CZ2003165A3 - Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu - Google Patents
Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003165A3 CZ2003165A3 CZ2003165A CZ2003165A CZ2003165A3 CZ 2003165 A3 CZ2003165 A3 CZ 2003165A3 CZ 2003165 A CZ2003165 A CZ 2003165A CZ 2003165 A CZ2003165 A CZ 2003165A CZ 2003165 A3 CZ2003165 A3 CZ 2003165A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- added
- protecting group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- SPCXPAYQHPMHJI-MINGNZLKSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(3r)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoyl]-[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-(5-phenylpentanoylamino)propanoyl]amino]pentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)penta Chemical class N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)C(C(N)=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C(=O)[C@H](C)N1C([C@H](N)CC1)=O)C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 SPCXPAYQHPMHJI-MINGNZLKSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 4-aminophenylacetate ester Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 19
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 19
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 13
- PBFBGLBYZHLKHL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 PBFBGLBYZHLKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- HVILAGZPQDDRKH-JGVFFNPUSA-N (2s)-2-[(3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N1CC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O HVILAGZPQDDRKH-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- MIQCGTPHEVKQFF-ZXDWBDSGSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(3r)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoyl]-[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(5-phenylpentanoylamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-2-(4-aminophe Chemical compound N([C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)C(C(N)=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C(=O)[C@H](C)N1C([C@H](N)CC1)=O)C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 MIQCGTPHEVKQFF-ZXDWBDSGSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 129
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IBHQHYYCPWTWJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(benzylamino)-2-oxoethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 IBHQHYYCPWTWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GZVNKFOUQLVQCV-AADKRJSRSA-N (4S)-4-amino-2-(4-aminophenyl)-3-oxopentanamide Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)N GZVNKFOUQLVQCV-AADKRJSRSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRZBLDDHUMBLKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 WRZBLDDHUMBLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDUWQZRPGPIPBC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 BDUWQZRPGPIPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GZVNKFOUQLVQCV-RCOVLWMOSA-N (2S,4S)-4-amino-2-(4-aminophenyl)-3-oxopentanamide Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)N GZVNKFOUQLVQCV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNFKVVZSAMWRX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 WSNFKVVZSAMWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYZFXIOGAWHON-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YWYZFXIOGAWHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález popisuje způsob přípravy a konkrétněji se zabývá novým chemickým způsobem přípravy solí 5fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{ (S)—2 —[(R) 3-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu vzorce I (SEQ ID č.l) .
Dosavadní stav techniky
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I
jsou popsány v International Patent Application, publikace č. WO 97/31023 a vykazují farmakologicky užitečné vlastnosti pro použití při léčení autoimunitních onemocnění nebo poruch, jako jsou revmatoidní artritida a další onemocnění MHC třídy II zprostředkované T buňkami. WO 97/31023 popisuje jejich přípravu s využitím syntézy na tuhé fázi, to je použití polymerního nosiče k vystavení molekuly a následné odštěpení • · · · · · molekuly z nosiče. Ovšem použití metodologie syntézy na pevné fázi je nepraktické a obtížné, je-li vyžadována ve velkém měřítku. Je zde tedy potřeba nalezení alternativního způsobu výroby, který by obcházel syntézu v pevné fázi a který by dovoloval praktickou a ekonomickou výrobu solí v čisté formě. Pro výrobu ve velké měřítku je také obzvláště vhodné nalezení způsobu výroby, zahrnujícího výchozí materiály a intermediáty, vykazující fyzikální charakteristiky, které by dovolovaly snadnou izolaci v čisté formě a v dobrých výtěžcích.
Podstata vynálezu
Byl objeven způsob výroby, který nezahrnuje syntézu v pevné fázi a který je obzvláště vhodný pro výrobu solí sloučeniny vzorce I.
V jednom provedení se vynález týká způsobu výroby soli sloučeniny vzorce I, zahrnující deprotekci sloučeniny vzorce II nebo její soli:
HN^NH.Pg
kde každý Pg je nezávisle chránící skupina argininu, a R1 je vodík nebo chránící skupina aminoskupiny acetamidové jednotky.
Je vítáno, že soli získané tímto způsobem výroby, které nejsou farmaceuticky akceptovatelné, jsou přesto užitečné pro převedení na farmaceuticky přijatelné soli provedením následného postupu výměny solí. Tyto postupy pro výměnu solí jsou velmi dobře známy v oboru. Vhodné postupy výměny solí zahrnují např. iontovš-výměnné techniky, případně následované čištěním vzniklého produktu (např. pomocí kapalné chromatografie na reverzní fázi nebo pomocí reverzní osmosy). S výhodou se tento proces provádí tak, že se požadovaná farmaceuticky přijatelná sůl získává přímo bez potřeby následné iontově výměnné procedury.
Pg může být libovolná chránící skupina známá v oboru, která je užitečná pro chránění guanidinové skupiny v arginylovém zbytku. Když R1 je chránící skupina pro aminoskupinu acetamidové jednotky, může to být libovolná chránící skupina známá v oboru, která je užitečná pro chránění této skupiny. Vhodné příklady chránících skupin Pg a R1 a podmínek pro jejich odstranění jsou popsány např. v J. Jones, The Chemical Synthesis of Peptides, Claredon Press, Oxford, 1994; T. Greeve, P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wylcy & Sons, 3. vydání, 1999, a Bodanszky a Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, vydání, 1994, které jsou zde zahrnuté jako Je možné, aby chránící skupiny Pg na dvou arginylových zbytcích byly stejné nebo různé, ačkoliv výhodnější je, když jsou obě stejné. Obzvláštně preferované hodnoty pro Pg jsou nitro. Obzvláště vhodné pro R1, je když je chránící skupina, jako třeba benzyl.
S výhodou jsou obě Pg nitroskupina a R1 je vodík. Obzvláštní výhoda použití sloučeniny vzorce II, kde obě Pg jsou nitroskupina a R1 je vodík, spočívá v tom, že ačkoliv tato sloučenina je amorfní, může být získána ve velmi čistém
Springer, reference.
stavu pomocí opakovaného srážení, např. přídavkem vodného acetonu do roztoku sloučeniny DMF. Další výhoda využití konkrétní sloučeniny vzorce II je v tom, že může být získána s využitím intermediátů, které jsou samotné izolovatelné v dobrém výtěžku a čisté formě.
Když obě Pg jsou nitroskupina a R1 je vodík, nitroskupiny chránící arginylové zbytky se s výhodou odstraňují chemickou redukcí, např. katalytickou hydrogenací, katalytickou transferovou hydrogenací nebo redukcí pomocí rozpouštění kovu jako je zinek/kyselina octová nebo cín/kyselina octová. Obzvláště preferovaná je katalytická hydrogenace. Vhodné katalyzátory pro katalytickou hydrogenací zahrnují např. paladium na uhlíku, oxid platiny, paladiová čerň a soli paladia jako je acetát paladnatý. Katalytická hydrogenace se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Výběr rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel může záviset na tom, zda je vyžadována konkrétní sůl sloučeniny vzorce I. Vhodná rozpouštědla zahrnují např. vodnou kyselinu octovou, vodnou trifluoroctovou kyselinu, vodnou kyselinu mravenčí nebo vodnou minerální kyselinu a obzvláště vodnou kyselinu octovou. Použití vodné octové kyseliny (s výhodou v poměru octové kyseliny k vodě 25:1 až 3:1 v/v, výhodněji od 20:1 do 3:1 v/v nebo alternativně v poměru kyseliny octové k vodě od 1:3 do 3:1 v/v, například 1:2 v/v) je obzvláště vhodné, protože diacetátová sůl, která je preferovanou solí sloučeniny vzorce I, vzniká přímo. V preferovaném provedení rozpouštědlo zahrnuje vodnou kyselinu octovou a druhou kyselinu, která je silnější než kyselina octová. Druhá kyselina má pKa, které je nižší než pKa kyseliny octové. Vhodná druhá kyselina zahrnuje minerální kyseliny nebo výhodněji organické kyseliny jako jsou fluorované kyseliny octové, např. di- nebo tri-fluoroctové
kyseliny. S výhodou je přítomen přebytek kyseliny octové vůči druhé kyselině (např. poměr kyseliny octové ke druhé kyselině je od 2:1 do 40:1 v/v, výhodněji od 5:1 do 30:1 v/v). V tomto provedení je druhá kyselina s výhodou přítomna v ekvimolárním množství nebo výhodněji v molárním přebytku vůči sloučenině vzorce II, například od 1 do 10, výhodněji od 2 do 8 molárních ekvivalentů druhé kyseliny vůči sloučenině vzorce II. Obzvláště užitečná rozpouštědla zahrnují např. vodnou kyselinu octovou obsahující 5 ekvivalentů trifluoroctové kyseliny na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce II. Obzvláště preferovaný katalyzátor pro katalytickou hydrogenaci zahrnuje 3% až 20% paladium na aktivním uhlí, například 5% až 10% paladia na uhlíku nebo paladium na zeolitu nebo silikagelu. Katalyzátor se s výhodou používá v množství, kdy j přítomno 0,3 až 1,2% w/w paladia na sloučeninu vzorce II nebo její soli. Hydrogenace se s výhodou provádí ve vodíkové atmosféře 0 až 100 bar a s výhodou při tlaku od 0 do 10 bar a obzvláštně výhodně při tlaku 1 až 5 bar. Výhodně se katalytická hydrogenace provádí v teplotním rozsahu např. od 10 do 70 °C, s výhodou od 20 do 50 °C.
Farmaceuticky přijatelné soli, např. soli s kyselinami tvořícími fyziologicky přijatelné anionty, jako jsou soli s minerálními kyselinami, např. halogenvodíkovými kyselinami (jako je chlorovodík a bromovodík) , sulfonové a fosfonové kyseliny, a s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluoroctová a podobně.
V dalším provedení se vynález týká způsobu výroby sloučeniny vzorce II nebo její soli, zahrnující kondenzaci karboxylové kyseliny vzorce III nebo její soli
kde Pg je definován výše (a je s výhodou nitroskupina) s aminem vzorce IV
kde Pg a R1 jsou definovány výše (a s výhodou Pg je nitroskupina a R1 je vodík).
Kondenzační reakce se provádí s využitím standardních postupů známých v oboru pro kondenzaci kyselin s aminy za vzniku amidů. Tyto postupy jsou například popsány v Bodansky a Bodansky (viz výše), který je zde zahrnut jako reference. Konkrétně se kapling provádí např. v organickém rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid (DMF), dichlormethan (DCM), Nmethylpyrrolidon (NMP) nebo tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti kaplovacího činidla. Typická kaplovací činidla zahrnují například dicyklohexylkarbodiimid (DCCI), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo 1-(3-dimethylaminopropyl-3ethylkarbodiimid (EDCI) v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborátu, v přítomnosti terciální aminové báze jako je N-methylmorf olin (NMM) nebo diisopropylethylaminu (DIPEA). S výhodou se používají EDCI a HOBt v přítomnosti NMM. Když se používá jako kaplovací činidlo • · « ·
EDCI, je s výhodou ve formě adiční soli s chlorovodíkem. Když se provádí kapling v přítomnosti HOBt, HOBt se s výhodou používá ve formě monohydrátu.
Typicky se kapling provádí za nízké teploty, například v rozsahu od -5 °C do +5 °C, a reakční směs může být ponechána dosáhnout laboratorní teploty. V preferovaném provedení se kondenzační reakce provádí v DMF nebo NMP při teplotách nižších než 0 °C, například v rozsahu od 0 do -5 °C. Je obzvláště preferováno provedení kondenzace v DMF při teplotách od 0 do -5 °C. Další provedení tohoto vynálezu se týká způsobu výroby soli sloučeniny vzorce I, zahrnujícího kondenzaci karboxylové kyseliny vzorce III nebo její soli podle výše uvedené definice, s aminem vzorce IV podle výše uvedené definice za vzniku sloučeniny vzorce II nebo její soli, následované deprotekcí sloučeniny vzorce II nebo její soli, kde Pg je chránící skupina argininu a R1 je chránící skupina aminoskupiny v acetamidové jednotce (jako je benzyl) za vzniku sloučeniny vzorce I. S výhodou v tomto způsobu Pg je nitroskupina a R1 je vodík.
S výhodou se sloučenina vzorce IV generuje z její chráněné formy, např. s využitím sloučeniny vzorce V
kde Pg je definováno výše (a s výhodou je nitroskupina) , R1 je definováno výše (a s výhodou je vodík) a Pgi je chránící skupina aminoskupiny. Je důležité, že Pgi je vybrán tak, že může být selektivně odstraněn v přítomnosti Pg a R1, pokud je druhý jmenovaný vodík. Když Pg je nitroskupina a R1 je vodík arylsulfonové kyselinu nebo nebo benzyl, chránící skupina Pgi je s výhodou taková, aby mohla být snadno odstraněna za kyselých podmínek, jako třeba terc-butyloxykarbonylová (Boc) skupina. Tato chránící skupina může být potom odstraněna s využitím např. plynného chlorovodíku nebo arylsulfonové kyseliny. Vhodné kyseliny zahrnují např. toluensulfonovou výhodněji benzensulfonovou kyselinu. Je obzvláště preferováno použití benzensulfonové kyseliny k odstranění Pgi, když je tato Boc. Odstranění Pgi se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle. Vhodné inertní rozpouštědlo zahrnuje například dichlormethan, tetrahydrofuran nebo ethyl-acetát. Pokud je to potřeba, rozpouštědlo může být nahrazeno jiným jako třeba DMF nebo NMP před tím, než se provede kondenzační reakce bez dalšího čištění vzniklé sloučeniny vzorce IV. Další vhodné hodnoty pro Pg, R1 a Pgi, které dovolují selektivní odstranění Pgi v přítomnosti Pg a R1, pokud R1 je jiný než vodík, je dobře známo v oboru.
Preferovaný aspekt tohoto vynálezu je tedy způsob výroby soli sloučeniny vzorce I, který zahrnuje kroky (1) selektivní odstranění aminochránící skupiny Pgi ze sloučeniny vzorce V (s výhodou Pgi je Boc), kde Pg a R1 jsou definovány výše (s výhodou Pg je nitroskupina a R1 je s výhodou vodík nebo benzyl a obzvláště vodík) za vzniku aminosloučeniny vzorce IV podle výše uvedené definice;
(2) kondenzace aminosloučeniny vzorce IV s karboxylovou kyselinou vzorce III nebo její solí podle výše uvedené definice za vzniku sloučeniny vzorce II nebo její soli podle výše uvedené definice, a (3) deprotekce sloučeniny vzorce II nebo její soli, kde Pg je chránící skupina argininu a R1 je vodík nebo chránící skupina « ···· 4 4 4 4 4 ···· • 4 4 4 4 · · 44 * aminoskupiny acetamidové jednotky (jako třeba benzyl) za vzniku soli sloučeniny vzorce I.
S výhodou v tomto způsobu výroby Pg je nitroskupina a R1 je vodík.
S výhodou se sloučenina vzorce III nebo její sůl podle výše uvedené definice připravuje hydrolýzou esteru vzorce VI
HN^NH.Pg
VI kde R je alkyl, například (C1-C6)alkylová nebo aralkylová skupina (např. fenyl(C1-C6)alkyl jako třeba benzyl) a Pg je definováno výše (s výhodou nitroskupina). Typicky se hydrolýza provádí ve vodném bazickém prostředí, např. s využitím vodných roztoků hydroxidů alkalických kovů (jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný) a ve vhodném organickém rozpouštědle (jako je acetonitril). Hydrolýza se s výhodou provádí při laboratorní teplotě. Reakční směs se následně okyselí, např. s využitím chlorovodíkové kyseliny, za vzniku volné kyseliny. Je obzvláště výhodné použít sloučeninu vzorce VI, kde R je methyl a Pg je nitroskupina, protože bylo zjištěno, že tato sloučenina může být získána v krystalické formě. Toto zjištění je obzvláště výhodné, protože velmi napomáhá při získávání soli sloučeniny vzorce I v čistém a jednotném stavu. Sloučeniny vzorce VI může být krystalizována z přesyceného roztoku sloučeniny vzorce VI. Vznik přesyceného roztoku může být dosažen s využitím technik známých v oboru, jako např. ochlazením roztoku sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, odpařením rozpouštědla sloučeniny nebo přídavkem srážedla k roztoku vzorce VI, přičemž srážedlo je takové, z roztoku sloučeniny kterém je ve sloučenina vzorce VI nerozpustná nebo jen velmi málo rozpustná. Vhodná rozpouštědla pro krystalizaci sloučeniny vzorce VI zahrnují acetonitril, butyronitril, isobutanol nebo ethylacetát. S výhodou sloučenina vzorce VI, kde Pg je nitroskupina a R je methyl se krystalizuje z acetonitrilu.
Další preferovaná provedení tohoto vynálezu zahrnují způsob výroby definovaný ve výše uvedených krocích (1), (2) a (3), kde sloučenina vzorce III použitá v kroku (2) je získána hydrolýzou sloučeniny vzorce VI, kde R je definováno výše (s výhodou methyl) a Pg je definován výše (s výhodou nitroskupina).
Sloučenina vzorce V se získává kondenzací sloučeniny vzorce VII, kde Pg a R1 je definováno výše (s výhodou Pg je nitroskupina a R1 je vodík)
s karboxylovou kyselinou vzorce VIII nebo její solí
P^HN
OH
VIII kde Pg1 je aminochránící skupina, s výhodou Boc.
Podmínky pro provedení této kondenzační reakce jsou analogické těm, které byly popsány výše pro kondenzaci sloučenin vzorce III a IV. Směs acetonitrilu a DMF je preferovanou směsí rozpouštědel pro použití v této kondenzační reakci. S výhodou se teplota během reakce udržuje na O °C nebo níže, výhodněji je od 0 °C do -10 °C a obzvláště výhodně od 0 do -5 °C.
Alternativně se sloučenina vzorce V získává kondenzací sloučeniny vzorce XI
kde Pg a Pg1 jsou definovány výše (s výhodou Pg je nitro a Pg1 je Boc) se sloučeninou vzorce XII
kde R1 je vodík nebo chránící skupina, např. benzylová skupina.
Další aspekt tohoto vynálezu tedy zahrnuje způsob výroby jak je definován výše v krocích (1), (2) a (3), kde sloučenina vzorce V použitá v kroku (1) se získává kondenzací vzorce VII, kde Pg a R1 jsou definovány výše (s výhodou Pg je nitroskupina a R1 je vodík) s karboxylovou kyselinou vzorce VIII nebo její solí, kde Pg1 je chránící skupina aminoskupiny, schopná selektivního odstranění v přítomnosti Pg a R1, as výhodou j e Boc.
Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsob výroby popsaný výše v krocích (1), (2) a (3), kde sloučenina vzorce V použitá v kroku (1) se získává kondenzací sloučeniny vzorce XII, kde R1 je definován výše (s výhodou vodík nebo benzyl)
se sloučeninou vzorce XI, kde Pg a Pg1 jsou definovány výše (s výhodou Pg je nitroskupina a Pgl je Boc).
Sloučenina vzorce VII se s výhodou získává selektivním odstraněním aminochránící skupiny Pg2 ze sloučeniny vzorce IX o
PgjHN^A
HN^NH.Pg »NH
O^NHR1
IX kde Pg a R1 jsou definovány výše (s výhodou Pg je nitroskupina a R1 je vodík nebo benzyl, s výhodou vodík) a Pg2 je aminochránící skupina, která může být selektivně odstraněna v přítomnosti Pg a R1, jestliže R1 není vodík. Pg2 je s výhodou jedna z preferovaných chránících skupin pro aminoskupinu zmíněných výše v souvislosti s Pgi, výhodněji Pg2 je Boc, který může být odstraněn za mírně kyselých podmínek podle výše uvedeného popisu. Když Pg2 je Boc, je s výhodou odstraňován s využitím toluensulfonové kyseliny nebo ještě výhodněji s využitím benzensulfonové kyseliny.
Sloučeniny vzorce VIII,kde Pg1 je Boc, mohou být získány podle popisu v následujících příkladech provedení a další sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny analogicky. Vhodné postupy přípravy sloučenin vzorce VIII zahrnují např. hydrolýzu esteru vzorce Vlila
Pg,HN
Vlila kde Pg1 je definován výše (s výhodou Boc) například (C1-C6)alkylová nebo aralkylová fenyl(C1-C6)alkyl jako je benzyl(C1-C6)alkyl a R je alkyl, skupina (např. S výhodou R je (C1-C6)alkyl, výhodněji (C1-C4)alkyl a obzvláště methyl.
• · · ·
Hydrolýza může být typicky provedena s využitím podobných podmínek jaké byly popsány výše u hydrolýzy sloučeniny vzorce VI.
V preferovaném provedení se hydrolýza sloučeniny vzorce Vlila provádí ve vodné bazickém prostředí v rozmezí teplot od 0 do 10 °C, výhodněji od 0 °C do 5 °C.
Sloučenina vzorce Vlila může být připravena s využitím známých postupů, např. podle popisu v Příkladu 1 ve WO 97/31023 nebo postupem popsaným ve WO 99/55669. Alternativně, bylo nalezeno, že sloučenina vzorce Vlila může být připravena analogickým postupem k postupu popsanému výše, ovšem s využitím alternativného methylačního činidla, např. dimethylsulfátu.
Sloučenina vzorce XI může být získána např. hydrolýzou odpovídajícího esteru vzorce XIII
NH.Pg
OR
XIII kde Pg a Pgl jsou definovány výše a R je alkyl (např. /ClC6)alkyl nebo s výhodou (C1-C4)alkyl nebo aralkyl (např. fenyl(C1-C6)alkyl jako je benzyl). Hydrolýza může být typicky provedena za podobných podmínek jako byly popsány výše pro hydrolýzu sloučeniny vzorce VI.
Obzvláštní výhoda použití sloučeniny vzorce IX nebo XI a sloučeniny vzorce VI ve výše popsaném způsobu přípravy sloučeniny vzorce I je vtom, že sloučeniny mohou být získány ze stejných výchozích materiálů vzorce X
HNyNH.Pg .NH
O
PgjHN^Aj
X kde Pg, Pg2 a R jsou definovány výše. To má výhodu v tom, že se snižuje počet reakčních stupňů požadovaných k přípravě sloučeniny vzorce (I).
S výhodou ve vzorci X, Pg je nitroskupina, Pg2 je Boc a R je methyl, protože bylo zjištěno, že tato sloučenina je krystalická a může být tedy připravena v čistém stavu. Tato sloučenina může být krystalizována z vhodného rozpouštědla s využití postupů analogických k těm, které byly popsány pro krystalizaci sloučeniny vzorce VI. Vhodná rozpouštědla pro krystalizaci sloučeniny zahrnují např. acetonitril.
Sloučenina vzorce VI může být získána ze sloučeniny vzorce X odstraněním Pg2 a kondenzací s 5-fenylpentanovou kyselinou. V preferovaném provedení se kondenzace provádí v přítomnosti methanolu, výhodněji ve směsi methanolu a DCM. S výhodou se sloučenina vzorce VI izoluje v krystalickém stavu podle výše uvedeného popisu.
Sloučenina vzorce IX může být získána ze sloučeniny vzorce X hydrolýzou esterové funkce za vzniku karboxylové kyseliny a kondenzací takto vzniklé sloučeniny se sloučeninou vzorce XII. Hydrolýza a kondenzační reakce může být provedena s využitím analogických reakcí jako byly popsány výše. Preferovaným rozpouštědlem pro hydrolýzu a kondenzační reakci je THF.
Sloučenina vzorce XI může být získána ze sloučeniny vzorce X odstraněním skupiny Pg2, kondenzací se sloučeninou vzorce VIII a hydrolýzou esterové funkce za vzniku ···· · · * · · · · · · • · » · · ·· · karboxylové kyseliny. Hydrolýza může být typicky prováděna s využitím podobných podmínek jako byly popsány výše u hydrolýzy sloučeniny vzorce VI.
4-Aminofenylacetamid (vzorec XII, R1 je vodík) může být získána např. podle popisu ve zde uvedených příkladech. Preferovaný způsob výroby 4-aminofenylacetamidu zahrnuje kroky:
(i) esterifikace 4-aminofenyloctové kyseliny s vhodným alkoholem v přítomnosti kyseliny sírové za vzniku hydrogensulfátové soli 4-aminofenylacetátového esteru, a (ii) reakce produktu u kroku (i) s amoniakem.
Alkohol použitý v kroku (i) je s výhodou (C1-C4)alkohol jako např. ethanol nebo výhodněji methanol. Vhodná reakční teplota pro krok (i) je nižší než 30 °C, výhodněji nižší než 2 5 °C. Krok (ii) se s výhodou provádí ve vodném médiu, výhodněji ve vodném roztoku produktu z kroku (i) . Produkt kroku (i) se s výhodou izoluje v krystalické formě před provedením kroku (ii) . Produkt z kroku (i) může být krystalizován s využitím vhodného rozpouštědla, např. z methyl terč.butyletheru. Zjistili jsme, že tento preferovaný způsob výroby poskytuje 4-aminofenylacetamid ve vysokém výtěžku a v čistém stavu. Tento preferovaný způsob výroby je dalším předmětem tohoto vynálezu.
Sloučenina vzorce XII, ve které R1 je chránící skupina jako je benzyl, může být získána např. odstraněním aminochránící skupiny Z ze sloučeniny vzorce Xlla, kde Z je chránící skupina aminu popsaná výše pro Pgx (např. Boc)
kde Ri je popsán výše. Chránící skupina Z může být odstraněna s využitím analogických podmínek jako bylo popsáno pro odstranění Pgi.
Sloučenina vzorce Xlla může být připravena např. kondenzací sloučeniny vzorce Xllb se sloučeninou vzorce R1]^, kde R1 je definován výše:
kde Z je definováno výše.
Npříklad, když R1 ve sloučenině vzorce XII je benžyl, tato sloučenina může být připravena kondenzací 4(butoxykarbonylamino)fenyloctové kyseliny s benzylaminem, následovanou odstraněním Boc skupiny za kyselých podmínek. Analogické podmínky kondenzace jako jsou výše popsané podmínky kaplingu sloučenin vzorce III a IV mohou být použity v takovýchto případech. Vhodné rozpouštědlo pro tento kapling zahrnuje např. tetrahydrofuran.
Sloučenina vzorce X může být získána selektivním odstraněním Pg3 ze sloučeniny vzorce XIV kondenzací s Pg2 chráněným (S)-alaninem:
XIV kde Pg3 je vhodná chránící skupina pro aminoskupinu, která může být selektivně odstraněna v přítomnosti Pg, a R, Pg a Pg2 jsou popsány výše. Vhodné skupiny reprezentované Pg3 jsou popsány výše pro Pg2 s výhodou je to Boc skupina. S výhodou ve vzorci XIV Pg je nitroskupina a Pg3 je Boc. Je zřejmé, že Pg2 v Pg2 chráněném (S)-alaninu je chránící skupina aminu v (S)-alaninu. S výhodou Pg2 a Pg3 jsou stejné, výhodněji jsou Pg2 a Pg3 obě Boc skupina. R je s výhodou (C1-C4) alkyl, výhodněji methylová skupina.
Podmínky pro odstranění Pg3 jsou analogické podmínkám popsaným výše pro odstranění Pg2 ze sloučeniny vzorce V. Po odstranění Pg3 ze sloučeniny vzorce XIV jsou podmínky kondenzace s Pg2 chráněným (S)-alaninem analogické k podmínkám popsaným výše pro kondenzaci sloučenin vzorce III a IV. Když Pg3 je Boc skupina, je s výhodou odstraňována s využitím arylsulfonové kyseliny, s toluensulfonovou kyselinou nebo s benzensulfonovou kyselinou.
S výhodou jsou sloučeniny v krystalické formě podle výše uvedeného popisu.
Sloučenina vzorce XIV může být získána kondenzací sloučeniny vzorce XV nebo její soli a sloučeniny vzorce XVI nebo její soli:
výhodněj i obzvláště vzorce X isolovány • · · · · ·
NH
Pg3HN
OH
O
H2N
OR xv
XVI kde Pg, Pg3 a R jsou popsány výše (s výhodou Pg je nitroskupina, Pg3 je Boc skupina a R je methylová skupina). Vhodné podmínky pro kondenzaci sloučenin vzorce XV a XVI jsou analogické podmínkám použitých při kondenzaci sloučenin vzorce III a IV popsaných výše.
S výhodou je sloučenina vzorce XV terc.butyloxykarbonyl(S)-arginyl(NO2)-OH. S výhodou sloučenina vzorce XVI je alanin (C1-C6)alkylester hydrochlorid, výhodněji alaninmethylester hydrochlorid.
Překvapivě jsme shledali, že když Pg je nitroskupina, Pg3 je Boc skupina a R je methyl, sloučenina vzorce XIV je krystalická. Tato sloučenina může být izolována v krystalickém stavu krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako jsou (C1-C6)alkylacetát, např. propyl-acetát nebo nbutyl-acetát.
Je preferováno, když je sloučenina vzorce XIV izolována v krystalické formě před kondenzací s Pg2 chráněným (S)alaninem za vzniku sloučeniny vzorce X, protože to minimalizuje vznik nežádoucích nečistot. Ovšem, je-li to vyžadováno, kondenzace sloučenin XV a XVI následovaná kondenzací s Pg2 chráněným (S)-alaninem může být provedena najednou.
φφ » * · ·
Některé intermediáty vzorce II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII a XIII jsou nové a jsou dále nezávislým aspektem tohoto vynálezu. Další nezávislý aspekt tohoto vynálezu je způsob výroby těchto nových intermediátů.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů, které nejsou zamýšleny jako omezující, a ve kterých:
(i) koncentrování a odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce, (ii) operace byly prováděny při laboratorní teplotě, to jest v rozmezí od 18 do 26 °C, (iii) výtěžky, jsou-li uvedeny, jsou poskytnuty pouze pro účely čtenáře a nejsou to maximální výtěžky dosažitelné pečlivou optimalizací daného procesu, (iv) 1H NMR spektra byla získána s využitím tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu, a jsou vyjádřena jako chemické posuny (delta hodnoty) v jednotkách „parts per milion (pps) vůči TMS s využitím konvenčních zkratek pro označení většiny píků: s, singlet; d, dublet; m, multiplet; t, triplet; br, široký.
Příklad 1 (Příprava trifluoracetátové soli sloučeniny vzorce I (SEQ ID č: 1) ze sloučeniny vzorce II (Pg = nitroskupina, R1 = vodík)
5-fenylpentanoyl- (S) -alanyl- (S) -arginyl (N02) - (S) -alanyl{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl]propionyl}-(S) alanyl-(S)-arginyl (N02)-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamid (vzorec II, Pg = nitro) (SEQ ID č: 2) (0,75 g) a 5% paladium na uhlíku (0,083 g 60% mokré pasty, 6:4 suchá tuhá látka ku ««·· φ· · *>· · ·* · • · · · · ·» a « a • · > a · » · a a a · * * a a · » * a · a·· · · · a ··· · ·· *·* ·· ·· vodě) bylo přidáno do směsi octové kyseliny (6 ml), vody (2 ml) a trifluoroctové kyseliny (0,24 ml) ve skleněné tlakové nádobě a směs byla třikrát promyta s argonem při tlaku 4 bar. Směs byla poté zahřívána na 50 °C a byla naplněna s vodíkem při tlaku 4 bar. Směs byla míchána při 50 °C při tlaku 5,5 bar po dobu 3,2 5 hod. Tlaková nádoba byla poté naplněna třikrát s argonem při tlaku 4 bar. Reakční směs byla zfiltrována za horka přes vrstvu vlhké křemeliny. Nádoba a filtrační koláč byly promyty s vodou (2x4 ml). Spojené filtráty byly zkoncentrovány odpařením za vzniku bezbarvého oleje. Olej byl rozpuštěn v methanolu (25 ml) a směs byla zkoncentrována odpařením. Tato procedura byla několikrát opakována za vzniku bezbarvého oleje (0,92 g). Olej byl rozpuštěn v horkém methanolu (5 ml) a byl přidán ethylacetát (20 ml) až do vzniku bílé sraženiny. Tuhá látka byla sebrána vakuovou filtrací a byla promyta s ethyl-acetátem (5 ml) za vzniku 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl]propionyl}-(S)— alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu vzorce I (SEQ ID č: 1) jako ditrifluoracetátovou sůl (0,78 g),
1H NMR (d6-DMSO): 1,20 (m, 6H) , 1,25 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) ,
| 1,32 | (d, | 3H) , | 1,51 | (m, | 10H) , | 1,70 | (m, 3H), 2,14 | (m, 2H), 2 | ,29 |
| (m, | 1H) , | 2,57 | (t, | 2H) , | 3,09 | (m, | 4H), 3,36 (m, | 4H), 4,26 | (m, |
| 5H) , | 4,38 | (m, | 2H) , | 4,60 | (dd, | 1H) , | 7,13-7,30 (m, | 7H), 7,50 | (d, |
2H) . Di-trifluroacetátová sůl sloučeniny vzorce I může být převedena na diacetátovou sůl protlačením roztoku ditrif luoracetátové soli přes kolonu s iontoměničem v přítomnosti acetátu amonného. Vzniklý produkt může být poté čištěn s využitím kapalné chromatografie na reverzní fázi.
Příklad 2 • · · · • · · ·
(Příprava sloučeniny vzorce II (Pg = nitro, R1 = vodík) (SEQ ID č: 2) ze sloučeniny vzorce III (Pg = nitro) a sloučeniny vzorce IV (Pg = nitro, R1 = vodík) {(S)-2-[(R)-3-Amino-2-oxopyrrolidin-l-yl]propionyl}- (S) alanyl- (S) -arginyl (N02) - (S) -alanyl-4-aminofenylacetamid (vzorec IV; Pg = nitro) (5,8 g) bylo rozpuštěno v DMF (25 ml) za míchání při 21 °C. Roztok byl poté ochlazen na -3 °C až -4 °C a byl přidán N-methylmorfolin (1,5 ml) byl přidán pomalu přičemž teplota směsi byla udržována mezi -1 °C a -4 °C. Byla získána bílá sraženina. Po ukončení přídavku byla směs míchána a zahřáta na 21 °C za vzniku čirého roztoku. Pak byl přidán 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(N02) -(S) alanin (vzorec III; Pg = nitro) (3,27 g) a 1hydroxybenzotriazol monohydrát (0,63 g) a směs byla míchána při 21 °C až do získání čirého roztoku. Roztok byl poté ochlazen na -4 °C a byl po částech přidán l—(3 — dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,48 g) . Reakční směs byla míchána při -4 °C po dobu 4,75 hod. Chlazení bylo zastaveno a během 7 minut byla přidána voda po kapkách (48 ml) . Směs acetonu (48 ml) a vody (48 ml) byla přikapána během 10 minut a reakční směs byla míchána 16 hod při teplotě 21 až 25 °C. Vysrážená tuhá látka byla shromážděna vakuovou filtrací a byla promyta s vodou (90 ml), poté acetonem (2 x 90 ml) za vzniku 5-fenylpentanoyl-(S)alanyl - (S) -arginyl (N02) - (S) -alanyl -{ (S) -2- [ (R) -3-amino-2oxopyrrolidin-l-yl)propionyl}~(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) (S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu (vzorec II; Pg - nitro) (SEQ ID č; 2) (6,0 g);
| :H NMR | (dg-DMSO); 1,18 | (d, 3H), | 1,20 | (d, | 3H) , | 1,23 | (d, | 3H) , |
| 1,27 (d | , 3H), 1,31 (d, | 3H), 1,52 | (m, | 10H) , | 1,70 | (m, | 3H) , | 2,13 |
| (t, 3H) | , 2,29 (m, 1H), | 2,56 (t, | 3H) , | 3,15 | (m, | 4H) , | 3,33 | (m, |
• · · ·
4H) , 4,27 (m, 5H), 4,38 (m, 2H), 4,60 (dd, 1H), 7,13-7,29 (m, 7H), 7,51 (d, 2H).
Příprava sloučeniny vzorce IV:
{(S)-2-[(R)-3-(N-[terc-butyloxykarbonyl)amino)-2oxopyrrolidin-l-yl]propionyl}~(S)-alanyl(S)-arginyl(NO2) - (S) alanyl-4-aminofenylacetamid (vzorec V, Pg = nitro; Pgi = Boc) (5,0 g) byl míchán v nasyceném roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (90 ml) při 22 °C až 24 °C po dobu 3 hod. Pak byl reakční směsí probubláván 30 minut argon. Reakční směs byla poté zkoncentrována ve vakuu. Vzniklá tuhá látka byla triturována s ethyl-acetátem a odpařena z ethyl-acetátu a zfiltrována za vzniku {(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-lyljpropionyl} - (S) -alanyl- (S) -arginyl (NO2) - (S) -alanyl-4aminofenylacetamidu (vzorec IV; Pg = nitro) (5,92 g) .
Příklad 3 (Příprava sloučeniny vzorce V (Pg = nitro, Pgi = Boc, R1 = vodík) ze sloučeniny vzorce VII (Pg = nitro, R1 = vodík) a sloučenina vzorce VIII (Pgx - Boc) (S) -Alanyl- (S) -arginyl (NO2) - (S) -alanyl-4aminofenylacetamid (vzorec VII; Pg = nitro) (44,5 g) , (S)—2 — [(3R)-3-(N-tterc-butyloxykarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-lyl]propionová kyselina (vzorec VIII, Pgi = Boc) (21,14 g) a 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (5,93 g) byly přidány ke směsi acetonitrilu (863 ml) a DMF (128 ml). Míchaná směs byla ochlazena na -2 °C a byl pomalu přidán N-methylmorfolin (20,2 ml). Teplota směsi vystoupila na 0 °C. Směs byla znovu ochlazena na -3 °C a byl za míchání přidán l—(3 — dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (14,16 g) . Směs byla míchána 20 hod při -3 °C až -5 °C a poté byla zkoncentrována za vzniku oleje obsahujícího jemnou sraženinu. Sraženina byla zfiltrována a tuhá látka promyta • · · · s acetonitrilem. Frakce z promytí a filtrát byly spojeny a zkoncentrovány ve vysokém vakuu za vzniku oleje (132 g) . K oleji byl přidán isobutanol (860 ml) a směs byla postupně promyta s 10% vodným roztokem chloridu sodného, 1,0 M vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodným roztokem uhličitanu sodného a opět s 10% vodným roztokem chloridu sodného. Promývaci postup byl opakován až do pH finálního promývacího rztoku chloridu sodného 7. Organická fáze byla destilována, přičemž byl pravidelně přidáván isobutanol až teplota destilační hlavy dosáhla teplotu 107 °C. Roztok byl poté zfiltrován přes vrstvu křemeliny ve vyhřívaném filtru (teplota pláště 65 °C). Zfiltrovaný roztok byl opět zahřát k refluxu za vzniku čirého roztoku. Roztok byl ponechán ochladit za míchání na 66 °C, v tomto bodě bylo míchání zastaveno a směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Vysrážená tuhá látka byla zfiltrována, promyta s isobutanolem a sušena do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně při 45 °C. Byl získán {(S)-2-[(R)-3[N-tercbutyloxykarbonyl)amino-2-oxopyrrolidin-l-yl)propionyl}- (S) alanyl-(S)-arginyl (NO2)-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamid (vzorec V, Pg = nitro; Pgx = Boc) (48,5 g) ;
| XH NMR (d6-DMSO) : | 1,23 | (d, | 3H) , | 1,27 | (d, | 3H) , | 1,32 | (d, | 3H) , |
| 1,39 (s, 9H), 1,53 | (m. | 3H) , | 1,73 | (m, | 2H) , | 2,23 | (m, | 1H) , | 3,16 |
| (m, 2H), 3,31 (m, | 4H) , | 4,11 (m, | 1H) , | 4,25 (m, | 2H) , | 4,38 | (m, | ||
| 1H) , 4,55 (m, 1H), | 7,18 | (m, | 2H) , | 7,52 | (m, | 2H) . |
Příprava sloučeniny vzorce VII:
Roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (335 ml) byl přidán k terc-butyloxykarbonyl- (S) -alanyl- (S) -arginyl (NO2) - (S) -alanyl4-aminofenylacetamidu (vzorec IX, Pg = nitro; Pg2 = Boc) (43,2 g) ochlazenému v ledové lázni. Směs byla míchána 10 minut za chlazení a potom byla nechána zahřát na laboratorní teplotu. Po 7,5 hod byla směs zfiltrována a izolovaná • · ·
sraženina byla promyta s ethyl-acetátem (4 x 125 ml) . Tuhá látka byla poté sušena ve vakuu za laboratorní teploty po dobu 16 hod za vzniku (S)-alanyl-(S)-arginyl (NO2) - (S)-alanyl4-aminofenylacetamidu (vzorec VII; Pg = nitro) (44,5 g) , který byl použit bez dalšího čištění.
Příprava sloučenin vzorce VIII (Pgi = Boc)
Roztok hydroxidu sodného (1,88 M, 150 ml) byl přidán do (R)-methioninu (25,0 g, 0,166 mol) a terč.butanolu (100 ml). Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a di-terc-butyldikarbonát (41,1 g) byl přidán v jedné porci. Reakční směs byla zahřáta na 20 °C a směs byla míchána 4 hod. Směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a byl přidán 2M roztok kyseliny citrónové (128 ml), přičemž teplota byla udržována pod 5 °C. Bylo přidáno 250 ml dichlormethanu a směs byla míchána 15 minut při 25 °C. Horní vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla zachována. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (125 ml) a extrakt byl spojen s předchozí organickou fází. Spojené organické fáze byly promyty s vodou (250 ml) a destilovány při atmosférickém tlaku až do zbytkového objemu 250 ml. Roztok (obsahující Boc-(R)-methionin) byl ochlazen na 0 až 5 °C a (S)-alanin methylester hydrochlorid (25,7 g) , 1hydroxybenzotriazol hydrát (24,6 g) , 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (35,6 g) a Nmethylmorfolin (35,6 g) byly přidány zatímco teplota byla udržována pod 5 °C. Směs byla poté zahřáta na 20 °C a byla míchána 5 hod při této teplotě. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a byla přidána voda (100 ml), zatímco teplota byla udržována pod 5 °C a směs byla poté míchána 15 minut. Organická fáze byla oddělena a postupně promyta s vodou (150 ml) , 2M roztokem kyseliny citrónové (100 ml) , 20% vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml). Dichlormethan (450 ml) byl přidán do organické fáze a směs • · · ·
byla destilována za atmosférického tlaku až do získání 100 ml destilátu. Směs (obsahující Boc-(R)-Met-(S)-Ala-OMe) byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán trimethyloxoniumtetrafluorborát (25,1 g, 0,166 mol) v jedné porci přičemž teplota byla udržována na 0 až 5 °C. Směs byla ponechána zahřát na 20 °C během 30 minut a poté byla míchána další 4 hod. Pak byl přidán práškový uhličitan draselný (325 mesh, 71,9 g) a směs byla refluxována 12 hod. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a bylo přidáno 300 ml vody. Směs byla míchána 15 minut při 20 °C a zfiltrována přes fritu (porosita 3). Spodní organická vrstva filtrátu byla oddělena a promyta s vodou (300 ml). Roztok byl destilován za atmosférického tlaku až do získání 320 ml destilátu a bylo přidáno 200 ml nbutylacetátu. Roztok byl zkoncentrován při 70 až 75 °C za sníženého tlaku až do 80 ml objemu. Koncentrát byl ochlazen na 40 °C a bylo přidáno 80 ml isohexanu. Směs byla ochlazena na 20 °C, potom zahřáta na 40 °C a během 1 hod byl pomalu přidán další isohexan (320 ml). Směs byla míchána dalších 30 minut při 40 °C a poté ochlazena na 0 až 5°C a míchána další 1 hod. Suspendovaná krystalická tuhá látka byla zfiltrována, promyta s chladným isohexanem (2 x 50 ml) a sušena při 50 °C ve vakuové sušárně 8 hod za vzniku methyl (S)-2-[(R)-3-(Nterc-butyloxykarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionátu (36,5 g). Produkt (25 g) ve vodě (195 ml) byl ochlazen na 0 až 5 °C a během jedné hodiny byl přidán za míchání roztok hydroxidu sodného (47% w/w, 5,45 ml) . Po ukončení přídavku byla reakční směs míchána dalších 90 minut při 0 až 5 °C a ke chladné směsi byl během 2 hod přidán roztok hydrogensulfátu draselného (13,67 g) ve vodě (50 ml). Po další hodině byla reakční směs zfiltrována. Sebraná tuhá látka byla promyta s malým objemem vody a byla sušena ve vakuu při 40 °C za vzniku (S)-2-[(R)-3-(N-[terc-butyloxykarbonyl]amino)-2oxopyrrolidin-l-yl]propionové kyseliny (21,8 g) .
Vodná fáze byla a extrakt byl
Alternativní příprava sloučeniny vzorce VIII (Pgi = Boc)
6,13% w/w vodný roztok hydroxidu sodného (184,1 g) byl přidán do (R)-methioninu (25,0, 0,166 mol) a terč.butanolu (92,5 ml). Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán diterc.butyldikarbonát (42,2 g) ve čtyřech porcích během 45 minut. Reakční směs byla zahřáta na 20 °C a byla míchána 4 hod. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán 30% w/w vodný roztok kyseliny citrónové (164 g), přičemž teplota byla udržována na 5 °C. Bylo přidáno 250 ml dichlormethanu a směs byla míchána 15 minut při 20 °C. Horní vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla zachována extrahována s dichlormethanem (125 ml) kombinován s předchozí organickou fází. Spojené organické fáze byly promyty s vodou (250 ml) a poté se 17 hmotn.% vodným roztokem chloridu sodného (300 g). Organická fáze byla destilována za atmosférického tlaku až do zbývajícího objemu 250 ml. Roztok (obsahující Boc-(R)-methionin) byl ochlazen na -5 °C až 0 °C a byl přidán N-methylmorfolin (35,7 g) přičemž teplota byla udržována na -5 °C až 0 °C. Pak byl přidán (S)alanin methylester hydrochlorid (25,8 g), následovaný 1hydroxybenzotriazol hydrátem (24,7 g). 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (36,1 g) byl přidán ve čtyřech částech během jedné hodiny. Směs byla míchána při teplotě -5 °C až 0 °C po dobu 5 hod. Byla přidána voda (100 ml), přičemž teplota byla udržována pod 5 °C a směs byla míchána 15 minut. Organická fáze byla oddělena a promyta postupně s vodou (100 ml), 30 hmotn.% vodného roztoku kyseliny citrónové (132 g) , 9,1 hmotn.% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (110 g) a 16,7 hmotn.% vodného roztoku chloridu sodného (120 g) . K organické fázi bylo přidáno 450 ml dichlormethanu a směs byla destilována při atmosférickém tlaku až do zbývajícího objemu 500 ml. Směs (obsahující Boc-(R)-Met-(S)-Ala-OMe) byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán trimethyloxonium tetrafluoroborát (24,7 g) v jedné dávce, přičemž teplota byla udržována v rozmezí od 0 do 5 °C. Směs byla ponechána zahřát na 20 °C během 30 minut a poté byla míchána další 4 hod. Pak byl přidán uhličitan draselný (96 g) ve třech dávkách a směs byla zahřívána k refluxu 20 hod. Pak bylo přidáno 400 ml vody při zachování teploty pod 5 °C. Směs byla míchána 15 minut při 20 °C a byla zfiltrována přes vrstvu celitu (5,0 g). Spodní organická fáze filtrátu byla oddělena a promyta s vodou (300 ml). Roztok byl destilován za atmosférického tlaku až do zbytkového objemu 120 ml. Byl přidán n-butylacetát (385 ml) a roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku 100 mbar až do zbytkového objemu 205 ml. Koncentrát byl ochlazen na 60 °C a bylo přidáno 614 ml isohexanu při teplotě nižší než 55 °C. Směs byla ochlazena na 0 °C a byla míchána 1 hod. Suspendovaná krystalická tuhá látka byla shromážděna filtrací, promyta s chlazeným n-butylacetát:isohexan (32 ml: 101 ml), poté promyta s chladným isohexanem (135 ml) a poté sušena při 50 °C ve vakuové sušárně po dobu 17 hod za vzniku methyl (S)—2— ((R)-3-(N-[terč.butyloxykarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-lyl]propionátu (23,7 g);
| 'H NMR (d6-DMSO) : 1,30 | (d, | 3H), 1,40 | (s, | 9H) , | 1,80 | (m, 1H) , | |
| 2,25 (m, 1H) , | 3,20 (m, | 1H) , | 3,30 (t, | 1H) , | 3,65 | (s, | 3H), 4,10 |
| (m, 1H) , 4,65 | (m, 1H) , | 7,10 | (d, 1H). |
Produkt (70 g) v 595 ml vody byl ochlazen na 0 až 5 °C a byl přidán za míchání během jedné hodiny hydroxid lithný monohydrát (11,15 g) ve vodě (105 ml). Reakční směs byla míchána další 2 hod při teplotě 0 až 5 °C a byl k chladné • · směsi přidán roztok hydrogensíránu draselného (37,84 g) ve 140 ml vody během 2 hod. Po další hodině byla reakční směs zfiltrována. Tuhá látka byla promyta s malým množstvím vody a sušena ve vakuu při 40 °C za vzniku (S)-2-[(R)-3-(N-[tercbutyloxykarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-l-yl]propionové kyseliny (21,8 g) ;
NMR (d6-DMSO) : 1,33 (m, 3H) , 1,79 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 3,28 (m, 2H), 4,06 (q, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,09 (d, 1H).
Alternativní příprava methyl (S)-2-[(R)-3-(N-[tercbutyloxykarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-l-yl]propionátu (Sloučenina vzorce Vlila (Pgi = Boc, R = methyl))
Krok 1.1 Boc chránění D-methioninu
K D-methioninu (25,00 g, 0,168 mmol) byl přidán 6,13% w/w roztok hydroxidu sodného (176 ml, 7,0 rel obj.). K reakční směsi byl přidán terč.butanol (85,0 ml), přičemž byla ochlazena na 4 °C. Boc-anhydrid (42,18 g, 183 mmol, 1,12 mol ekv.) byl přidán ve čtyřech částech během 45 minut do reakční směsi, přičemž teplota byla udržována pod 4 °C.
Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu (22 °C) a byla míchána přes noc. Reakční směs byla ochlazena na 3 °C a byla přidána 30% w/w vodná kyselina citrónová (49,05 g kyseliny citrónové, 1,52 mol ekv., rozpuštěno ve 115 ml vody), přičemž teplota byla udržována pod 5 °C. Pak byla přidána další kyselina citrónová (15,00 g, 71,4 mmol) kvůli snížení pH na hodnotu nižší než 3. Byl přidán dichlormethan (250 ml) a reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu (22 °C) . Směs byla míchána 15 minut a reakční směs byla nechána usadit 15 minut. Spodní organická vrstva byla oddělena a zachována. Vodná vrstva byla extrahována s dihclormethanem (125 ml). Směs byla držena 15 min při 20 °C a byla ponechána usadit 15 minut. Spodní organická vrstva byla oddělena a skombinována s původní organickou fází. Byla přidána voda (250 ml) do organické fáze. Směs byla míchána 15 minut při 20 °C a poté byla ponechána usadit 15 minut. Spodní organická fáze byla oddělena a byla přidána solanka (50 g chloridu sodného, 2 rel. hmotn.%, rozpuštěno ve 250 ml vody, 250 g, 10,0 rel. obj.). Směs byla míchána 15 minut při 20 °C a byla 15 minut ponechána usadit. Spodní organická vrstva byla oddělena a poté zkoncentrována ze 440 ml na 250 ml atmosférickou destilací při teplotě lázně 62 °C. Byl přidán další dichlormethan (400 ml) a organická vrstva byla zkoncentrována na 140 ml atmosférickou destilací. Obsah vlhkosti byl 0,06 hmotn.%.
Krok 1.2: Kondenzace Boc-D-Methioninu a alanin methylesteru
Reakční směs z kroku 1.1 byla ochlazena na 4 °C a byl pomalu přidán 4-methylmorfolin (38,8 ml, 349 mmol, 2,10 mol ekv.) během 30 minut, přičemž teplota byla udržována pod 5 °C. Byl přidán alanin methylester hydrochlorid (25,80 g, 183 mmol, 1,10 mol ekv.), následovaný přídavkem HOBt.í^O (24,71 g, 161 mmol, 0,96 mol eq) . Pak byl během 1 hod ve čtyřech porcích přidán EDCI.HC1 (36,07 g, 188 mmol, 1,12 mol ekv.), přičemž teplota byla udržována pod 5 °C. Reakční směs byla míchána 5 hod při teplotě pod 5 °C a byla nechána pomalu zahřát na 20 °C přes noc. Po ochlazení na 4 °C a bylo přidáno 100 ml vody. Směs byla míchána 15 minut při teplotě nižší než 10 °C a byla ponechána usadit 15 minut. Spodní organická vrstva byla oddělena a byla přidána voda (100 ml), zatímco teplota byla udržována pod 10 °C. Směs byla míchána 15 minut a byla ponechána usadit 15 minut. Spodní organická vrstva byla oddělena a bylo přidáno 30% w/w vodná kyselina citrónová (38,50 g kyseliny citrónové, 1,20 mol ekv., rozpuštěno v 93 ml vody), přičemž teplota byla držena pod 10 °C. Reakční směs byla míchána 15 minut a byla 15 minut ponechána usadit.
Spodní organická vrstva byla oddělena a bylo přidáno 9,10% w/w vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10,0 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,71 mol ekv., ve 100 ml vody), přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Reakční směs byla míchána 15 minut při teplotě nižší než 10 °C a byla ponechána usadit 15 minut. Organická fáze byla oddělena a bylo přidáno 16,7% w/w solanky (20,00 g chloridu sodného rozpuštěného ve 100 ml vody). Reakční směs byla míchána 15 minut při teplotě nižší než 10 °C a byla ponechána usadit 15 minut. Spodní organická vrstva byla oddělena, byl přidán dichlormethan (450 ml) a směs byla zkoncentrována na 430 ml při atmosférickém tlaku. Koncentrace vody byla 0,05% w/w.
Krok 1.3: S-methylace Boc-D-Met-Ala-OMe
K reakčnímu roztoku z kroku 1.2 byl přidán dichlormethan (70 ml), polovina tohoto roztoku byla dále použita. Baňka byla naplněna s argonem a byl přidán dimethylsulfát (7,9 ml, 82,5 mmol, 1,20 mol ekv. spočteno na dipeptid). Reakční směs byla zahřívána k refluxu (42 °C) a byla míchána 27 hod.
Krok 1.4: Cyklizace
Reakční baňka obsahující reakční směs z kroku 1.3 byla spojena se zařízením na azeotropické odstraňování vody. Byl přidán uhličitan draselný (19,02 g, 138 mmol, 2,0 mol ekv.) za vzniku kaše. Reakční směs byla zahřívána k refluxu (42 °C) a byl přidán další uhličitan draselný (9,51 g, 69 mmol, 1,0 mol ekv.) po 4,25 a po 20 hod. Reakční směs byla ochlazena na 3 °C a byla přidána voda (200 ml) , přičemž teplota byla udržována pod 5 °C. Reakční směs byla zahřáta na 20 °C, míchána 15 minut a byla ponechána usadit 15 minut. Spodní organická vrstva byla oddělena a byla přidána voda (150 ml, 3,3 rel vol.) . Směs byla míchána 15 minut při 20 °C a směs • ·
byla ponechána usadit 15 minut, spodní organická vrstva byla oddělena a zachována.
Krok 1.5: Krystalizace a izolace n-Butylacetát (176 ml) byl přidán do organického roztoku z kroku 1.4 a organická fáze byla zkoncentrována na 90 ml destilací ve vysokém vakuu (teplota lázně 75 °C, tlak menší než 100 mbar). iso-Hexan (282 ml) byl přidán zatímco teplota byla udržována pod 45 °C. Vzniklá bílá sraženina byla téměř všechna rozpuštěna po zahřátí směsi k refluxu (62 °C).
Reakční směs byla ochlazena na 50 °C během 20 minut a byla 30 minut držena na 50 °C za vzniku suspenze titulní sloučeniny v krystalické formě. Reakční směs byla během 30 minut ochlazena na 4 °C a kaše byla zfiltrována a nechána zbavit matečných louhů. Koláč produktu byl promyt s předem ochlazeným (4 °C) roztokem n-butylacetátu a iso-hexanu (19 ml : 51 ml) a byl promyt iso-hexanem (68 ml). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 50 °C za vzniku methyl (S)-2-[ (R)-3N-terc-butyloxykarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-lyl]propionátu (výtěžek = 16,01 g (67%)).
Produkt byl analyzován pomocí NMR a HPLC.
Příklad 4 (Příprava sloučeniny vzorce IX (Pg = nitro, Pg2 = Boc) ze sloučeniny vzorce X (Pg = nitro, Pg2 = Boc, R = methyl)
Směs terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) (S)-alanin methylesteru (vzorec X, Pg = nitro, Pg2=Boc, R=methyl) (64,9 g) a acetonitrilu (380 ml) byla ochlazena na 16 °C a během 2 minut byl přidán l,0N roztok hydroxidu sodného (146,5 ml). Směs byla udržována při teplotě 9 až 12 °C po dobu 90 minut a poté byla nechána zahřát na 18 °C a byl přidán l,0M roztok hydrogensíranu sodného (195 ml). Byl přidán tuhý chlorid sodný (64,9 g) a organická vrstva byla • · · ·
Pak byl přidán 41-hydroxybenzotriazol oddělena a vodná fáze byla promyta s acetonitrilem. Organické fáze byly spojeny, bylo přidáno 40 ml DMF a směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C.
aminofenylacetamid (19,95 g) a monohydrát (12,83 g) , následované přídavkem 1—(3 — dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (28,0 g). Směs byla míchána za chlazení 16 hod a poté byla nechána zahřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zkoncentrována za vzniku oleje. Byl přidán isobutanol (420 ml) a roztok byl zfiltrován. K filtrátu byl přidán 10% vodný roztok kyseliny citrónové (195 ml) a poté tuhý chlorid sodný (50 g) . Organická fáze byla oddělena a promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a destilována až do získání 105 ml destilátu. Směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a tuhá látka byla zfiltrována a sušena ve vakuu při 45 °C za vzniku terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)arginyl(NO2) -(S) -alanyl-4-aminofenylacetamidu (vzorec IX, Pg2 = Boc) (65,35 g);
| XH NMR | (dg-DMSO): 1,23 (d, | 3H) , | 1,38 | (d, | 3H) , | 1,45 | (s, | 9H) , |
| 1,59 (m | , 3H) , 1,77 (m, 1H) , | 3,22 | (m, | 2H) , | 3,37 | (s, | 2H) , | 4,03 |
| (m, 1H) | , 4,36 (m, 1H) , 4,46 | i (m, | 1H) , | 7,24 | (m, | 2H) , | 7,58 | (m, |
2H) .
Příprava 4-aminofenylacetamidu (i) 4-Aminofenyloctová kyselina (22,0 g) byla přidána po částech během 15 minut za míchání do chlazeného 2,0-2,5M roztoku bezvodého chlorovodíku v methanolu (132 ml), přičemž teplota byla udržována v rozmezí od 0 °C do 10 °C. Směs byla refluxována 1 hod a byla zkoncentrována destilací za atmosférického tlaku, přičemž bylo získáno 72,6 ml destilátu. Směs byla poté ochlazena na 50 °C a byl přidán terč.butylmethylether (176 ml) zatímco teplota byla udržována • ·« · • · • · nad 35 °C. Směs byla postupně ochlazena na 2,5 °C a byla udržována při této teplotě 1 hod. Vzniklý krystalický produkt byl izolován filtrací a promyt s terč.butylmethyletherem (2 x 20 ml) a byl sušen ve vakuu při 50 °C za vzniku methyl 4aminofenylacetát hydrochloridu (28 g);
:HNMR (d6-DMSO): 3,60 (3H), 3,70 (2H), 7,36 (4H).
(ii) Methyl 4-aminofenylacetát hydrochlorid (28 g) byl přidán po částech během 15 minut do míchaného chladného roztoku vodného amoniaku (hustota 0,91 g/ml, 84 ml), přičemž teplota byla udržována na hodnotě 15 až 25 °C. Směs byla poté míchána 16 hod při laboratorní teplotě. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a byla držena při této teplotě 1 hod. Vzniklý krystalický produkt byl izolován filtrací, promyt postupně s vodou aacetonitrilem a sušen ve vakuu při 50 °C za vzniku 4aminofenylacetamidu (16,7 g) ; 1H NMR (dg-DMSO) : 3,16 (2H) , 4,85 (2H), 6,49 (2H), 6,90 (2H).
Příklad 5 (Příprava sloučeniny vzorce III (Pg = nitro) ze sloučeniny vzorce VI (Pg = nitro, R = methyl) l,0M roztok hydroxidu sodného (180 ml) byl přidán k roztoku 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl(S)-arginyl(NO2) - (S) alanin methylesteru (vzorec VI, Pg = nitro; R = methyl) (17,75 g) v acetonitrilu (180 ml) během 10 minut za míchání. Směs byla míchána 3 hod, ochlazena na 0 až 5 °C a byla pomalu přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,5 ml) kvůli adjustování hodnoty pH na 2 až 3. Směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu, potom zahřáta ke slabému refluxu a ponechána ochladit na 50 °C. Organická fáze byla oddělena a těkavý materiál byl odstraněn destilací, přičemž byl v pravidelných intervalech přidáván acetonitril až do doby, kdy v destilační hlavě bylo dosaženo teploty 81 °C. Reakční
směs byla nechána ochladit na laboratorní teplotu a byla 2 hod míchána. Směs pak byla ochlazena na 10 °C a vyloučená sraženina byla zfiltrována, promyta s acetonitrilem (2 x 15 ml) a byla sušena ve vakuu při 45 °C. Směs tuhé látky (21,8 g) , vody (100 ml) a acetonitrilu (100 ml) byla zahřívána k refluxu a byla ponechána pomalu ochladit. Směs byla ochlazena na 14 °C a vyloučená sraženina byla zfiltrována, promyta s acetonitrilem (2 x 15 ml) a sušena za vzniku 5fenylpentanoyl- (S) -alanyl- (S) -arginyl (NO2) - (S) -alaninu (17,3 g) ;
XH NMR (d6-DMSO) : 1,18 (d, 3H) , 1,27 (d, 3H) , 1,52 (m, 7H) ,
1,70 (m, 1H), 2,13 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,26 (m, 2H) , 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
Příklad 6 (Příprava sloučeniny vzorce VI (Pg = nitro, R = methyl) ze sloučeniny vzorce X (Pg = nitro, Pg2 = Boc, R = methyl)
Směs terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) (S)-alanin methylesteru (vzorec X, Pg2 = Boc; Pg = nitro; R = methyl) (79,6 g) v dichloromethanu (668 ml) byla ochlazena na 0 až 5 °C a za míchání byl přes reakční směs probubláván 90 minut bezvodý chlorovodík. Směs byla poté nechána ochladit na laboratorní teplotu. Směs byla poté promývána s argonem 90 minut. Směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C a byly postupně za míchání přidány N- methylmorfolin (101,4 ml), 5fenylpentanová kyselina (27,4 g) a 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (27,2 g) . Pak byl přidán l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (32,4 g) a teplota směsi byla udržována 15 minut při teplotě 0 až 5 °C, poté byla ponechána vystoupat na laboratorní teplotu. Směs byla míchána 16 hod, byl přidán isobutanol (417 ml) a směs byla promyta s l,0M roztokem hydrogensíranu sodného (3 x
230 ml) a uhličitanem sodným (2 x 210 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 200 ml). Organická fáze byla zkoncentrována, byl přidán ethyl-acetát (550 ml) a směs byla opět zkoncentrována. Pak byl přidán ethylacetát (550 ml) a směs byla zahřáta a nechána ochladit za vzniku krystalů. Směs byla ochlazena v ledové lázni a získané krystaly byly zfiltrovány, promyty s ethylacetátem (2 x 100 ml) a byly sušeny ve vakuu při 50 °C za vzniku 5-fenylpentanoyl-(S)alanyl-(S)-arginyl (NO2)-(S)-alanin methylester (vzorec VI, R = methyl) (75,5 g);
ΧΗ NMR (d6-DMSO) : 1,18 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) , 1,52 (m, 7H) , 1,69 (m, 1H), 2,13 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,16 (m,2H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
Příprava terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) (S)-alanin methylester (vzorec X (Pg2 = Boc; R = methyl)):
N-methylmorfolin (34,09 g) byl přidán ke směsi tercbutyloxykarbonyl- ( S ) -arginyl (NO2 ) -OH (61,98 g) , alanin methylester hydrochloridu (20,93 g) a 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (10,13 g) v dichlormethanu (750 ml) za míchání. Směs byla ochlazena na teplotu 0-5°C a byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (36,0 g) . Směs byla míchána 3 hod při teplotě 0 až 5 °C a poté 30 minut při teplotě 22 °C. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a poté byl reakční směsí probubláván bezvodý chlorovodík při teplotě 15 °C. Po 50 min byla směs zahřáta na 22 °C a promyta s dusíkem. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a za míchání byl přidán Nmethylmorfolin (92,9 g) během 10 min, přičemž teplota byla udržována pod 20 °C. Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a byl přidán terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanin (28,35 g) , následovaný přídavkem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridu (28,8 g). Směs byla míchána 15 • **· e « * ·
hod a byla zfiltrována, filtrační koláč byl promyt s dichlormethanem (50 ml) . Filtrát byl promyt s 1M hydrogensÍránem sodným (3 x 150 ml), následovaný roztokem uhličitanu sodného, poté byl sušen nad bezvodým síranem horečnatým a byl zkoncentrován odpařením za vzniku světle žluté tuhé látky. Tuhá látka byla rozpuštěna v acetonitrilu (169 ml) zahřátím k refluxu a roztok byl ponechán ochladit. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován a promyt s chladným acetonitrilem (2 x 55 ml) za vzniku terc-butyloxykarbonyl(S)-alanyl-(S)-arginyl (N02) - (S)-alanin methylesteru (59,3 g) ; 4H NMR (de-DMSO) : 1,17 (d, 3H) , 1,29 (d, 3H) , 1,37 (s, 9H) , 1,52 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m, 2H).
Příklad 7 (Příprava sloučeniny vzorce V (Pgi = Boc, Pg = nitro, R1 = benzyl) ze sloučeniny vzorce XIII (Pgi = Boc, Pg = nitro, R = methyl) přes sloučeninu vzorce XI (Pgi = Boc, Pg = nitro) (1) 1M roztok hydroxidu sodného (20 ml) byl přidán najednou do suspenze sloučeniny vzorce XIII (Pgl = Boc, Pg = nitro, R = methyl) (1,0 g) v acetonitrilu (15 ml) a směs byla míchána 16 hod. Pak byl přidán tuhý chlorid sodný (0,5 g) v jedné dávce a směs byla okyselena na hodnotu pH 2 pomocí přídavku 1M chlorovodíkové kyseliny (2,4 ml). Pak byl přidán acetonitril (5 ml) a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s acetonitrilem (2 x 10 ml) a organické fáze byly spojeny za vzniku roztoku sloučeniny vzorce XI (Pgi = Boc, Pg = nitro). Pak byl najednou přidán hydroxybenzotriazol monohydrát (0,236 g) a směs byla ochlazena na 0 až 5 °C..
(2) K roztoku N-benzyl 4-(terc-butoxykarbonylamino)fenylacetamidu (0,56 g) byl v jedné dávce přidán 4M roztok chlorovodíku v dioxanu (7 ml) a směs byla míchána 2 hod. Směs • ·*·
φ» · 4» · ·> *· * · ·· · * « • » · · « · • · · 4 · · 4 * « · · · · · «· 4·Φ ·· »· pak byl azkoncentrována a zbytek byl udržován ve vakuu po dobu 2 hod. Byl přidán acetonitril (2 ml) a zbytek ve formě kaše bylo ochlazen na 0 až 5 °C. Byl přidán N-methylmorfolin (0,8 ml) po kapkách během 1 min a směs byla míchána po dobu 5 minut.
(3) Ochlazená směs z kroku (1) byla přidána ke směsi z kroku (2) a byla přidána voda (0,5 ml) kvůli úplnému rozpuštění. Pak byl v jedné dávce přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,465 g) a vzniklá směs byla míchána při 0 až 5 °C 2 hod a poté 16 hod při laboratorní teplotě. Pak byl přidán 10% w/w roztok uhličitanu draselného (20 ml) a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s acetonitrilem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a byla zkoncentrována za vzniku světle žluté pěny, která tuhne při stání. Takto byla získána sloučenina vzorce V (Pgx = Boc, Pg = nitro, R1 = benzyl) (1,07 g).
Příprava sloučeniny vzorce XIII (Pgi = Boc, Pg = nitro, R = methyl):
Sloučenina vzorce XIII (Pgl = Boc, Pg = nitro, R = methyl) byla získána s využitím analogické procedury jako byla popsána v Příkladu 6 ze sloučeniny vzorce X (ovšem s využitím sloučeniny vzorce VIII (Pgl = Boc) namísto 5fenylpentanové kyseliny. Sloučenina vzorce X (Pg2 = Boc, Pg = nitro, R = methyl) (10,81 g) bylo odchráněno s využitím bezvodého chlorovodíku v dichlormethanu. Směs byla promývána s dusíkem 16 hod a vzniklá tuhá látka byla rozmíchána v acetonitrilu (300 ml). Směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5°C a N-methylmorfolin (8 ml) byl přidán po kapkách během 1 min a v míchání bylo pokračováno dalších 30 min. Pak byl přidán 1-hydroxybenzotriazol hydrochlorid (2,84 g) a sloučenina vzorce VIII (Pgx = Boc) (6,89 g) a směs byla míchána 5 min. Byl přidán 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,43 g) a vzniklá směs byla míchána 2 hod při teplotě 0 až 5 °C a poté 12 hod při laboratorní teplotě. Pak byl přidán vodný uhličitan draselný (10% w/v, 300 ml) a směs byla míchána 10 minut. Vodná vrstva byla extrahována s acetonitrilem (2 x 10 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a poté byla zkoncentrována na objem 50 ml. Byl přidán acetonitril (100 ml) a směs byla zahřívána k refluxu a byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Směs byla zfiltrována za sníženého tlaku a filtrační koláč byl promyt s acetonitrilem (2 x 3 0 ml) . Tuhá látka byla sušena při 40 °C ve vakuu za vzniku sloučeniny vzorce XIII (Pgx = Boc, Pg = nitro, R = methyl) (10,6 g).
Příprava N-benzyl-4-(terc-butoxykarbonylamino)fenylacetamidu Triethylamin (6,67 ml) byl přidán během 2 minut do roztoku 4-(terc-butoxykarbonylamino)fenyloctové kyseliny (10,0 g) a hydroxybenzotriazol monohydrátu (0,236 g) v tetrahydrofuranu 200 ml). Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (9,17 g) . Směs byla míchána 3 minuty a byl přikapán benzylamin (4,56 ml). Vzniklá směs byla míchána 1 hod při teplotě 0 až 5 °C a poté 48 hod při laboratorní teplotě. Ke směsi byl přidán vodný roztok uhličitanu draselného (10% w/v, 200 ml), vodná vrstva byla oddělena a
| poté byla | extrahována s THF (100 | ml) | a | spojené | organické |
| extrakty | byly promyty solankou | (2 | X | 100 ml) | a poté |
| zkoncentrovány vakuovou destilací | až | do | zbytkového objemu |
přibližně 50 ml. Byl přidán toluen (200 ml) a vzniklá směs byla odpařena dosucha vakuovou destilací za vzniku tuhé
látky. Pak bylo přidáno 250 ml toluenu a směs byla zahřáta k refluxu a nechána ochladit na laboratorní teplotu. Směs byla ochlazena s toluenem (2 x 50 ml) a poté sušena při 40 °C ve vakuu za vzniku N-benzyl-4-(terc-butoxykarbonylamino)fenylacetamidu (8,0 g) .
Příklad 8
Příprava sloučeniny vzorce IX (Pg = nitro, Pg2 = Boc) ze sloučeniny vzorce X (Pg = nitro, Pg2 = Boc, R = methyl) [alternativní syntéza terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)arginyl(NO2) -(S) -alanyl-4-aminofenylacetamidu (vzorec IX, Pg2 = Boc)]
Ke směsi terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)arginyl(N02) -(S)-alanine methylesteru (vzorec X Pg = nitro; Pg2 = Boc; R = methyl) (101 g) , vody (25 ml) a tetrahydrofuranu (905 ml) byl při 18 °C přidán roztok hydroxidu sodného (9,57 g) ve vodě (375 ml) během 10 minut. Směs byla nechána stát 18 hod při laboratorní teplotě. Byl přidán roztok hydrátu hydrogensíránu sodného (42 g) v 323 ml vody. Byl přidán chlorid sodný (97 g) , organická fáze byla odělena a ochlazena na 5 °C.
aminofenylacetamid (33,06 monohydrát (18,37 g) a
Pak byly přidány 41-hydroxybenzotriazol
1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (44,6 g) . Směs byla míchána 40 minut při 5 °C a byl přidán 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,0 g) a směs byla míchána 2 hod při teplotě 10 až 16 °C. Byl přidán chlorid sodný (160 ml) a voda (650 ml). Organická fáze byla oddělena. Byl přidán tetrahydrofuran (450 ml) a bylo nasbíráno 750 ml destilátu při následující destilaci za atmosférického tlaku. Pak byly při 60 °C přidány tetrahydrofuran (250 ml) a aceton (700 ml). Směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a bylo • · přidáno 300 ml acetonu. Tuhá látka byla zfiltrována, promyta s acetonem (3 x 100 ml) a byla sušena ve vakuu při 42 °C za vzniku terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) - (S) alanyl-4-aminofenylacetamidu (vzorec IX, Pg2 = Boc) (60,0 g);
| TH NMR (d6-DMSO) : 1,23 | (d, | 3H) , | 1,38 | (d, | 3H) , | 1,45 | (s, | 9H) , |
| 1,59 (m, 3H), 1,77 (m | 1H) | , 3,22 | (m, | 2H) , | 3,37 | (s, | 2H) , | 4,03 |
| (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , | 4, | 46 (m, | 1H) , | 7,24 | (m, | 2H) , | 7,58 | (m, |
2H) .
Příprava 4-aminofenylacetamidu:
4-Aminofenylacetamid použitý v tomto příkladu byl získán následovně:
(i) Methanol (200 ml) byl přidán k 4-aminofenyloctové kyselině (25,0 g). Pak byla přidána kyselina sírová (18,0 ml) zatímco teplota byla udržována pod 20 °C. Směs byla zahřívána k refluxu 1 hod a byla zkoncentrována destilací za atmosférického tlaku až do objemu 135 ml. Tato směs byla poté ochlazena na 50 °C a byl přidán terc-butylmethylether (275 ml) při teplotě do 45 °C. Směs byla postupně ochlazena na 0 až 5 °C a směs byla držena 1 hod při této teplotě. Vzniklý krystalický produkt byl izolován filtrací a byl promyt s chladnou směsí methanol:terc-butylmethylether (20 ml: 55 ml) a chladným terc-butylmethyletherem (75 ml) a poté sušen ve vakuu při 45 °C za vzniku methyl 4-aminofenylacetát hydrogensulfát (40,1 g) ;
NMR (dg-DMSO) : 3,61 (s, 3H) , 3,71 (s, 2H) , 7,25 (m, 2H) ,
7,35 (m, 2H).
(ii) Methyl 4-aminofenylacetát hydrogensulfát (20 g) byl přidán do 20% W/W vodného roztoku chloridu sodného (37,5 g). Byl přidán vodný amoniak (hustota 0,88 g/ml, 50 ml) obsahující rozpuštěný chlorid sodný (7,5 g) přičemž teplota • « • · byla udržována v rozmezí od 15 do 25 °C. Směs byla míchána 16 hod při teplotě 22 °C. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a byla při této teplotě držena jednu hodinu. Vzniklý krystalický produkt byl izolován filtrací, promyta s vodou (2 x 20 ml) a byl sušen ve vakuu při 45 °C za vzniku 4aminofenylacetamidu (7,2 g) ;
ςΗ NMR (d6-DMSO): 3,16 (2H), 4,85 (2H), 6,49 (2H), 6,90 (2H).
Příklad 9 (Příprava sloučeniny vzorce VI (Pg = nitro, R = methyl) ze sloučeniny vzorce X (Pg = nitro, Pg2 = Boc, R = methyl) 5-Fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(N02) -(S)-alanin methylester (vzorec VI, Pg = nitro; R = methyl) byl získán následovně:
Terč-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) - (S) alanin methylester (60,0 g) byl přidán k bezvodému roztoku benzensulfonové kyseliny (33,89 g) v dichlormethanu (600 ml). Byl přidán methanol (150 ml) a směs byla třepána a zahřívána k refluxu 21 hod. Směs byla ochlazena na -5 °C a byl přidán NMM (28,0 ml) následovaný 5-fenylpentanovou kyselinou (30,26 g) a 1-hydroxybenzotriazol hydrátem (9,89 g) , přičemž teplota byla udržována na -5 °C. Pak byl přidán roztok l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (33,74 g) v methanolu (60 ml) při teplotě -5 °C a směs byla míchána 12 hod při teplotě -5°C. Směs byla zahřáta na 20 °C a byla promyta s roztokem chloridu sodného (10,3 g) ve vodě (206 ml). Oddělená organická fáze byla promyta s roztokem chloridu sodného (10,3 g) ve 206 ml vody a methanolu (82 ml). Oddělná organická fáze byla zahřáta k refluxu a bylo získáno 350 ml destilátu. Pak byl přidán acetonitril (675 ml) a roztok byl zahříván k refluxu a bylo nasbíráno 400 ml destilátu. Směs byla poté nechána ochladit a krystalická látka byla izolována
filtrací, promyta s acetonitrilem (70 ml) a sušena ve vakuu při 40 °C za vzniku 5-fenylpentanoyl(S)-alanyl-(S)~ arginyl(NO2) -(S)-alanin methylesteru (53,25 g) ;
NMR (d6-DMSO) : 1,18 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) , 1,52 (m, 7H) , 1,69 (m, 1H) , 2,13 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,16 (m,2H) , 3,62 (s, 3H), 4,26 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
Příprava terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl(NO2) (S)-alanin methylesteru (vzorec X, Pg2 = Boc; Pg = nitro; R = methyl):
Terc-butyloxykarbonyl- (S) -arginyl (NO2) - (S) -alanin methylester (vzorec XIV, Pg=nitro; Pg3=Boc; R=methyl) (46,91 g) byl přidán k bezvodému roztoku benzensulfonové kyseliny (22,15 g) v dichlormethanu (750 ml) . Směs byla třepána a zahřívána k refluxu 6 hod. Směs byla ochlazena na -5 °C a byl přidán NMM (19,3 ml) následovaný přídavkem terc-butyloxy-karbonyl(S)-alaninu (21,95 g), 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (7,29 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (24,54 g) při teplotě -5 °C. Směs byla míchána 12 hod při -5 °C a poté byla zahřáta na 20 °C a byla dvakrát promyta s roztokem chloridu sodného (8,4 g) ve 168 ml vody. Oddělená organická fáze byla zahřáta k refluxu a bylo odebráno 660 ml destilátu. Byl přidán acetonitril (540 ml) a roztok byl zahříván k varu a bylo odebráno 280 ml destilátu, směs byla poté nechána ochladit a krystalická tuhá látka byla zfiltrována, promyta s acetonitrilem (50 ml) a sušena ve vakuu při 50 °C za vzniku terc-butyloxykarbonyl-(S)-alanyl (S)-arginyl(N02)-(S)-alanin methylesteru (45,09 g) ;
TH NMR (dg-DMSO) : 1,17 (d, 3H) , 1,29 (d, 3H) , 1,37 (s, 9H) ,
1,52 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,28 (m, 2H).
« · • · ·
Příprava terc-butyloxykarbonyl-(S)-arginyl(N02)-(S)-alanin methylesteru (vzorec (XIV) , Pg2 = Boc; Pg = nitro; R = methyl):
Míchaný roztok alanin methylester hydrochloridu (30,61 g) v dichlormethanu (950 ml) byl ochlazen na -5 °C a byl přidán NMM (54,2 ml) přičemž teplota byla udržována na -5 °C. Pak byl při teplotě -5 °C přidán terc-butyloxykarbonyl-(S)arginyl (NO2)-OH (vzorec XV, Pg=nitro, Pg3=Boc) (70,0 g) , 1hydroxybenzotriazol hydrát (16,78 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (52,61 g) . Směs byla míchána 12 hod při -5 °C a potom byla zahřívána na 20 °C a byl přidán n-butylacetát (12,6 ml). Směs byla promyta dvakrát s vodou (225 ml) a oddělená organická fáze byla zahřívána k refluxu až do získání 600 ml destilátu. Pak byl přidán nbutylacetát (700 ml) a roztok byl destilován za sníženého tlaku až do získání 530 ml destilátu. Směs byla ponechána ochladit na 22 °C a krystalická látka byla izolována filtrací, promyta s n-butylacetátem (140 ml) a byla sušena ve vakuu při 40 °C za vzniku terc-butyloxykarbonyl-(S)arginyl(NO2) -(S)-alanin methylester (80,1 g);
:Η NMR (d6-DMSO) : 1,29 (d, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,52 (m, 3H) , 1,63 (m, 1H), 3,15(m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,96 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) .
Příklad 10 (Příprava sloučeniny vzorce I ze sloučeniny vzorce V (Pgi = Boc, Pg = nitro, R1 = benzyl)
Sloučenina vzorce V (Pgx = Boc, Pg = nitro, R1 = benzyl), připravený podle Příkladu 7 může být převeden na sloučeninu vzorce IV (Pg = nitro, R1 = benzyl) a kondenzována se sloučeninou vzorce III (Pg = nitro) s využití analogického postupu k postupu popsanému v Příkladu 2. Vzniklá sloučenina • · · ·
vzorce II (Pg = nitro, R1 = benzyl) může být poté převedena na sůl sloučeniny vzorce I pomocí katalytické hydrogenace v přítomnosti Pd/C katalyzátoru s využitím analogického procesu k postupu popsanému v Příkladu 1.
• ·
Seznam sekvencí <110> AstraZeneca AB <120> Chemický proces <130> MAN <140>
<141>
<160> 2 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Umělá Sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence:peptid s modifikovanými zbytky <220>
<221> MOD_RES <222> (1) <223> 5-fenylpentanoyl-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (4) <223> [(S)-2-((R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl)propanoyl]-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (6) • · · ·
<223> Ala-4-aminofenylacetamid <400> 1
Xaa Arg Ala Xaa Ala Xaa 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Umělá Sekvence <220>
<223> Popis umělé sekvence:peptide s modifikovanými zbytky <220>
<221> MOD_RES <222> (1) <223> 5-fenylpentanoyl-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (2) <223> nitro-Arg <220>
<221> MOD_RES <222> (4) <223> [(S)-2-((R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-l-yl)propanoyl]-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (5) <223> nitro-Arg
<220>
<221> MOD_RES <222> (6) <223> Ala-4-aminofenylacetamid <400> 2
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Xaa
Claims (35)
- Patentové nároky1. Způsob výroby soli sloučeniny vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje deprotekci sloučeniny vzorce II nebo její soli kde každý Pg je nezávisle argininová chránící skupina, aR1 je vodík nebo chránící skupina aminoskupiny acetamidové j ednotky.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že chránící skupiny Pg na dvou arginylových zbytcích jsou stejné.• · · »
- 3. Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačuj ící se t i m, že obě chránící skupiny Pg jsou nitroskupina a R1 je vodík.
- 4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že nitroskupiny chránící arginylové zbytky ve vzorciII se odstraňují pomocí chemické redukce.
- 5. Způsob výroby podle nároku 4,vyznačující se tím, že chemická redukce je katalytická hydrogenace prováděná v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
- 6. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí ve vodné kyselině octové obsahující druhou kyselinu, která je silnější než kyselina octová.
- 7. Způsob výroby podle nároků 1 až 6, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina vzorce II nebo její sůl vyrábí postupem zahrnujícím kondenzaci karboxylové kyseliny vzorceIII nebo její soliHN^NH.Pg .NHOHIII s aminem vzorce IV
- 8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV připravuje postupem zahrnujícím odstranění chránící skupiny aminoskupiny Pgl ze sloučeniny vzorce V:kdePg a R1 jsou definovány v nároku 1, aPgi je chránící skupina aminoskupiny, která může být selektivně odstraněna v přítomnosti Pg a R1, pokud R1 není vodík.
- 9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce V připravuje postupem zahrnujícím kondenzaci sloučeniny vzorce VII, kde Pg a R1 jsou podle definice v nároku 1:VII « · s karboxylovou kyselinou vzorce VIII nebo její solí:Ρς,ΗΝ””’OHOVIII kde Pg1 je skupina chránící aminoskupinu.
- 10. Způsob výroby podle nároku 9,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VII připravuje způsobem zahrnujícím selektivní odstranění aminochránící skupiny Pg2 ze sloučeniny vzorce IX:HN^NH.Pg ,NH O^NHR1IX kdePg a R1 jsou definovány v nároku 9, aPg2 je aminochránící skupina, která může být selektivně odstraněna v přítomnosti Pg a R1, pokud R1 není vodík.
- 11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina vzorce IX připravuje postupem zahrnujícím kroky:(a) hydrolýza esterové funkce sloučeniny vzorce X za vzniku karboxylové kyselé skupiny:HN^NH.Pg .NH ° I H Pg2HNYANzk,NORX • « • · · · kde Pg a Pg2 jsou definovány v nároku 10 a R je alkylová nebo aralkylová skupina, a (b) kondenzace produktu z kroku (a) se sloučeninou vzorce XII:NHR1 kde R1 je vodík nebo chránící acetamidové jednotky.skupina aminoskupiny
- 12. Způsob výroby podle nároku 8,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce V připravuje postupem zahrnujícím kondenzaci sloučeniny vzorce XI kde Pg a Pgx jsou definovány v nároku 8, se sloučeninou vzorce XIINHR kde R1 je vodík nebo chránící skupina.• · ·
- 13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina vzorce XI připravuje postupem zahrnujícím hydrolýzu esteru vzorce XIII:HNyNH.PgNHXIII kdeR je alkyl nebo aralkyl,Pgx je aminochránící skupiny, která může být selektivně odstraněna v přítomnosti Pg a R1, pokud R1 není vodík, a Pg je argininová chránící skupina.
- 14. Způsob výroby podle nároku 13, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina vzorce XIII získává ze sloučeniny vzorce X, definované v nároku 11, postupem zahrnujícím kroky:(a) odstranění Pg2 ze sloučeniny vzorce X, a (b) kondenzaci produktu z kroku (a) se sloučeninou vzorce VIII, definované v nároku 9.
- 15. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III nebo její sůl připravuje postupem zahrnujícím hydrolýzu esteru vzorce VI:HNyNH.Pg .NH 'ORVI kdeR je alkyl nebo aralkyl, aPg je definována v nároku 7.
- 16. Způsob výroby podle nároku 15, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina vzorce VI připravuje postupem zahrnujícím kroky:(a) odstranění Pg2 ze sloučeniny vzorce X, definované v nároku 11, a (b) kondenzaci produktu z kroku (a) s 5-fenylpentanovou kyselinou.
- 17. Způsob výroby podle nároku 7,vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III a sloučenina vzorce IV jsou obě odvozeny od sloučeniny vzorce X jak je definováno v nároku 11.
- 18. Sloučenina vzorce II podle definice v nároku 1.
- 19. Sloučenina vzorce III podle definice v nároku 7.
- 20. Sloučenina vzorce IV podle definice v nároku 7.
- 21. Sloučenina vzorce V podle definice v nároku 8.
- 22. Sloučenina vzorce VI podle definice v nároku 15.
- 23. Sloučenina vzorce VII podle definice v nároku 9.
- 24. Sloučenina (S)-2-[(R)-3-(N-[terc-butyloxykarbonyl]amino)2-oxopyrrolidin-l-yl]propionová kyselina
- 25. Sloučenina vzorce IX podle definice v nároku 10.
- 26. Sloučenina vzorce X podle definice v nároku 11.
- 27. Sloučenina vzorce XI podle definice v nároku 12.
- 28. Sloučenina vzorce Xlla:kde R1 je chránící skupina pro aminoskupinu acetamidové jednotky, aZ1 je vodík nebo aminochránící skupina.
- 29. Sloučenina vzorce XIII podle definice v nároku 13.
- 30. Způsob výroby sloučeniny vzorce X definované v nároku 11, vyznačující se tím, že se selektivně odstraní Pg3 ze sloučeniny vzorce XIV kondenzací s Pg2 chráněným (S)-alaninem:kdeXIVPg3 je aminochránící skupina, která může být selektivně odstraněna v přítomnosti Pg,Pg2 je aminochránící skupina,Pg je argininová chránící skupina, a R je alkylová nebo aralkylová skupina.
- 31. Způsob výroby podle nároku 30, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina vzorce XIV připravuje postupem zahrnujícím kondenzaci sloučeniny vzorce XV nebo její soli a sloučeniny vzorce XVI nebo její soli:a R jsou definovány v nároku 30.kde Pg, Pg3
- 32. Způsob výroby sloučeniny vzorce VIII, definované v nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu esteru vzorce VlilaPg.HNORVlila kde Pgx je definován v nároku 9 a R je alkylová nebo aralkylová skupina.• « « »
- 33. Způsob výroby podle nároku 32, vyznačuj ící se t i m, že se hydrolýza provádí ve vodném bazickém prostředí s využitím hydrocidu lithného jako báze.
- 34. Způsob výroby 4-aminofenylacetamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:(i) esterifikace 4-aminofenyloctové kyseliny s vhodným alkoholem v přítomnosti kyseliny sírové za vzniku hydrogensulfátové soli 4-aminofenylacetátového esteru, a (ii) reakci produktu z kroku (i) s amoniakem.
- 35. Způsob výroby sloučeniny vzorce II nebo její soli, definované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci karboxylové kyseliny vzorce III nebo její soli s aminem vzorce IV iv kde Pg a R1 jsou definovány v nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0017979.6A GB0017979D0 (en) | 2000-07-22 | 2000-07-22 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003165A3 true CZ2003165A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=9896124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003165A CZ2003165A3 (cs) | 2000-07-22 | 2001-07-18 | Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040101864A1 (cs) |
| EP (1) | EP1320538A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004504405A (cs) |
| KR (1) | KR20030033001A (cs) |
| CN (1) | CN1617881A (cs) |
| AU (1) | AU2001270863A1 (cs) |
| BR (1) | BR0112652A (cs) |
| CA (1) | CA2412787A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003165A3 (cs) |
| GB (1) | GB0017979D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0400485A3 (cs) |
| IL (1) | IL153364A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000607A (cs) |
| NO (1) | NO20030317L (cs) |
| NZ (1) | NZ523217A (cs) |
| PL (1) | PL365426A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002008247A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200210247B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0130286D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0130285D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7923577B2 (en) | 2009-04-27 | 2011-04-12 | International Flavors & Fragrances Inc. | Menthylcarboxamides and their use as cooling agents |
| JP6084021B2 (ja) * | 2012-12-04 | 2017-02-22 | 富士通テン株式会社 | 表示システム、表示装置、表示方法、及び、プログラム |
| CN111848433B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-04-28 | 安徽中草香料股份有限公司 | 4-氨基苯基乙酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1155925A (en) * | 1967-02-16 | 1969-06-25 | Miles Lab | Synthesis Of Octapeptides |
| US4152322A (en) * | 1978-04-28 | 1979-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for selective reduction of nitroarginyl peptides with titanium (iii) |
| GB9702377D0 (en) * | 1996-02-23 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Peptide derivatives |
-
2000
- 2000-07-22 GB GBGB0017979.6A patent/GB0017979D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-18 CN CNA018130984A patent/CN1617881A/zh active Pending
- 2001-07-18 US US10/333,571 patent/US20040101864A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 AU AU2001270863A patent/AU2001270863A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 BR BR0112652-0A patent/BR0112652A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 MX MXPA03000607A patent/MXPA03000607A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 EP EP01949746A patent/EP1320538A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-18 HU HU0400485A patent/HUP0400485A3/hu unknown
- 2001-07-18 KR KR10-2003-7000906A patent/KR20030033001A/ko not_active Withdrawn
- 2001-07-18 CA CA002412787A patent/CA2412787A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 CZ CZ2003165A patent/CZ2003165A3/cs unknown
- 2001-07-18 PL PL01365426A patent/PL365426A1/xx unknown
- 2001-07-18 IL IL15336401A patent/IL153364A0/xx unknown
- 2001-07-18 NZ NZ523217A patent/NZ523217A/en unknown
- 2001-07-18 WO PCT/GB2001/003228 patent/WO2002008247A2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 JP JP2002514151A patent/JP2004504405A/ja active Pending
-
2002
- 2002-12-18 ZA ZA200210247A patent/ZA200210247B/en unknown
-
2003
- 2003-01-21 NO NO20030317A patent/NO20030317L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20030317D0 (no) | 2003-01-21 |
| WO2002008247A2 (en) | 2002-01-31 |
| US20040101864A1 (en) | 2004-05-27 |
| NO20030317L (no) | 2003-03-14 |
| MXPA03000607A (es) | 2003-05-14 |
| HUP0400485A2 (hu) | 2004-06-28 |
| CN1617881A (zh) | 2005-05-18 |
| BR0112652A (pt) | 2003-07-01 |
| ZA200210247B (en) | 2003-10-31 |
| HUP0400485A3 (en) | 2005-02-28 |
| AU2001270863A1 (en) | 2002-02-05 |
| PL365426A1 (en) | 2005-01-10 |
| EP1320538A2 (en) | 2003-06-25 |
| JP2004504405A (ja) | 2004-02-12 |
| WO2002008247A3 (en) | 2002-10-17 |
| IL153364A0 (en) | 2003-07-06 |
| KR20030033001A (ko) | 2003-04-26 |
| CA2412787A1 (en) | 2002-01-31 |
| NZ523217A (en) | 2004-07-30 |
| GB0017979D0 (en) | 2000-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH09512010A (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
| US5977302A (en) | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides | |
| JPH0357118B2 (cs) | ||
| US5013723A (en) | New thymopentin retro-inverso analogs and fragments thereof, a process of preparation of the new compounds and the intermediates obtained therein | |
| US6184345B1 (en) | Branched building units for synthesizing cyclic peptides | |
| US5144073A (en) | Process for preparation of dipeptides | |
| CZ2003165A3 (cs) | Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu | |
| US20240262805A1 (en) | Method for producing compound or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP3061753B1 (en) | Enantio-selective synthesis of non-natural amino acids | |
| US5502165A (en) | Process for peptide segment condensation | |
| JP2659990B2 (ja) | 結晶性キナプリルおよびその製法 | |
| AU738114B2 (en) | Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides | |
| KR20160120345A (ko) | H-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2의 액체상 합성을 위한 공정, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 | |
| RU2303602C2 (ru) | Способ получения трипептидов | |
| WO2003051909A2 (en) | Process for the manufacture of pharmaceutically acceptable salts of a compound | |
| US5200506A (en) | Process for preparing new thymopentin retro-inverso analogs and fragments thereof and the intermediates obtained therein | |
| WO2003051918A1 (en) | Solution-phase process for the manufacture of decapeptide | |
| JPH01193296A (ja) | ジペプチド | |
| JPH04356499A (ja) | 生理活性ペンタペプチドの製法 | |
| WO1999019294A1 (en) | Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides |