ES2296774T3 - Compuestos calcioliticos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que sigue: en la que: A representa C o N con uno o dos N en el anillo I; D representa C o N con uno o dos N en el anillo II que está unido en la posición 4 o 5 al anillo I como se indica; X se selecciona del grupo que consiste en CN, NO2, Cl, F, y H; Y se selecciona cuando A es C del grupo que consiste en Cl, F, Br, I y H; Q se selecciona cuando D es C del grupo que consiste en H, R1, SO2R1'', R1C(O)OR''1, tetrazol, CH2OH, COH, SO2NR1''R1", C(O)NR1''R1", y NR1SO2R1'', donde R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo opcionalmente sustituido; R1'', y R1" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo opcionalmente sustituido, o R1'', y R1" forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; Ar es fenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido, heteroarilo o heteroarilo condensado, de tal forma que el hetero-anillo puede contener N, O o S y puede ser aromático, dihidro o tetrahidro, sin sustituir o sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos calciolíticos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos calciolíticos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso como antagonistas de los receptores del calcio.
En los mamíferos, el Ca^{2+} extracelular está bajo un rígido control homeostático y regula diferentes procesos tales como la coagulación sanguínea, la excitabilidad de los nervios y músculos, y la formación apropiada de los huesos. El Ca^{2+} extracelular inhibe la secreción de la hormona paratiroidea ("PTH") desde las células paratiroideas, inhibe la resorción ósea por los osteoclastos, y estimula la secreción de calcitonina desde las células C. Las proteínas de los receptores del calcio hacen posible que ciertas células especializadas respondan a los cambios de la concentración de Ca^{2+} extracelular.
La PTH es el principal factor endocrino que regula la homeostasis del Ca^{2+} en la sangre y fluidos extracelulares. La PTH, al actuar sobre las células óseas y renales, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento del Ca^{2+} extracelular actúa entonces como una señal negativa de retroalimentación, reduciendo la secreción de PTH. La conexión recíproca entre el Ca^{2+} extracelular y la secreción de PTH forma un importante mecanismo que mantiene la homeostasis del Ca^{2+} en el cuerpo.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente sobre las células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Ha sido confirmada la existencia de una proteína de superficie en las células paratiroideas que detecta los cambios del Ca^{2+} extracelular. Véase Brown et al., Nature 366: 574, 1993. En las células paratiroideas, esta proteína, el receptor del calcio, actúa como un receptor para el Ca^{2+} extracelular, detecta los cambios en la concentración iónica del Ca^{2+} extracelular, e inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH.
El Ca^{2+} extracelular influye sobre diferentes funciones celulares, revisadas por Nemeth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular desempeña un papel en las células parafoliculares (células C) y paratiroideas. Véase Nemeth, Cell Calcium 11: 323, 1990. Se ha estudiado también la función del Ca^{2+} extracelular sobre los osteoclastos de los huesos. Véase Zaidi, Bioscience Reports 10: 493, 1990.
Es sabido que diferentes compuestos imitan los efectos del Ca^{2+} extracelular sobre una molécula de receptor del calcio. Los calciolíticos son compuestos capaces de inhibir la actividad del receptor del calcio, produciendo con ello una disminución en una o más actividades del receptor del calcio suscitadas por el Ca^{2+} extracelular. El documento WO97/37967 describe compuestos aromáticos sustituidos útiles como calciolíticos. Los calciolíticos son útiles como moléculas guía en el descubrimiento, desarrollo, diseño, modificación y/o construcción de moduladores útiles del calcio que son activos en los receptores del Ca^{2+}. Tales calciolíticos son útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades caracterizadas por niveles anormales de uno o más componentes, por ejemplo, polipéptidos tales como hormonas, enzimas o factores de crecimiento, cuya expresión y/o secreción está regulada o afectada por la actividad en uno o más receptores del Ca^{2+}. Las enfermedades o trastornos que son objetivo de los compuestos calciolíticos incluyen las enfermedades que implican homeostasis ósea y mineral anormal.
La homeostasis anormal del calcio se caracteriza por una o más de las siguientes actividades: un aumento o disminución anormal del calcio en suero; un aumento o disminución anormal de la excreción urinaria del calcio; un aumento o disminución anormal de los niveles de calcio en hueso (por ejemplo, como se evalúa por las medidas de la densidad mineral ósea); una absorción anormal del calcio de la dieta; un aumento o disminución anormal de la producción y/o liberación de los mensajeros que afectan a los niveles de calcio en suero, tales como la PTH y la calcitonina; y un cambio anormal en la respuesta producida por los mensajeros que afectan a los niveles de calcio en suero.
Por tanto, los antagonistas de los receptores del calcio ofrecen una solución única para la farmacoterapia de enfermedades asociadas con la homeostasis ósea o mineral anormal, tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, consolidación de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral paraneoplásica y asociada con la consolidación de las fracturas y osteoporosis.
Sumario de la invención
La presente invención comprende nuevos antagonistas de los receptores del calcio, representados por la fórmula (I) indicada más adelante y su uso como antagonistas de los receptores del calcio en el tratamiento de una serie de enfermedades asociadas con la homeostasis ósea o mineral anormal, que incluyen pero sin limitarse a ellas, hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, consolidación de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral paraneoplásica y asociada con la consolidación de las fracturas, y osteoporosis.
La presente invención proporciona además un método para antagonizar los receptores del calcio en un animal, incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) indicada más adelante.
La presente invención proporciona también un método para elevar los niveles de la hormona paratiroidea sérica en un animal, incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) indicada más adelante.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se seleccionan de la fórmula (I) que sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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en la que:
A representa C o N con uno o dos N en el anillo I;
D representa C o N con uno o dos N en el anillo II que está unido en la posición 4 o 5 al anillo I como se indica;
X se selecciona del grupo que consiste en CN, NO_{2}, Cl, F, y H;
Y se selecciona cuando A es C del grupo que consiste en Cl, F, Br, I y H;
Q se selecciona cuando D es C del grupo que consiste en H, R_{1}, SO_{2}R_{1}', R_{1}C(O)OR'_{1}, tetrazol, CH_{2}OH, COH, SO_{2}NR_{1}'R_{1}'', C(O)NR_{1}'R_{1}'', y NR_{1}SO_{2}R_{1}', donde R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, y alquilo opcionalmente sustituido;
R_{1}', y R_{1}'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, y alquilo opcionalmente sustituido, o R_{1}', y R_{1}'' forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y
Ar es fenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido, heteroarilo o heteroarilo condensado, de tal forma que el hetero-anillo puede contener N, O o S y puede ser aromático, dihidro o tetrahidro, sin sustituir o sustituido.
Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido unido por enlaces sencillos carbono-carbono y que tiene 1-20 átomos de carbono unidos juntos. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Preferiblemente, los sustituyentes sobre el alquilo opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo que consiste en arilo, CO_{2}R, CO_{2}NHR, OH, OR, CO, NH_{2}, halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}, donde R representa H, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterocicloalquilo, arilo o aril-alquilo C_{1-4}; sustituyentes adicionales se seleccionan entre F, Cl, Br, I, N, S y O. Preferiblemente, no están presentes más de tres sustituyentes. Más preferiblemente, el alquilo tiene 1-12 átomos de carbono y no está sustituido. Preferiblemente, el grupo alquilo es lineal.
Como se usa aquí "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos de 3-7 miembros opcionalmente sustituidos donde todos los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, N(R_{4})_{2}, SR_{4}, y OR_{4}, a menos que se indique otra cosa.
Como se usa aquí, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de pi-electrones, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados. El término arilo incluye arilo carbocíclico, y grupos biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. Los arilos más preferidos incluyen fenilo. Los sustituyentes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2} donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}.
Como se usa aquí, "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos juntos. La cadena del hidrocarburo alquenilo puede ser lineal, ramificada o cíclica. Todos los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2} donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}.
Como se usa aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono y que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos juntos. El hidrocarburo alquinilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Todos los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2} donde R representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Se considera que todos estos compuestos y diastereoisómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina; y
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que son administradas.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato, hidrocloruro, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Una sal preferida es un hidrocloruro. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de adición de bases tales como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina, y cinc, cuando están presentes grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) anterior que se pueden preparar usando técnicas estándar. Una estrategia global para preparar los compuestos preferidos descritos aquí se puede llevar a cabo como se describe en esta sección. Los ejemplos que siguen ilustran la síntesis de compuestos específicos. Usando los protocolos descritos aquí como modelo, una persona con experiencia normal en la técnica puede producir fácilmente otros compuestos de la presente invención.
Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de vendedores comerciales. Los materiales de partida se sintetizaron usando técnicas y procedimientos estándar.
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Esquema 1
2 
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Esquema 2
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Esquema 3
4
Un procedimiento general usado para sintetizar muchos de los compuestos se puede realizar como se describe en el esquema 1 anterior: Una solución de alcohol biarílico en acetona se trató con una base apropiada tal como K_{2}CO_{3}, se calentó durante 15 min, se añadió nosilato de R-glicidilo y se continuó la reacción durante la noche para dar el correspondiente glicidil-éter (Esquema 1). Se agitó a reflujo durante la noche una solución del glicidil-éter sustituido y un exceso de amina (por ejemplo, 1,1-dimetil-2-(4-metiloxifenil)etilamina) en alcohol absoluto, acetonitrilo, THF, dioxano o cualquier otro disolvente similar en presencia de un catalizador adecuado tal como LiClO_{4}.
Se purificó el producto por cromatografía. Se prepararon las sales hidrocloruro por tratamiento de la correspondiente base libre con HCl bien en fase gaseosa o bien en solución 4 M en dioxano o por cualquier otro método estándar. Los métodos para preparar el biarilfenol se indican en los esquemas 2 y 3.
Se trató un 2-fluoro-4-bromobenzonitrilo en DMF con boronato, acetato de potasio y PdCl_{2}(dppf) catalítico a 80ºC. Una vez que se hubo consumido el bromuro de arilo (aproximadamente 2 h), se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se trató con ácido arílico, carbonato de sodio 2 M y catalizador adicional de paladio y se calentó entonces durante 18 h para dar el producto de biarilo sustituido con flúor.
Se desplaza el flúor con acetato de potasio en acetonitrilo en presencia de 18-corona-6 para dar el correspondiente fenol (véase el Esquema 2). Alternativamente, se puede acoplar un 2-metoxi-4-bromobenzonitrilo con un ácido arilcarboxílico sustituido con ácido borónico usando una cantidad catalítica de tetrakistrifenilfosfina-paladio en una mezcla de tolueno y carbonato de sodio 2 M para dar el biarilmetil-éter. Por la desprotección del metil-éter (por ejemplo, yoduro de litio, colidina) seguido por la esterificación se obtiene el correspondiente biarilfenol (Esquema 3).
Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de los seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula éste, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica.
Los compuestos calciolíticos se pueden administrar por diferentes vías incluyendo la administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica), o transmucosal. Para administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, se pueden formular los compuestos en formas farmacéuticas orales convencionales tales como cápsulas, comprimidos, y en preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires, y gotas concentradas.
Alternativamente, se puede usar la inyección (administración parenteral), por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente, en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como la solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. Además, se pueden formular los compuestos en forma sólida y se re-disuelven o suspenden inmediatamente antes de su uso. También se pueden producir formas liofilizadas.
La administración sistémica también puede realizarse por medios transmucosales o transdérmicos. Para la administración transmucosal o transdérmica, se usan en la formulación agentes penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada. Tales penetrantes generalmente son conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, sales biliares y derivados del ácido fusídico. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser por medio de pulverizadores nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales.
Para administración tópica, los compuestos de la invención se pueden formular en pomadas, ungüentos, geles, o cremas, como se conoce de forma general en la técnica.
Las cantidades de los diferentes compuestos calciolíticos a ser administradas se pueden determinar por procedimientos estándar teniendo en cuenta factores tales como las IC_{50} y EC_{50} del compuesto, la semivida biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociados con el paciente. La importancia de estos y otros factores a ser considerados es conocida por las personas con experiencia normal en la
técnica.
Las cantidades administradas dependen también de las vías de administración y del grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, de los compuestos con baja biodisponibilidad oral se tienen que administrar dosis relativamente más altas.
Preferiblemente, la composición está en forma de dosis unitarias. Para aplicación oral, por ejemplo, se puede administrar un comprimido o una cápsula, para aplicación nasal, se puede administrar una dosis medida en aerosol, para aplicación transdérmica, se puede administrar una formulación tópica o un parche y para liberación transmucosal, se puede administrar un parche bucal. En cada caso, la dosificación es tal que se pueda administrar al paciente una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración oral, contiene de forma adecuada de 0,01 a 500 mg/kg, y preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg, de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, calculado como base libre. La dosis diaria para las vías parenteral, nasal, inhalación oral, transmucosal o transdérmica, contiene de forma adecuada de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I). Una formulación tópica contiene de forma adecuada de 0,01 a 5,0% de un compuesto de la fórmula (I). El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día, preferiblemente de una sola vez, suficiente para que presente la actividad deseada, como es fácilmente evidente para un experto en la técnica.
Como se usa aquí "tratamiento" de una enfermedad incluye, la prevención, retraso y profilaxis de la enfermedad, pero no se limita a ello.
Las enfermedades y trastornos que se pueden tratar o prevenir, de acuerdo con las células afectadas, incluyen enfermedades y trastornos relacionados con el contenido mineral-óseo; hipoparatiroidismo; las del sistema nervioso central tales como convulsiones, ictus, traumatismos cerebrales, lesiones de la médula espinal, daños de las células nerviosas inducidos por hipoxia, tal como ocurre en la parada cardiaca o en el distrés neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de angustia, trastornos obsesivo-compulsivos, trastorno del estrés post-traumático, esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno, y síndrome de Tourette; enfermedades que implican exceso de reabsorción de agua por el riñón, tales como el síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH), cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, y nefrosis; hipertensión; prevención y/o disminución de la toxicidad renal de los antibióticos catiónicos (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos); trastornos de la motilidad intestinal tales como diarrea y colon espástico; enfermedades ulcerosas gastrointestinales; enfermedades gastrointestinales con excesiva absorción de calcio tales como la sarcoidosis; enfermedades autoinmunes y rechazo del trasplante de órganos; carcinoma celular escamoso; y pancreatitis.
En una realización preferida de la presente invención, se usan los presentes compuestos para aumentar los niveles de la hormona paratiroidea ("PHT") en el suero. El aumento de los niveles de la PTH sérica puede ser útil para tratar enfermedades tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral paraneoplásica y osteoporosis.
En una realización preferida de la presente invención, se coadministran los presentes compuestos con un agente anti-resorción. Tales agentes incluyen, pero sin limitarse a ellos, estrógenos, 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3}, calcitonina, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, antagonistas del receptor de vitronectina, inhibidores de la V-H+-adenosina-fosfatasa, antagonistas src de SH_{2}, bifosfonatos y los inhibidores de la catepsina K.
Otro aspecto de la presente invención describe un método para tratar a un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad de uno de los presentes compuestos suficiente para aumentar el nivel de la PTH sérica. Preferiblemente, el método se lleva a cabo administrando una cantidad del compuesto efectiva para causar un aumento en la duración y/o cantidad del nivel de la PTH sérica suficiente para tener un efecto terapéutico.
En diferentes realizaciones, el compuesto administrado a un paciente causa un aumento de la PTH sérica que tiene una duración de hasta una hora, de aproximadamente una a aproximadamente veinticuatro horas, de aproximadamente una a aproximadamente doce horas, de aproximadamente una a aproximadamente seis horas, de aproximadamente una a aproximadamente cinco horas, de aproximadamente una a aproximadamente cuatro horas, de aproximadamente dos a aproximadamente cinco horas, de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro horas o de aproximadamente tres a aproximadamente seis horas.
En una realización alternativa de la presente invención, el compuesto administrado a un paciente causa un aumento de la PTH sérica que tiene una duración de más de aproximadamente veinticuatro horas, siempre que se coadministre con un agente anti-resorción.
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En diferentes realizaciones adicionales, el compuesto administrado a un paciente causa un aumento de la PTH sérica de hasta dos veces, de dos a cinco veces, de cinco a diez veces, y al menos de 10 veces, mayor que el pico de PTH sérica del paciente. El pico del nivel sérico se mide con respecto a un paciente no sometido a tratamiento.
Las composiciones de los compuestos la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran oralmente, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar. Una formulación en jarabe, generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal, en un excipiente líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está en la forma de un comprimido, se puede usar cualquier excipiente farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales excipientes incluyen, estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo usando los excipientes antes mencionados, en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier excipiente farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un excipiente estéril acuoso o no acuoso que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en la forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en la forma de un aerosol usando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación típica de supositorios comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran de este modo, con un agente aglutinante y/o lubrificante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo convencional acuoso o no acuoso, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta o están en la forma de un emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, o una dosis medida en aerosol, de forma que se pueda administrar al paciente una dosis única.
No se esperan efectos tóxicos inaceptables cuando se administran los compuestos de la presente invención de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) se demuestra por los siguientes ensayos:
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(I) Ensayo del inhibidor del receptor de calcio
La actividad calciolítica se midió determinando la IC_{50} del compuesto de ensayo para bloquear los aumentos del Ca^{2+} intracelular producido por el Ca^{2+} extracelular en células HEK 293 4,0-7 que expresan de forma estable el receptor del calcio humano. Las células HEK 293 4,0-7 se montaron como está descrito por Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 (incorporado aquí como referencia). Los aumentos del Ca^{2+} intracelular se produjeron al aumentar el Ca^{2+} extracelular de 1 a 1,75 mM. Se midió el Ca^{2+} intracelular usando fluo-3, un indicador fluorescente de calcio.
El procedimiento fue como sigue:
1. Se mantuvieron las células en frascos T-150 en un medio de selección (DMEM suplementado con 10% de suero fetal bovino y 200 \mug/ml de higromicina B) bajo 5% de CO_{2}:95% de aire a 37ºC y se cultivaron hasta una confluencia del 90%.
2. Se decantó el medio y se lavó dos veces la monocapa de células con solución salina tamponada de fosfato (PBS) mantenida a 37ºC. Después del segundo lavado, se añadieron 6 ml de EDTA al 0,02% en PBS y se incubó durante 4 minutos a 37ºC. Después de la incubación, se dispersaron las células por agitación suave.
3. Se reunieron las células de 2 o 3 frascos y se sedimentaron (100 x g). El sedimento celular se resuspendió en 10-15 ml de SPF-PCB+ y se sedimentó de nuevo por centrifugación. Este lavado se realizó dos veces.
La solución tampón de células paratiroideas libres de sulfato y fosfato (SPF-PCB) contiene Na-Hepes 20 mM, pH 7,4, NaCl 126 mM, KCl 5 mM, y MgCl_{2} 1 mM. La SPF-PCB se preparó y se almacenó a 4ºC. El día de su uso, se suplementó la SPF-PCB con 1 mg/ml de D-glucosa y CaCl_{2} 1 mM y después se separó en dos fracciones. A una fracción se añadió albúmina de suero bovino (BSA; fracción V, ICN) a 5 mg/ml (SPF-PCB+). Se usó esta solución tampón para lavado, carga y mantenimiento de las células. La fracción libre de BSA se usó para diluir las células en la cubeta para las medidas de fluorescencia.
4. Se resuspendió el sedimento en 10 ml de SPF-PCB+ conteniendo fluo-3 2,2 \muM (Molecular Probes) y se incubó a temperatura ambiente durante 35 minutos.
5. Después del periodo de incubación, se sedimentaron las células por centrifugación. El sedimento resultante se lavó con SPF-PCB+. Después de este lavado, se resuspendieron las células en SPF-PCB+ a una densidad de 1-2 x 106 células/ml.
6. Para registrar las señales fluorescentes, se diluyeron 300 \mul de la suspensión de células en 1,2 ml de solución tampón SPF conteniendo CaCl_{2} 1 mM y 1 mg/ml de D-glucosa. Las medidas de la fluorescencia se realizaron a 37ºC con agitación constante usando un espectrofluorímetro. Las longitudes de onda de excitación y emisión se midieron a 485 y 535 nm, respectivamente. Para calibrar las señales de fluorescencia, se añadió digitonina (5 mg/ml en etanol) para obtener la F_{max}, y la F_{min} aparente se determinó añadiendo Tris-EGTA (Tris-Base 2,5 M, EGTA 0,3 M). Se calculó la concentración del calcio intracelular usando la siguiente ecuación:
Calcio \ intracelular = (F-F_{min}/F_{max}) \ x \ K_{d};
donde K_{d} = 400 nM.
7. Para determinar la actividad calciolítica potencial de los compuestos de ensayo, se incubaron las células con el compuesto de ensayo (o el vehículo como un testigo) durante 90 segundos antes de aumentar la concentración de Ca^{2+} extracelular de 1 a 2 mM. Los compuestos calciolíticos se detectaron por su capacidad para bloquear, de una forma dependiente de la concentración, los aumentos de la concentración de Ca^{2+} intracelular producido por el Ca^{2+} extracelular.
En general, aquellos compuestos que tienen valores más bajos de IC_{50} en el ensayo del inhibidor del receptor del calcio son los compuestos más preferidos. Los compuestos que tienen una IC_{50} superior a 50 \muM se consideraron como inactivos. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen una IC_{50} de 10 \muM o más baja, los compuestos más preferidos tienen una IC_{50} de 1 \muM, y los compuestos más preferidos tienen una IC_{50} de 0,1 \muM o más baja.
(II) Ensayo de unión al receptor de calcio
Las células HEK 293 4,0-7 tranfectadas de forma estable con el receptor de calcio paratiroideo humano ("HuPCaR") se sometieron a crecimientos en escala en frascos de cultivo con tejido T180. Se obtuvo la membrana plasmática por homogeneización con polytron o glass douncing (sic) en solución tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM) en presencia de una mezcla inhibidora de la proteasa que contiene leupeptina 1 \muM, pepstatina 0,04 \muM, y PMSF 1 mM. Una parte alícuota de la membrana se congeló rápidamente y se almacenó a -80ºC. El compuesto marcado con ^{3}H se radiomarcó hasta una actividad radioespecífica de 44 Ci/mmol y se dividió en alícuotas y se conservó en nitrógeno líquido para su estabilidad radioquímica.
Una mezcla de reacción típica contiene una concentración 2 nM del ^{3}H-compuesto ((R,R)-N-4'-metoxi-t-3-3'-metil-1'-etilfenil-1-(1-naftil)etilamina) o del ^{3}H-compuesto (R)-N-[2-hidroxi-3-(3-cloro-2-cianofenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina), 4-10 \mug de membrana en solución tampón de homogeneización que contiene 0,1% de gelatina y 10% de EtOH en un volumen de reacción de 0,5 ml. La incubación se realiza en tubos de polietileno de 12 x 75 en un baño de hielo-agua. Se añaden a cada tubo 25 \mul de la muestra de ensayo en EtOH al 100%, seguido por 400 \mul de la solución tampón de incubación fría, y 25 \mul del ^{3}H-compuesto 40 nM en EtOH al 100% para tener una concentración final de 2 nM. La reacción de unión se inicia por la adición de 50 \mul de la membrana de HEK 293 4,0-7 a 80-200 \mug/ml diluida en la solución tampón de incubación, y se dejó incubar a 4ºC durante 30 min. La solución tampón de lavado es Tris-HCl 50 mM conteniendo 0,1% de PEI. La unión no específica se determina por la adición de un exceso de 100 veces de un ligando homólogo sin marcar, y es generalmente 20% de la unión total. La reacción de unión se termina por la filtración rápida sobre filtros GF/C pretratados con PEI al 1% usando un Brandel Harvestor. Los filtros se colocan en fluido de centelleo y se evalúa la radiactividad por conteo por centelleo líquido.
Ejemplos
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron o a 250 o a 400 MHz usando, respectivamente, un espectrofotómetro Bruker AM 250 o Bruker AC 400. CDCl_{3} es cloroformo deuterado, DMSO-d_{6} es hexadeuteriodimetilsulfóxido, y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se registran en partes por millón (\bullet) en relación con el estándar interno de tetrametilsilano. Las abreviaturas para los datos de la NMR son como sigue: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = aparente, br = ancho. J indica la constante de acoplamiento de NMR medida en Hertz. Los espectros de infrarrojos (IR) en longitud de onda continua se registraron en un espectrofotómetro de infrarrojos Perkin-Elmer 683, y los espectros de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR) se registraron en un espectrofotómetro de infrarrojos Nicolet Impact 400 D. Los espectros IR y FTIR se registraron en modo de transmisión y las posiciones de las bandas se registraron en longitudes de onda inversas (cm^{-1}). Los espectros de masas se determinaron en instrumentos VG 70 FE, PE Syx API III, o VG ZAB HF, usando técnicas de ionización por bombardeo de átomos rápidos (FAB) o por electronebulización (ES). Los análisis elementales se obtuvieron usando un analizador elemental Perkin-Elmer 240C. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de puntos de fusión Thomas-Hoover y no están corregidos. Todas las temperaturas se registran en grados Celsius.
Para cromatografía en capa fina se usaron placas de capa fina Silica Gel GF de Analtech y Silica Gel 60 F-254 de E. Merck. Tanto la cromatografía rápida como la cromatografía de gravedad se realizaron sobre gel de sílice Kieselgel 60 (230-400 mallas) de E. Merck. Las HPLC analítica y preparativa se realizaron en cromatógrafos de Rainin o de Beckman. ODS significa un soporte cromatográfico de gel de sílice derivatizado con octadecilsililo. Apex-ODS 5 \mu indica un soporte cromatográfico de gel de sílice derivatizado con octadecilsililo que tiene un tamaño de partícula nominal de 5 \mu preparado por Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico de ODS y es una marca registrada de YMC Co. Ltd. Kyoto, Japan. PRP-1® es un soporte cromatográfico polimérico (estireno-divinilbenceno), y es una marca registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada). Celite® es una ayuda filtrante compuesta de sílice de diatomáceas lavado con ácido, y es una marca registrada de Manville Corp., Denver,
Colorado.
Siguiendo el procedimiento general descrito antes, se han sintetizado los siguientes compuestos:
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Ejemplo 1
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina a) Éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-nicotínico
Se trata una solución de 2-fluoro-4-bromobenzonitrilo en DMF con acetato de potasio, bispinacolatoboronato (1,1 equivalentes) y PdCl_{2}(dppf) catalítico y se calienta durante 2 h a 80ºC. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añade ácido 4-bromonicotínico (1 equivalente) junto con catalizador fresco y Na_{2}CO_{3} 2 M y se agita la mezcla resultante a 80ºC durante 18 h. Se separa el disolvente y se trata el residuo con HCl 4 N/dioxano en etanol a reflujo durante 18 h. Se evapora la reacción y el residuo en acetato de etilo se lava con NaHCO_{3} (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar el éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-nicotínico.
b) Éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-hidroxi-fenil)-nicotínico
Se calienta a reflujo durante 36 h una mezcla del éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-nicotínico del Ejemplo 1a, acetato de potasio (2 equivalentes) y éter 18-corona-6 (2 equivalentes) en MeCN. Se enfría la mezcla, se añade carbonato de sodio acuoso y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se extrae la mezcla con éter (que se desprecia). Se neutraliza la capa acuosa con HCl 1 N, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Por purificación por cromatografía rápida en columna se obtiene el éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-hidroxi-fenil)-nicotínico.
c) Éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-nicotínico
Se calienta a reflujo durante 24 h una mezcla del éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-hidroxi-fenil)-nicotínico del Ejemplo 1b (1 equivalente), carbonato de potasio (2 equivalentes) y R-glicidil-3-nitrobencenosulfonato (1 equivalente) en acetona. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran para obtener el éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-nicotínico.
d) N-[(2R)-Hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del éster etílico del ácido 5-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-nicotínico del Ejemplo 1c (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
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Ejemplo 2
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 1d en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina, como su sal bis-hidrocloruro.
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Ejemplo 3
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il) etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del compuesto del Ejemplo 1c (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
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Ejemplo 4
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 3 en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
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Ejemplo 5
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 1c (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
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Ejemplo 6
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 5 en dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
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Ejemplo 7
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina a) Éster etílico del ácido 6-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-piridin-2-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a-c pero reemplazando el ácido 4-bromonicotínico con el ácido 6-bromopicolínico en el Ejemplo 1a, se obtiene el éster etílico del ácido 6-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-piridin-2-carboxílico.
b) N-[(2R)-Hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 7b (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
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Ejemplo 8
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 7b en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina como su sal bis-hidrocloruro.
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Ejemplo 9
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il) etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 7b (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
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Ejemplo 10
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 9 en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
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Ejemplo 11
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 7b (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
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Ejemplo 12
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 11 en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
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Ejemplo 13
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]-propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina a) 2-Bromo-3-metoxi-piridina
Se trata con NaH (1 equivalente) a 0ºC durante 30 min una solución de 2-bromo-3-hidroxi-piridina (1 equivalente, Aldrich Chemical Company) en THF. Se añade yoduro de metilo (1 equivalente) y se agita durante 18 h. Se evapora la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar 2-bromo-3-metoxi-piridina.
b) 3-Metoxi-piridin-2-carbonitrilo
Se trata con NaCN a 120ºC durante 18 h una solución de 2-bromo-3-metoxi-piridina del Ejemplo 13a en DMSO. Se evapora la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar 3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo.
c) 6-Bromo-3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo
Se trata una solución de 3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo del Ejemplo 13b en CCl_{4} con N-bromosuccinimida (1 equivalente) y 2,2-azobisisobutironitrilo catalítico y se calienta a reflujo durante 18 h. Se evapora la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), Na_{2}S2O_{3} al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar 6-bromo-3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo.
d) Éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-metoxi-piridin-2-il)-benzoico
Se trata una solución de 6-bromo-3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo del Ejemplo 13c en tolueno con Na_{2}CO_{3} 2 M (acuoso), ácido 4-carboxilfenilborónico (1 equivalente), etanol y (Ph3P)4Pd) catalítico y se calienta a 80ºC durante 18 h. Se evapora la mezcla de reacción y se disuelve el residuo en etanol con HCl 4 N en dioxano y se calienta a reflujo durante 18 h. Se evapora la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar el éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-metoxi-piridin-2-il)-benzoico.
e) Éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-hidroxi-piridin-2-il)-benzoico
Se trata con yoduro de litio una solución del éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-metoxi-piridin-2-il)-benzoico del Ejemplo 13d en colidina y se calienta a 120ºC durante 24 h. Se evapora la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua y se neutraliza con HCl 1 N. El precipitado resultante se recoge y se seca para dar el éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-hidroxi-piridin-2-il)-benzoico.
f) Éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-oxiranilmetoxi-piridin-2-il)-benzoico
Se calienta a reflujo durante 24 h una mezcla del Ejemplo 13e (1 equivalente), carbonato de potasio (2 equivalentes) y R-glicidil-3-nitrobencenosulfonato (1 equivalente) en acetona. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, y se concentran para dar el éster etílico del ácido 4-(6-ciano-5-oxiranilmetoxi-piridin-2-il)-benzoico.
g) N-[(2R)-Hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 13f (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
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Ejemplo 14
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 13g en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
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Ejemplo 15
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 13e (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
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Ejemplo 16
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 15 en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
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Ejemplo 17
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla del Ejemplo 13e (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente) y 1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina (1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para obtener la N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
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Ejemplo 18
Preparación de N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 5 en dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(metoxifenil)etilamina.
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Ejemplo 19
Formulación parenteral
Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de la fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Se diluye entonces esta solución con agua para inyección (hasta 100 ml). Se esteriliza después la solución por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 micras y se sella en envases estériles.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a ellas, las patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia, como si para cada publicación individual se hubiera indicado específica e individualmente que se incorpora como referencia, como si estuviera totalmente expuesta.

Claims (10)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que sigue:
5
en la que:
A representa C o N con uno o dos N en el anillo I;
D representa C o N con uno o dos N en el anillo II que está unido en la posición 4 o 5 al anillo I como se indica;
X se selecciona del grupo que consiste en CN, NO_{2}, Cl, F, y H;
Y se selecciona cuando A es C del grupo que consiste en Cl, F, Br, I y H;
Q se selecciona cuando D es C del grupo que consiste en H, R_{1}, SO_{2}R_{1}', R_{1}C(O)OR'_{1}, tetrazol, CH_{2}OH, COH, SO_{2}NR_{1}'R_{1}'', C(O)NR_{1}'R_{1}'', y NR_{1}SO_{2}R_{1}', donde R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, y alquilo opcionalmente sustituido;
R_{1}', y R_{1}'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, y alquilo opcionalmente sustituido, o R_{1}', y R_{1}'' forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
Ar es fenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido, heteroarilo o heteroarilo condensado, de tal forma que el hetero-anillo puede contener N, O o S y puede ser aromático, dihidro o tetrahidro, sin sustituir o sustituido,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor de calcio.
4. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una homeostasis ósea o mineral anormal.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que la enfermedad o trastorno óseo o mineral se selecciona del grupo que consiste en: osteosarcoma, enfermedad periodontal, consolidación de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral paraneoplásica y osteoporosis.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que la enfermedad o trastorno óseo o mineral es la osteoporosis.
7. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para elevar los niveles de la hormona paratiroidea sérica.
8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor del calcio, para co-administración con un agente anti-resorción.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que agente anti-resorción se selecciona del grupo que consiste en estrógenos, 1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3}, calcitonina, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, antagonistas del receptor de vitronectina, inhibidores de la V-H+-adenosina-fosfatasa, antagonistas src de SH_{2}, bifosfonatos y los inhibidores de la catepsina K.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente y/o vehículo farmacéutico convencional.
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