BRPI0608469A2 - inibidores de dipeptidil peptidase-iv - Google Patents

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BRPI0608469A2
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heteroaryl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
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Heiko Kroth
Tim Feuerstein
Frank Richter
Juergen Boer
Michael Essers
Bert Nolte
Matthias Schneider
Matthias Hochguertel
Fritz-Frieder Frickel
Arthur Tavares
Christoph Steeneck
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Abstract

INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV. A presente invenção refere-se em geral aos compostos inibidores de DPP-IV de pirrolidina e tiazolidina. A presente invenção também provê processos sintéticos para preparação de tais compostos, processos de inibir DPP-IV usando tais compostos e formulações farmacêuticas os contendo para tratamento de doenças mediadas por DPP- IV, em particular, diabetes Tipo 2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a inibidores com base em pirrolidina e tiazolidina de dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) e a processos para tratar diabetes, particularmente diabetes Tipo 2 como também tolerância à glicose prejudicada, homeóstase de glicose prejudicada e complicações associadas à diabetes inibindo DPP-IV com tais inibidores de amido cíclico e pirrolidina de ureído cíclico e de tiazolidina.
Antecedentes da Invenção
Diabetes é o resultado da ocorrência de um ou mais de vários fatores causativos, e é caracterizada por uma elevação anormal nos níveis de glicose no plasma (hiperglicemia). Hiperglicemia persistente ou descontrolada resulta em uma probabilidade aumentada de morbidez prematura e mortalidade. Homeóstase de glicose anormal está usualmente associada às alterações no metabolismo de lipídio, lipoproteína e de apoiipoproteína, ou devido a outras doenças metabólicas e hemodinâmicas.
Pacientes afligidos com diabetes melito Tipo 2 ou diabetes melito não-insulino-dependente (NIDDM), especialmente estão em risco aumentado de sofrer de complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo cardiopatia coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Controle terapêutico de homeóstase de glicose, metabolismo de lipídio e hipertensão são críticos no gerenciamento clínico e tratamento de diabetesmelito Tipo 2.
As terapêuticas correntemente disponíveis para tratar diabetes Tipo 2 disponíveis, embora eficazes, reconheceram limitações. Compostos com base em sulfoniluréias (por exemplo tolbutamida, glipizida, etc), que estimulam as células pancreáticas beta para segregar mais insulina, são limitadas pelo desenvolvimento de tecidos resistentes ao inibidor, as levando tornar ineficientes ou ineficazes, até mesmo em doses altas. Por outro lado, compostos de Biguanida aumentam sensibilidade à insulina para causarcorreção de hiperglicemia até certo ponto. Porém, biguanidas clinicamente usadas como fenformina e metformina podem induzir efeitos colaterais como acidòse láctica, náusea e diarréia.
Os compostos do tipo glitazona mais recentes (isto é 5-benziltiazolidino-2,4-dionas) substancialmente aumentam a sensibilidade à insulina em tecido muscular, fígado e adiposo que resulta em correção parcial ou completa dos níveis elevados de glicose no plasma sem ocorrência de hipoglicemia. Glitazonas correntemente usadas são agonistas do receptor ativado de proliferador de peroxissoma (PPAR) que é atribuído ser responsável por sua sensibilização à insulina melhorada. Porém, efeitos colaterais sérios (por exemplo toxicidade de fígado) têm sido conhecidos ocorrer com algumas glitazonas como, por exemplo, troglitazona. Compostos que são inibidores da enzima de dipeptidil peptidase-IV ("DPP-IV", "DPP-4" ou "DP-IV") estão também sob investigação como fármacos que podem ser úteis no tratamento de diabetes, e particularmente diabetes Tipo 2. Vide por exemplo, WO 97/40832, WO 98/19998 e patente U.S. N9 5.939.560.
DPP-IV é uma serina aminodipeptidase não-clássica ligada à membrana que fica localizada em uma variedade de tecidos (intestino, fígado, pulmão, rim) como também em T-linfócitos circulantes (onde a enzima é conhecida como CD-26). É responsável pela clivagem metabólica de certos peptídeos endógenos (GLP-1(7-36), glucagon) in vivo e demonstrou atividade proteolítica contra uma variedade de outros peptídeos (por exemplo GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
A utilidade de inibidores de DPP-IV no tratamento de diabetes Tipo 2 é com base no fato que DPP-IV in vivo facilmente inativa peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e peptídeo inibidor gástrico (GIP). GLP-1 (7-36) é um peptídeo de 29 aminoácidos derivado por processamento pós-translacional de proglucagon no intestino delgado. GLP-1 (7-36) tem açõesmúltiplas in vivo incluindo a estimulação de secreção de insulina, inibição de secreção de glucagon, a promoção de saciedade e a redução de esvaziamento gástrico. Com base em seu perfil fisiológico, as ações deGLP-1(7-36) são esperadas ser benéficas na prevenção e tratamento de diabetes Tipo 2, e potencialmente obesidade. Para suportar esta reivindicação, administração exógena de GLP-1 (7-36) (infusão contínua) em pacientes diabéticos demonstrou eficácia nesta população de pacientes GLP-1 (7-36) é rapidamente degradado in vivo e foi mostrado ter uma meia-vida curta in vivo (t1/2 de cerca de 1,5 min). Com base em um estudo de camundongos de KO de DPP-IV geneticamente criados e em estudos in vivo/in vitro com inibidores de DPP-IV seletivos, DPP-IV foi mostrado ser a enzima degradante primária de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) é degradado eficazmente por DPP-IV a GLP-1 (9-36) que foi especulado agir como um antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36). Portanto, inibição de DPP-IV in vivo deveria potencializar os níveis endógenos de GLP-1 (7-36) e atenuar a formação de seu antagonista GLP-1 (9-36) e servir para melhorar a condição diabética.
GLP-1 e GIP são incretinas que são produzidas sob ingestão de alimento, e que estimulam produção de insulina. Inibição de DPP-IV causa inativação diminuída das incretinas que por sua vez, resulta em um aumento em sua eficácia estimulando produção pancreática de insulina. Inibição de DPP-IV portanto, resulta em um aumento no nível de insulina no soro. Umavez que as incretinas são produzidas sob consumo de alimento apenas, não é esperado que a inibição de DPP-IV aumente os níveis de insulina quando não requerido, assim impedindo a redução excessiva de açúcar no sangue (hipoglicemia). Inibição de DPP-IV, portanto, é esperado aumentar os níveis de insulina sem aumentar o risco de hipoglicemia, assim diminuindo osefeitos colaterais deletérios associados aos secretagogues de insulina correntemente usados. Embora inibidores de DPP-IV não foram extensivamente estudados como terapêuticas para doenças diferentes de diabetes, é esperado que eles tenham outras utilidades terapêuticas potenciais.
Sumário da Invenção
A presente invenção diz respeito a uma classe de inibidores com base em pirrolidina de dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV). Em particular, apresente invenção fornece uma classe nova de compostos inibidores de DPP-IV de pirrolidina e tiazolidina ("inibidores de DPP-IV").
Um aspecto da presente invenção inclui um composto da fórmula (I):
A-B-D(l)
e todos os estereoisômeros, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis deste e todos os polimorfos; em que A é:
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>em que
E e G são independentemente arila de 6 membros, ou heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros;
E pode ser substituído com um ou mais grupos R1;
G pode ser substituído com um ou mais grupos R2;
X e Y são divalentes e são cada um independentemente: uma ligação, CR4R5, O, NR4, S, S=0, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), S(=0)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C 10 (R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)0-, -C(R4R5)S(=0),-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4; ou arila, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podem ser opcionalmente substituídos;
R1 e R2 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H,S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5) (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas;
R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, SO2OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4 R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterociclila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas;
Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0),NR4R5, S(0)tR4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5; em cada ocorrência R4, R5, R20 eR21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos como nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;
R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02, S(O),NR20R21, S(0),R20, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;
em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3) COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;
R9 é H ou Ci-e alquila;
R10 é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4,C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;
R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, 0-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;
Ri3a e Ri3b sãQ cada um inc|epencientemente R5 ou juntos são=0;
Ri4a g Ri4b são cac|a um jncjependentemente R5 ou juntos são
=0;
Ri3c e Ri4c são cada um independentemente R5;
Qa é CH ou N;
U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=0)t-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podem ser opcionalmente substituídos;
W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-;
Zé.Cou N;
m é 1 ou 2;
n é O, 1 ou 2;
pé0a6;
q é O a 6; e
t é O, 1 ou 2.
Outro aspecto da presente invenção inclui um processo de preparar um composto da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
compreendendo
(a) acoplar prolinamida com fumarilcloreto para fornecer um composto da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 10</formula>
(b) desidratar as carboxamidas do composto da etapa (a) para ciano para fornecer um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 11</formula>
e (c) clivar a ligação de C=C com um agente oxidante ou: (1) na presença de metanol, e depois adicionar um agente redutor à mistura de reação, ou (2) e reagir os produtos de clivagem com um agente redutor e subseqüentemente adicionar metanol à mistura de produto de clivagem.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo de preparar um composto da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 11</formula>
compreendendo:
(a) acoplar um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 11</formula>com cloreto de fumarila para fornecer um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
(b) desidratar a carboxamida no composto da etapa (a) para fornecer um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
e (c) clivar a ligação de C=C com um agente oxidante ou: (1) na presença de metanol, e depois adicionar um agente redutor à mistura dereação, ou (2) e reagir os produtos de clivagem com um agente redutor e subseqüentemente adicionar metanol à mistura de produto de clivagem.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto da fórmula A composto da fórmula (I):
A-B-D(l)
em que A é:
<formula>formula see original document page 12</formula>em que
E e G são independentemente selecionados de arila de 6 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de 5-6 membros saturado ou parcialmente saturado;
E pode ser substituído com um ou mais grupos R1;
G pode ser substituído com um ou mais grupos R2;
R1 e R2 são independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (Co-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4 R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila,alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;
R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, SO2OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4 R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (Co-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;
Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0)tR4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5;
em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem ser opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;
R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02, S(O),NR20R21, S(0)tR2°, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;
em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
R9 é H ou C1-6 alquila;
R10 é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-aÍquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5,(C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5> (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
Ri3a e Ri3b são cada um jn(jepenc|entemente R5 ou juntos são
=0;
R14a e R14b são cada um independentemente R5 ou juntos são
=0;
R13c e Ri4c são cada um independentemente R5;
Qa é CH ou N;
U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=0)t-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podem ser opcionalmente substituídos;
W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-;
Z é C ou N; m é 1 ou 2;
n é 0, 1 ou 2;
pé0a6;
q é 0 a 6; et é O, 1 ou 2
em que: quando E e G ou forem ambos fenila: (1) pelo menos um de R1 ou R2 está presente e é: CF3( COR4, OR4, NR4R5, N02) CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, (C5-20)alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas; e em que OR4 é alcóxi, OR4 é (C5.20) alcóxi; ou (2) e quando B for (b) R7 e R8 não são selecionados de hidrogênio, hidróxi, hidroximetila e fenila; ou (3) e quando B for (b) ou (f), R9 é: Ci-6 alquila.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto da fórmula A composto da fórmula (I):
A-B-D (I)
em que A é:
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>em que
E, G e M incluem um sistema de três anéis em que M compartilha dois átomos de carbono com cada um de E e G;
E, G e M são cada um independentemente selecionados de um anel carbocíclico de 5-7 membros saturado ou parcialmente saturado, um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado ou parcialmente saturado, um anel aromatico de 5-6 membros e um anel heteroaromatico de 5-6 membros; E pode ser substituído com um ou mais grupos R1;G pode ser substituído com um ou mais grupos R2; R1 e R2 são independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil- C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4 R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;
R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4 R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila sãotodas opcionalmente substituídas;
Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0)tR4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5;
em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem ser opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;
R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02, S(O),NR20R21, S(0)tR2°, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;
em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (Co-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
R9 é H ou Ci-6 alquila;
R10 é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02> CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquiia, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquiia, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquiia, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
R13a e Ri3b são cada um jnc|epenc|entemente R5 ou juntos são =0;
R14a e R14b são cada um independentemente R5 ou juntos são =0;
R13c e Ruc são cada um independentemente R5;
Qa é CH ou N;
U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P) NR50, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=Q)2) C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=0)t-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podem ser opcionalmente substituídos;
W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-;
Z é C ou N;
mé 1 ou 2; n é O, 1 ou 2;
p é O a 6;
q é 0 a 6; e
t é 0, 1 ou 2
em que: quando E e G forem ambos fenila: (1) pelo menos um de R1 ou R2 está presente e é: CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, G02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, (C5-20)alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas; e em que OR4 é alcóxi, OR4 é (C5-20) alcóxi; ou (2) e quando B for (b) R7 e R8 não são selecionados de hidrogênio, hidróxi, hidroximetila e fenila; ou (3) e quando B for (b) ou (f), R9 é: C1-6 alquila.
Compostos da presente invenção tendo um ou mais carbonos opticamente ativos podem existir como racematos e misturas racêmicas, misturas diasteroméricas e diastereômeros individuais, misturas enatioméricas e enantiômeros simples, tautômeros, atropisômeros e rotâmeros, com todas as formas isoméricas sendo incluídas na presente invenção. Compostos descritos nesta invenção contendo ligações duplas olefínicas incluem isômeros geométricos E e Z. Também inclusas nesta invenção são todas as formas de sal, polimorfos, hidratos e solvatos. Todos dos compostos supracitados são incluídos dentro do escopo da invenção.
A presente invenção também fornece processos de inibir a enzima de DPP-IV.
A presente invenção também fornece processos de tratamento ou prevenção de doenças em que a enzima de dipeptidil peptidase-IV está envolvida, como diabetes e particularmente diabetes Tipo 2.
A presente invenção também prove processos para obter os compostos de inibição de DPP-IV e composições farmacêuticas òs compreendendo ou isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por enzima de DPP-IV, particularmente diabetes Tipo 2.
Descrição Detalhada da Invenção Definições
Os termos "alquila" ou "alqu", como aqui usado sozinho ou comoparte de outro grupo, denotam grupos hidrocarbonetos saturados de cadeia reta e ramificada opcionalmente substituído, preferivelmente tendo 1 a 10 carbonos na cadeia normal, o mais preferivelmente grupos alquila inferior. Tais grupos insubstituídos exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. Substituintes exemplares podem incluir, mas não são limitados a, um ou mais dos grupos a seguir: halo, alcóxi, alquiltio, alquenila, alquinila, arila (por exemplo, para formar um grupo benzila), cicloalquila, cicloalquenila, hidróxi ou hidróxi protegido, carboxila (--COOH), alquiloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonila, carbamoíla (NH2--CO--), carbamoíla substituída ((R4)(R5)N--CO-- em que R4 ou R5 são como definidos abaixo, exceto que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio), amino, heterociclo, mono- ou dialquilamino ou tiol (--SH).
Os termos "alqu inferior" ou "alquila inferior" como aqui usados, denotam tais grupos opcionalmente substituídos como descritos acima para alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono na cadeia normal.
O termo "alcóxi" denota um grupo alquila como descrito acima ligado através de uma ligação de oxigênio (-0-).
O termo "alquenila", como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada opcionalmente substituído contendo pelo menos um carbono para ligação dupla de carbono na cadeia, e preferivelmente tendo 2 a 10 carbonos na cadeia normal. Tais grupos insubstituídos exemplares incluem etenila, propenila, isobutenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila e similares. Substituintes exemplares podem incluir, mas não são limitados a, um ou mais dos grupos a seguir: halo, alcóxi, alquiltio, alquila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, hidróxi ou hidróxi protegido, carboxila (--COOH), alquiloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonila, carbamoíla (NH2--CO--), carbamoíla substituída ((R4)(R5)N-CO~ em que R4 ou R5 são como definidos abaixo, exceto que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio), amino, heterociclo, mono- oudialquilamino, ou tiol (--SH).
O termo "alquinila", como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada opcionalmente substituído contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono para carbono na cadeia, e preferivelmente tendo 2 a 10 carbonos na cadeia normal. Tais grupos insubstituídos exemplares incluem, mas não são limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila e similares. Substituintes exemplares podem incluir, mas não são limitados a, um ou mais dos grupos a seguir: halo, alcóxi, alquiltio, alquila, alquenila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, hidróxi ou hidróxi protegido, carboxila (--COOH), alquiloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonila, carbamoíla (NH2--CO--), carbamoíla substituída ((R4)(R5)N--CO-- em que R4 ou R5 são como definidos abaixo, exceto que pelo menos um de R4 ou R5 não seja hidrogênio), amino, heterociclo, mono- ou dialquilamino, ou tiol (--SH).
O termo "cicloalquila", como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo, denota sistemas de anel de hidrocarboneto cíclico, saturados, opcionalmente substituído, incluindo sistemas de anéis ligados, desejavelmente contendo 1 a 3 anéis e 3 a 9 carbonos por anel. Tais grupos insubstituídos exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, ciclododecila e adamantila. Substituintes exemplares incluem, mas não são limitados a, um ou mais grupos alquila como descritos acima, ou um ou mais grupos descritos acima como substituintes de alquila.
Os termos "ar" ou "arila", como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo, denotam grupos aromáticos, homocíclicos, opcionalmente substituídos, preferivelmente contendo 1 ou 2 anéis e 6 a 12 carbonos no anel. Tais grupos insubstituídos exemplares incluem, mas não são limitados a, fenila, bifenila e naftila. Substituintes exemplares incluem, mas não são limitados a, um ou mais grupos nitro, grupos alquila como descritos acima ou grupos descritos acima como substituintes de alquila.
O termo "heterociclo" ou "sistema heterocíclico" denota umgrupo heterociclila, heterociclenila ou heteroarila como descrito aqui contendo átomos de carbono e de 1 a 4 heteroatomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S e incluindo qualquer grupo bicíclico ou tricíclico em que quaisquer dos anéis heterocíclicos acima definidos são fundidos em um ou mais grupos heterociclo, arila ou cicloalquila. Os heteroatomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroatomo ou átomo de carbono resultando em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de nitrogênio.
Exemplos de heterociclos incluem, mas não são limitados a, 1H-indazol, 2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolinila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, b-carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H.6/-/-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolnila, indolinila,indolizinila, indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilperimidinila, oxindolila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4/-/-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila,tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazõlila, xantenila.
"Heterociclenila" denota um sistema de anel de hidrocarboneto não-aromático monocíclico ou multicíclico de cerca de 3 a cerca de 10 átomos, desejavelmente cerca de 4 a cerca de 8 átomos em que um ou mais dos átomos de carbono no sistema de anel é/são heteroelemento(s) diferente(s) de carbono, por exemplo átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono ou ligação dupla de carbono-nitrogênio. Tamanhos de anel dos anéis do sistema de anel podem incluir 5 a 6 átomos no anel. A designação da aza, oxa ou tia como um prefixo antes de heterociclenila define que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está respectivamente presente como um átomo no anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode também ser opcionalmente oxidado no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. "Heterociclenila" como aqui usada inclui por meio de exemplo e não limitação aquelas descritas em Paquette, Leo A.; "Principies of Modem Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New Iorque, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e "J. Am. Chem. Soe", 82:5566 (1960), os conteúdos de todos estes são aqui incorporados por referência. Grupos azaeterociclenila monocíclica exemplares incluem, mas não são limitados a, 1,2,3,4-tetraidroidropiridina, 1,2-diidropiridila, 1,4-diidropiridila, 1,2,3,6-tetraidropiridina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila e similares. Grupos oxaeterociclenila exemplares incluem, mas não são limitados a, 3,4-diidro-2H-piran, diidrofuranila e fluorodiidrofuranila. Um grupo oxaeterociclenila multicíclica exemplar é 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila.
"Heterociclila" ou "heterocicloalquila" denota um sistema de anelmonocíclico ou multicíclico não-aromático saturado de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, desejavelmente 4 a 8 átomos de carbono em que um ou mais dos átomos de carbono no sistema de anéis é/são heteroelemento(s) diferente(s) de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tamanhos de anel dos anéis do sistema de anel podem incluir 5 a 6 átomos no anel. A designação da aza, oxa ou tia como um prefixo antes de heterociclila define que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está respectivamente presente como um átomo no anel. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e é como definida aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila podem também ser opcionalmente oxidados no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente.
"Heterociclila" como aqui usado inclui por meio de exemplo e não limitação aqueles descritos em Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e "J. Am. Chem. Soe", 82:5566 (1960). Anéis de heterociclila monocíclica exemplares incluem, mas não são limitados a, piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila e similares.
"Heteroarila" denota um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático de cerca de 5 a cerca de 10 átomos em que um ou mais dos átomos no sistema de anéis é/são heteroelemento(s) diferente(s) de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tamanhos de anel dos anéis do sistema de anel incluem 5 a 6 átomos no anel. A "heteroarila" pode também ser substituída por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. A designação da aza, oxa ou tia como um prefixo antes de heteroarila define que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está respectivamente presente como um átomo no anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila podeser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. Heteroarila como aqui usada inclui por meio de exemplo e não limitando aquelas descritas em Paquette, Leo A.; "Principies of Modem Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e "J. Am. Chem. Soe", 82:5566 (1960). Grupos heteroarila e heteroarila substituída exemplares incluem, mas não são limitados a, pirazinila, tienila, isotiazolila, oxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, 1,2,4- tiadiazolila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, tienopiridila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, benzoazaindol, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, benztiazolila, dioxolila, furanila, imidazolila, indolila, indolizinila, isoxazolila, isoquinolinila, isotiazolila, morfolino, oxadiazolila, oxazinila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolila, pirrolidinila, quinazolinila, quinolinila, tetrazinila, tetrazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, tiatriazolila, tiazinila, tiazolila, tienila, 5-tioxo-1,2,4-diazolila, tiomorfolino, tiofenila, tiopiranila, triazolila e triazolonila.
O termo "amino" denota o radical -NH2 em que um ou ambos dos átomos de hidrogênio podem ser substituídos por um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído. Grupos amino exemplares incluem, mas não são limitados a, n-butilamino, terc-butilamino, metilpropilamino e etildimetilamino.
O termo "cicloalquilalquila" denota um grupo cicloalquilalquila em que uma cicloalquila como descrita acima é ligada através de uma alquila, como definida acima. Grupos cicloalquilalquila podem conter uma metade de alquila inferior. Grupos cicloalquilalquila exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, ciclopropiletila, ciclopentiletila, cicloexilpropila, ciclopropilpropila, ciclopentilpropila e cicloexilpropila.O termo "arilalquila" denota um grupo arila como descrito acima ligado através de uma alquila, como definida acima.
O termo "heteroarilalquila" denota um grupo heteroarila como descrito acima ligado através de uma alquila, como definida acima.
O termo "heterociclilalquila" ou "heterocicloalquilalquila", denota um grupo heterociclila como descrito acima ligado através de uma alquila, como definida acima.
Os termos "halogênio", "halo" ou "hal", como aqui usados sozinhos ou como parte de outro grupo, denotam cloro, bromo, flúor e iodo.
O termo "haloalquila" denota um grupo halo como descrito acima entretanto ligado uma alquila, como definida acima. Fluoroalquila é um grupo exemplar.
O termo "aminoalquila" denota um grupo amino como definido acima ligado através de uma alquila, como definida acima.
A frase "sistema de anel fundido bicíclico em que pelo menos um anel é saturado parcialmente" denota um grupo de anel bicíclico fundido de 8 a 13 membros em que pelo menos um dos anéis é não-aromático. O grupo de anel tem átomos de carbono e opcionalmente 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Exemplos ilustrativos incluem, mas não são limitados a, indanila, tetraidronaftila, tetraidroquinolila e benzocicloeptila.
A frase "sistema de anel fundido tricíclico em que pelo menos um anel é saturado parcialmente" denota um grupo de anel tricíclico fundido de 9 a 18 membros em que pelo menos um dos anéis é não-aromático. O grupo de anel tem átomos de carbono e opcionalmente 1 -7 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Exemplos ilustrativos incluem, mas não são limitados a, fluoreno, 10,11 -diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepteno e 2,2a,7,7a-tetraidro-1 H-ciclobuta[a]indeno.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto de origem é modificado fazendo sais de ácido ou de base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais deácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; sais álcalinos ou orgânicos de resíduos acidicos como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formados, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como, mas não limitados a, clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros; e os sais preparados de ácidos orgânicos como, mas não limitados a, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto de origem contendo uma metade básica ou acídica através de processos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Solventes orgânicos incluem, mas não são limitados a, meios não-aquosos como éteres, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18â ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p., 1445, a revelação deste é por este meio incorporada por referência.
A frase "farmaceuticamente aceitável" denota aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico legal, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação comensurável com uma relação de benefício/risco razoável.
"Substituído" é intencionado indicar que um ou mais hidrogênios no átomo indicado na expressão usando "substituído" são substituídos comuma seleção do(s) grupo(s) indicado(s), contanto que a valência normal do átomo indicado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte for grupo ceto (isto é, =0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos.
A menos que as metades de um composto da presente invenção sejam definidas como sendo insubstituídas, as metades do composto podem ser substituídas. Além de quaisquer substituintes fornecidos acima, as metades dos compostos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de, mas não limitados a:
CrC4 alquila;
C2-C4alquenila;
C2-C4alquinila;
CF3;
halo;
OH;
0-(Ci-C4 alquila);
OCH2F; OCHF2;
OCF3; COCF3;
OC(0)-(Ci-C4 alquila);
OC(0)NH-(Ci-C4 alquila);
OC(0)N(d-C4 aiquila)2;
OC(S)IMH-(Ci-C4 alquila);
OC(S)N(Ci-C4alquila)2;
ON02;
SH;
S-(CrC4 alquila);
S(0)-(CrC4 alquila);
S(0)2-(CrC4 alquila);
SC(0)-(CrC4 alquila);SC(0)0-(Ci-C4 alquila);
NH2;
N(H)-(Ci-C4 alquila);
N(CrC4 alquila)2;
N(H)C(0)-(CrC4 alquila);
N(CH3)C(0)-(CrC4 alquila);
N(H)C(0)-CF3; N(CH3)C(0)-CF3;
N(H)C(S)-(Ci-C4 alquila);
N(CH3)C(S)-(Ci-C4 alquila);
N(H)S(0)2-(CrC4 alquila);
N(H)C(0)NH2;
N(H)C(0)NH-(CrC4 alquila);
N(CH3)C(0)NH-(Ci-C4 alquila);
N(H)C(0)N(Ci-C4alquila)2;
N(CH3)C(0)N(CrC4 alquila)2;
N(H)S(0)2NH2);
N(H)S(0)2NH-(CrC4 alquila);
N(CH3)S(0)2NH-(CrC4 alquila);
N(H)S(0)2N(Ci-C4alquila)2;
N(CH3)S(0)2N(Ci-C4 alquila)2;
N(H)C(0)0-(Ci-C4 alquila);
N(CH3)C(0)0-(CrC4 alquila);
N(H)S(0)20-(CrC4 alquila);
N(CH3)S(0)20-(d-C4 alquila);
N(CH3)C(S)NH-"(Ci-C4 alquila);
N(CH3)C(S)N(CrC4 alquila)2;
N(CH3)C(S)0-(CrC4 alquila);
N(H)C(S)NH2;
N02;
C02H;
C02-(C1-C4 alquila);C(0)N(H)OH;
C(0)N(CH3)OH;
C(0)N(CH3)OH;
C(0)N(CH3)0-(CrC4 alquila);
C(0)N(H)-(Ci-C4 alquila);
C(0)N(Ci-C4alquila)2;
C(S)N(H)-(CrC4 alquila);
C(S)N(Ci-C4alquila)2;
C(NH)N(H)-(Ci-C4 alquila);
C(NH)N(Ci-C4 alquila)2;
C(NCH3)N(H)-(Ci-C4 alquila);
C(NCH3)N(Ci-C4 alquila)2;
C(0)-(CrC4 alquila);
C(NH)-(CrC4 alquila);
C(NCH3)-(CrC4 alquila);
C(NOH)-(Ci-C4 alquila);
C(NOCH3)-(CrC4 alquila);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH20-(CrC4 alquila);
CH2NH2;
CH2N(H)-(Ci-C4 alquila);
CH2N(Ci-C4 alquila)2;
arila;
heteroarila;
cicloalquila; e
heterociclila.
O termo "clivar" ou "clivagem" significa dividir uma molécula complexa em pelo menos duas moléculas separadas. "Produtos de clivagem" são as moléculas separadas que resultam da clivagem.
O termo "metabólito" refere-se a uma composição que resulta deum processo metabólico. Exemplos dos resultados de metabolismo nos compostos da presente invenção incluem adição de -OH, hidrólise e clivagem.
O termo "polimorfos" refere-se às várias estruturas cristalinas dos compostos da presente invenção. Este pode incluir, mas não é limitado a, morfologias de cristal (e materiais amorfos), todas formas de treliça cristalina, e todos os sais. Sais da presente invenção podem ser cristalinos e podem existir como mais de um polimorfo. Cada polimorfo forma outro aspecto da invenção. Hidratos como também formas anidras do sal são também abrangidos pela invenção.
"Teoc" é 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila
"Et" é etila (-CH2CH3) ou etileno (-CH2CH2-).
"Me" é metila (-CH3) ou metileno (-CH2-).
"Boc" é terc-butiloxicarbonila.
"PhCH2" é benzila.
O termo "metade tricíclica farmaceuticamente aceitável" é significado incluir, mas não é limitado a, benzocicloeptapiridila, benzodiazepinila e benzozapinila.
Em outra modalidade da presente invenção, os compostos inibidores de DPP-IV são usados na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por uma enzima de DPP-IV.
Em outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são usados em combinação com outro fármaco modificador de doença. Exemplos de outros fármacos modificadores de doença incluem, mas não são limitados a: (a) outros inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) como Vildagliptin (Novartis), Sitagliptin (Merck & Co.), Saxagliptin (BMS); (b) sensibilizadores de insulina incluindo (i) agonistas de PPARy como as glitazonas (por exemplo troglitazona, pioglitazona, edaglitazona, rosiglitazona e similares) e outros ligandos de PPAR, incluindo agonistas duais de PPARa/v como muraglitazar (BMS) e tesaglitazar (AstraZeneca) e agonistas de PPARa como derivados de ácido fenofíbrico (genfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (ii) biguanidas comometformina e fenformina, e (iii) inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B); (c) insulina ou miméticos de insulina; (d) incretina e miméticos de incretina como (i) Exenatide disponível de Amylin Pharmaceuticals, (i) amilina e miméticos de amilina como acetato de pranlintida, disponível como Symlin®, (iii) GLP-1, miméticos de GLP-1 e agqnistas de receptor de GLP-1, (iv) GIP, miméticos de GIP e agonistas de receptor de GIP; (e) sulfoniluréias e outros secretagogues de insulina, como tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, meglitinidas e repaglinida; (f) inibidores de a-glucosidase (como acarbose e miglitol); (g) antagonistas de receptor de glucagon; (h) PACAP, miméticos de PACAP e agonistas de receptor de PACAP; (i) agentes redutores de colesterol como (i) inibidores de HMG-CoA reductase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina, e outras statinas), (ii) seqüestrantes como colestiramina, colestipol e derivados de dialquilaminoalquila de uma dextrana reticulada, (iii) álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal deste, (iv) agonistas de PPARa como derivados de ácido fenofíbrico (genfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) agonistas duais de PPARa/v como muraglitazar (BMS) e tesaglitazar (AstraZeneca), (vi) inibidores de absorção de colesterol, como beta-sitosterol e ezetimiba, (vii) inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase como avasimibe, e (viii) antioxidante como probucol; (j) agonistas de PPARõ como GW-501516 de GSK; (k) compostos de antiobesidade como fenfluramina, dexfenfluramina, fentemina, sibutramina orlistat, neuropeptídeo Y1 ou antagonistas de Y5, inibidores de MTP, inibidor de esqualeno sintase,inibidor de lipoxigenase, inibidor de ACAT, antagonistas de receptor CB-1 Canabinóide de Neuropeptídeo, agonistas e antagonistas reversos de receptor de CB-1, inibidores de oxidação de ácido graxo, supressores de apetite. (1) agonistas de receptor adrenérgico, agonistas de receptor de melanocortina, em particular - agonistas de receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH) os; (m) inibidores de transportador de ácido biliar ileal; (n) agentes intencionados para o uso em condiçõesinflamatórias como aspirina, fármacos antiinflamatórios não-esteróides, glicocorticóides, azalfidina, e inibidores de ciclooxigenase-2 seletivos; (o) agentes anti-hipertensivos como inibidores de ACE (enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, fosinoprol, ramipril, espirapril, tandolapril), bloqueadores de receptor de angiotensino-ll (AT-1) (losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan), bloqueadores beta e bloqueadores de canal de cálcio; e (p) ativadores de glucocinase (GKAs); (q) agentes que podem ser usados para a prevenção, retardo de progressão ou tratamento de distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos ou um fármaco para melhorar memória como fármacos antiinflamatórios, antioxidantes, agentes neuroprotetores, antagonistas de receptor de glutamato, inibidores de esterase de acetilcolina, inibidores de butirilcolinasterase, inibidores de MAO, agonistas ou antagonistas de dopamina, inibidores gama e secretases beta, inibidores de agregação amilóide, peptídeo beta amilóide, anticorpos para peptídeo beta amilóide, inibidores de acetilcolinasterase, ativadores de glucocinase, agentes direcionados em modular GABA, NMDA, canabinóide, AMPA, cainato, fosfodiesterase (PDE), PKA, PKC, CREB ou sistemas nootrópicos; (r) promotores de crescimento de leucócito intencionados para o tratamento e prevenção de produção de medula óssea reduzida, doenças infecciosas, distúrbios hormônio-dependentes, doenças inflamatórias, HIV, alergias, leucocitopenia e reumatismo; (s) inibidor de SGLT2; (t) inibidor de glicogênio fosforilase; (u) inibidores de aP2; (v) inibidor de aminopeptidase N; (w) inibidores de vasopeptidase como inibidores de neprilisina e/ou inibidores de ACE ou inibidor de NEP/ACE dual; (x) secretagogue de hormônio de crescimento para intensificar níveis de hormônio de crescimento e para tratar retardamento de crescimento / dwarfismo ou distúrbios metabólicos ou onde o distúrbio for uma lesão, uma ferida em necessidade de curar ou um paciente mamífero que se restabelece de cirurgia; (y) moduladores de receptor de 5-HT 3 ou 5-HT 4 (tegaserod, cisaprida, nem-cisaprida, renzaprida, zacoprida, mosaprida, prucaloprida, buspirona, norcisaprida, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, etc); (Za) inibidores de aldose reductase; (Zb) inibidores de sorbitoldesidrogenase; (Zc) inibidores de AGE; (Zd) agonista de eritropoietina como EPO, miméticos de EPO e agonistas de receptor de EPO.
Em um outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são usados nas doenças de tratamento ou sintomas mediados por uma enzima de DPP-IV. Exemplos de doenças ou sintomas mediados por uma enzima de DPP-IV incluem, mas não são limitados a, Diabetes Tipo II (Tipo 2) e Distúrbios Relacionados, como hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídio, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, aterosclerose e suas 30 seqüelas, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, outras condições inflamatórias, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, cataratas, glaucoma, glomerulosclerose, ulcerações no pé e colite unlcerativa, motilidade gastrointestinal alterada, Síndrome X, hiperandrogenismo ovariano, síndrome ovariana policística, síndrome pré-menstrual, outros distúrbios onde resistência à insulina é um componente. Em Síndrome X, também conhecida como Síndrome Metabólica, obesidade é julgada promover resistência à insulina, diabetes, dislipidemia, hipertensão e risco cardiovascular aumentado, deficiência de hormônio de crescimento, neutropenia, distúrbios neuronais, invasão de tumor e metástase, hipertrofia prostatica benigna, gengivite, osteoporose, fragilidade de envelhecimento, lesão intestinal, hipertrofia prostatica benigna (BPH) e motilitidade espermática/contracepção masculina.
Em um outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são úteis para a prevenção, retardo de progressão ou o tratamento de umas doenças ou danos cardíacas precoces ou cardiovasculares precoces, doenças ou danos renais, parada cardíaca ou parada cardíaca associada a doenças como (i) doenças ou danos cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, remodelagem cardíaca após infartação do miocárdio, congestão pulmonar e fibrose cardíaca em cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica, cardiomiopatia como cardiomiopatiadilatada ou cardiomiopatia hipertrófica, hipertrofia mesanglial ou cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita, arritmia, disritmia cardíaca, síncope, angina pectoris, reoclusão de desvio cardíaco, claudicação intermitente, disfunção diastólica e/ou sistólica, miopatia diabética, prevenção de acidente vascular cerebral em parada cardíaca congestiva, engrossamento mediai hipertrófico em artérias e/ou vasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica ou arterosclerose, preferivelmente arterosclerose em pacientes mamíferos com hipertensão de diabetes; (ii) doenças ou danos renais como hiperfiltração renal como após separação renal portal, proteinúria em doença renal crônica, arteriopatia renal como conseqüência de hipertensão, nefrosclerose, nefrosclerose hipertensiva ou hipertrofia mesanglial; (iii) parada cardíaca a ser tratada é secundária à cardiomiopatia dilatada idiopática e/ou doença isquêmica coronária;
Em outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são usados para a prevenção, o retardo do princípio, o retardo da progressão ou o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e para melhorar a memória (tanto a curto prazo como a longo prazo) e habilidade de aprendizagem em que o (i) distúrbio neurodegenerativo é demência, demência senil, esquizofrenia, prejuízo cognitivo moderado, demência relacionada à Alzheimer, coréias de Huntington, discinesia tardia, hipercinesias, mania, Doença de Parkinson, síndrome de Steel-Richard, síndrome de Down, miastenia grave, trauma de nervo e de cérebro, amiloidose vascular, hemorragia cerebral I comamiloidose, inflamação do cérebro, ataxia de Friedrich, distúrbios de confusão agudos, distúrbios de confusão agudos com necrocitose apoptótica, esclerose lateral amiotrófica, glaucoma e doença de Alzheimer; (ii) distúrbios cognitivos como déficits cognitivos associado à esquizofrenia, prejuízo de memória induzido pela idade, déficits cognitivos associados àpsicose, prejuízo cognitivo associado à diabetes, déficits cognitivos associados a pós-acidente vascular cerebral, defeitos de memória associados à hipoxia, déficits cognitivos e de atenção associados àdemência senil, distúrbios de déficits de atenção, problemas de memória associados ao prejuízo cognitivo, função cognitiva prejudicada associada à demência vascular, problemas cognitivos associados a tumores cerebraisa, doença de Pick, déficits cognitivos devido a autismo, déficits cognitivos pósterapia eletroconvulsiva, déficits cognitivos associados à lesão de cérebro traumática, distúrbios amnésicos, delírios, deficiência de vitamina, demências, função cognitiva prejudicada associada à doença de Parkinson, distúrbios de déficit de atenção; (iii) prevenção de prejuízo de memória como resultado de doença de Alzheimer, doença de Creutzfeld-Jakob, doença de Pick, doença de Huntington, AIDS, lesão cerebral, aneurisma cerebral, epilepsia, acidente vascular cerebral, exposição a toxicantes, retardamento mental em crianças, doença de Huntington; (iv) para melhorar a velocidade de aprendizagem e potencial em contextos educacionais e de reabilitação.
Em outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são usados para estimular uma resposta imune em um indivíduo tendo ou em risco de ter câncer em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em carcinomas de células basais incluindo cânceres do trato binário, bexiga, sistema urinário, osso, cérebro, mama, cervical, endometrial, ovariano, uterino, coriocarcinoma, sistema nervoso central, cânceres de cólon e retais, câncer de tecido conjuntivo, câncer do sistema digestivo, esofagiano, gástrico, estômago, laringe, fígado, cânceres pancreáticos, colorretais, renais; cânceres do sistema urinário; cânceres de olho, cabeça e pescoço, cavidade oral, pele, próstata; cânceres do trato biliar, testicular, tiróide; intraneoplasma epitelial, leucemia, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfóide crônica; e outros cânceres do sistema respiratório, pulmão, pulmão de célula, pulmão de célula não-pequena; linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin; melanoma, mieloma, neuroblastoma, retinoblastoma, fibrossarcoma (sarcoma de osso ou de tecido conjuntivo), rabdomiossarcoma; e outros cânceres incluindo condições neoplásticas, tumores de célula adiposa, carcinomas de célula adiposa, como lipossarcoma.Em um outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são úteis para o tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias crônicas como distúrbios autoimunes como artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso, esclerose múltipla, psoríase, alergias ou asma.
Em outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção podem ser úteis no tratamento de dor, dor neuropática, dor reumatóide, dor de osteoartrite, adjunto de anestesia em pacientes mamíferos passando por cirurgia, dor crônica em câncer avançado, tratamento de diarréia refrataria, dor biliar causada por cálculos biliares.
Em um outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são úteis para o tratamento de pacientes mamíferos que sofrem de transplantaçao de ilhota/pâncreas, para a prevenção ou retardo de rejeição de transplante, ou rejeição de aloenxerto em transplantaçao, para melhorar a função pancreática aumentando o número e tamanho de células pancreáticas beta no tratamento de pacientes de diabetes Tipo 1, e para melhorar a função pancreática aumentando o número e tamanho de células pancreáticas beta em geral.
Além disso, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são úteis para o tratamento de pacientes mamíferos com acne, distúrbios de pele (por exemplo distúrbios de pigmentação ou psoríase), escleroderma, micoses; ansiedade, neurose de ansiedade, distúrbio de depressão principal, abuso de fármacos, vício de álcool, insônia, fadiga crônica, apnéia de sono; anorexia nervosa; epilepsia; enxaqueca; encefalomielite; osteoartrite, osteoporose, osteoporose induzida porcalcitonina; disfunção sexual masculina e feminina, infertilidade; diabetes Tipo 1; imunossupressão, infecção de HIV; hematopoiese, anemia; e para redução de peso.
Em um outro aspecto, os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são úteis para a prevenção, retardo de progressão ou tratamento de (i) infecções bacterianas de Escherichia coli, Staphylococcus, Streptoococcus, Pseudomonas, infecção de Clostridium difficile, Legionella, Pneumococcus, Haemophilus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter,Neisseria, Shigella, Salmonella, Listeria, Pasteurella, Streptobacillus, Spirillum, Treponema, Actinomyces, Borrelia, Corynebacterium, Nocardia, Gardnerella, Campylobacter, Spirochaeta, Proteus, Bacteriodes, Helicobacter pylori, e infecção de antraz; (ii) infecção micobacteriana de tuberculose e lepra; (iii) infecção viral de HIV, vírus do herpes simples 1, vírus do herpes simples 2, Citomegalovírus, vírus da hepatite A, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus do papiloma humano, vírus de Epstein Barr, rotavírus, adenovírus, vírus de influenza A, vírus sincicial respiratório, zóster vírus de varicela, varíola pequena, varíola de macaco e SARS; (iv) infecção fúngica de candidíase, lombriga, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose, criptococose, aspergilose, cromomicose, infecções de micetoma, pseudalesqueriose, Infecção de Tinea versicolor; (v) infecção de parasita de amebíase, Trypanosoma cruzi, Fascioliase, Leishmaniase, Plasmódio, Oncocerciase, Paragonimiase, Trypanosoma brucei, Pneumociste, Trichomonas vaginalis, Taenia, Himenolepíase, Equinococo, Esquistossomíase, neurocisticerose, Necator americanus, e Trichuris trichuria.
Os compostos desta invenção são adequados para administração oral, sublingual, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação de aerossol), ou nasal, embora a rota mais adequada em qualquer caso dado dependerá da natureza e severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Os compostos desta invenção são convenientemente apresentados em forma de dosagem de unidade e preparados por quaisquer dos processos bem-conhecidos na técnica de farmácia.
Os compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção são sintetizados pelo processo geral mostrado nos Esquemas 1-14.
Esquemas Genéricos
Esquemas sintéticos gerais para a preparação de blocos de construção tricíclicos desta invenção:<formula>formula see original document page 43</formula>
Derivados de bromotolueno comercialmente disponíveis foram tratados com n-butillítio e aquecidos, seguido por tratamento com gelo seco em um solvente apropriado para fornecer o composto desejado. Alternativamente, o ácido pode ser preparado por reação de Grignard seguido por tratamento com gelo seco em um solvente apropriado. Esterificação do composto seguido por bromação de NBS e conversão subseqüente no sal de fosfônio em um solvente adequado e aquecimento fornecem o composto desejado. Reação de Wittig do sal de fosfônio com um aldeido adequado em um solvente apropriado e aquecimento, seguido por saponificação da metade de éster e hidrogenação catalítica subseqüente fornecem o composto desejado. Ciclização do composto com ácido polifosfórico em sulfolano e aquecimento fornecem o composto desejado após purificação. Para R1 = COOMe o produto tricíclico da etapa de ácido polifosfórico foi tratado com tionilcloreto em um álcool. Redução da cetonacom um hidreto de metal em um solvente apropriado rende o composto após purificação. Tratamento do álcool com tionilcloreto em um solvente adequado fornece o composto desejado final. Para obter os compostos com r1 = r2 = COOMe, o produto tricíclico da etapa de ácido polifosfórico com r1 = COOH e r2 = Br foi tratado com CuCN em unr) solvente adequado, seguido por saponificação da nitrila no ácido. Formação de éster usando tionilcloreto em um álcool e redução da cetona com um hidreto de metal em um solvente apropriado rende o composto após purificação. Tratamento do álcool com tionilcloreto em um solvente adequado fornece o composto desejado final.
Esquema sintético alternativo para a preparação de blocos de construção tricíclicos desta invenção:
Esquema 2<formula>formula see original document page 44</formula>
Derivados de bromotolueno comercialmente disponíveis são tratados com Magnésio em uma reação de Grignard seguido por tratamento com gelo seco em um solvente apropriado para render o ácido desejado. Este ácido é depois tratado com sec-butillítio em um solvente apropriado em temperatura mais baixa. O ânion é adicionado em temperatura mais baixa a uma solução de um benzilcloreto comercialmente disponível em um solvente apropriado para fornecer o composto desejado. Ciclização do composto com ácido polifosfórico em sulfolano e aquecimento fornecem o composto desejado. Para obter os compostos com r1 = r2 = COOMe, o produtotricíclico da etapa de ácido polifosfórico com R1 = R2 = Cl foi tratado com KCN, um catalisador de Pd, um ligando adequado e uma base adequada em um solvente apropriado para fornecer o composto de diciano que foi convertido no diácido através de tratamento com base em um solvente adequado. Formação de éster usando tionilcloreto em um álcool e redução da cetona com um hidreto de metal em um solvente apropriado rendem o composto após purificação. Tratamento do álcool com tionilcloreto em um solvente adequado fornece o composto desejado final.
Esquema sintético geral para a preparação de blocos de construção de aldeído desta invenção:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 45</formula>
Prolinamida comercialmente disponível é tratada com fumarilcloreto em um solvente apropriado para fornecer o composto desejado. Este composto é depois tratado com oxalilcloreto em dimetilformamida para fornecer o composto desejado após purificação. Alternativamente, o produto de acoplamento de prolinamida com fumarilcloreto pode ser tratado com anidrido de ácido trifluoroacético em um solvente adequado para fornecer o composto desejado. Ozonólise deste composto a -78°C em um solvente adequado, seguido por processamento redutor fornece o composto final desejado como uma mistura do aldeído e seu hemiacetal de metila.
Tratamento de amida de ácido 2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico, preparada de acordo com WO 01/68603, da mesma maneira que descrita acima rende o composto final desejado contendo uma metadede ciclopropila na posição 4,5 da metade de pirrolidina.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos tricíclicos desta invenção com R3 = H:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 46</formula>
A reação de cloretos tricíclicos substituídos ou insubstituídos
com um derivado de amino em um solvente adequado como descrito acima fornece o produto final desejado após purificação. Cloretos tricíclicos substituídos ou insubstituídos são tratados em um solvente apropriado com um excesso de aminas adequadas para fornecer o produto desejado após purificação. No caso de o produto de reação conter grupos de proteção de amino adicionais como Boc, eles são clivados através de tratamento de ácido para fornecer o composto desejado. Usando estas aminas para uma reação de deslocamento nucleofílico em um solvente adequado com um derivado de bromo adequado rende o produto desejado final após purificação. Alternativamente, as aminas são tratadas com um aldeído adequado (D-CHO) por meio de aminação redutora para fornecer o composto final após purificação.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos tricíclicos desta invenção com Z = N:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 46</formula>Triciclos substituídos ou insubstituídos contendo um nitrogênio na posição duplamente benzílica são tratados com bromoacetilbrometo e aquecidos para fornecer os compostos desejados. Tratando estes compostos com azida de sódio ou cianeto de sódio em um solvente adequado e aquecimento fornecem os compostos de azido ou ciano desejados após purificação. Hidrogenação catalítica ou redução com hidreto de alumínio de lítio em um solvente adequado fornece os compostos de amina desejados. Usando estas aminas para uma reação de deslocamento nucleofílico em um solvente adequado com um derivado de bromo adequado rende o produto desejado final após purificação.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos tricíclicos desta invenção tendo H, OH ou nenhum substituinte em R3
Esquema 6
<formula>formula see original document page 47</formula>Cetonas tricíclicas substituídas ou insubstituídas com Y =C(R4)=C(R5) são tratadas com ácido malônico em temperaturas elevadas para fornecer o produto desejado após purificação. Estes compostos são convertidos nas amidas correspondentes através de tratamento com isobutilcloroformato e amônia. As amidas são depois convertidas nos produtos de amina desejados com Y = C(R4)=C(R5) por redução com hidreto de alumínio de lítio ou nos produtos de amina desejados com Y = C(R4R5)C(R4R5) por redução com hidreto de alumínio de lítio seguido por hidrogenação catalítica com um catalisador adequado. Usando estas aminas para uma reação de deslocamento nucleofílico em um solvente adequado com um derivado de bromo adequado descrito acima rende o produto desejado final após purificação.
Tratando as cetonas tricíclicas em uma reação de Reformatskij fornece o produto desejado após purificação. Redução com LiAIH4 em um solvente adequado fornece os produtos de álcool com R3 = OH após purificação. Ativação de um dos grupos hidroxila com sulfonilcloretos em um solvente adequado seguido por tratamento com NaN3 fornece os compostos desejados após purificação. Redução dos produtos de reação de azida com um catalisador em um solvente adequado fornece os compostos de amina desejados após purificação. Usando estas aminas para uma reação de deslocamento nucleofílico em um solvente adequado com um derivado de bromo adequado descrito acima rende os produtos desejados finais após purificação.
Tratando as aminas com R3 = OH com ácido em um solvente adequado rende os produtos de amina insaturada desejados. Usando estas aminas para uma reação de deslocamento nucleofílico em um solvente adequado com um derivado de bromo adequado descrito acima rende os produtos desejados finais após purificação.
Esquemas sintéticos gerais (7-9) para a preparação dos compostos tricíclicos desta invenção com R3 = nitrila, amida, tetrazolila ou N-alquil-tetrazolilaEsquema 7
<formula>formula see original document page 49</formula>
Suberilcloretos substituídos ou insubstituídos são tratados em um solvente adequado com um excesso leve de AgCN e aquecidos para fornecer o produto desejado após purificação. O composto contendo nitrila é depois tratado com hidreto de sódio em um solvente adequado e aquecido. A mistura é depois tratada em TA com um dibromoalcano adequado e aquecida para dar um intermediário que após tratamento com azida de sódio ou ftalimida de potássio em um solvente apropriado e aquecimento fornece o composto desejado após purificação. Tratando a mistura após a adição de hidreto de sódio em TA com um sulfamidato adequado em um solvente apropriado fornece o composto protegido por Teoc desejado após aquecer por várias horas e purificação subseqüente.
Hidrogenação catalítica dos compostos com R' = N3 em um solvente adequado e na presença de um excesso leve de ácido fornece os compostos de amina livres. Acoplamento destas aminas com um aldeído adequado (CHO-D) por meio de aminação redutora e purificação subseqüente fornece os compostos desejados finais com R3 = CN.Esquema 8
<formula>formula see original document page 50</formula>
Hidrogenação catalítica dos compostos com R3 = CN e R' = N3 em um solvente adequado e na presença de um excesso leve de ácido fornece os compostos de amina livres. Tratamento dos produtos de hidrogenação com ácido sulfúrico fornece os compostos desejados após purificação. No caso de Ri = R2 t COOH, as aminas são reagidas com um aldeido adequado (D-CHO) em um solvente apropriado para render os compostos finais desejados com R3 = CONH2 e R-i = R2 * COOH, CONR4R5, COOMe. No caso de Ri = COOH, as aminas são tratadas com B0C2O em um solvente adequado para fornecer as aminas Boc-protegidas. Estes compostos são depois tratados com etilcloroformato, seguido por tratamento com uma amina para render os compostos desejados após purificação. Os compostos são depois tratados com ácido, seguido por reação com um aldeido adequado (D-CHO) em um solvente apropriado para render os compostos finais desejados com R3 = CONH2 e R, = CONR4R5 após purificação.Os compostos com R3 = CN e R' = N-ftaloíla são tratados com um excesso de azida de trimetilsilila e Bu2SnO em um solvente apropriado e aquecimento para fornecer os compostos desejados com R3 = tetrazolila e R' = N-ftaloíla. No caso de Ri = R2 * COOH, os compostos são tratados com hidrato de hidrazina em temperatura elevada em um solvente apropriado para render as aminas desejadas com R3 = tetrazoíla. A reação destas aminas com um aldeído adequado (D-CHO) em um solvente apropriado rende o composto final desejado com R3 = tetrazoíla e Ri = R2 COOH, CONR4R5, COOMe após purificação. No caso de Ri = COOMe, os compostos são tratados com uma amina apropriada em um solvente adequado para fornecer os compostos de amina livres. Proteção das aminas com Boc20 fornece os produtos Boc-protegidos após purificação. Saponificação das metades de éster fornece os derivados de ácido carboxílico NH-Boc-protegidos desejados. Os derivados de ácido são depois tratados com etilcloroformato, seguido por uma amina para fornecer os produtos desejados após tratamento de ácido. A reação destas aminas com um aldeído adequado (D-CHO) em um solvente apropriado rende o composto final desejado com R3 = tetrazoíla e Ri = CONR4R5 após purificação.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os compostos NH-Teoc-protegidos com R3 = CN e Ri = R2 = COOMe ou Ri = R2 = Hal foram tratados com cloridrato de hidroxilamina e um excesso de base em temperaturas elevadas em um solvente apropriadopara fornecer os compostos desejados com R3 = CONH2 após purificação. Os mesmos compostos NH-Teoc-protidos são também reagidos com azida de sódio e cloreto de amônio em um solvente adequado para render os compostos desejados com R3 = tetrazoíla após purificação. Outra reação do composto com R3 = tetrazoíla com iodeto de metila e base em um solvente adequado conduz à formação do composto desejado com R3 = N-Me-tetrazoíla após purificação. Para os compostos com R3 = tetrazoíla, N-Me-tetrazoíla e Ri = R2 = COOMe, Hal, o grupo de proteção de Teoc é removido através de tratamento com ácido para fornecer os compostos de amina desejados. A reação destas aminas com um aldeído adequado (D-CHO) em um solvente apropriado rende o composto final desejado com R3 = tetrazoíla, N-Me-tetrazoíla e Ri = R2 = COOMe, Hal após purificação. Para os compostos com R3 = tetrazoíla, N-Me-tetrazoíla e Ri = R2 = COOMe, as metades de éster são removidas através de tratamento com base em um solvente apropriado para fornecer os derivados de ácido dicarboxílico desejados após purificação. Tratamento destes compostos com etilcloroformato, seguido por uma amina rende os compostos de amina desejados com R3 = tetrazoíla, N-Me-tetrazoíla e Ri = R2 = CONR4R5 após purificação. Clivagem do grupo de proteção de Teoc com ácido fornece os compostos de amina correspondentes. A reação destas aminas com um aldeído adequado (D-CHO) em um solvente apropriado fornece os compostos finais desejados com R3 = tetrazoíla, N-Me-tetrazoíla e = R2 = CONR4R5 após purificação. Para obter os compostos finais desejados com R3 = tetrazoíla, N-Me-tetrazoíla e Ri = R2 = COOH após purificação, as etapas de formação de amida 2 e 3 são omitidas.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos tricíclicos desta invenção com R3 = heteroarila (por exemplo, oxadiazolona ou trifluroroxadiazol)Esquema 10
<formula>formula see original document page 53</formula>
Os compostos NH-Teoc-protegidos com R3 = CN e Ri = R2 = COOMe foram tratados com cloridrato de hidroxilamina e uma base em temperaturas elevadas, seguido por dietilcarbonato em um solvente apropriado para fornecer os compostos desejados com R3 = oxadiazolona após purificação. No caso anidrido de ácido trifluoroacético e base são usados em um solvente adequado para etapa 2 do esquema acima, os compostos desejados com R3 = CF3-oxadiazol são obtidos após purificação.
Os compostos com R3 = oxadiazolona e R3 = CF3-oxadiazol são depois tratados com base para fornecer os derivados de ácido dicarboxílico. Estes ácidos são tratados com etilcloroformato, seguido por uma amina para render o desejado compostos de NH-Teoc-protegidos com R3 = oxadiazolona, CF3-oxadiazol e Ri = R2 = CONR4R5 após purificação.
Clivagem do grupo de proteção de Teoc com ácido fornece os compostos de amina correspondentes. A reação destas aminas com um aldeído adequado (D-CHO) em um solvente apropriado fornece os compostos finais desejados com R3 = oxadiazolona, CF3-oxadiazol e Ri = R2 = CONR4R5 após purificação.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos tricíclicos desta invenção com R3 = tetrazol e Y = CONR4Esquema 11
<formula>formula see original document page 54</formula>
Derivados de antraquinona são tratados com azida de sódio e ácido sulfúrico em um solvente adequado para render os compostos desejados. Estes compostos são depois tratados com haletos de alquila e base em um solvente adequado para obter os compostos desejados após purificação. Reação dos compostos de testes com isocianeto de tosilmetila e base em um solvente adequado, seguido por tratamento com dibromoetano e ftalimida de potássio fornece os compostos desejados com R3 = CN e R' = N-ftaloíla após purificação. A reação destes compostos com trimetilsilil-azida e oxido de dibutilestanho em um solvente adequado fornecem os compostos com R3 = tetrazoíla e R' = N-ftaloíla. Clivagem do grupo de proteção com hidrato de hidrazina fornece as aminas desejadas que são reagidas com um aldeído adequado (D-CHO) em um solvente apropriado para fornecer o composto final desejado com R3 = tetrazoíla. O composto final desejado com R3 = tetrazoíla e R4 = H pode ser obtido omitindo a etapa de alquilação com haletos de alquila no esquema acima.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos com piperazinonas ligadas em ponte desta invenção com R14ab = (=0)Esquema 12
<formula>formula see original document page 55</formula>
Um derivado de hidroxila-prolina comercialmente disponível é tratado com base e alquilado com alilbrometo em um solvente apropriado para fornecer o aminoácido alil-protegido após purificação. Este composto é depois tratado a -30° C com uma base apropriada, anidrido tríflico e depois um diamino ácido apropriadamente protegido em um solvente apropriado para fornecer o composto desejado após purificação. Após clivagém da metade de éster com paládio(O) em um solvente apropriado, o composto é tratado com EDCI e base em um solvente apropriado para fornecer o composto desejado após purificação. Clivagem do grupo de proteção de Fmoc por tratamento com uma base adequada fornece o produto desejado. A amina livre é depois tratada na presença de uma base suportada em polímero adequado com cloreto de sulfonila, cloreto de ácido ou isocianatos para fornecer os compostos desejados após purificação. Remoção do grupo Boc-protegendo com ácido em um solvente adequado fornece os compostos desejados finais após purificação.
Iniciando acima com os enantiômeros dos derivados de aminoácido, e prosseguindo através dos procedimentos gerais como descritos acima, os derivados de piperazinona enantiomericos podem ser feitos.
Esquema sintético geral para a preparação dos compostos com piperazinonas ligadas em ponte desta invenção com R13ab = (=0)Esquema 13
<formula>formula see original document page 56</formula>
Após remover o grupo Fmoc do aminoácido comercialmente disponível com Et2NH, a amina primária é tratada em um solvente apropriado com aldeídos ou cetonas em uma reação de aminação redutora para fornecer os produtos desejados. Alternativamente, o éster de aminoácido de hidróxi N-Boc-protegido comercialmente disponível pode ser tratado com anidrido de ácido trifluoroacético. A reação de deslocamento nucleofílico do triflato com aminas comercialmente disponíveis fornece os produtos desejados, após saponificação da metade de éster com base e purificação. Estes compostos são depois tratados com EDCI e uma base em um solvente adequado para fornecer as amidas cíclicas após purificação. Estes compostos são convertidos nos produtos desejados removendo o grupo de proteção Boc. Estes compostos são depois reagidos em um solvente adequado com um sulfamidato cíclico, derivado de um derivado de serina, na presença de base. Saponificação do éster do produto de reação com uma base adequada rende os compostos de ácido desejados após purificação. Tratamento adicional dos ácidos livres com EDCI na presença de uma base apropriada e um derivado de amina adequado, seguido porremoção acídica do grupo protetor Boc rende os compostos desejados após purificação.
Iniciando com os enantiômeros dos derivados de aminoácido e de amina acima, e prosseguindo através dos procedimentos gerais como descritos acima, os derivados de piperazinona enantiomérica podem ser feitos.Esquema sintético geral para a preparação dos compostos com piperazinas ligadas em ponte desta invenção com R13ab e R14ab = H
Esquema 14
<formula>formula see original document page 57</formula>
O derivado de piperazina ligada em ponte comercialmente disponível é tratado com um éster de aziridina comercialmente disponível em um solvente apropriado fornece o composto desejado após purificação. Após remoção acídica do grupo de proteção Boc, o produto desejado reage na presença de uma base com um cloreto de ácido ou cloreto de ácido sulfônico para render os produtos desejados após purificação. Após saponificação básica, os ácidos livres são tratados com EDCI na presença de uma base apropriada e um derivado de amina adequado para fornecer os compostos desejados após purificação. O grupo de proteção Cbz é depois removido mediante tratamento com TMSI e purificação subseqüente para fornecer os compostos finais desejados.
Iniciando com os enantiômeros da amina e derivados de aziridina acima, e prosseguindo através dos procedimentos gerais como descritos acima, os derivados de piperazina enantiomérica podem ser feitos.
Como pode ser visto pelos esquemas genéricos, cada uma das estruturas "B" liga às estruturas "A" em seu lado esquerdo e às estruturas "D" em seu lado direito conforme cada uma é descrita abaixo. O composto
A-B-D seleciona um "A" que inclui o seguinte:
<formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
Os substituintes são selecionados como segue:
E, G e M representam um sistema de três anéis em que M compartilha dois átomos de carbono com cada um de E e G;
E e G são cada um independentemente selecionados de arila de 6 membros, heteroarila de 5 membros; heteroarila de 6 membros; um anel carbocíclico de 5-7 membros saturado ou parcialmente saturado; e um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado ou parcialmente saturado; desejavelmente E e G são fenila substituída; M é um anel carboxílico ou heterocíclico de 5-7 membros saturado ou parcialmente saturado, ou um anel aromático de 5-6 membros ou heteroaromático.
E pode ser substituído com um ou mais grupos R1;
G pode ser substituído com um ou mais grupos R2;
X e Y são divalentes e são cada um independentemente: uma ligação, CR4R5, O, NR4, S, S=0, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), S(=0)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)0-, -C(R4R5)S(=0),-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5,N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4; ou arila, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico, todos podem ser opcionalmente substituídos;
R1 e R2 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, . C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil- C(0)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas. Desejavelmente, R1 e
R2 podem ser definidos independentemente como -H, -F, -Cl, -CONR4R5, -C02H, -CN ou -S02NR4R5 R2.
R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, C0NR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila,haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas. Desejavelmente, R3 está ausente ou é -H, -OH, -C02H, -CN, -CONR4R5, R5, arila, NH(C=0)R4, NH(S02)R4, heteroarila - S03H, -P03H2, -CONR4R5, R5, arila, NH(C=0)R4, ou NH(S02)R4, e mais desejavelmente, R3 é -CONR4R5 ou tetrazolila.
Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0),R4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5;
em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros podem ser opcionalmente substituídos. Desejavelmente, R4 e R5 são cada um independentemente -H ou alquila.
R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02, S(O)tNR20R21, S(0),R20, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;
em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila,. alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas. Desejavelmente, R7 e R8 são independentemente H ou alquila.
R9 é H ou Ci-6 alquila, desejavelmente H.
R10 é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (Co-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas. Desejavelmente R10 é CN.
R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, 0C(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;
p13a e R13b são cacja um inc|epenc|entemente R5 ou juntos são
=0;
R14 e R14b são cada um independentemente R5 ou juntos são
=0;
R13c e R14c são cada um independentemente R5;
Qa é CH ou N;
Qb é CH ou N;
U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P, NR50, S(=0)2l C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, C(R4R5)S(=0),-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podem ser opcionalmente substituídos. Desejavelmente, U é CH2.
W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-;
ZéCou N;
m é 1 ou 2;
n é O, 1 ou 2;
pé0a6;q é O a 6;
e té 0,1 ou 2.
Exemplos
Compostos da presente invenção tendo um ou mais carbonos opticamente ativos podem existir como racematos e misturas racêmicas, misturas diasteroméricas e diastereômeros individuais, misturas enatioméricas e enantiômeros simples, tautômeros, atropisômeros e rotâmeros, com todas formas isoméricos estando incluídas na presente invenção. Compostos descritos nesta invenção contendo ligações duplas olefínicas incluem isômeros geométricos E e Z. Também inclusos nesta invenção são todas as formas de sal, polimorfos, hidratos e solvatos. Todos dos compostos supracitados estão inclusos dentro do escopo da invenção.
A atividade de inibição de DPP-IV dos compostos inibidores de DPP-IV da presente invenção pode ser medida usando qualquer ensaio adequado conhecido na técnica. Um ensaio padrão in vitro para medir atividade de inibição de DPP-IV é descrito.
A síntese de compostos inibidores de DPP-IV da invenção e seu ensaio de atividade biológica é descrita nos exemplos a seguir que não são intencionados ser limitativos de forma alguma.
Exemplos e Processos
Todos os reagentes e solventes foram obtidos de fontes comerciais e usados sem outra purificação. Espectros de prótons (1H) foram registrados em um espectrômetro de RMN de 250 MHz em solventes deuterados. Cromatografia foi executada usando sílica-gel de Roth (Si 60, 0,06-0,2 mm) e solventes orgânicos adequados como indicado nos exemplos específicos. Para cromatografia instantânea, sílica-gel de Roth (Si 60, 0,04-0,063 mm) foi usado. Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica-gel com detecção de UV. Cromatografia de camada fina preparativa (Prep-TLC) foi conduzida com placas de sílica-gel de 0,5 mm ou 1 mm (Merck Si 60, F254) e os solventes indicados nos exemplos específicos.Exemplo Preparativo 1
<formula>formula see original document page 65</formula>
Prolinamida comercialmente disponível(5g)foi tratada primeiro com bromacetilbrometo (4,2 ml) em CH2CI2 e depois com anidrido de ácido trifluoracético em CH2CI2 como descrito em WO 98/19998 para fornecer o composto do título (7,85 g; 83 %).
1HRMN õ (CDCI3) 2,05 - 2,40 (m, 4H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 4,70-4,86 (m, 1H).
Exemplo Preparativo 2
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa A
L-prolinamida comercialmente disponível (25 g) foi dissolvida em CH2CI2 (1200 ml) e trietilamina (30 ml) e 4-dimetilaminopiridina (1,9 g) adicionada. A mistura foi esfriada para 0o C e tratada com cloreto de fumarila (11,7 ml). A mistura escura foi agitada em TA durante 16 h e esfriada para 0o C. TFAA (77 ml) foi adicionado a gotas sob agitação e a solução deixada aquecer-se para TA por 6 horas. A mistura de reação foi agitada em TA durante 1 a 2 dias. Gelo (500 g) foi adicionado seguido por adição cautelosa de NaHC03 sat. (600 ml). Após a evolução de gás ter cessado, a fase orgânica foi separada e lavada com NaHC03 sat. (350 ml), H20 (350 ml) e salmoura (200 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (28,6 g; 98 %).
1HRMN õ (CDCI3) 2,12-2,30 (m, 8H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,73-3,89 (m, 2H), 4,72-4,83 (m, 2H), 7,26 (s, 2H).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (9,6 g) foi dissolvido emCHCI3 (90 ml) e MeOH (90 ml) e esfriado para -78° C. A -78° C um fluxo lento de ozônio (originando de um cilindro de 02) foi passado através da mistura para 3 h. A mistura foi purgada com N2 e dimetilsulfeto (6 ml) adicionado. A mistura foi agitada por 1 h, deixada alcançar TA e concentrada. O resíduo foi purificado através, de cromatografia em sílica (CH2Cl2/MeOH, 100:0 -> 92:8) para fornecer o composto do título como uma mistura do aldeído e hemiacetal de metóxi em uma razão de ~ 1:9 (8,9 g; 69 %)•
1HRMN õ (D20) 2,10-2,38 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,60-3,84 (m, 2H), 4,72-4,81 (m, 1H), 5,5 (s, 9/10H), 7,9 (s, 1/10 H).
Exemplo Preparativo 3
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa A
Piridina de 2-ciano-3-metila comercialmente disponível (25 g) foi dissolvida em t-butanol (50 ml) e agitada a 80° C. Ácido sulfúrico concentrado (25 ml) foi lentamente adicionado em um período de 45 minutos. Após adição completa do ácido agitação foi continuada a 80° C por 1 h. A reação foi diluída com água (50 ml) e tolueno (125 ml). O pH foi ajustado em 10 com 25 % de amônia aquosa (110 ml). A fase orgânica separada foi concentrada a vácuo fornecendo o produto desejado (27 g, 90 %).
1HRMN õ (CDCI3) 1,4 (s, 9H), 2,7 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (sbr, 1H), 8,4 (m, 1H)
Etapa B
O composto do título da Etapa A (12 g) acima foi dissolvido emTHF (150 ml) e esfriado para -64° C. n-Butillítio (1,6 M em hexano, 77 ml) foi adicionado em um período de 30 min. Após adição de brometo de sódio (0,6 g) agitação foi continuada por 30 min a -64° C. m-Clorobenzilcloreto (11 g) foi adicionado enquanto em temperatura foi mantida abaixo de -55° C. A mistura foi agitada durante 2 horas a -60° C e por mais 2 h a -10° C. Subseqüentemente, a reação foi extinguida com água (100 ml) e concentrada. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada a vácuo fornecendo o composto do título (22 g; 82 %).
1HRMN õ (GDCI3) 1,4 (s, 9H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 6H), 8,0 (s br, 1H), 8,4 (m, 1H)
Etapa C
O composto do título da Etapa B (21,5 g) acima foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (80 ml) e refluxado por 5 h. A reação foi concentrada e neutralizada com 50 % de NaOH aquoso. O sólido foi separado e lavado com isopropanol quente para fornecer o composto do título (10,4 g; 63 %)
1HRMN õ (CDCI3) 2,9-3,0 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H)
Etapa D
O composto do título da Etapa C (10 g) acima foi dissolvido em ácido trifluorossulfônico (80 ml) e agitada a 60° C por 1 h. Em TA HCI aquoso 6 N (80 ml) foram adicionados a gotas. A reação foi refluxada por 1 h e subseqüentemente, vertida em gelo. Apos neutralização com 50 % de NaOH aquoso o.precipitado foi separado, lavado com água e recristalizado de isopropanol/água (3,1) fornecendo o composto do título. O licor-mãe foi concentrado e o resíduo lavado com água e cloroformiza para fornecer composto do título adicional (9,4 g; 94 %).
1HRMN ó" (MeOD-d4) 3,3-3,4 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,7 (d, 1H), 8,9 (d, 1H)
Etapa E
O composto do título da Etapa D (700 mg) acima foi dissolvido em MeOH (10 ml) e esfriado para 0o C. NaBH4 (95 mg) foi adicionado emuma porção. A mistura foi deixada aquecer-se para TA e agitada por 1 h. A reação foi acidificada com HCI1 N e subseqüentemente, traga para pH 12 com NaOH 1 N. A mistura foi vertida em água (100 ml) e extraída com CHCI3 (100 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para render o composto do título (705 mg; 100 %).
1HRMN õ (MeOD-d4) 3,0-3,4 (m, 4H), 6,1 (s, 1H), 7,1,7,3 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,3,8,4 (m, 1H)
Etapa F
O composto do título da etapa E (370 mg) acima foi dissolvido em tolueno (5 ml) e esfriado para -15° C. Cloreto de tionila (286 mg) foi lentamente adicionado e a reação foi deixada vir para TA e operada durante a noite. A solução foi neutralizada com trietilamina e diretamente usada na próxima etapa.
Exemplo Preparativo 4
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 3 Etapa E (285 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml) e 10 % de Pd/C (100 mg) e formiato de amônio (916 mg) foi adicionado. A mistura foi refluxada por 2 h. Subseqüentemente, a reação foi tratada com água (20 ml) e extraída duas vezes com clorofórmio (50 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano 1:4) para fornecer o composto do título (200 mg; 82 %)•
1HRMN õ (MeOD-d4) 2,9-3,1 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 2H), 6, 3 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H)
Etapa BO composto do título da Etapa A (200 mg) acima foi dissolvido em tolueno (5 ml) e esfriado para -15° C. Cloreto de tionila (235 mg) foi lentamente adicionado e a reação foi deixada vir para TA e operada durante a noite. A solução foi neutralizada com trietilamina diretamente usada.
Exemplo Preparativo 5
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução esfriada (12° C) de etilenodiamina comercialmente disponível (30 ml) foi adicionado dentro de 5 min dibenzosuberilcloreto comercialmente disponível (3,3 g). A mistura foi agitada em TA durante 1 h e depois K2C03 (5,8 g) foi adicionado. Após um adicional de 30 min em TA, a mistura foi filtrada, os sais lavados com 5 ml de etilenodiamina e os filtrados concentrados. O resíduo foi dissolvido em 80 ml de EtOAc, 20 ml de H20 e 5 ml de solução de NH4OH (25 %). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (3,4 g; 93 %; MH+ = 253).
Exemplo Preparativo 6-9
Os compostos do título do Exemplo Preparativo 6 a 9 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 5 usando os cloretos e aminas como indicados na Tabela abaixo. No caso de os cloretos não dissolverem nas aminas após 10 Min, CH3CN ou THF foi adicionado
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo Preparativo 10
<formula>formula see original document page 70</formula>Etapa A
Dibenzosuberilcloreto comercialmente disponível (300 mg) e 4-N-Bóc-amino-piperidina (290 mg) foram suspensos em CH3CN (10 ml). Após 10 min K2CO3 (545 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 ml) e H20 (15 ml), a fase orgânica separada, secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (460 mg; 89 %; MH+ = 393).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (460 mg) foi dissolvido em uma solução de HCI 4 M em dioxano (20 ml). A mistura foi agitada em TA durante 2 h e concentrada para fornecer o composto do título (335 mg; 97 %; MH+ = 293).
Exemplo Preparativo 11-12
Os compostos do título do Exemplo Preparativo 11 e 12 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 10 usando os cloretos e aminas como indicados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 71</column></row><table>Exemplo Preparativo 13<formula>formula see original document page 72</formula>Etapa A
A uma suspensão de AgCN (4,7 g) em CH3CN (60 ml) sob nitrogênio foi adicionado em TA uma solução de dibenzosuberilcloreto comercialmente disponível (6 g) em CH3CN (60 ml) e benzeno (10 ml). A mistura foi aquecida a refluxo por 2 h, esfriada para TA e filtrada. Os sais foram lavados com 20 ml de CH3CN e os filtrados concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 1:9) para fornecer o composto do título (5 g; 87 %; MNa+ = 242).
Etapa B
Uma suspensão de LiAIH4 (360 mg) em Et20 (20 ml) foi lentamente tratada com uma solução de AICI3 (950 mg) em Et20 (20 ml). A mistura foi agitada em TA durante 10 min e depois o composto do título da Etapa A acima (1,03 g) foi adicionado dentro de 5 min. A mistura foi agitada em TA durante 10 min e depois refluxada por 8 h. Após a adição de H20 (20 ml) e 25 % de NH4OH (6 ml), a mistura foi filtrada e os sais lavados com H20 (20 ml) e Et20 (10 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (157 mg; 15 %; MH+ = 224).
Exemplo Preparativo 14<formula>formula see original document page 72</formula>Etapa A
A uma solução de iminodibenzila comercialmente disponível (5 g) em tolueno (25 ml) foi adicionado bromoacetilbrometo comercialmente disponível (4,35 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h 30 Min, esfriada e concentrada. Uma porção do produto bruto (800 mg) foi dissolvida em DMA (6 ml) e tratada com NaN3 (815 mg). A mistura foi aquecida para60-70° C durante a noite e diluída com EtOAc (30 ml) e H20 (10 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgSÜ4 e concentrada. O resíduo foi tratado com EtOAc/cicloexano (1:9) (2 ml), sonicado por 2 min e os solventes removidos por seringa. O resíduo foi secado para fornecer o composto do título (483 mg; 69 %; MH+ = 279).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (483 mg) foi dissolvido em MeOH (25 ml) e 10 % de Pd/C (100 mg) adicionado. A mistura foi hidrogenada por 1 h, filtrada e o catalisador lavado com MeOH (10 ml). Os filtrados foram concentrados e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (415 mg; 95 %; MH+ = 253).
Etapa C
A uma suspensão de LiAIH4 (242 mg) em THF (6 ml) foi adicionada uma solução do composto do título acima da Etapa B (322 mg) em THF (6 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h 30 min. A mistura foi esfriada para 0° C, extinta com H20 (0,3 ml) e diluída com 15 % de solução de NH4OH (0,3 ml) e H20 (0,8 ml). A mistura foi agitada em TA durante 45 Min, filtrada e os sais lavados com THF (8 ml). Os filtrados foram 20 concentradoss e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (79 mg; 26 %; MH+ = 239).
Exemplo Preparativo 15
Etapa D<formula>formula see original document page 73</formula>Etapa A
Uma mistura de dibenzossuberenol comercialmente disponível (1,5 g) e ácido malônico (830 mg) foi aquecida a 160-170° C por 2 h. Uma mistura de H20 (5 ml) e HCI 0,1 M (5 ml) foi adicionada e a mistura esfriada para TA. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e H20 (10 ml), a fase orgânica separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetona, 98:2 -> CH2Cl2/acetona, 9:1) para fornecer o composto do título (775 mg; 43 %; MNa+= 273).
Etapa B
Uma mistura de composto do título da Etapa A acima (775 mg) e trietilamina (0,59 ml) em THF (20 ml) foi esfriada para -40° C e tratada com isobutilcloroformato. Após agitar a -40° C por 1 h, a mistura foi filtrada e os sais lavados com THF (5 ml). Os filtrados foram depois tratados a 0° C com 25 % de NH4OH (15 ml) por 1 h 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc (60 ml), a fase orgânica separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi tratado com CHCI3 (1,5 ml), o solvente removido por seringa e o resíduo secado para fornecer o composto do título (677 mg; 88 %; MH+ = 250).
Etapa C
A uma suspensão de LiAIH4 (513 mg) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução do composto do título acima da Etapa B (677 mg) em THF (25 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h. A mistura foi esfriada para 0° C, extinta com H20 (0,65 ml) e diluída com 4 M de solução de NaOH (2,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 45 Min, filtrada e os sais lavados com THF (15 ml). Os filtrados foram concentradoss e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (560 mg; 88 %; MH+ = 236).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (350 mg) foi dissolvido em MeOH (15 ml) e 10 % de Pd/C (300 mg) e HCI 1 M (1,5 ml) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada durante a noite, filtrada e o catalisador lavado com MeOH (10 ml). Os filtrados foram concentradoss e o resíduodissolvido em EtOAc (30 ml) e NaHC03 sat. (10 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (232 mg; 66 %; MH+ = 238).
Exemplo Preparativo 16<formula>formula see original document page 75</formula>Etapa A
O intermediário do Exemplo Preparativo 14 Etapa A (1 g) foi dissolvido em DMA (6 ml) e tratado com NaCN (368 mg). A mistura foi aquecida para 60-70° C durante a noite e diluída com EtOAc (50 ml) e H20 (15 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetona, 98:2) para fornecer o composto do título (282 mg; 34 %; MH+ = 263).
Etapa B
A uma suspensão de LiAIH4 (123 mg) em THF (6 ml) foi adicionada uma solução do composto do título da Etapa A acima (282 mg) em THF (6 ml). A mistura foi aquecida para 50° C por 2 h, esfriada para 0° C e tratada com H20 (0,2 ml) e 4 M NaOH (0,8 ml). A mistura foi agitada em TA durante 45 Min, tratada com MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 95:5 -> CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (32 mg; 12 %; MH+ = 253).Exemplo Preparativo 17
Etapa A
A uma suspensão de magnésio (701 mg) em Et20 (7 ml) foi lentamente adicionado etilbrometo (2,15 ml). Após a formação do reagente de Grignard, a mistura foi esfriada para 5o C e uma solução de dietilamina (3 ml) em Et20 (5 ml) foi lentamente adicionada. A mistura foi refluxada por 30 Min, esfriada para 5o C e tratada com uma mistura de dibenzossuberona comercialmente disponível (3 g) e terc-butilacetato (1,95 ml) em Et20 (15 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h, esfriada para TA e vertida sobre gelo - água contendo um excesso de NH4CI. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 ml), a fase orgânica secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 1:9) para fornecer o composto do título (3,5 g; 75 %; MNa+ = 347).
Etapa B
A uma suspensão de LiAIH4 (346 mg) em THF (12 ml) foi adicionada uma solução do composto do título da Etapa A acima (2 g) em THF (12 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h, esfriada para 0o C e tratada 4 M NaOH (4,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 45 min e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em EtOAc (100 ml), H20 (10 ml) e NH4CI sat. (10 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 3:7) para fornecer o composto do título (937 mg; 60%; MNa+ = 277).
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (937 mg) foi dissolvido em benzeno (1,5 ml) e piridina (1,5 ml). A mistura foi esfriada para 5o C e tratada com uma solução de p-tosilcloreto em benzeno (1,5 ml). A mistura foi agitada em TA durante 7 h, diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com HCI 0,1 M (10 ml), NaHC03 sat. (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O intermediário bruto foi dissolvido em DMA (9 ml) e tratado com NaN3 (1,2 g). A mistura foi aquecida para 70° C durante a noite e o DMA removido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), NaHC03 sat. (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 1:4) para fornecer o composto do título (704 mg; 68 %; MNa+ = 302).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (200 mg) foi dissolvido em MeOH (8 ml) e 10 % de Pd/C (40 mg) adicionados. A mistura foi hidrogenada por 1 h 30 Min, filtrada e o catalisador lavado com MeOH (10 ml). Os filtrados foram concentrados para fornecer o composto do título (175 mg; 96 %; MH+= 254).
Etapa E
O composto do título da Etapa D acima (75 mg) foi dissolvido em EtOH (1 ml) e uma solução a 4 M de HCI em dioxano (1 ml) adicionada. A mistura foi agitada em TA durante 12 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e NaHC03 sat. (5 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (67 mg; 96 %; M+ -NH3 = 219).Exemplo Preparativo 18<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 13 Etapa A (1,1 g) foi dissolvido em THF (5 ml) e adicionado a uma suspensão de NaH (132 mg) em THF (5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 1 h, esfriada para TA e tratada com 1,2-dibromoetano (0,9 ml) em THF (1 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 4 h, esfriada para TA e filtrada. Os sais foram lavados com THF (5 ml) e os filtrados concentrados. O resíduo foi dissolvido em DMA (12 ml) e tratado com NaN3 (1,6 g). A mistura foi aquecida para 60-70° C durante a noite e o DMA removido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (40 ml) e H20 (10 ml), a fase orgânica separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 1:9) para fornecer o composto do título (1,14 g; 78 %; MH+ = 289).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (510 mg) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e 10 % de Pd/C (150 mg) e HCI 2 M (0,9 ml) adicionados. A mistura foi hidrogenada por 1 h 30 Min, filtrada e o catalisador lavado com MeOH (10 ml). Os filtrados foram concentradoss e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 95:5 para CH2CI2/MeOH, 4:1) para fornecer uma mistura do composto do título e a amidina cíclica (450 mg; 96 %; MH+ = 263).Etapa C
Os compostos do título da Etapa B acima (350 mg) foi tratado com 2 ml 57 % de H2S04. A mistura foi aquecida para 100° C por 3 h, esfriada para TA e diluída com H20 (10 ml). A mistura foi feita alcalina (pH ~ 11) adicionando 10 % de NaOH e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1 para CH2CI2/MeOH (7 M NH3), 9:1) para fornecer uma mistura do composto do título e a amidina cíclica (223 mg; 60 %; MH+ = 281).
Exemplo Preparativo 19
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa A
(S)-2-aminopropan-1-ol comercialmente disponível (2,0g) foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml) e Boc20 (6,4g) foi adicionado. Após agitar por 4 h em temperatura ambiente o solvente foi removido para fornecer o composto do título (4,7 g, 99 %).
1H-RMN õ (CDCI3): 1,10 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,40 (s, 1H), 3,45-3,70 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 1H), 4,80 (s, 1H). Etapa B
Imidazol (4,1 g) foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml) e esfriado para 0o C. Cloreto de tionila (1,3 ml) dissolvido em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado a gotas e a suspensão resultante foi deixada aquecer-se para TA. Agitação foi continuada por 1 h em TA e depois a mistura foi esfriada para -78° C. Uma solução do composto do título da Etapa A acima (1,8 g) em CH2CI2 (50 ml) foi adicionada em um período de 1 h e a mistura resultante foi deixada aquecer-se para TA e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e o auxiliar de filtro foi lavado bem com CH2CI2. A fase orgânica foi diluída com CH2CI2, lavada com água e salmoura, secada em MgS04, filtrada e concentrada para um volume de aprox. 100 ml.
Uma solução de Nal04 (4,3g) em água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi esfriada para 0o C. Hidrato de Ru(IV)02 (150 mg) foi adicionadoe a suspensão preta foi agitada por 2 h a 0o C. Ela foi depois aquecida para TA e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com CH2CI2. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e filtrada. Tratamento do filtrado com carvão ativado (2g) por 30 min removeu os traços de rutênio. A mistura foi filtrada novamente e evaporada para render o composto do título (1,5 g, 63 %).
1H-RMN õ (CDCI3): 1,45 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 4,14 (dd, 1H), 4,29-4,42 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H).
Exemplo Preparativo 20
O composto do título do Exemplo Preparativo 20 foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 19 usando o aminoálcool como indicado na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 80</column></row><table>
Exemplo Preparativo 21
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa A
A uma solução agitada do 2-(S)-amino propanol comercialmente disponível (17,4 g) em água (200 ml) foi adicionada uma solução de trietilamina (32 ml) em dioxano (200 ml). À solução foi adicionada 1-[2-(Trimetilsilil)etóxi-carbonilóxi]pirrolidin-2,5-diona comercialmente disponível (60 g). A mistura foi agitada em TA durante a noite, depois diluída com água (200 ml), acidificada com HCI 1 N, e extraída com Et20 (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título (44,2 g; 87 %).
1H-RMN õ" (CDCI3): 0,02 (s, 9H), 0,90-1,05 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 2,80 (br s, 1H), 3,40-3,80 (m, 3H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,85 (s, 1H).Etapa B
Imidazol (96 g) foi dissolvido em CH2CI2 (1200 ml) e esfriado para 0o C. Cloreto de tionila (30,8 ml) foi diluído com CH2CI2 (600 ml) e adicionado a gotas. A suspensão resultante foi deixada aquecer-se para TA. Agitação foi continuada por 1 h em TA e depois a mistura foi esfriada para -78° C. Uma solução do composto do título da Etapa A acima (44,2 g) em CH2CI2 (1200 ml) foi adicionada em um período de 1 h e a mistura resultante foi deixada aquecer-se para TA e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite, o auxiliar de filtro foi lavado bem com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 700 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada para um volume de aprox. 1000 ml.
Uma solução de Nal04 (100 g) em água (1000 ml) foi adicionada e a mistura foi esfriada para 0o C. Ru02 x H20 (1 g) foi adicionado e a suspensão preta foi agitada por 2 h a 0o C. Ela foi depois aquecida para TA e agitada durante a noite. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão granulado (~ 20 g). A mistura foi agitada por aprox. 1 h, filtrada através de celite e o filtrado foi secado com MgS04, filtrado e evaporado para render o composto do título (50,7 g, 89 %).
1H-RMN õ (CDCI3): 0,02 (s, 9H), 1,00-1,15 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 4,15 (dd, 1H), 4,35-4,45 (m,3H), 4,65 (dd, 1H).
Exemplo Preparativo 22-23
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 21 mas usando os aminoalcóois como indicado na Tabela abaixo, os compostos do título foram obtidos.
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo Preparativo 24-46
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 21 mas usando os aminoalcóois como indicados na Tabela abaixo, obtería-se os produtos desejados.
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo Preparativo 47
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A
Uma suspensão de NaH (132 mg) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução do Exemplo Preparativo 13 Etapa A (1,1 g) em THF (20 ml) e aquecida para 60° C por 1 h. Depois a mistura foi esfriada para 0o C e uma solução do Exemplo Preparativo 19 (1,2 g) em THF (10 ml) foi adicionada. A suspensão foi aquecida a 60° C por 4 h e depois diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em MgS04.
Remoção dos solventes e cromatografia de coluna (EtOAc/hexano, 1:4) fornece o composto do título (1,7g, 90 %, MH+ = 377).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (1,5 g) foi dissolvido em57 % de H2S04 e a solução foi aquecida a 100° C por 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi descartada e 50% da solução de KOH aquosa adicionados à fase aquosa até pH > 8. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 75 ml). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título. (600 mg, 53 %).
1H-RMN õ (CDCI3): 0,95 (d, 3H), 1,82 (s, 2H), 2,37-2,58 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,18 (s, 4H), 5,60 (s, 2H), 7,08-7,24 (m, 6H), 7,40-7,48 (m, 2H).
Exemplo Preparativo 48
O composto do' título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 47 usando o sulfamidato do
Exemplo Preparativo 20 como indicado na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 86</column></row><table>Exemplo Preparativo 49
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa A
2,5-dibromotolueno comercialmente disponível (8,28 ml) foi dissolvido em hexano (90 ml) e tratado com uma solução a 1,6 M de butillítio em hexano (160 ml). A mistura foi aquecida para 60° C por 20 h, esfriada para TA e vertida sobre uma mistura de gelo seco em Et20 (750 ml). A mistura foi deixada aquecer-se para TA, filtrada e o precipitado lavado com 90 ml de Et20. O precipitado foi titulado com 140 ml de ácido acético glacial para fornecer o composto do título (10 g; 92 %).
1H-RMN 6 (DMSO-d6) 2,58 (s, 3H), 7,80-7,90 (m, 3H)
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (13 g) foi suspenso em MeOH (300 ml) e lentamente tratado com cloreto de tionila (15,7 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h para se tornar uma solução clara. Ossolventes foram concentrados para fornecer o composto do título (13,3 g; 88 %; MH+ = 209).
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (13,3 g) foi dissolvido em CCl4 (500 ml) e N-bromossuccinimida comercialmente disponível (10,7 g) adicionado. A mistura foi aquecida para 80° C e AIBN comercialmente disponível (327 mg) adicionado. A mistura foi depois irradiada com uma lâmpada incandescente de 100 W e aquecida para 100-105° C por 2 h 30 min. A mistura esfriada foi filtrada e o precipitado lavado com 50 ml de CCI4.
Os filtrados foram concentradoss e o resíduo dissolvido em CH3CN (180 ml). A mistura foi tratada com trifenilfosfina (16 g) e aquecida sob refluxo por 3 h. A mistura foi concentrada para - 100 ml e Et20 (500 ml) adicionado. A mistura foi deixada repousar em TA 30 Min, filtrada e o precipitado lavado com Et20 (30 ml) para fornecer o composto do título (20 g; 57 %).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (20 g) foi suspenso em CH3CN (160 ml) e 4-Fluorobenzaldeído comercialmente disponível (5,4 ml) adicionado. A mistura foi depois tratada com DBN comercialmente disponível (1.0 ml) e aquecida para 100° C por 1 h. A mistura foi concentrada para a metade de seu volume e vertida em H2Ò (150 ml). A mistura foi extraída còm EtOAc (2 x 150 ml), a fase orgânica lavada com 5 % de HCI (2 x 75 ml), secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi suspenso em H20 (240 ml) e MeOH (20 ml) e KOH (20 g) adicionados. A mistura foi aquecida a 100° C por 16 h, esfriada para TA e lavada com CH2CI2 (3 x 75 ml). A fase aquosa foi acidificada (pH ~ 1) adicionando HCI cone, filtrada, o precipitado lavado com H20 (20 ml) e secado ao ar. O resíduo foi dissolvido em MeOH (900 ml) e 10 % de Pd/C (1,5 g) adicionados. A mistura foi hidrogenada por 1 h, filtrada, o catalisador lavado com MeOH (50 ml) e concentrado para fornecer o composto do título (8,6 g; 82 %; MH+ = 289).
Etapa E
O composto do título da Etapa D acima (1,44 g) foi suspenso em sulfolano (9 ml) e tratado com ácido polifosfórico (30 g). A mistura foiaquecida sob N2 a 170-175° C por 3 h e vertida sobre gelo-água (150 ml). A mistura foi agitada em TA durante 1 h, extraída com EtOAc (2 x 150 ml), secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml) e tratado com cloreto de tionila (1 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 1 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et20 (100 ml) e lavado com NaHC03 sat. (30 ml) e salmoura (30 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2) para fornecer o composto do título (960 mg; 67 %; MH+ = 285).
Etapa F
O composto do título da Etapa E (1420 mg) foi dissolvido em CHCI3 (20 ml) e MeOH (20 ml) e tratado com NaBH4 (230 mg). A mistura foi agitada em TA durante 1 h e vertida sobre gelo-água (150 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 150 ml), a fase orgânica secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (1420 mg; 99 %, M+ + Na = 309).
Etapa G
O composto do título da Etapa F acima (1420 mg) foi dissolvido em THF (20 ml) e tratado com cloreto de tionila (0,91 ml). A mistura foi agitada em TA durante 16 h e concentrada sem aquecimento. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (17 ml) e tratado com AgCN (785 mg). A mistura foi aquecida para 90° C por 2 h 30 min, filtrada e os sais lavados com CH3CN (40 ml). Os filtrados foram concentradoss e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2) para fornecer o composto do título (1160 mg; 79 %; MH+ = 296).
Etapa H
O composto do título da Etapa G acima (1327 mg) foi dissolvido em THF desgasificado (15 ml) e adicionado a uma suspensão de NaH (119 mg) em THF desgasificado (5 ml). A mistura foi aquecida para 90° C por 1 h 15 min e esfriada para TA. A mistura foi depois tratada com 1,2-dibromoetano (0,81 ml) em THF (1 ml) e a mistura foi aquecida para 90° C por 4 h 30 min. A mistura foi esfriada para TA, diluída com 100 ml de EtOAc,10 ml de salmoura e 10 ml de NH4CI sat. A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMA (10 ml) e tratado com NaN3 (720 mg). A mistura foi aquecida para 60° C por 16 h e diluída com EtOAc (100 ml) e salmoura (15 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com 0,1 m HCI (15 ml) e salmoura (15 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04, concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 1:4) para fornecer o composto do título (931 mg; 57 %; MH+ = 365). Etapa I
O composto do título da Etapa H acima (1050 mg) foi dissolvido em MeOH (40 ml). A mistura foi tratada com HCI concentrado (0,25 ml) e 10 % de Pd/C (250 mg). A mistura foi hidrogenada por 1 h, filtrada e o catalisador lavado com MeOH (20 ml). Os filtrados foram concentradoss para fornecer uma mistura do composto do título e a amidina cíclica em uma razão 9:1 (950 mg; 97 %; MH+ = 339).
Etapa J
Os compostos do título da Etapa I acima (950 mg) foram tratados com 57 % de H2S04 (5 ml) e aquecidos sob N2 a 90° C por 3 h. A mistura foi esfriada, diluída com H20 (80 ml) e tornada alcalina (pH ~ 10) adicionando 50 % de NaOH. A mistura foi lavada com EtOAc (20 ml) e a fase aquosa diluída com dioxano (40 ml). A mistura foi tratada com um excesso de Boc20 e agitada em TA durante 16 h enquanto o pH foi mantido em pH ~ 10,0. A mistura foi acidificada para pH ~ 4,0 adicionando HCI 1 M e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para eluir o subproduto de amidina cíclica, seguido por CH2CI2/MeOH (4:1) para fornecer o composto do título (282 mg, 23 %; MNa+ = 465).
Etapa K
O composto do título da Etapa J acima (135 mg) foi dissolvido em THF (6 ml) e trietilamina (0,056 ml). A mistura foi esfriada para -40° C e tratada com cloroformato de etila (0,031 ml). A mistura foi agitada a -40° Cpor 1 h, diluída com 4 ml de THF e tratada a 0o C com 33 % de solução de amônia aquosa (10 ml). A mistura foi agitada a 0o C por 1 h e depois 1 h em TA. A mistura foi diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com salmoura (25 ml), NH4CI sat. (25 ml e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (97 mg, 72 %, MNa+ = 464). Etapa L
O composto do título da Etapa K acima (94 mg) foi tratado com solução de HCI 4 M em dioxano (2,5 ml) e o frasco foi agitado por 30 min. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em 5 ml de H20. A mistura foi filtrada através de uma unidade de filtro Millex VV (0,1 uM) e o filtrado concentrado para fornecer o composto do título (65,8 mg, 82 %, MH+ = 342).
Exemplo Preparativo 50
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 13 Etapa A (3,3 g) foi dissolvido em THF (5 ml) e lentamente adicionado a uma suspensão de NaH (540 mg) em THF (10 ml). A mistura foi aquecida a refluxo por 30 min, esfriada para TA e tratada com 1,2-dibromoetano (4 ml). A reação foi agitada a 60° C durante a noite, esfriada para TA e filtrada. O solvente foi removido rendendo o composto do título (4,8 g; 98 %)
1HRMN õ CDCI3 2,9-3,2 (m, 6H), 3,2-3,4 (m, 2H), 7,1-7,3 (m,6H), 7,9-8,0 (m, 2H)
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (1,5 g) e ftalimida de potássio (13,8 g) foram suspensos em DMF (20 ml) e agitados a 100° C durante a noite. O precipitado foi removido e a reação foi concentrada a vácuo. Cromatografia do resíduo em sílica (EtOAc/cicloexano) forneceu o composto do título (1,4 g; 78 %).
1HRMN õ CDCI3 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 7,1-7,3 (m,6H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-10 8,0 (m, 2H)
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (1,40 g) foi dissolvido em tolueno (30 ml) e tratado com oxido de dibutilestanho (446 mg) e trimetilsililazida (2,3 ml). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 90° C durante a noite. Oxido de dibutilestanho adicional (200 mg) e trimetilsililazida (2,3 ml) foram adicionados e a reação foi continuada por 24 h a 90° C. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com EtOAc (30 ml) e HCI 1 N (30 ml) a 50° C por 1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto do título (600 mg, 39 %, MH+ = 436).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (200 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml) e tratado com hidrato de hidrazina (100 mg) em TA. A solução foi aquecida para 80° C por 2 h e depois agitada por 1 h em TA. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com CHCI3 e filtrado novamente. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (60 mg, 43 %, MH+ = 306).Exemplo Preparativo 51
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa A
2-bromo-4-fluorotolueno comercialmente disponível (5 g) foi diluído com éter dietílico (10 ml). Cerca de 1/3 da solução resultante foi adicionado em revolvimentos de magnésio (761 mg) que foi sobreposto com Et20 (25 ml). A solução de 2-bromo-4-fluorotolueno restante foi adicionada a gotas após a reação ter sido iniciada. A reação foi mantida em refluxo por 2 h. O reagente de Grignard foi vertido sobre uma mistura de gelo seco esmagado em EÍ2Ü (750 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer-se para TA. O solvente foi removido, o resíduo resultante foi tratado com EtOAc (100ml) e extraído com HC11 N aquoso (100 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (2,3 g; 56 %). 1H-RMN õ CDCI3 2,5 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,7 (m, 1H)
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (2,3 g) foi dissolvido em THF (50 ml), lodeto de metila (0,95 ml) e N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml)foram adicionados. A reação foi agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (2,3 g; 90 %). 1H-RMN õ CDCI3 2,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H) Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (8,9 g) e N-bromossuccinimida comercialmente disponível (14 g) foi suspenso em CCI4 (500 ml). A mistura foi aquecida para 80° C e AIBN (270 mg) adicionado. A mistura foi irradiada com uma lâmpada incandescente de 100 W e aquecida a 100-105° C por 3,5 h. A mistura esfriada foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvido em CH3CN (150 ml). A mistura foi tratada com trifenilfosfina (14 g), aquecida sob refluxo por 3 h e depois concentrada. O resíduo foi suspenso em CH3CN (160 ml) e tratado com 3-fluorobenzaldeído comercialmente disponível (6,5 g) e DBN (13 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 h. A reação foi concentrada para a metade de seu volume e vertida em H20 (150 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3x 150 ml), a fase orgânica separada e concentrada. O resíduo foi suspenso em 1:1 mistura de H20/MeOH (100 ml) e tratado com KOH (30 g). A mistura foi agitada a 60° C durante a noite, esfriada para TA e lavada com CHCI3 (3 x 100 ml). A fase aquosa foi acidificada (pH - 1) adicionando HCI cone. e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo bruto foi suspenso em sulfolano (20 ml) e tratado com ácido polifosfórico (25 g). A mistura foi aquecida sob N2 a 200° C por 2 h, vertida sobre gelo-água (150 ml) e agitada em TA durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et20 e extraído com H20. A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/Cicloexano) para fornecer o composto do título (4,0 g; 31 %; MH+ = 245).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (5,4 g) foi dissolvido em CHCI3 (5 ml) e MeOH (30 ml) e tratado com NaBH4 (1,4 g). A mistura foi agitada em TA durante 1 h e concentrada. O resíduo foi suspenso em CHCI3 (50 ml) e extraído com HCI aquoso (50 ml; pH = 1). A fase orgânica foiseparada, concentrada, depois ressuspensa em tolueno e concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido em tolueno (50 ml). SOCI2 (3,94 ml) foi adicionado a 0o C. A reação foi agitada durante a noite em TA. O solvente foi removido e o material restante foi suspenso em tolueno e concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (50 ml) e tratado com AgCN (2,96 g). A mistura foi aquecida a refluxo por 2 h e depois agitada a 60° C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/Cicloexano) para fornecer o composto do título (4,4 g; 78 %).
1H-RMN õ CDCI3 3,1-3,2 (m, 4H), 5,3 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,0-7,2 (171,21-1), 7,4 (m, 1H)
Etapa E
O composto do título da Etapa D acima (1,5 g) foi dissolvido em THF (5 ml) e lentamente adicionado em TA a uma suspensão de NaH (212 15 mg) em THF (10 ml). A mistura foi aquecida a 60° C por 30 min, depois esfriada para 0o C e tratada com 1,2-dibromoetano (2,3 ml). A reação foi agitada a 60° C por 3 h, esfriada para TA e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (2,1 g; 99 %).
1H-RMN õ CDCI3 2,8-3,0 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 6,8-7,2 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H)
Etapa F
O composto do título da Etapa E acima (2,1 g) e ftalimida de potássio (5,4 g) foi suspenso em DMF (30 ml) e agitado a 60° C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em CHCI3, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto do título (1,91 g; 76 %)
1HRMN ÕCDCI3 2,8-3,2 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,7-8,0 (m, 6H) Etapa G
O composto do título da Etapa F (1,90 g) foi dissolvido em tolueno (20 ml) e tratado com oxido de dibutilestanho (553 mg) e trimetilsililazida (3,7 ml). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a90° C por 4 d. A reação foi extinguida com HCI ai N aquoso (20 ml) e agitada por 1 h a 50° C. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com tolueno e a fase orgânica combinada concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto do título (600 mg, 33 %, MH+ = 472). Etapa H
O composto do título da Etapa G acima (300 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml) e tratado com hidrato de hidrazina (127 mg). A solução foi agitada a 80° C por 2 h e subseqüentemente agitada por 1 h em TA. O solvente foi removido e o resíduo tratado com HCI a 1 N (20 ml) e CHCI3 (10 ml). A fase aquosa foi separada, filtrada e concentrada fornecendo o composto do título (240 mg, 100 % MH+ = 342).
Exemplo Preparativo 52
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa A
2,4-diclorotolueno comercialmente disponível (24,6 g) e cianetode cobre(l) seco (50 g) em N-metilpirrolidona (130 ml) foram aquecidos sob refluxo (200-216° C) por 4 d. Enquanto quente (110° C), a mistura foi vertida em um frasco contendo 33 % de solução de NH4OH aq. (390 ml) e tolueno (100 ml) e agitada para separar os caroços. Após a mistura ter sido esfriada para TA, Et20 (100 ml) foi adicionado e filtrado através de pano. O precipitado foi lavado (2 x 100 ml Et20/CHCI3 1:1). O filtrado escuro foi vertido em um funil separador e as fases foram separadas com a ajuda de Et20 adicional (100 ml). A fase aquosa foi extraída com Et20/CHCI3 1:1 (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 % de solução de NH4GH (4 x 110 ml, até que a fase básica não ficasse mais azul), com H20 (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi misturado com NaOH (24,8 g) e dietileno glicol (275 ml) foi adicionado junto com algumas gotas de H20. A mistura foi aquecida para 215 - 220° C durante a noite. A mistura esfriada foi diluída com H20 (220 ml) e acidificada para pH 1 com 10 % HCI aq. A suspensão foi filtrada e o precipitado lavado com HCI a 0,1 N (50 ml). O sólido foi cristalizado de ácido acético glacial para fornecer o composto do título (18,4 g, 78%; MH+= 181).
Etapa B
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa B, o composto do título da Etapa A acima (22,1 g) foi reagido para fornecer o composto do título (30,0 g, 100 %).
1H-RMN (CDCI3) õ: 2,65 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,32 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H).
Etapa C
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa C, o composto do título da Etapa B acima (30,0 g) foi reagido. Diferindo do exemplo citado, a mistura final foi deixada repousar durante o fim de semana para formar o precipitado. Após filtração, o composto do título bruto foi obtido (38,0 g, 100 %; [M-Br]+ = 469).
Etapa D
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito noExemplo Preparativo 49 Etapa D, o composto do título da Etapa C acima (38,0 g) foi reagido. Diferindo do exemplo citado, a hidrogenação foi operada durante 2 dias. (29,2 g, 77 %; MH+ = 289).
Etapa E
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa E, o composto do título da Etapa D acima (4,32 g) foi reagido e o composto do título obtido (1,77 g, 41 %; MH+ = 285).
Etapa F
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa F, o composto do título da Etapa E acima (2,39 g) foi reagido e o composto do título obtido (2,45 g, 100 %; MNa+ = 309).
Etapa G
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa G, o composto do título da Etapa F acima (3,07 g) foi reagido e o composto do título foi obtido (2,17 g, 69 %; MH+ = 296).
Etapa H
O composto do título da Etapa G acima (2,17 g) foi dissolvido em THF (30 ml) e adicionado a uma suspensão de NaH (250 mg) em THF (9 ml). A mistura foi aquecida para 90° C por 1 h 15 min e esfriada para TA. A mistura foi depois tratada com 1,2-dibromoetano (1,6 ml) em THF (3,7 ml) e a mistura foi aquecida a 90° C por 4 h 30 min. A mistura foi esfriada para TA, diluída com 200 ml de EtOAc, 20 ml de salmoura e 20 ml de NH4CI sat.. A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e o resíduo purificado por cromatografia em sílica (CH2CI2) para fornecer o intermediário de bromoetila (1,42 g, 50 %; [MNH4]+ = 419) e material de partida (636 mg, 24 %). O composto de bromoetila (1,42 g) foi dissolvido em DMF anidro (18 ml) e tratado com ftalimida de potássio (1,96 g). A suspensão foi agitada a 80° C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo dividido entre EtOAc (50 ml), H20 (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e a fase orgânica combinada secada em MgS04 e concentrada.O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2Cl2/MeOH) para fornecer o composto do título (1525 mg; 92 %; MH+ = 469).
Etapa I
O composto do título da Etapa H acima (1475 mg) foi dissolvido em tolueno anidro (25 ml) e tratado com oxido de dibutilestanho (784 mg) e trimetilsililazida (8,3 ml). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 90° C durante 3 dias. O solvente foi removido, o resíduo dissolvido em MeOH (10 ml) e concentrado. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 ml) e 10 % de NaHC03 (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 70 ml) e a fase orgânica combinada secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH) para fornecer o composto do título (1216 mg, 75 %, MH+ = 512).
Etapa J
O composto do título da Etapa I acima (1216 mg) foi dissolvido em MeOH anidro (14 ml) e Et3N (0,66 ml). A mistura foi esfriada para 5o C e N,N'-dimetilamino-propilamina (0,71 ml) adicionada. A mistura foi agitada em TA durante 25 h e subseqüentemente evaporada, tolueno (10 ml) adicionado, evaporado novamente e secado em HV. O resíduo foi dissolvido em dioxano (8 ml) e H20 (8 ml). À solução ligeiramente turva foram adicionados Boc20 (2,6 g) e Et3N (1,2 ml) e a mistura foi agitada em TA durante a noite. Após evaporação do solvente, H20 (20 ml) foi adicionado e a solução acidificada para pH ~ 4,0 adicionando HCI 1 M e a solução aquosa extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml), separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH) para fornecer o composto do título (567 mg, 50 %, MNa+ = 504).
Exemplo Preparativo 53
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 52 (215 mg) foidissolvido em THF (4 ml) e 33 % de solução de NH4OH (40 ml) foram adicionados. A solução foi agitada em um vaso fechado a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar para TA e subseqüentemente evaporada à secura. O produto bruto que consistiu em uma mistura da amida (MNa+ = 489) e o ácido livre (MNa+ = 490), foi dissolvido em THF anidro (8,5 ml) e trietilamina (0,28 ml) adicionada. O precipitado resultante foi dissolvido adicionando CH3CN anidro (6 ml). A mistura foi esfriada para -40° C e etilcloroformato (0,17 ml) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada a -25° C por 1 h e deixada aquecer-se para 0°C. A 0°C, de solução de NHVMeOH 7 M (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0o C por 30 min e por 1 h em TA. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em H20 (14 ml) e THF (3 ml). O pH foi ajustado em pH ~ 4,0 adicionando HCI a 0,1 N e a fase aquosa - após adição de salmoura (10 ml) - extraída com EtOAc contendo 10 % de THF (4 x 33 ml) e CH2CI2 contendo 10 % de THF (1 x 25 ml)). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml), secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (241 mg; 100%, MNa+= 489).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (240 mg) foi suspenso/dissolvido em CH2CI2/MeOH 4:1 (5 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (7 ml) adicionada após o qual uma solução clara foi obtida. A mistura foi agitada em TA durante 3 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc contendo 10 % de THF (25 ml) e HCI a 0,01 N (25 ml). A fase orgânica foi extraída com H20 (25 ml) e HCI a 0,01 N (25 ml). A fase aquosa combinada foi concentrada para fornecer o composto do título (162 mg, 90 %, MH+= 367).Exemplo Preparativo 54
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 49 Etapa C (47,6 g) foi suspenso em CH3CN (350 ml) e 3-bromobenzaldeído comercialmente disponível (13,9 ml) adicionado. Após a adição de DBN (24 ml), a mistura foi aquecida a 100° C por 1 h. A mistura foi esfriada e o precipitado colhido através de filtração para fornecer a transolefina (7,5 g). O licor-mãe foi concentrado para metade de seu volume e vertido em H20 (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2x 300 ml), a fase orgânica lavada com 5 % de HCI (2 x 80 ml), secada em MgS04 e concentrada. A este resíduo foi adicionada a transolefina acima e a mistura foi suspensa em H20 (500 ml), MeOH (60 ml) e dioxano (60 ml). Após a adição de KOH (47 g), a mistura foi aquecida a 60° C por 16 h, esfriada para TA e lavada com CH2CI2 (3 x 100 ml). A fase aquosa foi feita acídica (pH ~ 1) adicionando HCI cone, filtrada, o precipitado lavado com H20 (150 ml) e secado ao ar para fornecer o composto do título como uma mistura de cis/transolefinas (26,5 g; 88 %; MH+= 347).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (6 g) foi dissolvido em MeOH (450 ml) e EtOAc (150 ml). Após a adição de uma suspensão de 5 % de Pt/C (2,g) em 10 % de HCI (5 ml) e MeOH (10 ml), a mistura foi hidrogenada por 6 h. A mistura foi filtrada, o catalisador lavado com MeOH (60 ml) e os filtrados evaporados para fornecer o composto do título (5,5 g, 91 %).
1HRMN õ (DMSO-de) õ 2,81-2,90 (m, 2H), 3,13-3,27 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 3H)
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (4 g) foi suspenso em sulfolano (9 ml) e tratado com ácido polifosfórico (30 g). A mistura foi aquecida sob N2 a 175-180° C por 2 h 30 min e vertida em gelo-água (250 ml). A mistura foi agitada em TA durante a noite e o precipitado colhido através de filtração para fornecer o composto do título bruto (3,56 g; 94 %; MH+ = 331). Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (3,5 g) foi dissolvido em N-metil pirrolidona (25 ml) e CuCN (900 mg) adicionado. A mistura foi aquecida a 200° C por 8 h, esfriada para TA e diluída com H20 (200 ml) e HCI 1 M (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) e a fase orgânica combinada lavada com H20 (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e evaporada. O resíduo foi dissolvido em dioxano (50 ml) e HCI cone. (50 ml) adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C por 18 h e os solventes evaporados. O resíduo foi suspenso em MeOH (75 ml), tratado com SOCI2 (1,5 ml) e aquecido sob refluxo por 1 h 30 min. A mistura foi concentrada para metade de seu volume, diluída com Et20 (300 ml) e lavada com NaHC03 sat. (80 ml) e salmoura (80 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/hexano, 1:4) para fornecer o composto do título (1040 mg; 27 %; MH+ = 325).Etapa E
O composto do título da Etapa D acima (1040 mg) foi dissolvido em CHCI3 (15 ml) e MeOH (15 ml) e o NaBH4 (150 mg) adicionado. A mistura foi agitada em TA durante 1 h, diluída com água de gelo (80 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetona, 98:2 -> CH2CI2/acetona, 95:5) para fornecer o composto do título (817 mg, 78 %, MNa+ = 349).
Etapa F
O composto do título da Etapa E acima (817 mg) foi dissolvido em THF (10 ml) e tratado com SOCI2 (0,46 ml). A mistura foi agitada em TA durante a noite e os solventes evaporados. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (10 ml) e benzeno (5 ml) e adicionado a uma suspensão de AgCN (406 mg) em CH3CN (10 ml). A mistura foi aquecida a 90° C por 5 h, filtrada e os sais lavados com CH3CN (10 ml). Os filtrados foram evaporados e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetonaj 98:2) para fornecer o composto do título (572 mg, 68 %, MH+ = 336).
Etapa G
O composto do título da Etapa F acima (676 mg) foi suspenso em THF (20 ml) e DMF (5 ml) e tratado sob uma atmosfera de N2 com NaH (106 mg). A mistura foi aquecida a ~ 95° C por 75 Min, esfriada para TA e tratada com uma solução de 1,2-dibromoetano (0,7 ml) em THF (3 ml). A mistura foi depois aquecida a 95° C por 10 h, esfriada para TA e tratada com NH4CI sat. (15 ml) e EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 ml), secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMA (8 ml) e tratado com ftalimida de potássio (554 mg). A mistura foi aquecida a 60° C durante a noite, o solvente removido e o resíduo dissolvido em EtOAc (50 ml) e H20 (15 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetona, 98:2) para fornecer o composto do título (740 mg, 72 %, MNH4+ = 526).
Etapa HO composto do título da Etapa G acima (600 mg) foi suspenso em tolueno (5 ml) e tratado com oxido de dibutilestanho (138 mg) e trimétilsililazida (1,45 ml). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 90-95° C por 3 d e o solvente evaporado. O resíduo foi suspenso em MeOH (10 ml) e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (30 ml) água (10 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 95:5) para fornecer o composto do título (415 mg, 68 %, MH+ = 552).
Etapa I
O composto do título da Etapa H acima (415 mg) foi dissolvido em MeOH (6 ml) e trietilamina (0,23 ml). A mistura foi esfriada para 0° C e 3-dimetilaminopropilamina (0,23 ml) adicionada. A mistura foi agitada a 0° C por 10 min e em TA durante a noite. A mistura foi concentrada, dissolvida em MeOH (10 ml), novamente concentrada e secada em HV. O resíduo foi dissolvido em dioxano (5 ml) e H20 (5 ml) e o pH ajustado em pH = 8-9 adicionando KOH 1 M. A mistura foi depois tratada com Boc20 (870 mg) e agitada durante a noite. A mistura foi ajustada em pH = 4 adicionando HCI 1 M e diluída com EtOAc (150 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com EtOAc (2 x 75 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (CH2CI2/MeOH, 95:5 -> 4:1) para fornecer o composto do título (227 mg, 58 %, MH+ = 522).
Etapa J
O composto do título da Etapa I acima (227 mg) foi dissolvido em dioxano (10 ml) e KOH 1 M (3,75 ml) adicionado. A mistura foi agitada em TA durante a noite e o pH ajustado em pH = 4 adicionando HCI 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc, contendo 10 % de THF (2 x 150 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (177 mg, 82 %; MH+ = 494).Exemplo Preparativo 55
<formula>formula see original document page 105</formula>
Se fosse seguir um procedimento similar como descrito no Exemplo Preparativo 54, mas usando 3-fluorobenzaldeído na Etapa A e omitindo Etapa D, obtería-se o composto desejado.
Exemplo Preparativo 56
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 54 (177 mg) foi dissolvido em THF (6 ml) e trietilamina (0,2 ml) adicionada. O precipitado foi dissolvido/suspenso adicionando CH3CN (3 ml). A mistura foi esfriada para -40° C e etilcloroformato (0,1 ml) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada a -25° C por 1 h e deixada aquecer-se para 0o C. A 0o C, solução de NhVMeOH 7 M (7 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0o C por 30 min e 1 h em TA. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em H20 (10 ml) e THF (2 ml). O pH foi ajustado em pH ~ 4,0 adicionando 100 mM de HCI e a fase aquosa extraída com EtOAc (4 x 30 ml) contendo 10 % de THF. A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (110 mg; 62 %, MNa+ = 514).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (103 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (5 ml) adicionada. A mistura foi agitada em TA durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em H20 (20 ml) e lavado com EtOAc (2 x 8 ml). A fase aquosa foi concentrada, o resíduo dissolvido em 50 mM de HCI (6 ml) e filtrado através de uma unidade de filtro Millex VV (0,1 uM). O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (90 mg, 94 %, MH+ = 392).Exemplo Preparativo 57
<formula>formula see original document page 106</formula>
Se fosse seguir um procedimento similar como descrito no Exemplo Preparativo 56, mas usando o composto do título do Exemplo Preparativo 55, obtería-se o composto desejado.
Exemplo Preparativo 58
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa A
Uma suspensão de NaH (66 mg) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução do composto do título do Exemplo Preparativo 13 Etapa A (0,57 g) em THF (20 ml) e aquecida a 65° C por 1 h. Depois a mistura foi esfriada para 0o C e uma solução do Exemplo Preparativo 21 (0,74 g) em THF (10 ml) foi adicionado. A suspensão foi aquecida a 65° C por 5 h e depois diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em MgS04. Remoção dos solventes e cromatografia de coluna (EtOAc/hexano, 1:4) fornece o composto do título (630 mg, 58 %, MH+ = 421).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (632 mg) foi dissolvidoem DMF (10 ml) e tratado com NaN3 (1,2 g) e NH4CI (963 mg). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 110° C por 3 d e o solvente evaporado. Cromatografia de coluna (CH2CI2/MeOH, 9:1) fornece o composto do título (350 mg, 51 %, MH+ = 464).
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (350 mg) foi dissolvido em THF (10 ml) e tratado com TBAF-3H20. A mistura foi agitada em TA durante 4h e o solvente evaporado. TLC preparativa usando CH2CI2/MeOH (4:1) fornece o composto do título (121 mg, 50 %, MH+ = 320).
Exemplo Preparativo 59
<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa A
2-Brom-5-clor-tolueno comercialmente disponível (123 g) foi diluído com Et20 (70 ml) e 10 % desta solução foram adicionados a uma mistura de Mg (15,2 g) e iodo (3 cristais) em Et20 (250 ml). Após a reação de Grignard ter sido iniciada, o material de partida restante foi adicionado a uma tal taxa para manter o refluxo suave. Após adição completa do material de partida, a mistura foi aquecida em temperatura de banho de óleo de 60° C por 45 Min. A mistura foi depois esfriada para TA e vertida sobre uma mistura de gelo seco em Et20 (1800 ml). A mistura foi deixada aquecer-se para TA em um período de 2 h e o solvente removido. O resíduo foi dissolvido com EtOAc (1200 ml) e lavado com HCI a 3 N (3 x 1000 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04, filtrada e concentrada parafornecer o composto do título (94,3 g, 92 %)
1HRMN õ (DMSO-de) 2,51 (s, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 12,9 (br-s, 1H)
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (47 g) foi dissolvido em THF (500 ml) e a mistura esfriada para -60° C. A -60° C uma solução de sec-BuLi 1,3 M (455 ml) em hexano foi lentamente adicionada a fim de manter em temperatura interna abaixo de -30° C. O precipitado começou a dissolver após a adição de mais que metade da solução de sec-BuLi. Após a adição completa de sec-BuLi, a solução vermelha profunda foi agitada a -50° C por 1 h. A solução de ânion foi depois transferida por meio de cânula para uma solução esfriada (-40° C) de 3-clor-benzilbrometo comercialmente disponível (62,3 g) em THF (150 ml). A adição do ânion foi a uma tal taxa a fim de manter -40° C durante a adição. Após a adição do ânion ter sido completada, a mistura foi agitada a -40° C por 1 h e depois deixada aquecer-se para TA em um período de 3 h. A reação foi extinguida adicionando NaOH 2 M (1000 ml) e o THF removido a vácuo. A solução restante foi extraída com cicloexano (2 x 500 ml) e a fase aquosa acidificada em Ph = 1 adicionando HCI cone. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 400 ml), a fase orgânica secada em MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (71 g, 87 %).
1HRMN õ (acetona-de) 2,83-2,91 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 7,13-7,40 (m,6H), 7,98 (d, 1H).
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (71 g) foi suspenso em sulfolano (250 ml) e PPA (700 g) adicionado. A mistura foi agitada com um agitador mecânico e aquecida para temperatura de banho de óleo de 170° C por 9 h. A mistura quente (~ 120° C) foi depois vertida sobre gelo esmagado (4000 g) e agitada durante a noite. O precipitado foi deixado repousar 30 min e a fase aquosa decantada. O resíduo foi dissolvido em Et20 (1500 ml) e lavado com NaOH 1 M (2 x 500 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (50 g, 75 %).1HRMN õ (CDCI3) 3,16 (s, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (dd, 2H), 8,0 (d,2H)
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (25 g) foi dissolvido em tolueno (160 ml) e adicionado a uma mistura de KCN (11,7 g), dipiperidinometano (7,26 ml), sulfolano (2 ml) e 1,4-bis-(difenilfosfino)-butano (6 g). A mistura foi desgasificada através de sonicação sob um fluxo de nitrogênio e depois acetato de paládio(ll) (1,6 g) foi adicionado. A mistura foi depois aquecida em um vaso de reação de vidro vedado para temperatura de banho de óleo de 160° C por 18 h. A mistura foi esfriada para TA, diluída com CH2CI2 (800 ml) e lavada com H20 (300 ml) e salmoura (300 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (90 ml) e sonicado. A suspensão foi depois tratada com cicloexano (400 ml) e deixada repousar 30 min. O precipitado foi colhido através de filtração e secado ao ar para fornecer o composto do título (18 g, 77 %, MH+ = 259).
Etapa E
O composto do título da Etapa D acima (18 g) foi suspenso em EtOH (75 ml) e H20 (20 ml) e o KOH (19,3 g) adicionado. A mistura foi aquecida para temperatura de banho de óleo de 100° C por 12 h, concentrada e o resíduo dissolvido em H20 (500 ml). A fase aquosa foi acidificada para pH = 1 adicionando HCI cone. e o precipitado colhido por filtração e secado ao ar para fornecer o composto do título (19,5 g, 95 %, MH+ = 297).
Etapa F
O composto do título da Etapa E acima (19,5 g) foi suspenso em MeOH (600 ml) e tratado com cloreto de tionila (29 ml). A mistura foi depois aquecida à temperatura de banho de óleo de 90° C por 3 h, a mistura quente filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (800 I) e lavado com NaHC03 sat. (200 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (18,8 g, 88 %, MH+ = 325).Etapa G
O composto do título da Etapa F acima (18,8 g) foi dissolvido em CHCI3 (250 ml) e MeOH (250 ml). A mistura foi depois tratada com NaBH4 (2,47 g) em porções pequenas. Após a adição completa do agente redutor, a mistura foi agitada em TA durante 1 h. A mistura foi vertida em gelo-água (800 ml), a fase orgânica separada e a fase aquosa extraída com EtOAc (300 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2 para CH2CI2/acetona, 98:2 para CH2CI2/acetona, 95:5) para fornecer o composto do título (11,9 g, 63 %, MNa+ = 349).
Etapa H
O composto do título da Etapa G acima (11,9 g) foi dissolvido em THF (150 ml) e a mistura esfriada para 0o C. O cloreto de tionila de 0o C (6,5 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer-se para TA durante a noite. O solvente foi depois removido a vácuo para fornecer o composto do título bruto.
1HRMN õ (CDCI3) 2,93-3,05 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 6,10 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,78-7,86 (m, 4H).
Etapa I
O composto do título da Etapa H acima foi dissolvido em CH3CN (300 ml) e benzeno (95 ml). Após a adição de AgCN (5,9 g) a mistura foi aquecida à temperatura de banho de óleo de 95° C por 2 h 45 min. A mistura foi filtrada enquanto quente e os sais lavados com CH2CI2 (100 ml), O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetona, 98:2) para fornecer o composto do título (11,3 g, 92 %, MH+ = 336).Exemplo Preparativo 60
<formula>formula see original document page 111</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 59 Etapa C (9,5 g) foi dissolvido em CHCI3 (100 ml) e MeOH (60 ml) a 0° C. A mistura foi depois tratada com NaBH4 (1,64 g) em porções pequenas. Após a adição completa do agente redutor, a mistura foi agitada em TA durante 3 h. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi concentrada para metade de seu volume e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secadas em MgS04 e concentradas. O produto bruto foi usado sem outra purificação (9 g, 90 %, MNa+ = 301).
Etapa B
O composto do título bruto da Etapa A acima (9 g) foi dissolvido em THF (100 ml) e a mistura foi esfriada para 0o C. O cloreto de tionila de 0o C (7,1 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer-se para TA durante a noite. O solvente foi depois removido a vácuo para fornecer o composto do título (9,2 g).
Etapa C
20 O composto do título da Etapa B acima (9,2 g) foi dissolvido em
CH3CN (180 ml) e benzeno (60 ml). Após a adição de AgCN sólido (5,2 g) a mistura foi aquecida à temperatura de banho de óleo de 90° C por 2,5 h. A mistura foi filtrada enquanto quente através de celite e os sais lavados com CH2CI2 (200 ml). O filtrado foi concentrado para dar o composto do título bruto (8,66 g, 93 %, MH+ = 288).Exemplo Preparativo 61
<formula>formula see original document page 112</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 59 (3,8 g) foi suspenso em THF (50 ml) e DMF (35 ml). A mistura foi tratada sob uma atmosfera de N2 com NaH (408 mg) e a mistura foi aquecida para temperatura de banho de óleo de ~ 95° C por 90 min, esfriada para TA e tratada com o composto do título do Exemplo Preparativo 21 (4,78 g). A mistura foi depois aquecida para 90-95° C por 4 h, esfriada para TA e extinta com NH4CI sat. (75 ml) e salmoura (90 ml). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica {CH2C\2MeOH, 95:5) para fornecer o composto do título (5 g, 82 %, MH+ = 537).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (5 g) foi dissolvido em DMA (90 ml) e tratado com NaN3 (5,9 g) e NH4CI (4,8 g). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de N2 a 100-105° C por 50 h. A mistura esfriada concentrada e o resíduo dissolvido em EtOAc (600 ml) e H20 (200 ml). A camada aquosa foi acidificada para pH = 4 adicionando HCI 1 M e a fase orgânica separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com 100 mM HCI (200 ml) e salmoura (200 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH 9:1 -> 4:1) para fornecer o composto do título (4 g, 74 %, MH+ = 580).Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (4 g) foi dissolvido em dioxano (153 ml). Após a adição de KOH 1 M (42,5 ml), a mistura foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi concentrada e depois 43 ml de HC11 M adicionados. O precipitado foi dissolvido em EtQAc (100 ml) e H20 (100 ml) e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) e a fase orgânica combinada. O solvente foi depois removido para fornecer o composto do título (3,9 g, quant., MH+ = 552).
Exemplo Preparativo 62-64
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 61 mas usando os sulfamidatos e compostos dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, os compostos do título foram obtidos.
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Exemplo Preparativo 65
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 59 de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 61, mas usando o sulfamidato como indicado na tabela abaixo, obtería-se o<table>table see original document page 114</column></row><table>
Exemplo Preparativo 66
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 61 Etapa A (1000 mg) foi suspenso em MeOH (10 ml) e cloridrato de hidroxilamina (517 mg) e uma solução a 5,5 M de metóxido de sódio em MeOH (1,4 ml) adicionada. A mistura foi aquecida em uma garrafa de pressão a 110° C por 12 h e depois o solvente removido. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 1:3 -> 1:1) para fornecer o composto do título (210 mg, 20 %, MH+ = 570).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (180 mg) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e metóxido de sódio (233 mg) e carbonato de dietila (1130 mg) adicionados. A mistura foi aquecida para 110° C em uma garrafa de pressão durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CHCI3) para fornecer o composto do título (110 mg, 58 %, M+ - 27 = 568).
Etapa C
O composto do título da Etapa B acima (110 mg) foi dissolvidoem THF (25 ml) e tratado com KOH 1M (6 ml). Após agitar em TA durante a noite, HCI 1M (2,8 ml) foi adicionado e os solventes removidos para fornecer o composto do título bruto (105 mg, quant., M+ - 27 = 540). Exemplo Preparativo 67
Etapa A
Cloridrato de hidroxilamina (401 mg) foi suspenso em MeOH anidro (14 ml) e uma solução a 5,5 M de metóxido de sódio em MeOH (0,946 ml) adicionada. Esta mistura foi agitada em TA durante 45 min e o composto do título do Exemplo Preparativo 61 Etapa A (1400 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida em um vaso fechado a 100° C durante a noite e subseqüentemente deixada esfriar para TA. Devido à conversão incompleta, cloridrato de hidroxilamina (401 mg) e uma solução de 5,5 M de metóxido de sódio em MeOH (0,946 ml) foi adicionada e a mistura foi novamente aquecida para 100° C por 20 h. Após esfriar para TA, os sais foram filtrados e lavados com EtOAc (15 ml) e CHCI3 (15 ml). As fases orgânicas unidas foram evaporadas e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 8:2 -> 6:4) para fornecer o composto do título do Exemplo Preparativo 66 Etapa A (300 mg, 20 %, MH+ = 570) e o composto do título (1130 g, 74 %, MNa+ = 577).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (1380 g) foi dissolvido em THF (30 ml) e tratado com KOH 1M (9 ml). Após agitar em TA durante a noite, KOH 1 M (9 ml) foi adicionado e agitação continuada por 22 h. A mistura de reação foi acidificada com HCI 4 M em pH 2-3, extraída com EtOAc/THF 10/1 (4 x 40 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura (20 ml). A fase orgânica foi separada, secada em MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (1220 mg, quant., M+ - 27 = 499, MNa+ = 549).Exemplo Preparativo 68
<formula>formula see original document page 116</formula>
Etapa A
O produto de /V-hidroxiamidina do Exemplo Preparativo 66 Etapa A (300 mg) foi dissolvido em diclorometano anidro (5 ml), a solução esfriada para 0o C e trietilamina (147 ul) e anidrido de trifluoroacetico (103 ul) adicionados. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. Devido à conversão incompleta, trietilamina (221 ul) e anidrido de trifluoroacetico (155 ul) foram adicionados a 0o C e agitação foi continuada em TA durante 3 d. Diclorometano (9 ml) e água (10 ml) foi adicionado à mistura agitada.
Após 5 min, a fase orgânica separada foi lavada com salmoura (5 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 8:2 -> 7:3) para fornecer os compostos do título A (267 mg, 68 %, MNa+ = 766) e B (36 mg, 10 %, MNa+ = 670).
Etapa B
Os compostos do título A (267 mg; MNa+ = 766) e B (36 mg, MNa+ = 670) da Etapa A acima foram dissolvidos em dioxano (11 ml) e água adicionada (11 ml). A suspensão resultante foi tratada com NaOH 1M (3,6 ml). Após agitar em TA durante a noite, a mistura de reação foi acidificada com HCI 1M em pH 2-3, extraída com EtOAc (4 x 40 ml) e as fases orgânicas combinadas secadas em MgS04, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (282 mg, quant., MNa+ = 642).Exemplo Preparativo 69
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa A
Ao composto do título do Exemplo Preparativo 61 Etapa A (500 mg) em DMF anidro (10 ml) foi adicionado K2C03 (123 mg). Após esfriar para 0o C, iodeto de metila (75 ul) foi adicionado a gotas à mistura agitada. Após 10 min, a mistura foi deixada em TA e agitada durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para 0o C, diluída com solução de NaCI aq. saturado acidificado (pH 2-3) e adicionada a EtOAc agitado (150 ml). A fase orgânica separada foi lavada com salmoura (2 x 25 ml), secada em MgS04) filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 8:2 -> 7:3) para fornecer os compostos do título: 1-Me-tetrazol (170 mg, 33 %, MH+ = 580) e o 2-Me-tetrazol (163 mg, 32 %, MH+ = 580).
Etapa B
Os compostos do título da Etapa A acima (170 mg do 1-Metetrazol e 163 mg do 2-Me-tetrazol) foram dissolvidos separadamente em dioxano (5,5 ml) e tratados com KOH 1M (1,5 ml) cada. Após agitar em TA durante 3 h, as misturas de reação foram concentradas para 1/3 de seus volumes e o pH ajustado em 3 com HCI 1M. A suspensão aq. resultante foiextraída com EtOAc (3 x 25 ml) e as fases orgânicas combinadas secadas em MgS04, filtradas e concentradas para fornecer os compostos do título: o 1-Me-tetrazol (171 mg, quant., M+ - 27 = 524) e o 2-Me-tetrazol (172 mg, quant., M+ - 27 = 524).Exemplo Preparativo 70
<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 61 (2 g) foi dissolvido em THF (75 ml) e CH3CN (75 ml) e trietilamina (4 ml) adicionada. A mistura foi esfriada para -40° C e etilcloroformato (2,3 ml) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada a -25° C por 1 h, filtrada e os sais lavados com 35 ml de THF. O filtrado foi colocado em um banho refrescante (-20° C) e uma solução a 33 % de NH4OH (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -20° C por 30 min e 15 min em TA. Uma vez que a LC-MS indicou que a conversão não foi extraída completa, a mistura foi concentrada. A reação foi repetida usando as mesmas condições de reação. Após a segunda operada a LC-MS indicou que a reação foi extraída completada. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título bruto junto com sais da reação (MNa+ = 572).
Etapa B
O composto do título bruto da Etapa A acima foi suspenso em CHCI3 (25 ml) e a mistura esfriada para 0o C. A 0° C TFA (25 ml) foi adicionado e agitação a 0o C foi continuada por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em H20 (15 ml). O pH foi ajustado em pH = 7,0 adicionando 10 % de NaOH e a solução neutra carregada sobre uma coluna de RP (Merck; sílica-gel 60 RP-18, 40-63 uM). A coluna foi lavada com H20 para remover os sais, seguido por CH3CN/H20 (1:1) para eluir o composto do título (1,3 g, 88 %, MH+ = 406).
Exemplo Preparativo 71-87
Tratando os compostos dos Exemplos Preparativos com as aminas como indicado na Tabela abaixo, de acordo com um procedimento modificado como descrito no Exemplo Preparativo 70, os compostos do título foram obtidos como sais de HCI: Modificações:- Etapa A A mistura bruta da Etapa A foi dissolvida em H20 e o pH ajustado em pH = 4,0 adicionando HCI 1 M. A mistura foi depois extraída com EtOAc, a fase orgânica separada, secada em MgS04, filtrada e os solventes removidos.
- Etapa B O resíduo após remoção do grupo de proteção de
Teoc foi diluído com HCI 1M e a fase aquosa lavada com EtOAc. Concentração da fase aquosa forneceu o composto do título como sal de HCI.
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>Exemplo Preparativo 88
<formula>formula see original document page 122</formula>
Etapa A
Antraquinona comercialmente disponível (8,0 g) foi suspensa em CHCI3 (100 ml) e H2SO4 cone. (20 ml) foi adicionado. O sistema bifásico resultante foi agitado rapidamente e NaN3 (3,1 g) foi adicionado em porções em TA. A mistura foi agitada por 1 h em TA e a 30-40° C (banho de água) por mais 3 h. Após a adição de água de gelo (80 ml), o precipitado foi colhido através de filtração e secado para fornecer o composto do título (8,40 g; 97 %; MH+ = 224).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (8,0 g) foi dissolvido em DMSO (140 ml) sob N2 a 10° C. Após a adição de KOíBu (5,7 g), a mistura foi agitada por 15 min naquela temperatura. Após a adição de CH3I (4,2 ml), a mistura foi deixada aquecer-se para TA e agitada por 2 h. Após a adição de HCI 1 M (130 ml) e EtOAc (100 ml), a fase orgânica foi separada e a faseaquosa extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com H20 (50 ml), salmoura (50 ml), secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto do título (4,88 g; 61 %; MH+ = 238).
Etapa C
Isocianeto de tosilmetila foi dissolvido em DMSO (10 ml) sob N2 a 10° C e KO/Bu (1,36 g) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 min e MeOH (0,173 ml) foi adicionado. O composto do título da Etapa B acima (0,8 g) foi adicionado imediatamente à mistura. Após 10 min dibromoetano de (1,51 ml) foi adicionado e agitação foi continuada por 1 h em TA. A mistura foi diluída com EtOAc (10 ml) e NH4CI sat. (30 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com H20 (50 ml), salmoura (50 ml), secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (40 ml) e ftalimida de potássio (3,13 g) adicionada. A mistura resultante foi aquecida para 60° C por 3 h e concentrada. O resíduo foi suspenso em CHCI3 e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto dotítulo (612 mg; 43 %;MH+ = 422).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (0,6 g) foi dissolvido em tolueno (30 ml) sob N2 e oxido de dibutilestanho (1,68 g) e trimetilsiliazida (8,9 ml) foi adicionada. A mistura foi depois aquecida para 75° C por 24 h. A mistura foi concentrada, o resíduo suspenso em EtOAc (40 ml) e 1 M HCI (40 ml) e agitado por 2 h em TA. MeOH (10 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), secada em MgS04 e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (MeOH/CH2CI2) para fornecer o composto do título (565 mg; 84 %; MH+ = 465). Etapa EO composto do título da Etapa D acima (0,22 g) foi dissolvido em EtOH (7 ml) e CHCI3 (3 ml) e a mistura foi aquecida para 80° C. Monoidrato de hídrazina (0,108 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80° C por 1 h. A mistura foi deixada esfriar para TA dentro de 1 h. O precipitado foi removido através de filtração e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado e dissolvido em CHCI3 (20 ml) e 1 M HCI (10 ml). A fase aquosa foi separada, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título (85 mg; 48 %; MH+ = 335).
Exemplo Preparativo 89
<formula>formula see original document page 124</formula>
Etapa A
A uma solução do etiléster de ácido L-piroglutâmico comercialmente disponível (15,7 g) em cloreto de metileno (90 ml) foi adicionado seqüencialmente em TA di-terc-butildicarbonato (24 g) e uma quantidade catalítica de DMAP (120 mg). Após agitar por 6 h em TA a mistura de reação foi extinguida com salmoura saturada e extraída com cloreto de metileno (3 x 30 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04,concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2) para fornecer o composto do título (16,3 g, 63 %, MNa+ = 280).
Etapa B
Uma solução do composto do título da Etapa A acima (16,3 g) em tolueno (100 ml) foi esfriada para -78° C e trietilboroidreto (67 ml de uma solução a 1,0 M em THF) foi adicionado por 90 minutos a gotas. Após 3 h, 2,6 lutidina (43 ml) foi adicionada a gotas seguido por DMAP (20 mg). A esta mistura foi adicionado TFAA (11 ml) e a reação foi deixada vir para temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e água e os orgânicos foram lavados com 3 N de HCI, água, bicarbonato aquoso e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 5:1) para fornecer o composto do título (10,9 g, 72 %,MNa+= 264).
Etapa C
Uma solução do composto do título da Etapa B acima (3,5 g) em 1,2 dicloroetano (75 ml) foi esfriada para -15° C e Et2Zn (25 ml de uma solução a 1,0 M em THF) foi adicionado a gotas. A esta mistura foi adicionado CICH2I a gotas (4,5 ml) por 30 minutos. Após agitar por 18 h a -15° C a mistura foi extinguida com bicarbonato aquoso saturado e o solvente foi evaporado e a reação foi absorvida em acetato de etila e lavada com salmoura.
A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 4:1) para fornecer o composto do título diastereomericamente puro (1,5 g, 41 %, MNa+ = 278). Etapa D
Uma solução do composto do título da Etapa C acima (1,4 g) em MeOH (40 ml) e THF (20 ml) foi tratada com LiOH a 1 N (10 ml) e agitada durante a noite em TA. A mistura de reação foi acidificada para pH 4,5 com HCI a 2 N e agitada por 15 min em TA. A mistura foi depois extraída comEtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título (1,2g, 96 %, MNa+ = 250).
Etapa E
A uma solução do composto do título da Etapa D acima (1,2 g) em THF (20 ml) foi adicionada a -15° C 4-metilmorfolina (710 ul) e depois cloroformato de isobutila (780 ul) por 5 minutos e agitada depois durante 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada para -30° C e tratada com uma solução de NH3 em dioxano (25 ml, 0,5 M em dioxano). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, aquecida em TA e agitada durante a noite. A mistura de reação foi acidificada para pH 4,5 com 10 % de ácido cítrico aquoso e extraída com éter (3 x 50 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc 1:10) para fornecer o composto do título (1,0 g, 84 %, MNa+ = 248).
Etapa F
A uma solução agitada do composto do título da Etapa E acima (0,9 g) em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionado seqüencialmente a 0° C TFA (5 ml). Após agitar por 12 h a 0o C a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,9 g, 100 %, MH+ 20 = 127).
Etapa G
O composto do título da Etapa F acima (450 mg) foi dissolvido em CH2CI2 (12 ml) e trietilamina (0,4 ml). A mistura foi esfriada para 0o C e DMAP (25 mg) foi adicionado seguido por fumarilcloreto (0,099 ml). A mistura foi agitada a 0o C e deixada aquecer-se à TA durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título bruto (MH+ = 333). Etapa H
A uma solução esfriada (0o C) de DMF (4 ml) foi adicionado oxalilcloreto cuidadosamente (0,32 ml). Após a adição ter sido completada, a mistura foi agitada a 0o C por 5 min. Depois piridina (0,6 ml) foi adicionada seguida por uma solução do composto do título bruto da Etapa G acima emDMF (2 ml) e CH2CI2 (4 ml). A mistura foi depois agitada a 0o C por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo dividido entre EtOAc (50 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A fase orgânica combinada foi secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através, de cromatografia em sílica (CH2Cl2/MeOH, 95:5) para fornecer o composto do título (250 mg, 92 %, MH+ = 297). Etapa I
O composto do título da Etapa H acima (328 mg) foi dissolvido em CHCI3 (3 ml) e MeOH (3 ml). A mistura foi depois tratada com ozônio de acordo com o Exemplo Preparativo 2 Etapa C para fornecer o composto do título (350 mg, 80 %, MH+ = 165 (aldeído); MH+ = 219 (hemiacetal)).
Exemplo Preparativo 90
Etapa A
A uma solução agitada de hidróxido de potássio (1,2 g) em etanol (10 ml) foi adicionado seqüencialmente em TA bis(terc-butildiearbonil)amina disponível comercial (4,5 g). Após agitar por 1 h em TA a mistura de reação foi extinguida com éter e o precipitado foi filtrado e lavado com éter (3x10 ml) para fornecer o composto do título (3,4g)
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (95 mg) foi dissolvido em CHCI3 (2,25 ml) e 1,3-dimetoxibenzeno (0,18 ml) adicionado. À mistura foi depois adicionado TFA (0,75 ml) e a mistura foi agitada em TA durante 1 h 30 min. A mistura foi concentrada, dissolvida em CH3CN (3 ml) e concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido em Í00 mM HCI (3 ml) e EtOAc (3 ml). A fase aquosa foi separada, lavada com EtOAc (2 ml) e concentrada. O resíduo foi suspenso em CH3CN (1,5 ml), sonicado por 1 min e o CH3CN removido por seringa. O resíduo foi depois secado em HV para fornecer o composto do título (42 mg, 84 %, MH+ = 154).Exemplo Preparativo 91
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa A
A uma solução do aminoácido Boc-Fmoc-protegido comercial disponível (1,05 g) em metanol (25 ml) foi adicionada dietil amina (1,5 ml). Após agitar por 2,5 h em temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e Et20 (50 ml). A fase orgânica foi extraída com água (3 x 50 ml) e os extratos aquosos combinados foram concentrados. O resíduo foi usado para a próxima etapa sem qualquer outra purificação.
Etapa B
A uma solução do composto do título da Etapa A acima (530 mg) e 3-fluorobenzaldeído (245 ul) em 15 ml de metanol foi adicionado NaBH3CN (150 mg), e a mistura foi agitada a 25° C durante a noite. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi extraída com água (3 x 50 ml) e os extratos aquosos combinados foram concentrados. O resíduo foi usado para a próxima etapa sem qualquer outra purificação.
Etapa C
A uma solução de agitação do composto do título da Etapa B acima (760 mg) em DMF (20 ml) foi adicionado HOBt (470 mg) seguido por EDCI (670 mg) e DMAP (30 mg). Morfolina de N-metila (440 ul) foi adicionado e agitação foi continuada em TA durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo diluído com EtOAc e depois lavado com NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi secada em MgS04, concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea emsílica (CH2CI2/acetona, 9:1) para fornecer o composto do título (430 mg, 60 % por 3 etapas, MH+= 321). Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (760 mg) foi dissolvido em EtOAc (6 ml) e uma solução de 4 M HCI em dioxano (6 ml) foi adicionada. Após 2 h, a mistura foi triturada com NaHC03 aquoso em pH 7,5 e agitada por 15 min em TA. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (420 mg, 80 %, MH+ = 221).
Etapa E
A uma solução do composto do título da Etapa D acima (85 mg) em THF (5 ml) foi adicionada trietilamina (80 ul) e a mistura foi agitada por 1 h a 50° C. Depois o sulfamidato (240 mg), preparado de acordo com WO 03/037327, foi adicionado em uma porção a -15° C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 d. Após a adição de solução a 1 M de NH4HCO3 (5 ml), a mistura foi agitada por 30 min. Depois um excesso de solução de NaHCÜ3 saturado foi adicionado e agitação foi continuada por mais 15 min. A mistura foi depois dividida entre EtOAc e água e a fase aquosa extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2/acetona, 9:1) para fornecer o composto do título (135 mg, 79 %, MH+ = 422).
Etapa F
Uma solução do composto do título da Etapa E acima (135 mg) em MeOH (2,5 ml) e THF (5 ml) foi tratada com 1 N LiOH (1,5 ml) e agitada durante a noite em TA. A mistura de reação foi acidificada para pH 4,5 com HCI a 2 N e agitada por 15 min em TA. A mistura foi depois extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título (125 mg, 96 %, MH+ = 408).Exemplo Preparativo 92
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa A
Uma solução de éster de N-Boc-trans-4-hidroxila-L-prolina comercialmente disponível (2,93 g) em CH2CI2 (20 ml) foi esfriada para -30° Ce tratada com DIEA (4,8 ml). Após a adição de anidrido tríflico (2,2 ml), a mistura foi agitada a -30° C por 60 min e depois tratada com uma solução da amina comercialmente disponível em GH2CI2 (20 ml). A mistura foi deixada aquecer-se para TA durante a noite. A mistura foi diluída com CH2CI2 (20 ml), lavada com Na2C03 0,5 M (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para deixar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica (Ch^C^/acetona, 4:1) para fornecer o composto do título (2,22 g, 75 %, MH+ = 367).
Etapa B
Uma solução do composto do título da Etapa A acima (700 mg) em MeOH (24 ml) e THF (12 ml) foi tratada com LiOH a 1 N (6 ml) e agitada durante a noite em TA. A mistura de reação foi acidificada para pH 4,5 com 1 N HCI e agitada por 15 min em TA. A mistura foi depois extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título (665 mg, 95 %, MH+ = 353).
Etapa C
A uma solução de agitação do composto do título da Etapa Bacima (665 mg) em DMF (15 ml) foi adicionado HOBt (390 mg) seguido por EDCI (560 mg) e DMAP (30 mg). Morfolina de N-metila (420 ul) foi adicionada e agitação foi continuada em TA durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo diluído com EtOAc e depois lavado com NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi secada em MgS04, concentrada e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2/acetona, 9:1) para fornecer o composto do título (556 mg, 87 %, MH+ = 335).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (760 mg) foi dissolvido em EtOAc (4 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (4 ml) foi adicionada. Após 2 h a mistura foi triturada com NaHC03 aquoso em pH 7,5 e agitada por 15 min em TA. Após evaporação do solvente, o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (300 mg, 77 %, MH+ = 235).
Etapa E
A uma solução do composto do título da Etapa D acima (290 mg) em THF (5 ml) foi adicionada trietil amina (280 ul) e a mistura foi agitada por 1 h a 50° C. Depois o sulfamidato (590 mg), preparado de acordo com WO 03/037327, foi adicionado em uma porção a -15° C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 d. Após a adição de solução 1 M de NH4HCO3 (5 ml), a mistura foi agitada por 30 min. Depois um excesso de solução de NaHC03 saturado foi adicionada e agitação foi continuada por mais 15 min. A mistura foi depois dividida entre EtOAc e água e a fase aquosa extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2Cl2/acetona, 4:1) para fornecer o composto do título (163 mg, 30 %, MH+ = 436).
Etapa F
Uma solução do composto do título da Etapa E acima (163 mg) em MeOH (2,5 ml) e THF (5 ml) foi tratada com LiOH a 1 N (1,5 ml) e agitada durante a noite em TA. A mistura de reação foi acidificada para pH4,5 com 2 N HCI e agitada por 15 min em TA. A mistura foi depois extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título (140 mg, 96 %, MH+ = 422).
Exemplo Preparativo 93
<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa A
A uma solução de agitação do composto do título do Exemplo Preparativo 91 (25 mg) em DMF (3 ml) foi adicionado HOBt (15 mg), seguido por EDCI (20 mg) e DMAP (3 mg). Cloridrato de (S)-pirrolidina-2-carbonitrila comercialmente disponível (15 mg) foi adicionado após 1 h, seguido por morfolina de N-metila (20 ul). A mistura foi agitada em TA durante a noite, o solvente removido a vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc. A mistura foi lavada com NaHC03 aquoso saturado, separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2/acetona, 9:1) para fornecer o composto do título (17 mg, 59 %, MH+ = 486). Etapa B
A uma solução de agitação do composto do título do Exemplo Preparativo 91 (125 mg) em DMF (5 ml) foi HOBt (46 mg), seguido por EDCI (65 mg) e DMAP (5 mg). Após 1 h amida de L-prolina comercialmente disponível (68 mg) e morfolina de N-metila (100 ul) foram adicionadas e agitação foi continuada em TA durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo diluído com EtOAc e lavado com NaHC03 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2/acetona, 4:1) para fornecer o composto do título (137 mg; 88 %; MH+ = 504).
Etapa C
A uma solução do composto do título da Etapa B acima (137 mg)em piridina (7 ml) foi adicionado imidazol (41 mg). A -30° C POCI3 (102 ul) foi lentamente adicionado à mistura e a mistura foi deixada alcançar TA em um período de 1 h. Depois o solvente foi removido e o resíduo diluído com HCI e Et20 a 1 N. A fase orgânica foi separada, secada em MgS04 e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2Cl2/acetona, 4:1) para fornecer o composto do título (72 mg, 55 %, MH+ = 486).
Exemplo Preparativo 94-108
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito nos Exemplos Preparativos 92 e 93, exceto usando as aminas e amidas como indicado na Tabela abaixo, o composto a seguir foi preparado. Para Exemplos Preparativos 105 e 106 a conversão da nitrila na carboxamida com saponificação subseqüente da metade de ester foi feita de acordo com
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>
Exemplo Preparativo 109
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa A
Uma solução de éster de metila de N-Boc-trans-4-hidroxila-L-prolina comercialmente disponível (370 mg) em CH2CI2 (2 ml) foi esfriadapara -30° C e tratada com DIEA (600 ul). Após a adição de anidrido tríflico (280 ul), a mistura foi agitada a -30° C por 60 min e depois tratada com uma solução do composto do título do Exemplo Preparativo 91 Etapa D em CH2CI2 (2 ml). A mistura foi deixada aquecer-se para TA durante a noite. A mistura foi diluída com CH2CI2 (10 ml), lavada com Na2C03 0,5 M (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para deixar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica ((CH2CI2/acetona, 4:1), 4:1), para fornecer o composto do título (225 mg, 33 %, MH+ = 448).
Etapa B
Uma solução do composto do título da Etapa A acima (225 mg) em MeOH (4 ml) e THF (8 ml) foi tratada com LiOH a 1 N (2 ml) e agitada durante a noite em TA. A mistura de reação foi acidificada para pH 4,5 com HCI a 1 N e agitada por 15 min em TA. A mistura foi depois extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada em MgS04 e evaporada para fornecer o composto do título (91 mg, 40 %, MH+ = 434).
Etapa C
A uma solução de agitação do composto do título da Etapa B acima (91 mg) em DMF (3 ml) foi adicionado HOBt (40 mg), seguido por EDCI (60 mg) e DMAP (10 mg), cloridrato de (S)-pirrolidina-2-carbonitrila comercialmente disponível (35 mg) foi adicionado após a 1 h, seguido por morfolina de N-metila (66 ul). A mistura foi agitada em TA durante a noite, o solvente removido a vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc. A mistura foi lavada com NaHC03 aquoso saturado, separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em sílica (CH2CI2/acetona, 1:1) para fornecer o composto do título (50 mg, 47%, MH+ = 512).Exemplo Preparativo 110
Etapa A
O composto do título do Exemplo Preparativo 91 Etapa D (305 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) foi adicionada trietil amina (63 ul) e a mistura foi agitada por 1 h a 50° C. Depois o composto do título do Exemplo Preparativo 19 (100 mg) foi adicionado em uma porção a -15° C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a adição de 1 M solução de NH4HC03 (5 ml), a mistura foi agitada por 30 min. Depois um excesso de solução de NaHC03 saturado foi adicionada e agitação foi continuada por mais 15 min. A mistura foi depois dividida entre EtOAc e água e a fase aquosa extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi secada em MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica (CH2CI2/acetona, 4:1) para fornecer o composto do título (58 mg, 57 %, MH+ = 378).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (58 mg) foi dissolvido em EtOAc (2 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (2 ml) foi adicionada. Após 2 h a mistura foi evaporada para fornecer o composto do título (48 mg, quant., MH+ = 278).
Exemplo Preparativo 111
<formula>formula see original document page 138</formula>Etapa A
Resina de poliestireno de N-cicloexilcarbodiimdida-N'-metila comercialmente disponível (1,9 g) foi suspensa em 5 ml de diclorometano e agitada por 5 min. O aminoácido comercialmente disponível (468 mg) e amina (86 mg), preparados do cloridrato, comercialmente disponível adicionando 1 eq. de piridina, foi dissolvido em 1,5 ml de dimetilformamida e adicionado à resina acima. A mistura foi agitada por 16 h, filtrada e a resina lavada com 2 x 5 ml diclorometano e 5 ml de metanol. Os filtrados combinados foram concentradas e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea (sílica, CH2Cl2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (500 mg; 91 %).
1H-RMN (CDCI3): õ 1,45 (9H,s), 2,05-2,30 (4H, m), 3,25-3,40 (1H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 5,50-5,60 (2H, m), 7,25-7,40 (4H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,70-7,80 (2H, m).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (500 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e tratado com dietilamina (10 ml). Após 2 h a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (sílica, CH2Cl2/MeOH, 4:1) para fornecer o composto do título (224 mg; 80%).
1H-RMN (CDCI3): õ 1,45 (9H,s), 1,70 (2H,s), 2,05-2,30 (4H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 5,50-5,60 (1H, m).Exemplo Preparativo 112
<formula>formula see original document page 140</formula>
Etapa A
Uma solução de N-Fmoc-trans-4-hidroxila-L-prolina comercialmente disponível (4,5 g) em etanol aquoso (80 %, 45 ml) foi titulada com uma solução de Cs2C03 (2,3 g) em água (18 ml) em pH 7. Os solventes foram evaporados e o resíduo secado a vácuo. O sal de césio foi suspenso em DMF seco (45 ml), esfriado para 0o C e tratado com brometo de alila (11,5 ml) por adição em gotas por 10 min. Após 30 min a solução foi deixada alcançar TA e agitação foi continuada por mais 3 h. A mistura de reação filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano) para fornecer o composto do título (4,5 g, 90 %, MH+ = 394).
Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (2,5 g) em CH2CI2 (60 15 ml) foi esfriado para -30° C e tratado com DIEA (2,5 ml). Após a adição de anidrido tríflico (1,2 ml), a mistura foi agitada a -30° C por 60 min e depois tratada com uma solução do Exemplo Preparativo 84 (1,17 g) em CH2CI2 (15 ml). A mistura foi deixada aquecer-se para 0° C, agitada a 0° C por 12 h e refluxada por adicional 4 h. A mistura foi diluída com CH2CI2 (50 ml), lavada com Na2C03 0,5 M (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04 e concentrada para deixar um resíduo que foi purificado através de cromatografia em sílica (EtOAc/cicloexano, 7:3) para fornecer o composto do título (1,41 g, 50 %, MH+ = 658).Ao composto do título da Etapa B acima (1,8 g) em THF (120 ml) foi adicionado dimedona (1,27 g) e Pd(PPh3)4 (422 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 h. Seguindo remoção do solvente sob pressão reduzida, cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH 9:1) forneceu o composto do título (1,42 g, 84 %, MH+ = 618). Etapa D
A uma solução do composto do título da Etapa C acima (1,42 g) em CH2CI2 (70 ml) foi adicionado HOBT (405 mg) seguido por EDCI (575 mg) e N-metil-morfolina (0,33 ml). Após ter sido agitado em temperatura ambiente por 24 h, o solvente foi evaporado para dar um resíduo viscoso que foi dividido entre EtOAc e tampão de acetato de amônio (pH 6). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e a fase orgânica combinada secada em MgS04 e concentrada para fornecer o composto do título (1,35 g, MNH4+ = 617).
Etapa E
A uma solução do composto do título da Etapa D acima (1,35 g) em acetonitrila (100 ml) foi adicionada dietil amina (10 ml). Após agitar por 2,5 h em TA, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 9:1) para fornecer o composto do título (712 mg; 85 %, MH+ = 378).
Exemplo Preparativo 113
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução do composto do título do Exemplo Preparativo 112 (13 mg) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionada resina de poliestireno de piperidina metila (65 mg) e cloreto de 3-fluorobenzeno-1-sulfonila (5,5 ul). Após agitar em TA durante 3 h, resina de poliestireno de tris-(2-aminoetil)amina (30 mg) foi adicionada e agitada por adicional 1 h em TA. A mistura foi filtrada, a resina lavada com CH2CI2 (5 ml) e metanol (1 ml) e osfiltrados combinados evaporados. Purificação por cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH 9:1) forneceu o composto do título (13 mg, 71 %, MNH4+ = 553).
Exemplo Preparativo 114-116
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no
Exemplo Preparativo 113, exceto usando os cloretos de ácido sulfonico como indicados na Tabela abaixo, os compostos a seguir foram preparados.
<table>table see original document page 142</column></row><table>
Exemplo Preparativo 117-119
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 113, exceto usando os cloretos de ácido como indicados na Tabela abaixo, os compostos a seguir foram preparados.
<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>
Exemplo Preparativo 120
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução do composto do título do Exemplo Preparativo 112 (20 mg) em CH2CI2 (0,8 ml) foi adicionado isocianato de terc-butila (5,8 mg). Após agitar em temperatura ambiente por 3 h o solvente foi evaporado. Purificação através de cromatografia (CH2CI2/acetona 1:1) fornece o composto do título (16 mg, 63 %, MH+ = 477).
Exemplo Preparativo 121
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 120, exceto usando o isocianato como indicado na
<table>table see original document page 142</column></row><table>Exemplo Preparativo 122
<formula>formula see original document page 144</formula>
O composto do título do Exemplo Preparativo 15 Etapa A (13 mg) foi dissolvido em CH2CI2 (0,7 ml) e adicionado a N-cicloexilcarbodiiimida, resina de poliestireno de N'-metila (120 mg). A mistura foi agitada por 15 min e depois tratada com uma solução do composto do título do Exemplo Preparativo 112 (0,54 ml, 7,5 mM CH2CI2). Após agitar em TA durante 12 h, a mistura foi filtrada e a resina lavada com CH2CI2 (5 ml). Os filtrados foram concentrados a vácuo para fornecer o composto do título (30 mg, 95 %, MNa+ = 632).
Exemplo Preparativo 123
Éster de terc-butila de ácido 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico comercialmente disponível (400 mg) e éster de 2-metila de éster de 1-benzila de ácido aziridino-1,2-dicarboxílico (431 mg) foram dissolvidos em tolueno (5 ml). A mistura foi agitada em TA durante a noite e depois por 5 h a 80° C. O solvente foi removido e o resíduo purificado através decromatografia em sílica (CH2CI2/acetona 9:1) para fornecer o composto do título (468 mg, 58 %, MH+ = 434). Etapa B
O composto do título da Etapa A acima (245 mg) foi dissolvido em dioxano (5 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 h em TA e os solventes removidos para fornecer o composto do título (208 mg, 100 %, MH+ = 334).
Etapa C
Ao composto do título da Etapa B acima (130 mg) foi adicionado CH2CI2 (10 ml) e piridina (1 ml). Após a adição de cloreto de tiofen-2-il-acetila comercialmente disponível (61 mg) a mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/acetona 9:1) para fornecer o composto do título (90 mg, 57 %, MH+ = 458).
Etapa D
O composto do título da Etapa C acima (130 mg) foi dissolvido em THF (4 ml) e metanol (2 ml). Após a adição de solução aquosa a LiOH 1 M (1 ml), a mistura foi agitada por 4 h em TA. Os solventes foram removidos e o resíduo dissolvido em água e acidificado com 1 M HCI em pH ~ 4. A mistura foi extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada em MgS04 e concentrada para render o composto do título (75 mg, 86 %, MH+ = 444).
Etapa E
O composto do título da Etapa D acima (75 mg) foi dissolvido em DMF (5 ml). Após a adição de EDCI (38 mg), HOBt (27 mg), N-metilmorfolina (0,15 ml) e DMAP (10% em mol), a mistura foi agitada por 1 h em TA. Depois cloridrato de 2-(S)-cianopirrolidina comercialmente disponível foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em TA. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado em MgS04 e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (cicloexano/EtOAc, 7:3) para fornecer o composto do título (27 mg, 30 %, MH+ = 522).Exemplo Preparativo 124-125
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 123, exceto usando os derivados de piperazina e cloreto de ácido sulfônico como indicado na Tabela abaixo, os compostos a
<table>table see original document page 146</column></row><table>
Exemplos preparativos 126-129 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 130
<table>table see original document page 146</column></row><table>
Etapa A
Ester de terc-butila de ácido 2-formil-pirrolidina-1-carboxílico comercialmente disponível (330 mg) em THF anidro (5 ml) foi esfriada para 0o C e trimetil-trifluorometilsilano (300 ul) adicionado, seguido por adição de tetrabutilamôniofluoreto (60 ul; 1 M em THF). A mistura de reação foideixada aquecer-se para TA e depois agitada por 1 h. Após diluição com éter dietílico, a fase orgânica foi lavada com salmoura e a fase aquosa extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgS04) e evaporadas para fornecer os compostos do título como uma mistura 1:1 de álcool e éter de TMS (490 mg, 97 %, [MH-Boc]+ = 242 (éter de TMS); [MH-Boc]+ = 170 (álcool)).
Etapa B
Os compostos do título da Etapa A acima (721 mg) em diclorometano (5 ml) foram adicionados a periodinano de Dess Martin (2,32 g) em diclorometano (15 ml) com agitação. Ácido trifluoroacético (410 ul) foi adicionado a gotas e a mistura de reação turva agitada por 17 h em TA após o qual foi revestida diretamente em sílica e purificada através de cromatografia de coluna (sílica, cicloexano/EtOAc 90:10 -> 80:20) para fornecer o composto do título (301 mg, 45 %, [MH-Boc]+ = 168).
Etapa C
Ao composto do título da Etapa B acima (106 mg) em dioxano (500 ul) foram adicionados HCI 4 M em dioxano (500 ul) e a mistura resultante agitada por 16 h em TA. Éter dietílico foi adicionado (2 ml) e a suspensão filtrada. O precipitado foi secado e o composto do título obtido como seu sal de HCI (81 mg, 91 %, MH+ = 186).
Exemplos preparativos 131-199 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 200-294
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 61 e no Exemplo Preparativo 44, exceto usando os sulfamidatos como indicados na Tabela abaixo na Etapa A do Exemplo Preparativo 61, obtería-se os compostos do título, listados na Tabela a seguir na coluna "produto".<table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>
Exemplos 295-299 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 300
<formula>formula see original document page 167</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do Exemplo Preparativo 59 com osulfimidato do Exemplo Preparativo 22 de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com NaN3 como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com anidrido de ácido acético em piridina a 100° C por 2 h obtería-se, após a remoção do piridina sob pressão reduzida e após cromatografia de coluna, o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 70 obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 301-335
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 300, exceto usando o intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos e anidridos ou cloretos de ácido e aminas como
<table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table>
Exemplos números 336-399 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 400-434
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 66, exceto usando o intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos e cloridrato de hidroxilamina e aminas como indicados na Tabela abaixo e tratando os produtos de acordo com o Exemplo Preparativo 70, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table>
Exemplos números 435-499 foram excluídos intencionalmente.Exemplo Preparativo 500
<formula>formula see original document page 187</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do Exemplo Preparativo 300 Etapa A com HCI cone. em ácido acético de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa J, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B de acordocom o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A mas usando hidrazina em vez de uma amina, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse agitar o composto do título acima da Etapa C com 1 eq. de isocianato de etila em DMA obtería-se após remover DMA o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D com uns 2 % de NaOH aquoso a 100° C durante várias horas obtería-se após neutralização, precipitação e recristalização de etanol o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 501-535
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 500, exceto usando o intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos e hidrazinas e aminas como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table>
Etapa A
Se fosse tratar o intermediário do Exemplo Preparativo 300 Etapa A com gás de HCI seco em EtOH/CHCI3 a 0o C e deixado de lado durante 10 dias, obtería-se após remoção dos solventes o cloridrato de imidato. Se fosse tratar o cloridrato de imidato com NH3 em EtOH seco e aquecê-lo a refluxo por 7 h, obtería-se, após filtração e evaporação do filtrado seguido por recrístalização, o composto do título.Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com Boc20 de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 49 Etapa J mas sem o tratamento de ácido, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B de acordo com o Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 70, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 601-635
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 600 exceto usando as aminas e intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table>
Exemplos números 636-679 foram excluídos intencionalmente. Exemplo Preparativo 680-687
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 67 e 70, exceto usando o intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos e aminas como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table>
Exemplos números 688-699 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 700
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do Exemplo Preparativo 300 Etapa Acom cloridrato de hidroxilamina e base de acordo com o Exemplo Preparativo 67 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima de acordo com o Exemplo Preparativo 67 Etapa B, obteríarse o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da etapa B com Reagente de Lawesson em tolueno e aquecer a mistura a refluxo por 4 h, obtería-se após cromatografia de coluna o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C com hidrazida de ácido fórmico (síntese de Pelljzzari), obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 70, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 701 -735
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descritono Exemplo Preparativo 700, exceto usando o intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos, hidrazidas de ácido e aminas como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table>
Exemplos números 736-779 foram excluídos intencionalmente.Exemplo Preparativo 780
Se fosse tratar o material de partida que foi obtido tratando o composto do título do Exemplo Preparativo 300 Etapa A de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 500 Etapa A-C, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 781-788
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito
no Exemplo Preparativo 780, exceto usando o intermediário apropriado dos Exemplos Preparativos e aminas como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table>
Exemplos números 789-799 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 800
<formula>formula see original document page 222</formula>
Etapa A
Se fosse tratar ácido N metila antranílico disponível comercial com 2 eq. de 2-bromo-5-cloronitrobenzeno, 10 eq. de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de pó de cobre em 3-metilbutan-1-ol sob refluxodurante várias horas obteria-se, após remover o composto volátil através de destilação a vapor, acidificação do resíduo com HCI 2 M, precipitação e recristalização do precipitado de etanol, o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título, da Etapa A acima com 7 eq. de ditionita de sódio em amônia aquosa 2 M a 80° C obtería-se, após filtração, acidificação do filtrado com ácido acético glacial para pH 4, precipitação e recristalização de metanol, o composto do título.
Etapa C
Se fosse refluxar o composto do título acima da Etapa B em xileno sob condições de Dean Stark obtería-se, após evaporação do solvente, lavagem do resíduo com amônia aquosa a 2 M e recristalização de acetona, o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C com o sulfamidato do Exemplo Preparativo 22 de acordo com o Exemplo Preparativo 61 Etapa A obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com TFA como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 801-805
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 800, exceto usando o diazepinas e sulfamidatos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table>
Exemplos 806-809 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 810Etapa A
Se fosse tratar 10,10-dimetil-10H-antracen-9-ona comercialmente disponível e ácido sulfurico concentrado em clorofórmio em um frasco equipado com condensador de refluxo com azida de sódio em temperatura ambiente, seguido aquecendo esta mistura a. 50° C e subseqüentemente vertendo-a em gelo esmagado seguido por neutralização com amônia aquosa cone, separação e evaporação da fase orgânica, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com o sulfamidato do Exemplo Preparativo 22 como descrito no Exemplo Preparativo 800, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 811-812
Se fosse seguir um procedimento similar como descrito no Exemplo Preparativo 810, exceto usando as azepinas e sulfamidatos como indicados na tabela abaixo obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 225</column></row><table>
Exemplos 813-829 foram excluídos intencionalmente.Exemplo Preparativo 830
<formula>formula see original document page 226</formula>
Etapa AA
Se fosse adicionar uma solução de 2-amino-2-metil-1-propanol comercialmente disponível a gotas em cloreto de metileno a uma solução de cloreto de 2-tiofenocarboxila comercialmente disponível em cloreto de metileno mantendo em temperatura abaixo de 20° C, subseqüentemente agitar a mistura em temperatura ambiente por 2 h e lavar com água, secar a camada orgânica (MgSO-O e evaporar, suspender o resíduo em tolueno e adicionar cloreto de tionila a gotas com agitação mantendo em temperatura abaixo de 30° C, subseqüentemente continuar a agitação durante a noite, evaporar o tolueno, dissolver o resíduo em água, basificar com NaOH a 1 N aquoso e extrair com éter, depois, após secagem (MgS04) e evaporação do solvente, seguido por destilação, obtería-se o composto do título.
Etapa BBSe fosse adicionar -nBuLi comercial em hexano para o composto do título da Etapa AA acima em éter a -78° C, agitar a mistura sob argônio para 0,25 h, adicionar DMF, deixar a mistura lentamente aquecer à temperatura ambiente e deixar a mistura nesta temperatura por 18 h, subseqüentemente adicionar água e éter, separar a solução orgânica, lavar com água, salmoura e secar a solução (MgS04), depois, após evaporação do solvente, seguido por purificação cromatográfica, obtería-se o composto do título.
Etapa CC
Se fosse ferver o composto do título acima da Etapa BB sob refluxo com ácido clorídrica 4M aquoso sob atmosfera de argônio por 14 h, saturar a solução esfriada com NaCI, extrair repetidamente com acetato de etila, secar os extratos orgânicos combinados (MgS04), depois, após evaporação do solvente, seguido por recristalização de acetato/hexano deetila, obtería-se o composto do título.
Etapa DD
Se fosse tratar as gotas do composto do título da Etapa CC acima em metanol com uma solução etérea de diazômetano a -15° C, seguido por remoção cuidadosa de todos os voláteis, então obtería-se o composto do título.
Etapa A
Se fosse adicionar 4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila comercialmente disponível a A/-bromossuccinimida, peróxido de benzoíla e tetraclorometano e aquecesse a mistura sob refluxo por 4 h seguido por filtração e evaporação do solvente, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com trifenilfosfina de acordo com o Exemplo Preparativo 51 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com o aldeído de tiofeno da Etapa DD como descrito no Exemplo Preparativo 54Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar uma suspensão do composto do título acima da Etapa C, ácido idroiódico e fósforo vermelho a 140° C por 18 h, seguido esfriando e vertendo a mistura de reação em uma mistura de gelo/água, filtração subseqüente, lavagem do precipitado com água, dissolução do precipitado em amônia cone. refluxante e filtração subseqüente, acidificação do filtrado com ácido clorídrico cone. aquoso e extração da fase aquosa com diclorometano, lavagem da fase orgânica com água e secagem (MgS04) seguido por evaporação do solvente, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar uma suspensão do composto do título acima da Etapa D com ácido polifosfórico a 170° C, seguido esfriando para 30° C, vertendo em água, extração com éter dietílico, lavando com 1N solução de hidróxido de sódio aquosa e secando (MgS04) seguido por evaporação do solvente, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H e Etapa I, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima com o composto do Exemplo Preparativo 22 como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 831
<formula>formula see original document page 229</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 830 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 832-839
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 830, exceto usando os sulfamidatos na Etapa H, e tratar o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 831 com a amina como indicada na tabela abaixo, obtería-se o composto do título
<table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table>
Exemplos 839 a 849 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 850
<formula>formula see original document page 231</formula>
Etapa KEtapa AA
Se fosse tratar tiofeno-3-carbaldeído comercialmente disponível com bromo e tricloreto de alumínio em diclorometano e aquecer a mistura de reação por 2 h, subseqüentemente vertendo-a em água, seguido por extração com éter, lavagem sucessiva da fase orgânica com 1N de solução de NaOH aquosa e água até ficar neutra, depois, após secagem (MgS04) e evaporação do solvente, seguido por destilação, obtería-se o composto do título.
Etapa BB
Se fosse tratar uma solução do composto do título acima da Etapa AA em tetraidrofurano com NaBH4 por 1 h e extinta a reação pela adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada seguido por diluição com acetato de etila, separação da camada orgânica, lavando com H20 e salmoura, depois, após secagem (MgS04) e evaporação do solvente, obtería-se o composto do título.
Etapa CC
Se fosse tratar uma solução do composto do título acima da Etapa BB em clorofórmio com cloreto de tionila em temperatura ambiente por 4 h, subseqüentemente vertendo-a em água, seguido por extração com clorofórmio, lavagem da fase orgânica com água, depois, após secagem (MgS04) e evaporação do solvente, obtería-se o composto do título.
Etapa A
Se fosse tratar 2-bromo-3-metiltiofeno comercialmente disponível em ácido acético com /V-clorossuccinimida e agitar a mistura de reação durante cerca de 2h, depois a refluxa por 1 h, subseqüentemente vertendo-a em água, seguido por extração com éter, lavagem sucessiva da fase orgânica com 1N solução de NaOH aquosa e água até ficar neutra, depois, após secagem (MgS04) e evaporação do solvente, seguido por destilação, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa A, obtería-se o composto dotítulo.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com o composto do título acima da Etapa CC, como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa D, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa E e Etapa F, obtería-se o composto do título. Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H e Etapa I, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto dotítulo.
Etapa K
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa J como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 851
<formula>formula see original document page 234</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 851 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 852-859
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 850, exceto usando os sulfamidatos na Etapa I, e tratar o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 851 com a amina como indicado na tabela abaixo, obtería-se o composto do título
<table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>
Exemplos 860-899 foram excluídos intencionalmente.Exemplo Preparativo 900
<formula>formula see original document page 236</formula>
Etapa AA
Se fosse adicionar uma solução de 2-(3-bromo-2-tienil)-1,3-dioxolano comercialmente disponível em dietiléter seco com agitação a 1,05 N butil lítio em dietiléter a -70° C, seguido por adição da mistura a CO2 sólido coberta com dietiléter. Hidrólise, seguida por extração com hidróxido de sódio aquoso diluído, acidificação, depois extração com dietiléter fornece o composto do título.
Etapa BB
Se fosse adicionar H2S04 e metanol acima a uma solução do composto do título da etapa AA em dicloroetano, obtería-se o composto do título.
Etapa A
Se fosse tratar uma solução de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico comercialmente disponível a gotas em benzeno e metanol a 0o C com trimetil-silil-diazo-metano 2,0 M em hexanos, obtería-se o éster de metila. Sefosse tratar uma solução deste intermediário de éster em CCI4 com NBS e 2,2'-azobisisobutironitrila (AIBN) e aquecer a solução a refluxo por 2 h, seguido esfriando até temperatura ambiente, filtração e concentração a vácuo, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com trifenilfosfina de acordo com o Exemplo Preparativo 49 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse acima tratar o composto do título acima da Etapa B com o composto do título da Etapa BB como descrito no Exemplo Preparativo 54 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse aquecer uma mistura do composto do título da Etapa C, fósforo vermelho e ácido idroiódico em ácido acético a 110° C por 1 h, obtería-se uma solução após filtração da mistura quente. Após esfriar para temperatura ambiente e verter em água de gelo obteria um composto do título através de sucção.
Etapa E
Se fosse aquecer uma mistura do composto do título acima da Etapa D e ácido polifosfórico para 115° C por 1,5 h obtería-se uma mistura, que foi vertida em gelo. Após extração com éter, lavagem das fases orgânicas com água, secagem (MgS04) e remoção do solvente obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H e Etapa I, obtería-se o composto do título.Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima com o composto do Exemplo Preparativo 22 como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 901
<formula>formula see original document page 238</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 900 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 902-909
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 900, exceto usando os sulfamidatos na Etapa H, e tratar o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 901 com as aminas como indicado na tabela abaixo, obtería-se o composto do título desejado como sal de HCI.<table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table>
Exemplos 910-919 foram excluídos intencionalmente.Exemplo Preparativo 920
<formula>formula see original document page 241</formula>
Etapa A
Se fosse adicionar uma solução de bromo em CHCI3 lentamente a uma solução esfriada em gelo de 2-cloro-5-metiltiofeno comercialmente disponível em CHCI3 obtería-se uma mistura de reação que foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, e subseqüentemente vertida em H20. Se fosse extrair a mistura com diclorometano, combinar os extratos orgânicos, filtrara seco e evaporar o solvente, obtería-se um óleo de amarelo/marrom.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa A, obtería-se o composto do título. Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com 2-cloro-5-clorometil-tiofeno comercialmente disponível como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa C, obtería-se o composto dotítulo.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa D, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa E e Etapa F, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H e Etapa I, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa K
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa J como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.Exemplo Preparativo 921
<formula>formula see original document page 243</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 920 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 922-929
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 920, exceto usando os sulfamidatos na Etapa I, e tratando o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 921 com a amina como indicado na tabela abaixo, obtería-se o composto do título
<table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table>
Exemplos 930-999 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 1000-1209
Se fosse seguir o procedimento similar como descrito nos Exemplos Preparativos 92 e 93, exceto usando as amidas e aminas como indicadas na Tabela abaixo, o composto do título a seguir seria obtido.<table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>
Exemplos 1210-1299 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 1300Etapa A
Se fosse tratar antraquinona comercialmente disponível com 1,5-2 equivalentes de bromo e algum iodo a 160° C, e depois tratar a mistura com hidróxido de sódio aquoso a refluxo, obtería-se o composto do título, após cristalização de ácido acético glacial.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com H2S04 concentrado quente, tratar a solução obtida com pó de Al em TA e agitar a mistura em TA durante 3 h, obtería-se o composto do título, após processamento aquoso e cromatografia em sílica-gel.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa D, Etapa E e Etapa F, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H, obtería-se o composto do título.Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa É como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa I, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título. Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1301
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 1300 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1302-1309
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 1300, exceto usando os sulfamidatos na Etapa G, e tratar o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 1301 com a amina como indicado na tabela abaixo, obtería-se o composto do título<table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table>
Exemplos 1310-1349 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 1350
<formula>formula see original document page 284</formula>
Etapa A
Se fosse tratar uma solução de ácido 4-cloroantranílico comercialmente disponível em água e ácido clorídrico concentrado a 0o C com uma solução de nitrato de sódio em água por 45 min e agitar a mistura resultante a 0o C por 1 h, obtería-se a solução de sal de diazônio após filtração. Se fosse tratar uma solução de cloridrato de hidroxilamina comercialmente disponível em água a 10° C com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e cuidadosamente verter a mistura em uma soluçãoaquosa de hidratado de cobre (II) sulfato e solução de amônia concentrada, obtería-se uma solução azul após filtração. Se fosse adicionar cuidadosamente a solução de sal de diazônio acima à solução azul em um período de 1 h e depois aquecer a mistura a refluxo, seguido pela adição de ácido clorídrico concentrado, obtería-se um precipitado após as 3 h. Se fosse colher o precipitado através de filtração, lavá-lo com água e dissolvê-lo em uma solução de bicarbonato de sódio, obtería-se uma solução clara após tratamento com carvão e filtração. Se fosse adicionar um excesso de 6 M ácido clorídrico aquoso e colher o precipitado, obtería-se o composto do título após cristalização de EtOH.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima a 400° C durante vinte e cinco minutos e depois sublimar a mistura a 250° C sob uma pressão de 2 mm, obtería-se o composto do título após cristalização de benzeno.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa D, Etapa E e Etapa F, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H, obtería-se o composto do título. Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa I, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F comodescrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1351
<formula>formula see original document page 286</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo 1350 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1352-1359
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 1350, exceto usando os sulfamidatos na Etapa G, e tratar o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 1351 com a amina como indicada na tabela abaixo, obtería-se o composto do título desejado como sal de HCI.<table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table>
Exemplos 1360-1399 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 1400
<formula>formula see original document page 288</formula>
Etapa A
Se fosse tratar 4-bromo benzaldeído comercialmente disponível dissolvido em partes em éter a 0o C em um período de duas horas com KCN e HCI concentrado e manter em temperatura da reação abaixo de 10° C, seguido agitando por 1h após adição completa, deixando em temperatura subir para 15° C, subseqüentemente o sistema bifásico resultante é filtrado e lavado com éter, separando as soluções orgânicas combinadas, obtería-se o intermediário após lavar com bisulfeto de sódio aquoso saturado, secar em MgS04 e concentrar a vácuo. Se fosse diluir o resíduo com benzeno e lentamente adicionar esta mistura em um período de uma hora a H2S04 concentrado que seria mantido sob agitação em um banho de gelo em umatemperatura abaixo de 15° C até conclusão da adição, seguido agitando durante uma hora adicional, deixando a mistura aquecer-se para temperatura ambiente obtería-se, após verter a mistura de reação sobre gelo e a mistura sendo extraída com benzeno, o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima comodescrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa D, Etapa E e Etapa F, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1401
<formula>formula see original document page 289</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 1400 como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa A obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo Preparativo 71 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1402-1409
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 1400, exceto usando os sulfamidatos na Etapa B, e trata o produto obtido de acordo com o Exemplo Preparativo 1401 com a amina como indicado na tabela abaixo, obtería-se o composto do título desejado como sal de HCI.<table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table>
Exemplos 1410-1449 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 1450
<formula>formula see original document page 291</formula>
Etapa A
Se fosse adicionar dietilmetilmalonato comercialmente disponível a uma solução de etóxido de sódio em EtOH, e depois adicionar uma solução de a,a'-dibromo-m-xileno em benzeno à solução acima e ferver amistura a refluxo por 1 h, obtería-se o composto do título após destilação e cristalização.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com hidróxido de potássio etanólico aquoso, obtería-se o ácido tetracarboxílico bruto. Se fosse decarboxilar o ácido tetracarboxílico bruto a 210° C, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse converter o composto do título acima da Etapa B para seu cloreto de bis-ácido com cloreto de tionila em benzeno e tratar o cloreto de bis-ácido com uma solução de diazometano em éter, obtería-se o intermediário de diazocetona após 12 h e evaporação dos solventes. Se fosse tratar a diazocetona com álcool benzílico-y-collidina (1: 1) em um banho de óleo mantido a 180° C por 10 Min, obtería-se o composto do título 15 bruto. Se fosse tratar o composto do título bruto com MeOH e HCI, obtería-se o dimetiléster. Se fosse tratar o diemtiléster com KOH em EtOH, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C com pentacloreto de fósforo em benzeno por 1 h e aquecer a mistura em um banho a vapor por 5 min, obtería-se o cloreto de bis-ácido bruto. Se fosse dissolver o cloreto de bis-ácido em nitrobenzeno, adicionar uma solução de cloreto de alumínio em nitrobenzeno a 0o C e depois deixar a mistura repousar em TA 6 h, obtería-se o composto do título, após remoção do nitrobenzeno por destilação a vapor e cristalização do resíduo com EtOH.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D com hidrato de hidrazina e hidróxido de potássio em dietileno glicol por 4 h a 180° C, seguido por purificação através de cromatografia em alumina obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título da Etapa E com 10 eq. decloreto de alumínio adicionando o composto ao reagente em tetracloroetano em baixa temperatura, adicionar 2,0 eq. a gotas de anidrido acético à mistura, verter sobre gelo e ácido clorídrico e extrair com um solvente apropriado, lavar com água, evaporar, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F com dióxido de selênio em água e dioxano e refluxado por 4h, seguido por remoção de selênio precipitado obtería-se após recristalização o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima com peróxido de hidrogênio e a gotas com 10 % de NaOH em etanol a 80° C, seguido por diluição com água, tratamento com norito, filtração e acidificação com HCI, obtería-se após recristalização o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 93 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa K
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa J como descrito no Exemplo Preparativo 13 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa L
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa K com hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2 a -78° C, adicionar 10 % AcOH aq, extrair com éter:hexano, lavar com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.Etapa M
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa L com 1,2 eq. de brometo de metilmagnésio comercialmente disponível em Et20 em temperatura ambiente, aquecer a mistura a refluxo, adicionar gelo e ácido clorídrico meio concentrado, extrair com Et20, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa N
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa M com cloreto de metilsulfonila e trietilamina em CH2CI2 a 0o C, evaporar, adicionar água e acetato de etila ao resíduo, extrair com acetato de etila, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar e depois o intermediário obtido com NaN3 em DMA como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa O
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa N como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa D, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1451
<formula>formula see original document page 294</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo1450 Etapa E com 10 eq. de cloreto de alumínio adicionar o composto ao reagente em tetracloroetano em baixa temperatura, adicionar 2,0 eq a gotas de anidrido acético à mistura, verter sobre gelo e ácido clorídrico e extrair com um solvente apropriado, lavar com água, evaporar, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F com dióxido de selênio em água e dioxano e refluxado por 4h, seguido por remoção de selênio precipitado obtería-se após recristalização do composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima com peróxido de hidrogênio e a gotas com 10 % de NaOH em etanol às 80° C, seguido por diluição com água, tratamento com norito, filtração e acidificação com HCI, obtería-se após recristalização o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 93 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa J como descrito no Exemplo Preparativo 13 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa K com hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2 a -78° C, adicionar 10 % AcOH aq, extrair com éter:hexano, lavar com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia emsílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa L com 1,2 eq. de brometo de metilmagnésio comercialmente disponível em Et20 em temperatura ambiente, aquecer a mistura a refluxo, adicionar gelo e ácido clorídrico meio concentrado, extrair com Et20, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa M com cloreto de metilsulfonila e trietilamina em CH2CI2 a 0o C, evaporar, adicionar água e acetato de etila ao resíduo, extrair com acetato de etila, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar e depois o intermediário obtido com NaN3 em DMA como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa N como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa D, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1452
<formula>formula see original document page 296</formula>Etapa A
Se fosse tratar 1,2,3,4,5,6,7,8-octaidro-antraceno comercialmente disponível com 10 eq. de cloreto de alumínio adicionando o composto ao reagente em tetracloroetano em baixa temperatura, adicionar 2,0 eq. a gotas de anidrido acético à mistura, verter sobre gelo e ácido clorídrico e extrair com um solvente apropriado, lavar com água, evaporar, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com dióxido de selênio em água e dioxano e refluxado por 4h, seguido por remoção de selênio precipitado, obtería-se após recristalização o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com peróxido de hidrogênio e a gotas com 10 % de NaOH em etanol a 80° C, seguido por diluição com água, tratamento com norito, filtração e acidificação com HCI, obtería-se após recristalização o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 93 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 13 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F com hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2 a -78° C, adicionar 10 % AcOH aq,extrair com éter:hexano, lavar com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílicã-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima com 1,2 eq. de brometo de metilmagnésio comercialmente disponível em Et20 em temperatura ambiente, aquecer a mistura a refluxo, adicionar gelo e ácido clorídrico meio concentrado, extrair com Et20, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima com cloreto de metilsulfonila e trietilamina em CH2CI2 a 0o C, evaporar, adicionar água e acetato de etila ao resíduo, extrair com acetato de etila, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar e depois o intermediário obtido com NaN3 em DMA como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa D, obtería-se o composto do título.Exemplo Preparativo 1453
<formula>formula see original document page 299</formula>
Etapa A
Se fosse tratar comercialmente disponível 2-metil-1H-indeno e com 0,01 eq de oxido de platina em tetraidrofurano e hidrogenar a 1,41-2,11 kg/cm2 (20-30 psi) por 10-15 h em temperatura ambiente, filtrar a mistura através de um bloco de Celite, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com 1,0 eq. de cloreto de 3-cloro-2-metil-propionila e 3,0 eq. de cloreto de alumínio em nitrometano em temperatura ambiente, decompor a mistura com gelo e ácido clorídrico, diluir com água, filtrar, dissolver o sólido em benzeno e lavar com ácido clorídrico diluto, evaporar, purificar com um extrator de Soxhlet, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com ácido sulfúrico concentrado adicionando o composto em porções pequenas ao ácido em baixa temperatura, aquecer no banho a vapor, verter sobre gelo eextrair com benzeno e água, evaporar, destilar em pressão reduzida, recristalizar de éter de petróleo, purificar, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C com zinco amalgamado, água, ácido acético, tolueno, ácido clorídrico, separar a camada orgânica, evaporar, destilar a pressão reduzida, recristalizar, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título da Etapa D com 10 eq. de cloreto de alumínio adicionando o composto ao reagente em tetracloroetano em baixa temperatura, adicionar 2,0 eq. a gotas de anidrido acético à mistura, verter sobre gelo e ácido clorídrico e extrair com um solvente apropriado, lavar com água, evaporar, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título da Etapa E com uma solução aquosa de hipocloreto de potássio preparado de pó alvejante em metanol, separar o precipitado formado por filtração, acidificar o filtrado, separar o precipitado formado por filtração, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 93 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima com hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2 a -78° C, adicionar 10 % de AcOH aq, extrair com éter:hexano, lavar com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura,secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 13 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa K
Se fosse tratar o composto do título da Etapa I acima com 1,2 eq. de brometo de metilmagnésio comercialmente disponível em Et20 em temperatura ambiente, aquecer a mistura a refluxo, adicionar gelo e ácido clorídrico meio concentrado, extrair com Et20, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa L
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa K com cloreto de metilsulfonila e trietilamina em CH2CI2 a 0o C, evaporar, adicionar água e acetato de etila ao resíduo, extrair com acetato de etila, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar e depois o intermediário obtido com NaN3 em DMA como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa M
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa L como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa D, obtería-se o composto do título.Exemplo Preparativo 1454
<formula>formula see original document page 302</formula>
Etapa A
Se fosse tratar indano comercialmente disponível com 1,0 eq. de cloreto de 3-cloro-propionila e 3,0 eq. de cloreto de alumínio em nitrometano em temperatura ambiente, decompor a mistura com gelo e ácido clorídrico, diluir com água, filtrar, dissolver o sólido em benzeno e lavar com ácido clorídrico diluto, evaporar, purificar com um extrator de Soxhlet, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com ácido sulfúrico concentrado adicionando o composto em porções pequenas ao ácido em baixa temperatura, aquecer no banho a vapor, verter sobre gelo e extrair com benzeno e água, evaporar, destilar a pressão reduzida, recristalizar de éter de petróleo, purificar, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com zinco amalgamado, água, ácido acético, tolueno, ácido clorídrico, separar a camada orgânica, evaporar, destilar a pressão reduzida, recristalizar,obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título da Etapa D com 10 eq. de cloreto de alumínio adicionando o composto ao reagente em tetracloroetano em baixa temperatura, adicionar 2,0 eq. a gotas de anidrido acético à mistura, verter sobre gelo e ácido clorídrico e extrair com um solvente apropriado, lavar com água, evaporar, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título da Etapa D com uma solução aquosa de hipocloreto de potássio preparado de pó alvejante em metanol, separar o precipitado formado por filtração, acidificar o filtrado, separar o precipitado formado por filtração, recristalizar de metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 93 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima com hidreto de diisobutilalumínio em CH2CI2 a -78° C, adicionar 10 % AcOH aq, extrair com éter:hexano, lavar com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 13 Etapa B, obtería-se o composto do título.Etapa J
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima com 1,2 eq. de brometo de metilmagnésio comercialmente disponível em Et20 em temperatura ambiente, aquecer a mistura a refluxo, adicionar gelo e ácido cloridrato meio concentrado, extrair com Et20, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04) evaporar, purificar o produto bruto através de cromatografia em sílica-gel, obtería-se o composto do título.
Etapa K
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa J com cloreto de metilsulfonila e trietilamina em CH2CI2 a 0o C, evaporar, adicionar água e acetato de etila ao resíduo, extrair com acetato de etila, lavar a camada orgânica com H20, NaHC03 sat. aq e salmoura, secar em Na2S04, evaporar e depois o intermediário obtido com NaN3 em DMA como descritono Exemplo Preparativo 17 Etapa C, obtería-se o composto do título.
Etapa L
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa K como descrito no Exemplo Preparativo 17 Etapa D, obtería-se o composto do título.
Exemplos 1455-1499 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo Preparativo 1500
<formula>formula see original document page 304</formula>
Etapa A
Se fosse tratar 1,4-benzoquinona comercialmente disponível com buta-1,3-dieno em benzeno a 100° C em uma autoclave, separar o precipitado, lavar com metanol, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima comLiAIH4 em THF em TA durante 15 min e depois aquecer a refluxo por 50 min, obtería-se após remoção do solvente, seguido por processamento aquoso e cromatografia de coluna o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com cloreto de metanossulfonila em piridina a 0o C por 24 h, obtería-se após verter em uma mistura de gelo/água seguido por extração com benzeno e subseqüentemente lavar a fase orgânica com água, 5 % de ácido sulfúrico frio, água, 2 % de solução de bicarbonato de sódio, salmoura e por fimevaporar à secura, o intermediário de metanossulfonato. Se fosse tratar o intermediário de metanossulfonato com LiAIH4 em THF e aquecer a refluxo por 24h, obtería-se após remoção do solvente, seguido por processamento aquoso, o intermediário de álcool.
Se fosse tratar o intermediário de álcool com Cr03 em piridina a 40° C por 9 h, obtería-se após verter em água, seguido por extração com CCI4 e subseqüentemente secar a fase orgânica e evaporar à secura, seguido por cromatografia de coluna e cristalização do intermediário de alqueno. Se fosse tratar o intermediário de alqueno com Pd/C em etanol em 1 MPa (10 bar) H2 e temperatura ambiente, separar o produto bruto da mistura de reação e depois o intermediário obtido com Cr03 em ácido acético aquoso e água, neutralizar a mistura, extrair com Et20, recristalizar de THF/CH2CI2, obtería-se o composto do título.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa G, obtería-se o composto do título.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D como descrito no Exemplo Preparativo 59 Etapa H, obtería-se o composto do 30 título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título da Etapa E com NaCN em90 % etanol sob refluxo, adicionar água, extrair com CHCI3, lavar a camada orgânica com 5 % de ácido sulfúrico, NaHC03 sat. aq, água, salmoura, secar em Na2S04, destilar, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa A, obtería-se o composto do título.
Etapa H
Se fosse tratar o composto do título da Etapa G acima como descrito no Exemplo Preparativo 61 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Etapa I
Se fosse tratar o composto do título da Etapa H acima como descrito no Exemplo Preparativo 70 Etapa B, obtería-se o composto do título.
Exemplo Preparativo 1501-1502
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo Preparativo 1500, exceto usando os sulfamidatos na Etapa G, obtería-se o composto do título desejado como sal de HCI.
<table>table see original document page 306</column></row><table>
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 306</formula>O composto do título do Exemplo Preparativo 5 (378 mg) e 419 mg K2C03 foram suspensos em 3 ml de TH.F e esfriados para 0o C. Uma solução do Exemplo Preparativo 1 (109 mg) em 1 ml de THF foi lentamente adicionada e a mistura de reação agitada a 0o C por 2 h e depois em TA durante a noite. A mistura foi diluída com 30 ml.de EtOAc e 10 ml de H20, a fase orgânica separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica (CH2CI2/MeOH, 4:1) para fornecer o composto do título (66 mg; 39 %; MH+ = 389).
Exemplo 2-14
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo 1, exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos indicados na Tabela abaixo, os compostos a seguir foram preparados.
<table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table>
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 309</formula>
Uma alíquota do composto do título do Exemplo Preparativo 3 foi absorvida e o solvente removido. O resíduo (67 mg) foi dissolvido em DMF (2 ml) e trietilamina (0,1 ml). O composto do título do Exemplo Preparativo90 (71 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60° C por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (CHCIa/MeOH (+ 0,1 % Trietilamina), 4:1) para fornecer o composto do título (12 mg; 13 %; MH+ = 381).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 310</formula>
O composto do título do Exemplo Preparativo 18 Etapa B (100 mg) e Exemplo Preparativo 2 (68 mg) foi dissolvido em 2 ml de EtOH e 1 ml de H20. O pH da solução foi ajustado em pH ~ 6 adicionando solução a 0,1 M HCI e a mistura foi agitada em TA durante 10 min. Após a adição de NaCNBH3 (24 mg) o pH foi mantido a pH ~ 6 pela adição de 0,1 M HCI e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi diluída com 30 ml de EtOAc e 15 ml de NaHC03 sat./salmoura (1:1), a fase orgânica separada, secada em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC Prep (CH2CI2/MeOH, 95:5) para fornecer o composto do título (25,9 mg; 17 %; MH+= 399). Exemplo 17-47
Seguindo um procedimento similar como descrito no Exemplo 16 dissolvendo a amina em uma mistura de EtOH/H20- ou MeOH/H20- e ajustando o pH em pH ~ 6-8 por HCI 0,1 M, NaOAc 3 M ou NaOH 1 M, exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos indicados na Tabela abaixo, os compostos a seguir foram preparados. No caso de a reação não ser extraída por completo após 24 h como julgado por HPLC, aldeído adicional do Exemplo Preparativo 2 ou 89 e NaCNBH3 foram adicionados, e a reação foi continuada durante mais 1 -3 dias.
Para os produtos obtidos, foram empregados os processos de purificação a seguir:
Processo A: cromatografia em sílica usando misturas CH2CI2/MeOH -; ouProcesso B: produto foi precipitado da mistura de reação adicionando HC11 M em pH 1-3 e o precipitado lavado com MeOH; ou
Processo C: mistura de reação foi concentrada para a metade de seu volume e o produto bruto purificado através de HPLC de fase reversa (21,5 x 250 mm, Phenomenex, Luna C-18 (2), 5 uM; fluxo = 15 ml/min ou 10 x 250 mm, Phenomenex, Luna C-18 (2), 5 uM; fluxo = 3 ml/min) usando acetonitrila (solvente B; 0,1 % de ácido formico) e H20 (solvente A; 0,1 % de ácido formico) como eluentes e um gradiente adequado, elevando o solvente
<table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table>
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 318</formula>
O composto do título do Exemplo Preparativo 93 (16 mg) foi dissolvido em uma mistura de H20 (3 ml) e uma solução de HCI 4 M em dioxano (3 ml). Após 20 h a mistura de reação foi diluída com tolueno. A camada orgânica foi evaporada para fornecer o composto do título (14 mg; 99 %; MH+ = 386).Exemplo 49-64
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no
Exemplo 48, exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos indicados na Tabela abaixo, o composto a seguir foi preparado.
<table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table>
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 321</formula>
O composto do título do Exemplo Preparativo 113 (13 mg) foi tratado com HCI 4 M em dioxano como descrito no Exemplo 47 para fornecer o composto do título (11,2 mg, 98 %, MH+ = 436).
Exemplo 66-75
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo 65, exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos
<table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table>
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 323</formula>
O composto do título do Exemplo Preparativo 123 (27 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e iodo de trimetilsilila (21 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto desejado (CHCIs/MeOH, 4 mg, 20 %, MH+ = 388).
Exemplos 77-78
Seguindo um procedimento similar como aquele descrito no Exemplo 76, exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos como
<table>table see original document page 323</column></row><table>Exemplos 79-99 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 100-184
Se fosse seguir os procedimentos esboçados no Exemplo Preparativo 71 e Exemplos 28 ou 29 mas usando as aminas, ácidos carboxílicos e aldeídos dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o Produto indicado.
<table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table><table>table see original document page 328</column></row><table><table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table><table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table><table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table><table>table see original document page 338</column></row><table>
Exemplos 185-199 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 200-389
Se fosse seguir os procedimentos esboçados nos Exemplos 28 ou 29 exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o Produto indicado.<table>table see original document page 339</column></row><table><table>table see original document page 340</column></row><table><table>table see original document page 341</column></row><table><table>table see original document page 342</column></row><table><table>table see original document page 343</column></row><table><table>table see original document page 344</column></row><table><table>table see original document page 345</column></row><table><table>table see original document page 346</column></row><table><table>table see original document page 347</column></row><table><table>table see original document page 348</column></row><table><table>table see original document page 349</column></row><table><table>table see original document page 350</column></row><table><table>table see original document page 351</column></row><table><table>table see original document page 352</column></row><table><table>table see original document page 353</column></row><table><table>table see original document page 354</column></row><table><table>table see original document page 355</column></row><table><table>table see original document page 356</column></row><table><table>table see original document page 357</column></row><table><table>table see original document page 358</column></row><table><table>table see original document page 359</column></row><table><table>table see original document page 360</column></row><table><table>table see original document page 361</column></row><table><table>table see original document page 362</column></row><table><table>table see original document page 363</column></row><table><table>table see original document page 364</column></row><table><table>table see original document page 365</column></row><table><table>table see original document page 366</column></row><table><table>table see original document page 367</column></row><table><table>table see original document page 368</column></row><table><table>table see original document page 369</column></row><table><table>table see original document page 370</column></row><table><table>table see original document page 371</column></row><table><table>table see original document page 372</column></row><table>
Exemplos 390-399 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 400-595 Se fosse seguir os procedimentos esboçados nos Exemplos 28 ou 29 exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o Produto indicado.
<table>table see original document page 372</column></row><table><table>table see original document page 373</column></row><table><table>table see original document page 374</column></row><table><table>table see original document page 375</column></row><table><table>table see original document page 376</column></row><table><table>table see original document page 377</column></row><table><table>table see original document page 378</column></row><table><table>table see original document page 379</column></row><table><table>table see original document page 380</column></row><table><table>table see original document page 381</column></row><table><table>table see original document page 382</column></row><table><table>table see original document page 383</column></row><table><table>table see original document page 384</column></row><table><table>table see original document page 385</column></row><table><table>table see original document page 386</column></row><table><table>table see original document page 387</column></row><table><table>table see original document page 388</column></row><table><table>table see original document page 389</column></row><table><table>table see original document page 390</column></row><table><table>table see original document page 391</column></row><table><table>table see original document page 392</column></row><table><table>table see original document page 393</column></row><table><table>table see original document page 394</column></row><table><table>table see original document page 395</column></row><table><table>table see original document page 396</column></row><table><table>table see original document page 397</column></row><table><table>table see original document page 398</column></row><table><table>table see original document page 399</column></row><table><table>table see original document page 400</column></row><table><table>table see original document page 401</column></row><table><table>table see original document page 402</column></row><table><table>table see original document page 403</column></row><table><table>table see original document page 404</column></row><table><table>table see original document page 405</column></row><table>
Exemplos 596-599 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 600-795
Se fosse seguir os procedimentos esboçados nos Exemplos 28 ou 29 exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o Produto indicado.
<table>table see original document page 405</column></row><table><table>table see original document page 406</column></row><table><table>table see original document page 407</column></row><table><table>table see original document page 408</column></row><table><table>table see original document page 409</column></row><table><table>table see original document page 410</column></row><table><table>table see original document page 411</column></row><table><table>table see original document page 412</column></row><table><table>table see original document page 413</column></row><table><table>table see original document page 414</column></row><table><table>table see original document page 415</column></row><table><table>table see original document page 416</column></row><table><table>table see original document page 417</column></row><table><table>table see original document page 418</column></row><table><table>table see original document page 419</column></row><table><table>table see original document page 420</column></row><table><table>table see original document page 421</column></row><table><table>table see original document page 422</column></row><table><table>table see original document page 423</column></row><table><table>table see original document page 424</column></row><table><table>table see original document page 425</column></row><table><table>table see original document page 426</column></row><table><table>table see original document page 427</column></row><table><table>table see original document page 428</column></row><table><table>table see original document page 429</column></row><table><table>table see original document page 430</column></row><table><table>table see original document page 431</column></row><table><table>table see original document page 432</column></row><table><table>table see original document page 433</column></row><table><table>table see original document page 434</column></row><table><table>table see original document page 435</column></row><table><table>table see original document page 436</column></row><table><table>table see original document page 437</column></row><table>Preparativos na tabela abaixo como descrito no Exemplo Preparativo 69 e 71, exceto usando as aminas como indicado na Tabela abaixo, obtería-se o produto desejado.
<table>table see original document page 438</column></row><table><table>table see original document page 439</column></row><table><table>table see original document page 440</column></row><table><table>table see original document page 441</column></row><table><table>table see original document page 442</column></row><table><table>table see original document page 443</column></row><table><table>table see original document page 444</column></row><table><table>table see original document page 445</column></row><table><table>table see original document page 446</column></row><table><table>table see original document page 447</column></row><table><table>table see original document page 448</column></row><table><table>table see original document page 449</column></row><table><table>table see original document page 450</column></row><table><table>table see original document page 451</column></row><table><table>table see original document page 452</column></row><table><table>table see original document page 453</column></row><table><table>table see original document page 454</column></row><table><table>table see original document page 455</column></row><table><table>table see original document page 456</column></row><table><table>table see original document page 457</column></row><table><table>table see original document page 458</column></row><table><table>table see original document page 459</column></row><table><table>table see original document page 460</column></row><table><table>table see original document page 461</column></row><table><table>table see original document page 462</column></row><table><table>table see original document page 463</column></row><table><table>table see original document page 464</column></row><table><table>table see original document page 465</column></row><table><table>table see original document page 466</column></row><table><table>table see original document page 467</column></row><table><table>table see original document page 468</column></row><table><table>table see original document page 469</column></row><table><table>table see original document page 470</column></row><table><table>table see original document page 471</column></row><table><table>table see original document page 472</column></row><table>
Exemplos 1169-1499 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 1500-1709
Se fosse seguir um procedimento similar como aquele descrito
no Exemplo Preparativo 48, exceto usando os compostos dos Exemplos Preparativos como indicados na Tabela abaixo, obtería-se o produto de amina desejado.
<table>table see original document page 472</column></row><table><table>table see original document page 473</column></row><table><table>table see original document page 474</column></row><table><table>table see original document page 475</column></row><table><table>table see original document page 476</column></row><table><table>table see original document page 477</column></row><table><table>table see original document page 478</column></row><table><table>table see original document page 479</column></row><table><table>table see original document page 480</column></row><table><table>table see original document page 481</column></row><table><table>table see original document page 482</column></row><table><table>table see original document page 483</column></row><table><table>table see original document page 484</column></row><table><table>table see original document page 485</column></row><table><table>table see original document page 486</column></row><table><table>table see original document page 487</column></row><table><table>table see original document page 488</column></row><table><table>table see original document page 489</column></row><table><table>table see original document page 490</column></row><table><table>table see original document page 491</column></row><table><table>table see original document page 492</column></row><table><table>table see original document page 493</column></row><table><table>table see original document page 494</column></row><table><table>table see original document page 495</column></row><table><table>table see original document page 496</column></row><table><table>table see original document page 497</column></row><table><table>table see original document page 498</column></row><table><table>table see original document page 499</column></row><table><table>table see original document page 500</column></row><table><table>table see original document page 501</column></row><table><table>table see original document page 502</column></row><table><table>table see original document page 503</column></row><table><table>table see original document page 504</column></row><table><table>table see original document page 505</column></row><table><table>table see original document page 506</column></row><table><table>table see original document page 507</column></row><table><table>table see original document page 508</column></row><table><table>table see original document page 509</column></row><table>
Exemplos 1710-1799 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 1800
<formula>formula see original document page 509</formula>
Etapa A
Se fosse tratar brometo de alila com 1,0 eq. de borano decatecol, aquecer a mistura a 100° C, destilar a pressão reduzida, tratar o intermediário com 2,0 eq. de pinacol em THF a 0o C e temperatura ambiente, evaporar, dissolver em hexano e remover pinacol por filtração, destilar em pressão reduzida, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse dissolver cloreto de metileno (1,0 eq.) em THF e depois lentamente adicionar 1,54 N nBuLi em hexano (1,1 eq.) a -100° C, e depois adicionar o composto do título da Etapa A acima (1,0 equ.), dissolvido em THF, esfriado para o ponto de congelamento da solução à mistura de reação, seguido adicionando uma suspensão de cloreto de zinco (0,55 eq.) em THF, esfriada para 0o C, em várias porções à mistura de reação, subseqüentemente deixando a mistura lentamente aquecer-se para temperatura ambiente e agitar durante a noite, depois, após evaporação do solvente e redissclver o resíduo em hexano e lavar com água, descartar material insolúvel, secar (MgS04) e evaporar o solvente, seguido por destilação, obtería-se o composto do título.
Etapa C
Se fosse tratar uma solução de LiHMDS preparada fresca em THF com 1 eq. do composto do título da Etapa B a -78° C, obtería-se após agitar durante a noite em TA, filtração do precipitante e destilação do filtrado, o composto do título como um óleo.
Etapa D
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa C com 3 eq. de uma solução a 4 M HCI em dioxano a -78° C, obtería-se após agitar durante 1 hora em TA e evaporação do solvente, o composto do título como um sal de HCI.
Etapa E
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa D com brometo de bromo acetila como descrito no Exemplo 1, obtería-se o composto do título.
Etapa F
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa E com ocomposto do título do Exemplo Preparativo 15 como descrito no Exemplo 1, obtería-se o composto do título.
Etapa G
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa F com 6,0 eq. de dietanolamina em THF em temperatura ambiente, adicionar Et20 à mistura, separar o precipitado através de filtração, dissolver o sólido em um solvente apropriado e adicionar Dowex AG 50-X8, filtrar e evaporar o filtrado, obtería-se o composto do título.
Exemplos 1801-1849 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 1850
<formula>formula see original document page 511</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 92 com o composto do título do Exemplo 1800, Etapa D, como descrito no Exemplo Preparativo 93, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo 48, obtería-se o composto do título. Se fosse usar uma separação de HPLC de fase reversa (coluna de HPLC de C18 de 5-pm Nucleosil, acetonitrila:H20: 0,1 % de TFA), podería-se obter os diastereômeros individuais.
Etapa C
Se fosse tratar o composto do título acima da Etapa B com 6,0eq. de dietanolamina em THF em temperatura ambiente, adicionar Et20 à mistura, separar o precipitado através de filtração, dissolver o sólido em um solvente apropriado e adicionar Dowex AG 50-X8, filtrar e evaporar o filtrado, obtería-se o composto do título.
Exemplos 1851-1899 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 1900
<formula>formula see original document page 512</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 130 com brometo de bromoacetila como descrito no Exemplo Preparativo 1, Qhtgría.cg q composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima com o composto do título do Exemplo Preparativo 15 como descrito no Exemplo 1, obtería-se o composto do título.
Exemplos 1901-1949 foram excluídos intencionalmente.
Exemplo 1950
<formula>formula see original document page 512</formula>
Etapa A
Se fosse tratar o composto do título do Exemplo Preparativo 130 com o composto do título do Exemplo Preparativo 92 como descrito no Exemplo Preparativo 93, obtería-se o composto do título.
Etapa B
Se fosse tratar o composto do título da Etapa A acima como descrito no Exemplo 48, obtería-se o composto do título.
Ensaio para Determinar Inibicão de DP-IV
A atividade inibidora dos compostos contra DPP-IV pode serdeterminada por sistemas de ensaio in vitro que são bem estabelecidos na técnica. Os resultados de ensaio dados na Tabela 5 foram obtido de acordo com o processo a seguir, empregando uma versão modificada do ensaio descrito por Leiting et al., em um artigo intitulado "Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII" em Biochem. J. Vol. 371, páginas 525-532 (2003):
Atividade de DPP-IV foi determinada fluorometricamente com Gly-Pro-AMC (onde AMC representa 7-amido-4-metilcumarina, Bachem AG, Suíça) como substrato. A mistura de reação continha 10 ul de 1 ng/ul de DPP-IV (R&D Systems GmbH, Alemanha) e 80 ul de 25 mM de tampão de Tris/HCI, pH 8,0. Os compostos foram providos como soluções de matéria-prima de DMSO e diluídos em tampão de ensaio em uma concentração máxima de DMSO de 1 % no ensaio. Antes do começo da reação, a mistura foi incubada por 30 min em temperatura ãmbiênie. A reação foi iniciada mediante adição de 10 pi de 100 uM de solução de substrato.
A intensidade de fluorescência foi medida em comprimentos de onda de excitação e de emissão de 355 e 460 nm, respectivamente, em uma Placa de Multi cavidades de FluoStar Galaxy (BMG Labtech, Alemanha). Fluorescência foi determinada 3 e 4 minutos após o começo da reação e aumento na fluorescência foi usado para determinação da atividade enzimática. Valores de IC(50) dos compostos testados foram determinados por meio de representação gráfica da atividade enzimática versus concentração de composto de teste e determinando a concentração de composto de teste rendendo uma inibição de 50 % da atividade enzimática.
Valores de K(i) foram calculados usando a equação de Michaelis-Menten para inibição competitiva:
IC(50) = K(i)(1+[S]/Km)
Como exposto na Tabela A, K(i) para cada composto corresponde A é K(i) < 6 nM, B é K(i) 6-50 nM, C é K(i) de 51-500 nM e D é 30 K(i) de 0,5-30 uM.Tabela A
Dados da Atividade para Inibicão de DPP-IV
<table>table see original document page 514</column></row><table>
Todas as patentes, pedidos de patente e referências publicadas citadas aqui são por este meio incorporados por referência em sua totalidade. Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferidas desta, será entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações em forma e detalhes podem ser feitas sem divergir do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações em anexo.

Claims (86)

1. Composto da fórmula (I):A-B-D(l)e todos os estereoisômeros, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e todos os polimorfos; em que A é:<formula>formula see original document page 515</formula><formula>formula see original document page 516</formula>em queE e G são independentemente arila de 6 membros, ou heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros;E pode ser substituído com um ou mais grupos R1; G pode ser substituído com um ou mais grupos R2; X e Y são divalentes e são cada um independentemente: uma ligação, CR4R5, O, NR4, S, S=0, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), S(=0)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5) C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)0-, -C(R4R5)S(=0)r , -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4; ou arila, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podendo ser opcionalmente substituídos;R1 e R2 são cada um independentemente: halogênio, CF3) COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-aiquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas;R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02l CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (Co-C6/-a!qui!-C(0)OR4, (Co-C6)-aiqüii-C(0)NR4R5, (Co-C6)-aiquii-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterociclila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas;Ra é hidrogênio, CN, N02) alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0),R4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5; em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 eo anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02) S(O),NR20R21, S(0)tR2°, C(0)OR20, C(O)R20G(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)N'R4R5, (Co-C6)-alquil-C(G)-Nrl-CN, 0-(Co-C6)-aiquii-C(0)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (Co-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinjla, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;R9 é H ou C1-6 alquila;R10 é halogênio, CF3) COR4, OR4, NR4R5, N02) CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (Co-C6)-aiqüi!-C(=r\IRa)NHR4, (Co-C6)-aiqüii-C(=NR'1)NHRa, (Co-C6)-aiquii-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;Ri3a e Ri3b são cada um jn(jependentemente R5 ou juntos são=0;Rua e Ri4b saQ cac)a um independentemente R5 ou juntos são=0;Ri3c e R14C sãQ cada um independentemente R5; Qa é CH ou N;U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2l C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=0)r> -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, , NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podem ser opcionalmente substituídos;W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-;ZéCouN; 10 m é 1 ou 2;né 0,1 ou 2;pé0a6;q é 0 a 6; e
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é<formula>formula see original document page 520</formula>em que:QbéCHouN;eR1 e R2 são independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)»R4,S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquénila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquénila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em queR1 é -H, -F, -Cl, -CONR4R5, -C02H, -CN ou -S02NR4R5; R2 é-H,-F,-Cl,-CONR4R5,-C02H,-CN ou-S02NR4R5;R3 está ausente ou é -H, -OH, -C02H, -CN, -CONR4R5, R5, arila, NH(C=0)R4, NH(S02)R4 ou heteroarila;em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, aiquiia, cicioaiquiia, cicioaiquiiaiquiia, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquénila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;R50 é, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em R4 opcionalmente substituído ou insubstituído, CN, N02, S(O)tNR20R21, S(0),R2°, C(0)OR20, C(0)R20, C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, 0-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(0)r (C0-C6)-alquil-C(O)OR4( S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-$02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;R9 é -H ou Ci-6 alquila;R10 é -H ou - Cn U é -CH2 ou -C(O)-;W é-CH2-,-S-ou-CF2-Yé-CH2-CH2-;ZéCouN;m é 1, 2;n é 0, 1 ou 2;p é 0, 1 ou 2;q é 0 a 6; eté 0,1 ou 2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que:R3 é -H, -OH, -C02H, -S03H, -P03H2, -CN, -CONR4R5, R5, arila, NH(C=0)R4, NH(S02)R4 e heteroarila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que:R1 e R2 são cada um independentemente -F, -Cl, ou -CONR4R5;R3 é -CONR4R5, tetrazolila ou oxadiazolonila;R4 e R5 são cada um independentemente -H ou alquila ou quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3-8 membros contendo átomos de carbono e podeopcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S ou NR ; e Z é C.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que: B é estrutura (b);Qb é CH; U é (-CH2-)P; p é 1;R7 e R8 são cada um independentemente H ou alquila; e R9 é H.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: Z é C;B é estrutura (b), (c) ou (d); Qa é N;U é (-CH2-)p; ep é de 1 a 3 e q é 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: ZéN;eB é estrutura (b).
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: Y é -CH2-CH2-; eB é estrutura (a) ou (b).
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R10é-CN.
11. Composto de acordo coma reivindicação 1, em que: A-Bé
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que:m é 1; eR11, R12, R13a, R13b, R13c, R14a,R14b e R14c são cada um independentemente H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que:R50 é uma alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, S(O)2NR20R21, S(0)2R20, C(0)OR20, C(0)R20 ou C(O)NR20R21; m é 1; e n é O.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que:R50 é um PhCH2- opcionalmente substituído, (fl)-Ph-CH(Me)-opcionalmente substituído, (S)-Ph-CH(Me)- opcionalmente substituído ou Ph-C(!v!e)2" opcionalmente substituído.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que:m é 1;R14a e R14b são juntos =0; eRi3a e Ri3b sãQ cada um jnc|epenc|entemente H.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que:R50 é uma alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, S(O)2NR20R21, S(0)2R20, C(0)OR20, C(0)R20 ou C(O)NR20R21; m é 1; en é 0.
17. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que: m é 1;R13a e R13b são juntos =0; e R14a e R14b são cada um independentemente H.
18. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que:R50 é arilalquila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída;m é 1; e n é 0.
19. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que:R50 é um PhCH2- opcionalmente substituído, (fl)-Ph-CH(Me)-opcionalmente substituído, (S)-Ph-CH(Me)- opcionalmente substituído ou Ph-C(Me)2- opcionalmente substituído.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é uma metade tricíclica farmaceuticamente aceitável.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: A-Bé<formula>formula see original document page 525</formula>
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que:p13a e p13b sgQ cacja um H ou juntos são =0;R14a e R14b são cada um H ou juntos são =0;R13a e R14c são cada um independentemente selecionados de H e alquila;m é 1; eR50 é benzila substituída incluindo um substituinte selecionado do grupo consistindo em -CONH2, -F, -Cl, -CN, H e alquila.
23. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 525</formula>
24. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 526</formula>
25. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 13</formula>
26. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 13</formula>
27. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 526</formula>
28. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 526</formula>
29. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 527</formula>
30. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 527</formula>
31. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 527</formula>
32. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 527</formula>
33. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 527</formula>
34. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 528</formula>
35. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 528</formula>
36. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 528</formula>
37. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 528</formula>
38. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 528</formula>
39. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 529</formula>
40. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 529</formula>
41. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 529</formula>
42. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 529</formula>
43. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 529</formula>
44. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 0</formula>
45. Composto de acordo com a formula a seguir:<formula>formula see original document page 0</formula>
46. Composto de acordo com a formula a seguir:<formula>formula see original document page 0</formula>
47. Composto de acordo com a formula a seguir:
48. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 531</formula>
49. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 531</formula>
50. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 531</formula>
51. Composto de acordo com a fórmula a seguir:
52. Composto de acordo com a fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 532</formula>
53. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 532</formula>
54. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 532</formula>
55. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 532</formula>
56. Composto de acordo com a fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 532</formula>
57. Composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula (I) A-B-D(l)e todos os estereoisômeros, diastereômeros, misturas racêmicas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e todos os polimorfos;em que A é:<formula>formula see original document page 534</formula>em queE e G são independentemente arila de 6 membros, ou heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros;E pode ser substituído com um ou mais grupos R1; G pode ser substituído com um ou mais grupos R2;X e Y são divalentes e são cada um independentemente: uma ligação, CR4R5, O, NR4, S, S=0, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), S(=0)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5) C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)0-, -C(R4R5)S(=0),-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4; ou arila, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podendo ser opcionalmente substituídos;R1 e R2 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5( (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas;R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (C0-C6)-alqui!-C(O)OR4, (Co-C6)-alquii-C(0)NR4R5, (C0-C6)-aiquii-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas destas podem ser opcionalmente substituídas;Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0),R4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5; em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila,heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem opcionalmente conter um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 eo anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02, S(O),NR20R21, S(0),R20, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20) R21ouC(O)NR20R21;em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente:halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(G)NR4R5, (C0-C6)-a!qui!-C(O)-Nrl-CN, 0-(Co-C6)-aiquii-C(0)NR4R5, S(0)t- (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (Co-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocieloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinjla, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocieloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;R9 é H ou C1-6 alquila;R10 é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)- alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, SO3H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (Cü-Cb)-a!qui!-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-a!qüil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-aiquii- NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(0)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4- S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;Ri3a e Ri3b são cada um independentemente R5 ou juntos são =0;pua e pi4b S^Q cacja um independentemente R5 ou juntos são =0;Ri3c e Ri4c saQ cada um independentemente R5; 0a é CH ou N;U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)PI NR50, S(=0)2) C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, C(R4R5)S(=0)t-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, ' N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, , NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podendo ser opcionalmente substituídos;W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-;ZéCouN;m é 1 ou 2;n é 0,1 ou 2;pé0a6;q é 0 a 6; et A r\ -t ~.. ol c v, c
58. Composição de acordo com a reivindicação 57, também compreendendo um ou mais compostos de fármacos adicionais.
59. Composição de acordo com a reivindicação 57 também compreendendo um composto de fármaco selecionado do grupo que consiste em vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, troglitazona, pioglitazona, edaglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, tesaglitazar, genfibrozil, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, metformina, fenformina, exenatida, acetato de pranlintida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, meglitinida, repaglinida, acarbose, miglitol, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, colestiramina, colestipol, álcool de nicotinila, ácido nicotínico, beta-sitosterol, ezetimiba, avasimibe, probucol, GW-501516, fenfluramina, dexfenfluramina, fentemina, sibutramina orlistat, aspirina, azalfidina, azalfidina, enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, tandolapril, losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, neprilisina, tegaserod, cisaprida, norcisaprida, renzaprida, zacoprida, mosaprida, prucaloprida, buspirona, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, EPO, rimonabanto SLV-319, MCC-555 e KRP-297.
60. Processo de tratar doenças mediadas por DPP-IV, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
61. Processo de acordo com a reivindicação 60 em que o composto é usado para inibir a enzima de clivagem pós-prolina DPP-IV para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em diabetes Tipo II (Tipo-2), hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídio, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, doença inflamatóría do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, condições inflamatórias, pancreatite, obesidade abdominal, distúrbios renais, doença neurodegenerativa, ansiedade, neurose de ansiedade, distúrbio de depressão principal, abuso de íármaco, vício de 5 álcool, diabetes Tipo 1, retinopatia, nefropatia, neuropatia, cataratas, glaucoma, glomerulosclerose, ulcerações no pé e colite unlcerativa, Síndrome X, motilidade gastrintestinal alterada, anorexia nervosa, hiperandrogenismo ovariano, síndrome ovariana policística, deficiência de hormônio de crescimento, fragilidade de envelhecimento, neutropenia, distúrbios neuronais, invasão de tumor e metástase, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão, osteoporose, lesão intestinal, imunossupressão, infecção de HIV, hematopoiese, hipertrofia prostática benigna, e motilidade espermática/contracepção masculina.
62. Processo de prevenir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em uma doença cardíaca precoce, doenças ou danos cardiovasculares precoces, doenças ou danos renais, parada cardíaca, e parada cardíaca associada a doenças compreendendo administrar a composição de acordo com a reivindicação 1.
63. Processo de acordo com a reivindicação 62, em que a dita condição é selecionada do grupo que consiste em doenças ou danos cardiovasculares, hipertrofia cardíaca, remodelagem cardíaca após infartação do miocárdio, congestão pulmonar, fibrose cardíaca emcardiomiopatia dilatada ou hipertrófica, cardiomiopatia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, hipertrofia mesanglial, cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita, arritmia, disritmia cardíaca, síncope, angina pectoris, reoclusão de desvio cardíaco, claudicação intermitente, disfunção diastólica, disfunção sistólica, miopatia diabética, prevenção de acidente vascular cerebral em parada cardíaca congestiva, engrossamento mediai hipertrófico em artérias e/ou vasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica, arterosclerose, arterosclerose em pacientes mamíferos com hipertensão de diabetes, e combinações das mesmas.
64. Processo de acordo com a reivindicação 62, em que a dita condição é selecionada do grupo que consiste em doenças ou danos renais, hiperfiltração renal, proteinúria em doença renal crônica, arteriopatia renal como conseqüência de hipertensão, nefrosclerose, nefrüscierose hipertensiva, hipertrofia mesanglial, e combinações das mesmas.
65. Processo de acordo com a reivindicação 62, em que a dita condição é parada cardíaca a ser tratada como secundária à cardiomiopatia dilatada idiopática e/ou doença isquêmica coronária.
66. Processo de previnir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e para melhorar memória (ambos em curto prazo e a longo prazo) e habilidade de aprendizagem compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
67. Processo de acordo com a reivindicação 66, em que o distúrbio neurodegenerativo é selecionado do grupo que consiste em demência, demência senil, esquizofrenia, prejuízo cognitivo moderado, demência relacionada a Alzheimer, coréias de Huntington, discinesia tardia, hipercinesias, mania, doença de Parkinson, síndrome de Steel-Richard, síndrome de Down, miastenia grave, trauma de nervo e de cérebro, 30 amiloidose vascular, hemorragia cerebral I com amiloidose, inflamação do cérebro, ataxia de Friedrich, distúrbios de confusão agudos, distúrbios de confusão agudos com necrocitose apoptótica, esclerose lateral amiotrófica,glaucoma, doença de Alzheimer 1, e combinações dos mesmos.
68. Processo de acordo com a reivindicação 66, em que os ditos distúrbios cognitivos são selecionados do grupo que consiste em déficits cognitivos associados à esquizofrenia, prejuízo de memória induzido pela idade, déficits cognitivos associado à psicose, prejuízo cognitivo associado à diabetes, déficits cognitivos associados a pós-acidente vascular cerebral, defeitos de memória associados à hipoxia, déficits cognitivos e de atenção associados à demência senil, distúrbios de déficits de atenção, problemas de memória associados à prejuízo cognitivo moderado, função cognitiva prejudicada associada à demência vascular, problemas cognitivos associado a tumores cerebrais, doença de Pick, déficits cognitivos devido a autismo, déficits cognitivos pós terapia eletroconvulsiva, déficits cognitivos associados à lesão de cérebro traumática, distúrbios amnésicos, delírios, deficiência de vitamina, dsmências, função cognitiva prejudicada associada à doença de Parkinson, distúrbios de déficit de atenção e combinações dos mesmos.
69. Processo de acordo com a reivindicação 66, em que a prevenção de prejuízo de memória é como um resultado de uma condição selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Creutzfeld-Jakob, doença de Pick, doença de Huntington, AIDS, lesão cerebral, aneurisma cerebral, epilepsia, acidente vascular cerebral, exposição a toxicante, retardamento mental em crianças, doença de Huntington, e combinações dos mesmos.
70. Processo de acordo com a reivindicação 66, em que a dita melhora de memória compreende melhorar a velocidade de aprendizagem e potencial em contextos educacionais e de reabilitação.
71. Processo de prevenir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em estimular uma resposta imune em um indivíduo tendo ou em risco de ter câncer em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em carcinomas de células basais incluindo cânceres do trato binário, bexiga, sistema urinário, osso, cérebro, mama, cervical, endometrial, ovariano, uterino, coriocarcinoma, sistema nervoso central, cânceres de cólon e retais, câncer de tecido conjuntivo, câncer do sistema digestivo,esofagiano, gástrico, estômago, laringe, fígado, cânceres pancreáticos, colorretais, renais; cânceres do sistema urinário; cânceres de olho, cabeça e pescoço, cavidade oral, pele, próstata; cânceres do trato biliar, testicular, tiróide; intraneoplasma epitelial, leucemia, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide aguda, leucemia mielóide, crônica, leucemia linfóide crônica; e outros cânceres do sistema respiratório, célula pulmonar, pulmão de célula pequena, pulmão de célula não-pequena; linfoma, linfoma de Hodgkin, linfoma de Não-Hodgkin; melanoma, mieloma, neuroblastoma, retinoblastoma, fibrossarcoma (sarcoma de osso ou tecido conjuntivo), rabdomiossarcoma; e outros cânceres incluindo condições neoplásticas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas, lipossarcoma, carcinomas de células basais, e combinações dos mesmos compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
72. Processo de prevenir ou tratar uma condição selecionada dõ grupo que consiste no tratamento ou profilaxia de doenças inflamatórias crônicas selecionadas do grupo que consiste em distúrbios autoimunes, artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso, esclerose múltipla, psoríase, alergias, asma, e combinações das mesmas compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
73. Processo de previnir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste no tratamento de dor, dor neuropátiea, dor reumatóide, dor de osteoartrite, adjunto de anestesia em pacientes mamíferos passando por cirurgia, dor crônica em câncer avançado, tratamento de diarréia retrataria, dor biliar causada por cálculos biliares, e combinações das mesmas compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
74. Processo de prevenir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste no tratamento de pacientes mamíferos passando por transplantação de ilhota/pâncreas, para a prevenção ou o retardo de rejeição de transplante, ou rejeição de aloenxerto em transplantação, para melhorar função pancreática aumentando o número e tamanho das células pancreáticas beta no tratamento de pacientes de diabetes Tipo 1, paramelhorar função pancreática aumentando o número e tamanho das células pancreáticas beta, e combinações das mesmas compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
75. Processo de previnir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste no tratamento de pacientes mamíferos com acne, distúrbios de pele, escleroderma, micoses, ansiedade, neurose de ansiedade, distúrbio de depressão principal, abuso de fármaco, vício de álcool, insônia, fadiga crônica, apnéia de sono; anorexia nervosa; epilepsia; enxaqueca; encefalomielite, osteoartrite, osteoporose, osteoporose induzida 10 por calcitonina, disfunção sexual masculina e feminina, infertilidade, diabetes Tipo 1, imunossupressão, infecção de HIV, hematopoiese, anemia, para redução de peso, e combinações das mesmas compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
76. Processo de prevenir ou tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em (i) infecções bacterianas selecionadas do grupo que consiste em Escherichia coli, Staphylococcus, Streptoococcus, Pseudomonas, infecção de Clostridium difficile, Legionella, Pneumococcus, Haemophilus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Neisseria, Shigella, Salmonella, Listeria, Pasteurella, Streptobacillus, Spirillum, Treponema, Actinomyces, Borrelia, Corynebacterium, Nocardia, Gardnerella, Campylobacter, Spirochaeta, Proteus, Bacteriodes, Helicobacter pylori, e infecção de antraz; (ii) infecção micobacteriana selecionada do grupo que consiste em tuberculose e lepra; (iii) infecções virais selecionadas do grupo que consiste em HIV, vírus do herpes simples 1, vírus do herpes simples 2, Citomegalovírus, vírus da hepatite A, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus do papiloma humano, vírus de Epstein Barr, rotavírus, adenovírus, vírus de influenza A, vírus sincicial respiratório, zóster vírus de varicela, varíola pequena, varíola de macaco e SARS; (iv) infecções fúngicas selecionadas do grupo que consiste em candidíase, lombriga, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose, criptococose, aspergilose, cromomicose, infecções de micetoma, pseudalesqueriose, infecção de Tinea versicolor; (v) infecções de parasita selecionadas do grupoque consiste em amebíase, Trypanosoma cruzi, Fascioliase, Leishmaniase, Plasmódio, Oncocerciase, Paragonimiase, Trypanosoma brucei, Pneumociste, Trichomonas vaginalis, Taenia, Himenolepíase, Equinococo, Esquistossomíase, neurocisticerose, Necator americanus e Trichuris trichuria; e combinações dos mesmos compreendendo administrar o composto como definido na reivindicação 1.
77. Processo para preparar um composto da fórmula a seguir: <formula>formula see original document page 544</formula>compreendendo (a) acoplar prolinamida com fumarilcloreto para fornecer um composto da fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 544</formula>(b) desidratar as carboxamidas do composto da etapa (a) paraciano para fornecer um composto da fórmula: nc o(c) clivar a ligação de C=C com um agente oxidanteou:(1) na presença de metanol, e depois adicionar um agente redutor à mistura de reação, ou(2) e reagir os produtos de clivagem com um agente redutor e subseqüentemente adicionar metanol à mistura de produto de clivagem.
78. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que a etapa de redução (b) é executada usando oxalilcloreto e piridina em DMF, ou (2) com TFAA em CH2CI2.
79. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que a etapade clivagem (c) é executada com ozônio.
80. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que o agente redutor na etapa (c)(1) ou (c)(2) é dimetilsulfeto.
81. Processo de preparar um composto da fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 545</formula>compreendendo:(a) acoplar um composto da fórmula:com cloreto de fumarila para fornecer um composto da fórmula<formula>formula see original document page 545</formula>(b) desidratar a carboxamida no composto da etapa (a) para fornecer um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 545</formula>; e(c) clivar a ligação de C=C com um agente oxidanteou:(1) na presença de metanol, e depois adicionar um agente redutor à mistura de reação, ou(2) e reagir os produtos de clivagem com um agente redutor e subseqüentemente adicionar metanol à mistura de produto de clivagem.
82. Processo de acordo com a reivindicação 81, em que a etapa de redução (b) é executada usando oxalilcloreto e piridina em DMF, ou com TFAA em CH2CI2.
83. Processo de acordo com a reivindicação 81, em que a etapa de clivagem (c) é executada com ozônio.
84. Processo de acordo com a reivindicação 81, em que o agente redutor na etapa (c)(1) ou (c)(2) é dimetilsulfeto.
85. Composto da fórmula (I):A-B-D (I)em que A é:<formula>formula see original document page 546</formula><formula>formula see original document page 547</formula>e D é:<formula>formula see original document page 547</formula>em queE e G são independentemente selecionados de arila de 6 membros, heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros e anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de 5-6 membros saturado ou parcialmente saturado;E pode ser substituído com um ou mais grupos R1; G pode ser substituído com um ou mais grupos R2;R1 e R2 são independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, SO3H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil- C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Go-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (Co-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02) CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4) ' NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alqui,l-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4 R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0- C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0)tR4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5;em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem ser opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02) S(O),NR20R21, S(0),R20, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterociclo-alquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas; R9 é H ou Ci-6 alquila;R10 é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)^ alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)t-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-R4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquilatodas podem ser opcionalmente substituídas;R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, SO3H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(.=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;Ri3a e Ri3b sãQ cada um inc|epenC|entemente R5 ou juntos são =0;R14a e R14b são cada um independentemente R5 ou juntos são =0;Ri3c e Ri4c são cada um independentemente R5; Qa é CH ou N;U é -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, C(R4R5)S(=0),-, -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico 30 todos destes podem ser opcionalmente substituídos; W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-; ZéCouN;m é 1 ou 2;n é 0, 1 ou 2;pé0a6;q é 0 a 6; eté 0, 1 ou 2em que: quando E e G ou forem ambos fenila:(1) pelo menos um de R1 ou R2 está presente e é:CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4 S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (Co-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, 0-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, (C5-20)alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas; e em que OR4 é alcóxi, OR4 é (C5.20) alcóxi; ou (2) e quando B for (b) R7 e R8 não são selecionados de hidrogênio, hidróxi, hidroximetila e fenila; ou (3) e quando B for (b) ou (f), R9 é: Ci-6 alquila.
86. Composto da fórmula (I): A-B-D(l)em que A é:<formula>formula see original document page 551</formula>Bé:<formula>formula see original document page 552</formula>eDé:<formula>formula see original document page 552</formula>em queE, G e M incluem um sistema de três anéis em que M compartilha dois átomos de carbono com cada um de E e G;E, G e M são independentemente selecionados de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de 5-7 membros saturado ou parcialmente saturado e anéis aromáticos ou heteroaromáticos de 5-6 membros;E pode ser substituído com um ou mais grupos R1;G pode ser substituído com um ou mais grupos R2;R1 e R2 são independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, SO3H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (Co-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil- NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5. (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4- S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquiialquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquiialquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;R3 está ausente ou é halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, 0C(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil- C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil- NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0),-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil- NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquiialquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquiialquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas;Ra é hidrogênio, CN, N02, alquila, haloalquila, S(0)tNR4R5, S(0)tR4, C(0)OR4, C(0)R4 ou C(0)NR4R5;em cada ocorrência R4, R5, R20 e R21 são cada um independentemente: hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas, ou R4 e R5 quando considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados completam um anel de 3 a 8 membros contendo átomos de carbono e podem ser opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de O, S, ou NR50 e o anel de 3 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído;R50 é, em cada ocorrência, R20, CN, N02, S(O)tNR20R21, S(0)tR2°, C(0)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 ou C(O)NR20R21;em cada ocorrência R7 e R8 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02( CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O),-(C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(O)r(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4- C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem seropcionalmente substituídas;R9 é H ou Ci-6 alquila;R10 é halogênio, CF3) COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)OR4, S(0)r(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(Co-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil- NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, B(OH)2, CHO, C(0)CF3, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;R11 e R12 são cada um independentemente: halogênio, CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02, CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0)tR4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(0)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(O)r(C0-C6)-alquil- C(0)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (Co-C6)-alquil-C(0)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-SO2R4, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquilalquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila todas podem ser opcionalmente substituídas;pi3a e pi3b sgQ cac|a um jnc|epenc|entemente R5 ou juntos são=0; =0;pua e pub sgQ cac|a um independentemente R5 ou juntos sãoRi3c e Ri4c sa0 cada um independentemente R5; Qa é CH ou N;U é -C(0)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)P, NR50, S(=0)2, C(=0), (C=0)N(R4), N(R4)(C=0), S(=0)2N(R4), N(R4)S(=0)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)PNR50-, N(R50)C(R4R5)P-, -0-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=0)r> -(C=0)0-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=0)NR4 NR5, N(C=0)R4, N(C=0)OR4, NS(=0)2NR4 NR5, NS(=0)2R4, ou uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, cicloalquila ou anel heterocíclico todos destes podendo ser opcionalmente substituídos; W é -CH2-, -S-, -CHF- ou -CF2-; ZéCouN; m é 1 ou 2; néO, 1 ou 2; pé0a6;q é O a 6; e t é O, 1 ou 2 em que: quando E e G ou ambos forem fenila: (1) pelo menos um de R1 ou R2 está presente e é:CF3, COR4, OR4, NR4R5, N02l CN, S02OR4, C02R4, CONR4R5, C02H, S02NR4R5, S(0),R4, S03H, OC(0)R4, OC(0)NR4R5, NR4C(0)R5, NR4C02R5, (C0-C6)-alquil-C(=NRa)NHR4, (C0-C6)-alquil-C(=NR4)NHRa, (C0-C6)-alquil-NR4C(=NR4)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)-NH-CN, O-(C0-C6)-alquil-C(O)NR4R5, S(0)t- (C0-C6)-alquil-C(O)OR4, S(0)t-(Co-C6)-alquil-C(0)NR4R5, (C0-C6)-alquil-C(O)NR4-(C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(0)R5, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)OR4, (C0-C6)-alquil-NR4-C(O)-NR4R5, (C0-C6)-alquil-NR4-S02NR4R5, (Co-C6)-alquil-NR4-S02R4, hidrogênio, (C5-2o)alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquiíalquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila ou aminoalquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, fluoroalquila, heterocicloalquiíalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila e aminoalquila são todas opcionalmente substituídas; e em que OR4 é alcóxi, OR4 é (C5-20) aleóxi; ou (2) e quando B for (b) R7 e R8 não são selecionados de hidrogênio, hidróxi, hidroximetila e fenila; ou (3) e quando B for (b) ou (f), R9 é: C1-6 alquila.
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