хало, наи-предпочитано хлоро. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена евентуално в присъствието на третична аминна база в подходящ разтворител. Подходящите бази включват А,А-диметиланилин или пиридин. Подходящите разтворители Включват въглеводороден разтворител (бензен или толуен), тетрахидрофуран или метиленхлорид, за предпочитане ароматен въглеводороден разтворител като бензен или толуен. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около -10°С до около 50°С, за предпочитане около 0°С до около 30°С, за време от около 30 минути до около 12 часа. За предпочитане, споменатата по-горе реакция се извършва в отсъствие на-която и да е спомената по-горе база.
Съединение с формула VI може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула H2N-X-Y-Z-G със съединение с формула VII:
VII,
2 където L и L са отцепващи се групи, като метокси, етокси или бензилокси; за предпочитане етокси; и L5 е отцепваща се група като хало, ntzpa-толилсулфонилокси (OTs) или метилсулфонилокси (OMs); за предпочитане хало; най-предпочитано хлоро или бромо. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена или в чист вид, или в присъствието на подходящ разтворител, за предпочитане в чист вид в присъствието на подходяща база. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран или диметилформамид. Подходящите бази включват слаба третична аминна база, за предпочитане третични анилинови бази, най-предпочитано А,А-диметиланилин. За предпочитане споменатата по-горе реакция се извършва при температура от около 23°С до около 100°С, за предпочитане от около 50°С go около 90°С, за време ош около 30 минути до около 24 часа.
В споменатите по-горе реакции всяко едно от съединенията с формули IVj-rVl може да бъде изолирано, но за предпочитане е да бъде използвано в следващия етап без изолиране. Така в Схема 1 съединението с формула IHj-IIIl за предпочитане е получено при реакция в един съд от съединение с формула VI. '
Ако съединенията с формули IVj-IVl - няма да бъдат изолирани, подходящият разтворител за получаването в един съд е диметилформамид, тетрахидрофуран или алкохоли, за предпочитане алкохоли като етанол. За предпочитане получаването в един съд се извършва в присъствието на алкоксидна база, за предпочитане натриев метоксид или натриев етоксид. Цитираното по-горе получаване в един съд се извършва при температура от около 40°С до около 90°С, за предпочитане около 60°С до около 80°С, за време от около 15 минути до около 12 часа.
Съединенията с формула H2N-X-Y-Z-G са търговски продукти или могат да бъдат получени по методи, известни на специалиста в тази област. Алтернативно съединенията с формула H2N-X-Y-ZG могат да бъдат получени както е описано в Схема 3.
Съединение с формула VII могат да бъдат получени по методи, известни на специалиста в тази област, като тези, описани в РСТ патентна публикация WO 98/58925 или разгледани в The Organic Chemistry of Drug Synthesis. D. Lednicer and L. A. Mitscher, Volume 1, p.p. 167 - 277 и цитираните там източници. Всяка една от цитираните по-горе публикации и заявки е включена тук в цялост за позоваване.
Съединения с формула II са търговски продукти или могат да бъдат получени по методи, известни на специалиста в тази област.
Схема 2 се отнася до получаването на съединение с формула I, където хетероцикленият пръстен А притежава формула о, т.е., съединение с формула ю. Позовавайки се на Схема 2, съединение с формула 1о:
Чйв*· може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула Шо, където L и L са отцепващи се групи, с урея с формула II {т.е., H2N-(CO)-NH2) в присъствието на подходяща база в полярен разтворител. Подходящите отцепващи се групи включват метокси, етокси или бензилокси, за предпочитане етокси. Подходящите бази включват алкоксидни бази като натриев метоксид, натриев етоксид и калиев трет-бутоксид, за предпочитане натриев етоксид. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран, диметилформамид или алкохоли (като етанол), за предпочитане тетрахидрофуран или диметилформамид. Споменатата по-горе реакция се извършва при температура от около 20°С до около 90°С, за предпочитане от около 50°С до около 80°С, за време от около 5 минути до около 8 часа.
Съединение с формула Шо може да бъде получено чрез з взаимодействие на съединение с формула IVo, където L е отцепваща се група, с подходяща база в полярен разтворител. Подходящите отцепващи се групи включват алкокси (като метокси, етокси или бензилокси) или хало, за предпочитане метокси или етокси. Подходящите бази включват алкоксидни база, за предпочитане натриев метоксид или натриев етоксид. Подходящите разтворители включват алкохоли, за предпочитане етанол. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 0° С до около 90°С, за предпочитане от около 60°С до около 90°С, за време от около 1 час до около 36 часа.
Съединение с формула IVo може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула VI със съединението с формула Vo:
R10
където L6 е подходяща отцепваща се група, в подходящ разтворител. Подходящата L6 включва алкокси или хало като хлоро; за предпочитане алкокси, повече предпочитано метокси или етокси. Споменатата по-горе реакция може евентуално да бъде проведена в присъствието на подходяща третична аминна база като триетиламин, Л^У-диметиланилин или пиридин. Подходящите разтворители включват въглеводородни разтворители (бензен или толуен), тетрахидрофуран или метиленхлорид, за предпочитане тетрахидрофуран. За предпочитане споменатата по-горе реакция се извършва в тетрахидрофуран или диметилформамид в присъствието на споменатата по-горе подходяща третична аминна база. Споменатата по-горе реакция може да бъде проведена при температура от около 20°С до около 90°С, за предпочитане от около 50°С до около 80°С, за време от около 30 минути до около 6 часа.
В споменатите по-горе реакции съединението с формула
IVo може да бъде изолирано, но за предпочитане е да бъде използвано в следващия етап без изолиране. Така в Схема 1 съединение с формула Шо за предпочитане се получава при реакция в един съд от съединение с формула VI.
Ако съединенията с формули IVo няма да бъдат изолирани, подходящият разтворител за получаване в един съд е диметилформамид, тетрахидрофуран или алкохоли, за предпочитане алкохол като етанол. Цитираното по-горе получаване се извършва удобно при температура от около 0°С до около 70° С, за предпочитане от около 23°С до около 60°С, за време от около 30 минути до около 24 часа.
Съединение с формула VI може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула H2N-X-Y-Z-G със съединение с формула VII, както е показано на Схема 1.
Схема 3 се отнася до получаването на съединения с формула H2N-X-Y-Z-G, които са междинни съединения, полезни при получаването на съединения с формула I в Схеми 1 и 2. Позовавайки се на Схема 3, съединения с формула H2N-X-Y-Z-G могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VIII с редуциращо средство като калаен II хлорид в присъствието на подходяща киселина като солна киселина в полярен протонен разтворител. Подходящите разтворители включват алкохолен разтворител, вода или смес от тях, за предпочитане смес от етанол и вода. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 40°С до около 100°С за време от около 1 до около 12 часа.
Алтернативно съединенията с формула H2N-X-Y-Z-G могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VIII с водороден газ при налягане между атмосферно налягане и 50 psi в присъствието на катализатор и полярен разтворител.
Подходящите катализатори включват паладиев или платинов катализатор, за предпочитане катализатор на Adams (т.е., платинов оксид) или паладий, адсорбиран върху въглен. Подходящите разтворители включват алкохолен разтворител, за предпочитане метанол. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 20°С до около 50°С, за предпочитане около 23°С, за време от около 30 минути до около 6 часа.
Съединение с формула VIII, където Y е кислород, сяра, -CH2S-,
-СН2О-, >NR14, -CH2[N(R14)]- или -SO2[N(R14)]-, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула X, където групата или хлоро, със съединение с формула:
G-Z-Y-H (IX)
където Y е кислород, сяра, -CH2S-, -СН2О-, >NR14, -CH2[N(R14)]- или -SO2[N(R14)]-, в присъствието на база в полярен непротонен разтворител. Подходящите бази включват алкалнометална хидридна база; за предпочитане натриев хидрид. Подходящите разтворители включват диметилформамид, тетрахидрофуран или 1,2-диметоксиетан; за предпочитане диметилформамид. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 40°С до около 140°С, за предпочитане около от 80°С до около 120°С за около 1 час до около 24 часа.
Алтернативно, цитираното по-горе съединение с формула VIII, в което Y е кислород, сяра, -CH2S-, -СН2О-, >NR14, -CH2[N(R14)]- или -SO2[N(R14)]-, може да бъде получено в присъствието на алкалнометална хидроксидна база, за предпочитане калиев хидроксид, евентуално в присъствието на обръщащ фазите катализатор, като кватернерно амониева или фосфониева сол, за предпочитане тетрабутиламониев бромид, в ароматен въглеводороден разтворител. За предпочитане разтворителят е бензен или толуен. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 0°С до около 120°С, за предпочитане при около 23°С, за около 1 час до около 12 часа.
Алтернативно цитираното по-горе съединение с формула VIII, където Υ е кислород, сяра, -CH2S-, -СН2О-, >NR14,
-CH2[N(R14)]- или -SO2[N(R14)]-, може да бъде получено при така наречените условия на свързване на Ulman . При тези условия споменатото по-горе съединение с формула VIII може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула X, където групата L е бромо или хлоро, със съединение с формула:
G-Z-Y-H (IX), където Y е кислород, сяра, -CH2S-, -СН2О-, >NR14, -CH2[N(R14)]- или -SO2[N(R14)]-, в присъствието на база и катализатор в полярен непротонен разтворител. Подходящите бази включват карбонат или хидроксидна база на алкален метал, за предпочитане калиев карбонат. Подходящите катализатори включват мед(О) катализатори, за предпочитане фино разпратен меден бронз. Подходящите разтворители включват диметилформамид или 1метил-2-пиролидинон. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 80°С до около 140°С за около 6 часа до около 24 часа.
Съединение с формула VIII, където групата Y е в окислено състояние, т.е., >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SO(CH2)n- или -SO2(CH2)n-, може да бъде получено чрез взаимодействие на съответното съединение с формула VIII, където групата Y е в съответното по-нисшо окислено състояние, с подходящо окислител в разтворител. Съответнотото по-нисшо окислено състояние за вдяко съединение с формула VIII, където групата Y е >SC>2 и >S=O, е съединение с формула VIII, където групата Y е S. Съответното по-нисшо окислено състояние за всяко съединение с формула VIII, където групата Y е -CH2SO2- и -CH2SO-, е съединение с формула VIII, където групата Y е -CH2S-. Съответното по-нисшо окислено състояние за всяко съединение с формула VIII, където групата Y е -SO2(CH2)n- и -SO(CH2)n-> е съединение с формула VIII, където групата Y е -S-(CH2)nПодходящите окислители включват пероксикиселина, за предпочитане пероцетна киселина, или органичен пероксид, за предпочитане т-хлоропероксибензоена киселина или трет-бутилов хидропероксид. Подходящите разтворители включват метиленхлорид или алкохол като етанол. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около -10°С до около 30°С за около 1 час до около 8 часа.
Съединение с формула VHI, където Y е -О(СН2)п-> -S(CH2)n- или -NR14(CH2)n- съответно, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула X, където групата L е L -(СН2)п- и където групата L е хало, като хлоро, бромо, йодо, мезилокси (MsO) или тозилокси (TsO), със съединение с формула:
G-Z-W-H (IX) където групата W е кислород, сяра, или -NR14 съответно, в присъствието на база в полярен непротонен разтворител. Подходящите бази включват алкално метална карбонатна база, за предпочитане калиев карбонат или цезиев карбонат. Подходящите разтворители включват диметилформамид или тетрахидрофуран. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 23°С до около 80°С, за предпочитане от около 20°С до около 50°С, за около 1 до около часа.
Съединение с формула VIII, където Y е >С=О, -СН=СНили -С=С-, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула X, където групата L е дихидроксиборан; цинков халогенид като цинков хлорид; или триалкилкалай като трибутилкалай, със съединение с формула:
G-Z-Y-L9 (IX) о където Y е >С=О, -СН=СН- или - С=С-; и където групата L е хало; за предпочитане хлоро,' бромо или йодо; в присъствието на катализатор в разтворител. Подходящите катализатори включват паладиев или никелов катализатор, за предпочитане тетракистрифенилфосфинпаладий(О) (Pd(PPh3)4). Подходящите разтворители включват толуен, тетрахидрофуран, диметилформамид или диметилсулфоксид. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 23°С до около 110°С за време от около 1 час до около 24 часа. Такива реакции могат да бъдат улеснени от присъствието на медна сол като меден йодид или меден бромид.
Алтернативно, съединение с формула VIII, където Y е -С=С-, може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с γ формула X, където L е хало или трифлат, за предпочитане бромо или йодо, със съединение с формула:
G-Z-Y-H (IX) в присъствието на база като триалкиламинна база, за предпочитане триетиламин, и паладиев катализатор, за предпочитане Рб(РРЬз)4, в разтворител. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран или диметилформамид. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 23°С до около 60°С за време от около 1 до около 24 часа.
Съединение с формула VIII, където Y е -СН2(СН2)п-, може да бъде получено чрез взаимодействие на споменатото по-горе съединение с формула VIII, където Y е -СН=СН- или -С=С~, с водороден газ при атмосферно налягане до около 50 psi, в присъствието на паладиев катализатор в разтворител. За предпочитане паладиевият катализатор е паладий, адсорбиран върху въглен. Подходящите разтворители включват метанол или етилацетат. Споменатата по-горе реакция може да бъде извършена при температура от около 20°С до около 50°С за около 1 час до около 24 часа.
Съединенията с формули X и IX (т.е., съединения с формули G-Z-Y-H, G-Z-W-H, или G-Z-Y-L ) са или търговски продукти или са известни и могат да бъдат получени по известни в практиката методи.
Съединенията с формула I, които по природа са базични, могат да образуват голямо разнообразие от различни соли с редица неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли за прилагането им на животни трябва да бъдат фармацевтично приемливи, в практиката често е желателно първо съединението с формула I да се изолира от реакционната смес под формата на фармацевтично неприемлива сол и тогава последната да бъде превърната по елементарен път обратно в свободното базично съединение чрез третирането й с алкален реагент и впоследствие свободната база да бъде превърната във фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол. Киселинно присъединителните соли на базичните съединения от изобретението се получават лесно чрез третиране на базичното съединение с практически еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на базичните съединения от изобретението, са тези, които образуват нетоксични киселинно присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисели фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисели цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни и памоатни [т.е. 1,1'метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоатни)] соли.
Тези съединения с формула I, които са също така кисели по природа, могат да образуват базични соли с редица фармакологично приемливи катиони. Примери за такива соли включват солите на алкални и алкалоземни метали и по-специално натриевите и калиевите соли. Всичките тези соли се получават по конвенционалните методи. Химичните бази, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливите базични соли от изобретението, са тези, които с описаните тук кисели съединения с формула I образуват нетоксични базични соли. Такива нетоксични базични соли включват получените с фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев, магнезиев и др. Тези соли могат да бъдат получени лесно чрез третиране на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор go сухо, за предпочитане при понижено налягане.
Алтернативно те могат да бъдат получени също чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселите съединения и желаните алкалнометални алкоксиди и впоследствие изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както по-горе. Във всеки случай за предпочитане е да се използват стехиометрични количества от реагентите, за да се осигури пълното протичане на реакцията и получаване на максимален добив от желания краен продукт.
Биологични анализи
Способността на съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли (наричани оттук нататък съединенията от настоящето изобретение) да инхибират металопротеинази или бозайникови репролизини и следователно да демонстрират тяхната ефективност за лечение на болести, характеризиращи се с металопротеиназна активност, е показана чрез следните аналитични тестове in vitro и in vitro.
Анализи на ММР
Селективни инхибитори на ММР-13 могат да бъдат С идентифицирани посредством скрининг на инхибитори от настоящето изобретение по описания по-долу флуоресцентен анализ на ММР и избор на средства с IC50 отношения на инхибиране на ММР-13/ММР-Х 100 или повече и сила по-малка от 100 пМ, където ММР-Х се отнася за една или повече матриксни металопротеинази
Неселективни колагеназни инхибитори, както са използвани тук, се отнасят до средства, които показват по-малко от 100кратна селективност към инхибиране на ензимната активност на колагеназа-3 спрямо ензимната активност на колагеназа-1 и сила по-голяма от 100 пМ, според определеното от резултатите за IC50 от описания по-долу флуоресцентен анализ на ММР-13/ ММР-Х.
Способността на колагеназните инхибитори да инхибират колагеназната активност е известна в практиката. Степента на инхибиране на отделна ММР за различни съединения е документирана и специалистът в тази област знае как да нормализира различните опитни резултати спрямо докладваните тук. За идентифициране на матриксно металопротеиназните инхибитори могат да бъдат използвани следните анализи.
Инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1)
Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин. Количеството на трипсина е оптимизирано за всяка проба колагеназа-1, но типичната реакция използва следното съотношение: 5 pg трипсин на 100 μg колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират при стайна температура в продължение на 10 минути, след което се прибавя петкратен излишък (50 mg/10 mg трипсин) инхибитор на соев трипсин.
Приготвят се изходни разтвори (10 тМ) на инхибитори в диметилсулфоксид и след това се разреждат, като се използва следната схема:
тМ 120 μΜ -> 12 μΜ -> 1.2 μΜ -> 0.12 μΜ
След това двадесет и пет микролитра от всяка концентрация се прибавят в по три съответни ямки на 96ямкова микрофлуорна плоча. Крайната концентрация на инхибитор е разреждане 1:4 след прибавяне на ензима и субстрата. Положителните контроли (ензим без инхибитор) се поставят в ямки D7-D12, а отрицателните контроли (без ензим и инхибитори) се поставят в ямки D1-D6.
Колагеназа-1 се разрежда до 240 ng/ml и след това към съответните ямки на микрофлуорната плоча се прибавят 25 μΐ.
Крайната концентрация на колагеназа при този анализ е 60 ng/ml.
Приготвя се субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2) под формата на 5 тМ изходен разтвор в диметилсулфоксид и след това се разрежда до 20 μΜ в буфер за анализа. Анализът се стартира чрез прибавяне на 50 μΐ субстрат на ямка от микрофлуорната плочка, което дава крайна концентрация от 10 μΜ.
Отчитанията на флуоресценцията (360 пМ възбуждане, 460 пт емисия) се правят в момент 0 и след това на 20-минутни интервали. Анализът се извършва при стайна температура при обичайно опитно време от 3 часа.
Тогава се построява кривата флуоресценция спрямо време за празните проби и за съдържащите колагеназа (усредняват се данните от трикратните опити). За определяне на стойностите за IC50 се избира точка от времето, даваща добър сигнал (наймалко петкратно по-висок от празната проба) и който лежи на линейната част от кривата (обикновено около 120 минути). Използва се нулевото време като празна проба за всяко съединение при всяка концентрация и тези стойности се изваждат от данните за 120 минути. Данните се нанасят като концентрация на инхибитор спрямо % контрола (флуоресценцията на инхибитор, разделена на флуоресценцията само на колагеназа х 100). Стойностите за IC50 се определят от концентрацията на инхибитор, даваща сигнал, който е 50% от контролата.
Ако са отчетени стойности за IC50, по-ниски от 0.03 μΜ, тогава инхибиторите са анализирани при концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ и 0.003 μΜ.
Инхибиране на желатиназа (ММР-2)
Човешка рекомбинантна желатиназа 72 kD (ММР-2, желатиназа А) се активира в продължение на 16-18 часа при 4°С и леко разклащане с 1 тМ р-аминофенилживачен ацетат (от прясно приготвен 100 тМ изходен разтвор в 0.2 N NaOH).
тМ диметилсулфоксидни изходни разтвори на инхибитори се разреждат серийно в буфер за анализ (50 тМ TRIS, pH 7.5, 200 тМ NaCI, 5 тМ СаС12, 20 μΜ ZnCh и 0.02% Brij-35 (обем/обем)), като се използва следната схема:
тМ -+ 120 μΜ -+ 12 μΜ -+ 1.2 μΜ -+ 0.12 μΜ
По същата схема, ако е необходимо, се правят понататъшни разреждания. При всеки анализ се получават минимум четири концентрации за всяко съединение. След това в по три ямки от черна 96-ямкова U-образна микрофлуорна плоча се прибавят 25 pL от всяка концентрация на инхибитора. Тъй като крайният опитен обем е 100 pL, крайните концентрации на инхибитора са в резултат от допълнително разреждане 1:4 (т.е. 30 μΜ -+ 3 μΜ -+ 0.3 μΜ -+ 0.03 μΜ и т.н.). Празната (без ензим и инхибитор) и положителната ензимна контрола също се приготвят трикратно.
Активираният ензим се разрежда до 100 ng/mL в буфер за анализ и към съответните ямки на микроплочата се прибавят 25 pL на ямка. Крайната концентрация на ензим при анализа е 25 ng/mL (0.34 пМ).
5тМ диметилсулфоксиден изходен разтвор на субстрат (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) се разрежда в буфер за анализ до 20 μΜ. Анализът се стартира чрез прибавяне на 50 pL разреден субстрат, което дава крайна концентрация от 10 μΜ субстрат. При нулево време се прави незабавно отчитане на флуоресценцията (320 възбуждане; 390 емисия), а следващите отчитания се правят всеки 15 минути при стайна температура с многовълново отчитащо устройство CytoFluor Multi-Well Plate Reader на PerSeptive Biosystems c максимум при 90 единици.
Средната стойност на флуоресценцията на ензима и празната проба се нанасят спрямо времето. За определяне на IC50 се избира точка от линейната част на кривата при малка стойност на времето. Точката при нулево време за всяко съединение при всяко разреждане се изважда от точката при покъсно време и данните се изразяват като процент от ензимната контрола (флуоресценцията на инхибитор разделена на £ флуоресценцията на положителната ензимна контрола х 100).
Данните се нанасят като концентрация на инхибитор спрямо процент от ензимната контрола. Стойностите за IC50 се определят като концентрацията на инхибитор, която дава сигнал, който е 50% от позитивната ензимна контрола.
Инхибиране на стромелизиновата активност (ММР-3)
Човешки рекомбинантен стромелизин (ММР-3, стромелизин-
1) се активира в продължение на 20-22 часа с 2 тМ р-аминофенилживачен ацетат (от прясно приготвен 100 тМ изходен разтвор в 0.2 N NaOH) при 37°С.
тМ диметилсулфоксид изходни разтвори на инхибитори се разреждат серийно в буфер за анализ (50 тМ TRIS, pH 7.5, 150 тМ NaCI, 10 тМ СаСЦ и 0.05% Brij-35 (обем/обем)), като се използва следната схема:
тМ -> 120 μΜ -> 12 μΜ -» 1.2 μΜ -+ 0.12 μΜ
По същата схема, ако е необходимо, се правят понататъшни разреждания. При всеки анализ се получават минимум четири концентрации за всяко съединение. След това се прибавят 25 pL от всяка концентрация на инхибитор в по три ямки на черна 96-ямкова U-образна микрофлуорна плоча. Тъй като крайният опитен обем е 100 pL, крайните концентрации на инхибитора са в резултат от допълнително разреждане 1:4 (т.е. 30 μΜ -> 3 μΜ -> 0.3 μΜ 0.03 μΜ и т.н.). Празната (без ензим и инхибитор) и положителната ензимна контрола (с ензим без инхибитор) също се приготвят трикратно.
Активираният ензим се разрежда до 200 ng/mL в буфер за анализ и към съответните ямки на микроплочата се прибавят по 25 μΕ на ямка. Крайната концентрация на ензим при анализа е 50 ng/mL (0.875 пМ).
тМ диметилсулфоксиден изходен разтвор на субстрат w (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) се разрежда в буфер за анализ до 6 μΜ. Анализът се стартира чрез прибавяне на 50 pL разреден субстрат, което дава крайна концентрация от 3 μΜ субстрат. Отчитането на флуоресценцията (320 възбуждане; 390 емисия) при нулево време се прави незабавно, а следващите отчитания се правят всеки 15 минути при стайна температура с многовълново отчитащо устройство CytoFluor Multi-Well Plate Reader на PerSeptive Biosystems c максимум при 90 единици.
Cr Средната стойност на флуоресценцията на ензима и празната проба се нанасят спрямо времето. Точка от линейната част на кривата при малка стойност на времето се избира за определяне IC50. Точката при нулево време за всяко съединение при всяко разреждане се изважда от точката при по-късно време и данните се изразяват като процент от ензимната контрола (флуоресценцията на инхибитор разделена на флуоресценцията на положителната ензимна контрола х 100). Данните се нанасят като концентрация на инхибитор спрямо процент от ензимната контрола. Стойностите за IC50 се определят като концентрацията на инхибитор, която дава сигнал, който е 50% от позитивната ензимна контрола.
Инхибиране на човешка желатиназа 92 kD (ММР-9)
Инхибирането на активността на 92 kD желатиназа (ММР9) се анализира с използване на субстрат Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-DpaAla-Arg-NH2 (10 μΜ) при подобни на описаните по-горе условия за инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1).
Човешка рекомбинантна желатиназа 92 kD (ММР-9, желатиназа В) се активира в продължение на 2 часа с 1тМ раминофенил-живачен ацетат (от прясно приготвен 100 тМ изходен разтвор в 0.2 N NaOH) при 37°С.
тМ диметилсулфоксидни изходни разтвори на инхибитори се разреждат серийно в буфер за анализ (50 тМ TRIS, pH 7.5, 200 тМ NaCI, 5 тМ СаС12, 20 μΜ ZnCl.2, 0.02% Brij-35 (обем/обем)), като се използва следната схема:
тМ -> 120 μΜ -> 12 μΜ -> 1.2 μΜ 0.12 μΜ
По същата схема, ако е необходимо, се правят понататъшни разреждания. При всеки анализ се получават минимум четири концентрации за всяко съединение. След това са прибавени 25 pL от всяка концентрация на инхибитор в по три ямки от черна 96-ямкова U-образна микрофлуорна плоча. Тъй като крайният опитен обем е 100 pL, крайните концентрации на инхибитора са резултат от допълнително разреждане 1:4 (т.е. 30 μΜ -> 3 μΜ -γ 0.3 μΜ -> 0.03 μΜ и т.н.). Трикратно са приготвени също и празната (без ензим и инхибитор) и положителната ензимна контрола (с ензим без инхибитор).
Активираният ензим се разрежда до 25 ng/mL в буфер за анализ, към съответните ямки на микроплочата се прибавят 25 pL на ямка. Крайната концентрация на ензим при анализа е 25 ng/mL (0.27 пМ).
5mM диметилсулфоксиден изходен разтвор на субстрат (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) се разрежда в буфер за анализ до 20 μΜ. Анализът се стартира чрез прибавяне на 50 pL разреден субстрат, което дава крайна концентрация от 10 μΜ субстрат. При нулево време отчитане на флуоресценцията (320 възбуждане; 390 емисия) се прави незабавно, а следващите отчитания се правят всеки 15 минути при стайна температура с многовълново отчитащо устройство CytoFluor' Multi-Well Plate Reader на PerSeptive Biosystems c максимум при 90 единици.
Средната стойност на флуоресценцията на ензима и празната проба се нанасят спрямо времето. Точка от линейната част на кривата при малка стойност на времето се избира за определяне IC50. Точката при нулево време за всяко съединение при всяко разреждане се изважда от точката при по-късно време и данните се изразяват като процент от ензимната контрола (флуоресценцията на инхибитор, разделена на флуоресценцията на положителната ензимна контрола х 100). Данните се нанасят като концентрация на инхибитор спрямо процент от ензимната контрола. Стойностите за IC50 се определят като концентрацията на инхибитор, която дава сигнал, който е 50% от позитивната ензимна контрола.
Инхибиране на ММР-13
Човешка рекомбинантна ММР-13 се активира с 2 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенил живачен ацетат) в продължение на 1.5 часа, при 37°С и се разрежда до 400 mg/ml в буфер за анализ (50 тМ TRIS, pH 7.5, 200 тМ натриев хлорид, 5 тМ калциев хлорид, 20 μΜ цинков хлорид, 0.02% Brij). След това се прибавят 25 μΐ разреден ензим на ямка от 96-ямкова микрофлуорна плоча. След това ензимът се разрежда до отношение 1:4 чрез прибавяне на инхибитор и субстрат до получаване на крайна концентрация за анализа 100 mg/ml.
Приготвят се 10 тМ изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид и след това се разреждат в буфер за анализ по схемата за разреждане на инхибитора за инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1): Прибавят се 25 μΐ от всяка концентрация в по три ямки на микрофлуорната плоча. Крайната концентрация за анализа е 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ.
Приготвя се субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2) както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1) и към всяка ямка се прибавят 50 pL до получаване на крайна концентрация 10 μΜ. Отчитане на флуоресценцията (360 пМ възбуждане; 450 емисия) се прави в нулево време и всеки 5 минути в продължение на 1 час.
Положителните контроли се състоят от ензим и субстрат без инхибитор, а празните проби се състоят само от субстрат.
Стойностите за IC50 се определят както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1). Ако се отчете, че стойностите за IC50 са по-ниски от 0.03 μΜ, впоследствие инхибиторите се анализират при крайна концентрация 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ.
Анализ на колагенов филм от ММР-13
Колаген тип I от плъх се бележи изотопно с 14С оцетен анхидрид (Т.Е. Cawston and A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) и се използва за получаване на 96-ямкови плочи, съдържащи радиобелязани колагенови филми (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem.. 104, 175-181 (1980)). Когато към ямката се прибави разтвор, съдържащ колагеназа, ензимът къса неразтворимия колаген, който се развива и по този начин се разтваря. Колагеназната активност е правопропорционална на количеството разтворим колаген, определен по частта на излъчваната радиоактивност в супернатанта, измерена в стандартен сцинтилационен брояч. Колагеназните инхибитори следователно са съединения, които намаляват броя на радиоактивните импулси по отношение на контролите, в които не участва инхибитор. Едно специфично изпълнение на анализа е описано подробно по-долу.
За определяне селективността на съединения към ММР-13 спрямо ММР-1 при използване на колаген като субстрат се използва следният метод. Рекомбинантна човешка ргоММР-13 или ргоММР-1 се активира съгласно описаните по-горе начини. Активираната ММР-13 или ММР-1 се разрежда до 0.6 pg/ml с буфер (50 тМ TRIS pH 7.5, 150 тМ NaCl, 10 тМ СаС12, 1 μΜ ZnC12, 0.05% Brij-35, 0.02% натриев азид).
Приготвят се изходни разтвори на изпитваното съединение (ЮтМ) в диметилсулфоксид. Правят се разреждания на изпитваните съединения в горния TRIS буфер до 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 и 20000 пМ.
100 μΐ от съответното лекарствено разреждане и 100 μΐ разреден ензим се накапват в ямките на 96-ямкова плоча, съдържаща колагенови филми, белязани с 14С-колаген. Крайната концентрация на ензим е 0.3 pg/ml, докато крайната концентрация на лекарство е 0.1, 1.0, 10, 100, 1000 пМ. Всяка лекарствена концентрация и контрола е анализирана трикратно. Също така трикратно се провеждат контролните анализи за случаите, при които не участва ензим и за ензим в отсъствие на всякакво съединение.
Плочите се инкубират при 37°С за такъв период от време, за който около 30 - 50% от наличния колаген е разтворен, което се определя чрез преброяване на допълнителни контролни ямки при различни времена. В повечешо случаи се изисква 9 часа инкубиране. Когато анализът е протекъл задоволително, слоят над утайката от всяка ямка се отстранява и отчита в сцинтилационен брояч. От всяка проба се изваждат базовите преброявания (определени чрез преброяване на ямките без ензим) и се изчислява % излъчване, изчислено по отношение на ямките само с ензим и без инхибитор. Стойностите за трите проби се усредняват за всяка точка и данните се нанасят като процентно излъчване спрямо лекарствената концентрация. Стойностите за IC50 се определят от точката, при която се получават 50% инхибиране на излъчването на радиобелязания колаген.
Анализите за определяне на идентичността на активните колагенази в кондиционирана хрущялна среда се провеждат с използване на колаген като субстрат, хрущялна кондиционирана среда, притежаваща колагеназна активност и инхибитори с различна селективност. Хрущялната кондиционирана среда се събира през времето, през което става разграждане на колагена и по този начин е представителна за участието на колагеназата в разрушаването на колагена. Анализите се извършват както е описано по-горе с тази разлика, че като източник на ензим вместо рекомбинантна ММР-13 или рекомбинантна ММР-1 се използва кондиционирана хрущялна среда.
IL-1 Индуцирана деградация на хрущялен колаген от волски назален хрущял
При този анализ се използват волски назални хрущялни присадки, които обикновено служат за изпитване на ефективността на различни съединения да инхибират или предизвикана от IL-1 деградация на протеогликан, или предизвикана от IL-1 деградация на колаген. Волският назален хрущял е тъкан, която е много подобна на ставния хрущял, т.е.
хондроцити, обградени от матрикс, който е главно колаген тип II и агрекан. Тъканта се използва, защото е: (1) много подобна на ставния хрущял, (2) лесно достъпна, (3) сравнително хомогенна и (4) деградира с предсказуема кинетика след стимулиране с IL-1.
За изпитване на съединенията са използвани две разновидности на този анализ. Двата варианта дават сходни резултати. Вариантите са описани по-долу:
Вариант 1
Три щифчета от волски назален хрущял (приблизително с диаметър 2 тт и дължина 1.5 тт) се поставят във всяка ямка на 24-ямкова плоча за тъканна култура. Към всяка ямка се прибавя 1 ml безсерумна среда. Приготвят се съединения като 10 тМ изходни разтвори в диметилсулфоксид и след това се разреждат съответно в безсерумна среда до крайни концентрации, например 50, 500 и 5000 пМ. Всяка концентрация се тества трикратно.
Към три контролни ямки се прибавя човешки рекомбинантен IL-Ια (5ng/ml) (IL-1) и към всяка съдържаща лекарство ямка. Приготвят са също три контролни ямки, към които не се прибавя нито лекарство, нито IL-1. Средата се отстранява и се прибавя прясна среда, съдържаща IL-1 и лекарството в подходящите концентрации на 6, 12, 18 и 24 ден или всеки 3-4 дни, ако е необходимо. Отделената във всеки момент от време среда се съхранява при -20°С за по-късен анализ. Когато хрущялът в ямките само с IL-1 се резорбира почти напълно (около 21 ден), експериментът се счита за приключил. Средата се отделя и съхранява. От всяка ямка и по всяко време се отливат аликвоти (100 μϊ), смилат се с папаин и след това се анализират за съдържание на хидроксипролин. От всички данни се изважда базовият хидроксипролин (средно от ямкшпе без IL-1 и без лекарство) и се изчислява средната стойност за всеки три проби. След това данните се изразяват като процент от средната стойност само за IL-1 и се построява графика. От тази графика се определя IC50.
Вариант 2
Експерименталните условия са същите както описаните погоре за Вариант 1 до 12-ия ден. На 12-ия ден от всяка ямка се отстранява кондиционираната среда и се замразява. Към всяка ямка се прибавя 1 ml буфериран с фосфат физиологичен разтвор (PBS), съдържащ 0.5 pg/ml трипсин и инкубирането продължава още 48 часа при 37°С. След 48 часа инкубация в трипсин буферираният с фосфат физиологичен разтвор се отстранява. Отливат се аликвоти (50 μΐ) от разтвора PBS/трипсин и от предишните две точки от време (6 и 12 ден), хидролизират се и се определя съдържанието на хидроксипролин. От всички данни се изважда базовият хидроксипролин (средна стойност от ямките без IL-1 и без лекарство) и се изчислява средната стойност за всеки три проби. След това данните се изразяват като процент от средната стойност само за IL-1 и се построява графика. От тази графика се определя IC50. При този вариант времето за провеждане на експеримента е значително скъсено. Прибавянето на трипсин за 48 часа след 12 дни стимулиране с IL-1 вероятно отделя всеки колаген тип II, който е увреден от колагеназната активност, но все още не е отделен от хрущялните матрикси. В отсъствие на стимулиране с IL-1, третирането с трипсин дава само ниски базови нива на деградация на колаген хрущялните присадки.
Инхибиране на произвеждането на тумор некрозис фактор (TNF)
Способността на съединенията или техните фармацевтично приемливите соли да инхибират произвеждането на TNF и следователно да показват ефективност при лечение на болести, в които участва произвеждане на TNF, е показано в следващия анализ in vitro:
Анализ на човешки моноцити
Изолират са човешки мононуклеарни клетки от некоагулирана човешка кръв чрез използване на метода на едностадийно разделяне Ficoll-hypaque. (2) Мононуклеарните клетки се промиват трикратно в балансиран солев разтвор на Hank (HBSS) с двувалентни катиони и се суспендират повторно до плътност 2 х 106/т1 в HBSS, съдържащ 1% BSA. Диференциалните преброявания, извършени на анализатор Abbott Cell Dyn 3500 показват, че моноцитите са в интервала от 17 до 24% от общия брой клетки в тези препарати.
180 μΐ от клетъчната суспензия се разпределя в плоскодънни 96-ямкови плочи (Costar). Прибавянето на съединения и LPS (100 ng/ml крайна концентрация) дава краен обем 200 μΐ.
Анализите са изпълнени трикратно. След 4-часово инкубиране при 37°С в инкубатор с овлажнен СО2, плочите се изваждат и центрофугират (10 минути при около 250 х g) и надутайковите течности се отделят и анализират по отношение на TNFa при използване на комплект R&D ELISA Kit.
Анализ на агреканаза
Първични свински хондроцити от хрущял на ставни кости се изолират посредством последователно подхранване с трипсин и колагеназа, последвано от подхранване с колагеназа в продължение на една нощ и се поставят в количество 2 х 105 клетки на ямка в 48-ямкови плочи с 5 gCi/ml S (1000 Ci/mmol) сяра в плочи, покрити с колаген тип I. Клетките се оставят да включат маркер в техния протеогликанов матрикс (приблизително 1 седмица) при 37°С при атмосфера 5% СО2.
Нощта преди стартиране на експеримента хондроцитните монослоеве се промиват двукратно в DMEM/1%PSF/G, след което се оставят една нощ на инкубиране в прясна DMEM /1% FBS.
На сутринта хондроцитите се промиват еднократно в DMEM/1%PSF/G. Разтворът от крайната промивка се оставя върху плочките в инкубатора, докато се направят разрежданията.
Средата и разрежданията могат да бъдат направени, както е описано по-долу на таблицата.
Контролна среда единствено DMEM (контролна среда)
IL-1 среда DMEM + IL-1 (5 ng/ ml)
Разреждане на лекарството Приготвяне на изходни разтвори от всичките съединения при 10 тМ в DMSO. Приготвяне на 100 μΜ изходен разтвор от всяко съединение в DMEM в 96-ямкова плоча. Съхранение една нощ във фризер. Серийни разреждания на следващия ден в DMEM с IL-1 до 5 μΜ, 500 пМ и 50 пМ. Изсмукване на разтвора от крайното измиване от ямките и прибавяне на 50 μΐ съединение от горните разреждания до 450 μΐ IL-1 среда в съответните ямки на 48-ямковите плочи. Крайни концентрации на съединение, равни на 500 пМ, 50 пМ и 5 пМ. Всичките проби се извършват трикратно с контролни проби и такива само с IL-1 на всяка плоча.
Плочите се надписват и се използват само вътрешните 24 ямки от плочата. Върху една от плочите няколко колони се означават като IL-1 (без лекарство) и като контрола (без IL-1 и без лекарство). Тези контролни колони периодично се преброяват за проследяване на освобождаването на S-протеогликан. За стартиране на експеримента към ямките се прибавя контролна и IL-1 среда (450 μΐ), последвани от съединение (50 μΐ). Плочите се инкубират при 37°С в атмосфера на 5% СО2.
Анализът се счита за завършен при 40-50% освобождаване (когато СРМ от IL-1 среда е 4-5 пъти контролната среда), оценено посредством течно сцинтилационно броене (LSC) на проби от средата (9-12 часа). Средата от всички ямки се отстранява и се поставя в сцинтилационни епруветки. Прибавя се сцинтилат и се прави радиоктивно преброяване (LSC). Към разтворените клетъчни слоеве от всяка ямка се прибавят 500 μΐ папаинов подхранващ буфер (0.2 М TRIS, pH 7.0, 5 тМ EDTA, 5 тМ DTT и 1 mg/ml папаин). Плочите с подхранващ разтвор се инкубират една нощ при 60°С. На следващия ден клетъчният слой се отстранява от плочите и се поставя в сцинтилационни епруветки. Прибавя се сцинтилат и се прави преброяване на пробите (LSC).
Определя се процента на освободения брой спрямо общия процент във всяка ямка. Прави се усредняване от трите проби и за всяка ямка се изважда базовата стойност от контролата. Процентът на инхибиране от съединение е на базата на 0% инхибиране при проби IL-1 (100% от общия брой).
Съединенията от настоящето изобретение - като тествани са всичките съединения, имат стойности на IC50 в поне един от горните анализи по-малко от 100 μΜ, за предпочитане по-малко от 100 пМ. Някои предпочитани групи съединения притежават различаваща се селективност към отделните ММР или ADAM. Една група предпочитани съединения притежават активност, която е селективно насочена към ММР13 повече отколкото към ММР-1, ММР-3 и ММР-7. Друга предпочитана група съединения притежава агреканазна активност в допълнение към по-голямата селективност към ММР-13 в сравнение с ММР-1, ММР-3, ММР-7 и ММР-17. Друга предпочитана група съединения притежава агреканазна активност в допълнение към по-голямата селективност към ММР-13 в сравнение с ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-9 и ММР-14. Друса предпочитана група съединения притежава агреканазна w активност в допълнение към по-голямата селективност към ММР-13 в сравнение с ММР-12 и ММР-14.
При прилагането на бозайници, в това число хора, за инхибиране на матриксни металопротеинази или бозайников репролизин могат да бъдат използвани различните конвенционални пътища на въвеждане, включващи орално, парентерално (например венозно, мускулно или подкожно), букално, анално и локално. Общо взето съединенията от изобретението (наричани оттук нататък активните съединения) ще бъдат прилагани в дозировки между около 0.1 и 25 mg/kg телесно тегло на лекувания пациент дневно, за предпочитане от около 0.3 до 5 mg/kg. За предпочитане е активното съединение да бъде прилагано перорално или парентерално. Може обаче да се появи необходимост от промяна в дозировката в зависимост от състоянието на лекувания пациент. Във всеки случай този, който отговаря за даването на лекарството, ще определи и подходящата доза за определения пациент.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани в голямо разнообразие от различни дозирани форми, като обикновено терапевтично ефективните съединения от изобретението участват в дозираните форми в концентрации в интервала от около 5.0% до около 70% тегловни.
Таблетките за оралното прилагане съдържат редица ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, които могат да бъдат използвани заедно с различни дезинтегратори като нишесте (за предпочитане царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и някои силикатни комплекси, заедно с гранулиращи свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това в процеса на таблетиране могат да се окажат особено полезни мазилните ’ средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърдите състави от подобен тип могат също така да бъдат използвани като пълнеж на желатинови капсули, като предпочитаните материали в тази връзка включват също така лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато водните суспензии и/или елексири са предпочитани при оралното прилагане, активният компонент може да бъде комбиниран с редица подслаждащи или ароматизиращи средства, оцветители или бои и, ако е необходимо, също така и с емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях. В случая с животни се препоръчва прибавянето им към животинската храна или водата за пиене в концентрация 5-5000 ррт, за предпочитане 25 до 500 ррт.
За парентерално прилагане (мускулно, интраперитонеално, подкожно и интравенозно) обикновено се приготвят стерилни инжекционни разтвори на активната съставка. Могат да бъдат използвани разтвори на терапевтичното съединение от настоящето изобретение или в сусамено, или във фъстъчено масло, или във воден разтвор на пропиленгликол. Водните
100 разтвори трябва да бъдат подходящо балансирани и буферирани, за предпочитане при pH по-голямо от 8, и ако е необходимо течният разредител първо да бъде направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за вътреставно, мускулно и подкожно инжектиране. Получаването на всичките тези разтвори в стерилни условия се извършва лесно по стандартните фармацевтични методи, известни на специалиста в тази област. В случая с животни съединенията могат да бъдат прилагани мускулно или подкожно при дозировка от около 0.1 до 50 mg/kg на ден, за предпочитане от 0.2 до 10 mg/kg на ден, дадени като единична доза или разделени на 3 дози.
Активните съединения от изобретението могат също така да бъдат формулирани под формата на ректални състави като супозитории или клизми, съдържащи например традиционните бази за свещички като какаово масло или други глицериди.
За интраназалното им прилагане или въвеждане чрез инхалация е уместно активните съединения от изобретението да бъдат доставяни под формата на разтвор или суспензия от контейнер с впръскваща помпа, която се стиска или помпа от пациента, или под формата на аерозолен спрей от контейнер под налягане или небулизатор при използване на подходящ пропелент, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая с впръскван под налягане аерозол дозираната единица може да бъде определена чрез осигуряване на клапан, подаващ отмерени количества. Контейнерът под налягане или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Могат да бъдат формулирани капсули и патрони (направени например от желатин) за използване в инхалатора или инсуфлатора, които да съдържат прахова смес от
101 съединение от изобретението и подходяща прахообразна база като лактоза или нишесте.
За локално очно прилагане може да бъде използвано директно нанасяне .върху засегнатото око на формулировки като очни капки, аерозол, гелове или мехлеми или могат да бъдат включени в колагенова (като поли-2-хидроксиетилметакрилат и негови съполимери) или хидрофилна полимерна защита. Веществата могат да бъдат приложени под формата на контактни лещи, или посредством локални резервоари, или като подконюнктивна формулировка.
За интраорбитално прилагане обикновено се приготвя стерилен инжекционен разтвор на активния ингредиент. Могат да бъдат използвани разтвори на терапевтично съединение от настоящето изобретение във воден разтвор или суспензия (размер на частичките по-малък от 10 микрона). Водните разтвори, ако е е необходимо, трябва да бъдат подходящо настроени и буферирани, за предпочитане при pH между 5 и 8, и течният разредител първо да бъде направен изотоничен. Могат да бъдат прибавени малки количества полимери за повишаване на вискозитета или за поддържащо освобождаване (като целулозни полимери, Dextran, полиетиленгликол или алгинова киселина). Тези разтвори са подходящи за целите на интраорбиталното инжектиране. Получаването на всичките тези разтвори в стерилни условия се извършва лесно по стандартните фармацевтични методи, известни на специалиста в тази област. В случая с животни съединенията могат да бъдат прилагани интраорбитално в дози от около 0.1 до 50 mg/kg дневно, за предпочитане 0.2 до 10 mg/kg дневно, подадени като еднократна доза или до три отделни дози.
Както при другите пътища на въвеждане и съответните
102 дозирани форми, описани тук, дозираните форми, предназначени за орално приложение, са също така подходящо формулирани, за да осигурят контролирано, поддържащо и/или забавено освобождаване на активния ингредиент. Обикновено те включват орални таблетки със забавено освобождаване, капсули и мултичастичкови, както и таблетки с ентеросолвентно покритие и капсули, които предотвратяват освобождаването и адсорбцията на активния ингредиент в стомаха на пациента и улесняват доставянето му на разстояние от стомаха, т.е. в червата. Други типични орални дозирани форми включват орални таблетки с поддържащо освобождаване, капсули и мултичастичкови, които осигуряват системно доставяне на активната съставка по контролиран начин за продължителен период от време, например за 24 часа. Когато се изисква или е желателно бързо освобождаване на активния ингредиент, може да бъде приготвена орална дозирана форма с контролирано освобождаване под формата на бързоразтваряща се таблетка, която също така предпочитано включва силноразтворими соли на активния ингредиент.
Следващите примери показват получаването на съединениятата от настоящето изобретение. Температурите на топене не са коригирани. Данните за NMR са дадени в милионни части (δ) и са по отношение на локовия сигнал на деутерия от разтворителя на пробата (деутерохлороформ, ако не е посочено друго). Търговските продукти от реагенти са използвани без допълнително пречистване. Хроматографията се отнася до колонна хроматография, изпълнена с използване на силикагел 32-63 тт и в азот под налягане (бърза хроматография). Стайна температура или температура на околната среда се отнася за 2025°С. Всичките реакции в неводна среда за удобство и за увеличаване на добива са проведени в азотна атмосфера. Концентриране при понижено налягане или във вакуум означава, че
103 е използван ротационен изпарител.
Общ експеримент
Общ пример:
Съединения с формула I могат да бъдат получени чрез взаимодействие на подходящото съединение с формула III с урея с формула II (т.е. H2N(CO)-NH2) в присъствието на подходяща база, като алкоксидна база, за предпочитане натриев етоксид, в полярен разтворител като алкохолен разтворител, за предпочитане етанол, при температура от 20°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане 80°С, в продължение на 15 минути до 3 часа.
Обща подготовка:
Съединение с формула III може да бъде получено чрез взаимодействие на съответното съединение с формула IV с подходяща база, като третична аминна база или свързана с полимер база, за предпочитане смола Amberlyst-400® (хидроксидна форма), в полярен разтворител като алкохолен разтворител, за предпочитане етанол, при температура от около 0°С до около 50°С, за предпочитане около 20°С, за време от около 6 до около 36 часа.
Съединението с формула IV може да бъде получено чрез взаимодействие на подходящото съединение с формула VI със съединение с формула V, което е с обща формула L3-(A')-L4 или L -(А'), в непротонен разтворител, за предпочитане ароматен въглеводороден разтворител като бензен или толуен, при температура от около 40° С и температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане около 80°С, за време от около 1 до около 6 часа.
Съединението с формула VI може да бъде получено чрез
104 взаимодействие на подходящото съединение с формула NH2-X-Y-ZG със съединение с формула VII, което е 2-халомалонатен естер, за предпочитане 2-бромодиетилмалонат, в присъствието на подходяща база като третична аминна база, за предпочитане Ν,Νдиметиланилин, при температура от около 20°С до около 100°С, за предпочитане около 80°С, за време от около 4 до около 48 часа.
Пример 1:
1- [6- (4-Бромо-фенокси) -пиридин-3-ил] -1,7,9-триаза-спиро [4.5] декан-
2,6,8,10-тетраон:
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [М+Н]+
1 ф ”О. 445.238 445
Метален натрий (29 mg, 1.26 mmol) се прибавя към 1.3 mL етанол и се разбърква докато се хомогенизира. Прибавя се диетилестер на 1-[6-(4-бромо-фенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин-2,2дикарбоксилна киселина (0.20 g, 0.42 mmol), последван от урея (75 mg, 1.26 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 5 минути при 80°С. Сместа се охлажда до температурата на околната среда, подкислява се с 1М солна киселина и се екстрахира Зх с етилацетат. Смесените органични фази се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством гелна хроматография върху силикагел (3:1 хексан-етилацетат), давайки 28 mg 1-[6-(4-бромо-фенокси)пиридин-3-ил]-1,7,9-триаза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон под формата на безцветно твърдо вещество. HPLC Време на
105 задържане: 2.201 минути; MS (APCI, m/z): 436 [M-H]’; 438 [M+H]+.
Подготовка 1:
2-(4-Бромо-фенокси)-5-нитро-пиридин:
4-Бромофенол (5.5 g, 32 mmol) се прибавя към 42 mL 50% тегло/тегло воден разтвор на натриев хидроксид. След разбъркване в продължение на 30 минути се прибавят 44 mL толуен, последван от 2-хлоро-5-нитропиридин (5.0 g, 32 mmol) и тетрабутиламониев бромид (10 g, 32 mmol). След разбъркване в продължение на 1.5 часа при 23°С сместа се разрежда с 200 mL вода, неутрализира се с 12М воден разтвор на солна киселина и сместа се екстрахира Зх с етер. Смесените органични слоеве се изсушават над MgSO4, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки 6 g 2-(4-бромо-фенокси)-5-нитро-пиридин. NMR (CDC13, 500 MHz): 9.05 (d, 1Н, J = 3.5 Hz), 8.51 (dd, 1H, J = 3.5, 9.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m/z): 295 [M+H]+.
6-(4-Бромо-фенокси)-пиридин-3-иламин:
Смес от 2-(4-бромо-фенокси)-5-нитро-пиридин (6.0 g, 22.7 mmol), 200 mL метанол и 50 mg РЮ2 се разклаща при налягане на Н2 50 psi в продължение на 1 час при 23°С. Сместа се филтрува през слой от Celite® и филтратът се концентрира във вакуум, давайки 6 g 6-(4-бромо-фенокси)-пиридин-3-иламин. ХН NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.65 (d, 1Н, J = 3.5 Hz), 7.48 (d, 2Н, J = 8.5 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 3.5, 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 265 [M+H]+
Подготовка 2:
Диетилестер на 1-[6-(4-бромо-фенокси)-пиридин-3-ил]пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
106
Смес от 6-(4-бромо-фенокси)-пиридин-3-иламин (4.5 g, 16.9 mmol), 2-бромодиметилмалонат (4.1 g, 17 mmol) u Ν,Νдиметиланилин (2.1 g, 17 mmol) се разбърква при 80°C в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда до 23°С, разрежда се с 50 mL бензен и се третира с 7 mL 2-бромопропионилхлорид. След разбъркване при кипене в продължение на 3 часа сместа се охлажда до -23°С, концентрира се във вакуум и се разрежда със 750 mL етанол.. Прибавя се смола Amberlyst-400 (хидроксидна форма) (75 g) и сместа се разбърква в продължение на 24 часа при 23°С. Сместа се филтрува и смолата се промива с 50 mL метанол. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством гелна хроматография върху силикагел (2:1 хексан-етилацетат), давайки 6 g диетилестер на 1-[6-(4-бромофенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина. ^Н NMR (CDC13, 500 MHz): 8.06 (d, 1Н, J = 2.5 Hz), 7.75 (dd, 1H, J =
2.5, 8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.22 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.12 (t, 6H, J = 7.5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 479 [M+H]+.
Следващите съединения са получени съгласно методи, аналогични на тези от Пример 1, като, когато е уместно, се въвежда точния пиридин и диестер:
107
Таблица 1
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [М+Н]+
2 и 384.327 385.1
3 К ° t; F 398.354 399.1
Пример 4
4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-шриаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин2-илокси] -бензонитрил:
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [М+Н]+
4 I HN NH 391.346 392.1
Като се следва процедурата за получаване на пиримидинтрион, описана в Пример 1, взаимодействието на диетилестер на 1-[6-(4-циано-фенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин2,2-дикарбоксилна киселина (58 mg, 0.14 mmol) с урея (0.030 g, 0.5 mmol) в 0.5 mL 1М натриев етоксид в етанол дава 14.3 mg 4-[5108 (2,6,8,10-тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2илокси]-бензонитрил под формата на безцветно твърдо вещество. NMR (CD3OD, 500 MHz): 8.06 (d, 1Н, J = 3.5 Hz), 7.78 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 390 [M-H]‘; 392 [M+H]+.
Подготовка 1:
Диетилестер на 1-[6-(4-ииано-фенокси)-пириаин-3-ил]пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от диетилестер на 1-[6-(4-бромо-фенокси)-пиридин-3ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.28 g, 0.53 mmol), цинков цианид (0.037 g, 0.32 mmol), тетракистрифенилфосфин паладий (0) (0.024 g, 0.021 mmol) и 0.66 mL диметилформамид се загрява до 80°С в продължение на 24 часа. Прибавят се допълнително 37 mg цинков цианид и 24 mg тетракистрифенилфосфин паладий (0) и сместа се разбърква при 80°С в продължение на още 48 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се разрежда с толуен и се промива с 2М амониев хидроксид (двукратно) и с луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Пречистването чрез радиална хроматография (етилацетат-хексани, след това метанол) дава 58 mg диметилестер на 1-[6-(4-циано-фенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин-
2,2-дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп.
NMR (CDCI3, 500 MHz): 8.07 (d, 1Н, J = 3.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J =
2.5, 9.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.21 (q, 4H, J = 7.5 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),
1.19 (t, 6H, J = 7.0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 424 [M+H]+.
Пример 5
1- [6- (4- [ 1,3,4] Оксадиазол-2-ил-фенокси) -пиридин-З-ил] -1,7,9-триаза109
cnupo [4.5] декан-2,6,8,10-тетраон:
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [M+H] +
5 ύΚ Ах ν-ν 434.371 435.1
Като се следва процедурата за получаване на пиримидинтрион, описана в Пример 1, взаимодействието на диетилестер на 1-[6-(4-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (200 mg, 0.44 mmol) с урея (0.080 g, 1.3 mmol) в 1.3 mL 1М натриев етоксид в етанол дава 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9триаза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон под формата на безцветно твърдо вещество. NMR (CD3OD, 500 MHz): 9.02 (s, 1Н), 8.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 435 [M+H]+.
Подготовка 1:
Диетилестер на 1-[6-(4-карбокси-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксопиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от диетилестер на 1-[6-(4-формил-фенокси)-пиридин-3ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.70 g, 1.64 mmol),
110
натриев карбонат (0.26 g, 1.64 mmol) и 16.4 mL 1:1 третбутилалкохол-вода се третира с калиев перманганат (0.26 g, 1.64 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура сместа се гаси с натриев сулфит, подкислява се с 1М солна киселина и се екстрахира Зх с етилацетат. Смесените органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки диетилестер на 1-(6-(4карбокси-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп (0.5 g). A NMR (CDCI3, 500 MHz): 8.14 (d, 2Н, J = 8.5 Hz), 8.10 (d, 1Н, J = 3.0 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.21 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.21 (t, 6H, J =
7.5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 443 [M+H]+.
Подготовка 2:
Диетилестер на 1-[6-(4-хидразинокарбонил-фенокси)-пиридин-3ил]-5-оксо-пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от получения диетилестер на 1-[6-(4-карбокси-фенокси)пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.4 g, 0.97 mmol), 1-хидроксибензотриазол хидрат (0.176 g, 1.3 mmol), 1,2дихлороетан (0.25 g, 1.3 mmol) и 6 mL метиленхлорид се разбърква в продължение на 20 минути при стайна температура. Сместа се третира с Ьос-хидразид (0.17 g, 1.3 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с 1М солна киселина, с разтвор на натриев бикарбонат и с луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 5 mL 1:1 обем/обем метиленхлорид-трифлуорооцетна киселина, разбърква се в продължение на 1 час при температурата на околната среда и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с 1М натриев хидроксид и с луга, изсушава се над
Ill
натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, давайки диетилестер на 1-[6-(4-хидразинокарбонил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.20 g) под формата на безцветен сироп. HPLC: 2.770 минути.
Подготовка 3:
Диетилестер на 1-[6-(4-[1.3.4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-
3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина:
Смес от получения диетилестер на 1-[6-(4-хидразинокарбонилфенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.20 g, 0.44 mmol), триметилортоформат (0.1 mL, 0.91 mmol) и 1 mL ксилени се загрява при кипене в продължение на 24 часа. Сместа се концентрира във вакуум, давайки диетилестер на 1[6-(4-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-
2,2-дикарбоксилна киселина (0.2 g) под формата на безцветен сироп. MS (APCI, m/z): 467.2 [М+Н]+.
Пример 6
1- [6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил] -1,7,9-триаза-спиро [4.5] декан2,6,8,10-тетраон:
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [М+Н]+
6 °Л сн3 394.39 395.3
112
Kamo се следва процедурата за получаване на пиримидинтрион, описана в Пример 1, взаимодействието на диетилестер на 1-[6-(4-етил)-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-
2,2-дикарбоксилна киселина (200 mg, 0.41 mmol) с урея (0.088 g, 1.4 mmol) в 1.4 mL 1М натриев етоксид в етанол дава 25 mg 1-(6-(4- [1,3,4]оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон под формата на безцветно твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 500 MHz): 8.73 (bs, 2Н), 7.97 (d, 1Н, J = 2.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.81 (q, 2H, J = 7.5 Hz),
2.74 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 8.0 Hz) ppm.
Подготовка 1:
Диетилестер на 1-[6-(4-етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксопиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от диетилестер на 1-[6-(4-уинил-фенокси)-пиридин-3-ил]пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.20 g), 50 mg 10% паладий върху въглен и 20 mL етилацетат се разклаща при налягане на водородния газ 50 psi в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува и се концентрира във вакуум, давайки 0.20 g диетилестер на 1-[6-(4-етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксопиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп. LH NMR (CDC13, 500 MHz): 8.08 (d, 1Н, J = 2.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.21 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.27 (t, 3H, J = 8.0 Hz), 1.20 (t, 6H, J = 7.5 Hz) ppm.
Пример 7
N-{4-[5-(2,6,8,10-Tempaokco-l,7,9-mpua3a-cnupo[4.5]geu-l-UA)пиридин-2-илокси] -бензил}-ацетамид:
113
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [M+H]+
7 6 н Ο 437.415 438.2
Смес от диметилесшер на 1-{6-[4-(третбутоксикарбониламино-метил)-фенокси]-пиридин-3-ил}-пиролидин-2,2дикарбоксилна киселина (0.52 mmol) и 2 mL разтвор на трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид 1:1 обем/обем се разбърква в продължение на 1 час при температурата на околната среда и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в 2.6 mL метиленхлорид и се третира със смола ММР (свързан с полимер N-метилморфолин - тип база, 0.86 g, 1.75 mmol) и се третира с ацетилхлорид (0.055 g, 0.7 mmol). След разклащане в продължение на 24 часа сместа се филтрува и смолата се промива с метиленхлорид. Смесените филтрати се концентрират във вакуум, разтварят се в 1.5 mL 1М натриев етоксид в етанол и се третират с 94 mg урея. След разбъркване в продължение на 10 минути при 80°С, смесите се третират с 2 g свързана с полистирен сулфонова киселина, филтруват се и смолата се промива с 10 mL 2М амоняк в метанол. Смесените филтрати се концентрират във вакуум и се пречистват посредством обратнофазова хроматография (елуент ацетонитрил-водатрифлуорооцетна киселина), последвана от радиална хроматография (10% метанол-метиленхлорид), давайки: N-{4-[5(2,6,8,10-тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2114 илокси]-бензил}-ацетамид под формата на безцветно твърдо вещество. HPLC, време на задържане: 2.201 минути; MS (APCI, m/z): 436 [М-Н]'; 438 [М+Н]+
Подготовка 1:
Диетилестер на 1-[6-(4-винил-фенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин-
2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от диетилестер на 1-[6-(4-бромо-фенокси)-пиридин-3ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (5.8 g, 12.2 mmol), винилтрибутилкалай (3.9 mL, 12.3 mmol), тетракистрифенилфосфинпаладий (0) (0.60 g, 0.52 mmol) и 24 mL толуен се загрява до кипене в продължение на 1 час. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира във вакуум и се пречиства посредством гелна хроматография върху силикагел (Flash 40, 20%-50% етилацетат-хексани), давайки 4.8 g диетилестер на 1-[6-(4-винилфенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп.
Подготовка 2:
Диетилестер на 1-[6-(4-формил-фенокси)-пиридин-3-ил]пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от диетилестер на 1-[6-(4-винил-фенокси)-пиридин-3ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (4.8 g, 11.3 mmol), натриев метаперйодад (4.8 g, 22 mmol), осмиев тетроксид (10 mg) и 2:1 диоксан-вода (189 mL) се разбърква в продължение на 6 часа при температура на околната среда. Сместа се гаси с натриев сулфит, разрежда се с вода и се екстрахира Зх с етилацетат. Смесените органични фази се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки диетилестер на 1-[6-(4-формил-фенокси)-пиридин-3-ил]пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп (4.6 g).
115
Подготовка 3:
Диметилестер на 1-{6-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-фенокси]-пиридин-3-ил}-пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Смес от диетилестер на 1-[6-(4-формил-фенокси)-пиридин-3ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.1 g, 0.24 mmol), третбутоксикарбониламид (0.083 g, 0.71 mmol), триетилсилан (0.11 mL, 0.083 g, 0.71 mmol) и ацетонитрил (1 mL·) се третира с трифлуорооцетна киселина (0.035 mL, 0.46 mmol) и се разбърква в продължение на 48 часа при температурата на околната среда. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум, давайки диметилестер на 1-{6-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил) -фенокси] -пиридин-3 -ил} -пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп.
Следващите съединения са получени съгласно методи, аналогични на тези от Пример 7, като, когато е уместно, се въвежда точния пиридин и диестер:
Таблица 2
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [М + Н] +
8 н •Л 451.443 452.2
0
116
9 0 1 Τ-ν 0 465.47 466.2
10 н °ф Ти 0 479.497 480.2
11 °γΝ у° “А Чу ХХ«у 0 477.481 478.4
Пример 12
1- [6- (4-Пиразол- 1-илметил-фенокси) -пиридин-З-ил] -1,7,9триаза-спиро [4.5] декан-2,6,8,10-тетраон:
Пример № Структура Молекулно тегло MS (APCI, m/z): [М+Н]+
12 ЧЧ, 0 446.43 447.2
117
Kamo се следва процедурата за получаване на пиримидинтрион, описана в Пример 1, взаимодействието на диметилестер на 5-оксо-1-[6-(4-пиразол-1-илметйл-фенокси)пиридин-3-ил]-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.2 g, 0.4 mmol) с урея (0.074 g, 1.2 mmol) в 1.2 mL 1М натриев етоксид в етанол дава 6 mg 1-[6-(4-пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9триаза-спиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон под формата на безцветно твърдо вещество. ХН NMR (CD3OD, 500 MHz): 7.99 (d, 1Н, J = 2.5 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.35 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 5.38 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 447.2 [M+H]+.
Подготовка 1:
Диетилестер на 1-[6-(4-хидроксиметил-фенокси)-пиридин-3-ил]5-оксо-пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Диетилестер на 1-[6-(4-хидроксиметил-фенокси)-пиридин-3-ил]5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина: Към разтвор на диетилестер на 1-[6-(4-формил-фенокси)-пиридин-3-ил]-пиролидин-2,2дикарбоксилна киселина (1.0 g, 2.3 mmol) в 30 mL етанол при 0°С се прибавя натриев борохидрид (0.090 g, 2.3 mmol). След разбъркване в продължение на 3 часа сместа се концентрира във вакуум, разрежда се с етилацетат и вода и водният слой се подкислява внимателно с 1М солна киселина, след което се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се екстрахира трикратно с етилацетат и смесените органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки 0.80 g (80%) диетилестер на 1[6-(4-хидроксиметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп. У NMR (CDCI3, 400 MHz): 8.04 (d, 1Н, J = 2.4 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J
118 = 8.8 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.19 (q, 4H, J = 7.6 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.18 (t, 6H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 429.1 [M+H]+.
Подготовка 2:
Диетилестер на 1-[6-(4-бромометил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5оксо-пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Към разтвор на диетилестер на 1-[6-(4-хидроксиметилфенокси)-пиридин-3;ил]-5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.80 g, 1.9 mmol) в 9.4 mL метиленхлорид се прибавя триетиламин (0.46 mL, 0.33 g, 3.3 mL). След охлаждане до -40°С сместа се третира с метансулфонилхлорид (0.20 mL, 0.30 g, 2.61 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час допълнително се прибавят 0.10 mL метансулфонилхлорид и 0.4 mL триетиламин и разбъркването продължава 1 час. През тръбичка се прибавя разтвор на безводен литиев бромид (1.6 g, 19 mmol, изсушен преди употреба на пламък във вакуум) в тетрахидрофуран (20 mL), сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Разрежда се с етилацетат и органичната фаза се промива с вода, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се филтрува през слой от силикагел при елуиране с 1:1 етилацетат-хексани, давайки 0.65 g диметилестер на 1-[6-(4-бромометил-фенокси)-пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2дикарбоксилна киселина под формата на безцветен сироп. 4Н NMR (CDC13, 500 MHz): 8.07 (d, 1Н, J = 3.0 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.53 (s, 2H), 4.22 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.20 (t, 6H, J = 7.0 Hz) ppm.
Подготовка 3:
Диметилестер на 5-оксо-1-[6-(4-пиразол-1-илметил-фенокси)пиридин-3-ил]-пиролидин-2.2-дикарбоксилна киселина:
Към разтвор на диетилестер на 1-[6-(4-бромометил-фенокси)
119 пиридин-3-ил]-5-оксо-пиролидин-2,2-дикарбоксилна киселина (0.2 g, 0.4 mmol) в 0.8 mL диметилформамид се прибавят пиразол (0.056 g, 0.82 mmol) и калиев карбонат (0.11 g, 0.82 mmol). След разбъркване в продължение на 24 часа при 50°С сместа се разрежда с вода, екстрахира се трикратно с етилацетат и смесените органични фази се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки суровия продукт под формата на безцветен сироп, който се използва направо в следващия етап. MS (APCI, m/z): 479.2 [М+Н]+.
Въпреки че изобретението беше описано и пояснено по отношение на някои отделни негови изпълнения, специалистът в тази област на техниката може да прецени, че могат да бъдат направени различни адаптации, промени, модификации, замествания, заличавания или прибавяния на процедури и протоколи, без това да доведе до отклоняване от смисъла и обхвата на изобретението. Например могат да бъдат приложени ефективни дозировки, различни от отделните дозировки, изложени тук по-горе, в резултат на различията в отговора на бозайника, лекуван за всяка от индикациите с посочените по-горе съединения от изобретението. Също така наблюдаваните специфични фармакологични отговори, могат да варират съгласно и в зависимост от отделните избрани активни съединения или от това дали присъстват фармацевтични носители, както и от вида на формулировката и от използвания начин на прилагане и такива очаквани вариации или разлики в резултатите се разглеждат в съответствие със задачите и изпълненията на настоящето изобретение. Следователно се има предвид че изобретението ще се определи от обхвата на претенциите, които следват, и че тези претенции ще се интерпретират толкова широко, колкото би могло да се приеме.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула:
    I където споменатият А е 5-7-членен хетероциклен пръстен, избран от групата, състояща се от:
    X-Y-Z-G
    121 където всеки един от R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10,
    11 12 13
    R , R и R е независимо избран от групата, състояща се от водород, (СрС^алкил, (СрСДалкенил, (СрСДалкинил, (Сб-Сю)арил, (С1-Сю)-хетероарил, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил; където всеки един от споменатите (СрС^алкил, (Сб-Сю)арил, (Ci-Cio)xemepoapuA, (Сз-С8)циклоалкил и (С1-Сю)хетероциклил може да бъде евентуално заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с 1-3 заместителя на пръстен, независимо избрани от хало, (Ср С4)алкил, (С1-С4)алкокси, -CN, -OH и -NH2;
    X е (Сб-Сю)арил или (С1-Сю)хетероарил;
    Y е избран от групата, състояща се от връзка, кислород, сяра, >С—О, >SO2, >S=O, -СН2-, -СН2О-, -О(СН2)п-, -CH2S-,
    -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14,
    -NR14(CH2)„-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)„-, -CH=CH-, -G.C-, -[N(R14)]122 so2- U -so2[N(r14)]-;
    n е цяло число om едно go четири;
    R14 е водород или (СрСДалкил;
    Z е избран от групата, състояща се от (Сб-Сю)арил, (С3С8)циклоалкил, (СрСцДхетероциклил и (СрСцДхетероарил; където една или две въглерод-въглеродни единични връзки от споменатия (Сз-С8)циклоалкил или (СрСцДхетероциклил могат евентуално да бъдат заменени с въглерод-въглеродни двойни връзки;
    където всеки един от споменатите X или Ζ може евентуално да бъде независимо заместен при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или два заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрСДалкил, (Ср СДперфлуороалкил, (СрС4)перфлуороалкокси, (Сц-СДалкокси и (С3С8)циклоалкилокси;
    G е R15-(CR16R17)p-; където G е заместител при всеки един пръстенен въглероден атом на Z, годен да образува допълнителна връзка, и е ориентиран в позиция, различна от алфа спрямо мястото на прикрепване на пръстена Z към Y;
    р е цяло число от 0 до 4;
    R е независимо избран от групата, състояща се от хало, -CN, -NO2, ОН, (СрСДалкенил, (С^СДалкинил, (С1-С4)18 18 18 перфлуороалкил, перфлуоро(СрС4)алкокси, R -, R -0-, R -(Ср СДалкил-О-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, r22-o123 (C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-;
    (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- u (R19R20)N-(C=O)-O-;
    1617 всеки един om R u R е независимо избран om водород и (СрС^алкил;
    1617 или R и R могат евентуално да бъдат взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образувайки 5 до 10-членен карбоциклен пръстен;
    18 19 2021
    R , R , R и R са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (СрС^алкил, (Сб-Сю)арил, (Сз-С8)циклоалкил, (QС1о)хетероарил и (С1-Сю)хетероциклил; където споменатите (СбСц))арилови, (Сз-С8)циклоалкилови, (С1-Сю)хетероарилови и (CjС1о)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрС^алкил, (С1-С4)перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (СрС4)алкокси, амино, (С1-С4)алкил-МН-, [(С1-С4)алкил]2-Н- и (Сз-С8)циклоалкилокси; където споменатите (Сз-С8)циклоалкилови и (Сч-Сдо)хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (Ср С1о)хетероарилови и (С1-Сю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкил-(С=О)-;
    или R19 и R20 могат евентуално да бъдат взети заедно с
    124 азота, към който са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен;
    19 21 или R и R могат евентуално да бъдат взети заедно с азота, въглерода или кислорода, към който са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен;
    R е избран от групата, състояща се от (Сф-С^алкил, (СбСц))арил, (Сз-С8)циклоалкил, (С1-Сю)хетероарил и (СрСю)хетероциклил; където споменатите (Сб-Сю)арилови, (Сз-Cg)циклоалкилови, (С1-Сц))хетероарилови и (СрС^хетероциклилови структури могат да бъдат евентуално заместени при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един до три заместителя на пръстен, независимо избрани от F, Cl, Br, CN, ОН, (СрСДалкил, (СрС^перфлуороалкил, (С1-С4)перфлуороалкокси, (СрСДалкокси, амино, (Сф-СДалкил-МН-, [(Ср Сфалкил^-Х- и (Сз-С8)циклоалкилокси; където споменатите (С3С8)циклоалкилови и (СрСц^хетероциклилови структури могат също така евентуално да бъдат заместени с оксо; където споменатите (С1-С1о)хетероарилови и (С1-Сю)хетероциклилови структури могат евентуално да бъдат заместени при всеки пръстенен азотен атом, годен да поддържа допълнителен заместител, с един до два заместителя на пръстен, независимо избрани от групата, състояща се от (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкил-(С=О)-;
    21 22 или R и R могат евентуално да бъдат взети заедно с азота, кислорода или сярата, към които са прикачени, образувайки 3 до 8-членен хетероциклен пръстен;
    или техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което
    125 споменатият А е избран от групата, състояща се от
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където споменатият X е (Сб-Сю)арил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където споменатият X е (С1-Сю)хетероарил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където споменатият Y е кислород.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където споменатият G е R15-(CR16R17)p-, където р е 0.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където споменатият G е R15-(CR16R17)p-, където р е цяло число от 1 до 4.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е избрано от групата, състояща се от:
    1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триаза-спиро[4.5]декан-
    2,6,8,10-тетраон;
    1-[6-(4-Флуоро-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,8,10-триазаспиро[5.5]ундекан-2,7,9,11-тетраон;
    4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин2-илокси]-бензонитрил;
    1-[6-(4-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
    1-[6-(4-Етил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триаза-спиро[4.5]126 декан-2,6,8,10-тетраон;
    М-{4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-ацетамид;
    N-{4-[5-{2,6,8,10-Tempaokco-l,7,9-mpua3a-cnupo[4.5]geu,-l-uA)пиридин-2-илокси] -бензил} -пропионамид;
    М-{4-[5-(2,6,8,10-Тетраоксо-1,7,9-триаза-спиро[4.5]дец-1-ил)пиридин-2-илокси]-бензил}-бутирамид;
    Пентанова киселина, 4-(5-(2,6,8,10-тетраоксо-1,7,9-триазаспиро[4.5]дец-1-ил)-пиридин-2-илокси]-бензиламид;
    С Циклобутанкарбоксилна киселина, 4-(5-(2,6,8,10-тетраоксо-1,7,9триаза-спиро [4.5 ] д ец-1 -ил) -пиридин-2-илокси] -бензиламид;
    1-(6-(4-Бромо-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триаза-спиро(4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
    1-(6-(4-Пиразол-1-илметил-фенокси)-пиридин-3-ил]-1,7,9-триазаспиро[4.5]декан-2,6,8,10-тетраон;
    и негова фармацевтично приемлива сол.
  9. 9. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение на състояние, г- избрано от групата, състояща се от разстройства в свързваща тъкан, възпалителни болести, имунологични/алергични разстройства, инфекционни болести, респираторни болести, сърдечно-съдови болести, очни болести, метаболитни болести, разстройства на централната нервна система, чернодробни/ бъбречни болести, репродуктивни разстройства, стомашни разстройства, кожни смущения и карциноми у бозайник, в това число човек, съдържащ количество от съединение съгласно претенция 1, ефективно за такова лечение, и фармацевтично приемлив носител.
  10. 10. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за
    127 получаване на медикамент за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства в свързваща тъкан, възпалителни болести, имунологични/алергични разстройства, инфекционни болести, респираторни болести, сърдечно-съдови болести, очни болести, метаболитни болести, разстройства на централната нервна система, чернодробни/ бъбречни болести, репродуктивни разстройства, стомашни разстройства, кожни смущения и карциноми у бозайник, в това число човек, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение съгласно претенция 1, ефективно за лечение на такова състояние.
  11. 11. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение чрез инхибиране на матриксни металопротеинази у бозайник, в това число човек, съдържащ количество от съединение съгласно претенция 1, ефективно за такова лечение, и фармацевтично приемлив носител.
BG107653A 2000-10-26 2003-03-20 Спиро-пиримидин - 2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназa BG107653A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24338900P 2000-10-26 2000-10-26
PCT/IB2001/001986 WO2002034753A2 (en) 2000-10-26 2001-10-23 Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107653A true BG107653A (bg) 2003-12-31

Family

ID=22918584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107653A BG107653A (bg) 2000-10-26 2003-03-20 Спиро-пиримидин - 2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназa

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1332146A2 (bg)
JP (1) JP2004518635A (bg)
KR (1) KR20040004412A (bg)
CN (1) CN1501937A (bg)
AP (1) AP2001002318A0 (bg)
AR (1) AR035069A1 (bg)
AU (1) AU2002210813A1 (bg)
BG (1) BG107653A (bg)
BR (1) BR0114913A (bg)
CA (1) CA2425283A1 (bg)
CZ (1) CZ20031083A3 (bg)
EA (1) EA005762B1 (bg)
EC (1) ECSP034567A (bg)
EE (1) EE200300196A (bg)
GT (1) GT200100213A (bg)
HN (1) HN2001000244A (bg)
HR (1) HRP20030332A2 (bg)
HU (1) HUP0301577A3 (bg)
IL (1) IL154948A0 (bg)
IS (1) IS6762A (bg)
MA (1) MA26957A1 (bg)
MX (1) MXPA03003735A (bg)
NO (1) NO20031853L (bg)
OA (1) OA12529A (bg)
PA (1) PA8531401A1 (bg)
PE (1) PE20020589A1 (bg)
PL (1) PL366201A1 (bg)
SK (1) SK4972003A3 (bg)
SV (1) SV2003000705A (bg)
TN (1) TNSN01149A1 (bg)
WO (1) WO2002034753A2 (bg)
ZA (1) ZA200302190B (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368323B1 (en) 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
MXPA03005870A (es) 2001-02-14 2005-02-14 Warner Lambert Co Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
WO2003091252A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Spirobarbituric acid derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteases
AU2003219410A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2003216660A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
WO2004014923A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249477A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
WO2004014378A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ES2283851T3 (es) 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014375A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
BR0313724A (pt) 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
MXPA05001603A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados monociclicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US7208490B2 (en) 2002-10-07 2007-04-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
FR2858232B1 (fr) * 2003-07-29 2006-03-03 Pierre Potier Utilisation d'un derive de biguanide pour proteger la peau des radiations uvb
EP1737464B1 (en) * 2004-04-01 2008-07-23 F. Hoffmann-La Roche AG Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases
DOP2006000268A (es) 2005-12-22 2007-07-31 Pfizer Prod Inc Agentes antibacterianos
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
CN102285934B (zh) * 2009-01-08 2013-08-14 四川大学 螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途
CA2892621C (en) * 2012-12-10 2021-02-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative
KR101594506B1 (ko) * 2014-03-20 2016-02-17 한국화학연구원 골 관련 질환 치료용 조성물
EP3153166B1 (en) 2014-06-09 2022-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
WO2020113088A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN110092790B (zh) * 2019-06-11 2020-07-24 东北农业大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
WO2025226895A1 (en) * 2024-04-24 2025-10-30 Septerna, Inc. Agonists of parathyroid hormone 1 and incretin receptors comprising substituted or modified diaminomethylene pyrimidine-2,4,6-triones
WO2025226892A1 (en) * 2024-04-24 2025-10-30 Septerna, Inc. Spirocycle-containing diaminomethylene pyrimidine-2,4,6-trione agonists of parathyroid hormone 1 and incretin receptors
CN121648128A (zh) * 2026-02-03 2026-03-13 华中科技大学同济医学院附属同济医院 特拉唑嗪或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肝纤维化的药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714093A (en) * 1970-05-19 1973-01-30 American Home Prod Spiro [heterocycloalkyl-2'(1'h)-quinazoline]-4'(3'h)-ones
AU746853B2 (en) * 1997-06-21 2002-05-02 Roche Diagnostics Gmbh Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
PA8498701A1 (es) * 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002210813A1 (en) 2002-05-06
EP1332146A2 (en) 2003-08-06
HN2001000244A (es) 2003-11-07
JP2004518635A (ja) 2004-06-24
EA005762B1 (ru) 2005-06-30
SK4972003A3 (en) 2004-05-04
NO20031853D0 (no) 2003-04-24
BR0114913A (pt) 2003-07-01
MXPA03003735A (es) 2003-07-28
OA12529A (en) 2006-06-02
EE200300196A (et) 2003-10-15
KR20040004412A (ko) 2004-01-13
GT200100213A (es) 2002-07-03
TNSN01149A1 (fr) 2005-11-10
WO2002034753A2 (en) 2002-05-02
IL154948A0 (en) 2003-10-31
IS6762A (is) 2003-03-27
PA8531401A1 (es) 2003-06-30
WO2002034753A3 (en) 2002-08-15
CA2425283A1 (en) 2002-05-02
EA200300306A1 (ru) 2003-08-28
HUP0301577A2 (hu) 2003-11-28
HRP20030332A2 (en) 2003-06-30
AP2001002318A0 (en) 2001-12-31
HUP0301577A3 (en) 2006-02-28
SV2003000705A (es) 2003-01-13
PE20020589A1 (es) 2002-07-06
MA26957A1 (fr) 2004-12-20
ZA200302190B (en) 2004-04-28
ECSP034567A (es) 2003-06-25
CN1501937A (zh) 2004-06-02
AR035069A1 (es) 2004-04-14
NO20031853L (no) 2003-06-23
PL366201A1 (en) 2005-01-24
CZ20031083A3 (cs) 2004-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107653A (bg) Спиро-пиримидин - 2,4,6-трионови инхибитори на металопротеиназa
EP1501833B1 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6841671B2 (en) Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6706723B2 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6919332B2 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
EP1501834B1 (en) Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
MXPA02001561A (es) Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas.
US6897223B2 (en) Pyridine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
US20040006057A1 (en) Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors