CZ20031250A3 - Deriváty kyanopyrrolidinu - Google Patents

Deriváty kyanopyrrolidinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20031250A3
CZ20031250A3 CZ20031250A CZ20031250A CZ20031250A3 CZ 20031250 A3 CZ20031250 A3 CZ 20031250A3 CZ 20031250 A CZ20031250 A CZ 20031250A CZ 20031250 A CZ20031250 A CZ 20031250A CZ 20031250 A3 CZ20031250 A3 CZ 20031250A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
optionally substituted
hydrogen
cyano
Prior art date
Application number
CZ20031250A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Fukushima
Akira Hiratate
Masato Takahashi
Kazuya Kameo
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20031250A3 publication Critical patent/CZ20031250A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DERIVÁTY KYANOPYRROLIDINU
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kyanopyrrolidinu.
Dosavadní stav techniky
Dipeptidylová peptidáza IV (DPP IV) je druh šeřinových proteáz, které mohou hydrolyzovat dipeptid z peptidového řetězce, který má prolin nebo alanin na druhé pozici od Nterminálu. DPP IV je rozšířená v různých tkáních (včetně ledvin a jater) a plazmě a účastní se metabolizmu různých fyziologicky účinných peptidů.
Nedávno se přišlo na to, že DPP IV se účastní metabolizmu glukogonového peptidu-1 (GLP-1). Tedy DPP IV hydrolyzuje dipeptid N-terminálu His-Ala z GLP-1, tím je GLP-1 inaktivován a inaktivovaný produkt působí jako antagonista GLP-1 receptoru.
Bylo nalezeno, že GLP-1 má fyziologické účinky jako je akcelerační účinek vylučování inzulínu z pankreatu, prodlužující účinek na dobu vyprazdňování žaludku nebo inhibiční účinek na přijímání potravy. Proto inhibice DPP IV zvýší účinek GLP-1, zvýší účinek inzulínu a zvýší metabolizmus glukózy, a proto se očekává, že inhibice DPP IV bude vhodná pro léčbu cukrovky typu 2.
Dále bylo objeveno, že DPP IV se účastní metabolizmu neuropeptidu Y, který je druhem neuropeptidů, aktivace T-buněk, což jsou imunitní buňky, adhezi rakovinových buněk na endotelium nebo invaze HIV virů do lymfocytů. Proto je inhibice DPP IV považována za vhodnou při léčbě imunitních onemocnění, atd.
Dále byla nalezena vysoká hladina DPP IV ve fibroblastech kůže lidí s psoriázou, revmatickou artritidou a kožním onemocněním neznámého původu a vysoká aktivita DPP IV byla nalezena u subjektů s benigní prostátíckou hypertrofii.
Mezi dosud známými sloučeninami inhibujícími DPP IV jsou sloučeniny, které jsou substituované atomem fosforu v pozici 2 na pyrrolidinu (J. Med. Chem., 37, 3969 až 3976, 1994) a sloučeniny, které jsou substituované atomem boru v pozici 2 na pyrrolidinu {Biochemistry, 32, 8723 až 8731, 1993). Také jsou známé sloučeniny, které jsou substituované kyanovou skupinou v pozici 2 na pyrrolidinu {Arch. Biochem. Biophys., 323, 148 až 152, 1995, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1163 až 1166, 1996, Biochemistry, 38, 11597 až 11603, 1999), ale není zde zpráva o žádných inhibitorech derivátů 2-kyanopyrrolidinu, které mají substituenty v pozici 3- nebo 4-.
• · ···· ·· ···· • · · · · ·
-2Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout deriváty kyanopyrrolidinu, které mají vynikající inhibiční účinek na DPP IV.
Podstata vynálezu
Jako výsledek pokračujících rozsáhlých studií pro dosažení výše zmíněného předmětu bylo nalezeno, že některé kyanopyrrolidinové deriváty mají výborný inhibiční účinek na DPP IV a tedy byl proveden předkládaný vynález.
Jedena z části předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeninu představovanou obecným vzorcem I (dále uvedená jako „sloučenina předkládaného vynálezu“):
kde R1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R2 je vodíkový atom, halogenový atom, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R1 a R2 společně tvoří oxo, hydroxyimino, alkyloxyimino skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
R3 a R4 jsou každý vodíkový atom, halogenový atom, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 společně tvoří oxo, hydroxyimino, alkyloxyimino skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
X je kyslík nebo síra,
Y je -CR5R6- kde R5a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodíkový atom, halogenový atom, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně • · • · · · • · ···· □ · ···· · · · · ·
- J - · · ·· · ···· ···· ··· ·· ··· ·· ·· substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11 (kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina), -CONHR12 (kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13 (kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina)) a -OR14 (kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu), nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, amino skupinu, aminokarbonylovou skupinu a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo -CR7R8-CR9R10- kde R7, R8, R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodík, halogen, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11 (kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina), -CONHR12 (kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13 (kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina)) a -OR14 (kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu), nebo R7 a R9 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo
bicykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
Z je vodík, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11 (kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč. butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina), -CONHR12 (kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13 (kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina)) a -OR14 (kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu), nebo Y a Z společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cyklickou aminovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a -OR15 (kde R15 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminokarbonylmethylová skupina nebo benzylová skupina) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Nejlepší způsob provedení vynálezu
Jiná část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce (1) kde R1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a R2, R3 a R4 jsou každý vodíkový atom, halogenový atom, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce (1) kde R1 je atom fluoru nebo chloru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce (1) kde R1 je atom fluoru a R2 je vodíkový atom, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I kde R1 je atom fluoru a R2, R3 a R4 jsou každý vodíkový atom, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce II:
CN (Π), kde X, Y a Z jsou definované výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde X je atom kyslíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde Y je -CH2-, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde Y je -CH2- a Z je větvený nebo cyklický alkyl obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, který je volitelně substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde Y je -CH2- a Z je tórc.butylová skupina, (l-hydroxy-methyl)cyklopentylová skupina nebo (2-hydroxy-l,l-dimethyl)ethylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde Y je CR5R6- (kde R5 je vodík) a Z je vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde Y je -CR5R6- (kde R5 je vodík, R6 je větvená cyklická skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku) a Z je vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje kyanopyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo II kde Y je -CH[CH(CH3)2]-, -CH[C(CH3)3]- nebo -CH[CH(CH3)CH2CH3]- a Z je vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
« Φ φ φ · φφφφ φ φ φφ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ •Φ φφφφ
-6Další část předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku výše uvedené kyanopyrrolidinové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje výše uvedené farmaceutické přípravky pro prevenci nebo léčbu nemocí nebo stavů, které se dají zlepšit pomocí inhibice dipeptidylpeptidázy IV.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje výše uvedené farmaceutické přípravky kde nemoc nebo stav, který se dá zlepšit pomocí inhibice dipeptidylpeptidázy IV je cukrovka.
Další část předkládaného vynálezu poskytuje výše uvedené farmaceutické přípravky kde nemoc nebo stav, který se dá zlepšit pomocí inhibice dipeptidylpeptidázy IV je imunitní porucha.
V předkládaném vynálezu „řetězec“ znamená nevětvený nebo větvený řetězec.
Halogenový atom představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkoxylovou skupinu, její příklady jsou methoxy skupina, ethoxy skupina, propoxy skupina, isopropoxy skupina, butoxy skupina, isobutoxy skupina, fóre. butoxy skupina, cyklopropylmethoxy skupina, pentyloxy skupina a isopentyloxy skupina.
Alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, její příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sec.butylová skupina, terč. butylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, pentylová skupina a isopentylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklobutylmethylová skupina a 1-ethylpropylová skupina.
Alkoxyiminová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku znamená imino skupinu substituovanou přímou, větvenou nebo cyklickou alkoxylovou skupinou, její příklady jsou methoxyiminová skupina, ethoxyiminová skupina, propoxyiminová skupina, isopropoxyiminová skupina, butoxyiminová skupina, isobutoxyiminová skupina, terč. butoxyiminová skupina, cyklopropylmethoxyiminová skupina, pentyloxyiminová skupina a isopentyloxyiminová skupina.
Alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je substituovaná nebo není substituovaná, její příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sec. butylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina a isopentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, • · · · · · ·· · ·· ···· • · · · · · · ·· · • · ····· · · · π · · · ♦ ♦ · · · · ·
-/- · · · · ····· ···· ··· «· »·· ·· ·· cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku (např. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina), cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku (např. cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina nebo cyklooktenylová skupina), bicykloalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná (např. bicyklopentylová skupina, bicyklohexylová skupina, bicykloheptylová skupina, bicyklooktylová skupina, bicyklononylová skupina nebo bicyklodecylová skupina), bicykloalkenylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná (např. bicyklopentenylová skupina, bicyklohexenylová skupina, bicykloheptenylová skupina, bicyklooktenylová skupina, bicyklononenylová skupina nebo bicyklodecenylová skupina), můstková cyklická uhlovodíková skupina (např. adamantylová skupina, bomylová skupina, norbomylová skupina, pinanylová skupina, thujylová skupina, karylová skupina nebo kamfanylová skupina), a alkylová skupina u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11 (kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina), -CONHR12 (kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13 (kde m je číslo od 1 do 5 a R je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina)) a -OR14 (kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu).
Příklady substituované fenylové skupiny volitelně substituované fenylové skupiny jsou fenylová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (např. 4-hydroxyfenylová skupina, 3,4-diethoxyfenylová skupina).
Příklady substituované pyridylové skupiny volitelně substituované pyridylové skupiny jsou pyridylová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující kyanovou skupinu, nitro skupinu, halogen a aminokarbonylovou skupinu (např. 5-kyanopyridin-2-yl, 5-nitropyridin-2-yl, chlorpyridin-2-yl nebo 5-aminokarbonylpyridin-2-yl).
Příklady hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku jsou hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 1-hydroxypropylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, l-(hydroxymethyl)ethylová skupina, *4 4 · · 4 • 4 4 ·· * · · · • 44« 444 44 ·
4 44444 44 4
4444 4444 4
4 4 44 4 4 4 · 4
4444 444 44 444 44 44
1-hydroxy-1-methyl ethylová skupina, 4-hydroxybutylová skupina a 5-hydroxypentylová skupina.
Příklady alkylthiové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku jsou methylthiová skupina, ethylthiová skupina, propylthiová skupina, isopropylthiová skupina, butylthiová skupina, terč.butylthiová skupina a pentylthiová skupina.
Alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná, znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, její příklady jsou alkenylové skupiny (např. vinylová skupina, allylová skupina, propenylová skupina, isopropenylová skupina, butenylová skupina, isobutenylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, cyklopentenylová skupina nebo cyklohexenylová skupina) a alkenylová skupina u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu a přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná znamená cykloalkylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, její příklady jsou cykloalkylová skupina (např. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina) a cykloalkylová skupina u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná znamená cykloalkenylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, její příklady jsou cykloalkenylová skupina (např. cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina nebo cyklooktenylová skupina) a cykloalkenylová skupina, u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Bicykloalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná znamená bicykloalkylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, její příklady jsou bicykloalkylová skupina (např. bicyklopentylová skupina, bicyklohexylová skupina, bicykloheptylová skupina, bicyklooktylová skupina, bicyklononylová skupina nebo
Μ «4 «« • · · • » · · >
• · « · » • · · ♦* ·»#·
-9bicyklodecylová skupina) a bicykloalkylová skupina u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Bicykloalkenylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná znamená bicykloalkenylovou skupinu, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, její příklady jsou bicykloalkenylová skupina (např. bicyklopentenylová skupina, bicyklohexenylová skupina, bicykloheptenylová skupina, bicyklooktenylová skupina, bicyklononenylová skupina nebo bicyklodecenylová skupina) a bicykloalkenylová skupina u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Cyklická aminová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná znamená cyklickou aminovou skupinu, která má alespoň jeden atom dusíku a volitelně alespoň jeden atom kyslíku a síry v kruhu, a která je substituovaná nebo nesubstituovaná, její příklady jsou cyklická aminová skupina (např. aziridyl, azetidyl, pyrrolidyl, imidazolidyl, oxazolidyl, thiazolidyl, piperidyl, morfolinyl, azabicykloheptyl nebo azabicyklooktylová skupina), cyklická aminová skupina, která je kondenzována s benzenovým jádrem nebo pyridinovým jádrem a cyklická aminová skupina (zahrnující ty, jež jsou kondenzované s benzenovým kruhem nebo pyridinovým kruhem), u které je vodíkový atom substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a -OR15 (kde R15 je přímá nebo větvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminokarbonylmethylová skupina nebo benzylová skupina).
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli s minerálními kyselinami jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, a soli s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina maleová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina methansulfonová.
Upřednostňované sloučeniny předkládaného vynálezu jsou následující:
·*·* · *9 9999 • · 9 9 9*9 ·> * 9
9 9 9 999 9 9 9
9999 9999 9
- 10 - · 9 99 9 9999 1V 9999 999 99 999 99 «·
Vzhledem k inhibiční účinnosti DPP IV, R1 je přednostně halogenový atom, zvláště pak atom fluoru. R2 je přednostně vodík nebo halogenový atom, zvláště pak vodík.
Ve vzorcích (1) nebo (2), když Y je -CH2-, Z je přednostně alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, volitelně substituovanou fenylovou skupinu a -NHR11 (kde R11 je volitelně substituovaná pyridylová skupina). V tomto případě Z je přednostně větvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přednostněji pak větvená alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkyl ovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo adamantylovou skupinu, nejlépe pak terč. butylovou skupinu, (l-hydroxymethyl)cyklopentylovou skupinu nebo (2-hydroxy-1,1 -dimethyl)ethylovou skupinu.
Ve vzorcích (1) nebo (2) je upřednostňováno, když Y je -CR5R6- (kde R5 je atom vodíku, R6 je volitelně substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku) nebo -CR7R8-CR9R10- (kde R8 a R10 jsou atomy vodíku, R7 a R9 dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku), Z je H nebo -CH3.
V tomto případě je dále upřednostňováno, že když Y je -CR5R6- (kde R5 je atom vodíku, R6 je větvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a -OR14 (kde R14 je přímá nebo větvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylová skupina)), Z je H. Dále je upřednostňováno, že když Y je -CR5R6- (kde R5 je atom vodíku, R6 je větvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku), Z je H, a obzvláště je upřednostňováno, že když Y je -CH[CH(CH3)2]-, -CH[C(CH3)3]- nebo CH[CH(CH3)CH2CH3]-, Z je vodík.
Ve vzorcích (1) nebo (2) upřednostňované příklady volitelně substituované cyklické aminové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která jsou tvořené společně pomocí Y a Z s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, jsou pyrrolidylová skupina, piperidylová skupina a cyklická aminová skupina, která je tvořená kondenzací pyrolidylové skupiny nebo piperidylové
- 11 benzenového jádra, a upřednostňované substituenty zahrnují hydroxylovou skupinu nebo -OR15 (kde R15 je definován výše).
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou inhibovat dipeptidylpeptidázu IV a proto zvyšují účinek inzulínu, zlepšují metabolizmus glukózy a mohou přispívat k inhibici metabolismu neuropeptidu Y, inhibovat účinek T-buněk, inhibovat adhezi nádorových buněk na endothelium a působit preventivně proti invazi HIV virů do lymfocytů.
Proto předkládaný vynález poskytuje farmaceutické přípravky pro prevenci nebo léčbu nemocí nebo stavů, jež je možné zlepšit pomocí inhibice dipeptidylpeptidázy IV, například cukrovky (zvláště typ 2), imunitních nemocí, artritidy, obezity, osteoporózy, stavy glukózové tolerance, benigní prostatické hypertrofie nebo nemocí kůže.
Farmaceutický přípravek pro imunitní nemoci zahrnuje imunosupresory pro transplantaci tkání, například inhibitory uvolňování cytokinů při různých autoimunitních nemocech jako je zánětlivá enteritis, roztroušená skleróza nebo chronická revmatická artritida (RA), léčiva vhodné pro prevenci nebo léčbu AIDS pomocí prevence invaze HIV do T-buněk, léčiva pro odstranění metastází, zvláště odstranění metastází prsních a prostatických nádorů v žaludku.
Farmaceutický přípravek předkládaného vynálezu může být podávaný systematicky nebo lokálně, nebo orálně nebo parenterálně stejně jako rektálně, subkutánně, svalově, intravenózně nebo perkutánně. Pro použití sloučenin předkládaného vynálezu jako farmaceutických přípravků, jakákoliv forma dávkování může být vhodně vybrána jako nutná z pevných přípravků, kapalných přípravků a jiných přípravků. Farmaceutický přípravek předkládaného vynálezu může být vyroben kombinací sloučeniny předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Specificky se mohou vyrábět tabletky, pilulky, kapsle, granule, prášky, jemné prášky, roztoky, emulze, suspenze nebo injekční přípravky tak, že se přidá vhodná pomocná látka, plnidlo, vazivo, dezintegrátor, potahovací činidlo, cukerné potahovací činidlo, pH modulátor, rozpouštěcí činidlo, nebo vodné nebo nevodné rozpouštědlo podle konvenčních farmaceutický technik. Pomocné látky a plnidla obsahují laktózu, stearát hořečnatý, škrob, talek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, olivový olej, sezamový olej, kakaové máslo, ethylenglykol a jiné konvenční materiály.
Dále sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být připravené ve formě inkluzních sloučenin s α-, β- nebo γ-cyklodextrinem, nebo methylovaným cyklodextrinem.
Dávka sloučeniny předkládaného vynálezu závisí na nemoci, podmínkách, hmotnosti těla, věku, pohlaví, cestě podání, ale dávka pro dospělé je přednostně od 1 do 1000 mg/kg hmotnosti těla a den pro orální podání, zvláště přednostně od 10 do 200 mg/kg hmotnosti těla a den a může být podána najednou nebo po částech.
• ·
- 12Sloučenina obecného vzorce I může být připravená obecným postupem přípravy. Obecný způsob přípravy Reakční schéma 1
kde X, Y, Z, R1, R2, R3 a R4 jsou definované výše, Ra je kyano vá skupina, aminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina a Rb je ochranná skupina aminové skupiny.
Odstranění ochranné skupiny se může provést způsobem popsaným v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora W. Greene a Peter G. M. Wu Ts.
Například sloučenina, kde Rb je skupina, která je odstranitelná kyselinou (např. terč. butoxykarbonyl, trityl nebo o-nitrobenzensulfenyl) může být odstraněná pomocí kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, trifluoroctová kyselina, /?-toluensulfonová kyselina nebo methansulfonová kyselina. V tomto případě se odstranění provede použitím kyseliny, která je naředěná nebo rozpuštěná v organickém rozpouštědle nebo vodě. Reakce se provádí při teplotě od -50 do 50 °C. Příklady organických rozpouštědel jsou ethanol, methanol, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan. Dále například sloučenina, kde Rb je skupina odstranitelná hydrogenaci (např. benzyloxykarbonyl) může být odstraněná hydrogenaci při použití kovového katalyzátoru (např. paladium). Použité rozpouštědla zahrnují inertní rozpouštědla (např. ethanol, methanol, tetrahydrofuran, nebo ethylacetát). Reakce je prováděna při teplotě 0 až 100 °C. Tato reakce se může provést také pomocí plynného vodíku nebo použitím kombinace činidel (např. mravenčí kyselina-mravenčan amonný). Příklad sloučeniny, kde Rb je ochranná skupina odstranitelná bázi (např. fluorenyloxykarbonyl), se může skupina odstranit bází (např. diethylamin, piperidin, amoniak, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný). Tyto báze se mohou použít přímo nebo po naředění, rozpuštění nebo suspenzování v rozpouštědle. V tomto případě příklady použitých rozpouštědel jsou voda, ethanol, methanol, tertrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan. Reakce je prováděna při teplotě 0 až 100 °C. Sloučeniny, kde Rb je ochranná skupina odstranitelná kovovým katalyzátorem (např. allylkarbonyl), se může • · · · skupina odstranit např. tetrakis(trifenylfosfin)paladiem jako katalyzátorem nebo činidlem v inertním rozpouštědle (např. dichlormethan, chloroform nebo tertrahydrofuran). Reakce je prováděna při teplotě 0 až 100 °C.
Reakční schéma 2
kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 a Ra jsou definované výše, Rc je odštěpitelná skupina (např. halogen nebo sulfonyloxyová skupina) nebo skupina schopná být konvertována na odštěpitelnou skupinu.
Například sloučenina, kde Rc je odštěpitelná skupina (např. chlor, brom, jód, methansulfonylová skupina nebo /?-toluensulfonyloxy skupina) může být podstoupena substituční reakci za použití primárního aminu (Z-NH2) (např. ethylamin, isopropylamin, terc.butylamin, benzylamin, substituovaný benzylamin, fenethylamin, substituovaný fenethylamin nebo 2-(substituovaný pyridylaminojethylamin). V tomto případě se amin použije v přebytku nebo alternativně se dále může přidat báze. Příklady bází, které se mohou přidat jsou aminy (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) nebo anorganická báze (např. uhličitan draselný). Je-li potřeba, například se může přidat jodid sodný pro nastartování reakce. Reakční rozpouštědlo zahrnuje inertní rozpouštědlo jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan nebo chloroform. Reakce je prováděna při teplotě 0 až 100 °C.
Příklad skupiny představované Rc, schopné konverze na odštěpitelnou skupinu je hydroxylová skupina, v tomto případě výše uvedená reakce se může provést po chloraci, bromaci, jodaci, methansulfonaci, 77-toluensulfonaci a podobně. Příklady chlorace jsou způsoby používající chlorid uhličitý a trifenylfosfin, způsob používající thionylchlorid nebo oxychlorid fosforu a způsob substituce odštěpitelné skupiny pomocí chloridu lithného nebo podobně po vzniku odštěpitelné skupiny s tosylchloridem, atd. Tyto reakce se mohou provést při použití reakčního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě -50 až 100 °C. Příklad bromace je způsob používající bromid uhličitý a trifenylfosfin. Tato reakce se může provést při použití inertního reakčního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při • ·
- 14teplotě -50 až 50 °C. Příklad jodace je způsob používající jodid, trifenylfosfin a imidazol. Tato reakce se může provést při použití inertního reakčního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě -50 až 100 °C. Methansulfonace a y>-toluensulfonace se mohou provést způsobem, který používá methansulfonylchlorid a y>-toluensulfonylchlorid. V tomto případě se může volitelně přidat vhodná báze. Příklady přidávané báze jsou aminy (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) a anorganická báze (např. uhličitan draselný). Jako reakční rozpouštědlo se použije inertní rozpouštědlo (např. Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform nebo 1,2-dichlorethan), a reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Reakční schéma 3
kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 a Ra, Rb a Re jsou definované výše.
Například, sloučenina, kde Rc je odštěpitelná skupina (např. chlor, brom, jód, methansulfonylová skupina nebo y-toluensulfonyloxy skupina) může být podstoupena substituční reakci za použití sloučeniny vzorce Ζ-ΝΉ-Rb (kde Z a Rb jsou definované výše). V tomto případě se použije jako báze například hydroxid sodný, terč.butoxid draselný, n-butyllithium nebo diisopropylamid lithný. Jako rozpouštědlo se může použít Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce je prováděna při teplotě -50 až 50 °C.
Příklad skupiny představované Rc, schopné konverze na odštěpitelnou skupinu je hydroxylová skupina. V tomto případě výše uvedená reakce se může provést po chloraci, bromaci, jodaci, methansulfonaci nebo y>-toluensulfonaci, jak je uvedeno na reakčním schématu 2.
• · ··· · • · · ·
Reakční schéma 4
Z—Rd nebo
Z=O
kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 a Ra jsou definované výše, Rd je odštěpitelná skupina jako je halogen nebo sulfonyloxyová skupina.
Je-li použit Z-Rd, aminová skupina látky může reagovat s Z-Rd za vzniku žádané sloučeniny. Například sloučenina, kde Rd je chlor, brom, jód, methansulfonylová skupina nebo p-toluensulfonyloxy skupina nebo podobně, může reagovat s aminoskupinou látky v přítomnosti vhodné báze. Příklady bází, které se mohou přidat jsou aminy (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) nebo anorganická báze (např. uhličitan draselný). Příklady reakčního rozpouštědla jsou Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce je prováděna při teplotě 0 až 100 °C.
Dále, když se použije Z=O (aldehyd nebo keton), tak se reakce může provést za použití primární aminové skupiny látky za podmínek pro vhodný redukční způsob. Použitý redukční způsob zahrnuje hydrogenaci za použití redukčního činidla (např. borhydrid sodný nebo kyanoborhydrid sodný) nebo paladia. Jako reakční rozpouštědlo se použije inertní rozpouštědlo (např. ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxan nebo voda). Reakce se provede při teplotě -20 až 100 °C.
Reakční schéma 5
kde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb a Rd jsou definované výše.
Ochranná amino skupina látky reaguje s Y-Rd za vzniku požadované sloučeniny. V tomto případě se použije jako báze například hydroxid sodný, terč.butoxid draselný, n-butyllithium a • ·· 9···
9 · « » ·
diisopropylamid lithný. Jako rozpouštědlo se může použít Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan. Reakce je prováděna při teplotě -50 až 50 °C.
Reakční schéma 6
kde Reje -C(=X)-Y-NH-Z, - C(=X)-Y-N(Rb)-Z, -C(=X)-Y-Rc nebo Rb, a R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, Rb a Rc jsou definované výše.
Aminokarbonylová skupina se může konvertovat na kyano skupinu pomocí obecné dehydratace, příklad je způsob používající trifluoroctový anhydrid. Jako reakční rozpouštědlo se použije inertní rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid. V tomto případě se může použít báze (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný) je-li to nutné. Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Jiný příklad je způsob používající oxychlorid fosforu. V tomto případě se použije rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dioxan nebo pyridin. Mohou být použity samostatně nebo v kombinaci dvou těchto rozpouštědel. Reakce se provede přidáním imidazolu, atd., při teplotě -50 až 50 °C.
Další příklad je způsob používající kyanurový chlorid a Ν,Ν-dimethylformamid. V tomto případě se použije rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, dioxan nebo pyridin. Mohou být použity samostatně nebo jako kombinace alespoň dvou těchto rozpouštědel. Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Reakční schéma 7
• · • · · ·
- 17kde R1, R2, R3, R4 a Rajsou definované výše a R!a, R2a, R3a a R4ajsou stejné jako R1, R2, R3 a R4, nebo skupiny schopné konvertovat na R1, R2, R3 a R4.
Příklad modifikace pyrrolidinového kruhu je konverze substituentů. Například sloučenina, kde jeden z R]a, R2a, R3a a R4a je hydroxylová skupina podstoupí halogenaci za vzniku sloučeniny fluoru, chloru nebo bromu nebo podobně. Detailněji příklady fluorace jsou způsoby používající trifluorid diethylaminosíry, trifluorid dimethylsíry, atd. Tyto reakce startují při teplotě -78 °C až teplotě místnosti a pokračuji při pokojové teplotě až 50 °C při použití inertního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan nebo toluen. Jiný příklad fluorace je způsob konverze hydroxylové skupiny na odštěpitelnou skupinu, následující konverzi na atom fluoru. Konverze na odštěpitelnou skupinu je provedena stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu 2. Po konverzi na odštěpitelnou skupinu zahrnuje způsob konverze na atom fluoru reakci s tetrabutylamonium fluoridem, fluoridem česným nebo podobně. Tyto způsoby mohou být provedené při použití inertního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid nebo voda při teplotě -50 až 100 °C.
Příklady chlorace jsou způsob používající chlorid uhličitý a trifenylfosfin, způsob používající thionylchlorid a oxychlorid fosforu a způsob konverze na odštěpitelnou skupinu používající tosylchlorid, atd. a substituci pomocí chloridu lithného, atd. Tyto reakce mohou být provedené při použití inertního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform a Ν,Ν-dimethylformamid při teplotě -50 až 100 °C.
Další příklad je způsob stérické inverze hydroxylové skupiny, příklad je Mitsunobuova reakce, při této reakci hydroxylová skupina reaguje s diethylazodikarboxylátem, trifenylfosfinem a karboxylovou kyselinou jako je kyselina octová, za vzniku stericky invertního esteru, který je pak hydrolyzován za vzniku invertní hydroxylové skupiny. Tato reakce je provedená při použití inertního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform a Ν,Ν-dimethylformamid při teplotě -50 až 50 °C.
Sloučeniny kde R1 a R2,nebo R3 a R4 společně tvoří oxo mohou být připravené oxidací sloučeniny kde jeden z R!a, R2a, R3a a R4a je hydroxylová skupina. Příklady oxidace jsou způsob používající chromanové oxidanty (např. pyridiumchlorchroman nebo pyridiumdichroman) a DMSO oxidační způsob používající aktivační činidla (např. dimethylsulfoxid a oxalylchlorid), Například reakce používající pyridiumchlorchroman může být provedena při použití inertního rozpouštědla jako je dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě 0 až 50 °C.
Reakční schéma 8 • ♦ · • ·♦ ·
kde R1, R2, R3, R4, Re a Ra jsou definované výše.
1-H-pyrrolidinový derivát nebo jeho sůl je podstoupena kondenzaci za vzniku aminové skupiny, thioamidové skupiny nebo karbamátové skupiny. Například amidace se může provést za použití halogenidu (např. acylchloridu nebo acylbromidu) v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, 1,2 dichlorethan, tetrahydrofuran, dioxan, toluen nebo ethylacetát.
V tomto případě se může použít báze (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) soli organických kyselin (např. 2-ethylenhexanoát sodný nebo 2-ethylenhexanoát draselný) a anorganická báze (např. uhličitan draselný). Reakce se provede při teplotě -50 až 100 °C. Jiná amidace se může provést za použití aktivovaného esteru jako je 1-benzotriazolylester nebo sukcinimidylester v reakčním rozpouštědle (např. dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen nebo ethylacetát). Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Další amidace se může provést za použití karboxylové kyseliny a kondenzačního činidla pro dehydrataci. Příklady kondenzačního činidla pro dehydrataci jsou l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, dicyklohexylkarbodimid, difenylfosforylazid a karbonyldiimidazol. Je-li nutné, může se použít aktivační činidlo (např. 1-hydroxybenzotriazol nebo hydroxysukcinimid). Příklady reakčních rozpouštědel jsou dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen nebo ethylacetát.
V tomto případě se může použít báze, jako jsou například aminy (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) soli organických kyselin (např. 2-ethylenhexanoát sodný nebo 2-ethylenhexanoát draselný) a anorganická báze (např. uhličitan draselný). Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Další amidace se může provést za použití směsi anhydridu kyseliny získaného z karboxylové kyseliny a chlorkarboxylového esteru. Rozpouštědlo pro reakci zahrnuje inertní rozpouštědla jako jsou tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid, toluen nebo ethylacetát. V tomto případě se může použít báze, jako jsou například aminy (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) soli organických kyselin (např.
·· ····
2-ethylenhexanoát sodný nebo 2-ethyl-enhexanoát draselný) a anorganická báze (např. uhličitan draselný). Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Ochrana aminové skupiny se může provést za použití diterc.butyldikarboxylátu, benzylkarbonylchloridu nebo fluorenylmethoxykarbonylchloridu v přítomnosti vhodné báze. Příklady báze jsou aminy (např. triethylamin nebo diisopropylethylamin) a anorganická báze (např. uhličitan draselný). Rozpouštědlo pro reakci zahrnuje inertní rozpouštědla jako jsou tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid, toluen, ethylacetát nebo voda. Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Reakční schéma 9
kde R1, R2, R3, R4 a Re jsou definované výše a Rf je vodík, nižší alkyl, benzyl allyl, atd.
Způsob je konverze karboxylové skupiny, její soli nebo esteru na aminokarbonylovou skupinu. Když je sloučenina kde COORf je karboxylová skupina nebo její sůl použita jako výchozí látka, může se při syntéze použít amoniak za obvyklých podmínek pro amidaci. Příklad amidace je způsob konverze karboxylové skupiny nebo její soli na kyselý chlorid za použití thionylchloridu, oxychloridu fosforu nebo oxalylchloridu, a následná kondenzace s amoniakem. Příklady rozpouštědla pro reakci zahrnují inertní rozpouštědla jako jsou tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, toluen nebo ethylacetát. Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Další amidace se může provést za použití kondenzačního činidla pro dehydrataci amoniaku. Při této reakci je použito kondenzačního činidlo jako je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, dicyklohexylkarbodimid, difenylfosforylazid a karbonyldiimidazol. Je-li nutné, může se použít aktivační činidlo (např. 1-hydroxybenzotriazol nebo hydroxysukcinimid). Příklady reakčních rozpouštědel jsou inertní rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, toluen, ethylacetát nebo acetonitril. Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Další amidace se může provést za použití směsi anhydridu kyseliny (získaného z karboxylové kyseliny a chlorkarboxylového esteru) a amoniaku. Rozpouštědlo pro reakci zahrnuje inertní rozpouštědla jako jsou tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, «· ····
1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, toluen nebo ethylacetát. Reakce se provede při teplotě -50 až 50 °C.
Konverze COORf (který je esterem) sloučeniny na aminokarbonylovou skupinu se může provést přímou reakci a amoniakem nebo se může provést konverzí esteru na karboxylovou kyselinu nebo její sůl a následující konverzi karboxylové kyseliny na aminokarbonylovou skupinu podle výše uvedeného způsobu. Konverze esteru na karboxylovou skupinu nebo její sůl je provedena podle způsobu popsaném v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora W. Greene a Peter G. M. Wu Ts. Konverze přímou reakcí s amoniakem je provedena za použití plynného amoniaku nebo vodného amoniaku v rozpouštědle (např. voda, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid nebo toluen) nebo bez rozpouštědla při teplotě 0 až 100 °C, a je-li nutné s těsněním pro zamezení odpařování amoniaku.
Reakční schéma 10
kde R1, R2, R3, R4, Ra a Rb jsou definované výše.
Rb (což je ochranná skupina aminové skupiny) může být odstraněna například podle způsobu popsaném vreakčním schématu 1. Výsledný amin může být získaný jako báze nebo kyselá sůl. Příklady použitelných vhodných kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, trifluoroctová kyselina, /?-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina a kyselina octová.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je podrobněji ilustrován následujícími srovnávacími příklady, příklady a pokusy, které však neomezují vynález.
Srovnávací příklad 1
Syntéza (2S,4S)-1 -(te/'c.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ·· ··
Podle Tetrahedron Letter 39 (10), 1169 až 1172 (1998), byla požadovaná látka (4,5 g), která je počáteční látka příkladu 1(1), získaná z methyl(2S,4S)-l-(fórc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylátu (6,8 g) ve dvou krocích.
Srovnávací příklad 2
Syntéza (2S,4R)-1 -{terč. butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny Podle Tetrahedron Letter 39 (10), 1169 až 1172 (1998), byla požadovaná látka (350 mg), která je počáteční látka příkladu 3(1), získaná z methyl(2S,4S)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylátu (500 mg) ve dvou krocích.
Srovnávací příklad 3
Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-1 -{terč. butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinu
V dioxanu (50 ml) byla suspendována (2S,4S)-l-(ferc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina (2,31 g) a 1-hydroxybenzotriayol monohydrát (1,51 g) a pak byl přidán za chlazení na ledu l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (2,11 g) a 25% vodný amoniak (0,68 ml). Teplota byla postupně upravena na teplotu místnosti a pak byla směs míchána přes noc. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol 100:3 až 100:7) za výtěžku požadované sloučeninu (2,19 g) jako bezbarvého prášku.
Příklad 1
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-1 -(terc.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidinu
V acetonitrilu (50 ml) byl rozpuštěna (2S,4S)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina (4,5 g) získaná podle srovnávacího příkladu 1, pak byl přidán za chlazení na ledu 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (3,6 g) a l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (4,5 g). Teplota byla postupně zvyšována a pak byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok byl opět ochlazen, byl přidán 25 % vodný amoniak (5 ml) a bylo pokračováno v míchání při chlazení po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po 30 minut. Kreakčnímu roztoku byl přidán acetonitril (50 ml) a nerozpustný zbytek byl odstraněn filtrací. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 4:1 až 1:5). K získanému eluátu byl přidán hexan za vzniku požadované sloučeniny (4,2 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 255 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 231 ([M-H]’).
(2) Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
-22• 4 ♦ 44 •4 4444 •444 444
Ve směsi 4M kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (45 ml) byl suspendován (25.45) -2-(aminokarbonyl)-l-(řerc.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidin (4,2 g) a po míchání při teplotě místnosti po 2 hodinách byl reakční roztok koncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán toluen (50 ml) následován koncentrací za sníženého tlaku. Toto bylo opakováno třikrát za vzniku požadované sloučeniny (3,1 g) jako bezbarvého prášku. Tento meziprodukt byl použit pro další reakci bez čištění.
(3) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl] -4- fluorpyrrolidinu
V tetrahydrofuranu (40 ml) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl rozpuštěn (25.45) -2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochlorid (2,4 g) a (2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanová kyselina a pak byl přidán za chlazení na ledu 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (2,6 g) a l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloríd (3,3 g) a diisopropylethylamin (2,5 ml). Teplota byla postupně zvyšována a pak byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda. Získaná prášek byl získán filtrací a čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 4:1 až 1:4) za vzniku požadované sloučeniny (6,9 g) jako světlé žluté amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 490 ([M+Na]+)· (4) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
V tetrahydrofuranu (70 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidin (6,9 g) a pak byl přidán za chlazení na ledu anhydrid kyseliny trifluoroctové (4,0 ml), a následovalo míchání při chlazení na ledu po 1,5 hodiny. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 8:1 až 3:2) za vzniku požadované sloučeniny (6,2 g) jako světlé žluté amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 472 ([M+Na]+)· (5) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
V 1,2-dichlormethanu (90 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidin (6,2 g) a pak byl přidán za chlazení na ledu diethylamin (10 ml), a následovalo míchání při chlazení na ledu po 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi diethyletheru (100 ml), tetrahydrofuranu (50 ml) a chloroformu ·· 4 44 444 » ♦ 4 44 444 φ • 4 44444 ·· «
4444 4444 4
4 44 4 4444 ···· 444 44 444 «4 44
-23 (50 ml) a pak byla přidána za chlazení na ledu směs 4M kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (4,0 ml). Výsledná sůl byla filtrována a promyta diethyletherem. Výsledný prášek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol:25% vodný amoniak 40:1:0,1 až 25:1:0,1). Získaný eluát byl rozpuštěn v chloroformu a po přidání směsi 4M kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (4,0 ml) za chlazení na ledu byla výsledná sůl filtrována, promyta chloroformem a sušena za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (2,9 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 228 ([M+H]+), 250 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 262 ([M-Clf).
‘H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ, 8,59 (3H, br s), 5,54 (1H, br d. J = 52,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,07 až 3,77 (3H, m), 2,55 až 2,34 (2H, m), 1,88 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,17 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Příklad 2
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrobromidu
V ethanolu (1 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (0,5 g) získaný v příkladu 1, roztok byl přidán k ledem chlazenému ethanolovému roztoku (2 ml) 48 % kyseliny bromovodíkové (0,26 ml). Dále byl přidán ethanol (2 ml) a pentan (3 ml) a vysrážené krystaly byly zfiltrovány. Získané krystaly byly rozpuštěné v methanolu (1,75 ml) a přidány do 2-propanolu (14 ml) chlazeného ledem. Pak byl přidán pentan (3,5 ml) a mícháno. Vysrážené krystaly byly zfiltrovány za vzniku požadované sloučeniny (0,28 g) jako bezbarvého prášku.
Analytické výpočty pro C,iH18FN3O.HBr: C 42,87, H 6,21, N 13,63, Br 25,93, F 6,16. Nalezené hodnoty C 42,98, H 6,26, N 13,54, Br 25,85, F 6,15.
Příklad 3
Syntéza (2S,4R)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S ,4R)-2-(aminokarbonyl)-1 -{terč.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému příkladu 1 (1) byla získána požadovaná sloučenina (270 mg) jako bezbarvá gumovitá látka z (2S,4R)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (370 mg) připravené ve srovnávacím příkladě 2.
MS (ESI poz.) m/z: 255 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 231 ([M-H]').
-24• · · 9 ·· ··«· ·· · ·· · • · * · · · • · ··· · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·· 999 99 99 (2) Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-1 -[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
Ve směsi 4M kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (3 ml) byl suspendován (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-(zerc.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidin (260 mg) a po míchání při teplotě místnosti po 2 hodinách byl reakční roztok koncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán chloroform (10 ml) následován koncentrací za sníženého tlaku. Toto bylo opakováno třikrát. Výsledný zbytek, (2S,3S)-2-(fluorenyl-methoxykarbonylamino)-3-methyl-pentanová kyselina (400 mg), byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) a pak byl přidán za chlazení na ledu 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (210 mg) a l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (260 mg) a diisopropyl-ethylamin (0,20 ml). Teplota byla postupně zvyšována a pak byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena přes bezvodý síran sodný a po odstranění sušící látky filtrací koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan: ethylacetát 1:1 až 1:4) za vzniku požadované sloučeniny (450 mg) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 490 ([M+Na]+).
(3) Syntéza (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl] -4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému příkladu 1 (4) byla získána požadovaná sloučenina (330 mg) jako světle žlutá amorfní látka z (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (440 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 472 ([M+Na]+).
(4) Syntéza (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému příkladu 1 (5) byla získána požadovaná sloučenina (60 mg) jako bezbarvý prášek z (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (320 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 228 ([M+H]+), 250 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 262 ([M-H]').
Příklad 4
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-1 -[2-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-4-fluorpyrrolidinmaleátu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-bromacetyl-4-fluorpyrrolidinu φ φ φφφφ φ φ φφφφ
-25·· · φ φ Φ I φφ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ
V tetrahydrofuranu (10 ml) byl suspendován (2S,4S)-2-aminokarbonyl-4-fluorpyrrolidinhydrochlorid (650 mg) získaný podle příkladu 1 (2), pak byl přidán za chlazení na ledu 2-ethylhexanoát (1,6 g) a následovalo míchání po jednu hodinu. Byl přidán bromacetylbromid (0,37 ml) a bylo pokračováno v míchání při chlazení po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po 60 minut. Kreakčnímu roztoku byl přidán chloroform-methanol (10:1, 50 ml) následovaný mícháním při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Vysrážená sůl byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol 40:1 až 25:1) za vzniku požadované sloučeniny (570 mg) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 275 ([M+Na]+), 277 ([M-Na]+).
(2) Syntéza (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
V tetrahydrofuranu (6 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-bromacetyl-4-fluorpyrrolidin (560 mg) a pak byl přidán za chlazení na ledu anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,61 ml), a následovalo míchání při chlazení na ledu 1 hodinu. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol 50:1 až 30:1) za vzniku požadované sloučeniny (540 mg) jako bezbarvé látky.
MS (ESI poz.) m/z: 257 ([M+Na]+), 259 ([M+Na]+).
(3) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[2-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-4-fluorpyrrolidinmaleátu
V tetrahydrofuranu (10 ml) byl rozpuštěna 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridin (580 mg) pak byl přidán za chlazení na ledu tetrahydrofuranový roztok (2,5 ml) (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (250 mg). Teplota byla postupně zvyšována a pak byla směs míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol 50:1 až 25:1). Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (1 ml) a byl přidán ethanolový roztok (1 ml) kyseliny maleové (52 mg). K reakčnímu roztoku byl přidán diethylether a pak po odstranění supematantu byl precipitát promyt diethyletherem. Zbytek byl sušen za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (160 mg) jako žlutého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 337 ([M+H]+), 359 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 335 ([M-H]').
Příklad 5
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-1 -[2-[(5-kyanopyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-4-fluorpyrrolidinmaleátu
4 4 • 4
-26•4 4444
4
4 4 4 • 4 » 4 4
44«
Podle způsobu podobnému v příkladu 4(3) byla požadovaná sloučenina získána jako bezbarvý prášek z 2-(2-aminoethylamino)-5-kyanopyridinu (520 mg) s (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (250 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 317 ([M+H]+), 339 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 315 ([M-H]').
Příklad 6
Syntéza (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-methoxypyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza methyl-(2S,4R)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4-methoxypynOlidin-2-karboxylátu
V Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) a dichlormethanu (1 ml) byl rozpuštěn (2S,4R)-1-/erc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylát (400 mg) a methyljodid (0,12 ml), pak byl přidán za chlazení na ledu 65% hydrid sodný (olej, 60 mg). Teplota byla postupně zvyšována na teplotu místnosti a pak byla směs míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem thiosulfátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena přes bezvodý síran sodný a po odstranění sušící látky filtrací koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 8:1 až 4:1) za vzniku požadované sloučeniny (330 mg) jako bezbarvé olejové látky.
MS (ESI poz.) m/z: 282 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4R)-l-(/erc,butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrobdin-2-karboxylové kyseliny
V acetonitrilu (3 ml) byl rozpuštěn methyl-(2S,4R)-l-/erc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidin-2-karboxylát (330 mg) a pak byl přidán za chlazení na ledu 1M vodný roztok hydroxidu lithného (1,5 ml), a následovalo míchání při chlazení na ledu po 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu lithného (0,8 ml) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl nalit do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, okyselen 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (4 ml), extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena přes bezvodý síran sodný a po odstranění sušící látky filtrací koncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny jako bezbarvé gumové látky. Tento meziprodukt byl použit pro další reakci bez čištění.
(3) Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(1) byla požadovaná sloučenina (260 mg) získána jako bezbarvá gumovitá látka z (2S,4R)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (330 mg).
»· * »4 »4W« 0» · • · 44 *40 40 • · · « 044 0 0
- 27 - · ·0»··4» • 440 000 0« «>· <<
MS (ESI ροζ.) m/z: 267 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 243 ([M-H]').
(4) Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-methoxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 3(2) byla požadovaná sloučenina (400 mg) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidinu (250 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 502 ([M+Na]+).
(5) Syntéza (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-methoxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(4) byla požadovaná sloučenina (260 mg) získána jako světle žluté amorfní látka z (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3 -methylpenthanoyl] -4-methoxypyrrolidinu (390 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 484 ([M+Na]+).
(6) Syntéza (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-methoxypyrrolidinhydrochloridu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (70 mg) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4R)-2-(kyano)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-methoxypyrrolidinu (250 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 240 ([M+H]+), 262 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 274 ([M-Cl]').
Příklad 7
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-methoxypyrrolidinhydrochloridu.
(1) Syntéza methyl-(2S,4S)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidinu-2-karboxylátu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 6(1) byla požadovaná sloučenina (360 mg) získána jako bezbarvý prášek z methyl-(2S,4S)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinu-2-karboxylátu (400 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 282 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4S)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidinu-2-karboxylové kyseliny.
Podle způsobu podobnému v příkladu 6(2) byla požadovaná sloučenina (310 mg) získána jako bezbarvá pevná látka z methyl-(2S,4S)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinu-2-karboxylátu (350 mg). Tento meziprodukt byl použit pro další reakci bez čištění.
(3) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidinu
4*4 ·· ···· * · · • 9 9 ·
-28·· • 9 • · · ·· ··· ·«
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(1) byla požadovaná sloučenina (290 mg) získána jako bezbarvá gumovitá látka z (2S,4S)-1 -(terč.butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (330 mg).
MS (ESI poz.) m/z; 267 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 243 ([M-H]’).
(4) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3 -methylpenthanoyl] -4-methoxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 3(2) byla požadovaná sloučenina (450 mg) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-(/erc. butoxykarbonyl)-4-methoxypyrrolidinu (280 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 502 ([M+Na]+)· (5) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-methoxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(4) byla požadovaná sloučenina (330 mg) získána jako světle žluté amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-methoxypynOlidinu (440 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 484 ([M+Na]+).
(6) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-methoxypyrrolidinhydrochloridu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (150 mg) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-2-(kyano)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-methoxypyrrolidinu (320 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 240 ([M+H]+), 262 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 274 ([M-Cl]’).
Příklad 8
Syntéza (2S,4R)-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-hydroxypyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza mehyl-(2S,4R)-2-aminokarbonyl-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-hydroxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 3(2) byla požadovaná sloučenina (1,3 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-2-(aminokarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinu (0,96 g).
MS (ESI poz.) m/z: 488 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4R)-2-kyano-1 -[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-hydroxypyrrolidinu ·· · · • · ··· ·
V tetrahydrofuranu (30 ml) byl rozpuštěn (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-hydroxypynOlidin (1,06 g) a pak byl přidán za chlazení na ledu anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,72 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny byl reakční roztok koncentrována za sníženého tlaku. Do výsledného zbytku byl přidán methanol (10 ml) a koncentrována za sníženého tlaku, toto bylo opakováno ještě jednou, pak byl přidán methanol a roztok se míchal přes noc. Reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 1:3) za vzniku požadované sloučeniny (0,69 g) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 470 ([M+Na]+).
(3) Syntéza (2S,4R)-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-hydroxypyrro lidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (41 mg) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-hydroxypyrrolidinu (151 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 248 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 260 ([M-Cl] ).
Příklad 9
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-hydroxypyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-4-acetoxy-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]pyrrolidinu
V tetrahydrofuranu (5 ml) byl rozpuštěn (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-hydroxypyrrolidin (200 mg) získaný v příkladu 8(2) a trifenylfosfin (258 mg), pak byla přidána za chlazení na ledu kyselina octová (0,05 ml) a diethyldiazokarboxylát (40% roztok v toluenu, 0,47 ml).Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs byla míchána přes noc. Reakční roztok byl koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan: ethylacetát 3:2 až 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (135 mg g) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 512 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4S)-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-hydroxypyrro lidinhydrochloridu
V methanolu (1,6 ml) byl rozpuštěn 2S,4S)-4-acetoxy-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]pyrrolidin (115 mg) a pak při teplotě místnosti byl přidán diethylamin (0,4 ml), následován mícháním při stejné teplotě po dobu 9 hodin. Podle ···· · · · ·· · • · ··»·· ·· · • · · · · · · · · · • · ·· ····· ···· ··· ·· ··· «· ··
-30• ·· · způsobu čištění podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (28 mg) získána jako bezbarvá amorfní látka.
MS (ESI poz.) m/z: 226 ([M+H]+), 248 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 260 ([M-Cl]').
Příklad 10
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-4-chlor-2-kyanopyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-4-chlor-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]pyrrolidinu
V dichlormethanu (2 ml) a chloridu uhličitém (2 ml) byl rozpuštěn (2S,4R)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylme-thoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-hydroxypyrrolidin (200 mg) získaný v příkladu 8(2) a pak byla přidán trifenylfosfin (234 mg) a směs byla míchána přes noc. K reakčnímu roztoku byl přidán ethanol (0,5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční roztok byl koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexamethylacetát 1:1 až 2:3) za vzniku požadované sloučeniny (126 mg) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 488 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4S)-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-4-chlor-2-kyanopyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (32 mg) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-4-chlor-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]pyrrolidinu (100 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 266 ([M+Na]+).
Příklad 11
Syntéza (2S)-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-oxopyrrolidintrifluoracetátu (1) Syntéza (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-hydroxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 3(2) byla požadovaná sloučenina (260 mg) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-(fórc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinu (276 mg) získaném v referenčním příkladě 3 a (2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanové kyseliny (290 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 366 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 342 ([M-H]').
• · • ·
99 9 • · · · · · 9 · · · · 99··· ·· ·
999· ···· ·
-31 - · · ·· ·····
9······ · · ·*· «· ·· (2) Syntéza (2S)-2-(aminokarbonyl)-1 -[(2S,3 S)-2-(terc. butoxykarbonylamino)-3 -methylpentanoyl] -4-oxopyrrolidinu
V dichlormethanu (10 ml) byl rozpuštěn (2S,4R)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(Zerc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-hydroxypyrrolidin (250 mg), bylo přidáno molekulové síto 4A (1,5 g), pyridiniumchlorchromát (235 mg) a octová kyselina (0,07 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční roztok byl přímo čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexamethylacetát 1:1 až 1:3) za vzniku požadované sloučeniny (180 mg) jako hnědé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 364 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 340 ([M-H]').
(3) Syntéza (2S)-2-(aminokarbonyl)-1 -[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-oxopyrrolidinu
V tetrahydofuranu (10 ml) byl rozpuštěn (2S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(Zerc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-oxopyrrolidin (160 mg), pak byl přidán za chlazení na ledu anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,21 mg) a diisopropylethylamin (0,51 ml), směs byla míchána jednu hodinu za chlazení na ledu. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta vodou, 10% vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Po odstranění sušící látky filtrací bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (174 mg) jako hnědé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 346 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 322 ([M-H]').
(4) Syntéza (2S)-1 -[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-pentanoyl]-2-kyano-4-oxopyrrolidintrifluoracetátu
V trifluoroctové kyselině chlazené ledem byl rozpuštěn (2S)-l-[(2S,3S)-2-(Zerc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano4-oxopyrrolidin (91 mg) a po míchání při teplotě místnosti po 20 minut bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán diisopropylether (10 ml) a supematant byl odstraněn, ke zbytku byl opět přidán diisopropylether (10 ml) a nerozpustná látka byla zfiltrována za vzniku požadované sloučeniny (76 mg) jako hnědé látky.
MS (ESI poz.) m/z: 246 ([M+Na]+).
Příklad 12
Syntéza (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-hydroxypyrrolidinu (1) Syntéza (2S,3S)-2-(aminokarbonyl)-l-(fórc.butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinu • · • · · · • · · · ··· ·· · • · »···· ·· · · 9 · · · 9 · · 9 on · ········
- - «··· ··· ·· ··· ·· ··
Podle způsobu podobnému v referenčním příkladu 3 byla požadovaná sloučenina (3,19 g) získána jako bezbarvá pevná látka z (2S,3S)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidin-2karboxylové kyseliny (3,47 g).
MS (ESI poz.) m/z: 253 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 229 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,3S)-2-(aminokarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(2) byla požadovaná sloučenina získána z (2S,3S)-2-(aminokarbonyl)-l-(Zerc.butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinu (1,11 g). Tento meziprodukt byl použit pro další reakci bez čištění.
(3) Syntéza (2S,3S)-2-aminokarbonyl-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl] -3 -hydroxypyrrolidinu
V dichlormethanu (20 ml) byla rozpuštěna (2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanová kyselina (1,87 g) a pak byl přidán thionylchlorid (3,81 ml) a následovalo zahřívání při refluxu po dobu 20 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, do výsledného zbytku byl přidán toluen (20 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Toto bylo opakováno ještě jednou za vzniku surového kyselého chloridu. VN,N-dimethylformamidu (20 ml) byl rozpuštěn (2S,3S)-2-(aminokarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinhydrochlorid získaný výše a , pak byl přidán za chlazení na ledu diisopropylethylamin (1,0 ml). Do roztoku byl po kapkách přidáván Ν,Ν-dime-thylformamidový roztok (10 ml) výše vyrobeného kyselého chloridu, směs byla míchána dvacet minut za chlazení na ledu. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Po odstranění sušící látky filtrací bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroforrmmethanol 100:2 až 100:5) za vzniku požadované sloučeniny (1,08 g) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 488 ([M+Na]+).
(4) Syntéza (2S,3S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-3-hydroxypyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 8(2) byla požadovaná sloučenina (795 mg) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,3S)-2-aminokarbonyl-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-3-hydroxypyrrolidinu (920 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 470 ([M+Na]+)· (5) Syntéza (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-3-hydroxypyrrolidinu • · · · · ·
-334 4 I • 4 4 4
4 44
V methanolu (1,8 ml) byla rozpuštěna (2S,3S)-2-kyano-l-[(2S,3S)-2-(fluorenylmethoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-3-hydroxypyrrolidin (415 mg) a pak byl přidán diethylamin (0,4 ml) a následovalo mícháni při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční roztok byl koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol:25% amoniak 40:1:0,1 až 25:1:0,1) za vzniku požadované sloučeniny (185 mg) jako bezbarvé olejové látky.
MS (ESI poz.) m/z: 248 ([M+Na]+).
Příklad 13
Syntéza (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-3-fluorpynOlidintrifluoracetátu (1) Syntéza (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-(íerc.butoxykarbonylamino)-3-metbylpentanoyl]-2-kyano-3-hydroxypyrrolidinu
V dichlormethanu (5 ml) byl rozpuštěn (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-penthanoyl]2-kyano-3-hydroxypyrrolidinu (170 mg) získaný v příklad 12(5)a pak byl přidán za chlazení na ledu difórc.butyldikarboxylát (198 mg) a diisopropylethylamin (0,158 ml), následovalo stání při 5 °C po dva dny. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (173 mg) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 348 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 324 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S, 3R)-l-[(2S,3S)-2-(fórc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-3-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 5(4) byla požadovaná sloučenina (65 mg) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-3-hydroxypyrrolidinu (168 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 350 ([M+Na]+).
(3) Syntéza (2S, 3R)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-3-fluorpyrrolidintrifluoracetátu
Podle způsobu podobnému v příkladu 11(4) byla požadovaná sloučenina (32 mg) získána jako žlutý prášek z (2S,3S)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-3-fluorpyrrolidínu (62 mg).
MS (ESI poz.) m/z: 250 ([M+Na]+)·
Příklad 14 • · · · • ·
9 ····· ·· · • · · · · · · · · «
Ί Λ 9 ········
- JH- - ·»·· ··· ·· ··· ·· »«
Syntéza (2S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4,4-difluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S)-2-(aminokarbonyl)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(1) byla požadovaná sloučenina (2,8 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S)-l-(/erc.butoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (3,2 g).
MS (ESI poz.) m/z: 273 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 249 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S)-2-(aminokarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(2) byla požadovaná sloučenina (3,9 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S)-2-(aminokarbonyl)-l -(terč.butoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinu (5,4 g).
MS (ESI neg.) m/z: 149 ([M-H]’), 185 ([M-Cl]').
(3) Syntéza (2S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4,4-difluorpynOlidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (1,0 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S)-2-(aminokarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinhydrochloridu (0,56 g) a (2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanové kyseliny (0,7 g).
MS (ESI poz.) m/z: 386 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 362 ([M-H]').
(4) Syntéza (2S)-1 -[(2S,3S)-2-(ferc.butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4,4-diíIuorpyrrolidinu
V N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) byl rozpuštěn (2S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4,4-difluorpyrrolidin (0,90 g) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční roztok byl nalit do vody a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný.
Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 20:1 až 4:1) za vzniku požadované sloučeniny (0,76 g) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 368 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 344 ([M-H]').
(5) Syntéza (2S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4,4-difluorpynOlidinhydrochloridu
K (2S)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4,4-difluorpyrrolidinu (0,5 6g) byl přidán 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (12 ml) a následovalo míchání přes noc při teplotě místnosti. K roztoku byl přidán další 2M vodný roztok
4 4 · • 4
-35 • · · · · 4 4 4 « • 4 4 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4444 4
44 · 444» ··· 44 444 44 44 kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a následovalo míchání přes noc při teplotě místnosti. Vodný roztok byl pak promyt ethylacetátem. Do vodné fáze byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného (35 ml) a nadbytek chloridu sodného a po míchání byla směs nalita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku (2S)-1[(2S,3S)-2-amino-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4,4-difluorpyrrolidinu, který byl rozpuštěn v diethyletheru (20 ml) a následovalo přidáni 4M kyseliny chlorovodíkové (ethylacetátový roztok, 0,5 ml) při chlazení na ledu. Vysrážená nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,37 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 246 ([M+H]+), 268 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 244 ([M-H]'), 280 ([M+Cl]-).
Příklad 15
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S)-2-(fórc.butoxykarbonylamino)-3methylbutanoyl] -4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (4,22 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (2,33 g) a (2S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-methylbutanové kyseliny (3,0 g).
MS (ESI poz.) m/z: 354 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 330 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[(2S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
V Ν,Ν-dimethylformamidu (16 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S)-2-(terc. butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-4-fluorpyrrolidin (4,03 g), byl přidán kyanurový chlorid (1,35 g) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční roztok byl nalit do vody a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (3,49 g) jako bezbarvé látky.
MS (ESI poz.) m/z: 336 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 312 ([M-H]').
(3) Syntéza (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu • · • · · · • · · ·
V methanolu (11 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[(2S)-2-(tere.butoxykarbonylamino)-3-methylpenthanoyl]-2-kyano-4-fluorpynOlidin (1,70 g), a poochlazení na ledu byl přidán 4M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (11 ml). Teplota byla zvýšená na teplotu místnosti a následovalo míchání přes noc. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a vodný roztok byl pak promyt ethylacetátem. Do vodné fáze byl přidán 4M vodný roztok hydroxidu sodného (12 ml) a chloridu sodného a po extrakci ethylacetátem byla organická fáze promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Výsledná organická fáze byla sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu jako bezbarvé látky (0,80 g), jehož alikvot (0,60 g) byl rozpuštěn v methanolu a přidán do diisopropyletherového roztoku (22 ml) 4M kyseliny chlorovodíkové (ethylacetátový roztok, 0,77 ml) při chlazení na ledu. Roztok byl míchán při teplotě místnosti jednu hodinu a vysrážená nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,75 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESIpoz.) m/z: 214 ([M+H]+), 236 ([M+Na]+), (ESIneg.) m/z: 248 ([M+Cl]').
’Η-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ, 8,59 (3H, br s), 5,55 (1H, br d. J = 51,8 Hz), 5,06 (1H, d, J - 9,2 Hz), 4,08 až 3,90 (2H, m), 3,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,55 až 2,34 (2H, m), 2,12 (1H, m), 1,01 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, t, J = 6,7 Hz).
Příklad 16
Syntéza (2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-amino-3-methoxybutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S, 3R)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methoxybutanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (2,28 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1,18 g) a (2S, 3R)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methoxybutanové kyseliny (1,63 g).
MS (ESI poz.) m/z: 370 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 346 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methoxybutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(2) byla požadovaná sloučenina (1,96 g) získána jako bezbarvá pevná látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S, 3R)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methoxybutanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (2,17 g).
MS (ESI poz.) m/z: 352 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 328 ([M-H]').
• · · · · · · · ···» ·«· ·> ··· »· (3) Syntéza (2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-amino-3-methoxybutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(3) byla požadovaná sloučenina (0,61 g) získána jako bezbarvý prášek z 2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-(Zerc.butoxykarbonylainino)-3-methoxybutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (1,82 g).
MS (ESI poz.) m/z: 230 ([M+H]+), 252 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 264 ([M+Cl]’).
Příklad 17
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl] -4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (4,14 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (2,00 g) a (2S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3,3-dimethylbutanové kyseliny (2,74 g).
MS (ESI poz.) m/z: 368 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 344 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[(2S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(2) byla požadovaná sloučenina (2,90 g) získána jako bezbarvá pevná látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyí)-l-[(2S)-2-(ň?rc.butoxykarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (4,10 g).
MS (ESI poz.) m/z: 352 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 328 ([M-H]’).
(3) Syntéza (2S,4S)-l-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(3) byl (2S,4S)-l-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (2,25 g) získaný z (2S,4S)-l-[(2S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (1,82 g). Zalikvotu (0,80 g) výsledného produktu byla získána požadovaná sloučenina (0,92 g).
MS (ESI poz.) m/z: 250 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 262 ([M+Cl]').
'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ, 8,54 (3H, br s), 5,55 (1H, br d. J = 51,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,15 až 3,93 (2H, m), 3,79 (1H, s), 2,55 až 2,32 (2H, m), 1,05 (9H, s).
Příklad 18
-38• ·· · • · « ······ · · • · · · ··· toto · • 9 9 9 999 99 9
9 9 4 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9994 999 99 999 99 99
Syntéza monohydrátu (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrobromidu
V methanolu (6 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[(2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (0,25 g) získaný z příkladu 17, pak za chlazení na ledu byla přidána směs 48% kyseliny bromovodíkové (0,14 ml) a diisopropyletheru (9 ml). Dále byl přidán diisopropylether (5 ml) a následovalo míchání. Vysrážené krystaly byly filtrovány a rozpuštěny v methanolu (1,5 ml) přidány do ledově chlazeného isopropylacetátu (17 ml) a míchány. Vysrážené krystaly byly zfiltrovány za vzniku požadované sloučeniny (0,20 g) jako bezbarvého prášku.
Analytické výpočty pro CnH18FN3O.HBr.H2O: C 40,50, H 6,49, N 12,88, Br 24,49, F 5,82. Nalezené hodnoty C 40,57, H 6,44, N 13,02, Br 24,52, F 5,83.
Příklad 19
Syntéza (2S,4S)-1 -[(2S, 3R)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S, 3R)-2-(íerc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (1,30 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,67 g) a hemihydrátu (2S, 3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanové kyseliny (0,96 g).
MS (ESI poz.) m/z: 368 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 344 ([M-H]’).
(2) Syntéza (2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-(íerc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(2) byla požadovaná sloučenina (1,15 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S, 3R)-2-(terc.butoxykarbonylammo)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (1,23 g).
MS (ESI poz.) m/z: 350 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 326 ([M-H]’).
(3) Syntéza (2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(3) byla požadovaná sloučenina (0,29 g) získána z (2S,4S)-1-[(2S, 3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (1,08 g).
MS (ESI poz.) m/z: 228 ([M+H]+), 250 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 262 ([M+Cl]').
·· ··· ·
-399
999 9
9999
9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9
999
Příklad 20
Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,99 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,51 g) a (2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanové kyseliny (0,69 g).
MS (ESI poz.) m/z: 368 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 344 ([M-H]’).
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(2) byla požadovaná sloučenina (0,83 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (0,84 g).
MS (ESI poz.) m/z: 350 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 326 ([M-H]’).
(3) Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(3) byla požadovaná sloučenina (0,14 g), která je identická se sloučeninou získanou v příkladě 1, získána z (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,35 g).
Příklad 21
Syntéza (2S,4S)-1-(/erc. butylamino)acetyl-2-kyano-4-íluorpyrrolidinbydrochloridu
V tetrahydrofuranu (10 ml) byl rozpuštěn terč. butylamin (0,47 g) a pak byl přidán za chlazení na ledu tetrahydrofuranový roztok (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,30 g). Teplota byla postupně zvýšená na teplotu místnosti a po míchání přes noc byl reakční roztok koncentrována za sníženého tlaku. Ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl suspenzován v diethyletheru a nerozpustná část byla filtrována za vzniku (2S,4S)-1-(/erc.butylamino)acetyl-2-kyano-4-fluorpynOlidinu (0,26g) jako bezbarvého prášku, jehož alikvot (0,25 g) byl přidán do ledově chlazeného diethyletherového roztoku 4M kyseliny chlorovodíkové (ethylacetátový roztok, 0,3 ml) a míchán při teplotě místnosti 1 hodinu.
44 4 4 44 4 44 4
4« 44 4
4444 4 4 4 • 4 4 « « · « < 4 4 4 4 4 «
4· ·44 44 44 • 4
-404 • 444
Nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,28 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 228 ([M+H]+), 250 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 226 ([M-H]'), 262 ([M+Cl]').
*H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) 8, 9,10 (2H, br s), 5,56 (1H, br d. J = 52,9 Hz), 5,09 až 5,06 (1H. m), 4,16 (1H, dd, J = 24,12, 12,5 Hz), 4,12 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,86 (1H, ddd, J =39,9, 12,5, 3,3 Hz), 2,54 až 2,40 (2H, m), 1,33 (9H, s).
Příklad 22
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-1 -(isopropylamino)acetylpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,16 g) získána jako bezbarvý prášek z isopropylaminu (0,65 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,50 g).
MS (ESI poz.) m/z: 214 ([M+H]+), 236 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 212 ([M-H]'), 248 ([M+Cl]').
Příklad 23
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-(cyklopropylamino)acetyl 4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,28 g) získána jako bezbarvý prášek z cyklopropylaminu (0,86 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g).
MS (ESI poz.) m/z: 212 ([M+H]+), 234 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 246 ([M+Cl]').
Příklad 24
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-1 -(cyklobutylamino)acetyl-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,31 g) získána jako bezbarvý prášek z cyklobutylaminu (0,86 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g).
MS (ESI poz.) m/z: 226 ([M+H]+), 248 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 260 ([M+Cl]').
Příklad 25
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-1 -(cyklopentylamino)acetyl-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,58 g) získána jako bezbarvý prášek z cyklopentylaminu (1,28 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g).
φφ φφ • · φφφφ φ φφφ· φ φ · φφφ φφφφ · φ φ · Φφφφ φ φφ φφφ φφ φφ
MS (ESI ροζ.) m/z: 240 ([Μ+Η]+), 262 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 274 ([M+Cl]').
Příklad 26
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[l(-hydroxymethyl)cyklopentylamino]acetylpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,51 g) získána jako bezbarvý prášek z (l-hydroxymethyl)cyklopentylaminu (0,59 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,60 g).
MS (ESI poz.) m/z: 292 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 268 ([M-H]'), 304 ([M+Cl]').
‘H-NMR (DMSO-dó, 500 MHz) δ, 8,99 (2H, br s), 5,68 (1H, br s), 5,55 (1H, br d. J = 52,4 Hz), 5,08 až 5,05 (1H. m), 4,17 (1H, br, J = 16,5 Hz), 4,09 (1H, dd, J =23,1, 12,2 Hz), 3,98 (1H, br d, J = 16,5 Hz), 3,82 (1H, ddd, J =39,3, 12,2, 3,1 Hz), 3,15 a 3,48 (2H, ABq, J =12,5 Hz), 2,56 až 2,36 (2H, m), 1,59 až 1,48 (2H, m).
Příklad 27
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-(3-isopropoxypropylamino)acetylpyrrolidinhydrochloridu
V tetrahydrofuranu (15 ml) byl rozpuštěn 3-isopropoxypropylamin (1,1 g) a pak byl přidán za chlazení na ledu tetrahydrofuranový roztok (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,45 g). Teplota byla postupně zvýšená na teplotu místnosti a po míchání přes noc byl reakční roztok koncentrována za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěn v chloroformu. Organická fáze byla promyta nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol 50:1 až 25:1). Výsledný zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru (5 ml) a byl přidán do ledově chlazeného diethyletherového roztoku (40 ml) 4M kyseliny chlorovodíkové (ethylacetátový roztok, 0,33 ml). Vysrážená nerozpustná látka byla filtrována a promyta diethyletherem za vzniku požadované sloučeniny (0,32 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 272 ([M+H]+), 294 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 270 ([M-H]'), 306 ([M+C1]').
Příklad 28
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-1 -(cyklooktylamino)acetyl-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu • 4 · 44 4444 44 4 ♦ 4 44 444 44 4 ♦ 4 4 4 444 4 4 4
4444 4444 4
4 44 44444
4444 444 44 444 4« 44
-4244 4
Podle způsobu podobnému v příkladu 27 byla požadovaná sloučenina (0,29 g) získána jako bezbarvý prášek z cyklooktylaminu (1,1 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,45 g).
MS (ESI poz.) m/z: 282 ([M+H]+), 304 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 280 ([M-H]'), 316 ([M+Cl]').
Příklad 29
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino]acetyl-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 27 byla požadovaná sloučenina (0,24 g) získána jako bezbarvý prášek z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu (0,5 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,25 g).
MS (ESI poz.) m/z: 336 ([M+H]+), 358 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 334 ([M-H]’), 370 ([M+Cl]').
Příklad 30
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-1 -[(1 -methoxymethyl)ethylamino] acetylfluorpyrrolidinhydrochloridu
Ve směsi tetrahydrofuranu (7,5 ml) a ethanolu (2,5 ml) byl rozpuštěn (1-methoxymethyl-l-methyl)ethylamin (0,74 g) a pak po neutralizaci pomocí diisopropylaminu (0,92 ml)byl přidán za chlazení na ledu (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,62 g). Po míchání za chlazení na ledu byla teplota postupně zvýšená na teplotu místnosti a směs míchání dva dny. Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,07 g) získána jako bezbarvý prášek.
MS (ESI poz.) m/z: 258 ([M+H]+), 280 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 292 ([M+Cl]').
Příklad 31
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[(2-hydroxy-l,l-dimethyl)ethylamino]acetylfluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 21 byla požadovaná sloučenina (0,62 g) získána jako světle růžový prášek z 2-amino-2-methyl-l-propanolu (0,71 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,54 g).
MS (ESI poz.) m/z: 224 ([M+H]+), 226 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 242 ([M-H]'), 278 ([M+Cl]').
• 4 44 4 4
4 4
4 444
4 4
4 4
444
4444
-43 44 4
4 4 4
4
4 4 • · •444 444
4 β
4 4
4 4 4 « 4 4
4-4 44
Příklad 32
Syntéza (2S,4S)-1 -(2-adamantylamino)acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinliydrochlorídu
Podle způsobu podobnému v příkladu 27 byla požadovaná sloučenina (0,23 g) získána jako bezbarvý prášek z 2-adamantanaminu (0,4 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,25 g).
MS (ESI poz.) m/z: 282 ([M+H]+), 304 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 280 ([M-H]'), 316 ([M+Cl]').
Příklad 33
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-1 -(1 -hydroxy-3-adamantylamino)acetylpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 27 byla požadovaná sloučenina (0,42 g) získána jako bezbarvý prášek z 3-amino-l-adamantanolu (0,70 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,47 g).
MS (ESI poz.) m/z: 322 ([M+H]+), 344 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 320 ([M-H]'), 356 ([M+Cl]').
Příklad 34
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-(l-hydroxy-4-adamantylamino)acetylpyrrolidinhydrochloridu
Ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (5 ml) byl rozpuštěn 4-amino-l-adamantanol (0,50 g) a za chlazení na ledu byl přidán (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,45 g). Teplota postupně zvýšená na teplotu místnosti a směs míchání přes noc. Ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze chloroform:methanol: 25% amoniak 40:1:0,1 až 10:1:0:1). Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a byla přidána za chlazení na ledu 4M kyselina chlorovodíková (ethylacetátový roztok, 0,30 ml) Nerozpustná látka byla filtrována a promyta ethylacetátem za vzniku požadované sloučeniny (0,27 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 322 ([M+H]+), 344 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 356 ([M+Cl]').
44··
-444 4 ·
4 4· • ·
4
4 •444 44
4 • · · 4 4 4 • ••44 4 4 4
4 4 4444 4
4 4 4 4 4 4
444 44 44
Příklad 35
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-1 -(1 -methoxy-3-adamantylamino)acetylpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 34 byl (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-(l-methoxy-3-adamantylaminojacetylpyrrolidin (0,23 g) získán z l-methoxy-3-adamantanaminu (0,17 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,47 g). Alikvot (0,22 g) této látky byl rozpuštěn v ethylacetátu (4 ml) a byla přidána 4M kyselina chlorovodíková (ethylacetátový roztok, 0,30 ml). K roztoku byl přidán diethylether (8 ml) a vysrážená nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,10 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 336 ([M+H]+), 358 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 370 ([M+Cl]').
Příklad 36
Syntéza (2S,4S)-1 -(1 -adamantylamino)acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 35 byla požadovaná sloučenina (0,15 g) získána jako bezbarvý prášek z 1-adamantanaminu (0,45 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,235 g).
MS (ESI poz.) m/z: 306 ([M+H]+), 328 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 340 ([M+Cl]').
Příklad 37
Syntéza (2S,4S)-l-[2-[(5-chlorpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidindihydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Ve ethanolu (2,5 ml) byl rozpuštěn 2-(2-aminoethylamino)-5-chlorpyridin (1,54 g) a pak za chlazení na ledu tetrahydrofuranový roztok (15 ml) (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g). Po míchání 10 minut za chlazení na ledu byla teplota postupně zvýšená na teplotu místnosti a směs míchána 30 minut. Směs byla opět chlazená na ledu a byl přidán tetrahydrofuranový roztok (10 ml) di/erc.butyldikarbonátu (1,96 g) a diisopropylethylaminu (0,52 ml). Teplota byla zvýšena a směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexamethylacetát 2:1 až jen ethylacetát) za vzniku požadované sloučeniny (1,07 g) jako bezbarvé amorfní látky.
MS (ESI poz.) m/z: 448 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 424 ([M-H]').
• 4
-45«4 4444 ·· 4444
4 4 · * 4 • 4 444 4 4 4 • · · 4«·· · • · · 4 4 4 4 • 4 444 44 44 (2) Syntéza (2S,4S)-1 -[2-[(5-chlorpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidindihydrochloridu
V dioxanu (2,5 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (1,02 g) a za chlazení na ledu byla přidána 4M kyselina chlorovodíková (1,4-dioxanový roztok, 7,5 ml) a následovalo míchání za chlazení na ledu 1 hodinu. K reakčnímu roztoku byl přidán toluen (30 ml) a nerozpustná látky byla filtrována, výsledný prášek byl rozpuštěn v methanolu (2 ml), přidán do toluenu (50 ml) a míchán při teplotě místnosti. Vysrážená nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,75 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 326 ([M+H]+), 348 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 324 ([M-H]’), 360 ([M+Cl]').
Příklad 38
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fhior-l-[2-[(pyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetylpyrrolidindihydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-2-[(pyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidmu
Podle způsobu podobnému v příkladu 37(1) byla požadovaná sloučenina (0,60 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z 2-(2-aminoethylamino)pyridinu (0,82 g) a (2S,4S)-l-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g).
MS (ESI poz.) m/z: 414 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 390 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor -l-[2-[(pyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetylpynOlidindihydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 37(2) byla požadovaná sloučenina (0,27 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-l-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-2-[(pyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,54 g).
MS (ESI poz.) m/z: 292 ([M+H]+), 314 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 290 ([M-H]'), 326 ([M+Cl]').
Příklad 39
Syntéza (2S,4S)-l-[2-[(5-aminokarbonylpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidindihydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-2-[(5-aminokarbonylpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu ♦ 0 ·000 • ·
-460 • 00 0 • 00 0 0 0 • · · · · 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 ·· ··· 0· 00
Podle způsobu podobnému v příkladu 37(1) byla požadovaná sloučenina (0,36 g) získána jako bezbarvý prášek z 2-(2-aminoethylamino)-5-aminokarbonylpyridinu (1,08 g) a (2S,4S)-1-bromacetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g).
MS (ESI poz.) m/z: 457 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 433 ([M-H]’).
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[2-[(5-aminokarbonylpyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-kyano-4-fluorpynOlidindihydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 37(2) byla požadovaná sloučenina (0,36 g) získána jako světle růžový prášek z (2S,4S)-l-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-2-[(5-aminokarbonylpyridin-2-yl)amino] ethylamino] acetyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,32 g).
MS (ESI poz.) m/z: 335 ([M+H]+), 357 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 333 ([M-H]’), 369 ([M+Cl]’).
Příklad 40
Syntéza (2S,4S)-l-[[(2S)-2-amino-2-cyklohexyl]acetyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-1 -[[(2S)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-2cyklohexyl] acetyl] -4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,88 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,30 g) a [(2S)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-2-cyklohexyl]octové kyseliny (0,71 g).
MS (ESIpoz.) m/z: 516 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[[(2S)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-2-cyklohexyl] acetyl] -4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(4) byla požadovaná sloučenina (0,76 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[[(2S)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-2-cyklohexyl]acetyl]-4-fluorpyrrolidinu (0,86 g).
MS (ESIpoz.) m/z: 498 ([M+Naf).
(3) Syntéza (2S,4S)-l-[[(2S)-2-amino-2-cyklohexyl]acetyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (0,27 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-2-kyano-l-[[(2S)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-2-cyklohexyl]acetyl]-4-fluorpyrrolidinu (0,73 g).
MS (ESI poz.) m/z: 254 ([M+H]+), 276 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 252 ([M-H]'), 288 ([M+Cl]').
• · 9
-47 9« 9··· »9 ··*>· • * * 9 9 9
9«·· 9 9 9
99* 9999 * ♦ · · 9 9 * *
999 **
Příklad 41
Syntéza (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-4[[5-benzyloxykarbonyl)pentylamino]karbonyl]butanoyl]-2-kyano-4-fluorpynOlidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 40 byla požadovaná sloučenina (0,16 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,30 g) a [(2S)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-4-[(5-benzyloxykarbonylpentyl)aminokarbonyl]butanové kyseliny (1,07 g).
MS (ESI poz.) m/z: 447 ([M+H]+), 469 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 445 ([M-H]’), 481 ([M+Cl]-).
Příklad 42
Syntéza (2S,4S)-l-[[(2S)-2-amino-6-benzyloxykarbonylamino]hexanoyl]-2-kyano-4fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l -[[(2S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-6-benzyloxykarbonylamino]hexanoyl]-4-fluorpynOlidinu
V dimethylformamidu (5 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochlorid (0,30 g) a hydroxysukcimid-(2S)-2-terc.butoxykarbonylamino)-6-[benzyloxykarbonylamino]hexanhexanoát (0,71 g), pak byl přidán diisopropylamin (0,26 ml) a směs míchána při pokojové teplotě přes noc. Podle postupu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,69 g) získána jako bezbarvá amorfní látka.
MS (ESI poz.) m/z: 517 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 493 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[[(2S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-6-benzyloxykarbonylamino]hexanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(4) byla požadovaná sloučenina (0,36 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-]-[[(2S)-2-(íerc.butoxykarbonylamino)-6-benzyloxykarbonylamino]hexanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (0,65 g).
MS (ESI poz.) m/z: 499 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 475 ([M-H]').
(3) Syntéza (2S,4S)-1 -[[(2S)-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-6-benzyloxykarbonylamino]hexanoyI]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
V dioxanu (2 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[[(2S)-2-(fórc.butoxykarbonylamino)-6-benzyloxykarbonylamino]hexanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (0,34 g) a pak byla přidána 4M kyselina chlorovodíková (1,4-dioxanový roztok, 2 ml) a následovalo míchání při teplotě místnosti 2,5 hodin. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl rozpuštěn přidáním 2-4899 999 · ♦ · »999 • · * 9 9 · • 9 9 9 9 > 9 9
9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9
99 999 99 »9 propanolu (3,0 ml) a methanolu (1,0 ml) a následně isopropyletheru (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti 0,5 hodin, vysrážená nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,27 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 377 ([M+H]+), 399 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 375 ([M-H]'), 411 ([M+Cl]').
Příklad 43
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-1 -[[(2S,3S)-3-methyl-2-methylamino]pentanoyl]pyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl] amino-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (1,35 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)~4-fluorpynOlidinhydrochloridu (0,30 g) a (2S,3S)-2-[N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino-3-methylpentanové kyseliny (0,98 g).
MS (ESI poz.) m/z: 382 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 358 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-[N-(ferc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(2) byla požadovaná sloučenina (0,89 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S,3S)-2-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino-3-methylpentanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (1,32 g).
MS (ESI poz.) m/z: 364 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 340 ([M-H]').
(3) (2S,4S)-2'kyano-4-fhior-l-[[(2S,3S)-3-methyl-2-methylamino]pentanoyl]pyHOlidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(3) byla požadovaná sloučenina (0,053 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-l-[(2S,3S)-2-[N-(/erc.butoxykarbonyl)-N-methyl]amino-3-methylpentanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,10 g).
MS (ESI poz.) m/z: 242 ([M+H]+), 264 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 276 ([M+Cl]').
Příklad 44
Syntéza (2S,4S)-1 -[[(2S, 3R)-2-annno-3-(/erc.butoxy)]butanoy]]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-(tórc.butoxykarbonyl)2-kyano-4-fluorpyrrolidinu ·· * *· ·
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(2) byla požadovaná sloučenina (9,23 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-(terc.butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidinu (10 g).
MS (ESI poz.) m/z: 237 ([M+Na]+).
(2) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 15(3) byla požadovaná sloučenina (5,76 g) získána jako světle růžový prášek z (2S,4S)-l-/erc.butoxykarbonyl)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (8,99 g).
MS (ESI poz.) m/z: 364 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 340 ([M-H]’).
(3) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[[(2S, 3R)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-3-(/erc.butoxy)]butanoyl]-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,87 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu a [(2S, 3R)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-3-(/erc.butoxy)]butanové kyseliny (0,80 g).
MS (ESI poz.) m/z: 516 ([M+Na]+).
(4) Syntéza (2S,4S)-1-[[(2S, 3R)-2-amino-3-(terc.butoxy)]butanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(5) byla požadovaná sloučenina (0,28 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-2-kyano-l-[[(2S, 3R)-2-fluorenylmethoxykarbonylamino-3-(terc.butoxy)]butanoyl]-4-fluorpyrrolidinu (0,71 g).
MS (ESI poz.) m/z: 272 ([M+H]+), 294 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 306 ([M+Cl]').
Příklad 45
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(3S)-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyljpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[(3S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,83 g) získána jako světle hnědý prášek z (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,30 g) a (3S)-2(terc.butoxykarbonyl)-l, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (0,41 g).
MS (ESI poz.) m/z: 396 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 372 ([M-H]’).
(2) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]pyrrolidinu.
V ethanolu (6 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[(3S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochínolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (0,30 g) a za chlazení na ledu byla
4 4
5044 «·1· 9« 4 • · · 4 4 • 444· 4 4 4 • 44 4444 * • · · 4 4 4 4
44 44« ·4 44 přidána 6Μ kyselina chlorovodíková (3 ml). Teplota byla postupně zvýšená na teplotu místnosti a následovalo míchání přes noc. K reakčnímu roztoku byl přidán methanol (3 ml) a 6M kyselina chlorovodíková (3 ml) a následovalo míchání při teplotě místnosti 1 den. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a nerozpustná část byla promyta diethyletherem, rozpuštěna v methanolu (2 ml) a přidán po kapkách ethylacetát (10 ml), k roztoku byl přidán di ethylether (10 ml) a vysrážená nerozpustná látka byla filtrována a promyta směsi ethylacetátu a diethyletheru (1:1) za vzniku požadované sloučeniny (0,19 g) jako světle hnědého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 274 ([M+H]+), 296 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 272 ([M-H]'), 308 ([M+Cl]').
Příklad 46
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(3S)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]pynOlidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[(3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (2,81 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,30 g) a (3S)-2-(ferc.butoxykarbonyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (3,00 g).
MS (ESI poz.) m/z: 412 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 388 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]pyrrolidinu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 45(2) byla požadovaná sloučenina (0,12 g) získána jako světle hnědý prášek z (2S,4S)-l-[(3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,30 g).
MS (ESI poz.) m/z: 290 ([M+H]+), 312 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 288 ([M-H]'), 324 ([M+Cl]').
Příklad 47
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(3S)-7-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]pyrrolidinbydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[(3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-7-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpynOlidinu.
4·· ·· 99·9
-51 • 9 · ·· ···· • « «· · 9 · 9 9 9 • · · « ·99 » · · « · · 9 > 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 999 99 999 ¢9 99
Ve Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) byl rozpuštěn (2S,4S)-l-[(3S)-2-(fórc.butoxykarbonyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (0,63 g) a byl přidán methyljodid (0,15 ml) a uhličitan draselný (0,25 g) a následovalo míchání při teplotě místnosti přes noc. Reakční roztok byl přidán do vody a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 0,5M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran sodný byla sušící látka odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt diisopropyletherem za vzniku požadované sloučeniny (0,42 g) jako světle žlutého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 426 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 402 ([M+Cl]').
(2) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(3S)-7-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yljkarbonyljpyrrolidinu hydrochloridu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 45(2) byla požadovaná sloučenina (0,12 g) získána jako světle hnědý prášek z (2S,4S)-l-[(3S)-2-(tórc.butoxykarbonyl)-7-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,30 g).
MS (ESI poz.) m/z: 304 ([M+H]+), 326 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 338 ([M+Cl]’).
Příklad 48
Syntéza (2S,4S)-l-[[(3S)-7-aminokarbonylmethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]-2-kyano-4-fluor pyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[(3S)-2-(Zerc.butoxykarbonyl)-7-aminokarbonylmethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu.
Podle způsobu podobnému v příkladu 47(1) byla požadovaná sloučenina (0,55 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-l-[(3S)-2-(forc.butoxykarbonyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,60 g) a bromacetamidu (0,32 g)..
MS (ESI poz.) m/z: 469 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 445 ([M-H]').
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[(3S)-7-aminokarbonylmethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu.
V ethylacetátu (12 ml) byl susupenzován (2S,4S)-l-[(3S)-2-(Zerc.butoxykarbonyl)-7-aminokarbonylmethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidin (1,02 g) a za chlazení na ledu byla přidána 4M kyselina chlorovodíková (ethylacetátový roztok, 12 ml) a následovalo míchání za chlazení na ledu 15 minut a při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát (12 ml) a nerozpustná látky byla filtrována a promyta ethylacetátem za vzniku světle žlutého prášku. Výsledný prášek byl suspenzován
-52···· ·· • •4
4444 44 4··· • 4 «4 4 « 444 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4 9 4
444 44 44 v ethanolu (5 ml), míchán při teplotě místnosti 1 hodinu, filtrován a promyt ethanolem za vzniku požadované sloučeniny (0,75 g) jako bezbarvého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 347 ([M+H]+), 369 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 345 ([M-H]’), 381 ([M+Cl]’).
Příklad 49
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[(3S)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny.
V tetrahydrofuranu (6 ml) byl suspenzován (3S)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylát toluensulfonátu (0,5 g) a byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) při teplotě místnosti a následovalo míchání při teplotě místnosti dokud se netvořily bubliny. Reakční roztok byl ochlazen na ledu, byl přidán diZerc.butyldikarbonát (0,31 ml), teplota byla postupně zvýšena a směs byl míchána při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a přebytek chloridu sodného a následovala extrakce ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení přes bezvodý síran sodný byla sušící látka odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsi hexanu a diisopropyletheru za vzniku požadované sloučeniny (0,38 g) jako světle žlutého prášku.
MS (ESI poz.) m/z: 360 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 336 ([M-H]’).
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[(3S)-2-(/erc.butoxykarbonyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidin
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,34 g) získána jako bezbarvý prášek z (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,15 g) a (3S)-2-(terc.butoxykarbonyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (0,34 g).
MS (ESI poz.) m/z: 456 ([M+Na]+).
(3) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-l-[(3S)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl]-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 45(2) byla požadovaná sloučenina (0,20 g) získána jako světle žlutý prášek z (2S,4S)-l-[(3S)-2-(Zerc.butoxykarbonyl)-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-3-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,30 g).
MS (ESI poz.) m/z: 334 ([M+H]+), 356 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 368 ([M+Cl]').
• · · · • · · ·
-53 Příklad 50
Syntéza (2S,4S)-1-[[(2S, 3R)-2-amino-3-benzyloxy)]butanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-1-[[(2S, 3R)-2-(ferc.butoxykarbonylamino)-3-benzyloxy]butanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,81 g) získána jako světle hnědá amorfní látka z (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,30 g) a [(2S, 3R)-2-(fórc.butoxykarbonylamino)-3-benzyloxy]butanové kyseliny (0,62 g).
MS (ESI poz.) m/z: 406 ([M+H]+), 428 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 404 ([M-H]).
(2) Syntéza (2S,4S)-1-[[(2S, 3R)-2-amino-3-benzyloxy)]butanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 48(2) byla požadovaná sloučenina (0,34 g) získána jako hnědý prášek z (2S,4S)-1-[[(2S, 3R)-2-(te/r.butoxykarbonyíamino)-3-benzyloxy]butanoyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,49 g).
MS (ESI poz.) m/z: 306 ([M+Hf), 328 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 340 ([M+Cl]).
Příklad 51
Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-1 -[[(2S)pyrrolidin-2-yl]karbonyl]pyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S)-l-(/erc.butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-yl]karbonyl-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byla požadovaná sloučenina (0,88 g) získána jako bezbarvá amorfní látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,50 g) a (2S)-l-(Zerc.butoxykarbonyl)pyrrolidinkarboxylové kyseliny (0,64 g).
MS (ESI poz.) m/z: 352 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 328 ([M-H]).
(2) Syntéza (2S,4S)-1-[(2S)-1 -(terč.butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Podle způsobu podobnému v příkladu 11(3) byla požadovaná sloučenina (0,65 g) získána jako bezbarvá pevná látka z (2S,4S)-2-(aminokarbonyl)-l-[(2S)-l-(/erc.butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-yl]karbonyl-4-fluorpyrrolidinu (0,80 g).
MS (ESI poz.) m/z: 334 ([M+Naf).
(3) Syntéza (2S,4S)-2-kyano-4-fluor-l-[[(2S)pyrrolidin-2-yl]karbonyl]pyrrolidinhydrochloridu • ·
-54V diethyletheru (10 ml) byl susupenzován (2S,4S)-1-[(2S)-1(terc.butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-yl]karbonyl-2-kyano-4-fluorpynOlidin (0,66 g) a byla přidána 4M kyselina chlorovodíková (dioxanový roztok, 15 ml) a následovalo míchání při teplotě místnosti 3,5 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl ke zbytku přidán diisopropylether (15 ml) a následovalo míchání. Vysrážená nerozpustná látka byla filtrována za vzniku požadované sloučeniny (0,53 g) jako světle oranžové látky.
MS (ESI poz.) m/z: 212 ([M+H]+), 234 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 246 ([M+Cl]').
Příklad 52
Syntéza (2S,4S)-l-[(cis-2-amino-cyklopentan-l-yl)]karbonyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (1) Syntéza (2S,4S)-l-[cis-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-cyklopentan-l-yl)karbonyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu
Surový produkt, který byl získán z (2S,4S)-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu (0,30 g) a cis-2-(řerc.butoxykarbonylamino)-cyklopentan-l-karboxylové kyseliny (0,50 g) podle způsobu podobnému v příkladu 1(3) byl oddělen silikagelovou chromatografií (mobilní fáze hexan:ethylacetát 4:1 až 3:2) za vzniku dvou diastereoisomerů požadované sloučeniny méně polární složka (0,25 g) jako bezbarvý prášek a více polární složka (0,27 g) jako bezbarvý prášek.
Méně polární složka: Silikagelová tenkovrstvá chromatografie TLC, Rf: 0,17 (mobilní fáze hexan: ethylacetát 1:1), MS (ESI poz.) m/z: 348 ([M+Naf), (ESI neg.) m/z: 324 ([M-H]').
Více polární složka: Silikagelová tenkovrstvá chromatografie TLC, Rf: 0,10 (mobilní fáze hexan: ethylacetát 1:1), MS (ESI poz.) m/z: 348 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 324 ([M-H]).
(2) Syntéza (2S,4S)-l-[cis-2-aminocyklopentan-l-yl)karbonyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinhydrochloridu
Podle způsobu podobnému v příkladu 48(2) byla požadovaná sloučenina (0,060 g) získána jako bezbarvý prášek z méně polárního ((2S,4S)-l-[cis-2-(ferc.butoxykarbonylamino)-cyklopentan-l-yl)karbonyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,10 g) získaného v příkladu 52(1).
MS (ESI poz.) m/z: 226 ([M+H]+), 248 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 260 ([M+Cl]').
Příklad 53
Syntéza (2S,4S)-l-[(cis-2-aminocyklopentan-l-yl)karbonyl]-2-kyano-4-fluorpynOlidinhydrochloridu
-55 Podle způsobu podobnému v příkladu 48(2) byla požadovaná sloučenina (0,067 g) získána jako bezbarvý prášek zvíce polárního ((2S,4S)-l-[cis-2-(/erc.butoxykarbonylamino)-cyklopentan-l-yl)karbonyl]-2-kyano-4-fluorpyrrolidinu (0,10 g) získaného v příkladu 52(1).
MS (ESI poz.) m/z: 226 ([M+H]+), 248 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 260 ([M+Cl]).
Příklad 54
Syntéza (2S,4S)-2-aminokarbonyl)-l-(terč. butoxykarbonyl)-4-fluorpyrrolidinu
V dichlormethanu (20 ml) byl suspenzován (2S,4R)-2-aminokarbonyl)-l-(terc. butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrolidinu (2,0 g) získaný ve srovnávacím příkladu (3) a za chlazení v lázní aceton-suchý led (-78 °C) byl přidán po kapkách trifluorid diethylaminosíry (2,3 ml). Teplota postupně zvýšená na teplotu místnosti a směs míchání 6 hodin. Směs byla přidána k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran sodný. Po odstranění sušící látky filtrací byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na silikagelové koloně (mobilní fáze hexan:ethylacetát 4:1 až 1:5) za vzniku požadované sloučeniny (0,27 g) jako bezbarvé látky.
MS (ESI poz.) m/z: 255 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 231 ([M-H]).
Výsledky vysokorozlišovací hmotnostní spektrografíe sloučenin výše uvedených příkladů jsou uvedené v následující tabulce.
Příklad Ionizační Detekovaný Sumární Vypočítaná Nalezená
číslo způsob iont vzorec hodnota hodnota
1 ESI [M+H]+ CnH19FN3O 228,1512 228,1508
3 ESI [M+H]+ ChH19FN3O 228,1512 228,1518
4 ESI [M+H]+ C,4Hi8FN6O3 337,1424 337,1440
5 ESI [M+H]+ c,5h18fn6o 317,1526 317,1536
6 ESI [M+H]+ Cl2H22N3C>2 240,1712 240,1723
7 ESI [M+H]+ Ci2H22N3O2 241,1712 240,1712
8 ESI [M+H]+ CiiH20N3O2 226,1556 226,1570
9 ESI [M+H]+ ^ιΗ2οΝ3Θ2 226,1556 226,1565
10 ESI [M+H]+ C,iHi9C1N3O 244,1217 244,1231
11 ESI [M+H]+ Ci,HI8N3O2 224,1399 224,1381
12 ESI [M+H]+ C,iH20N3O2 226,1556 226,1545
• · • · 0
13 ESI [M+H]+ Ci,H19FN3O 228,1512 228,1525
14 El [M]+ C,iH17F2N3O 245,1340 245,1353
15 El [Mf C,oH16FN30 213,1277 213,1284
16 El [M]+ Ci0Hi6FN3O2 229,1227 229,1232
17 El [M]+ ChH18FN3O 227,1434 227,1455
19 El [M]+ c„h,8fn3o 227,1434 227,1438
21 ESI [M+H]+ c„h19fn3o 228,1512 228,1521
22 El [M]+ Ci0H16FN3O 213,1277 213,1297
23 ESI [M+H]+ c,0h15fn3o 212,1199 212,1208
24 ESI [M+H]+ C11H17FN3O 226,1356 226,1352
25 ESI [M+H]+ Ci2Hi9FN3O 240,1512 240,1499
26 ESI [M+H]+ Ci3H21FN3O2 270,1618 270,1621
27 ESI [M+H]+ Ci3H23FN3O2 272,1774 272,1785
28 El [M]+ c15h24fn3o 281,1903 281,1911
29 El [M]+ Ci7H22FN3O2 335,1645 335,1670
30 ESI [M+H]+ c,2h21fn3o2 258,1618 258,1603
31 ESI [M+H]+ ChH19FN3O2 244,1461 244,1449
32 El [M]+ Ci7H24FN3O 305,1903 305,1913
33 ESI [M+H]+ Ci7H25FN3O2 322,1931 322,1913
34 ESI [M+H]+ Ci7H25FN3O2 322,1931 322,1949
35 ESI [MTH]+ C18H27FN3O2 336,2087 336,2101
36 ESI [M+H]+ Ci7H25FN3O 306,1982 306,1973
37 El [M]+ Ci4Hi7C1FN5O 325,1106 325,1112
38 El [Mf C14Hi8FN5O 291,1495 291,1503
39 ESI [M+H]+ C15H2oFN602 335,1632 335,1638
40 El [M]+ Cí3H20FN3O 253,1590 253,1605
41 El [M]+ c23h31fn4o4 446,2329 446,2328
42 El [M]+ c19h25fn4o3 376,1911 376,1930
43 ESI [M+H]+ C12H2iFN3O 242,1669 242,1686
44 ESI [M+H]+ c13h23fn3o2 272,1774 272,1793
45 ESI [M+H]+ Ci5H17FN3O 274,1356 274,1339
46 ESI [M+H]+ c15h,7fn3o2 290,1305 290,1304
47 ESI [M+H]+ c16h!9fn3o2 304,1461 304,1456
• · · ·
48 ESI [M+H]+ C17H20FN4O3 347,1519 347,1527
49 ESI [M+H]+ C17H21FN3O3 334,1567 334,1566
50 ESI [M+H]+ C16H21FN3O2 306,1618 306,1615
51 ESI [M+H]+ c10h14fn3o 211,1121 211,1129
52 ESI [M+H]+ C,iH17FN3O 226,1356 226,1355
53 ESI [M+H]+ ChH17FN3O 226,1356 226,1359
Pokus 1
Test inhibiční účinností dipeptidylové peptidázy IV
Test inhibiční účinností dipeptidylové peptidázy IV (DPP IV) byl proveden podle způsobu uvedeném v Diabetes, 47, 764 až 769 (1998). Plazma obsahující dipeptidylovou peptidázu IV byla připravená centrifugaci krve odebrané ze zdravých dobrovolníků. Enzymová reakce byla provedena za použití 96 jamkové ploché destičky v pufrováném roztoku, který obsahoval 25 mM HEPES, 140 mM NaCl a 1% BSA, pH 7,8. Ke směsi 25 μΐ 100 μΜ Gly-Pro-4-methylkumaryl-7-amidu (vyrobený Peptide Institute, lne.), 7,5 μΐ 133 mM roztoku chloridu hořečnatého a 5 μΐ testované sloučeniny bylo přidáno 12,5 μΐ plazmy, která byla zředěna výše uvedeným pufrem v poměru 1:100. Po reakci při teplotě místnosti 2 hodiny bylo přidáno 50 μΐ 25% vodného roztoku kyseliny octové pro zastavení reakce. Fluorescenční intenzita získaného 7-amino-4-methylkumarinu byla stanovená za použití čtecího zařízení na destičky (1420 ARVOTM Multilabel Counter, vyrobený od Wallac Oy, Exitace: 390 nm, Emise: 460 nm). Fluorescenční intenzita reakčního času 0 minut po přidání nosiče byla považována jako slepý pokus a specifická fluorescenční aktivita byla počítána odečtením slepého pokusu od stanovené hodnoty. Inhibiční poměr (%) účinnosti dipeptidylové peptidázy IV byl počítán z výsledků specifické fluorescenční intenzity podle následujícího vzorce. Roztok dimethylsulfoxidu, který obsahoval testovanou látku o vysoké koncentraci (1000 násobný), byl připraven a ředěn výše uvedeným pufrem. Koncentrace (IC50) testované sloučeniny vykazující 50 % inhibici byla počítána z inhibičniho poměru každé koncentrace.
Inhibiční poměr (%) = A/Bxl00 (A = fluorescenční intenzita přídavku nosiče - fluorescenční intenzita přidané testované látky) (B = fluorescenční intenzita přídavku nosiče)
Jako srovnávací léčiva byly použity l-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-2-(S)-kyanopyrrolidintrifluoracetát (sloučenina A) popsaný v patentu WO95/15 309 a l-[2-[(5-kyano• · · · • · · · · · · ·· · • · ····· ·· · • · · · · ···· · ςο · ········ ” JΟ ” ···· *♦· · · ··· ·· ·· pyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-(S)-kyanopyrrolidindihydrochlorid (sloučenina B) popsaný v patentu WO98/19 998 nebo US patentu 6 011 155.
Výsledky jsou uvedené v tabulce 1. Sloučeniny předkládaného vynálezu potvrzují zvýšenou účinnost zavedením atomu fluoru na pyrrolidinový kruh a potvrzují vynikající inhibiční účinnost proti DPP IV.
Tabulka 1
Inhibiční účinnost proti DPP IV (IC50, nM)
Sloučenina A 1,5
Sloučenina příkladu 1 0,6
Sloučenina příkladu 15 0,7
Sloučenina příkladu 17 0,6
Sloučenina B 5,5
Sloučenina příkladu 5 1,1
Sloučenina příkladu 21 2,9
Sloučenina příkladu 26 3,3
Pokus 2
Koncentrace testovaného léčiva v krvi po orálním podání u potkanů.
Potkani Wistar, samci (věk 8 týdnů) byli použiti po půstu den před testem. Vodný roztok sloučeniny příkladu 1 nebo sloučeniny A (každý byl připraven rozpuštěním v čištěné vodě na koncentraci 1 mg/ml) byl orálně podán při dávce 1 mg/kg (lml/kg).
Po 5, 10, 15, 30 minutách, 1 a 2 hodinách po podání bylo od každého potkana odebráno 0,2 ml krve z krční cévy a po centrifugaci byla výsledná plazma použita jako vzorek.
Koncentrace sloučeniny z příkladu 1 a sloučeniny A v plazmě byly měřené kapalinovou chromatografíi s hmotnostním detektorem (LC/MS/MS). Tedy 50 /d plazma bylo přidáno do 200 μΐ acetonitrilu, mícháno a po centrifugaci byl supematant nastříknut do kapalinového chromatografu, kde jako kolona byla použita CAPCEL PAK 08, UG120 5 μτη (150 mm dlouhá, 2 mm průměr), jako mobilní fáze byla použita směs 10 mM vodného amonného acetátového roztoku a 90% vodného acetonitrilového roztoku (1:9), byl použit Sciex API3000 LC/MS/MS systém (Perkin Elmer Sciex) za podmínek MS/MS, ESI byla použita jako ionizační způsob a kationt a SRM (prekurzorový iont dceřiného iontu) byl použit pro monitorování. Indikátory sloučeniny z příkladu 1 byly m/z 228,0 a m/z 86,0 a pro sloučeninu A to byly m/z 210,1 a m/z 86,0.
4444
-59Tabulka 2 ukazuje průměrné koncentrace v plazmě v čase odběru krve po orálním podání. Sloučenina příkladu 1 má vyšší koncentrace v plazmě než sloučenina A a potvrzuje zvýšení koncentrace v plazmě po zavedení atomu fluoru na pyrrolidinový kruh.
Tabulka 2
Koncentrace léčiva v plazmě po podání
Koncentrace léčiva v plazmě, jednotky (ng/ml)
5 minut 10 minut 15 minut 30 minut 1 hodina 2 hodiny
Sloučenina příkladu 1 157 372 348 195 24 5
Sloučenina A 122 146 113 28 6 2
(Každá hodnota je průměrná hodnota dvou vzorků)
Pokus 3
Účinnost inhibitorů dipeptidylové peptidázy IV na orální glukózový toleranční test (OGTT) u Zucker potkanů
OGTT a Zucker potkanů byl proveden podle způsobu popsaném v Diabetologia, 42, 1324 až 1331 (1999). V testu byli použiti samci Zucker potkanů, 10 týdnu staří (Charles River Japan, lne.) po půstu 16 hodin. Potkani měli volný přístup k vodě až po samotný pokus, během pokusu pak byli bez vody. Před začátkem testu byla odebrána krev z nitroočnicové cévy za použití heparinem ošetřené nádobky na sběr krve (vyrobeno od Drummond Scientific Co.). Testované sloučeniny byly rozpuštěné ve vodě a injektovány pomocí Japanese Pharmacopoeia (vyrobené od Hikari Pharmaceutical Co.) a orálně podány v množství 2 ml/kg hmotnosti těla. Stejné množství vody pro injekci podle Japanese Pharmacopoeia bylo podáno kontrolní skupině. Jeden g/kg hmotnosti těla glukózy byl rozpuštěn ve vodě injektovány podle Japanese Pharmacopoeia a orálně podaný v množství 2 ml/kg hmotnosti těla za 30 minut po podání testované sloučeniny nebo vody pro injekci. Krev byla odebrána z oční cévy za 15, 30 a 60 minut po podání glukózy. Krevní vzorky byly okamžitě míchány s heparinem (vyrobeným od Shimizu Pharmaceutical Co, Ltd.) a centrifugovány při 3000 rpm po 15 minut při 4 °C za oddělení plazmy, která byla okamžitě zmražena.
Obsah glukózy v plazmě zmražených vzorků (mg/dl) byl stanoven pomocí glukózového Cil testu Wako (vyrobeném od Wako Fine Chemical Industry Co.), a plocha pod křivkou (min.mg/dl) byla vypočítána z hladiny glukózy v plazmě , která byla stanovená z krve odebírané 60 minut po podáni glukózy. Na druhou stranu hladina glukózy v plazmě ve vzorku, který byl • 4 4 44 444 • 444 4 44
44 444
4 4 4
4444 444 44 444
-60získaný z krve odebrané před začátkem testu byla použita jako náhrada pro hladinu glukózy v plazmě v čase 0 minut.
Výsledky jsou uvedené v tabulce 3. Sloučenina z příkladu 1 inhibuje významně zvýšení hladiny glukózy v plazmě.
Tabulka 3
průměr ± směr. odchylka (min.mg/dl)
skupina po podání vody 15 545 ±765
skupina po podání sloučeniny z příkladu 1 13 248 ±619
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález umožňuje poskytovat sloučeniny, které mají vynikající schopnost inhibice dipeptidylové peptidázy IV (DPP IV) a sloučeniny předkládaného vynálezu jsou vhodné jako činidla pro prevenci nebo léčbu cukrovky, imunitních nemocí, atd.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I:
    (I) kde R1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R2 je vodíkový atom, halogenový atom, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R1 a R2 společně tvoří oxo, hydroxyimino, alkyloxyimino skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    R3 a R4 jsou každý vodíkový atom, halogenový atom, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 společně tvoří oxo, hydroxyimino, alkyloxyimino skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylidenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
    X je kyslík nebo síra,
    Y je -CR5R6-, kde R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodíkový atom, halogenový atom, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11, kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, -CONHR12, kde R12 je vodík, nebo -(CřUjm-R13, kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a -OR14, kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo alkenylová ···· ·· ··· · ···· · · 9 9 9 9
    9 · · · »·· · · ·
    9 · · · · · 9 · · ·
    Ζ Π 9 9 99 9 9999 “ VX - ·«··««· · · · 9 9 9 9 99 skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, amino skupinu, aminokarbonylovou skupinu a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo -CR7R8-CR9R10- kde R7, R8, R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodík, halogen, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11, kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč. butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, -CONHR12, kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13, kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a -OR14, kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo R7 a R9 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo bicykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
    Z je vodík, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom,
    -63 hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11, kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč. butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, -CONHR , kde R je vodík, nebo -(CH2)m-R , kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a -OR14, kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo Y a Z společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cyklickou aminovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a -OR15, kde R15 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminokarbonylmethylová skupina nebo benzylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je halogen, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a R2, R3 a R4 jsou každý vodík, halogen, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R1 je fluor nebo chlor nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R1 je fluor a R2 je vodík nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R1 je fluor a R2, R3 a R4 jsou každý vodík nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce II ·· · ·· ···· ·· ···· • · ♦ · ··· β · · kde X je kyslík nebo síra,
    Y je -CR5R6-, kde R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodíkový atom, halogenový atom, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11, kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč. butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, -CONHR12, kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13, kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a -OR14, kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, amino skupinu, aminokarbonylovou skupinu a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo -CR7R8-CR9R10- kde R7, R8, R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodík, halogen, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11, kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč. butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, -CONHR12, kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13, kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a -OR14, kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo R7 a R9 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň • ••4 • 4
    65444 444 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, bicykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo bicykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a alkoxylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
    Zje vodík, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, merkaptovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, guanidylovou skupinu, volitelně substituovanou fenylovou skupinu, imidazolovou skupinu, indolylovou skupinu, -NHR11, kde R11 je vodík, volitelně substituovaná fenylová skupina, volitelně substituovaná pyridylová skupina, terč. butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, -CONHR12, kde R12 je vodík, nebo -(CH2)m-R13, kde m je číslo od 1 do 5 a R13 je vodík, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a -OR14, kde R14 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo Y a Z společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří cyklickou aminovou skupinu obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogenový atom, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a -OR15, kde R15 je alkylový řetězec obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminokarbonylmethylová skupina nebo benzylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároků 1 až 6, kde X je kyslík nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    00 0040
    0 0
    0 *··
    00 0000 • · • 0
    - 66 0000
    00 000
  8. 8. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 7, kde Y je -CH2nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 8, kde Z je větvená nebo cyklická alkylová skupina, která je volitelně substituovaná alespoň jedním substituentem • vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    »
  10. 10. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 7, kde Z je terc.butylová skupina, (l-hydroxymethyl)cyklopentylová skupina nebo (2-hydroxy-l,l-dimethyl)cyklopentylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 7, kde Y je -CR5R6-, kde R5 je atom vodíku, a Z je vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 7, kde Y je -CR5R6-, kde R5 je atom vodíku, R6 je větvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a Z je vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Kyanopyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 7, kde Y je -CH[CH(CH3)2]-, -CH[C(CH3)3]- nebo -CH[CH(CH3)CH2CH3]- a Z je vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku kyanopyrrolidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároků 1 až 13.
  15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14 vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu nemocí nebo stavů, které jdou zlepšit pomocí inhibice dipeptidylové peptidázy IV.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že nemoc nebo stav, který jde zlepšit pomocí inhibice dipeptidylové peptidázy IV je cukrovka.
    « · »♦*· tl · < * ·
    -67• · · « · · • · ·· · · · · • · · ···· β • · · · · · · ·« ·»· *· ··
  17. 17. Farmaceutický přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že nemoc nebo stav který jde zlepšit pomocí inhibice dipeptidylové peptidázy IV je imunitní onemocnění.
CZ20031250A 2000-11-10 2001-11-09 Deriváty kyanopyrrolidinu CZ20031250A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000344036 2000-11-10
JP2001215766 2001-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031250A3 true CZ20031250A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26603777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031250A CZ20031250A3 (cs) 2000-11-10 2001-11-09 Deriváty kyanopyrrolidinu

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20040072892A1 (cs)
EP (2) EP1746086A1 (cs)
JP (1) JP3987890B2 (cs)
KR (3) KR100680081B1 (cs)
CN (1) CN1298703C (cs)
AU (2) AU1274502A (cs)
BG (1) BG107799A (cs)
BR (1) BR0114851A (cs)
CA (1) CA2428271C (cs)
CZ (1) CZ20031250A3 (cs)
EA (2) EA008226B1 (cs)
EE (1) EE200300175A (cs)
HR (2) HRP20070116A2 (cs)
HU (1) HUP0302248A2 (cs)
IL (2) IL155776A0 (cs)
MX (1) MXPA03004114A (cs)
NO (2) NO20031949L (cs)
NZ (1) NZ525705A (cs)
PL (1) PL361463A1 (cs)
SK (1) SK5632003A3 (cs)
TW (1) TWI243162B (cs)
WO (1) WO2002038541A1 (cs)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60226723D1 (de) 2001-03-27 2008-07-03 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
EP1406873B1 (en) * 2001-06-27 2007-09-26 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE60223920T2 (de) 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
AU2002360732A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
AU2003235913A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
EP1513808A2 (en) * 2002-06-04 2005-03-16 Pfizer Products Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JPWO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
AU2003261748B2 (en) * 2002-08-29 2006-11-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
CA2502068A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1608317B1 (en) * 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060009902A (ko) 2003-05-05 2006-02-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
WO2004099134A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
WO2004098625A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004238719A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanofluoropyrrolidine derivative
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790736B2 (en) * 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004283461B2 (en) 2003-10-15 2010-02-11 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
MXPA06005518A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
NZ578743A (en) 2004-01-20 2011-04-29 Novartis Ag Direct compression formulation and process
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
US7230002B2 (en) * 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005075421A1 (ja) * 2004-02-05 2005-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロエステル誘導体
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20060129021A (ko) * 2004-02-18 2006-12-14 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로아미드 유도체
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
EP1729774A4 (en) * 2004-03-09 2009-05-06 Nat Health Research Institutes PYRROLIDINE CONNECTIONS
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) * 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
BRPI0510284A (pt) 2004-05-12 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de prolina e seu uso como inibidores da dipeptidil peptidase iv
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2005267093B2 (en) 2004-07-23 2009-10-01 Nuada Llc Peptidase inhibitors
JP4959569B2 (ja) * 2004-10-12 2012-06-27 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤、それらを含む医薬品組成物、およびそれらを調製するためのプロセス
JP2008019168A (ja) * 2004-10-22 2008-01-31 Astellas Pharma Inc ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0608469A2 (pt) 2005-04-22 2010-01-05 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc inibidores de dipeptidil peptidase-iv
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
ATE550031T1 (de) 2005-06-06 2012-04-15 Univ Georgetown Zusammensetzungen und verfahren für die lipomodellierung
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JP5027137B2 (ja) 2005-09-14 2012-09-19 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
CN102908351B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR20150003157A (ko) 2005-12-19 2015-01-08 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 소프트 단백질분해효소 억제자 및 이의 프로-소프트 폼
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5101489B2 (ja) * 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007113634A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1971862B1 (en) 2006-04-11 2010-11-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2036901B1 (en) 2006-06-29 2013-05-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl 1-thioglucitol compound
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2007332476A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-phenyl 1-thio-D-glucitol derivative
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CN101970402B (zh) 2008-03-05 2013-12-18 财团法人国家卫生研究院 吡咯烷化合物
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
US20110152342A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-23 Hiroshi Uchida Stabilized pharmaceutical composition
BRPI0918045A2 (pt) * 2008-09-18 2015-12-01 Astellas Pharma Inc compostos de carboxamida heterocíclicos
JP2012514630A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU189214B (en) * 1983-01-20 1986-06-30 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing pyrroline and pyrrolidine carboxamide derivatives
SU1705283A1 (ru) * 1989-01-30 1992-01-15 Чувашский государственный университет им.И.Н.Ульянова Способ получени 3-замещенных 1-N-диалкиламино-2,2-(дициано)метилен-4-цианопирролидинов
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
JP2003535034A (ja) * 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
DE60226723D1 (de) * 2001-03-27 2008-07-03 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
AU2002344820B2 (en) * 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
EP1406873B1 (en) * 2001-06-27 2007-09-26 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100680079B1 (ko) 2007-02-09
EP1746086A1 (en) 2007-01-24
WO2002038541A1 (en) 2002-05-16
HK1061688A1 (zh) 2004-09-30
EE200300175A (et) 2003-06-16
EP1333025A1 (en) 2003-08-06
NO20031949L (no) 2003-07-08
EA200500852A1 (ru) 2006-02-24
EA200300559A1 (ru) 2003-10-30
SK5632003A3 (en) 2003-12-02
EA006204B1 (ru) 2005-10-27
JP3987890B2 (ja) 2007-10-10
IL182030A0 (en) 2007-07-24
KR20050096206A (ko) 2005-10-05
HUP0302248A2 (hu) 2003-10-28
US20070112205A1 (en) 2007-05-17
KR20060061410A (ko) 2006-06-07
TWI243162B (en) 2005-11-11
HRP20070116A2 (hr) 2007-07-31
HRP20030366A2 (en) 2004-08-31
NO20054429L (no) 2003-07-08
US20070112059A1 (en) 2007-05-17
NZ525705A (en) 2004-04-30
PL361463A1 (en) 2004-10-04
CN1474809A (zh) 2004-02-11
EP1333025A4 (en) 2004-03-24
CN1298703C (zh) 2007-02-07
KR100620944B1 (ko) 2006-09-19
AU2002212745B2 (en) 2007-01-04
KR100680081B1 (ko) 2007-02-09
US20040072892A1 (en) 2004-04-15
MXPA03004114A (es) 2003-08-19
BG107799A (bg) 2004-08-31
NO20031949D0 (no) 2003-04-29
BR0114851A (pt) 2003-09-16
KR20030059232A (ko) 2003-07-07
EA008226B1 (ru) 2007-04-27
IL155776A0 (en) 2003-12-23
JPWO2002038541A1 (ja) 2004-03-18
CA2428271A1 (en) 2002-05-16
CA2428271C (en) 2005-12-27
AU1274502A (en) 2002-05-21
WO2002038541A9 (en) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031250A3 (cs) Deriváty kyanopyrrolidinu
JP2004026820A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
US10336741B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
JP3681110B2 (ja) Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
EP2460798B1 (en) Apaf-1 inhibitor compounds
AU2003214534B2 (en) Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
JPWO2003095425A1 (ja) シアノピロリジン誘導体
CZ63199A3 (cs) Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv
CZ296303B6 (cs) N-substituované 2-kyanopyrrolidiny, zpusob jejichprípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
JP2003531190A (ja) ピロリジン及びピペリジン誘導体並びに神経変性障害の治療のためのこれらの使用
TW200538101A (en) Dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors
CZ20021587A3 (cs) Sloučeniny ovlivňující růstový hormon
JP2005023038A (ja) 慢性腎疾患治療薬
CN102388036A (zh) 血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
US6521625B2 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
AU2006246479A1 (en) Cyanopyrrolidine derivatives
CA2512476A1 (en) Cyanopyrrolidine derivatives
JP2005139107A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
ZA200302591B (en) Cyanopyrrolidine derivatives.
HK40081706A (en) N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction