CZ20031676A3 - Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors - Google Patents

Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors Download PDF

Info

Publication number
CZ20031676A3
CZ20031676A3 CZ20031676A CZ20031676A CZ20031676A3 CZ 20031676 A3 CZ20031676 A3 CZ 20031676A3 CZ 20031676 A CZ20031676 A CZ 20031676A CZ 20031676 A CZ20031676 A CZ 20031676A CZ 20031676 A3 CZ20031676 A3 CZ 20031676A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
halogen
cycloalkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20031676A
Other languages
English (en)
Inventor
Guiying Li
John M. Peterson
Pamela Albaugh
Kevin S. Currie
Guolin Cai
Linda M. Gustavson
Kyungae Lee
Alan Hutchison
Vinod Singh
George D. Maynard
Jun Yuan
Linghong Xie
Manuka Ghosh
Nian Liu
George P. Luke
Scott Mitchell
Martin Patrick Allen
Spiros Liras
Original Assignee
Neurogen Corporation
Pfizer, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation, Pfizer, Inc. filed Critical Neurogen Corporation
Publication of CZ20031676A3 publication Critical patent/CZ20031676A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzimidazolových a pyridylimidazolových derivátů a zejména těch derivátů, které se váží s vysokou selektivitou a/nebo vysokou aktivitou k benzodiazepinovému místu GABAa receptorů. Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících takové sloučeniny a použití takových sloučenin k léčbě chorob centrálního nervového systému (CNS).
Dosavadní stav techniky
Superrodina GABAa receptoru představuje jednu ze tříd receptorů, přes kterou hlavní inhibitorový neurotransmiter, gama-aminobutanová kyselina, nebo GABA působí. Široce, i když nerovnoměrně, v mozku savců distribuovaná GABA, zprostředkovává mnoho ze svých účinků pomocí komplexu proteinů nazývaných GABAa receptor, který způsobuje změny v chloridové vodivosti a membránové polarizaci. Vedle toho, že jsou místem působení neurotransmiteru, řada léčiv, včetně anxiolytických a sedativních benzodiazepinů se váže k tomuto receptoru. GABAa receptor obsahuje chloridový kanálek, který se obecně, nikoli však neproměnně otevírá jako odezva na GABA a tak umožní vstup chloridu do buňky. Toto způsobuje zpomalení nervové aktivity hyperpolarizací potenciálu buněčné membrány.
GABAa receptory se skládají z pěti proteinových podjednotek. Řada cDNA pro tyto podjednotky GABAa receptoru byla klonována a byla stanovena jejich primární struktura. Zatímco tyto podjednotky sdílejí základní motiv 4 šroubovic pokrývajících membránu, existuje dostatečná rozdílnost sekvencí, aby byly klasifikovány do několika skupin. Do současnosti byly identi-
• · fikovány podjednotky 6α, 3β, 3γ,. 1ε, 1δ a 2ρ. Nativní GABAa receptory se obvykle skládají z podjednotek 2α, 2β a 1γ.
Důkazy, jako distribuce podnětů, genomová lokalizace a výsledky biochemických studií naznačují, že hlavní, v přírodě se vyskytující kombinace receptorů jsou αιβ2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2 (Mohler a kol., Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631-636).
Vazebná místa receptoru GABAa ke GABA (2 na receptorový komplex) jsou tvořeny aminokyselinami z a a β podjednotek. Aminokyseliny z podjednotek a a γ spolu tvoří jedno benzodiazepinové místo na receptor. Benzodiazepiny uplatňují své farmakologické působení interakcí s benzodiazepinovými vazebnými místy spojenými s GABAa receptorem. Vedle benzodiazepinového místa (někdy uváděné jako benzodiazepinový nebo BDZ receptor), GABAa receptor obsahuje místa interakce s některými jinými třídami léčiv. Taková místa zahrnují steroidní vazebné místo, pikrotoxinové místo a barbiturátové místo. Benzodiazepinové místo pro GABAa receptor je odlišné místo na receptorový komplex, které není shodné s místem interakce pro jinou třídu léčiv které se váží k receptoru nebo pro GABA (viz například Cooper a kol., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6. vyd. 1991, str. 145-148, Oxford University Press, New York).
V klasickém alosterním mechanismu vazba léčiva k benzodiazepinovému místu zvyšuje afinitu GABA receptoru ke GABA. Benzodiazepiny a příbuzná léčiva, která zvyšují schopnost GABA otvírat kanálky GABAa receptoru jsou známé jako agonisty nebo částečné agonisty, závisející na úrovni zvýšení GABA. Další třídy léčiv, jako jsou deriváty β-karbolinu, které okupují stejné místo a negativně ovlivňují působení GABA se nazývají inverzní agonisty. Ještě existuje třetí třída sloučenin, které okupují stejné místo jako agonisty a inverzní agonisty a má ještě malý nebo žádný účinek na aktivitu GABA.Tyto sloučeniny budou nicméně blokovat působení agonistů nebo inverzních ' agonistů a jsou uváděny jako antagonisty GABAa receptoru.
β »·»· ····· · ·
Důležité alosterické modulační účinky léčiv, působících v benzodiazepinovém místě byly pozorovány dříve a distribuce aktivit v různých receptorových subtypech je oblastí intenzivního farmakologického výzkumu. Je známo, že agonisté, které působí v benzodiazepinovém místě, vykazují anxiolytické, sedativní a hypnotické účinky, zatímco sloučeniny, které působí jako inverzní agonisté v těchto místech vyvolávají pocity úzkosti, účinky zvyšující bdělost a prokonvulzní účinky. Ačkoli jsou benzodiazepiny používány ve farmacii již dlouhou dobu jako anxiolytika, tyto sloučeniny často vykazují řadu nežádoucích účinků. Tyto účinky zahrnují poškození v poznávání, uklidnění, ataxii, zesílení účinků způsobených ethanolem a tendenci pro toleranci a závislosti na léčivech.
Ligandy selektivní vůči GABAa mohou také působit tak, že zesilují účinky některých jiných sloučenin aktivních vůči CNS. Například existuje důkaz, že selektivní inhibitory pro opětovné vychytávání serotoninu (SSRI) mohou vykazovat větší antidepresivní účinnost, když se použijí v kombinaci s ligandami selektivními vůči GABAa, než když se použijí samotné.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje benzimidazolové a pyridylimidazolové deriváty, které se váží k benzodiazepinovému místu GABAa receptorů, včetně lidských GABAa receptorů. Výhodné sloučeniny podle vynálezu se vážou s vysokou selektivitou a/nebo vysokou afinitou ke GABAa receptorům. Výhodné sloučeniny působí jako agonisté, antagonisté nebo inverzní agonisté takových receptorů. Jako takové jsou užitečné při léčbě různých chorob CNS.
Vynález tak poskytuje sloučeniny obecného vzorce I (uvedené dále) a farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I.
• ·
·· · · · · · • · · · · · »····· · • · · · · · · • ·· · · ·· ··
Vynález dále poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Vynález dále poskytuje metody léčby pacientů, kteří trpí určitými chorobami CNS účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu. Pacientem může být člověk nebo jiný savec. Léčení lidí, domácích zvířat nebo zvířat chovaných na zemědělské usedlosti trpícími chorobami CNS účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu je zahrnuto do předkládaného vynálezu.
V odděleném aspektu předkládaný vynález poskytuje metody zesílení účinků dalších sloučenin aktivních na CNS. Tyto metody zahrnují podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu spolu s jinou sloučeninou aktivní na CNS.
Dále se předkládaný vynález týká použití sloučenin podle vynálezu jako sond pro umístění GABAa receptorů v tkáňových sekcích.
V prvním aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V tomto aspektu Ζχ je dusík nebo CRi; Z2 je dusík nebo CR2;
Z3 je dusík nebo CR3; a Z4 je dusík nebo CR4; s podmínkou, že ne více než dvě skupiny Ζχ, Z2, Z3 a Z4 jsou dusík.
Dále, v obecném vzorci I,
Riz- R2z R3 a R4 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří
i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogenalkyl a halogenalkoxyskupina, ii) alkyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, (cykloalkyl) alkyl, -NH(R10), -N (R10) (Rn), hýdroxyalkyl, amino• · φ · ······· ··· · ··» ·· ·· ·» alkyl, (R10) NHalkyl-, (Ri0) (Rn) Nalkyl-, alkanoyl, alkoxykarbonyl, (heterocykloalkyl)alkyl, alkylsulfonyl, alkylthioskupina, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o, kde Rio a Rn se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl) alkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl a mono a dialkylaminoalkyl; a iii) skupina obecného vzorce
kde G je vazba, alkyl, -0-, -C(=0)- nebo -CH2C(=O)- a RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 kruh nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje O, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, nebo 4 skupinami R20, iv) skupina obecného vzorce
kde J je N, CH nebo C-alkyl a RB a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl, heteroaryl a mono a dialkylaminoalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny a alkylové skupiny; RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
a) jednu nebo více dvojných vazeb, • 4 • ·
• ······ · • · 4 4 4 4 4«
444 4 · · 4 4 4 · · • ··· · · · · • · 4 4 « · «4 44
b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, S02 nebo N-RD, kde RD je vodík, Ari, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo Arialkyl; kde Ari je aryl nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny a alkylové skupiny;
c) jeden nebo více substituentů R2o;
v) -OC{=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRe,
-C(=O)NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF,
-NHC(=O)RE, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -HC=N(alkoxyskupina),
-HC=N (alkyl) , -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE a -NRES(O)mRF, kde m je 0, nebo 2, a
Re a Rf se nezávisle vyberou při každém výskytu z alkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, alkoxyskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, arylu, heteroarylu, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R30;
R20 se nezávisle v tomto aspektu vynálezu vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří: halogen; hydroxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; aminoskupina; alkyl; alkoxyskupina, případně substituovaná s aminoskupinou, mononebo dialkylaminoskupinou; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; cykloalkylalkoxyskupina; alkenyl; alkynyl; halogenalkyl; oxoskupina; halogenalkoxyskupina; mono- nebo dialkylaminoskupina; aminoalkyl; a mono- a dialkylaminoalkyl;
R30 se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkyl, alkoxyskupina případně substituovaná s aminoskupinou mono- nebo dialkylaminoskupinou, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, oxoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aminoalkyl a mono- a dialkylaminoalkyl;
• · ·· ····
R5 znamená atom vodíku nebo halogenalkyl; nebo
R5 znamená alkyl, cykloalkyl nebo (cykloalkyl)alkyl, přičemž každý z nich může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a každý je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R30 nebo
R5 znamená aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogenalkyl, aminoskupina, -NH(Rio), -N(Rio) (Ru) , karboxamidoskupina, (R10)NHkarbonyl, (Rio) (Ru)Nkarbonyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkyl, alkoxyskupina, případně substituována aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, cykloalkyl, cyklolalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, aminoalkyl a mono- nebo dialkylaminoalkyl;
Q znamená -C (R6) (R7) nebo kyslík, s podmínkou, že Q není kyslík, když X2 je dusík.
R6 a R7 znamenají nezávisle vodík, fluor nebo alkyl.
Skupina:
představuje 5 až 7 členný heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh, obsahující až 4 heteroatomy, vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž uvedený 5 až 7 členný heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh je substituován na každém atomu uhlíku skupinou R a na každém atomu dusíku přístupném k substituci skupinou R', kde
R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, karboxamidoskupina a 3- až 7členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou ·· ···· nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou, být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylu a alkoxyskupiny;
R' se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří alkyl, vodík, cykloalkyl, cykloalkyl(alkyl) a 3až 7-členné heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, přičemž tyto 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny jsou případně dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylu a alkoxyskupiny;
Xi a X2 nezávisle představují dusík, uhlík nebo CH;
Y je dusík, kyslík, uhlík, -CH-, -CH2- nebo tato skupina není přítomná;
W znamená aryl nebo heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, -S(O)mRE a -0RE, kde R30 a RE mají význam definovaný shora a m je 0, 1 nebo 2.
Podrobný popis vynálezu
Vedle sloučenin obecného vzorce I, popsaných shora, předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Ri, R2, R3 a R4 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří
i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Ci-C6)alkyl a halogen(CiC6) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, alkynyl, ( (C3-C8) cykloalkyl) (C1-C4) alkyl,
-NH(Rio), -N(Rio) (Rn) , hydroxy (Ci-C6) alkyl, amino (Ci~C6) alkyl, (R10)NH(Ci-C6) alkyl-, (R10) (Rn) N (Cx-C6) alkyl-, (Ci-C6) alkanoyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl, (Οχ-Οβ) alkylthio, • 4* ·····« 9 • 44 ··· ··· • ···· · ······ · • · 444 4444 ρ ··· · ··· ·· ·· ·· mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino karbonyl, heterocykloalkyl, (heterocykloalkyl)Ci-C4alkyl, aryl a heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o, kde Ri0 a Rn se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří (Ci~C6) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-Ca) cykloalkyl, (C3-Ca) cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci~
C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl a mono a di (Ci-C6) alkylaminoalkyl; a iii) skupina obecného vzorce
kde G je (Ci-C6) alkyl, -0-, -C(=0)- nebo -CH2C(.=O)- a
RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 kruh nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 3 až 8 atomů v kruhu a každý kruh obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, iv) skupina obecného vzorce-
kde J je N, CH nebo C- (Ci-C6) alkyl a RB a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-Ce) alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-Cecykloalkyl) (C3.-C4) alkyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl (C1-C4) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, heteroaryl a mono a di (CiC6) alkylamino (Ci~C6) alkyl, přičemž každá z těchto skupin je·' případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny a (Ci-C6) alkylové skupiny; nebo RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10·· φφφφ ♦ · · ···♦·· « • · · φφφ φφφ • φφφφ φ φ φ φ · φ · φ φ · ·····«· ίο ......... *’ ” členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
a) jednu nebo více dvojných vazeb,
b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, S02 a N-RD, kde RD je vodík, Ari, (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo Arx (Ci-C6) alkyl; kde Ari je aryl nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, (Οι-Οβ) alkoxyskupiny a (Ci-Ce) alkylové skupiny;
c) jeden nebo více substituentů R20;
v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRe,
-C(=0)NReRf, -S(O)nRE, -S(O)oNH2, -S(O)nNHRE, -S (O) nNRERF,
-NHC(=O)Re, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -HC=N(Ci-C6alkoxy) , -HC=N(CiC6) alkyl, -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE a -NRES(0)raRF, kde m je 0, 1 nebo 2, a
RE a Rf se nezávisle vyberou při každém výskytu z (Ci-C6) alkylu, (C3-C8) cykloalkylu, heterocykloalkylu, (Οχ-Οε) alkoxyskupiny, mono- nebo di (Ci-Ce) alkylaminoskupiny, arylu a heteroarylu, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R30;
R2o se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Cx~C6) alkoxyskupina, případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkoxyskupina, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, halogen (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci~C6) alkoxyskupina, oxoskupina, mono- nebo di(Ci-C6)alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Οχ-Οβ) alkylamino (Cx-C6) alkyl;
R30 se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Οχ-Οβ) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo di(Cx-C6)00 0000
0 0 0 0« · ♦ · 0 t >>· · · 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 9 0 0
090 09 90 09 alkylaminoskupinou, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkoxyskupina, heterocykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci~
Cg) alkoxyskupina, oxoskupina, mono- nebo di (Cx-Cg) alkylaminoskupina, amino (Ci~C6) alkyl a mono- a di (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkyl;
R5 znamená atom vodíku .nebo halogen (Οχ-Cg) alkyl; nebo R5 znamená (Οχ-Οβ) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl nebo (Ο3-Ο8)cykloalkyl (C1-C4) alkyl, přičemž každý z nich může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a každý je případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami R30 nebo
R5 znamená aryl, aryl (C1-C4) akyl, heteroaryl nebo heteroaryl (C1-C4) alkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen (Οχ-Οβ) alkyl, aminoskupina, -NH(R10),
-N(Rio) (Ru) , karboxamidoskupina, NH (R10) karbonyl,
N (R10) (Ru) karbonyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina případně substituována aminoskupinou nebo mono- nebo di (Cx-Cg) alkylaminoskupinou, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cyklolalkyl (Cx-C4) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkoxyskupina, heterocyklo (Cx~C4) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, halogen (Cx-C6) alkyl, amino (Cx-C6) alkyl a mono- nebo di (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkyl;
Q znamená -C(Rg) (R7) nebo kyslík, s podmínkou, že Q není kyslík, když X2 je dusík;
Rg a R7 znamenají nezávisle vodík, fluor nebo (Cx-C6) alkyl;
Skupina:
Y
X x\ w představuje 5- až 7-členný heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh, obsahující až 4 heteroatomy, vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž uvedený 5- až 7- členný heteroarylový nebo ·· φφ Φ···
φ · φφφ φ
• φ φφφφ φ •
φ φ
φ heterocykloalkylový kruh je substituován na každém atomu uhlíku skupinou R a na každém atomu dusíku přístupném k substituci skupinou R';
R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, aminoskupina, (Οχ-Οε) alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-Cg) alkynyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3~C8) cykloalkyl, (C3-Cs) cykloalky (C1-C4) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogenalkoxyskupina, karboxamidoskupina a 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny.
R' se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalky (C1-C4) alkyl a 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny.
Xi, X2, W a Y mají význam definovaný pri obecný vzorec I shora.
Takové sloučeniny budou uváděny jako sloučeniny obecného vzorce IA.
Zvláštní aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce II
\
Vzorec II ·· ···· • · ···· ·
V obecném vzorci II proměnné Zi, Z2, Z3, Z4, Rs, Q, Xi, X2 a W mají význam uvedený pro obecný vzorec I, výhodněji pro obecný vzorec IA;
X3 a X4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři uhlik, CR, N, 0, S NH a N(Ci-C6)alkyl; s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Xlz X2, X3 a X4 je uhlík nebo CR; a
R se nezávisle vybere při každém výskytu z vodíku, halogenu, aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylu, (C1-C6) alkoxyskupiny, (C3-C8) cykloalkylu, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-Cg) alkylu, (C2-C6) alkenylu, (C2-C6) alkynylu, halogen (Ci-C6) alkylu, halogen (Ci-C6) alkoxyskupiny, karboxamidoskupiny a 3- až 7-členných karbocyklických nebo heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce IA a obecného vzorce II, kde Zi, je CRi, Z2 je CR2, Z3 je CR3 a Z4 je CR4.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce Ia a obecného vzorce II, kde jedna a pouze jedna ze skupin Zi, Z2, Z3 a Z4 je dusík.
Dalším zvláštním aspektem vynálezu je poskytnutí sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce IA a obecného vzorce II, kde Zi je CRi, Z4 je CR4 a pouze jedna ze skupin Z2 a Z3 je dusík.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce IA a obecného vzorce II, kde:
i) X2 je uhlík; a Q je kyslík;
ii) X2 je N; a Q je C(R6) (R?) ;
9 9 iii) X2 je uhlík; a Q je C(R6) (R7) ;
iv) Xi je uhlík; X2 je N; a Q je C(RS) (R7) ;
v) Xi je dusík; X2 je uhlík; a Q je C(Rg) (R7) ; nebo kde vi) a Q je C (R6) (R7) .
Pro každou z možností i) až vi) jsou výhodné ty sloučeniny, kde Ζχ je CRx, Z2 je CR2, Z3 je CR3 a Z4 je CR4. Pro každou z možností i) až vi) jsou výhodné ty sloučeniny, kde jedna a pouze jedna ze skupin Ζχ, Z2, Z3 a Z4 je dusík. Pro každou z možností i) až vi) jsou zejména výhodné ty sloučeniny, kde Ζχ je CRx a pouze jedna ze skupin Z2 a Z3 je dusík.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce III a obecného vzorce IV:
kde R, Rlz R2, R3, R4, R5, Q a W mají význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodněji v obecném vzorci IA.
Zvláštní sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, kde Q je C(R6) (R7) .
Výhodné sloučeniny obecného vzorce IV zahrnují ty sloučeniny, kde R6 a R7 jsou vodík, methyl nebo fluor a ostatní jsou ethyl nebo kde jedna ze skupin R6 a R7 je vodík, methyl nebo fluor a zbývající je ethyl.
Další sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce III nebo obecného vzorce IV, kde R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří:
• ······ · • · · · · ··· ····· ·· · · · · · • · * · ···· • ··· ·· ·· ··
i) vodík, halogen, (Ci~C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, halogen (Ci~C6)alkyl, halogen (Οχ-Οβ) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny.
Q v obecném vzorci III je C (Re) (R7) ·
V obecném vzorci III a IV jsou Ri, R2, R3 a R4 nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci~C6)alkyl, (Ci-Ce) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~
C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci~C6) alkoxyskupina, mono nebo di (Ci-Ce'1 alkylaminoskupina, amino (Ci-Ce) alkyl a mono- a di(Ci~
C6) alkylamino (Ci-Ce) alkyl;
R5 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Cj-Ce) alkyl; a
W znamená fenyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl nebo pyrimidinyl, kde R30 má význam uvedený v obecném vzorci I, výhodněji R30 má význam uvedený pro obecný vzorec IA.
Předkládaný vynález zejména zahrnuje sloučeniny obecného vzorce III a obecného vzorce IV, kde R, Ri, R2, R3, R4, R5, Q a W mají význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodněji v obecném vzorci IA, a
W znamená 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde 6-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(-O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0Re nebo kde • · φφ φφφφ φφφ φφφφ φ φ · φφφ φφφ φφφ φ φφφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
W znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,
-C(=O)NRERE, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0RE.
V těchto provedeních vynálezu m je 0, 1 nebo 2 a RE má význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodněji RE má význam uvedený v obecném vzorci IA a R30 má význam uvedený v obecném vzorci IA.
V dalším aspektu jsou sloučeniny obecného vzorce III nebo obecného vzorce IV ty, ve kterých jedna ze skupin R2 nebo R3 má význam uvedený v obecném vzorci I, výhodněji v obecném vzorci IA.
V tomto aspektu vynálezu,
R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci~C2) alkyl;
Ri, R4 a zbývající R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Cj-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (C^-Ce) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cs) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino(Ci-C6) alkyl;
Rs znamená (Ci-Ce) alkyl; a
Q (v obecném vzorci III) je CH2 a R6 a R7 v obecném vzorci IV jsou vodík; a
W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30, kde R3o má význam uvedený v obecném vzorci I, výhodněji v obecném vzorci IA.
Ještě další výhodné skupiny W jsou 4-pyrimidinyl, 5-halogen-2-pyrimidinyl, 3,6-dihalogenpyrimidin-2-yl a 2,6-, 4,6- a ·· 0000 ··· 0000 ·« « 0 0 0 0 · 0 ··· • 0000 0 000··· · * · 0 0 0 ···· ··· 0 000 00 «· ··
5,6- dihalogenpyridin-2-yl. Další výhodné W skupiny jsou fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z (Ci~C2) alkylu, (Ci-C2) alkoxyskupiny, aminoskupiny, halogenu, trifluormethylu nebo kyanové skupiny. Ještě další výhodné W skupiny jsou 2-thiazolylové skupiny, nesoucí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané z (Ci~C2)alkylu, aminoskupiny, (Ci-C3)alkylu, hydroxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce III nebo obecného vzorce IV, kde
R se vybere nezávisle při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci~C2)alkyl;
Ri, R4 a jedna ze skupin R2 a R3 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, trifluormethyl, (Ci-C2)alkyl a kyanoskupina;
Další ze skupin R2 a R3 mají význam uvedený pro obecný vzorec I, výhodněji pro obecný vzorec IA; a
R5 znamená (Ci-Cě) alkyl a výhodněji (C2-C4) alkyl.
Výhodně jsou Ri a R4 vodík;
Výhodné skupiny R se nezávisle vyberou z vodíku a (C1-C3)alkylu, výhodněji z vodíku a methylu, nejvýhodněji jsou vodík.
Výhodněji jsou skupiny R5 ethyl a n-propyl.
V tomto aspektu,
Q (v obecném vzorci III) je CH2 a R6 a R7 v obecném vzorci IV jsou vodík; a
W je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiný, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci~C2)halogenalkylu, (Ci-C2) alkylu, (Ci-C2) alkoxyskupiny nebo výhodněji
W je 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridyl. Takové sloučeniny se uvádějí jako sloučeniny obecného vzorce III-A a obecného vzorce IV-A.
·· *· ···· • · ···· · • · ······· 18 .............
Zvláštní aspekt předkládaného vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce III-A a obecného vzorce IV-A, kde:
jedna ze skupin R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci~C6) alkylamino(Ci-C6) alkyl;
další ze skupin R2 a R3 se vyberou ze skupiny, kterou tvoří
i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-Cě) alkyl a halogen (Ci-Cé) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkyl,
-NH(R10), -N(R10) (Ru), (R10)NH(Ci-C6) alkyl, (R10) (Ru) N (Cx-C6) alkyl, (heterocykloalkyl)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty R2o; a R20 má význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodněji R2o má význam uvedený v obecném vzorci IA.
V tomto aspektu výhodné sloučeniny obecného vzorce III-A a IV-A zahrnují ty sloučeniny, kde R2 a R3 je vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (CiC3)alkyl, (Ci-C2) alkoxyskupina, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, trifluormethyl nebo mono- nebo di (Ci-C2) alkylaminoskupina a zbývající je vodík, halogen, (C1-C3)alkyl, výhodně vodík nebo methyl. Výhodnější sloučeniny obecného vzorce IV-A zahrnují ty sloučeniny, kde R2 je vodík, halogen, výhodněji fluor, chlor, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci~C2) alkyl nebo (Ci-C2) alkoxyskupina a R3 je vodík nebo methyl. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce IV-A zahrnují ty sloučeniny, kde R2 je vodík, • · · · · · methyl nebo ethyl a R3 je vodík, halogen, výhodněji fluor nebo chlor, kyanoskupina, aminoskupina nebo (C1-C3)alkoxyskupina.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce III-A a obecného vzorce IV-A, kde:
jedna ze skupin R2 a R3 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (0χ-06) alkyl, (Οχ-Οε) alkoxyskupina, (C3-Cg) cykloalkyl, (03-08) cykloalkyl (Οχ-Οε) alkyl, halogen (Οχ-Οε) alkyl, halogen (Οχ-Οε) alkoxyskupina, mono- nebo di (0χ-06) alkylaminoskupina, amino (Οχ-Οε) alkyl a mono- a di (0χ-06) alkylamino (0χ-06) alkyl;
další ze skupin R2 a R3 se vyberou ze skupiny, kterou
kde J je N, CH nebo C- (Οχ-Ο6) alkyl a
Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Οχ-Οε) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (0χ-04) alkyl; nebo
RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
a) jednu nebo více dvojných vazeb,
b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, SO2 a N-RD, kde RD je vodík nebo (Οχ-Οε) alkyl,
c) jeden nebo více substituentů R20; a
R20 má význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodněji R20 má význam uvedený pro R2o v obecném vzorci IA.
Vynález také poskytuje sloučeniny obecného vzorce III-A a obecného vzorce IV-A, kde:
R2 a R3 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Οχ···· ·
C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino (C!-C6) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
další ze skupin R2 a R3 se vyberou ze skupiny, kterou tvoří kde G je vazba nebo C-(Ci-Ce) alkyl;
Ra je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20; a
R2o význam uvedený pro RA v obecném vzorci I nebo výhodněji R2o má význam uvedený pro definici R20 v obecném vzorci IA.
Výhodně se RA vyberou ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o·
Další sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce III-A nebo IV-A, kde:
jedna ze skupin R2 a R3 se zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C8) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-Cs) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci-CH alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci~C6) alkylamino (Ci-Ce) alkyl; a zbývající ze skupin R2 a R3 je -HC=N-OH nebo -HC=N (Ci-C6alkoxy) .
Dalším aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce IA a obecného vzorce II, kde jedna, a pouze jedna ze skupin Zi je CRi, Z4 je CR4 a buď jedna ze skupin Z2 nebo Z3 je dusík; a
i) W znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C (=0) ORe, -C(=0)NHRe, -C(=0)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0RE nebo kde ii) W znamená 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde 6-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=0)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0Re; kde
R30 a Re mají význam uvedený pro tyto skupiny v obecném vzorci I nebo výhodně pro IA a m je 0, 1 nebo 2.
Vynález tak zahrnuje sloučeniny představované obecným vzorcem V a obecným vzorcem VI
kde R, Ri, R2, R3, R4, R5 a Q mají význam uvedený pro obecný vzorec I nebo výhodněji pro obecný vzorec IA a W je 5-členná heteroarylová skupina popsaná shora.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny obecného vzorce V a obecného vzorce VI, kde • ·
R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří
i) vodík, halogen, (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkyl (Ci“C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, halogen (Cý-Cg) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny;
Ri, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Cý-Cg) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Cž-Ce) alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Οχ-Οε) alkyl, halogen(Ci-Cg) alkoxyskupina, mono nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci-Ce) alkylamino (Ci-Cg) alkyl;
R5 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkyl (Ci-C6)alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
R6 a R? nezávisle představují vodík, fluor nebo (Ci-C6)alkyl;
W znamená buď 5-člennou heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30; nebo
W znamená 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30; a
R30 má význam definovaný pro obecný vzorec I nebo výhodně pro obecný vzorec IA.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce V nebo obecného vzorce VI jsou ty sloučeniny, kde R2 a R3 nezávisle znamenají vodík, halogen, výhodně fluor nebo chlor, (Ci~C3) alkyl, cyklopropyl,
cyklopropylmethyl, (C3-C3)alkoxyskupinu, trifluormethyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo di(Ci-C3)alkylaminoskupinu. Další výhodné skupiny R2 a R3 jsou mononebo di (C1-C3) alkylamno (C2-C3) alkoxyskupina, morfolinyl (C2-C3) alkoxyskupina, piperidin-l-yl(C2-C3) alkoxyskupina a piperazin1-yl (C2-C3) alkoxyskupina.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce V nebo obecného vzorce VI, kde:
R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoři vodík, halogen a (Ci-C2)alkyl; a
Ri a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (C1-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-Cg) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci-Ce) alkyl, halogen (Ci~C6) alkoxyskupina, mono nebo di (Οχ-Οβ) alkylaminoskupina, amino (Ci~C6) alkyl a mono- a di (Ci~C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl.
V tomto aspektu vynálezu,
R2 (obecný vzorec V) a R3 (obecný vzorec VI) mají význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodněji v obecném vzorci IA;
R5 znamená (Ci~C6) alkyl, výhodně ethyl nebo propyl;
R6 a R7 představují vodík;
W znamená buď 5-člennou heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30; nebo
W znamená 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyridazínyl nebo pyrazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30; a
R30 má význam definvaný v obecném vzorci I nebo výhodněji
IA.
·· ····
Sloučeniny tohoto aspektu vynálezu budou uváděny jako sloučeniny obecného vzorce V-A nebo VI-A.
Výhodné skupiny R jsou vodík a (C1-C3) alkyl, výhodněji vodík nebo methyl, nejvýhodněji vodík.
Výhodně jsou skupiny Ri a R4 podle tohoto aspektu vynálezu vodík, halogen, trifluormethyl, (C1-C2) alkyl a kyanoskupina. Výhodně jsou skupiny Rx a R4 vodík. Výhodněji jsou skupiny R,
Rx a R4 vždy vodík.
Výhodné sloučeniny podle tohoto aspektu vynálezu, kde W je 5-členná heteroarylová skupina zahrnují ty, kde W je thiazolyl, který je případně substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (C1-C2) halogenalkylu, (Ci-C2) alkylu a (C1-C2) alkoxyskupiny. Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde W je 2-thiazolyl.
Výhodné sloučeniny podle tohoto aspektu, kde W je 6-členná heteroarylová skupina zahrnují ty sloučeniny, kde W je fenyl nebo pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován jednou nebo více substituenty vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2)halogenalkylu, (C1-C2)alkylu a (C1-C2) alkoxyskupiny. Rovněž výhodné jsou sloučeniny, kde W je 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
Ještě další výhodné skupiny W jsou 4-pyrimidinyl, 5-halo2-pyrimidinyl, 3,6-dihalopyrimidin-2-yl a 2,6-, 4,6- a 5,6-dihalogenpyridin-2-yl. Další výhodné skupiny W jsou fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z (Ci-C2) alkylu, (Ci-C2) alkoxyskupiny, aminoskupiny, halogenu, trifluormethylové skupiny nebo kyanoskupiny. Ještě další výhodné skupiny W jsou 2-thiazolylové skupiny, nesoucí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané z (Ci-C2) alkylu, aminoskupiny, (C1-C3) alkylu, hydroxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny.
• fr fr···
• · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce V-A a obecného vzorce VI-A, kde
R2 (pro obecný vzorec V-A) nebo R3 (pro obecný vzorec VIA) se vyberou ze skupiny, kterou tvoří
i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Cx-C6) alkyl a halogen (Cx-C6) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxyskupina, (C3-Cs) cykloalkyl, (C2C6) alkenyl, (Cx-C6) alkynyl, (C3-Ce) cykloalkyl (Cx~C4) alkyl,
-NH(Rio), -N(R10) (Ru) , (Rxo) NH (Cx-C6) alkyl, (Rxo) (Rxx) N (Cx-C6) alkyl, (heterocykloalkyl)(Cx-C4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2, nebo 4 substituenty R2o, kde R20 má význam uvedený v obecném vzorci I nebo výhodně uvedený v obecném vzorci IA.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce V-A a obecného vzorce VI-A, kde R2 (pro obecný vzorec V-A) nebo R3 (pro obecný vzorec VI-A) se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Ci-C6)alkyl a halogen (Ci-Ce) alkoxyskupina.
Další aspekty předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce V-A a obecného vzorce VI-A, kde R2 (pro obecný vzorec V-A) nebo R3 (pro obecný vzorec VI-A) je skupina
kde J je N, CH nebo C-(Ci~C6) alkyl a
RB a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Cx-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8)cykloalkyl a (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C4) alkyl; nebo
9 • 9 ···· ·
RB a Rc a atom ke kterému jsou vázány tvoří 4- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat a) jednu nebo více dvojných vazeb, b) jednu nebo více oxoskupin,
0, S, 0, S02 a N-Rp, kde Rp je vodík nebo (Ci-C6) alkyl; a/nebo c) jeden nebo více substituentů R20, kde R20 má význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I nebo výhodněji pro sloučeniny obecného vzorce IA.
Předkládaný vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce V-A a obecného vzorce VI-A, kde R2 (pro obecný vzorec VA) nebo R3 (pro obecný vzorec VI-A) je skupina obecného vzorce .G kde G je vazba nebo (Ci~C2) alkyl; a RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o. Výhodné sloučeniny této třídy jsou sloučeniny, kde R je fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý je substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20. R2o má význam uvedený pro RA v obecném vzorci I nebo výhodněji v obecném vzorci IA.
Vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce V-A a obecného vzorce VI-A, kde R2 (pro obecný vzorec V-A) nebo R3 (pro obecný vzorec VI-A) je -HC=N-0H nebo -HC=N(CiC6alkoxyskupina).
Další benzimidazolové a pyridylimidazolové sloučeniny podle vynálezu jsou představovány obecným vzorcem X až obecným vzorcem XVIII, dále.
·· ··· ·
1 Vzorec XIV
Rs
kde R' je H nebo C]-C6alkyl Vzorec XV
Vzorec XVH
Vzorec XVHI
Proměnné Zi, Z2, Z3, Z4, R, Q a W uvedené v obecném vzorci X až obecném vzorci XVIII mají význam jako v obecném vzorci I, výhodněji v obecném vzorci IA.
Sloučeniny obecného vzorce X až obecného vzorce XVIII, kde Zi je CRi, Z2R2. Z3 je CR3 a Z4 je CR4 jsou výhodné. Sloučeniny obecného vzorce X - XVIII, kde jedna, a pouze jedna ze skupin Zi, Z2, Z3, Z4 je dusík jsou rovněž výhodné. Sloučeniny obecného vzorce X až Sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde jedna, a pouze jedna ze skupin Ζχ, Z2, Z3, Z4 je dusík a buď Z2 nebo Z3 je dusík jsou zvlášť výhodné.
Zvláštním provedením vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce X - XVIII, kde Q (pokud je tato skupina přítomná) je C(R6) (R7) . Výhodně jsou Rg a R? vodík.
• · ·· φφφφ
• φ φ • φ φ • φφφ • · ·
Další provedení předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce X - XVIII, kde W znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu a 5-členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami vybranými nezávisle z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRe, —C (O) Re a —S (0) mRE, -ORe, kde R30 a Re mají význam uvedený shora a m je 0, 1 nebo 2. Výhodné sloučeniny této třídy jsou sloučeniny, kde Ζχ je CRx, Z2 je CR2, Z3 je CR3 a Z4 je CR4 nebo kde jedna, a pouze jedna ze skupin Ζχ, Z2, Z3, Z4 je dusík jsou také výhodné; sloučeniny této třídy, kde jedna, a pouze jedna ze skupin Ζχ, Z2, Z3, Z4 je dusík a buď Z2 nebo Z3 je dusík jsou zvlášť výhodné.
Předkládaný vynález poskytuje benzimidazolové a pyridylimidazolové sloučeniny, jejichž výhodné příklady se váží s velkou afinitou k benzodiazepinovému místu receptorů GABAa, včetně lidským receptorům GABAa. Afinita sloučenin obecného vzorce I k benzodiazepinovému místu, může být stanovena za použití GABAa receptorové vazebné zkoušky, jako je zkouška uvedená v příkladu 53. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které se váží s vysokou afinitou k benzodiazepinovému místu GABAa receptorů vykazují v této zkoušce hodnoty Κχ menší než ΙμΜ. Sloučeniny podle vynálezu s velmi vysokou aktivitou vykazují hodnoty Κχ menší než 100 nM nebo výhodněji menší než 10 nM ve zkoušce uváděné v příkladu 53. Aniž bychom se vázali na jakoukoli konkrétní teorii, má se za to, že interakce sloučenin obecného vzorce I s benzodiazepinovým místem vede ve farmaceutickou užitečnost těchto sloučenin.
Benzimidazolové a pyridylimidazolové deriváty, které se váží s vysokou selektivitou k benzodiazepinovému místu GABAa receptorů, včetně lidských GABAa receptorů jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují vysokou selektivitu (nebo vysokou specifičnost) vykazují afinitu k benzodiazepinovému místu GABA receptorů, která je alespoň desetkrát větší, výhodně alespoň
• 0 • · 0 •00 • 0 0 0 • ·
stokrát větší než afinita, kterou vykazuje jakýkoli jiný na membránu vázaný receptor, který je známým cílem léčiva. Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I nevykazují vazebnou afinitu na kterýkoli jiný na membránu vázaný receptor, který je známým cílem léčiva, která je menší než 1 mikromolární. Receptory vázané k membráně, které jsou známými cíli léčiva zahrnují, nikoliv však s omezením, dopaminové receptory, CRF receptory, bradykininové receptory, NPY receptory, betaadrenergní receptory, capsaicinové receptory, galaninové receptory, MCH receptory, melanocortinové receptory a neurokininové receptory. Vazebná místa pro receptory vázané k membráně, které jsou známými cíli léčiva mohou být stanoveny radioligandovými vazebnými zkouškami, které jsou obecně velmi dobře známé ve stavu techniky.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob léčení pacientů v případě potřeby takové léčby, s množstvím sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné ke změně symptomů choroby CNS. Sloučeniny podle vynálezu, které působí jako agonisty α2β3γ2, α3β3γ2 receptorových subtypů jsou užitečné při léčbě chorob úzkosti, jako je panická choroba, obsesivní kompulzivní choroba a generalizovaná choroba úzkosti; stresové choroby, včetně post-traumatického stresu a akutních stresových chorob. Sloučeniny podle vynálezu, které působí jako agonisty na α2β3γ2, α3β3γ2 receptorové subtypy jsou také užitečné při léčbě deprese nebo bipolárních chorob a při léčbě poruch spánku. Sloučeniny podle vynálezu které působí také jako inversní agonisty na αδβ3Υ2 receptorové subtypy nebo α.ιβ2γ2 a α5β3γ2 receptorové subtypy jsou užitečné při léčbě chorob poznání zahrnujících ty, které jsou výsledkem Downova syndromu, neurodegenetrativní nemoci, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba a demence spojená s mrtvicí. Sloučeniny, které působí jako inverzní agonisté na α5β3γ2 jsou zejména užitečné při léčbě chorob poznání zvýšením paměti, zejména krátkodobé paměti u pacientů ···· ·
.........
s poruchou paměti. Sloučeniny podle vynálezu, které působí jako agonisté na αχβ2γ2 receptorový subtyp jsou užitečné při léčbě kokonvulzivních chorob jako je epilepsie. Sloučeniny, které působí jako antagonisté v benzodiazepinovém místě jsou užitečné při reverzi účinku předávkování benzodiazepinem a při léčbě závislosti na léčivech a na alkoholu.
Nemoci a choroby, které mohou být také léčeny za použití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují:
Depresi, jako je například deprese, atypická deprese, bipolární choroba, depresivní fáze bipolární choroby.
Úzkost, jako je například obecná úzkost, agorafobie, panická choroba +/- agorafobie,.sociální fóbie, specifická fóbie, post traumatický stres, obsesivní kompulzivní choroba (OCD), dysthymie, úprava chorob spojených s poruchou nálady a úzkostí, separační úzkost, anticipující úzkost spojená s akutním stresem, choroby související s přizpůsobením, cyklotymie.
Poruchy spánku, jako jsou například choroby spánku včetně primární insomnie, choroba spánku spojená s denním rytmem, nespecifikovaná dysomnie, parasomnie, včetně noční můry, choroba spánku spojená se strachem, choroby spánku spojené s depresí a/nebo úzkostí nebo ostatní mentální choroby, choroby spánku indukované substancí.
Zhoršení rozpoznávání, jako je například zhoršení rozpoznávání, poruchy v paměti, krátkodobé poruchy paměti, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mírné zhoršení v rozpoznávání (MCI), pokles rozpoznávání související s věkem, mrtvice, traumatické poranění mozku, demence spojená s AIDS a demence spojená s depresí, úzkostí nebo psychózami.
Choroby deficitu pozornosti, například choroba deficitu pozornosti (ADD), choroba deficitu pozornosti a hyperaktivity (ADHD).
• · ···· ·
Poruchy řeči, například koktání, včetně motorického tiku, klonického koktání, dysfluence, blokády řeči, dysartrie, Touretův syndrm nebo logospasmus.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu společně s farmaceutickým nosičem nebo excipientem pro léčbu chorob souvisejících s modulací receptoru GABAa, například léčbu úzkosti, deprese, poruch spánku nebo kognitivního poškození, modulací receptoru GABAa. Farmaceutické prostředky zahrnují balené farmaceutické prostředky obsahující zásobník s terapeuticky účinným množstvím alespoň jednoho modulátoru receptoru GABAa jak je popsáno shora a instrukce (například opatření štítkem), indikující jak má být receptor GABAa použit pro léčbu choroby související s modulací receptoru GABAa u pacienta.
V odděleném aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob zesílení účinků dalších sloučenin aktivních na CNS, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jinými sloučeninami aktivními vůči CNS. Takové sloučeniny aktivní vůči CNS zahrnují, nikoliv však s omezením: pro úzkost, agonisty a antagonisty receptoru serotoninu (například 5-HTiA) ; pro úzkost a depresi, antagonisty neurokininového receptoru nebo antagonisty faktoru receptoru uvolňujícího kortikotropin (CRFi); pro poruchy spánku, agonisty receptoru melatoninu; a pro neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova demence, nikotinové agonisty, muskarinová činidla, inhibitory acetylcholinesterázy a agonisty receptoru dopaminu. Zejména předkládaný vynález poskytuje způsob zesílení antidepresivní aktivity inhibitorů selektivního vychytávání serotoninu (SSRI) podáním účinného množství sloučeniny agonistu GABA podle vynálezu v kombinaci s SSRI.
Kombinační podání se může provést analogickým způsobem ke způsobu který popsali Da-Rocha a kol., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith a kol., Am. J. Psychiatry (1998)
4 • · • 4 4 •
• 4 • 444 4
44
155(10) 1339-45; nebo Le a kol.: Alcohol and Alcoholism (1996) dod. 31, 127-132. Rovněž viz diskusi použití ligandu GABAa receptoru 3-(5-methylizoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-l, 2, 3-triazol-4-yl) methyloxy-l, 2,4-triazolo[3, 4-a]ftalazinu v kombinaci s nikotinovými agonisty, muskarinovými agonisty a inhibitory acetylcholinesterázy v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 99/47142, WO 99/47171 a WO 99/47131. Rovněž viz mezinárodní publikaci č. WO 99/37303, kde se uvádí použití ligandů třídy GABAa receptoru, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinů, v kombinaci s SSRI.
Předkládaný vynález se také týká způsobů inhibice vazby benzodiazepinových sloučenin, jako je Rol5-1788 na receptory GABAa, kde způsob zahrnuje kontakt sloučeniny podle vynálezu s buňkami exprimujícími receptory GABAa, přičemž sloučenina je přítomná v koncentraci, která je dostatečná k inhibici benzodiazepinové vazby k receptorům GABAa in vitro. Tento způsob zahrnuje inhibici vazby benzodiazepinových sloučenin k receptorům GABAa in vivo, například u pacienta, poskytnutím množství sloučeniny obecného vzorce I, které je dostatečné pro inhibici vazby benzodiazepinových sloučenin nebo GABA k receptorům GABAa in vitro. V jednom provedení je takový způsob užitečný pro léčbu předávkování benzodiazepinovými léčivy. Množství sloučeniny, které by mohlo být dostatečné inhibovat vazbu benzodiazepinové sloučeniny k receptoru GABAa může být snadno určeno zkouškou vazby receptoru GABAa, jako je zkouška popsaná v příkladu 53. Receptory GABAa používané ke stanovení in vitro vazby mohou být získány z různých zdrojů, například z preparátu krysího kortexu nebo z buněk, exprimujících klonované receptory lidské GABAa.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob změny aktivity přenosu signálu, zejména vodivosti chloridového iontu u receptorů GABAa, kde uvedený způsob zahrnuje vystavení buněk, exprimujících takové receptory účinnému množství sloučeniny podle vynálezu. Tento způsob zahrnuje změnu aktivity přenosu
• · • 1 · ·· ···· • · • · ·· signálů receptoru GABAa in vivo, například u pacienta poskytnutím množství sloučeniny obecného vzorce I, které je dostatečné ke změně aktivity přenosu signálu receptorů GABAa in vitro. Množství sloučeniny, které by mohlo být dostatečné ke změně aktivity signálu receptorů GABAa může být snadno určeno zkouškou přenosu signálu receptoru GABAa, jako je zkouška popsaná v příkladu 54. Buňky exprimující GABA receptory in vivo mohou být, nikoli však s omezením, nervové buňky nebo mozkové buňky. Takové buňky mohou být kontaktovány se sloučeninami podle vynálezu přes kontakt s tělní tekutinou, obsahující sloučeninu podle vynálezu, například přes cerebrospinální tekutinu. Změna aktivity přenosu signálu u receptorů GABAa in vitro může být stanovena z detekovatelné změny v elektrofyziologii buněk exprimujících receptory GABAa, když jsou takové buňky kontaktovány se sloučeninou podle vynálezu v přítomnosti GABA. Například, změna v elektrofyziologii buněk exprimujících GABAa receptory může být detekována za použití zkoušky využívající napěťové svorky (voltage-clamp) provedené na oocytech injektovaných s GABAa receptorem mRNA. Taková zkouška je uvedena v příkladu 54.
Ke kvantifikaci změn v elektrofyziologii buněk může být použit intracelulární záznam nebo záznam na propojovacích svorkách („patch-clamp). K indikaci těchto změn v elektrofyziologii zvířecích buněk exprimujících GABAa receptory mohou být využity reprodukovatelné změny v chování zvířat, způsobené podáním sloučeniny podle vynálezu.
Ligandy receptoru GABAa, poskytované podle vynálezu a jejich značené deriváty jsou také užitečné jako standardy a reakční činidla ke stanovení schopnosti potenciálního farmaceutika vázat se k receptoru GABAa. Radioznačené deriváty ligandů receptoru GABAa poskytované předkládaným vynálezem jsou také užitečné jako radioaktivní indikátory pro pozitronové emisní tomografické (PET) zobrazování nebo pro fotonovou emisní počítačovou tomografii (SPÉCT).
• · • · · ···· ····♦
Konkrétněji, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro demonstraci přítomnosti GABAa receptorů v buněčných nebo tkáňových vzorcích. Toto může být provedeno přípravou velkého množství souhlasných buněčných nebo tkáňových vzorků, přičemž alespoň jeden z nich je připraven jako experimentální vzorek a alespoň jeden z nich je připraven jako kontrolní vzorek. Experimentální vzorek se připraví kontaktem (za podmínek, které umožní vazbu RO15-1788 ke GABAa receptorům v buněčném a tkáňovém vzorku) alespoň jednoho souhlasného buněčného nebo tkáňového vzorku, který ještě nebyl předtím kontaktován s jakoukoliv sloučeninou nebo solí podle vynálezu, s experimentálním roztokem obsahujícím detektovatelně značený preparát vybraně sloučeniny nebo soli v první měřené molární koncentraci. Kontrolní vzorek se připraví stejným způsobem jako experimentální vzorek a také obsahuje neznačený preparát stejné sloučeniny nebo soli podle vynálezu ve větší molární koncentraci.
Experimentální a kontrolní vzorky se poté promyjí k odstranění nevázané, detekovatelně značené sloučeniny. Množství zbylé vázané detekovatelně značené sloučeniny se poté změří a porovná se množství detekovatelně značené sloučeniny v experimentálních a kontrolních vzorcích. Porovnání, které indikuje detekci většího množství detekovatelně značené sloučeniny v alespoň jednom promytém experimentálním vzorku než je detekováno v kterémkoliv z kontrolních vzorků demonstruje přítomnost GABAa receptorů v tomto experimentálním vzorku.
Detekovatelně značená sloučenina použitá v tomto postupu může být značena radioaktivním označením nebo přímo nebo nepřímo luminiscenčním značením. Pokud se při tomto postupu použijí tkáňové sekce a detekovatelná sloučenina je radioznačená, potom se vazba a radioznačená sloučenina mohou detekovat autoradiograficky, aby se generoval autoradiogram. Množství detekovatelného značení v experimentálním nebo • · · · · kontrolním vzorku může být měřeno sledováním autoradiogramů a porovnáním expozice hustoty autoradiogramů.
Vynález poskytuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce A
Vzorec A který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce B
R R
HN
W
Vzorec B se sloučeninou obecného vzorce C
V obecném vzorca A a C mají skupiny Ziz Z2, Z3z Z4 a R5 význam uvedený v definicích pro obecný vzorec I, výhodněji Ziz Z2z Z3z Z4 a R5 mají význam uvedený v obecném vzorci Ia.
R6 a R7 představují nezávisle vodík, fluor nebo alkyl.
R v obecném vzorci B se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, aminoskupina, (Ci~C6)alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-Cg) alkynyl, (Ci-Cg) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalky (C1-C4) alkyl, halogen (C^-Cg) alkyl, halogenalkoxyskupina, karboxamidoskupina a 3- až 7-členné
’·· * karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny.
W obecném vzorci B znamená aryl nebo heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C (=0) ORE, —C(=O)NHRe, — C (=0) NReRf, — C(O)RE a — S(O)mRE, — 0RE, kde R3o a RE mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo výhodně v obecném vzorci Ia a m je 0, 1 nebo 2. Tento postup bude uváděn jako postup 1.
Ve zvláštním provedení předkládaný vynález zahrnuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce A, jak je popsána shora, kde: Zi je CRi, Z2 je CR2, Z3 je CR3 a Z4 je CR4.
R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci~C2) alkyl;
Ri, R4 a zbývající R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci~C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci~C6) alkylamino(Ci-C6) alkyl.
Ostatní z R2 a R3 mají význam uvedený pro obecný vzorec I nebo výhodně pro obecný vzorec Ia nebo v určitých provedeních se tato skupina vybere ze souboru, který tvoří
i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-C6) alkyl a halogen (CiC6) alkoxyskupina, ii) (Ci-Ce) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, alkynyl, (C3-C8cykloalkyl) (C1-C4) alkyl, -NH(Ri0), -N(R10) (Rn) , (RioJNHÍCi-Cg) alkyl-, (R10) (Ru)N (Ci-C6) alkyl-, • ·
heterocykloalkyl (C1-C4) alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
V některých výhodných provedením R, Rx a R4 jsou vždy vodík.
R5 znamená (Ci-Cg) alkyl. Ve výhodném provedení je R5 ethyl a n-propyl.
Rg a R7 jsou vodík.
W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30, kde R3o má význam uvedený ve shora uvedeném postupu. Výhodně jsou skupiny W 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
V dalších výhodných provedeních se vynález týká postupu, jak je popsán v postupu 1, kde Zi je CRi; jedna, a pouze jedna ze skupin Z2 nebo Z3 je dusík; Z4 je CR4.
Ri a R4 mají význam uvedený v postupu 1. Výhodné definice pro skupiny Ri a R4 zahrnují vodík, halogen, trifluormethyl, (Ci-C2) alkyl a kyanoskupinu.
V určitých provedeních skupiny R, Rj. a R4 jsou vždy vodík.
R2 nebo R3 (pro kteroukoliv skupinu Z2 nebo Z3, která je
CR2 nebo CR3) se vyberou ze souboru, který tvoří
i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-Cg) alkyl a halogen(Ci~ C6) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8cykloalkyl) (Ci-C4) alkyl, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (R10)NH(C1-C6) alkyl-, (R10) (Ru) N (Ci-C6) alkyl-, (heterocyklylalkyl) (Ci~C4) alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1,
2, 3 nebo 4 skupinami R20.
• ·
R5 znamená (Ci-C6) alkyl. Ve výhodném provedení je R5 ethyl a n-propyl.
R6 a R? jsou vodík.
W znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0Re, kde R30 a RE mají význam uvedený shora a m je 0, 1 nebo 2; nebo
W znamená 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde 6-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -ORE; kde R30 a RE mají význam uvedený pro tyto skupiny v obecném vzorci I nebo výhodně pro IA a m je 0, 1 nebo 2.
Když W představuje 5-člennou heteroarylovou skupinu, W je výhodně thiazolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je substituován případně jedním nebo více substituentů nezávisle vybraných z halogenu, kyanoskupiný, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci~C2) halogenalkylu, (Ci~C2) alkylu a (Ci~C2) alkoxyskupiny. Zvlášť výhodná W skupina je nesubstituovaná 2-thiazolylová skupina.
Když W představuje 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, W je výhodně fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiný, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2)halogenalkylu, (Ci-C2) alkylu a (Ci-C3) alkoxyskupiny. Zejména výhodné skupiny W zahrnují 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
V tomto postupu se reakční složky B a C obvykle spojí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je THF, DMF nebo 1,4-dioxan, při teplotě 0 až 100 °. Potom se přidá redukční činidlo, jako je NaH nebo jiná báze, například hydroxid sodný, ····
butoxid draselný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný a reakce se nechá proběhnout. Výběr rozpouštědla, reakční teploty a redukčního činidla bude záviset na identitě reakčních složek B a C, ale odborník je snadno určí. Schéma I, srupeň 4 poskytuje další ilustraci tohoto postupu.
Chemický popis a terminologie
Obecný vzorec I zahrnuje, nikoliv však s omezením, dílčí vzore uváděné jako obecný vzorec Ia, obecné vzorce II - VI a obecné vzorce X - XVIII a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a s bází.
Fráze „farmaceuticky přijatelný jak se zde používá, se týká těch sloučenin, materiálů, prostředků a/nebo dávkových forem, které jsou, v rámci rozsahu řádného lékařského posouzení, vhodné pró použití v kontaktu s tkání člověka nebo zvířete, bez nadměrné toxicity, podráždění, alergické odezvy nebo ostatních problémů nebo komplikací, se zachováním přiměřeného poměru prospěch/riziko. Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl, jak se zde používá, se týká derivátů popsaných sloučenin, kde mateřská sloučenina je modifikována přípravou jejích kyselých nebo bázických solí. Odborníkům v této oblasti je známá řada netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí, zahrnují, nikoliv však s omezením, soli minerální nebo organické kyseliny bázických zbytků, jako jsou aminy; alkalické nebo organické soli kyselých zbytků, jako jsou karboxylové kyseliny; a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvartérní amoniové soli mateřské sloučeniny, vzniklé například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například takové konvenční netoxické soli zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina sulfinová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně; a soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, HOOC- (CH2) n-COOH, kde n je 0 až 4, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina stearová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina pamoová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselina glutamová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina sulfanilová, kyselina 2-acetooxybenzoová, kyselina fumarová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina šťavelová, kyselina isethionová .a podobně. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu se mohou připravit z mateřské sloučeniny, která obsahuje bázickou nebo kyselou část konvenčními chemickými metodami. Obecně se takové soli mohou připravit reakcí volné kyselé nebo bázické formy těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo ve směsi těchto dvou složek; obecně jsou výhodná nevodná media, jako je ether, ethylacetát, ethanol, izopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, str. 1418 (1985),
Vynález zahrnuje hydráty sloučenin obecného vzorce I.
Vynález zahrnuje všechny krystalické formy sloučenin obecného vzorce I. Určité krystalické formy mohou být výhodné.
Do rozsahu vynálezu také patří acylovaná proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Odborník bude znát řadu syntetických metodologií, které se můžou použít k přípravě netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin zahrnutých do obecného vzorce I. Vynález dále zahrnuje všechny enantiomery a diastereomery popisovaných sloučenin. Odborník bude znát řadu způsobů, kterými lze směsi enantiomerů a diastereomrů rozdělit.
Definice obecného vzorce I, jak se zde používá zahrnuje možné izomery, jako jsou tautomery a rotamery.
Sloučeniny popsané v tomto dokumentu mohou mít jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahující asymetricky substituovaný atom mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. V oboru jsou velmi dobře známé metody přípravy opticky aktivních forem, jako je štěpení racemických forem (racemátů), asymetrickými syntézami nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Štěpení racemátů se může například provést obvyklými způsoby, jako je krystalizace v přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatografie za použití například kolony pro chirální HPLC. Ve sloučeninách podle vynálezu může být přítomna řada geometrických izomerů, například olefinových vazeb, dvojných vazeb C=N a podobně a všechny takové vhodné formy spadají do předkládaného vynálezu. Geometrické izomery cis a trans sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou rovněž popsány a mohou být izolovány jako směs izomerů nebo oddělené izomerní formy. Všechny chirální (enant.iomerní a diastereomerní) a racemické formy a rovněž všechny geometrické izomerní formy struktury spadají, pokud není pro specifickou stereochemii nebo izomerní formu specifikováno jinak, do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pokud se proměnná veličina vyskytuje více než jedenkrát v kterékoliv složce nebo vzorci pro sloučeninu, definice této proměnné je v každém výskytu nezávislá na definici na kterémkoli jiném výskytu. Tak například, pokud se uvádí, že skupina je substituována s 0 až 3 substituenty R* (kde R* indikuje jakoukoliv proměnnou skupinu jako R), potom může být uvedená skupina případně substituována až třemi skupinami R* a R* se při každém výskytu vyberou nezávisle z definice R*. Rovněž jsou možné kombinace substituentů a/nebo proměnných, avšak pouze vedou-li tyto kombinace ke stabilním sloučeninám.
·· ····
Jestliže se o kterékoliv arylové skupině, heteroarylová skupině, karbocyklické skupině, heterocyklické skupině nebo monocyklickém nebo bicyklickém kruhu uvádí, že je „případně substituována jedním nebo více substituenty, tak tato skupina neobsahuje žádný substituent nebo může obsahovat 1 až maximální počet dostupných substituentů, aniž by byla překročena valence atomů substituované skupiny. Výhodně takové skupiny neobsahují žádný substituent nebo jsou substituovány 1 až 4 substituenty a výhodněji takové skupiny neobsahují žádný substituent nebo nebo mohou obsahovat 1 až 3 substituenty. Výhodně takové skupiny nejsou substituovány s více než jedním oxo substituentem.
Pomlčka (-) , která není mezi dvěma písmeny nebo symboly se používá k indikaci připojení substituentu. Například skupina -C(=O)NH2 se váže přes atom uhlíku.
Výraz „alkyl v předkládaném vynálezu znamená přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující specifický počet atomů uhlíku. Alkylové skupiny o 2 nebo více atomech uhlíku mohou obsahovat dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady alkylů se uvádí, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl a s-pentyl. Výhodné alkylové skupiny jsou Οχ-Οε alkylové skupiny. ,,Οχ-Οε alkyl indikuje alkylové skupiny obsahující od 1 do okolo 6 atomů uhlíku.
Výraz „alkoxyskupina v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu obsahující indikovaný počet atomů uhlíku, která je vázaná přes atom kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, 2-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, 2-pentoxyskupinu, 3-pentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, 2-hexoxyskupinu, 3-hexoxyskupinu a 3-methylpentoxyskupinu. ,,Οχ-Οε alkoxyskupina indikuje alkoxyskupiny obsahující od 1 do okolo 6 atomů uhlíku.
• · • ·
Výraz „alkenyl znamená přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující jednu nebo více nenasycených vazeb uhlíkuhlík, která se může nacházet na kterémkoliv stabilním místě řetězce, jako je ethenyl a propeny1. Alkenylové skupiny budou typicky obsahovat od 2 do okolo 8 atomů uhlíku, typičtěji od 2 do okolo 6 atomů uhlíku.
Výraz „alkynyl znamená přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík, která se může nacházet na kterémkoliv stabilním místě v řetězci. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethynyl a propynyl. Alkynylové skupiny budou typicky obsahovat od 2 do okolo 8 atomů uhlíku, typičtěji od 2 do okolo 6 atomů uhlíku.
Výraz „aryl znamená aromatické skupiny, obsahující 1 nebo více kruhů, kde členové aromatického kruhu nebo kruhů jsou uhlík. Pokud je určeno, takové skupiny mohou být substituovány. Výhodné arylové skupiny zahrnují případně substituovaný fenyl a případně substituovaný naftyl.
Výraz „cykloalkyl znamená nasycené cyklické skupiny, obsahující specifický počet atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Cykloalkylové skupiny typicky budou mít 3 až okolo 8 kruhových členů.
Ve výrazu „(cykloalkyl)alkyl, cykloalkyl a alkyl jsou jak je definováno shora a bodem připojení je alkylová skupina.
Tyto výrazy zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl.
Výraz „halogenalkyl zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s rozvětveným nebo přímým řetězcem, které mají specifický počet atomů uhlíku a které jsou substituované 1 nebo více atomy halogenu (například -CVCW, kde v = 1 až 3 a w = 1 až (2v+l). Příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, trifluormethyl, difluormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl a pentachlorethyl.
Výraz „halogenalkoxyskupina znamená halogenalkylovou skupinu jak je definována shora, která má určený počet atomů • · ·<·· uhlíku, vázaná přes kyslíkový můstek. Příklady halogenalkoxylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, trifluormethoxyskupinu a trichlormethoxyskupinu.
Výraz „heteroaryl jak se zde používá, znamená stabilní 5až 7-členný monocyklický nebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický aromatický kruh, který se skládá z atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů, nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S. Je výhodné, když celkový počet atomů S a 0 v heteroarylová skupině není větší než 1.
Jako příklady heteroarylových. skupin se uvádí, nikoliv však s omezením, pyrimidinyl, pyridyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thienyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzoizoxazolyl, dihydrobenzodioxinyl, furanyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, izochromanyl, chromanonyl, chromanyl, tetrahydroizochinolinyl, izoindolinyl, izobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrothienyl, izobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzizothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromanyl, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydroizochinolinoyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, izoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazo•9 9999 • · · 9 9 · t • ·*·· · 99 999 • · · · · ·
...........
lyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid a benzothiopyranyl-S,Sdioxid.
Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují imidazolyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrimidinyl a oxazolyl.
Výraz „heterocykloalkyl znamená nasycené cyklické skupiny, obsahující alespoň jeden heteroatom. Heterocykloalkylové skupiny typicky obsahují 3 až 8 atomů v kruhu, výhodně 5 až 7 atomů v kruhu. Heterocykloalkylové skupiny typicky mají 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, S a O, přičemž zbývající atomy kruhu jsou uhlík. Výhodně není více než jeden atom S a jeden atom 0 přítomen v heterocykloalkylové skupině. Výhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorfolinyl a pyrrolidinyl.
Výraz „monocyklický nebo bicyklický kruh se týká nasycených, částečně nenasycených nebo aromatických kruhů nebo kruhových systémů, které obsahují případně 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, přičemž zbývající členy kruhu jsou uhlík. Výhodné monocyklické a bicyklické kruhy jsou nasycené a částečně nenasycené kruhy nebo kruhové systémy.
Výraz „oxoskupina indikuje karbonylovou skupinu. Jestliže se oxoskupina nachází ve funkci substituentu, potom nesmí být možné valence substituované polohy překročeny.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně ve formě jednotkových formulací, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Orální podání ve formě pilulek, kapslí, elixírů, sirupu, pastilek, ·· ···· nebo podobně je zejména výhodné. Výraz „parenterální jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intradermální, intravaskulární (například intravenózní), intramuskulární, spinální, intratekální injekce nebo podobné injekce nebo infuzní techniky. Dále, předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Takové farmaceutické prostředky obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a jeden nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a/nebo adjuvantů a pokud to je žádoucí, obsahuje také další pomocné látky. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako jsou tablety, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání je možné připravovat způsoby, které jsou obecně známé pro výrobu farmaceutických prostředků. V tomto případě mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, který zahrnuje sladidla, ochucovadla, barvící činidla a konzervační činidla, za účelem získání z farmaceutického hlediska „elegantních prostředků s příjemnou chutí. Tablety mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Tyto excipienty mohou například zahrnovat inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina a lubrikační činidla, jako je například stearát horečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami tak, aby došlo ke zpoždění jejich dezintegrace a absorpce v gastro···· * intestinálním traktu a aby se tak dosáhlo prodlouženého účinku. Jako látky způsobující časový odklad dezintegrace a absorpce se například může použít glycerylmonostearátu nebo glyceryldiesterátu.
Prostředky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, v nichž je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý nebo kaolin. V úvahu přicházejí také měkké želatínové kapsle, v nichž je účinná složka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiály ve směsi s excipienty, které se hodí pro výrobu vodných suspenzí.
Takové excipienty zahrnují suspenzační činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant a klovatinu; dispergátory nebo smáčedla, kterými mohou být přírodní fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolanhydridů, například polyethyklensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji
• · ; ;
í · · · · .
• · · ·» · ·· ·· ·· nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání orálních prostředků s dobrou chutí je možno přidávat sladidla, jako jsou například ta, která jsou uvedená shora a ochucovadla. tyto prostředky mohou být konzervovány přísadou antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a suspenzační činidla jsou uvedena shora. Rovněž se mohou použít další excipienty, jako jsou například sladidla, ochucovadla a barvící činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovitou fází těchto prostředků může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo také minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Jako emulgátorů se může použít přírodních pryskyřic, například klovatiny nebo tragakantu nebo přírodních fofsfatidů, jako například sója, lecitin a esterů nebo parciálních esterů mastných kyselin s hexitolem, anhydridů jako je například sorbitanmonooleát a kondenzačních produktů uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a elixíry se mohou připravovat za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové formulace mohou také obsahovat uklidňující léky, konzervační činidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické prostředky mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru, • · ···♦ ·
za použití vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzačních činidel, uvedených shora. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být také ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Z těchto akceptovatelných vehikul a rozpouštědel, které lze použít se uvádí voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspenzačního prostředí mohou použít sterilní stabilizované oleje. K tomuto účelu se může použít jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se může použít k přípravě injektovatelných roztoků mastných kyselin, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možné podávat ve formě čípků, například pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit tak, že se léčivo smíchá s vhodným, nedráždivým excipientem, který je tuhý za běžných teplot, ale je kapalný při teplotě v rektu a který tedy v rektu roztaje za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na druhu použitého vehikula a koncentraci léčiva může být léčivo ve vehikulu buď suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu se mohou také s výhodou rozpustit lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.
Při podání jiným živočichům než lidem se prostředky mohou také přidávat do potravy pro zvířata nebo do pitné vody. Bude výhodné formulovat potravu a vodu pro zvířata tak, aby zvířata obdržela příslušné dávky prostředku. Bude také vhodné připravit uvedené prostředky ve formě směsí, které se potom přidají do potravy nebo vody pro zvířata.
Úroveň dávkování leží řádově v rozmezí od okolo 0,1 mg do okolo 140 mg/kg tělesné hmotnosti za den a tato úroveň se hodí • · ···· * ·· ·· ··· • · · · • · · · · * · · · · * · · · · ·· ·· ·· pro léčení výše uvedených stavů. Jako příklad je možno uvést dávkování okolo 0,5 mg až okolo 7 g na pacienta za den. Množství účinné složky, které je možné kombinovat s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkovači formy bude záviset na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Jednotkové dávkové formy budou obsahovat obvykle od okolo 1 mg do okolo 500 mg aktivní složky.
Frekvence dávkování se může také lišit v závislosti na použité sloučenině a na konkrétní nemoci, která se má léčit. Nicméně při léčbě většiny chorob je výhodné podávat prostředek čtyřikrát denně. Při léčbě úzkosti, deprese nebo kognitivní poruše je výhodné podávat prostředek jednou nebo dvakrát denně. Při léčbě chorob spánku je výhodná jedna dávka, kterou se rychle dosáhne požadovaného účinku.
Nicméně je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň pro dávkování každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jako je účinnost konkrétní zvolené sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podávání, cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost konkrétní choroby, která se má léčit.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu budou mít požadované farmakologické vlastnosti. Takové vlastnosti zahrnují, nikoli však s omezením, vysokou rozpustnost (výhodně 500 ng/ml nebo více) ve vodných roztocích, orální biologickou dostupnost, nízkou toxicitu, nízkou vazbu na sérové proteiny, nedostatek klinicky relevantních účinků EKG a požadovaný in vitro a in vivo poločas života. Pronikání krevní bariérou v mozku pro sloučeniny užívané k léčbě chorob CNS je nezbytné, zatímco nízké úrovně sloučenin podle vynálezu v mozku používané při léčbě periferních chorob jsou často výhodné.
K předpovědění těchto požadovaných vlastností se mohou použít zkoušky. Zkoušky používané k předpovědi biologické dostupnosti zahrnují transport přes intestinální buněčné ·· ·· ··· ·· ·· ·· · ··· ··· ··· ······ ·· ··· · · • · ······· • · · · ····· · · · · 51 monovrstvy, zahrnující Caco-2 buněčné monovrstvy.
K předpovědění toxicity sloučeniny se mohou použít kultivované hepatocyty. Pronikání krevní mozkovou bariérou sloučenin u lidí se může předpovědět na základě úrovní sloučeniny v mozku u laboratorních zvířat, kterým byla intravenózně podána sloučenina podle vynálezu.
Vazba na sérové proteiny se může předpovědět na základě albuminové vazebné zkoušky. Tato zkouška je popsána ve zprávě Oravcová a kol. (Journal of Chromatography B (1996), svazek 677, str. 1-27).
Poločas života je inverzně úměrný k frekvenci dávce sloučeniny. In vitro poločas života sloučenin může být předpověděn na základě zkoušek mikrozomálního poločasu života jak popsali Kuhnz a Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) díl 26, str. 1120-1127).
Příklady provedení vynálezu
Reprezentativní postupy vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny ve schématu I-X, které však nelze vykládat jako omezující vynález pokud se týká rozsahu a myšlenky na specifická reakční činidla a podmínky v nich uvedených. Odborník si je vědom toho, že reakční složky a podmínky se mohou lišit a že mohou být použity další postupy, podle kterých lze připravit sloučeniny spadající do rozsahu předkládaného vynálezu. V některých případech bude nutné, za účelem dosažení některých shora uvedených transformací, chránit reakční skupiny. Pro odborníka bude potřeba ochrany takových skupin zřejmá, stejně tak jako podmínky pro jejich odstranění. Pokud není uvedeno jinak, v následujících schématech mají proměnlivé veličiny, například Zx, Z2, Z3, Z4, Rs, R-2/ 3 a W význam definovaný v obecném vzorci I.
• · · · · ·
Schéma I ··· · · · · ·· · · ·· 7ΥυχΝ02 ||2 R5NH2, K2CO3
Ζ3 ' *
Zjl DMF
L = CI.F,Br Stupeň 1
2^2¼^°2 10% Pd/C £ H2, EtOH
ZfYlHRs
Stupen 2
NH.HCI
Stupeň 3
Schéma I znázorňuje cestu k vybraným sloučeninám obecného vzorce 6, kondenzací chlormethylové sloučeniny 4 a arylimidazolů 5. Ve stupni 1, aryl a heteroarylhalogenidy obecného vzorce 1 reagují s vhodnými aminy v přítomnosti báze za získání aminových aduktů obecného vzorce 2. Ve stupni 2 se redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce 2 získají diaminy obecného vzorce 3. Ve stupni 3 reagují diaminy obecného vzorce 3 s hydrochloridem methylesteru 2chloracetimidové kyseliny nebo podobným elektrofilem, jako je 2-chlor-l,1,1-trimethoxyethan nebo anhydrid kyseliny chloroctové. Ve stupni 4 reaguje chlormethylová sloučenina obecného vzorce 4 s aryl a heteroarylimidazoly obecného vzorce 5 v přítomnosti báze a rozpouštědla za získání sloučenin obecného vzorce 6. V závislosti na konkrétní povaze sloučeniny 5 se může vybrat silnější nebo slabší báze provedení reakce ve stupni 4.
• · · ·
Schéma II
Λ°Β
Stupeň 1
CH(OEt)3
EtO,
EtO'
OEt O
OEt
Stupeň 2
WNHNH2,
EtOH
EtO2C
Schéma II znázorňuje syntézu sloučenin obecného vzorce 10 z diaminů 3. V reakčním stupni 1 se reakcí malonyldichloridu s ethylvinyletherem získá sloučenina 7. Ve stupni 2 se působením triethylorthoformiátu na sloučeninu 7 v přítomnosti kyseliny získá sloučenina 8. Sloučenina 8 reaguje ve stupni 3 s různými aryl a heteroarylhydraziny za získání sloučenin obecného vzorce 9 jako směs s nežádaným regioizomerem. Jak je znázorněno ve stupních 4 a 5, sloučeniny obecného vzorce 9 se mohou hydrolyzovat na odpovídající kyseliny a mohou se kondenzovat se sloučeninami obecného vzorce 3 za získání, po krystalizací v refluxující kyselině octové, sloučenin obecného vzorce 10. Jak je popsáno v následujících schématech a příkladech, sloučeniny obecného vzorce 9 se mohou přímo kondenzovat na sloučeniny obecného vzorce 3 v přítomnosti trimethylaluminia. V závislosti na konkrétním příkladu a vybraných reakčních podmínkách může dojít k cyklizaci, aniž by bylo třeba zahřívat v kyselině octové, jak je popsáno ve stupni 5.
Schéma III
R.
O 0
AA
MeO2C—\ W 19 K.
2. AcOH, reflux R3 Stupeň 8
1. Cs2CO3, DMF,
Etl, rt
2. separace Stupeň 19
NH4OH 100 “C
Stupeň 3
2. POCI3 Stupeň 6 • 19 1
9 11 4 • 1 · · «
YrV w
Yn i + jGX _yw ) M (Ri = R2 v této cestě)
Schéma III ilustruje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 21 a 22. Stupeň 1 zahrnuje hydrolýzu sloučenin obecného vzorce 11 na odpovídající kyseliny po dimerizaci v přítomnosti vhodného kopúlačního reakčního činidla, jako je 1,1'-karbonyldiimidazol za vzniku sloučeniny obecného vzorce 12. Ve stupni 2 se deacylace sloučenin obecného vzorce 12 provede zahříváním s koncentrovanou kyselinou sírovou, za získání sloučenin obecného vzorce 13. Zahřívání sloučenin obecného vzorce 13 s hydroxidem amonným ve stupni 3 vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce 14. Nitrace sloučenin obecného vzorce 14 ve stupni 4 se provede za použití kyseliny dusičné a získají se sloučeniny obecného vzorce 15. Sloučeniny obecného vzorce 15 se převedou na odpovídající chloridy 16 ve stupni 5 zahříváním s oxychloridem fosforečným. Ve stupni 6 reagují chloridy 16 s amoniakem a následným zahříváním s oxychloridem fosforečným
• · se získají 2-chlorpyridiny 17, které se následně redukují na diaminy ve stupni 7. Ve stupni 8 reagují diaminy 18 s estery obecného vzorce 19 v přítomnosti trimethylaluminia a následným zahříváním v kyselině octové se získají sloučeniny obecného vzorce 20. V závislosti na konkrétním příkladu a vybraných reakčních podmínkách může dojít k cyklizaci, aniž by bylo třeba zahřívat v kyselině octové. Stupeň 9 znázorňuje alkylaci sloučenin obecného vzorce 20 s ethyljodidem v přítomnosti báze za získání sloučenin obecného vzorce 21 a 22. Odborník si udělá představu, že se mohou použít alternativní alkylační činidla k získání podobných sloučenin obsahujících různé skupiny R5.
Schéma IV
1. EtNH2
2. POCI3 Stupeň 1
H2
10%Pd/C Stupeň 2
MeO2C-\ W 19 A
1.AIMe3,
2. AcOH, reflux Stupeň 3
Schéma IV znázorňuje variaci schématu III pro specifickou přípravu sloučenin obecného vzorce 22. Ve stupni 1 reagují sloučeniny obecného vzorce 16 s ethylaminem za vzniku aminových aduktů, které se následně převedou na 2-chlorpyridiny reakcí s oxychloridem fosforečným. Odborník si udělá jasnou představu, že se může použít ve stupni 1 řada jiných vhodných aminů obecného vzorce R5NH2 k získání dalších variant obecného vzorce I. Ve stupních 2 a 3, hydrogenace sloučenin obecného vzorce 23 na diaminy obecného vzorce 24 následovaná trimethylaluminiem uskutečněnou kondenzací a cyklizaci • · ·· ···· ··· 9 9 9 · · · • ···· · ······ • · · 9 9 · · 9 ··· · ··· ·· ·· 99 v kyselině octové poskytuje sloučeniny obecného vzorce 22.
V závislosti na konkrétním příkladu a vybraných reakčních podmínkách může dojít k cyklizaci, aniž by bylo třeba zahřívat v kyselině octové.
Schéma V
Schéma V znázorňuje cestu, používající strategii chránící skupiny pro přípravu pyrazolových sloučenin obecného vzorce 29. Ve stupni 1 reaguje pyrazol 25 s di-terc-butyldikarbonátem v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu a získá se sloučenina 26. Reakcí s glyoxalem a hydroxidem amonným se získá sloučenina 27. Reakcí sloučeniny 27 s chlormethylovými sloučeninami obecného vzorce 4 v přítomnosti báze se získají sloučeniny obecného vzorce 28. Odstraněním chránící skupiny u sloučenin obecného vzorce 28 s kyselinou ve stupni 4 se získají pyrazoly obecného vzorce 29.
• · · o s^, ,N
W
COOEt ·) i4_tjjOxani A^O
Schéma VI
O, w
COOEt
PhNMe3Br.Br2
DCM .Stupeň 1
O,
W
Br
O
A~nh2
Schéma VI poskytuje cestu pro přípravu thiazolových sloučenin obecného vzorce 33. Stupeň 1 zahrnuje bromaci ketoesterů obecného vzorce 30 za vzniku α-bromketonů obecného vzorce 31. Ve stupni 2 reagují sloučeniny obecného vzorce 31 s thioformamidem za získání thiazolů obecného vzorce 32. Kondenzace sloučeniny 32 se sloučeninou 3 ve stupni 3 v přítomnosti trimethylaluminia poskytuje sloučeniny obecného vzorce 33. V závislosti na konkrétních reakčních složkách a podmínkách použitých ve stupni 3, produkční směs může vyžadovat zahřívání ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová ke zvýšení tvorby 33.
·· φφφφ
ΦΦ φ
Schéma VII
Ν
Schéma VII poskytuje cestu k několika heterocyklickým systémům přes společný meziprodukt 35. Ve stupni 1, sloučeniny obecného vzorce 34 reagují se sloučeninami obecného vzorce 4 při nízké teplotě v přítomnosti vhodné báze, jako je lithiumdiizopropylamid za vzniku sloučenin obecného vzorce 35. Rxn 1 ilustruje konverzi ketonů obecného vzorce 35 na izoxazolové deriváty obecného vzorce 36 reakcí sloučenin obecného vzorce 35 s tris(dimethylamino)methanem následovanou zpracováním s hydroxylaminem. V Rxn 2 reagují sloučeniny obecného vzorce 35 s tris(dimethylamino)methanem následovanou zpracováním s hydrazinacetátem za získání pyrazolů 37. V Rxn 3 a 4 se sloučeniny obecného vzorce 35 brómují za vzniku a-bromketonů, které následně reagují s thioformamidem za vzniku thiazolů obecného vzorce 39. Rxn 5 znázorňuje syntézu pyrazolů obecných • β····· · • · 9 · 9 9 9 9
9999 · ······ · • 9· 9 9 9 9 9 ····· 9 9 9 9 vzorců 40 a 41 reakcí sloučenin obecného vzorce 35 s tris(dimethylamino) methanem a následné zpracování s methylhydrazinem.
Schéma VIII
Schéma VIII poskytuje cestu přípravy tetrazolů obecného vzorce 44. Ve stupni 1 se aryl a heteroarylterazoly obecného vzorce 42 zahřívají s bis(tributyltin)oxidem za vzniku stannanů obecného vzorce 43. Ve stupni 2 se získají zahříváním sloučenin obecného vzorce 43 se sloučeninou obecného vzorce 4 ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, sloučeniny obecného vzorce 44.
Schéma IX wnhnh2
EtOH 4) 45 Stupeň 1 <Ί, n-n
HCHO HO,
150° Stupeň 2
1) SOCI2, CH2CL2 nc.
2) EhNCN, Et3N CH3CN 1 Stupeň 3 iA
ii r I 3 3-zf'NR,
EDCI, pyridin 2) AcOH #
Stuoeň 5
HO2C,
N-n
4«
1) HCi (g), EtOH
2) Aq. NaOH, ..
EtOH v
Stupeň 4 .N.
N-n
Schéma IX znázorňuje syntézu triazolů obecného vzorce 50. Ve stupni 1, aryl a heteroarylhydraziny reagují s 1,3,5-triaziny 45 za vzniku triazolů obecného vzorce 46. Ve stupni 2 se
1111 ·· 1111 sloučeniny obecného vzorce 46 zahřívají s formaldehydem za poskytnutí alkoholů obecného vzorce 47. Ve stupni 3 se alkoholy obecného vzorce 47 převedou na odpovídající chloridy zpracováním s thionylchloridem. Chloridy se následně převedou na nitrily 48 působením tetraethylamoniumkyanidu. Kyanidy 48 se hydrolyzují ve stupni 4 na karbocyklické kyseliny 49. Ve stupni 5 se karboxylové kyseliny obecného vzorce 49 kondenzují s diaminy 3 v přítomnosti EDCI [hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu] nebo jinou vhodnou kondenzační složkou, načež se provede zahřívání v kyselině octové k dokončení cyklizace meziproduktových aminoamidů na sloučeniny obecného vzorce 50.
Schéma X
W
NH4OH glyoxal (40%)
MeOH nebo THF
Stupeň 1 /=\
LBuLi
2. (n-Bu^SnCI
THF
Stupeň Γ
X = Br, l /=\ O
W
Schéma X znázorňuje dvě cesty pro syntézu imidazolů obecného vzorce 52, které jsou meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I. Ve stupni 1 se aryl a heteroarylaldehydy zpracují s glyoxalem a hydroxidem amonným za vzniku imidazolů obecného vzorce 52. Ve stupni 1', se imidazol 53 zpracuje s butyllithiem a následně s tri-n-butyltinchloridem za získání sloučenin obecného vzorce 54, se kterými se musí zacházet opatrně, aby nedošlo k jejich rozkladu. Ve stupni 2' se použijí sloučeniny obecného vzorce 54 v palladiových zkřížených kondenzačních reakcích s aryl a φφ φφφφ • φ
φ φ φ φφφφ · heteroarylhalogenidy za získání sloučenin obecného vzorce 55. Následné zpracování sloučenin obecného vzorce 55 s kyselinou ve stupni 3' poskytuje sloučeniny obecného vzorce 52.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě neomezují rozsah nebo myšlenku vynálezu.
Další sloučeniny zahrnuté předkládaným vynálezem mimo doprovázející příklady, se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi v organické syntéze známé. Odborník pozná, že výchozí materiály se mohou lišit a že k přípravě sloučenin podle vynálezu mohou být použity další stupně, jak demonstrují následující příklady. V některých případech bude nutné, za účelem dosažení některých shora uvedených transformací, chránit reakční skupiny. Pro odborníka bude potřeba ochrany takových skupin zřejmá, stejně tak jako podmínky pro jejich odstranění.
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích materiálů a meziproduktů
Výchozí materiály a různé meziprodukty se mohou získat z komerčních zdrojů, mohou se připravit z komerčně dostupných organických sloučenin nebo připravit za použití dobře známých syntetických metod. Reprezentativní příklady způsobů přípravy meziproduktů podle vynálezu jsou uvedeny dále.
Příklad 1
Příprava l-propyl-2-{[2- (-fluorpyrid-6-yl) -lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-kyan-benzimidazolu
Ní
F •9 99 9·
9
9999 · · · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
1. Příprava 4-n-propylamino-3-nitrobenzonitrilu
K míchané suspenzi 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu (7,30 g, 40 mmol) v izopropanolu (30 ml) se přidá n-propylamin (9,87 ml,
120 mmol). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pevná látka se poté sebere filtrací a tak se získá 4-n-propylamino3-nitrobenzonitril ve formě žluté pevné látky. Y NMR (CDC13) δ 8,51 (1H, q) , 8,42 (1H, široký s) , 7,60 (1H, m) , 6,91 (1H, d) , 3,.33 (2H, q) , 1, 84 - 1,74 (2H, m) , 1,07 (3H, t) . LRMS 206,3 (MH+).
2. Příprava 3-amino-4-n-propylaminobehzonitrilu
Do Parrovy nádoby obsahující 4-n-propylamino-3-nitrobenzonitril (7,63 g, 37,2 mmol) v ethylacetátu (38 ml) se přidá 5%
Pd/C (50% vlhký, 633 mg). Parrova nádoba se utěsní v mechanickém šejkru, evakuuje se a poté se propláchne s dusíkem a poté vodíkem. Systém se stlačí na 0,35 MPa vodíku při teplotě místnosti a zapne se mechanické míchání. Po 2 hodinách se míchání zastaví a systém se propláchne dusíkem a nádoba se otevře. Reakční směs se filtruje přes celit, koncentruje se ve vakuu a získaná pevná látka se rekrystalizuje rozpuštěním v ethylacetátu (15, ml), zahříváním a přidáním hexanu (15 ml) a získá se 3-amino-4-n-propylaminobenzonitril ve formě šedých krystalů. 1H NMR (CDC13) δ 7,14 (1H, dd) , 6,92 (1H, d) , 6,56 (1H, d), 3,98 (1H, široký s), 3,30 (2H, široký s), 3,12 (2H, t). 1,75-1,65 (2H, m), 1,03 (3H, t). LRMS vypočteno 175,23, nalezeno 176,2 (MH+).
3. Příprava l-propyl-2-{[2-(2-fluorpyrid-6-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-5-kyano-lH-benzimidazolu
Metoda A (A) Příprava hydrochloridu l-n-propyl-2-chlormethyl-5-kyanobenzimidazolu
···· ···· ·
i) Roztok 3-amino-4-n-propylaminobenzonitrilu (7,38 g, 42,1 mmol) a hydrochloridu ethylchloracetimidátu (9,92 g, 63,2 mmol) v ethanolu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 17 hodin, poté se ochladí a koncentruje se a tak se získá hydrochlorid l-n-propyl-2-chlormethyl-5-kyanobenzimidazolu. Před použitím v dalším kroku se tento materiál konvertuje na volnou bázi přidáním vodného hydrogenuličitanu a extrahováním dichlormethanem, sušením (NažSOj a koncentrováním.
ii) Alternativně se místo ethylchloracetimidátu může použít chloracetylchlorid: K roztoku 3-amino-4-n-propylaminobenzonitrilu (5,15 g, 29,4 mmol) a triethylaminu (4,51 ml) v ethylacetátu (52 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá chloracetylchlorid (2,57 ml). Po míchání reakční směsi po dobu 30 minut při teplotě místnosti se přidá kyselina octová (5 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po zahřívání po dobu 20 hodin se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se vodou (50 ml). Organický roztok se dvakrát promyje 1,0 M hydroxidem sodným (2 x 50 ml), poté se promyje vodným roztokem 0,25 Μ KH2PO4 (50 ml) a solankou (50 ml) . Organická vrstva se suší (síran sodný), koncentruje se ve vakuu a pevná látka se rekrystalizuje zahříváním v ethylacetátu (20 ml), přidáním hexanu (40 ml) a ochlazením se na teplotu místnosti a mícháním a získá se l-n-propyl-2-chlormethyl-5-kyanbenzimidazol ve formě hnědých krystalů. 1H NMR (CDC13) : δ 8,08 (d,
J = 0,8 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 1, 65, 8,52 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,94 (pentet, J = 7,4, 7,6 Hz, 2H) , 1,03 (t, J - 7,4 Hz, 3H).
(B) Příprava l-propyl-2-{[2-(2-fluorpyrid-6-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazolu
K míchané suspenzi hydridu sodného (2,25 g 60% v oleji) v DMF (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá roztok 2-fluor-6-(lH-imid·· ·♦··
• · · · · • · · · · ··<»·· · • · · · · · • ·· «· ·· 64 azol-2-yl)pyridinu (7,7 g, 47,2 mmol) v DMF (20 ml). Po míchání po dobu 5 minut se přidá roztok l-n-propyl-2-chlormethyl-5-kyanobenzimidazolu (11 g, 47,2 mmol) a jodidu sodného (20 mg) v DMF (80 ml). Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin a postupně se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí, přidá se voda, pevná látka se sebere, promyje se vodou a suší se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, l-propyl-2-{[2-(2-fluorpyrid-6-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazol.
Metoda B
Trimethylaluminum (0,54 ml 2,0 M v toluenu, 1,09 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 3-amino-4-propylaminobenzonitrilu (152 mg; 0,87 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se naráz přidá roztok methylesteru kyseliny [2-(2-fluorpyridin-6-yl)imidazol-1-yl]octové (102 mg; 0,43 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Hnědý roztok se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se na něj působí methanolem (1 ml) a poté vodou (2 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Přidává se bezvodý síran sodný dokud gel neztuhne, směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a filtruje se přes celit. Filtrát se koncentruje a tak se získá hnědý olej, který se rozpustí v kyselině octové (7 ml) a zahřívá se při 100 °C po dobu 72 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 ml), promyje se nasyceným vodným NaHCO3 (1 x 50 ml), poté solankou (1 x 50 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se a zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a tak se získá l-n-propyl-2-{[2-(2-fluorpyrid6-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazol ve formě světle hnědé polopevné látky (57 mg).
·· «··· « · ·· · »····· · ·*» »«« · · · • ···· * ·····* · • · ······· ··· · ··· ·· ·· ··
Metoda C
Na roztok hydrochloridu kyseliny [2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-yl]octové (274 mg; 1,06 mmol) a triethylaminu (0,15 ml; 1,06 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se po kapkách působí oxalylchloridem (0,64 ml 2M roztoku v dichlormethanu; 1,27 mmol) a výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.
Směs se koncentruje a zbytek se suspenduje v dichlormethanu (10 ml). Přidá se roztok 3-amíno-4-propylaminobenzonitrilu (185 mg; 1,06 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (10 ml) a zahřívá se po dobu 1 hodinu při 100 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, koncentruje se, přenese se do ethylacetátu (150 ml), promyje se nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml) a poté se promyje solankou (50 ml), suší se (MgSO4) a koncentruje se a tak se získá surový produkt ve formě voskové hnědé pevné látky (338 mg). Tento surový produkt se rozmíchá s diethyletherem (cca 4 ml) a několika kapkami methanolu, poté se filtruje a tak se získá l-n-propyl-2-{[2-(2-fluorpyrid-6-yl)-1H-imidazoll-yl] methyl}-5-kyan-lH-benzimidazol ve formě bledě hnědé pevné látký (230 mg) .
A NMR (399, 96 MHz, CDCl3) : δ 8,17 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H, H18), 8,05 (s, 1H, H-4), 7,88 (q, J = 8,0 Hz, 1H, H-19), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-7), 7,21 (s, 1H, H-14), 7,18 (s, 1H, H-15), 6,28 (s, 2H, H-13), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H-10), 1,68 (dt, J = 7, 6 Hz, 2H, H-ll),
0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H, H-12) .
13C NMR (100, 57 MHz, CDC13, 3H dekopulováno při 399, 957 MHz): δ, 162, 36 (d, Jc-F = 239, 6 Hz), 152,53, 148, 69 (d, Jc-f = 13,0 Hz), 142,36 (d, Jc-F -7,6 Hz), 142, 31, 142,28, 138,42, 129, 96, 126,55, 125, 31, 124,23, 120,27 (d, JC_F = 3,8 Hz), 119,96, »· ··> ···· • · ···· ·
111,23, 108,52 (d, JC_F = 35,9 Hz), 105,70, 46, 10, 44,57, 23,43, 11,27.
Příklad 2
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-kyano-lH-benzimidazolu
1. Příprava 1-(3-fluorfenyl)-5-karboxymethylpyrazolu
K míchanému, roztoku ethylvinyletheru (340 ml, 3,55 mmol) v diethyletheru (200 ml) ochlazeném v ledové lázni se po kapkách přidá roztok malonyldichloridu (69 ml, 0,71 mmol) v etheru (20 ml). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 2 hodin, poté se za chlazení přidá roztok triethylaminu (196 ml) a ethanolu (350 ml) v etheru (210 ml). Přidá se další ether k dalšímu srážení triethylaminhydrochloridu, směs se poté filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se přenese do ethanolu (710 ml), poté do triethylorthoformiátu (177 ml, 1,07 mmol) a přidá se koncentrovaná HCI (5 ml) . Směs se míchá přes noc a pak se koncentruje. Ke zbytku se přidá ethanol (500 ml) a hydrochlorid 3-fluorfenylhydrazinu (27,6 g, 0,17 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin, poté se ochladí a koncentruje se. Přidá se ethylacetát, směs se promyje vodným hydrogenuhličitanem, poté vodou, suší se (Na2SO4) , koncentruje se a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Přidá se ethanol (20 ml) a 1 N NaOH (100 ml) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se ochladí a okyselí se, pevná látka se sebere filtrací, dobře se promyje vodou a suší se a tak se • «' •fr fr···
získá 1-(3-fluorfenyl)-5-karboxymethylpyrazol ve formě zlaté pevné látky. 3H NMR (CDC13) : δ 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,41 7,48 (m, 1H) , 7,10 - 7,26 (m, 3H) , 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,77 (s, 2H) . LCMS: 221,2 (MH+) , 219,2 (MH“) .
2. Příprava l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazolu
K míchanému roztoku 3-amino-4-ethylaminobenzonitrilu (887 mg, 5,5 mmol) a 1-(3-fluorfenyl)-5-karboxymethylpyrazolu (1,10 g, 5 mmol) v pyridinu (5 ml) se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,15 g, 6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17,5 hodiny, poté se koncentruje. Zbytek se ochladí v ledové lázni, za míchání se přidá HC1, sraženina se sebere filtrací, dobře se promyje vodou a suší se. Ke kyselině octové (75 ml) se přidá pevná látka a zahřívá se při zpětném toku po dobu 5,5 hodiny. Směs se ochladí, koncentruje se a čistí se chromatografií na silikagelu a tak se získá l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazol. Produkt se konvertuje na mesylátovou sůl v acetonu. 1H NMR (CDC13) : δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,44 - 7,54 (m,
2H) , 7,37 - 7, 40 (m, 1H) , 7,21 - 7,28 (m, 1H) , 6,35 (d, J = 1,65 Hz, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,29 (q, J = 7,14 Hz, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,19 (t, J= 7,14 Hz, 3H) . LCMS 346, 0 (MH+) , 344,4 (MH“) .
Příklad 3
Syntéza l-ethyl-2-{[1-(3-fluorfenyl)-1,2,4-triazol-5-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazolu
•n
1. Příprava 1-(3-fluorfenyl)-1,2,4-triazolu
Směs 1,3,5-triazinu (1 g, 12,3 mmol) a 3-fluorfenylhydrazinhydrochloridu (2 g, 12,3 mmol) v ethanolu (20 ml) se přes noc zahřívá při zpětném toku. Po koncentrování se přidá ethylacetát, směs se promyje vodným hydrogenuhličitanem a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) a koncentruje se a tak se získá 1,8 g surového 1-(3-fluorfenyl)-1,2,4-triazolu. A NMR (CDC13) : δ 8,57 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,46 7,51 (m, 3H) , 7,08 - 7,15 (m, 1H) . LCMS 164,1 (MH+) .
2. Příprava 1-(3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-l, 2,4-triazolu
Směs surového 1-(3-fluorfenyl)-1,2,4-triazolu a formaldehydu (10 ml 37 hmotn. % ve vodě) se zahřívá při 150 °C v utěsněné zkumavce po dobu 48 hodin. Po ochlazení reakční nádoby se reakční směs extrahuje dichlormethanem, suší se (MgSO4) , koncentruje se a zbytek se čistí za použití chromatografie na silikagelu a tak se získá 1-(3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-l,2,4-triazol. 1H NMR (CDCl3) : δ 8,02 (s,
1H), 7,42 - 7,53 (m, 3H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 4,81 (s, 2H). LCMS 194,2 (MH) .
3. Příprava 1-(3-fluorfenyl)-5-kyanmethyl-l, 2,4-triazolu
Na 1-(3-fluorfenyl)-5-hydroxymethyl-l, 2,4-triazol (1,7 g) se působí thionylchloridem (10 ml) v dichlormethanu (20 ml) přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se poté odstraní. Ke zbytku se přidá acetonitril (20 ml), tetraethylamoniumkyanid (2,75 g, 17,6 mmol) a triethylamin (2,5 ml, 17,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodným hydrogenuhličitanem a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (Na2SO4) , koncentruje se a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu a tak se získá surový 1-(3-fluorfenyl)-5-kyanmethyl-l,2,4triazol. Ή NMR (CDCI3) : δ 8,06 (s, 1H) , 7,52 - 7, 62 (m, 1H) ,
7,20 - 7,30 (m, 3Η) , 3,98 (s, 2Η) . LCMS 203, 0 (ΜΗ+) , 201,2 (ΜΗ ) ·
4. Příprava 1-(3-fluorfenyl)-5-karboxymethyl-l, 2,4-triazolu
Surový 1-(3-fluorfenyl)-5-kyanmethyl-l,2,4-triazol (0,9 g) se vloží do ethanolu (50 ml) a ochladí se v ledové lázni.
Směsí se probublává plynný HC1 po dobu 0,5 hodiny. Přidá se voda (10 ml) a směs se zahřívá po dobu 2 hodin při 65 °C. Po ochlazení se odstraní většina ethanolu na rotačním odpařováku, poté se přidá 3 N NaOH (25 ml) a ethanol (25 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin, ochladí se a poté se extrahuje diethyletherem (3x). Vodná vrstva se okyselí na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (Na2SO4) a koncentruje se a tak se získá 1-(3-fluorfenyl)-5-karboxymethyl-1,2,4-triazol. hí NMR (CDC13) : δ 8,08 (s, 1H) , 7,50 - 7, 57 (m, 1H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 4,01 (s, 2H).
5. Příprava l-ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-1,2,4-triazol-5-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazolu
Za použití postupu popsaného v příkladu 2, krok 2, se 1-(3-fluorfenyl)-5-karboxymethyl-l,2,4-triazol konvertuje na l-ethyl-2-{[1-(3-fluorfenyl)-1,2,4-triazol-5-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazol. 1H NMR (CDC13) : δ 8,03 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,42 - 7,56 (m, 5H); 7,22 (m, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,43 (q, 2H) ; 1,45 (t, 3H) . LCMS 347, 3 (MH+) .
Příklad 4
Syntéza l-propyl-2-[(5-fenyl-ΙΗ-tetrazol-l-yl)methyl]-lH-benzimidazolu • · • 0 0 0 0·
1. Příprava 2-(tri-n-butyltin)-5-fenyl-lH-tetrazolu
Směs 5-fenyl-lH-tetrazolu (200 mg, 1,22 mmol) a bis(tri-n-butyltin)oxidu (0,31 ml, 0,61 mmol) v ethanolu (2 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 10 minut. Směs se ochladí, koncentruje se a surový 2-(tri-n-butyltin)-5-fenyl-lH-tetrazol se ihned použije.
2. Příprava l-propyl-2-[5-fenyl-lH-tetra.zol-l-yl)methyl]-1H-benzimidazolu
Surový 2-(tri-n-butyltin)-5-fenyl-lH-tetrazol (2,09 g, 4,8 mmol) a l-propyl-2-chlormethylbenzimidazol (1,0 g, 4,8 mmol) se zahřívají ve vakuu a zbytek se promyje hexanem a poté se čistí preparativní chromatografií a tak se získá l-propyl-2-[(5-fenyl-lH-tetrazol-l-yl)methyl]-ΙΗ-benzimidazol ve formě menšinového izomeru. 1H NMR (CDC13) : δ 8,05 - 8,12 (m, 2H) ;
7,77 (m, 1H) ; 7,58 - 7, 62 (m, 2H) ; 7,29 - 7,43 (m, 3H) ; 5,86 (5, 2H); 4,40 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,01 (t, 3H).
Příklad 5
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-acetyl-ΙΗ-benzimidazolu
•F ··· ·
Směs l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methy1}-5-brom-lH-benzimidazolu (200 mg, 0,5 mmol), tributyl(1-ethoxyvinyl)tinu (0,34 ml, 1,0 mmol) ,a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (29 mg) v toluenu (10 ml) se zahřívá po dobu 1 hodiny při zpětném toku pod argonem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se poté rozpustí v 10% HCl (5 ml) a THF (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a poté se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se upraví na pH 9, extrahuje se dichlormethanem a organická vrstva se suší (Na2SO4), koncentruje se a zbytek se čistí preparativní chromatografií na silikagelu a tak se získá l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-acetyl-lH-benzimidazol. 1H NMR (CDCla) : δ 8,36 (d, 1H) ; 7,99 (dd, 1H) ; 7, 645 (d, 1H) ; 7,25 - 7,49 (m, 4H) ; 7,14 (m, 1H) ; 6,21 (d, 1H) ; 4,36 (s, 2H) ; 4,02 (g, 2H) ; 2,68 (s, 3H) ; 1,24 (t, 3H) .
Příklad 6
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-[1-(methoxyimino)ethyl]-lH-benzimidazolu
Směs l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-acetyl-lH-benzimidazolu (23 mg), methoxylaminhydrochloridu (15 mg, 3 ekv.) a octanu sodného (15 mg, 3 ekv.) v methanolu (1 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný do pH 9 a poté se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje se a tak se získá l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-[1-(methoxyimino) ethyl] -lH-benzimidazol . ΰΉ NMR (CDC13) : δ 7,94 (d, 1H) ;
• ·
7,73 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7, 63 (d, 1H) ; 7, 52 (m, 1H) ; 7, 38
- 7,40 (m, 3H) ; 7,27 (m, 1H); 6, 19 (d, 1H) ; 4, 32 (s, 2H) ; 3,87
- 4,10 (m, 5H) ; 2,30 (s, 3H); 1, 22 (t, 3H) .
Příklad 7
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-[5-(4-fluorfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-IH-benzimidazolu
Směs l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-lH-benzimadol-5-karboxylátu (152 mg) a 4-fluorbenzhydrazidu (1,05 ekv.) v oxychloridu fosforečném (6 ml) se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Směs se ochladí a koncentruje a poté se ke zbytku přidá voda (5 ml). Po upravení na pH >7 nasyceným vodným hydrogenuhličitanem se roztok extrahuje ethylacetátem (3 x) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x), poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) , koncentrují se a zbytek se čistí preparativní chromatografií na silikagelu a získá se l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-[5-(4-fluorfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-lH-benzimidazol. LCMS MH+ 501,068.
Příklad 8
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-IH-benzimidazolu • · • · • · · · ·
• · · · · · • · · • · ·
F
Směs l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimadol-5-hydrazidu (177 mg), triethylorthoformiátu (8 ml) a kyseliny octové (2 ml) se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Reakční směs se ochladí, koncentruje a zbytek se čistí preparativní chromatografií na silikagelu a získá se l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5(1,3, 4-oxadiazol-2-yl)-lH-benzimidazol, který se převede na hydrochloridovou sůl v ethylcaetátu. 1HNMR (d6 DMSO): δ 9,32 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,97 - 7, 95 (m, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7, 66 - 7, 60 (m, 2H) , 7,54 - 7, 50 (m,
1H) , 5,99 (s, 2H) , 4,34 (q, 2H) , 1,31 (t, 3H) , LCMS MH+ 389, 4.
Příklad 9
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-amino-lH-benzimidazolu
F-
1. Příprava 4-fluor-3-nitroacetanilidu
Na 4-fluor-3-nitroanilin (5,2 g) se působí anhydridem kyseliny octové (1,1 ekv.) v dichlormethanu 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje, zbytek se přenese do dichlormethanu a promyje se hydrogenuhličitanem sodným (2x), poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSOJ a koncentruje a získá se 4,7 g surového 4-fluor-3-nitroacetanilidu.
2. Příprava 3-nitro-4-(ethylamino)acetanilidu
Směs surového 4-fluor-3-nitroacetanilidu (4,6 g) , ethylaminu (23 ml 2M v THF) a uhličitanu draselného (3,5 g) v DMF (100 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahřívá 5 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se nechá ochladit, přidá se voda (150 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3x) a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) a koncentrují a získá se surový 3-nitro-4-(ethylamino)acetanilid.
3. Příprava N-[3-amino-4-(ethylamino)fenyl]acetamidu
Surový 3-nitro-4-(ethylamino)acetanilid (4,8 g), 10% Pd/C (0,5 g), methanol (50 ml) a ethylacetát (200 ml) se vloží na 5 hodin do Paarova aparátu pod vodíkem při 0,35 MPa. Směs se filtruje přes Celit a koncentruje a získají se 4 g surového N-[3-amino-4-(ethylamino)fenyl]acetamidu.
4. Příprava N-{2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu
Za použití postupu popsaného v příkladě 1, metoda A, se surový N-[3-amino-4-(ethylamino)fenyl]acetamid převede na N-{2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-IH-imidazol-1-yl]methyl}-1-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid.
5. Příprava l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-5-amino-lH-benzimidazolu
Na surový N-{l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid se působí 10% vodnou HC1 (20 ml) v methanolu (10 ml) 1,5 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se methanol odstraní ve vakuu a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se upraví na pH 10 s 3N NaOH, poté se extrahuje ethylacetátem (3x) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (2x), poté nasyceným ·· ··
.........
vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) a koncentrují ve vakuu a získá se l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl]methyl}-5-amino-lH-benzimídazol. LCMS MH+ 354,4.
Příklad 10
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-(1,2,4-triazol-l-yl)-lH-benzimidazolu
Na l-ethyl-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-aminolH-benzimidazol (274 mg) se působí N,N-dimethylformamidazinhydrochloridem (1 ekv.) v toluenu (10 ml) a methoxyethanolem (10 ml) a roztok se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Po ochlazení a koncentraci se na zbytek působí vodou a směs se extrahuje dichlormethanem (2x). Vodná vrstva se upraví na pH 8 vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) , koncentrují, čistí preparativní chromatografií na silikagelu a triturují etherem a získá se l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5- (1,2,4-triazol-l-yl)-lH-benzimidazol, který se převede na hydrochloridovou sůl v ethylacetátu. LCMS MH+ 406,2.
Příklad 11
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl}-5-(1,2,3-triazol-l-yl-4-karboxylát)-lH-benzimidazolu • φ • φ φ •F
φ φ
φφ
1. Příprava l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-5-azido-lH-benzimidazolu
K ledově ochlazenému roztoku l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-amino-lH-benzimidazolu (466 mg) v kyselině octové (8 ml) se po kapkách přidá roztok dusitanu sodného (1,1 ekv.) ve vodě (4 ml). Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se po kapkách přidá roztok azidu sodného (1,3 ekv.) ve vodě (5 ml). Míchání pokračuje 0,5 hodiny při teplotě 0 °C a poté 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje na 1/3 objemu, přidá se voda (10 ml) a poté se směs extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x), poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSOJ a koncentrují a získá se 641 mg surového l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-1H-imidazol-l-yl]methyl}-5-azido-lH-benzimidazolu.
2. Příprava ethylesteru 1—{2—[2-(2,5-difluorfenyl)imidazol-1-ylmethyl]-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-lH-[1,2,3]triazol-4karboxylové kyseliny
Směs surového l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl]-5-azido-lH-benzimidazolu (143 mg) a ethylpropiolátu (1 ekv.) v ethanolu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Směs se ochladí, koncentruje a zbytek se čistí preparativní chromatografií na silikagelu a získá se ethylester 1—{2—[2-(2,5-difluorfenyl)imidazol-l-ylmethyl]-1-ethyl-lH-benzoimidazol-5-yl}-1H-[1,2,3]triazol-4-karboxylové • · ·· ···· ·** · ··· *··* *··* *·»· kyseliny. Y NMR (CDC13) : δ 8,51 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,50 - 7,39 (m, 4H) , 7,21 - 7,17 (m, 2H) , 7,06 (s,
1H), 5,54 (s, 2H) , 4,47 (q, 2H), 3,86 (q, 2H), 1,43 (t, 3H) ,
1,04 (t, 3H) , LCMS MH+ 460, 6.
Příklad 12
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-(1,2,3,4-tetrazol-l-yl)-lH-benzimidazolu
Na l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5amino-lH-benzimidazol (104 mg) se působí triethylorthoformiátem (4 ekv.) v kyselině octové (10 ml) 4 hodiny při zpětném toku. Po koncentraci se znovu přidá roztok kyseliny octové, přidá se azid sodný (4 ekv.) a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 70 °C. Po ochlazení se přidá voda (15 ml) a směs se koncentruje. Zbytek se přenese do ethylacetátu, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x), poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) , koncentruje se a čistí se preparativní chromatografií na silikagelu a získá se 1-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-(1,2,3, 4-tetrazol-l-yl)-lH-benzimidazol, který se převede na hydrochloridovou sůl v ethylacetátu. LCMS MH+ 395,018.
Příklad 13
Syntéza l-ethyl-2-{ [2- (2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl.}-5-(5-methyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazolu • · ·· #···
1. Příprava N-propargyl-l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamidu
Oxalylchlorid (2,5 ekv. 2M v dichlormethanu) se po kapkách přidá k roztoku l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-karboxylátu (368 mg) v DMF (5 kapek) a dichlormethanu (30 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě 0 °C, poté 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje, zbytek se přenese do DMF (30 ml), přidá se nadbytek propargylaminu a směs se míchá 6 hodin. Přidá se zředěný vodný hydrogenuhličitan sodný a poté se extrahuje dichlormethanem (3x), spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) a koncentrují a získá se 462 mg surového N-propargyl-l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu.
2. Příprava l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-(5-methyloxazol-2-yl)-lH-benzimidazolu
Směs surového N-propargyl-l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl) pyrazol-3-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (450 mg) a octanu měďnatého (1 ekv.) se zahřívá při zpětném toku v kyselině octové (15 ml) 6 hodin. Směs se koncentruje, přidá se nasyceným vodný uhličitan draselný a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) , koncentrují a triturují etherem a získá se l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)pyrazol-3-yl]methyl}-5-(5-methyloxazol-2-yl)-1H-benzimidazol, který se převede na hydrochloridovou sůl ·· ····
v ethylacetátu . X NMR (dgDMSO): δ 8, 13 (s, ÍH), 8,09- 9, 01
(m, 2H) , 7,78 (m, ÍH) , 7, 62 (m, ÍH) , 7, 49 - 7,45 (m, 3H), 7,04
(m, ÍH) , 6,56 (s, ÍH) , 4,70 (s, 2H) , 4,36 ( q, 2H), 2,41 (s,
3H), 1,21 (t, 3H) . LCMS MH+ 420, 5.
Příklad 14
Syntéza 2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-ethyl-5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-lH-benzimidazolu
1. Příprava l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-1-yl]methy-lH-benzimidazol}-5-karboxamidoximu l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-kyan-lH-benzimidazol (340 mg) se přidá k roztoku hydroxylaminhydrochloridu (137 mg, 2 ekv.) a triethylaminu (0,3 ml,
2,2 ekv.) v methanolu (3 ml) a poté se směs zahřívá 2,5 hodiny při zpětném toku. Reakční směs se ochladí, koncentruje, přidá se voda, pevná látka se sebere a dobře promyje vodou a suší se a získá se 305 mg l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methy-lH-benzimidazol}-5-karboxamidoximu.
2. Příprava l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-1-yl]methy-lH-benzimidazol}-5-karboxamidoximu
Na l-ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methy-lH-benzimidazol}-5-karboxamidoxim (161 mg) se působí triethylorthoformiátem (3 ml) a komplexem fluorid boritý-THF (0,1 ml) 2,5 hodiny při teplotě 100 °C. K horké směsi se přidá IN HCl (0,5 ml), reakční směs se poté ochladí a koncentruje. Po ochlazení v ledové lázni se přidá vodný hydroxid sodný. Pevná • · · · · ··· · ···*»»* látka se sebere, promyje se vodou, poté etherem a suší se a získá se l-ethyl-2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methy-lH-benzimidazol}-5-karboxamidoxim, který se převede na methansulfonátovou sůl v acetonu. T.t. 183 až 186 °C.
Příklad 15
Syntéza 4-amino-3-ethylaminobenzonitrilu
1. 4-Nitro-3-chlorbenzonitril
K ledově ochlazenému roztoku 4-amino-3-chlorbenzonitrilu (1 g, 6,6 mmol) v koncentrované HCl (2,5 ml) plus voda (2,5 ml) se po kapkách přidá chladný roztok dusitanu sodného (0,74 g, 1,62 ekv.) ve vodě (3,6 ml) a teplota reakční směsi se udržuje pod 0 °C. Po 10 minutovém míchání při teplotě 0 °C se směs přidá po částech k ledově ochlazenému roztoku dusitanu sodného (3,29 g, 7,22 ekv.) a oxidu měďného (349 mg, 0,37 ekv.) ve vodě (14,5 ml). Míchání pokračuje 40 minut při teplotě 0 °C a poté 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (2x), spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) , koncentrují a čistí chromatografií na silikagelu a získá se 4-nitro-3-chlorbenzonitril. 2H NMR (CDC13) : δ 7,96 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,65 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J =
1,65, 8,24 Hz, 1H).
2. Příprava 4-ethylamino-3-chlorbenzonitrilu
Směs 4-nitro-3-chlorbenzonitrilu (0,74 g, 4,1 mmol), uhličitanu draselného (1,68 g, 12,2 mmol) a ethylaminu (4 ml, 2M v THF) v DMF (2 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Přidá se další ethylamin (2,1 ml, 2M v THF), nádobka se uzavře
• · · · · a míchání pokračuje dalších 15,5 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a extrahuje se 2x ethylacetátem (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, poté solankou, suší se (MgSO4) a koncentrují a získá se směs 3-ethylamin-4-nitrobenzonítrilu a 4-ethylamino-3-chlorbenzonitrilu, která se dále použije bez čištění.
3. Příprava 4-amino-3-ethylaminobenzonitrilu
K suspenzi surového 4-ethylamino-3-chlorbenzonitrilu (výše uvedený) v koncentrované HCI (4 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (3,16 g). Po 1,5 hodinovém míchání při teplotě okolí se směs vlije do ledu a roztok se alkalizuje pomocí ION vodného NaOH. Vodný roztok se extrahuje 2x dichlormethanem a spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a koncentrují. Triturací s etherem se získá 4-amino-3-ethylaminobenzonitril jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDC13) : δ 7,00 (dd, J = 1, 65, 7, 97 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 1,65 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 7,97 Hz, lh), 3,13 (q, J = 7,14 Hz), 1,31 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
Příklad 16
Syntéza 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridinu
1. Příprava 2-fluorpyridin-6-karboxaldehydu
Metoda A
2-Fluor-6-methylpyridin (14,4 g, 0,13 mol) a tercbutoxybis(dimethylamino)methan (Bredereckovo reakční činidlo; 34,9 g, 0,20 mol) se zahřívají 24 hodin při teplotě 140 °C. Reakční směs se ochladí a zředí THF (100 ml). Při teplotě 0 až • · ·· ···· °C se přidá jodistan sodný (75 g) ve vodě (400 ml) a reakční směs se poté míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se filtruje přes celit a filtrát se 5x extrahuje diethyletherem. Spojené etherové vrstvy se promyjí vodou a solankou a suší se (MgSO4) . Většina rozpouštědla se odstraní koncentrací při teplotě 0 °C (udržením ledu v lázni) a získá se 2-fluorpyridin-6-karboxaldehyd.
Metoda B
2-Fluorpyridin-6-karboxaldehyd může být připraven také následovně: K roztoku diizopropylaminu (6,54 ml, 1,2 ekv.) ve 30 ml THF se při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok n-butyllithia (17,1 ml, 2,5M v hexanech). Míchání pokračuje 15 minut při teplotě 0 °C a reakční směs se poté ochladí na teplotu -78 °C. Ke studenému roztoku se po kapkách přidá 2-fluor-6-methylpyridin (4,00 ml, 38,9 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a poté se zalije DMF (4,52 ml, 1,5 ekv.). Reakce se udržuje 30 minut při teplotě -78 °C a poté se zahřeje na teplotu 0 °C. Studený roztok se přidá ke směsi jodistanu sodného (24,9 g) ve 120 ml vody se při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá postupně zahřát během 1 hodiny na teplotu místnosti a poté se při teplotě místnosti míchá 24 hodin. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu, aby došlo k odstranění sraženiny a polštářek se promyje etherem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 40 ml) a poté 0,25M KH2PO4 (1 x 40 ml) a poté solankou (1 x 40 ml). Organický roztok se suší (NaSOJ a koncentruje ve vakuu.
2. Příprava 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridinu
K roztoku surového aldehydu z kroku 1, metoda B (výše uvedeno) v methanolu (12 ml) se po kapkách přidá vodný glyoxal (6,21 ml, 40 hmotn. % ve vodě). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se vodný hydroxid amonný (6,0 ml, 28 hmotn. % ve • ·
• · « · vodě). Reakční směs se zahřívá při teplotě místnosti okolo 1 hodiny a poté se další 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Většina methanolu se odstraní ve vakuu, reakční směs se zředí vodou (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se promyje solankou (20 ml), zředí se hexany (15 ml), propasíruje se přes polštářek silikagelu ( hloubka 6,35 mm, průměr 31,8 mm) a polštářek se promyje směsí 2:1 ethylacetát/hexany (20 ml). Spojené eluenty se koncentrují ve vakuu a získá se surový 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridin.
Příklad 17
Syntéza 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridinoctové kyseliny
1. Příprava terc-butylesteru [2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-1-yl]octové kyseliny
Směs 2-fluor-6- (lH-imidazol-2--yl)pyridinu (410 mg; 2,51 mmol), terc-butylbromacetátu (539 mg; 2,76 mmol), uhličitanu draselného (520 mg; 3,77 mmol) a N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda (60 ml) a směs se poté extrahuje ethylacetátem (3 x 70 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (3 x 40 ml) a solankou (1 x 40 ml), suší se (MgSO4) a koncentrují a získá se terc-butylester [2—(6— -fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-yl]octové kyseliny jako oranžový olej (630 mg). A NMR (CDC13) δ 8,12 (dd, 1H), 7,82 (q, 1H) , 7,16 (s, 1H), 6,98 (s, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 1,44 (s, 9H) , LCMS: 276, 1 (M) .
2. Příprava 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridinoctové kyseliny
Roztok terc-butylesteru [2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-1-yl]octové kyseliny (630 mg; 2,27 mmol) a kyseliny trifluoroctové (4 ml) v dichlormethanu (4 ml) se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje. Na zbytek se působí 3M HCl v ethylacetátu (10 ml) a suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se sebere, promyje se ethylacetátem a suší se a získá se 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridinoctová kyselina jako nahnědlá pevná látka (581 mg), A NMR (d6DMSO) δ 8, 35 - 8,26 (m, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,44 - 7,41 (m, 1H) , 5,40 (s, 1H) . LCMS: 222, 1 (MH+) .
Příklad 18
Syntéza 2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-1-ethyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridinu
1. Příprava 3-ethylamino-2-nitropyridinu
Ledově ochlazený ethylamin (0,55 ml) se při teplotě okolí přidá k roztoku 3-fluor-2-nitropyridinu (400 mg, 2,8 mmol; připraven podle postupu popsaného N. Plé a G. Quéguiner, J. Heterocyclic Chem, 1989, 26, 475 - 476) v 2:1 směsi DMF:THF (6 ml) a směs se míchá 0,75 hodiny. Přidá se voda a směs se poté 2x extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší se (MgSO4) a koncentrují se a získá se 3-ethylamino-2-nitropyridin jako zlatá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) : δ 7, 87 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 3,38 (penten, 2H) , 1,4' (t, 3H) . LCMS: 121,1 (MH+ - NO2) .
2. Příprava 2-amino-3-ethylaminopyridinu
Směs 3-ethylamino-2-nitropyridinu (400 mg) , 10% palladia na uhlíku (40 mg) a 1:1 směs ethylacetát/methanol (30 ml) se vloží do Parrovy aparatury pod vodíkem (0,35 MPa) na 50 minut. Směs se filtruje přes Celit, koncentruje se a produkt se trituruje s hexanem a získá se 2-amino-3-ethylaminopyridin • · · • · • · jako hnědá pevná látka. Další materiál se získá z filtrátu. 1H NMR (CDC13) : δ 7,59 (d, J = 4,94 Hz, 1H) , 6,81 (d, J - 6,32 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,94, 7, 69 Hz, 1H) , 3,12 (q, J - 7,14 Hz,
2H), 1,31 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
3. Příprava 2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-1H-imidazol-l-yl]methyl}-1-ethyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridinu
2-Amino-3-ethylaminopyridin (60 mg, 0,43 mmol) a methyl-1-karboxymethyl-2-(2,5-difluorfenyl)imidazol (193 mg, 0,76 mmol) se použijí v souladu s příkladem 1, metoda B a připraví se 2-{[2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-ethyl-IH-imidazo[4,5-b]pyridin, který se převede na hydrochloridovou sůl v ethylacetátu. T.t. 241 až 216 °C. LCMS MH+ 322,2, MH 320, 3.
Příklad 19
Syntéza 2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-ethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava 3-chlor-4-nitropyridin N-oxidu
Vodný peroxid vodíku (30 ml 30%) se po kapkách přidá k ledem ochlazené směsi 3-chlorpyridinu (6,0 g, 53 mmol) v anhydridu kyseliny octové (30 ml). Směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí, poté se přidá voda a směs se koncentruje. Zbytek se přenese do koncentrované kyseliny sírové (10 ml) a dýmavé kyselině sírové (5 ml) a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Pomalu se přidá koncentrovaná kyselina dusičná (24 ml) a ledová lázeň se odstraní. Reakční směs se poté zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, ochladí se a vlije se do vody. Opatrně • · · · · · se přidává hydrogenuhiičitan amonný, dokud pH nevykazuje hodnotu 8 a roztok se poté extrahuje dichlormethanem.
Organická vrstva se promyje vodou, suší se (NaSO4) a koncentruje se a získá se N-oxid 3-chlor-4-nitropyridinu jako žlutá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,47 (d, J - 4 Hz, H) ,
8,35 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 4, 9, 12 Hz, 1H).
2. Příprava N-oxidu 3-ethylamino-4-nitro-3-pyridinu
K ledem ochlazenému roztoku N-oxidu 3-chlor-4-nitropyridinu (2,93 g, 16,8 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá ethylamin (25 ml 2M v THF). Směs se nechá míchat přes noc při teplotě okolí a poté se koncentruje ve vakuu a získá se surový N-oxid 3-ethylamino-4-nitro-3-pyridinu jako žlutý olej. 1H NMR (CDCI3) :5 8,01 (d, J = 7 Hz, H) , 7,91 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3, 31 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H) .
3. Příprava 3-ethylamino-4-aminopyridinu
Surový N-oxid 3-ethylamino-4-nitro-3-pyridinu a 10% palladium na uhlí (1 g) v methanolu (30 ml) se vloží na 2 dny do Paarovy aparatury pod vodíkem (0,56 MPa). Přidá se další 10% palladium na uhlí (880 mg) a znovu se vloží na 2 dny pod vodík (0,56 MPa). Směs se filtruje přes Celit, koncentruje se a produkt se trituruje směsí hexan-ether a získá se 1,3 g
3-ethylamino-4-aminopyridinu. 1H NMR (d6-DMSO): δ 7,63 (d, J =
Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3,05 (q, J =
Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
4. Příprava 2-{[2-(3-fluorfenyl)-1H-imidazol-l-yl]methyl}-1-ethyl-3H-imidazol[4,5-c]pyridinu
3-Ethylamino-4-aminopyridin (548 mg, 3,99 mmol) a methyl-l-karboxymethyl-2-(3-fluorfenyl)imidazol (467 mg, 1,99 mmol) se použijí v souladu s příkladem 1, metoda B a připraví se 2{[2-(3-fluorfenyl)-1H-imidazol-l-yl]methyl}-l-ethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin. XH NMR (CDC13) : δ 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H), • ·· ·
3, 89 (q, J = 7 Hz, 2H) , 5, 52
7,20 (m, 2H), 7,37 “ 7, 50 (m
8,47 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,78
(s, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,163H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 1H) , (s, 1H) .
Příklad 20
Syntéza 3-fluor-(lH-imidazol-2-yl)benzenu
Nasycený roztok hydroxidu amonného (30 ml) se při teplotě okolí pomalu přidá k roztoku 3-fluorbenzaldehydu (12,4 g, 100 mmol) a glyoxalu (17,5 ml 40% hmotn. ve vodě, 120 mmol) v methanolu (100 ml). Po 24 hodinovém míchání se většina rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Přidá se benzen a odpaří se, aby došlo k odstranění zbytku vody. Výsledný tmavý olej se čistí chromatografií na silikagelu (2% MeOH/CH2Cl2) a získá se nahnědlá pevná látka. Triturací ve směsi ether/hexan se získá 3-fluor-(lH-imidazol-2-yl)benzen jako bílá pevná látka. LRMS m/z (M+1) 163,2.
Příklad 21
Syntéza 3-chlor-4-fluor-(lH-imidazol-2-yl)benzenu
Směs 3-chlor-4-fluorbenzaldehydu (0,032 mol), glyoxalu (40% ve vodě, 0,038 ml) a hydroxidu amonného (28% ve vodě, 0,16 mol) v MeOH (60 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2C12. Organická vrstva se promyje • · solankou, suší se (Na2SO4) a koncentruje se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním měsí CH2Cl2/MeOH (95/5) a získá se 3-chlor-4-fluor-(lH-imidazol-2-yl)benzen jako žlutá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 7,88 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,17 (s, 2H). LRMS m/z (M+1) 197,0.
Příklad 22
Syntéza 2,3,4-trifluor-(lH-imidazol-2-yl)benzenu
Nasycený roztok hydroxidu sodného (26 ml) se při teplotě okolí pomalu přidá k roztoku 2,3,4-trifluorbenzaldehydu (5,0 g, 31,2 mmol) a glyoxalu (10,75 ml 40% hmotn. ve vodě, 93,7 mmol) v methanolu (100 ml). Po 24 hodinovém míchání se většina rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Přidá se benzen a směs se odpaří, aby došlo k odstranění zbytku vody. Výsledný tmavý olej se čistí chromatografií na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) a získá se nahnědlá pevná látka. Triturací ve směsi ether/hexan se získá 2,3,4-trifluor-(lH-imidazol-2-yl)benzen jako bílá pevná látka. LRMS m/z (M+1) 199,10.
Příklad 23
Syntéza 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazolu
I i
1. Příprava l-ethoxymethyl-2-tributylstannanyl-lH-imidazolu • 0
0 0 0 · • · · ·
0-\ SnBu3
K
1,6 M n-BuLi (12,0 ml, 19,2 mmol) se při teplotě -78 °C pod N2 pomalu přidá k roztoku 1-ethoxymethyl-lH-imidazolu [připravený postupem popsaným v Tang, C. C.; Davalian, D.; Huang, P.; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3918] (2,20 g, 17,4 mmol) v THF (30 ml). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -78 °C a poté se pomalu přidá tributyltinchlorid (5,7 ml, 20,9 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C a poté se ohřeje na teplotu místnosti. Po 1,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se opět trituruje s hexany a filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. 1H NMR výsledného oleje vykazuje směs 2:1 l-ethoxymethyl-2-tributylstannanyl-lH-imidazol : 1-ethoxymethyl-lH-imidazol. Tento materiál se v další reakci použije bez dalšího čištění.
Vybrané rezonance 2Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,24 (s, 2H) ppm.
2. Příprava 2-(l-ethoxymethyl-lH-imidazol-2-yl)thiazolu
Roztok surového l-ethoxymethyl-2-tributylstannanyl-lH-imidazolu (předchozí experiment), 2-bromthiazolu (1,05 ml, 11,6 mmol, 1,0 ekv. vzhledem k integraci 1H NMR surového l-ethoxymethyl-2-tributylstannanyl-lH-imidazolu) a Pd(PPh3)4 (0,67 g, 0,58 mmol) v toluenu (20 ml) se míchá 18 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do nasyceného NaHC03 a dvakrát se extrahuje CH2CI2. Spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí 2:1 hexany-EtOAc ( + 0,5 % Et3N) . Frakční složky
• · ♦· obsahující produkt se koncentrují a znovu chromatografuji na silikagelu. Eluováním směsí 2:1 hexany-EtOAc (+0,5 % EtsN) se získá 26 % 2-(l-ethoxymethyl-lH-imidazol-2-yl)thiazolů jako světle žlutý olej. ΧΗ NMR MHz, CDC13) δ 7,82 (d, J = 3,2 Hz,
1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
3. Příprava 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazolů
HN
Koncentrovaná HC1 (10 ml) se při teplotě místnosti přidá k roztoku 2-(l-ethoxymethyl-lH-imidazol-2-yl)thiazolů (940 mg, 4,49 mmol) ve 24 ml směsi 1:1 EtOH-H2O. Roztok se míchá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a alkalizuje se přidáním okolo 12 ml 10N vodného NaOH.
Směs se znovu titruje na pH okolo 4 za použití koncentrované HC1. Přidá se pevný NaHCO3 do nasycení a na pH okolo 8. Směs se poté dvakrát extrahuje za použití směsi THF a EtOAc. Spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se na olej ovitou pevnou látku, která se trituruje malým množstvím CH2C12. Pevná látka jse sebere filtrací. Filtrát se koncentruje a olej ovitá pevná látka se ještě jednou trituruje CH2C12. Druhá výsledná pevná látka se sebere filtrací a spojí se s první získanou pevnou látkou. Produkt, 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol, se získá jako světlá ne zcela bílá pevná látka. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 13,04 (široký, 1H) , 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,70 (d, J -3,2 Hz, 1H) , 7,14 (široký, 2H) ppm. Sloučenina tohoto příkladu může být připravena v podstatě v souladu s postupy popsanými v příkladu 21.
Příklad 24 • · ···· ·
Syntéza 2-(lH-imidazol-2-yl)pyrimidinhydrochloridu
X • HCI
N^N
Směs 2-kyanpyrimidinu (8,0 g, 76 mmol, připravený v souladu s Liebigs Ann. Chem. 2, 1981, 333 - 341) a aminoacetaldehyddímethylacetalu (8 g, 76 mmol) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 100 °C, ochladí se a přidá se 100 ml MeOH a 5 ml koncentrované HCI. Směs se zahřívá při zpětném toku za míchání 30 hodin, ochladí se a odpaří se do sucha ve vakuu. 50 ml i-PrOH se přidá ke zbytku a směs se zahřívá při zpětném toku za míchání 30 minut a ochladí se. Krystaly se seberou filtrací, promyjí se etherem, suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu. 1H NMR (DMSO): δ 9,08 (d, 2H), 7,87 (s, 2H) , 7,75 (t, 1H). LRMS vypočteno 146, nalezeno 147 (MH+).
Příklad 25
Syntéza 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol-4-karbonitrilu •CN
1. Příprava methoxymethylamidu 1-dimethylsulfamoyl-lH-imidazol-2-karbothioové kyseliny
K roztoku 1-dimethylsulfamoyl-l-imidazolu (2,0 g, 11,4 mmol) v 10 ml bezvodého THF se při teplotě -78 °C přidá po kapkách pod N2 roztok n-BuLi v hexanu (2,5 M, 4,6 ml). Poté se směs míchá okolo 1 hodiny při stejné teplotě a po kapkách se při teplotě -78 °C přidá methoxymethylizokyanát (1,2 g, 11,4 mmol). Reakční směs se míchá okolo 6 hodin při teplotě -78 °C • · • · • · • · • · ···· 1 ···« • · • · • · • · · ·· a poté se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Po zalití nasyceným vodným roztokem NH4C1 (20 ml) se směs extrahuje ethylacetátem (20 ml x 2). Extrakt se promyje vodou, suší se a koncentruje. Zbytek se čistí na koloně silikagelu s 3% MeOH jako eluentem a získá se sloučenina uvedená v názvu. 1H NMR (CDCla) : δ 8,60 (široký, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5,22 (d, 2H) , 3,51 (s, 3H), 3,00 (d, 6H) . LRMS vypočteno 278, nalezeno 279 (MH+).
2. Příprava amidu lH-imidazol-2-karbothioové kyseliny
Roztok methoxymethylamidu 1-dimethylsulfamoyl-lH-imidazol-2-karbothioové kyseliny (1,0 g, 3,6 mmol) v kyselině octové (10 ml) a vodě (2 ml) se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi ethylacetát (40 ml) a vodný NaHC03 (10 ml) . Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, suší a koncentruje ve vakuu na pevnou látku (250 mg). Y NMR (DMSO6) : δ 12,7 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H).
3. Příprava ethylesteru 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol-4-karboxylové kyseliny
Směs amidu lH-imidazol-2-karbothioové kyseliny (200 mg, 1,57 mmol) a ethylbrompyruvátu (340 mg, 1,57 mmol) se zahřívá okolo 5 hodin při teplotě 75 °C. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbytek se poté rozdělí mezi ethylacetát (40 ml) a vodný NaHCO3 (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a koncentruje. Zbytek se čistí na koloně silikagelu s 3% MeOH v CH2C12 jako eluentem a získá se 200 mg sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,15 (s, 1H) ,
7,20 (široký, 1H), 7,10 (široký, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,23 (t,
3H). LRMS vypočteno 223, nalezeno 224 (MH+).
4. Příprava amidu 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol-4-karboxylové kyseliny • · ••44 4 • 4 • 44 ·· ···<
4
Roztok ethylesteru 2-(lH-imidazol-2-yl)-thiazol-4-karboxylové kyseliny (190 mg) v 5 ml MeOH se nasytí plynným NH3 a zahřívá se přes noc při teplotě 60 °C v utěsněné zkumavce. Po ochlazení se reakční směs přenese do baňky s kulatým dnem a odpaří se ve vakuu na pevnou látku. LRMS vypočteno 194, nalezeno 195 (MH+).
5. Příprava 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol-4-karbonitrilu
K roztoku amidu 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (120 mg) ve 2 ml bezvodého pyridinu se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 0,25 ml POC13. Reakční směs se míchá při stejné teplotě 2 hodiny, vlije se do ledové vody, neutralizuje se pevným NaHC03 a extrahuje se 5% MeOH v CH2C12. Extrakt se promyje solankou, suší se a koncentruje na pevnou látku. 1H NMR (DMSO): δ 13,45 (široký, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). LRMS vypočteno 176, nalezeno 177 (MH+).
Příklad 26
Syntéza 2-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-ylmethyl]-1-propyl-l-H-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava (3-nitropyridin-4-yl)propylaminu
K roztoku 4-chlor~3-nitropyridinu (18,0 g, 114 mmol) v EtOH (300 ml) se při teplotě 0 °C pomalu přidá n-propylamin (46,9 ml, 568 mmol) a výsledná žlutá směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po 2 hodinovém míchání se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent 50% Hex/EtOAc) a získá se (3-nitropyridin-4-yl)pro• · ···· ·♦ ···· pylamin jako žlutá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 9,16 (s, 1H) , 8,25 (d, J - 6 Hz, 1H), 8,15 (široký s, 1H) , 6,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,74 (sextet, J = 7,2 Hz,
2H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . LRMS vypočteno 181,19, nalezeno 182,5 (MH+) .
2. Příprava N-propylpyridin-3,4-diaminu
Roztok (3-nitropyridin-4-yl)propylaminu (19,7 g, 109 mmol) v absolutním MeOH (150 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti a 0,35 MPa za přítomnosti 10% palladia na uhlí (1,9 g) 15 hodin. Odstraněním katalyzátoru, koncentrací filtrátu a rekrystalizací zbytku ve směsi dichlormethan-hexan se získá N-propylpyridin-3,4-diamin jako nahnědlá pevná látka. 1H NMR (DMSO-dg) δ 7,59 (s, 1H) , 7,55 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 5,26 (široký s, 1H) , 4,55 (široký s, 2H) , 3,02 (q, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,56 (sextet. J = 7,1 Hz, 2H) , 0,92 (t,
7.2 Hz, 3H). LRMS vypočteno 151,21, nalezeno 152,4 (MH+).
3. Příprava 2-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-ylmethyl]-1-. -propyl-l-H-imidazo[4,5-c]pyridinu
Trimethylaluminium (11 ml 2,0M v toluenu, 22,4 mmol) se po kapkách přidá k roztoku N-propylpyridin-3,4-diaminu (1,70 g,
11.2 mmol) v dichlormethanu (50 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá roztok methylesteru [2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-yl]octové kyseliny (1,32 g, 5,61 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Výsledná hnědá směs se vlije do směsi led-voda a filtruje přes celit. Filtrát se extrahuje dichlormethanem a spojené extrakty se promyjí nasycenou solankou, suší se nad bezvodým Na2SO4, filtrují se, koncentrují ve vakuu a chromatografuji na silikagelu a získá se 2-[2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-ylmethyl]-1-propyl-l-H-imidazo[4,5-c]pyridin jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 9,06 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = ·· ··
2,1, 7,6 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1H) , 7,29 (d, J
5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H), 6,88 (dd, J= 2,4,
8,4 Hz, 1H) , 6,29 (s, 2H) , 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1, 68
(sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LRMS vypočteno 336,37, nalezeno 337,6 (MH+).
Příklad 27
Syntéza 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava 3-chlor-4-nitropyridin-l-oxidu
Vodný 30% H2O2 (60 ml) se po kapkách za chladu (0 až 10 °C) přidá k magneticky míchanému roztoku 3-chlorpyridinu (12 g, 105 mmol) v anhydridu kyseliny octové (60 ml). Výsledná směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a poté se při teplotě místnosti míchá přes noc. Reakční směs se zalije vodou (50 ml), zředí se toluenem a koncentruje se a získá se surový N-oxid jako olej v téměř kvantitativním výtěžku.
Dýmavá H2SO4 (25 ml) se po kapkách přidá k roztoku surového 3-chlorpyridin-l-oxidu v koncentrované H2SO4 (25 ml) za chladu (0 °C) a za míchání. K výše uvedené směsi se opatrně přidá HNO3 (dýmavá, 90%, 60 ml) a poté se směs nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Výsledná směs se poté zahřívá za míchání 4 hodiny při teplotě 120 °C, ochladí se, vlije se do směsi led-ledová voda a extrahuje CHC13.Spojená organická fáze se promyje postupně nasyceným vodným NaHCO3, vodou, solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu a získá se 3-chlor-4-nitropyridin-l-oxid jako žlutá pevná látka. Y NMR (300 MHz, ·· ····
CDC13) : δ 8,31 (d, J - 1,5 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 1,5, 5, 4 Hz, 1H) , 7,95 (d, J - 7,2 Hz, 1H) .
2. Příprava 3-ethylamino-4-nitropyridin-l-oxidu
Bezvodý K2CO3 (19 g, 144,5 mmol) se suspenduje v roztoku 3-chlor-4-nitropyridin-l-oxidu (10 g, 57,8 mmol) v bezvodém acetonitrilu (100 ml). Nadbytek diethylaminu (2,0 M) v THF se přidá za studená (ledová lázeň) k výše uvedené suspenzi. Po dokončení přidávání diethylaminu se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti a nechá se míchat přes noc. Reakční směs se filtruje, aby se odstranil K2CO3 a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranila těkavá rozpouštědla. Organický zbytek se podrobí chromatografií eluováním směsí 30% EtOAc-hexany a získá se 3-ethylamino-4-nitropyridin-l-oxid jako oranžová pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,01 (d,
J = 7,5 Hz, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,8 (široký s, NH) , 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 184 [M+1].
3. Příprava N3-ethylpyridin-3,4-diaminu
Roztok 3-ethylamino-4-nitropyridin-l-oxidu (1,5 g, 8,19 mmol) v methanolu (30 ml) se hydrogenuje přes 10% Pd-C (1,5 g) při 0,35 až 0,42 MPa 48 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se N3-ethylpyridin-3,4-diamin jako bílá pevná látka. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,59 (s, 1H) , 7,57 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,20 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 138 [M+1].
4. Příprava N-(3-ethylaminopyridin-4-yl)-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)acetamidu
Roztok (2,0 M) Me3Al (4,8 ml, 9,6 mmol) v toluenu se přidá pomalu a pod dusíkem, k roztoku N3-ethylpyridin-3,4-diaminu (1,06 g, 7,70 mmol) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) a *· ·· výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K výše uvedené reakční směsi se přidá methylester (2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)octové kyseliny (860 mg, 3,85 mmol). Výsledná suspenze se zahřívá při zpětném toku přes noc a poté se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží několika kapkami MeOH. Výsledná hnědá sraženina se suspenduje v 15%
MeOH v CH2CI2 (200 ml), podrobí se 25 minut sonifikaci, filtruje se přes polštářek celitu a koncentruje a získá se směs 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu a N-(3-ethylaminopyridin-4-yl)-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)acetamidu v poměru 2:1, která se v dalším kroku použije bez dalšího čištění. Část surového zbytku se chromatografuje na silikagelu eluováním 7% MeOH-CH2Cl2z obsahující několik kapek NH40H a získá se vzorek N-(3~ethylaminopyridin-4-yl)-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)-
acetamidu pro analýzu. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,95 (s, 1H) ,
7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7, 79 (d, J = 5, 4 Hz, 1H), 7,61 (d, J
=3,3 Hz. 1H), 7,42 (d, J = 5, 1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H) , 3,20 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LRMS vypočteno 328,38;
nalezeno 329.
5. Příprava 3-ethyl-2-{[3-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyrídinu
Směs (2:1) cyklického 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu a meziproduktu N-(3-ethylaminopyridin-4-yl)-2-(2-thiazol-2-ylimidazol1-yl)acetamidu, získaného shora se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a zahřívá se za míchání přes noc při teplotě 115 °C. Následující den se většina AcOH odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 100 ml CH2C12, promyje se NaHCO3, vodou, solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografií eluováním 3% MeOH-CH2Cl2, obsahující několik kapek NH40H a získá se 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2····
-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl]-3H~imidazo[4,5-c]pyridin jako bílá pevná látka. 2H NMR (300 MHz, CD30D) : δ 8,87 (s, 1H) , 8,30 (d, J = 5,7, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 1,5 Hz), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,29 (s, 2H) , 4,52 (q, J - 7,5 Hz, 2H) , 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LRMS vypočteno 310,38, nalezeno 311; anal. vypočteno pro CHNS: C, 58,05, H, 4,55, N, 27,08.
Nalezeno C, 57,79; H, 4,38; N, 27,04.
Příklad 28
Syntéza 3-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu a l-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava izobutyryloctové kyseliny
Směs ethylizobutyrylacetátu (20,47 g, 129 mmol) a 1,5M vodného NaOH (250 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se poté ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1-2 pomalým přidáním koncentrované HC1 (cca 35 ml). Roztok se poté nasytí NaCl a třikrát se extrahuje EtOAc a jednou CHC13. Spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se na 14,46 g (86%) izobutyryloctové kyseliny jako olej. J'H NMR (CDC13, 300 MHz) ukazuje na směs keto a enolforem (cca 4:1), ve prospěch ketoformy. Ketoforraa: δ 3,57 (s, 2H), 2,73 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm. Enolforma: 11,85 (s, 1H) , 5,03 (s, 1H), 2,44 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 5H) ppm.
• 0
0000 · * 00 ·· 00
2. Příprava 4-hydroxy-3-izobutyryl-6-izopropylpyran-2-onu
K roztoku izobutyryloctové kyseliny (14,45 g, 111 mmol) v THF (200 ml) se při teplotě místnosti pod N2 přidá v jedné části CDI (19,8 g, 122 mmol). Žlutý roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2C12 a promyje se 10% vodnou HC1 (100 ml) a následně H2O (50 ml). Vodné fáze se znovu jednou extrahují CH2C12 a spojené extrakty se suší nad Na2S04 a koncentrují se a získá se 4-hydroxy-3-izobutyryl-6-izopropylpyran-2-on jako žlutý olej. Tento materiál je dostatečně čistý, aby se použil bez dalšího čištění v další reakci. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 17,02 (s, IH) , 5,92 (s, IH) , 3,94 (sept, J = 6,9 Hz, IH) , 2,72 (sept, J = 6,9 Hz, IH) , 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
3. Příprava 4-hydroxy-6-izopropylpyran-2-onu
Roztok 4-hydroxy-3-izobutyryl-6-izopropylpyran-2-onu (10,26 g, 45,8 mmol) v koncentrované H2SO4 (40 ml) se míchá 15 minut při teplotě 130 °C. Tmavá reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a za míchání se přidá drcený led (okolo 200 g). Výsledný roztok se třikrát extrahuje Et2O a spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Gradientovou eluci směsí 3:2 hexany-EtOAc, 1:1 EtOAc-hexany, 2:1 EtOAc-hexany a 3:1 EtOAc-hexany se získá 4-hydroxy-6-izopropylpyran-2-on jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 11,2 (široký, IH) , 6,00 (d, J = 1,8 Hz, IH) , 5,58 (d, J = 1,8 Hz, IH) , 2m73 (sept, J = 6,9 Hz, IH) , 1,22 (d, J = 6,9 Hz, IH) ppm.
4. Příprava 4-hydroxy-6-izopropyl-lH-pyridin-2-onu
Směs 4-hydroxy-6-izopropylpyran-2-onu (4,82 g, 31,3 mmol) v koncentrovaném NH4OH (15 ml) se míchá 4 hodiny v utěsněné zkumavce při teplotě 100 °C. Roztok se poté přenese do rege100 • · ···· · ····
nerační baňky a koncentruje se ve vakuu. K azeotropnímu odstranění zbývající vody se použije toluen. 4-Hydroxy-6-izopropyl-lH-pyridin-2-on se získá jako nahnědlý prášek. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,96 (široký s, 1H) , 10,36 (široký s,
1H), 5,59 (d, J = 2,1 Hz, 1Η) , 5,33 (d, J = 2,1 Hz, 1Η) , 2,64 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
5. Příprava 4-hydroxy-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin*2-onu
Roztok 4-hydroxy-6-izopropyl-lH-pyridin-2-onu (1,76 g,
11.5 mmol) v 55 - 60 ml 50% vodné HNO3 se míchá 2,5 hodiny při teplotě 70 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do směsi led-ledová voda (okolo 100 ml). Výsledný roztok se nechá stát
3.5 dne v chladničce. Pevná látka, která se srazí, se sebere filtrací, promyje etherem a suší a získá se 4-hydroxy-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-on jako žluté krystaly. 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 12,30 (široký s, 1H), 11,82 (široký s,
1H), 5,82 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 2,71 (sept, J = 6,9 Hz, 1H),
1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
6. Příprava 4-chlor-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu
K suspenzi 4-hydroxy-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu (3,02 g, 15,2 mmol) v CH3CN (60 ml) se při teplotě místnosti přidá benzyltriethylammoniumchlorid (13,88 g, 61,0 mmol). Směs se míchá 5-10 minut při teplotě místnosti a poté se přidá POC13 (6,25 ml, 67,1 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a poté se 1 hodinu zahřívá při zpětném toku. Po ochlazení se reakční směs koncentruje ve vakuu. Baňka se poté umístí do ledové lázně a na zbytek se působí H2O (okolo 60 ml). Směs se míchá 4 hodiny, přičemž se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Pevná látka, která se během této doby vytvoří, se sebere filtrací a poté se promyj H2O a malým množstvím hexanů. Jako žlutá pevná látka se získá 4-chlor-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-on. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ • · • · · · • · · ······· • · · · · · · « * ··♦··· · · ··· · · • · · · · ··»· • · · · ··· · · · · ··
101
13,13 (široký s, 1H), 6,24 (s, 1H), 2,89 (sept, J = 6,9 Hz,
1H) , 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
7. Příprava 4-amino-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu
Směs 4-chlor-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu (700 mg, 3,23 mmol) v 6 - 7 ml 7 N NH3 v MeOH se míchá v utěsněné zkumavce 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční směs koncentruje ve .vakuu. Zbytek se suspenduje v H2O, filtruje se, promyje se H2O a suší se a získá se 4-amino-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-on. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,96 (široký s, 1H) , 8,15 (široký s, 2H) , 5,70 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,58 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,11 (d, J = 6, 9 Hz,
6H), ppm.
8. Příprava 2-chlor-6-izopropylpyridin-4-ylaminu
Směs 4-amino-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu (555 mg, 2,81 mmol) v POC13 (10 ml) se míchá při zpětném toku pod N2 1,5 hodiny. Po ochlazení se roztok koncentruje ve vakuu. Reakční baňka se poté umístí do ledové lázně a ke zbytku se přidá drcený led (okolo 20 g). Směs se intenzivně míchá několik minut a poté se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Směs se poté extrahuje EtOAc. Extrakt se promyje dalšími 20 ml H2O.
Vodné promyté složky se znovu jednou extrahují EtOAc a spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se a získá se 2-chlor-6-izopropylpyridin-4-ylamin jako oranžový olej. Tento materiál se použije bez dalšího čištění. 3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,27 (široký s, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 2,77 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H), ppm.
9. Příprava hydrochloridu 6-izopropylpyridin-3,4-diaminu
Roztok 2-chlor-6-izopropylpyridin-4-ylaminu (684 mg, 3,17 mmol) v MeOH (10 - 15 ml), obsahující 10% Pd/C (okolo 70 mg), se míchá 5 hodin pod atmosférou H2 (dvojnásobně naplněný balón). Reakční směs se poté filtruje přes polštářek celitu za • φ φφφ ΦΦΦ· ·· · φφφ φφφ ΦΦ· φφφφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφ φφ
102 použití MeOH a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v malém množství MeOH a dále se ředí toluenem. Roztok se poté koncentruje ve vakuu. Toto se opakuje ještě jednou a získá se 6-izopropylpyridin-3,4-diaminhydrochlorid jako oranžovožlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,26 (široký, 1H), 7,45, 7,40 (široký m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,48 (široký, 2H) , 2,94 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,19 (d, J = 6, 9 Hz, 6H) ppm.
10. Příprava 6-izopropyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
Ke směsi 6-izopropylpyridin-3,4-diaminhydrochloridu (265 mg, 1,41 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se při teplotě místnosti pod N2 přidá 2,0 M AlMe3 v toluenu (2,12 ml, 4,24 mmol). Směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a poté se kanylou přidá roztok methylesteru (2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)octové kyseliny (252 mg, 1,13 mmol) v 1,2-dichlorethanu (2 ml) a následuje promytí za použití 1 ml. Reakční směs se poté míchá 20 hodin při zpětném toku. Po ochlazení se reakční směs zředí určitým množstvím MeOH (okolo 2 ml) a následně vodou a poté vodným nasyceným NaHCO3. Výsledná směs se míchá intenzivně 15 minut. Směs se poté třikrát extrahuje CHC13, obsahujícím určité množství (cca 5 %) MeOH. Spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se. Surový zbytek se poté trituruje CHC13 a výsledná směs se filtruje. Pevná látka se promyje malým množstvím CHC13 a suší se a získá se N-(4-amino-6-izopropylpyridin-3-yl) -2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)acetamid jako ne
zcela bílá pevná látka. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,52 (s,
1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,6
Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7, 04 (d, J = 0, 9 Hz, 1H) , 6,45 (s , 1H),
5, 65 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 2,74 (sept, J = 6, 9 Hz, 1H), 1, 13
(d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm. Filtrát se koncentruje a dále se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Eluováním směsí 20:1 CHCl3-MeOH a následně 15:1 CHCl3-MeOH se získá 6-izopro• · ·
103 pyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (160 mg, 44 %) . A NMR (CDC13, 300 MHz) δ 12,23 (široký, 1H) , 8,97 (široký, 1H) , 8,97 (široký, 1H) , 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,43 (d, J - 3,3 Hz, 1H) , 7,23 (široký, 1H) ,
7,20 (d, J - 0,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H) , 5,82 (s, 2H) , 3,14 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
11. Příprava 3-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu a l-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
K roztoku 6-izopropyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu (160 mg, 0,493 mmol) v DMF (1,0 ml) se při teplotě místnosti pod N2 přidá Cs2CO3 (168 mg, 0,518 mmol) a následně jodethan (0,047 ml, 0,592 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se zředí vodou a dvakrát extrahuje CH2C12. Spojené extrakty se suší nad K2CO3 a koncentrují. Zbytek se čistí preparativní TLC vyvíjením pomocí směsi 15:1 CHCl3-MeOH ( + 0,5% Et3N) . Méně polární pás (vrchol) vykazuje 3-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,32 (s, 2H) , 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,18 (sept, J = 6,9 Hz, 1H) , 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Více polární pás (spodek) vykazuje 74 mg (43 %) l-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu. XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9,01 (s, 1H) , 7,83 (d, J - 3,2
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,09 (s, 1H), 6,32 (s, 2H) , 4,21 (q, J - 7,2 Hz, 2H) , 3,17 (sept, J - 6,8 Hz, 1H) , 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,10 (t, J 7,2, 3H) ppm.
• · · · · ·
104
Příklad 29
Syntéza l-ethyl~6-izopropyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava 4-ethylamino-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu
Ke směsi 4-chlor-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu (příklad 28, krok 6) (500 mg, 2,31 mmol) v CH3CN se při teplotě místnosti přidá EtNH2.HCl (565 mg, 6,92 mmol) a následně Et3N (1,29 ml, 9,23 mmol). Reakční směs se poté míchá v utěsněné zkumavce 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí CH2CI2 a promyje se H2O (2 x 25 ml) . Vodné promyté složky se reextrahují jednou CH2C12 a spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují se a získá se 4-ethylamino-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridi-2-on jako žlutooranžová pevná látka. Materiál je dostatečně čistý na to, aby mohl být použit bez dalšího čištění. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,1 (široký, 1H), 8,93 (m, 1H), 5,73 (s, 1H) , 3,37 (dq, J= 7,4, 6,8 Hz,
2H), 2,67 (sept, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ,
1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
2. Příprava (2-chlor-6-izopropyl-3-nitropyridin-4-yl)ethylaminu
Směs 4-ethylamino-6-izopropyl-3-nitro-lH-pyridin-2-onu (520 mg, 2,31 mmol) v POCI3 se míchá 1,5 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se roztok koncentruje ve vakuu. Reakční baňka se poté umístí do ledové lázně a ke zbytku se přidá drcený led. Směs se intenzivně víří několik minut a poté se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Směs se poté extrahuje EtOAc. Extrakt se promyje další H2O (20 ml) a solankou (20 ml).
• ·
105
Extrakt se suší nad Na2SO4 a koncentruje a získá se (2-chlor-6~ -izopropyl-3-nitropyridin-4-yl)ethylamin jako žlutá pevná látka. Materiál je dostatečně čistý, aby mohl být požit bez dalšího čištění. A NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6,62 (široký, 1H) ,
6,44 (s, 1H) , 3,31 (m, 2H) , 2,91 (sept, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,33 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
3. Příprava hydrochloridu N4-ethyl-6-izopropylpyridin-3,4-diaminu
Roztok (2-chlor-6-izopropyl-3-nitropyridin-4-yl)ethylaminu (0,56 g, 2,30 mmol) v MeOH (20 ml), obsahujícím 10% Pd/C (okolo 50 mg) se míchá pod atmosférou H2 3,5 hodiny. Reakční směs se poté filtruje přes polštářek celitu za použití MeOH. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá toluen a poté se odstraní ve vakuu. Toto se opakuje ještě jednou a získá se dihydrochlorid N4-ethyl-6-izopropylpyridin-3,4-diaminu jako tmavá pevná látka. ΧΗ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,46 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 3,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,03 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
4. Příprava l-ethyl-6-izopropyl-2-{[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
K suspenzi hydrochloridu N4-ethyl-6-izopropylpyridin-3,4-diaminu (126 mg, 0, 582 mmol) v CH2C12 (5 ml) se při teplotě místnosti pod N2 přidá 2,0 M AlMe3 v toluenu (0,35 ml, 0,728 mmol). Tmavý roztok se poté míchá 45 minut při teplotě místnosti. Poté se kanylou přidá roztok methylesteru (2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)octové kyseliny (65 mg, 0,291 mmol) v CH2C12 (2 ml) a následuje promytí za použití 1 ml. Reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc. Po ochlazení se na ni působí MeOH (okolo 0,5 ml) a poté se zředí 0,5 N NaOH a dalším CH2C12. Směs se intenzivně míchá 15 minut a poté se třikrát extrahuje CH2C12, obsahujícím určité množství MeOH (okolo 5%).
• ·
106
Spojené extrakty se suší nad K2CO3 a koncentrují se a získá se 156 mg surové směsi žádaného l-ethyl-6-izopropyl-2-}[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu a N-(4-amino-6-izopropylpyridin-3-yl)-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)acetamidu. Tento materiál se poté rozpustí v AcOH (6 ml) a výsledný roztok se míchá 5 hodin při zpětném toku. Po ochlazení se reakční směs koncentruje ve vakuu.
Zbytek se rozpustí v CH2C12 a promyje 0,5 N NaOH. Vodná vrstva se dvakrát novu extrahuje CH2C12 a spojené extrakty se suší nad K2CO3 a koncentrují. Surový materiál se čistí preparativní TLC. Vyvíjením směsí 15:1 CHC13 se získá l-ethyl-6-izopropyl-2-{ [2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-cjpyridin. 3Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,01 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
3,17 (sept, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Příklad 30
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl) -ΙΗ-imidazol-1-yl]methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava 2-(4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl)thiazolů
Analogicky k publikovanému postupu (J. Med. Chem. 2000,
43, 2165 - 2175) se 1,l-dibrom-3,3,3-trifluoraceton (4,47 g, 16,6 mmol) přidá k roztoku NaOAc (2,72 g, 33,1 mmol) v H2O (15 ml). Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě 100 °C a poté se nechá ochladit na teplotu místnosti. Poté se přidá ·· ····
107 roztok 2-thiazolkarboxaldehydu (1,5 g, 13,3 mmol) v MeOH (15 ml) , obsahujícím koncentrovaný NH4OH (5 ml) . Reakční směs se poté míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Poté se filtruje, pevná látka se promyje H2O a suší se. Získá se 2-(4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl)thiazol ve formě ne zcela bílé načechrané pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,81 (široký, 1H) , 7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,87 (d,
J = 3,2 Hz, 1H) ppm.
2. Příprava methylesteru (2-thiazol-2-yl-4-trifluormethylimidazol-l-yl)octové kyseliny
K suspenzi NaH (109 mg 60% disperze v minerálním oleji, 2,74 mmol) v THF (10 ml) se při teplotě 0 °C pod N2 přidá kanylou roztok 2-(4-trifluormethyl-lH-imidazol-2-yl)thiazolu (500 mg, 2,28 mmol) v THF (4 ml) a následuje promytí za použití 1 ml. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se na ni působí methylbromacetátem (0,28 ml, 2,97 mmol).
Reakční směs se míchá přes noc, přičemž se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Poté se zředí H2O (10 ml) a výsledná směs se intenzivně míchá 5 minut. Směs se dále zředí určitým množstvím solanky a poté se dvakrát extrahuje EtOAc. Spojené extrakty se suší nad Na2SO4 a koncentrují. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu. Eluováním směsí 4:1 hexany-EtOAc a následně 3:1 hexany-EtOAc se získá nezreagovaný 2-(4-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl)thiazol stejně jako methylester (2-thiazol-2-yl-4-trifluormethylimidazol-l-yl)octové kyseliny. Y NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,82 (d, J - 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H),
3,77 (s, 3H) ppm.
3. Příprava l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
Ke směsi N4-ethylpyridin-3,4-diaminu (94 mg, 0,687 mmol) v CH2C12 (5 ml) se při teplotě místnosti pod N2 přidá 2,0 M • · · · · * • ·
0 0
0 0
108
AlMe3 v toluenu (0,43 ml, 0,858 mmol) a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se kanylou přidá roztok methylesteru (2-thiazol-2-yl-4-trifluormethylimidazol-l-yl)octové kyseliny (100 mg, 0,343 mmol). Reakční směs se poté míchá při zpětném toku přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se na ni působí MeOH (okolo 1 ml). Směs se dále zředí 0,5 N vodným NaOH (10 ml) a poté se intenzivně míchá 30 minut. Směs se poté třikrát extrahuje CH2CI2, obsahujícím určité množství MeOH (okolo 5%) a spojené organické extrakty se suší nad K2CO3 a koncentrují. Surová směs l-ethyl-2-{ [2-(1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu a N-(4-aminopyridin-3-yl)-2-(2-thiazol-2-yl-4-trifluormethylimidazol-l-yl)acetamidu se rozpustí v AcOH (6 ml) a výsledný roztok se míchá přes noc při zpětném toku. Reakční směs se poté koncentruje a zbytek se rozpustí v CH2C12 a promyje se 0,5 N vodným NaOH. Vodná vrstva se jednou znovu extrahuje CH2C12 a spojené extrakty se suší nad K2CO3 a koncentrují. Surový zbytek se čistí preparativní TLC. Vyvíjením směsí 15:1 CHCl3-MeOH se získá l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-imidazo [4,5-c] pyridin. ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,10 (s, 1H) , 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,58 (s,
1H) , 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,37 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Příklad 31
Syntéza 3-ethyl-2-{ [2—(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l-yl] methyl}-6-propyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu
N, ···· ·
109
1. Příprava N-(4-amino-6-propylpyridin-3-yl)acetamidu Ke směsi hydrochloridu 6-propylpyridin-3,4-diaminu (připravený z ethylbutyrylacetátu, jak je popsáno v příkladě 28, kroky 1-9) (187 mg, 1,00 mmol) v CH2C12 (4 ml) se při teplotě 0 °C pod N2 přidá pyridin (0,24 ml, 3,00 mmol) a následně DMF (2 ml) (pro rozpustnost). Poté se přidá Ac2O (0,104 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny, přičemž se pomalu zahřeje na teplotu místnosti. Poté se vlije do nasyceného vodného NaHCO3 a třikrát se extrahuje CH2C12. Spojené extrakty se suší nad K2CO3 a koncentrují na 114 mg surového N-(4-amino-6-propylpyridin-3-yl)acetamidu, který se požije bez dalšího čištění. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,73 (široký, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 4,63 (široký, 2H) , 2,54 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,63 (sextet, J= 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz , 3H) ppm. Elektrosprejové MS: m/z 194 [M+1].
2. Příprava N2 3-ethyl-6-propylpyridin-3,4-diaminu
Na roztok surového N-(4-amino-6-propylpyridin-3-yl)acetamidu (114 mg, 0,59 mmol) v THF (2,5 ml) se při teplotě 0 °C pod N2 působí 0,5 M EtNMe2.AlH3 v toluenu (2,4 ml, 1,18 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny, přičemž se pomalu zahřeje na teplotu místnosti, načež se na ni působí dalším 0,5 M EtNMe2.AlH3 v toluenu (2,4 ml, 1,18 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a působí se na ni vlhkým Na2CO3. Směs se zředí CH2C12 a míchá se intenzivně 15 minut. Poté se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se koncentruje. Surový materiál se částečně čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, vyvíjením směsí 15:1 CHCl3-MeOH ( + 1% Et3N) . Pás obsahující žádaný N3-ethyl-6-propylpyridin-3,4-diamin se dobře neoddělí od přibližně 10 % mírně polárnjšího, nezreagovaného N-(4-amino-6-propylpyridin-3-yl)acetamidu. Oba pásy se seberou a směs se φφ φφφφ • φφφφ φ φφφφφφ φ • φ φφφφφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
110 přenese do další reakce. •’Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,74 (s,
1H), 6,42 (s, 1H) , 4,10 (široký, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,10 (q, J - 7,2 Hz, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 1,67 (sextet, J - 7,2 Hz, 2H) ,
1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Elektrosprejové MS: m/z 180 [M+1].
3. Příprava 3-ethyl-2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-propyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu
Na roztok N3-ethyl-6-propylpyridin-3,4-diaminu (82 mg, okolo 0,45 mmol), kontaminovaný okolo 10 % N-(4-amino-6-propylpyridin-3-y)acetamidu, v 1,2-dichlorethanu (4 ml), se při teplotě místnosti pod N2 působí 2,0 M AlMe3 (0,69 ml, 1,37 mmol). Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá kanylou roztok methylesteru [2-(6-fluorpyridin-2-yl)imidazol-l-yl]octové kyseliny (97 mg, 0,41 mmol) v 1,2-dichlorethanu a následuje promytí 1 ml. Reakční směs se poté míchá při zpětném toku přes noc. Po ochlazení se na ni působí MeOH (okolo 2 ml) a poté se dále zředí nasyceným vodným NaHCO3 (okolo 10 ml) a určitým množstvím H2O. Směs se intenzivně míchá 15 minut a poté se třikrát extrahuje CHCI3, obsahujícím určité množství (okolo 5 %) MeOH. Spojené extrakty se suší nad Κ2ΟΟ3 a koncentrují. Surový materiál se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Vyvíjením směsí 15:1 CHCl3-MeOH se získá 3-ethyl-2-{ [2- ( 6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-propyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin jako ne zcela bílá pevná látka. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ
8, 70 (d, J = 0, 9 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J = 8,0, 2, 6 Hz , 1H), 7,89
(q, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
7,18 (d,, J = 1, 5 Hz, 1H) , 6, 88 (dd, J = 8, 6, 2, 9 Hz , 1H), 6,27
(s, 2H), 4, 42 ( q , J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H) , 1, 78 (sextet,
J = 7,2 Hz, 2H) f 1,30 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 0 ,97 (t, J - 7,2
Hz, 3H) ppm. Elektrosprejové MS: m/z 365 [M+1].
Příklad 32
···· ·
111
Syntéza l-ethyl-2-{[2-(1,3~thiazol-2-yl)-ΙΗ-imidazol-l-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava 5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-olu ml dýmavé H2SO4 se za studená (0 °C) přidá po kapkách k míchanému roztoku 4-hydroxy-2-trifluormethylpyridinu [Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33, 995 - 996] (4 g, 24,5 mmol) v koncentrované H2SO4 (10 ml). K výše uvedené směsi se opatrně přidá HNO3 (dýmavá, 90%, 25 ml) , přičemž se dbá na to, aby se exotermní proces udržel pod kontrolou a reakční směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Po 6 hodinovém zahřívání při teplotě 120 °C za míchání se výsledná směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do směsi ledledová voda, přičemž pH se udržuje kolem 1 přidáním roztoku ION NaOH a poté se extrahuje CHC13. Spojená organická fáze se postupně promyje nasyceným vodným NaHCO3, vodou a solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu a získá se 5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-ol jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,33 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) .
2. Příprava 4-chlor-5-nitro-2-trifluormethylpyridinu
Na surový 5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-ol (3,4 g,
16,3 mmol) se působí PC15 (5,2 g, 24,97 mmol) a POC13 (7 ml, 24,49 mmol). Výsledná směs se zahřívá 18 hodin při teplotě 80 °C, ochladí se a vlije se do směsi led-ledová voda a extrahuje se CH2C12. Spojená organická fáze se promyje postupně nasyceným vodným NaHCO3, vodou, solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu a získá se 4-chlor-5-nitro-2-trifluormethylpyridin jako žlutý olej. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s,
1H) , 7,9 (s, 1H) .
• φ φφφφ
112 • · φ φ · φ φ • φ φφφ φ φ φφφφφ φφ φφφ φ • φφφφφ φ φφφφφ φ φ
3. Příprava ethyl-(5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-yl)aminu
K2CO3 (4,15 g, 30,01 mmol) a 2,0 M roztok EtNH2 (15 ml, 30,01 mmol) v THF se za studená přidá k roztoku 4-chlor-5-nitro-2-trifluormethylpyridinu (3,4 g, 15,0 mmol) v acetonitrilu (30 ml). Reakce je kompletní po 2 hodinovém míchání při teplotě 0 °C. Obvyklým zpracováním se získá ethyl-(5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-yl)amin jako žlutooranžový viskózní olej. XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,24 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) ,
3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
4. Příprava N4-ethyl-6-trifluormethylpyridin-3,4-diaminu
Ethyl-(5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-yl)amin se hydrogenuje za obvyklých podmínek a získá se N4-ethyl-6-trifluormethylpyridin-3,4-diamin. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s, 1H), 6,75 (s, 1H) , 3,28 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
5. Příprava 2-chlormethyl-l-ethyl-6-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
Hydrochloridové sůl ethyl-2-chloracetamidu (3,90 g, 24,58 mmol) se přidá k roztoku N4-ethyl-6-trifluormethylpyridin-3,4-diaminu (1,44 g, 7,02 mmol) v EtOH (20 ml) a zahřívá se při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se zředí CH2C12, promyje se roztokem NaHCO3, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se a získá se 2-chlormethyl-l-ethyl-6-trifluormethyl-lH-imidazo [4,5-c]pyridin. 4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,14 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 4,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,58 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
6. Příprava l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
φφφφ · • · φφφ • · φ · · φ φ φ φφφφ • φ φ φ φ φ
113
Κ roztoku 2-chlormethyl-l-ethyl-6-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-]pyridinu (1 g, 3,8 mmol) v bezvodém DMF (15 ml) se přidá K2CO3 (2,68 g, 19 mmol) a 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazol (555 mg, 3,8 mmol) a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Surový zbytek se po obvyklém zpracování čistí eluováním 5% směsí MeOH-CH2Cl2, obsahující několik kapek NH4OH a získá se l-ethyl-2-{[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (800 mg,
%); NMR (CD3OD) : δ 8,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 0,9 Hz,
1H) , 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 6,30 (s, 2H) , 4,54 (q, J = 5,4 Hz, 2H),.1,46 (t, J = 5,4 Hz, 3H) ; m/z 379 [M+1].
Příprava 33
Syntéza 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava 5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-ylaminu
Plynný amoniak se probublává přes roztok 2-trifluormethyl-4-chlor-5-nitropyridinu (4,12 g, 18,23 mmol) v bezvodém THF 3 hodiny při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 5-nitro-2-trifluormethylpyridin-4-ylamin (3,6 g, 96 %) ; XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,15 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H).
2. Příprava 6-trifluormethylpyridin-3,4-diaminu
Hydrogenací pospanou v předcházejících příkladech se získá 6-trifluormethylpyridin-3,4-diamin. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6, 95 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) .
· • · ·
114
3. Příprava N3-ethyl-6-trifluormethylpyridin-3,4-diaminu
Uhličitan česný (3,1 g, 26,88 mmol) a ethyljodid (1,76 g, 10,75 mmol) se přidají k roztoku 6-trifluormethylpyridin-3,4diaminu (1,05 g, 8,96 mmol) v bezvodém DMF (12 ml). Směs se zahřívá v utěsněné zkumavce 18 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a zředí se EtOAc a vodou. Obvyklým zpracováním a čištěním sloupcovou chromatografií eluováním EtOAc-hexany se získá čistý N3-ethyl-6-trifluormethylpyridin-3,4-diamin. Y NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,95 (s, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ,
3,21 (q, J = 5,4 Hz, 2H) , 1,35 (t, J = 5, 4 Hz, 3H) .
4. Příprava 2-chlormethyl-3-ethyl-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu
2-Chlormethyl-3-ethyl-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin se připraví z N3-ethyl-6-trifluormethylpyridin-3,4-diaminu podle postupu popsaného shora pro přípravu 2-chlormethyl-l-ethyl-6-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu. 1H NMR (300 MHz, CDCls) : δ 8,89 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 4,87 (s, 2H) ,
4,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
5. Příprava 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-3H-imidazo[4,5-{pyridinu
Jak je popsáno shora pro přípravu l-ethyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-6-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu, nukleofilním vytěsněním 2-chlormethyl-3-ethyl-6-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu stejným 2-(IH-imidazol-2-yl)thiazolem a následným obvyklým zpracováním se získá 3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin. Tí NMR (CD3OD) δ 9,02 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H.) , 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,29 (s, 2H) , 4,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 379 [M+1].
0·· • · · 0 · • · · · ·
00
115
Příklad 34
Syntéza 3-ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-karbonitrilu
1. Příprava 3-ethylamino-4-nitropyridin-2-karbonitrilu
TMSCN (1,1 ml, 8,33 mmol) a dimethylaminokarbamoylchlorid (0,76 ml, 8,33 mmol) se přidají k roztoku 3-ethylamino-4-nitropyridin-l-oxidu (1 g, 6,94 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 80 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se CH2C12 a vodou. Spojená organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje. Zbytek se chromatografuje eluováním 40% směsí EtOAc-hexany a získá se 3-ethylamino-4-nitropyridin-2-karbonitril jako žlutá pevná látka. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,82 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 3,70 (q, J =
7,2 Hz, 2H) ,. 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
2. Příprava 4-amino-3-ethylaminopyridín-2-karbonitrilu
Hydrogenací 3-ethylamino-4-nitropyridin-2-karbonitrilu za výše popsaných podmínek se získá 4-amino-3-ethylaminopyridin-2-karbonitril. XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 5,4 Hz, IH), 6,66 (d, J = 5,4 Hz, IH) , 3,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3. Příprava 2-chlormethyl-3-ethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-karbonitrilu
2-Chlormethyl-3-ethyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-karbonitril se připraví z reakce 4-amino-3-ethylaminopyrídin-2-karbonitrilu a 2-chloracetamidu podle postupu popsaného výše. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,55 (d, J = 5, 4 Hz, IH) , 7,84 (d, J =
116
5,4 Hz, ΙΗ) , 4,98 (s, 2Η) , 3,41 (q, J = 7,5 Hz, 2Η) , 1,23 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) .
4. Příprava 3-ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-karbonitrilu
3-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-karbonitril se získá z 2-chlormethyl-3-ethyl-3H-imidazo [4,5-c]pyridin-4-karbonitrilu nukelofilním vytěsněním s 2-(lH-imidazol-2-yl)pyrimidinem, jak je popsáno výše a následným obvyklým zpracováním. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 331 [M+1].
Příklad 35
Syntéza 1-(2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-ΙΗ-imidazol-l-yl]methyl}-1-propyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)ethanonu
Ke směsi H2O (5 ml) a CH2C12 (5 ml) se přidá l-propyl-2-{'[2-(2-fluorpyrid-6-yl)-ΙΗ-imidazol-l-yl]methyl}-5-aza-lH-benzimidazol (168 mg, 0,5 mmol), kyselina pyrohroznová (132 mg, 1,5 mmol), dusičnan stříbrný (7 mg, 0,04 mmol), (NH4)2S2C>8 (342 mg,
1,5 mmol) a kyselina sírová (98%, 100 mg, 1,0 mmol). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 40 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Vodný roztok se neutralizuje na pH 8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní a získá se hnědá pevná látka.
··
117
Čištěním preparativní TLC se získá 1-(2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl) ethanon jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) δ 8,48
(d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,88 (q, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,23 (d,
1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,88 (dd, 1H) , 6,40 (s, 2H), 4, 22 (q, 2H) ,
2,84 (s, 3H), 1, 58 (m, 2H) , 0,75 (t, 3H).
Příklad 36
Syntéza 1-(3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl)ethanonu
1. Příprava 2,5-dichlorpyridin-l-oxidu
Směs 2,5-dichlorpyridinu (30 g, 0,2 mmol) a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (70%, 50 g, 0,2 mmol) v 500 ml dichlorethanu se zahřívá přes noc při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu -30 °C se probublává NH3 reakční směsí po dobu 5 minut. Směs se filtruje, pevná látka se promyje dichlorethanem (50 ml) a filtrát se koncentruje na pevnou látku. Pevná látka se smíchá s 200 ml hexanu a zahřívá se při zpětném toku 30 minut. Po ochlazení se sraženina sebere filtrací a suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nahnědlá pevná látka. 1H NMR (CDC13) : δ 8,40 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,22 (t, 1H) .
2. Příprava 2,5-dichlor-4-nitropyridin-l-oxidu
Při teplotě 0 °C se 30% oleum (13 ml) přidá pomalu k dýmavé HNO3 (22 ml) a výsledná směs se pomalu přidá k roztoku 2,5-dichlorpyridin-l-oxidu (5,2 g, 31 mmol) v koncentrované H2SO4. Po přidání se reakční směs zahřívá 1 hodinu při teplotě
118 místnosti a poté 2 hodiny při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije do ledu (120 g) a postupně se vytvoří sraženina. Pevná látka se sebere filtrací a promyje vodou. Získaný produkt je žlutá pevná látka. 'Ή NMR (CDC13) δ
8,46 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) .
3. Příprava (6-chlor-4-nitro-l-oxypyridin-3-yl)ethylaminu
K roztoku 2,5-dichlor-4-nitropyridin-l-oxidu (7 g, 33 mmol) ve 100 ml THF se při teplotě °C po kapkách přidá roztok ethylaminu (2M, 50 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Těkavé látky se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí na koloně silikagelu 1% CH2C12 jako eluentem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako oranžová pevná látka. NMR (CDC13) : δ 8,24 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,62 (široký, 1H), 3,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
4. Příprava 1-(5-ethylamino-4-nitropyridin-2-yl)ethanonu (6-Chlor-4-nitro-l-oxypyridin-3-yl)ethylamin (700 mg, 3,2 mmol), tributyl-(1-ethoxyvinyl)stannan (1,75 g, 4,9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (350 mg, 0,5 mmol) a toluen (35 ml) se přidají do zkumavky; směs se odplyňuje 30 minut. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při teplotě 75 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá roztok 6N HC1 (20 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes celit a vodná vrstva se neutralizuje na alkalickou nasyceným NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií se získá produkt jako oranžová pevná látka. 1H NMR (CDCls) δ 8,70 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,96 (široký, 1H) , 3,55 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,92 (t, 3H). LRMS 210,1 (MH+).
5. Příprava 1-(4-amino-5-ethylaminopyridin-2-yl)ethanonu • · · φφ φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φφφ φ φφφφφ φφ φφ
119
Směs 1-(5-ethylamino-4-nitropyridin-2-yl)ethanonu (310 mg,
1,5 mmol) a 10% Pd/C (50 mg) v ethanolu (10 ml) se míchá pod vodíkem 1 hodinu. Směs se filtruje přes celit a koncentruje ve vakuu a získá se produkt jako žlutá pevná látka. NMR (CD3OD) δ 7,61 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 3,26 (q, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 0,90 (t, 3H). LRMS 180,5 (MH+).
6. Příprava 1-(3-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl)ethanonu
Směs 1-(4-amino-5-ethylaminopyridin-2-yl)ethanonu (54 mg,
0,3 mmol), (2-thiazol-2-ylimidazol-l-yl)octové kyseliny (61 mg, 0,3 mmol), EDCI (60 mg, 0,3 mmol) a pyridinu (2 ml) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a poté se vlije do vody.
Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se přenese do kyseliny octové (5 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin a přidá se nasycený roztok NaHCO3, aby došlo k neutralizaci reakční směsi. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a čištěním preparativní TLC se získá produkt jako bílá pevná látka. 1H NMR
(CDC13) δ 8,79 (d, 2H) , 8,47 (d, 1H), 7,83 (d, 1H) , 7,40 (d,
1H), 7,19 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6,39 (s, 2H) , 4, 02 (q, 2H),
2,77 (s, 3H), 1,86 (t, 3H) . LRMS 353,2 (MH+) .
Příklad 37
Syntéza l-ethyl-2-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu
·· ···· ·· · ······ 9
9 · 9 · · · · « ······ ·· 9 9 9 · · • * 9 9 9 9 9 9 9
999 9 999 99 99 99
120
1. Příprava ethylesteru (2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3~yl)octové kyseliny
Směs thiazol-2-ylhydrazinu (2,2 g, 19,1 mmol) a ethylesteru 3,5,5-triethoxypent-2-enoové kyseliny (70% čistota, 7,1 g, 19,1 mmol) se zahřívá při zpětném toku přes noc v kyselině octové. Kyselina octová se odstraní. Ke zbytku se přidá NaHCO3 (vodný) (40 ml) a ethylacetát (100 ml). Nerozpustný materiál se filtruje. Organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový materiál se zpracuje na separační koloně (hexan/ethylacetát 3:1) a získá se ethylester (2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny jako olej.
2. Příprava l-ethyl-2-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridinu
Trimethylaluminium (2M v toluenu) (1,4 ml, 2,85 mmol) se pod N2 po kapkách přidá k roztoku X-ethylpyridin-S,4-diaminu (156 mg, 1,14 mmol) v DCM (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok ethylesteru thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny (270 mg, 1,14 mmol) v DCM (2 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 25 hodin. Za chlazení se reakční směs uhasí vodou přidanou po kapkách a přidá se DCM (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá kyselina octová (10 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny.
Kyselina octová se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí PTLC (10% methanol v DCM) a získá se l-ethyl-2-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)-lH-imidazo[4, 5-c]pyridin jako pevná látka. A NMR (CDC13) δ 9,00 (s, ÍH) , 8,43 (d, 1H) , 7,63 (d,
ÍH), 7,43 (d, ÍH) , 7,15 (d, 1H) , 7,06 (d, ÍH) , 6,25 (d, ÍH) ,
4,99 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H) , 1,36 (t, 3H) .
Příklad 38 · 44 4 4 4 4 9 • · · 4 4 4 4··
9999 9 999999 9
4 444 4444
444 4 444 44 44 4«
4444
121
Syntéza l-ethyl-2-[1-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava ethylesteru 2-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)propionové kyseliny
Směs ethylesteru (2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)octové kyseliny (100 mg, 0,42 mmol), methyljodidu (66 mg, 0,46 mmol) a uhličitanu česného (151 mg, 0,46 mmol) v DMF (6 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zalije NH4C1 (vodný) (6 ml) a ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí PTLC (hexan/ethylacetát 3:1) a získá se ethylester 2-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)propionové kyseliny jako olej.
2. Příprava l-ethyl-2-[1-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
Trimethylaluminium (2M v toluenu) (0,5 ml, 1 mmol) se po kapkách pod N2 přidá k roztoku N4-ethylpyridin-3,4-diaminu (44 mg, 0,32 mmol) v DCM (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok ethylesteru thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)propionové kyseliny v DCM (2 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 3 dny. Za chlazení se reakční směs uhasí vodou přidanou po kapkách a přidá se DCM (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí PTLC (10% methanol v DCM) a získá se l-ethyl-2-[1-(2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)ethyl]-lH-imidazo [4,5-c]pyridin jako pevná látka. 1H NMR (CDC13) δ 9,05 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), • » · · · • · · · · · · « • · · · «·· · ··· ·
122
7,09 (d, 1H), 6,28 (d, 1H) , 5,85 (q, 1H) , 4,19 (q, 2H) , 1,85 (d, 3H), 1,29 (t, 3H).
·· ···· • · * ··
Příklad 39
Syntéza 2-[2,4']bithiazolyl-5'-ylmethyl-l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
1. Příprava ethylesteru 4-oxo-4-thiazol-2-butanové kyseliny
K míchanému roztoku 2-trimethylsilanylthiazolu (2,6 g, 16,53 mmol) v DCM (30 ml) se přidá roztok ethylesteru 3-chlorkarbonylpropionové kyseliny (5,4 g, 32,81 mmol) v DCM (10 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K této směsi se přidá 5% NaHCO3 (30 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se oddělí na koloně (methylenchlorid) a získá se ethylester 4-oxo-4-thiazol-2-ylbutanové kyseliny.
2. Příprava ethylesteru 3-brom-4-oxo-4-thiazol-2-ylbutanové kyseliny
Fenyltrimethylammoniumtribromid (3,4 g, 8,91 mmol) v DCM (20 ml) se po kapkách přidá k roztoku ethylesteru 4-oxo-4-thiazol-2-ylbutanové kyseliny (1,9 g, 8,91 mmol) v DCM (30 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 5% NaHCO3 (40 ml) . Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí na koloně (hexany/ethylacetát 3:1) a získá se ethylester 3-brom-4-oxo-4-thiazol-2-ylbutanové kyseliny.
• · fr frfr ······ • •fr ······ · ··· ··· ·«· • ···· · fr····· · • · fr······ • •fr · ····· ·· ··
123
3. Příprava ethylesteru [2,4']bithiazol-5'-yloctové kyseliny
K roztoku ethylesteru 3-brom-4-oxo-4-thiazol-2-ylbutanové kyseliny (2,2 g, 7,53 mmol) v 1,4-dioxanu (40 ml) se přidá thioformamid (čerstvě vyrobený z formamidu a P2S5 v 1,4-dioxanu) (22,59 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a ke zbytku se přidá NaHCO3 (vodný) (40 ml) a DCM (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 40 ml). Spojené organické vrstva se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí na koloně (1% methanol v DCM) a získá se ethylester [2,4']bithiazolyl-5'-yloctové kyseliny.
4. Příprava 2-[2,4']bithiazol-5'-ylmethyl-l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
Trimethylaluminium (2M v toluenu) (2,2 ml, 4,4 mmol) se po kapkách pod N2 přidá k roztoku N4-ethylpyridin-3,4-diaminu (237 mg, 1,73 mmol) v DCM (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se roztok ethylesteru [2,4']bithiazolyl-5'-yloctové kyseliny (440 mg, 1,73 mmol) v DCM (2 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 3 dny. Za chlazení se reakční směs uhasí přidáním vody po kapkách a přidá se DCM (40 ml).
Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí PTLC (10% methanol v DCM) a získá se
2-[2,4']bithiazolyl-5'-ylmethyl-l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin jako pevná látka. 1H NMR (CDC13) δ 9,05 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,35 (s, 2H) , 4,26 (q, 2H) , 1,25 (t, 3H) .
Příklad 40
Syntéza 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)izoxazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazolu
9 9999
124
Br
'0'
F
1. Příprava 3-(5-brom-l-ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1-(3-fluorfenyl)propan-l-onu
K roztoku 1-(3-fluorfenyl)ethanonu (0,55 g, 4,0 mmol) v THF (30 ml) se při teplotě -78 °C pod N2 přidá LDA (2M v hexanech, 2,0 ml, 4,0 mmol). Po 10 minutách se přidá 5-brom-2-chlormethyl-l-ethyl-lH-benzoimidazol (1 g, 3,65 mmol) v THF (5 ml). Směs se míchá při této teplotě další 1 hodinu a poté se postupně zahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se poté zalije nasyceným NH4C1. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Za sušení se organické rozpouštědlo odstraní a získá se
3-(5-brom-l-ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1-(3-fluorfenyl)propan-l-on jako žlutý olej.
2. Příprava 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)izoxazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazolu
Směs 3-(5-brom-l-ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1-(3-fluorfenyl) propan-l-onu (0,1 g, 0,27 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (0,077 g, 0,54 mmol) se zahřívá v utěsněné zkumavce 6 hodin při teplotě 60 °C. Těkavý materiál se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá EtOH (5 ml) a hydroxylamin (1,1 mmol). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá NaHCO3 (vodný) (10 ml) a DCM (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí PTLC (ethylacetát/hexany 1:1) a získá se 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl) izoxazol-4-ylmethyl] -lH-benzoimidazol jako pevná látka.
Y NMR (CDC13) δ 8,40 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,31 - 7,52 (m,
4H) , 7,18 - 7,22 (m, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 4,04 (q, 2H) , 1,18 (t 3H) .
«4 4444
4 4 ·«
44« 4444 44 4 • 44 444 444
444444 44 444 4 4
4 444 4444
444 4 444 44 44 44
125
Příklad 41
Syntéza 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazolu
Směs 3-(5-brom-l-ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1-(3-fluorfenyl) propan-l-onu (0,1 g, 0,27 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (0,077 g, 0,54 mmol) se zahřívá v utěsněné zkumavce 6 hodin při teplotě 60 °C. Těkavý materiál se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá EtOH (5 ml) a hydrazinacetát (1,1 mmol). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá NaHCO3 (vodný) (10 ml) a DCM (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí PTLC (ethylacetát/hexany 1:1) a získá se 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-ΙΗ-benzimidazol jako pevná látka.
LRMS: vypočteno 399,3, nalezeno [M+l] 401,0.
Příklad 42
Syntéza 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzimidazolu a 5-brom-l-ethyl-2-[5-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzimidazolu
F ···* 0
0000 • ·
126 • · · •00 • 0 0 0 •00
Směs 3-(5-brom-l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl)-1-(3-fluorfenyl)propan-l-onu (0,1 g, 0,27 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (0,077 g, 0,54 mmol) se zahřívá v utěsněné zkumavce 6 hodin při teplotě 60 °C. Těkavý materiál se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá EtOH (5 ml) a methylhydrazin (1,1 mmol). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá NaHC03 (vodný) (10 ml) a DCM (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí PTLC (ethylacetát(hexany 1:1) a získá se 5-brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazol a 5-brom-l-ethyl-2-[5-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazol. 5-Brom-l-ethyl-2-[3-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazol: 1H NMR (CDCls) δ 7,88 (s, 1H) , 7,27 - 7, 42 (m, 4H) , 7, 00 - 7,20 (m,
3H) , 4,21 (s, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 1,15 (t, 3H) . 5-Brom-l-ethyl-2-[5-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-lH-benzoimidazol: 1H NMR (CDCI3) δ 7,81 (s, 1H) , 7,38 7,45 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,00 - 7,18 (m, 4H) , 4,00 (s,
2H) , 3,90 (q, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 1,15 (t, 3H) .
Příklad 43
Syntéza 5-brom-l-ethyl-2-[4-(3-fluorfenyl)thiazol-5-ylmethyl]-lH-benzimidazolu
Br·
Směs 3-(5-brom-l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl)-1-(3-fluorfenyl)propan-l-onu (0,2 g, 0,53 mmol) a bromu (0,1 g, 0,62 mmol) se zahřívá při zpětném toku v 1,4-dioxanu 2 hodiny.
K roztoku se přidá thioformamid (čerstvě vyrobený z formamidu • · · · · ·
• · • · · ·
127 a P2S5 v 1,4-dioxanu) (1,3 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a ke zbytku se přidá NaHCO3 (vodný) (15 ml) a DCM (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí PTLC (5% methanol v DCM) a získá se. 5-brom-l-ethyl-2-[4-(3-fluorfenyl)thiazol-5-ylmethyl]-lH-benzoimidazol. Y NMR (CDC13) δ 8,78 (s, IH) , 7,91 (s, IH) , 7,38 - 7,48 (m, 4H) , 7,11 - 7,19 (m, 2H) , 4,59. (s, 2H) , 3,90 (q, 2H) , 1,12 (t, 3H) .
Příklad 44
Syntéza 1-[3-ethyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]ethanonu
1. Příprava (5-chlor-2-nitrofenyl)ethylaminu
Směs 4-chlor-2-fluornitrobenzenu (5 g, 28,48 mmol), ethylaminu (2M v THF, 24 ml, 48 mmol) a K2CO3 (7,9 g, 57 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá ethylacetát (80 ml) a solanka (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní a získá se (5-chlor-2-nitrofenyl)ethylamin.
2. Příprava 1-(3-ethylamino-4-nitrofenyl)ethanonu
Směs (5-chlor-2-nitrofenyl)ethylaminu (1 g, 4,98 mmol), tributyl-(1-ethoxyvinyl)stannanu (2,7 g, 7,48 mmol) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (II) (175 mg, 0,25 mmol) v toluenu (80 ml) se zahřívá v utěsněné zkumavce 5 hodin při
128 teplotě 100 °C. Za chlazení se přidá voda (30 ml) a HCI (konc., 30 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje NaOH (2 N) a extrahuje DCM (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí na koloně (hexany/ethylacetát 3:1) a získá se
1-(3-ethylamino-4-nitrofenyl)ethanon.
3. Příprava 1-(4-amino-3-ethylaminofenyl)ethanonu
10% Pd/C (100 mg) se přidá do Parrovy nádoby obsahující
1-(3-ethylamino-4-nitrofenyl)ethanon (0,98 g, 4,7 mmol) v ethanolu (40 ml). Parrova nádoba se utěsní v mechanickém šejkru, evakuuje se a poté se propláchne dusíkem a následně vodíkem. Systém se natlakuje na 0,35 MPa vodíkem při teplotě místnosti a mechanický šejkr se spustí. Po 2 hodinách se protřepávání zastaví a systém se propláchne dusíkem a baňka se otevře. Reakční směs se filtruje přes celit, koncentruje se ve vakuu a získá se 1-(4-amino-3-ethylaminofenyl)ethanon.
4. Příprava 1-(2-chlormethyl-3-ethyl-3H-benzoimidazol-5-yl)ethanonu
Směs 1-(4-amino-3-ethylaminofenyl)ethanonu (300 mg, 1,69 mmol) a 2-chloracetamidinhydrochloridu (804 mg, 5,1 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a na zbytek se působí NaHCCh (5%, 20 ml) a DCM (50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (2 a 40 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní a získá se 1-(2-chlormethyl-3-ethyl-3H-benzoimidazol-5-yl)ethanon.
5. Příprava 1-[3-ethyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]ethanonu
Směs 1-(2-chlormethyl-3-ethyl-3H-benzoimidazol-5-yl)ethanonu (150 mg, 0,63 mmol), 2-(lH-imidazol-2-yl)thiazolu (95 mg, 0,63 mmol) a K2CO3 (262 mg, 1,9 mmol) v DMF (10 ml) se • · • · · · ·
129 míchá 48 hodin při teplotě· místnosti. Přidá se solanka (6 ml) a DCM (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje DCM (3 x 29 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí PTLC (10% methanol v DCM) a získá se 1-[3-ethyl-2-(2-thiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]ethanon jako pevná látka.
1H NMR (CDC13) δ 8,05 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 7,87 (dd, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 6,17 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
Příklad 45
Syntéza l-ethyl-2-[2-(lH-pyrazol-3-yl)imidazol-l-ylmethyl]-1H-benzoimidazol-5-karbonitrilu
1. Příprava terc-butylesteru 3-(lH-imidazol-2-yl)pyrazol-1-karboxylové kyseliny
Směs lH-pyrazol-3-karbaldehydu (1 g, 10,4 mmol), di-tercbutyldikarbonátu (11,4 mmol) a N,N-dimethylpyridinu (20 mg) v DCM (15 ml) a methanolu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá glyoxal (6 ml) a hydroxid amonný (8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Ke směsi se po kapkách přidá kyselina octová, aby hodnota pH dosáhla okolo 7. Rozpouštědlo se odstraní a ke zbytku se přidá DCM (50 ml) a solanka (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se se extrahuje s DCM (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se suší a rozpouštědlo se odstraní a získá se terc-butylester 3-(lH-imidazol-2-yl)pyrazol-l-karboxylové kyseliny.
• 9
130
2. Příprava l-ethyl-2-[2-(lH-pyrazol-3-yl)imidazol-l-ylmethyl]-lH-benzoimidazol-5-karbonitrilu
Jak je popsáno výše, nukleofilním vytěsněním 2-chlormethyl-l-ethyl-lH-benzoimidazol-5-karbonitrilu terc-butylesterem 3-(lH-imidazol-2-yl)pyrazol-l-karboxylové kyseliny se obvyklým zpracováním získá l-ethyl-2-[2-(lH-pyrazol-3-yl)imidazol-l-ylmethyl]-lH-benzoimidazol-5-karbonitril; 1H NMR
(CD3OD) δ 7,97 (s, 1H) , 7, 53 ( ^široký s, 1H) , 7,46 (d, J = 8,7
Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H) ,
6,79 (široký s, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,22 (q. J = 7,2 Hz, 2H) ,
0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/ z 318 [M+1] *
Příklad 46
Syntéza 4-(l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-2-methylbutan-2-olu
1. Příprava 4-(l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-1-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-2-methyl-l-but-3-yn-2-olu
Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol), Cul (5 mg, 0, 026 mmol) a
2-methyl-but-3-yl-2-ol (250 μΐ, 2,6 mmol) se přidají k roztoku l-ethyl-5-brom-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazolu (100 mg, 0,26 mmol) v i-Pr2NH (5 ml). Výsledná směs se zahřívá 20 hodin při teplotě 0 °C a poté se zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojená organická vrstva se suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní a získá se hnědý olej. Čištěním preparativní TLC se získá 40 mg produktu jako žlutá pevná látka. LCMS 392,37 (MH+).
• · • · · · · * · · · · ···· • · · · · · · • · · · · · ······ · • · · · » · · • · · · · · · · · 131
2. Příprava 4-(l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-ΙΗ-imidazol]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-2-methylbutan-2-olu
Do Parrovy nádoby obsahující 4-(l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-2-methyl-l-but-3-yl-2-ol (40 mg, 0,1 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá 10% Pd/C (50 mg). Parrova nádoba se utěsní v mechanickém šejkru, evakuuje se a poté se propláchne dusíkem a následně vodíkem. Systém se natlakuje na vodíkem na 0,28 MPa při teplotě místnosti a spustí se mechanické protřepávání. Po 2 hodinách se protřepávání zastaví a systém se propláchne dusíkem a nádoba se otevře. Reakční směs se filtruje přes
celit a koncentruje ve vakuu. Získá se produkt jako bílá pevná
látka. 3H NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,38 (d,
1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 6,31 (s, 2H) ,
4,17 (q, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,01
(t, 3H). LCMS 396,38 (MH+).
Příklad 47
Syntéza 1-(l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-4-hydroxypentan-l-onu
K dvouvrstvému systému 3N HCl (5 ml) a CH2C12 se přidá 5-(l-ethyl-2-{[2-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)pent-4-yn-2-ol (107 mg, 0,27 mmol), PdCl2 (5 mg, 0,028 mmol) a n-Bu4NCl (17 mg, 0,056 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a poté se vlije • · · ·«·· ·· · • · · · · * ··· ····· · · · · · · · • · ·«····· ··· · ··* ·· ·· *· 132 do nasyceného roztoku NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 a spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a čištěním preparativní TLC se získá produkt jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDC13) δ 8,44 (d, 1H) , 7,80 (dd, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (d, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 6,36 (s, 2H) , 4,27 (q, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 3,19 (t,
2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,25 (d, 3H) , 1,09 (t, 3H) . LCMS 410,2 (MH+) .
Příklad 48
Syntéza 8-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-2,9-dimethyl-9H-purinu
1. Příprava 6-amino-4-chlor-2,N-dimethyl-5-nitropyrimidinu
Roztok methylaminu (15,4 ml ÍM v THF, zředěný 10 ml hexanu) se přidá po kapkách k roztoku 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidinu (3,2 g, 15,4 mmol) v hexanu (30 ml). Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a koncentruje ve vakuu na pevnou látku. Poté, co se pevná látka rozpustí v 50 ml CH2Cl2 se výsledný roztok promyje 0,1 N HC1 (20 ml) a vodou (20 ml), suší se nad Na2SO4 a koncentruje na žlutou pevnou látku. XH NMR (CDC13) : δ 7,7 (bs, 1H) , 3,10 (d, 3H), 2,55 (s, 3H).
2. Příprava 2,N-dimethyl-4,5-diaminopyrimidinu
Směs 6-amino-4-chlor-2,N-dimethyl-5-nitropyrimidinu (1,0 g, 0,5 mmol), NaOH (40 mg, 1 mmol) a 1,0 g 10% Pd/C v 50 ml 2% vodného THF se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,35 MPa a při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se filtruje přes
133 celit, koncentruje se ve vakuu a získaná pevná látka se čistí na koloně silikagelu eluováním směsílO/l/O,1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH a získá se sloučenina uvedená v názvu. 1H NMR (CDCI3) δ 7,64 (s, 1H) , 4,95 (bs, 1H) , 3,02 (d, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 1,90 (bs, 2H) .
3. Příprava 8-chlormethyl-2,9-dimethyl-9H-purinu
Roztok 2,N-dimethyl-4,5-diaminopyrimidinu (180 mg, 1,3 mmol) a hydrochloridu ethylchloracetimidátu (310 g, 2,0 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 17 hodin a ochladí se. Směs se promyje vodným NaHCC>3, vodou, suší se a koncentruje a získá se 8-chlormethyl-2,9-dimethyl-9H-purin.
4. Příprava 8—{[2—(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-2,9-dimethyl-9H-purinu
Směs 8-chlormethyl-2,9-dimethyl-9H-purinu (40 mg, 0,2 mmol), 2-fluor-6-(lH-imidazol-2-yl)pyridinu (40 mg, 0,25 mmol) a K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) v 2 ml DMF se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se zředí vodou (10 ml) a extrahuje třikrát ethylacetátam. Spojený extrakt se promyje solankou, suší se a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a získá se sloučenina uvedená v názvu.
3H NMR (CDCI3) : δ 8,92 (s, 1H) , 8,18 (dd, 1H), 7,88 (q, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,22
(s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 2,8 (s, 3H) . LRMS vypočteno 323,
nalezeno 324 (MH+).
Příklad 49
Následující sloučeniny se připraví v podstatě v souladu s postupy popsanými v předcházejících příkladech.
a) 3-Methyl-2-(2-oxazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-3H-imidazo[4, 5-c]pyridin • · • · « · · ·
134 «·
b) 3-Ethyl-2-(2—[1, 3,4]oxadiazol-2-ylimidazol-l-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
c) 3-Ethyl-2-[2- (3-methylpyridin-2-yl) imidazol-l-ylmethyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
Příklad 50
Sloučeniny připravené v tabulkách 1 až 8 se připraví v podstatě podle postupů uvedených ve schématech I až X a v předchozích příkladech.
V tabulkách označení Xx, X2, Wi, X5, W6, atd. na substituentech Wi, R5, atd. indikuje bod připojení substituentu k k mateřskému strukturnímu vzorci. Například Rs ve sloučenině číslo (dále „Sloučenina #) 112 je ethylová skupina; Rs ve sloučenině 134 je cyklopropylmethylová skupina; a Wi ve sloučenině 132 je
3-chlorfenylová skupina.
Data LC-MS jsou poskytována pro řadu sloučenin v tabulkách 1 až 5. K získání těchto dat se používá následující metoda HPLC: náplň YMC pro kolonu Cis, 33 x 4,6 (délka x vnitřní průměr), velikost částic 5 pm, gradient 3 minuty od 5 % do 95 % B s 0,5 minutovým zadržením při 95 % B. Rozpouštědlo A: 95 % H2O - 5 % MeOH - 0,5 % TFA; Rozpouštědlo B: 95 % MeOH - 5 % H2O - 0,05 % TFA). Průtoková rychlost = 2,0 ml/minutu. Injekční objem = 1 μΐ. MS (ES+) . m/e 360 ]+. Údaj LC se udává jako retenční čas
HPLC.
135
Tabulka 1 ar R5 NT Y/N
Slouč. # R5 W1 MW RT Hmoto. iGC/FID 'nebo LC/MS
100 Η,Ο 302,3792 1,60 303,1 LC/MS
101 H3C Λ. H3C ** a-' 316,406 1,80 317„1 LC/MS
102 O-' 316,406 1,80 317,1 LC/MS
103 HjC X Fx) 320,3693 5,06 GC/FID
104 X, HgC *» Q~* F 334,3961 5,07 • GC/FID
105 £p 334,3961 5,17 GC/FID
106 H»C^ p·' 306,3425 5,12 GC/FID
107 H3C 320,3693 5,11 GC/FID
108 I- 0—-\ jf 0 of p-^ F 334,3961 5,10 GC/FID
109 p-’· 334,3961 5,20 GC/FID
110 HaC^^Xg -O-' 334,3961 5,21 GC/FID
111 p 324,3326 4,95 GC/FID
112 HgC X 'XX 338,3594 4,95 GC/FID
113 H.Q F O'*’ F 352,3862 4,95 GC/FID
4 · 4 4 ······ • 4 4 «4 4 4 4 4 · ·····« 4 4 · · · * 4 • 4 444 4444 • ·· 4 «44 44 44 44
136
Tabulka 1 \LA~-n v R5 ; N=T LN
Slouč., # R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
114 ř 352,3862 5,05 GC/FID
115 Y HaC Γ F 354,8144 5,43 GC/FID
116 >V? XX'1' a 368,8412 5,42 GC/FID
117 HgC^Z^Xs a 368,8412 5,51 GC/FID
118 Y HC b 308,4074 5,27 GC/FID
119 ΗΛ 322,4342 5,26 GC/FID
120 X5 Q-' 322,4342 5,37 GC/FID
121 Η,Ο.^ 356,3495 4,99 GC/FID
122 Y Ι%0 br, F 370,3763 4,98 GC/FID
123 H><? Ρ?θ-χ, 384,4031 4,98 GC/FID
124 HaC-^Z^Xs 384,4031 5,07 GC/FID
125 ^3^X5 b-< 367,2485 5,68 GC/FID
126 Y H3c 381,2753 5,67 GC/FID
127 H,C X, H3C *s 395,3021 5,65 GC/FID
··*»
137 • · · ·
4 · · • 4 · · 4 · 4 4 4 «4 «4 44
Tabulka 1 cY R5 n/1 YN
Slouč. # R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
128 Y 395,3021 5,74 GC/FID
129 Y 322,7975 1,67 323,1 LC/MS
130 \ x, 336,8243
/ h3c Y 1,87 337,3 LC/MS
131 h3c Y H3C CL x, 350,8511 2,00 351,1 LC/MS
132 Ύ 350,8511 2,07 351,3 LC/MS
133 CY 330,4328 2,00 331,3 LC/MS
134 Y^x. CY 328,417 1,87 329,2 LC/MS
135 H3C/^/Z^^S Q-y F 348,4229 5,15 GC/FID
136 Y^x. 346,4071 5,28 GC/FID
137 348,4229 5,18 GC/FID
138 £Y 362,4497 5,32 GC/FID
139 Y^x. tY 346,4071 5,31 GC/FID
140 Y^-Xs -CY 346,4071 5,31 GC/FID
141 P 366,413 5,04 GC/FID
142 H,C^Y γ 380,4398 5,18 GC/FID
143 & F 364,3972 5,16 GC/FID
• φ
Φφφφ «« φ · · φ φ φφφ φφφ • φφφφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ «· ··
138
! Tabulka 1 ΤΑ Α 7 Ο~^ ζ/Ν R5
Slouč. # R5 W1 MW RT Hmotn. gc/fid nebo LC/MS
144 •‘-Ο-* αζ 382,868 5,47 GC/FID
145 7> 380*8522 5,59 GC/FID
146 336,461 5,33 GC/FID
147 Α CA 334,4452 5,46 GC/FID
148 Η,Ο A 398,4299 5,04 GC/FID
149 ί ρ u_ 396,4141 5,17 GC/FID
150 409*3289 5,68 GC/FID
151 Η,Ο^ζ-- A 423,3557 5,80 GC/FID
1.52 p-* Br 407,3131 5,81 GC/FID
153 h3c//^zZ^Xs 364,8779 2,20 365.2 LC/MS
154 A 378,9047 2,40 379.3 LC/MS
155 p-* a 362,8621 2,07 363.3 LC/MS
9 -9 ·· ·♦····
9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 999 9 9
9 · 9 · · 9 9 9 ·»» » ·99 99 99 99
139
Tabulka 2
Ν Wfi Ύ R5
Slouč. # R2 R5 W6 RT I GC/FID inebo LC/MS
156 Χ2<ΌΌ H3C^X5 λ6 9,18 GC/FID
157 HjtYs Λ 8,67 GC/FID
158 Η,Ο'Χ 10,56 GC/FID
159 Χ-ύ Η3ΧΧ5 9,39 GC/FID
160 Χ2\ / \ ί/ \ '—Ν N-f V \—/ Ν=/ Η3ΧΧ5 ϊ; 8,87 GC/FID
161 Ύ-β *ί 10,91 GC/FID
162 Χ2. / \ Ν=\ Ν Ν—(\ Λ λ—' Ν-7 Η3(ΑΧ5 9,12 GC/FID
φφ φφφφ φ φ φφ φ • φ φ φ φφφφ
140
Tabulka 2
R2-^ZXNy-\ J^6 ΑΑΓ íÁ R5
Slouč. # R2 R5 W6 RT í GC/FID ‘nebo LC/MS
163 Χ2χ / \ ,Ν=\ V/NX HgC^S Y 6 F 8,61 LC/MS
164 Χ2\ /—\ Ν Ν—4 Α \—/ Ν_y HjC^í Y λ6 10,46 GC/FID
165 h3c XA>^ λ6 8,98 GC/FID
166 H3c F X6 /'^ 6 F 8,49 GC/FID
167 X2v-nCnA^ h3c HaC^s Y λ6 10,28 GC/FID
168 2ν_Ιθ~θΟΗ3 H3C X5 9,77 GC/FID
169 X2v_nC3nXA“ch3 H3C^X5 Y χβ p 9,17 GC/FID
φ • · φφ··' φφ ··»· • · · φ · · • · φ φ · φ φ • Φ φφ
141
Tabulka 2
R2-Y==<Ny—. /Ws R5
Slouč. # R2 R5 W6 RT í GC/FID ínebo LC/MS
170 X2x-n^})-hQhch3 Η,Ο^ i 11,41 LC/MS
171 Χ2\ /-\ /=\ F 8,75 GC/FID
172 F H3cYX5 ii 8,31 GC/FID
173 F HaC^X» Cl 9,97 GC/FID
174 Χκ-ΟΚΐλρ HaC^Xs ÍXf Xe 9,04 GC/FID
175 2\—_^.Ν—F HA F 6 F 8,55 GC/FID
176 Χ2 /-z=x H3C^X5 A 10,36 GC/FID
0· 00 0000
0 0 0 ·
0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 « ·· «0 0 0
0 00··
142
Tabulka 2
R2^=<Ny—. Y AA-Γ An R5
Slouč. # R2 R5 W6 RT (gc/fid r nebo LC/MS
177 'AZYC/ h3c ch, HgC^S A 9,81 GC/FID
178 h3c ch3 HjC^s F *ζ\. 6 F 9,21 GC/FID
179 χ^ΝΟΝΥγ h3c ch3 HjC^s Í5 X6 Z 11,49 GC/FID
180 Άγγΐ) %h3 χΖθ^Ρ Λ6 9,64 GC/FID
181 —N\ /N— Q ch3 Η,Υ** F Χζ\- 6 F 9,05 GC/FID
182 0 ' ch3 H3C^X5 A 11,22 LC/MS
183 2χ~Κ X x—' ch3 » H3c^x5 10,86 GC/FID
• ·· 00 ····
0« « ♦ · 0 0
143 • · 0 · 0 0 · « · · 0 0 0 «00 00 «0 0«
• · ··· ·
144 ♦ ··♦·· · * · 9 · · ·
9 9 9 9 9 9
9 · · · · 9
999 99 99 99
; Tabulka 3 R2 y Λ/-Ν R. Ύ 5
Slouč.# R2 R5 W1 RT GC/FID nebo LC/MS
189 ,Y’ 6,17 GC/FID
190 ^C^X5 xX^F 6,02 GC/FID
191 XD 6,32 GC/FID
192 Y0 Ύ 6,15 GC/FID
193 x\_ /—\ v 6,37 GC/FID
194 r~\ Η,Ο^ 6,20 GC/FID.
195 —X 7^—~CHa 6,40 GC/FID
196 Y 1,32 LC/MS
197 vq η/*. 6,52 GC/FID
198 vO 6,36 GC/FID
145
• 9 • 9 9 . 9 99 9 99 99 9 9 ♦ 9999 9
9 9999 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 9 99
; Tabulka 3 Αχ R5
£louč.# R2 R5 W1 RT j GC/FID nebo LC/MS
199 H3<XXs .: χΑ^ 6,77 GC/FID
200 λ—w s V_y Ύ Ύ Xf 6,60 GC/FID
201 \_χ Ύ x.X^F 6,37 GC/FID
202 Yf Ύ ΧΑ 6,22 GC/FID
203 Ύ Υ' 1,40 . LC/MS
204 Y Z* Ύ 6,50 GC/FID
205 XX 6,66 GC/FID
206 Ύ Υ· 6,51 GC/FID
207 Ý> 7,15 GC/FID
208 Υ 6,91 GC/FID
• 0 ·· 0000 • · · 0 0 • 0 0 0 ·
0 0 0 0· 09 90 09
146
i I
: Tabulka 3 R2YYVv Y \ </yN R5
iSlouč.# R2 R5 W1 RT GC/FID nebo LC/MS
209 Y Η,Ο^*5 7,13 GC/FID
210 Y Y 6,91 GC/FID
211 \—N CH, Η£^·χ5 :Y= 5,64 GC/FID
212 ZCH, λ— CH, Η,Ο7*^ Y 5,47 GC/FID
213 V ZCH3 y Y-’ 5,92 GC/FID
214 Y CH, A CH, nT”· xX^F 5,75 GC/FID
215 Y H,C >—CH, HjC7^^ Y 1,13 LC/MS
216 H,C CH, Η,Ο-^-Χ. jY Xf 5,71 GC/FID
217 \ ZCH3 \—N CH, Η,Ο^^ X1/>F 5,91 . GC/FID
218 Y CH, X CH, HSY*> Ύ xf 5,74 GC/FID
• «
147
· 0 • · · • 0 0
0 0 0
00
i 1 ..... 1.
Tabulka 3 MANn R5
Slouč.# R2 R5 W1 RT GC/FID nebo LC/MS
219 \ Z0. A CH, HaC7^*5 . A 6,05 GC/FID
220 \ zCH, Y-CH, Ά 5,89 GC/FID
221 H.C > HjC ^-CH, x/^F 5,99 GC/FID
222 \ HsC > /“A H,C X-CH, Ά· *1 5,82 GC/FID
223 *> CH, nA XX xf 6,11 GC/FID
224 3 CH, HaC7^*» Ά- Xf 5,96 GC/FID
225 A H,C—' Λ CH, HaC^X5 X,X^F. 6,09 GC/FID
226 -> Η10-^/~ΝΎ-λ CH, HjC7^^ Ά- Xí 5,94 GC/FID
227 ó /—N /-' · ^-CH, H,C /'''-χ HaC As 6,11 GC/FID
228 x /—N /-' CH, H,C ζ^'Χ H3c λ5 5,96 GC/FID
·· ··· ·
148
Tabulka 3 i .:l >N W, Va 1 W-nA-N \ </xN R5
íSlouč# R2 R5 W1 RT GC/FID nebo LC/MS
229 A A 6,33 GC/FID
230 A Η,Ο-Α*8 -Χ 6,18 GC/FID
231 '—CH, χ,ζ^ 6,33 GC/FID
232 A, Η,Α*· 6,19 GC/FID
233 h,c '—ας. // 6,21 GC/FID
234 A, η,ο '—ας 6,07 GC/FID
235 zCH> \_|ϊ /-CH, H,C Η,Ο^Χ» // 5,81 GC/FID
236 \ CH, /“CH, H,C Η,Ο^Χ» 5,64 GC/FID
237 H,C \_A) 6,29 GC/FID
238 HjC Ά Η,Ο^Χ. ;a- 6,13 GC/FID
β··· • 4
4444
44
4 · ·
4 4 · « • 4 4 4 4 4 • · 4 4 · ·
44 44
149
r I I
i Tabulka 3 R2AýNA\ bbbbt R5
Slouč.# R2 R5 ’ W1 RT ; GC/FID i nebo LC/MS
239 Ηγ H,C \ CH, u 5,97 GC/FID
240 H,C Y CH, 5,82 GC/FID
241 N CH, b 6,51 GC/FID
242 \ ZCH3 b 6,36 GC/FID
243 u 6,42 GC/FID
244 ^-O H,C—/ u 6,26 GC/FID
245 Xi. /—Clá b 6,52 GC/FID
246 b 6,38 GC/FID
247 A H,C O-CH, H3<AX5 U’ 6,34 GC/FID
248 A Aλ—\ HjC O—CH, 6,19 GC/FID
φ φ · ·· ·· φφφφ φφ φ φφ φ · · φ ' φ φ φφφφ · φφφφφφ · • φ φφφφφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
150
Tabulka 3 ___Ι_I_ <' ζΖ'Ν'' '|Λ χχ-τχ R5
Slouč. # R2 R5 W1 RT < GC/FID ; nebo LC/MS
249 /—Ν H.C-/ \- CH, 6,45 GC/FID
250 =«! 6,32 GC/FID
251 >x 6,71 GC/FID
252 2,18 LC/MS
253 ^F 6,28 GC/FID
254 /Η, ’χό CH, ’T>' 6,12 GC/FID
255 u. 0. X 7,38 GC/FID.
256 XX) ηΧ*’ 7,11 GC/FID
257 ΉΧΟ η,ο^Ν 1,48 LC/MS
258 XXD ;x- 7,95 GC/FID
• · • · • · · ·
151
000 • 0
Tabulka 3 N W, R2~v^f \—\ J, ippt, R5
iSlouč# R2 R5 W1 RT I GC/FID ' nebo LC/MS
259 /~\ _ H—CH, Η,Ο^ 6,34 GC/FID
260 Η,Ο^Χ. ;ρ- 6,18 GC/FID
261 \ r~\ xAF 6,47 GC/FID
262 r~\ '-' CH, Η,Ο^ x/^F 6,32 GC/FID
263 \ ,CH, p /N-ch, H,C Η,Ο^ Ρ·' 6,10 GC/FID
264 X, CH, N-CH, H,C Η,Ο^ ρ 5,95 GC/FID
265 ,v/_'C4 H,C Η,Ο^ Ρ- 6,15 GC/FID
266 vA H,C Η.0^ ρ· 6,00 GC/FID
267 ΜΑΌ Η,Ο^ Ρ- 7,43 GC/FID
268 Ρ· 7,15 GC/FID
• · · · · • ·
152
Tabulka 3 R5
Slouč. # R2 R5 W1 RT GC/FID nebo LC/MS
269 \_Q_Q Η,Ο^^ 7,74 GC/FID
270 H3CZ^X5 7,41 GC/FID
271 L CH, ρ- 6,65 GC/FID
272 V ' Q CH, Η3<ΥΧ5 ’ýyr 6,50 GC/FID
273 \ ,ΟΗ, Ύχ^,ΟΠ, Υ CH, 6,23 GC/FID
274 \,CH, Y CH, cc. Xf 6,08 GC/FID
275 CA CH, 6,30 GC/FID
276 CH, Η,Ο^Χ. 6,15 GC/FIĎ
153 • • · • · « • · · · · · • · • · · 4 • · · ·· ···· ► · · · · · · ·»···· · • 1 « · · · · · >·· · · ·· · ·
Tabulka 4 _ R2 vaV XG-n R5 w< Yn A
(Slouč. # R2 R5 W1 RT I Hmotn. i GC/FID nebo LCZMS
277 >0 A*· O 7>12 GC/FID
278 >0 HaC^5 A- 6,77 GC/FID
279 yo O 7,17 GC/FID
280 yo H,C^X» 6,82 GC/FID
281 yo H,C^< O 7,10 GC/FID
282 yo Η,Ο^ 6,77 GC/FID
283 yo-* η,ο''*’ O 7,30 GC/FID
284 yCA A 6,92 GC/FID
285 yo Η,Ο^^ O 7,53 GC/FID
• · • · · · • · · ···· · · · • · ♦ ··· · * · ••••ΦΦ · · ··· · · • · ······· • ΦΦ · ··· ·· ·· ··
154
Tabulka 4 R2 ’Ar IpN R5 x /Wl 0
Slouč. # R2 R5 W1 RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
286 / J oz Ά 7,07 GC/FID
287 Ά r\ P 7,79 GC/FID
288 +1, z~\ P 7,28 GC/FID
289 Př P 7,29 GC/FID
290 yp ;p’ 6,92 GC/FID
291 >o P 7,86 GC/FID
292 >o H.A+ Ά- xf 7,34 GC/FID
293 H.A+ 7,77 GC/FID
294 VQ 0 PAch, Ά xf GC/FID
• · • · · • · ·
155 • · · « • ·
Tabulka 4 R2 yY 1/-N R5
iSlouč. # R2 R5 W1 RT Mass GC/FID nebo LC/MS
295 X. /—< Ο-γ P-N Y J o' ' o·'”1 A 1,44 472,4 LC/MS
296 WO H.Y 1,56 508,4 LC/MS
297 A 2,02 468,5 LC/MS
298 A η,οΆ xj^ 7,84 GC/FID
299 \ CH, 0 CH, h,c^A ,P 6,41 GC/FID
300 *2' CH, 0 CH, Υ» 1,32 410,3 LC/MS
301 A o CH, ,P 6,59 GC/FID
302 /CH, γ Y 0 CH, Y*’ 6,35 GC/FID
303 χ2 /—CH, zT\ O CH, Η,Χ*. ,P 6,54 GC/FID
• · • · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · β ······ · · ··· · · • · ······· • ·· · · · · · · · · ··
156
! Tabulka 4 R2 ;v^fV V/~N R5 w.
ί Slouč. # R2 R5 W1 RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
304 \ /-ch3 vK 0 CH, HaC'^ Xf 6,29 GC/FID
305 CH/ o CH, P 6,61 GC/FID
306 CHa 0 CHj η,ο^*» 6,37 GC/FID
307 ,—CH, o CH, Η,Ο^· ' 6,76 GC/FID
308 /“CH, >< 0 CH, η,ο^Ν 6,50 GC/FID
309 \ /-CH, ty, Η,Ο HaC^^ ,P 6,58 GC/FID
310 *2, /“CH, ty., H3C Z X Η,Ο *5 6,34 GC/FID
311 P z^*-x HaC X* ,P 6,72 GC/FID
312 % Z^~^Y H3C X* 6,47 GC/FID
157 4 4 · • · • 4 4 4 4 4 4 4 ► ·♦ 4 4 44 44 4444 »4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 »44 44 44 44
Tabulka 4 R2 oít R5
Slouč. # R2 R5 W1 RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
- 313 >=° HjC—/—Υ— CH. HaC^Y 6,74 GC/FID
314 Z=° H,C-Y~Y—χ CH, HaC^^ x^ 6,50 GC/FID
315 t—CH, v<ý 0 N— CHj ha^*· Y 6,78 GC/FID
316 /—CH, λ~\_ O '—CH, Ζ^χ H3C ;ύ 6,52 GC/FID
317 X. XsY—ch, O' ' 7,05 GC/FID
318 Y π,ο^γ *2 Ύ F 6,74 GC/FID
319 A 0 CH, HaC^^ xf^^ 7,13 GC/FID
320 /-CH, 0 CH, x%^F 2,14 480,5 LC/MS
321 H,C 6,96 GC/FID
• · · · • 4 4 4 4 4 4 ·
4* 444 44*
4 4 4 4 44 444 4 4 • 444 4444
; Tabulka 4 R2 ;yyV 1Yn \ R5 Wl Yn Yn
i Slouč. # R2 R5 W1 RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
322 Y_ >=0 H,c/ Z CH, Η,Ο^^' x< 6,67 GC/FID
323 V \=o /-CH, HjC Η,Ο^^ Y 6,49 GC/FID
324 γ_ u A° H,C-N /“CH, H,C YC^^Y Ύ- 6,26 GC/FID
325 x. *5^ <Y\D Η,Ο^^ Y 7,13 GC/FID
326 x. \ OY0 ηΥ*» 6,77 GC/FID
327 v<5 o CHj H3C/^Xs Y 6,65 GC/FID
328 PV Ύ 0 CHj HjC Xs Ύ- 6,42 GC/FID
329 Y /H, Y «Y Y 7,39 GC/FID
330 \ ZCH3 Y 7/)0 GC/FID
♦ · ··· ·· · · ·· ·
159 ······ · · ··· · · • · ··· · » · · *·· · ··· ·· «· ··
Tabulka 4 R2 .. IAn R5
iSlouč. # R2 R5 W1 RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
331 w CH, Η,Ο^Κ P 7,26 GC/FID
332 >P CH, Η,Ο^Κ bx 6,90 GC/FID
333 ^CH, P tvT'*· P 1,99 456,5 LC/MS
334 Xfc /-CH3 p H,c^ bx. xf 2,06 492,5 LC/MS
335 H,C 0—CH, Η,Χ'Κ 7,00 GC/FID
336 >=o y—\ H,c' 0—CH, H^~*· bx xf 6,71 .. GC/FID
337 )=0 CH, Η,Ο^Κ 7,31 é GC/FID
338 CH, HjC^X= bX xf 2^45 545,6 LC/MS
339 V \-CH, Η,'Τ'** 7,86 GC/FID
160
i Tabulka 4 R2 ;AiV 10-N R5 . X Xnn
Slouč. # R2 R5 W1 RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
340 A^A Hc '-CH A*· 2,65 550,7 LC/MS
341 A CH, A* p 7,14 GC/FID
342 PH, A CH, A*· p-' . 6,81 GC/FID
343 XCXO A*· P 9,51 GC/FID
344 >0-0 •vA Ά- xf 8,54 GC/FID
345 >AO 11,94 GC/FID
346 XX) 1,48 547,7 LC/MS
347 \ oo oK/^ 7£2 GC/FID
348 k 0“^_^N—CH, A*» Ά x. 6,83 GC/FID
··· φ · · · · φ · φ φ φ φφφ φφφ
ΙΛΙ Φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦΦΦΦ Φ
J.O1 φ φ «φφφφφφ φφφ φ φφφφφ φφ φφ
Tabulka 4 R2 »-N R5
Slouč. # R2 R5 W1 RT Hmota. GC/FID nebo LC/MS
349 ΑΆ/Ο h3c^+ A 7,44 GC/FID
350 Γ~\ 0 '-' CH, Η,Ο^ O 7,04 GC/FID
351 Η,Οχ N-CH, >Α 0 ' CH, A 6,83 GC/FID
352 n»<\ N-CH, >Α 0 CH, Xf 6,56 GC/FID
353 HSCX N-CH, >A 0 X— CH, 6,84 GC/FID
354 o >A 0 X— CH, 70- Xf 6,58 GC/FID
355 >00 H.0^ xfÍ^ 9,63 GC/FID
356 yOO A- 8,64 GC/FID
357 >oo A 1,05 497,6 LC/MS
• · · ·· ·· frfrfrfr • frfr ······ ♦ • •fr ··· ··· • ···· · ····«· · • · ··· frfrfrfr fr·· · ··· frfr frfr frfr
Tabulka 4 _ R2 :yyV LAn R5
Slouč. # R2 R5 W1 RT ’ Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
358 yo-o hY*’ Ύ Xf 9,16 GC/FID
359 CH, nT* 7,61 GC/FID
360 X, CH, CH, xX^F 7,17 GC/FID
361 / ,CH, j—N /-7 X 0 CH, Y 7,02 GC/FID
362 PH, /-< V / CH» 0 CH, HaC^^ Ύ xf 6,72 GC/FID
363 H,C-\ : CH, N-> 0 CH, 1,05 459,5 LC/MS
364 KjC-X .CH, N—' 0 CH, HaC^X* Ύ xf 6,79 GC/FID
163 · · 0 00 000990
0 00 9 9 0 0 0.
0000 · 999999 0
9 090 0999
090 0 009 ·· 90 00
Tabulka 5 1 R2.zN ΊΥ Wi 4 x Υ » Y R5
Slouč. # R2 R5 W1 MW RT Hmotu. GC/FID nebo LC/MS
365 Y 413,5223 NA
366 h3yy~x5 .Λ 431,5124 1,73 432,1 LC/MS
367 H3C-^/~Xs 449,5025 1,67 450,4 LC/MS
368 HaC^Z^Xs Cl 447,9674 1,87 448,3 LC/MS
369 0^0 HaC^Y^Xs 427,5491 1,87 428,4 LC/MS
370 yo HaC^Y^X, ,A 445,5392 1,94 446,4 LC/MS
371 yo Ύ X< 463,5293 1,87 464,4 LC/MS
372 yo HaC^Y^Xa Cl Y 461,9942 2,07 462,4 LC/MS
164
Tabulka 5 R2-vY PYr ?Y fe
iSlouč. # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
373 x\ Y A 0 x' H3C^YX5 -P 429,5213 2,87 430 LC/MS
374 OY° 'Η,Ο^Υχ, F Xf^ 447,5114 1,53 448,3 LC/MS
375 0Y° Y^YXg xA^^ 465,5015 1,47 466,5 LC/MS
376 Ύ r~\ η,οΥΥ A x< 463,9664 1,67 464,4 LC/MS
377 yo- HjCYY xA^^ 441,5759 2,07 442,6 LC/MS
378 ycY κ,ογγ Λ 459,566 2,13 460,3 LC/MS
379 yo- H3CYY Ύ 477,5561 NA
380 Y Η,Ο^Χ, «Ρ 441,5759 2,00 442,6 LC/MS
165
Tabulka 5 R2-X=XN M-t Γ X R5
Cpd. # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID or LC/MS
381 xo H1C^~'XS F 459,566 2,07 460,3 LC/MS
382 yo ^3θ'-^ζΧ' P 445,5883 1,73 446,4 LC/MS
383 HjC^^Xs F Xí~^ 463,5784 1,80 464«4 LC/MS
384 / X5 481,5685 1,73 482,2 LC/MS
385 zo Cl 480,0334 NA
386 HaC XT Η,Ο^Χ. 0 455,6027 2,13 456,4 LC/MS
387 HaQ xX P 473,5928 NA
388 HjC XX XX xf 491,5829 2,13 492,4 LC/MS
• · ···· ·· · ······ » • · · · · · ··· ······ · * · · · · · • · ······· ··· · ··· ·· ·· ·♦
166
Tabulka 5 xX _ W, rx
iSlouč. # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
389 HX xr Cl xf^ 490,0478 2,27 490,3 LC/MS
390 X0 Η,Ο^Χ, z 455,6027 2,13 456,4 LC/MS
391 Ά0 X 473,5928 NA
392 XO HaC^Z^Xs Xf 491,5829 2,13 492,4 LC/MS
393 XO HaC^Z^Xs Cl χγ 490,0478 2,27 490,5 LC/MS
394 xX HaC^^X5 483,6563 2,40 484,5 LC/MS
395 xX, HaC-^Z~^·^ F 501,6464 2,47 502,3 LC/MS
396 ^VCH, XjL o X-ΧΧμ Η,Ο^Χ, ýX Xf 519,6365 NA
·· »»··
167 • · » · · ·· · ··»··· · ·«· · · · · · · »····« · · · · · · · • · · ·· ···· ··· · ··· ·· ·· ··
! Tabulka 5 A W1 tY R5 XízN
Slouč. # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
397 'A*, HgC-^ X5 Cl ý 518,1014 NA
398 >oo h3c-^A^x5 P 485,5849 1,73 486,3 LC/MS
399 η3ο^ζ^χ5 fi 503,575 1,73 504,3 LC/MS
400 yoo η3ο^ΑΆ γν fy 521,5651 NA
401 XA HgC-^Z^Xs α 520,03 1,87 520,2 LC/MS
402 o Η,Ο-ΑΆ χ1 /^^ 481,6405 2,34 482,5 LC/MS
403 v h3c^AA ý 499,6306 2,40 500,4 LC/MS
404 A h3c^/^xs fy 517,6207 234 518 LC/MS
φφ φφφφ • · ···· φ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφφφ φ • · φ φ -φ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
168.
Tabulka 5 R2-^Z=<N YA-r , Γ/ R5
Slouč., # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
405 c H3C^X~X5 Cl ,0 516,0856 2>47 516/1 LC/MS
406 \ /CH3 ο CH3 H3C^X^X5 387,4845 1,47 388,5 LC/MS
407 \ ,ΟΗ, 0 CH, HaC-^/^Xg F 405,4746 1,53 406,3 LC/MS
408 γ Ο ο «ř H3C^XX5 Ύ- xf 423,4647 1,47 424,2 LC/MS
409 γ Ύ~^ Ο CH, HaC^X^Xg 413,5223 1,80 414,4 LC/MS
410 y~N\ Ο CHj HaC^/^Xg 431,5124 1,87 432,1 LC/MS
411 ,Μ Υ / λ~Ν\ ο CH, HaC^/^Xg x<^^ 449,5025 1,73 450,3 LC/MS
412 /CH, γ /-7 ο CHa Cl· ..O 447,9674 1,93 44^L LC/MS
• i
Tabulka 5 Ipr Y- 7 r d R5
i Slouč. # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
413 \ /—ch3 00 o CHj Η,Ο^Χ, P 415,5381 1,80 416,4 LC/MS
414 X2 /—CHj 0 “CH, HjC^y^Xs F 433,5282 1,87 434,5 LC/MS
415 \ p-CHa 0\ 0 Chl, HjC-x^P^Xs Ά x< 451,5183 1,80 452,4 LC/MS
416 \ /“CH, 00 0 CH, H3C^PX5 Cl x<p 449,9832 2,00 450,3 LC/MS
417 CH A O CH, P 415,5381 1,80 416,4 LC/MS
418 PK» A o CH, HgC-^Z^^Xg F xf^ 433,5282 1,87 434,5 LC/MS
419 CH yy 0 CHj Ά Xf 451,5183 1,80 452,4. LC/MS
420 CHj \ p p \ 0 CHj Cl 449,9832 2,00 450,3 LC/MS I
• · • · · ·
170
j Tabulka 5 R2P wl·
Slouč. # R2 R5 W1 MW RT Mass GC/FID nebo LC/MŠ
421 /-CH, vr o CH, Η,Ο^Χ, P 429,5649 2,00 430,2 LC/MS
422 /—CH, 0 CH, Η,Ο^Ζ^Χ, F 447,555 2,07 448,6 LC/MS
423 <~CH, vr 0 CH, Η,Ο^Χ, p. xf 465,5451 2,00 466,3 LC/MS
424 /—CH, 0 CH, HaC^x^Xs h Xf 464,01 2,20 464,4 LC/MS
425 \ /-CH, Η,Ο 429,5649 1,93 430,2 LC/MS
426 *2v /-CH3 Γ \-CH, Η,Ο .i 447,555 2,00 448,6 LC/MS
427 \ P~CH3 λμ H,C 465,5451 1^93 466,3 LC/MS
428 \ /— CH3 /V h3c Η,Ο-^/'-Χ, Cl 464,01 2,13 464,4 LC/MS
171
Tabulka 5 w, rA \ As/N R5
Slouč. # R2 R5 W1 MW RT Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
429 \ /=° ,0=7 . CH, HgC^/^Xg . ,p 439,5601 2,00 440,7 LC/MS
430 2=° /—N o. h,c^Z>:5 457,5502 2,07 458,4 LC/MS
431 Vo ^0=/-¾o. Η,Ο^-Χ, Ά- Xf 475,5403 NA -
432 >° /—N Ά A OH. HgC^Z^Xs 1 ci xf^ 474,0052 NA
433 A /-č° H,C-> 0, ,P 443,5917 2,13 444,6 LC/MS
434 ^>=0 ,0-/-¾ o, HgC^A^Xs i 461,5818 2,20 462,4 LC/MS
435 ,ο-7 0, H3C^A^x5 479,5719 NA
436 V /=° ,ο-7 X\ O, Cl xrj 478,0368 NA
172
Tabulka 5 Κ2Ά w, Γ”Υ R5
Slouč. # R2 R5 W1 MW RT ÍHmotn. ! GC/FID nebo LC/MS
437 /“CH, Vy o ^-CH, h3c^/^xs P 443,5917 2,13 444,6 LC/MS
438 >—CH, Ά O '—CH, HgC^^Xs A 461,5818 2,20 462,4 LC/MS
439 z— CH, Vy 0 CH, HaC^Z^Xs Ά- Xf 479,5719 NA
440 y^CH, VVck, HaC^^Xs a χ,ΑΑ 478,0368 NA
441 A· x, Xsv—\ CH, CY 455,6027 2,20 456,4 LC/MS
442 v .c—Y° *2 Y__ CH, -yY F 473,5928 NA
443 A . *2 XsV-a CHa Ά’ F. 491,5829 NA
444 O D> A o Xsv-a ch3 y Cl 490,0478 2,34 490,3 LC/MS
173
Tabulka 5 ^2ζζϊ-<Ν A
Slouč. # R2 R5 W1 MW RT i Hmotn. GC/FID nebo LC/MS
445 <-CH3 X 0 CH, Η,Ο^Χ, 457,6185 2,34 458,4 LC/MS
446 /“CH, 0 CH, h3c^a-x5 X 475,6086 NA
447 /“CH, Xc 0 CH, Η,ο^γ-χ, 493,5987 2,34 494,5 LC/MS
448 /-CH, yc O CH, HaC^z^Xs Cl xr^ 492,0636 2£7 492,4 LC/MS
i
Φ · · · ·
174
Tabulka 6
S1.Č. Struktura Název IUPAC NMR HS(m/z)
449 w H,C 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- propyl-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDC13): 7,80 (m, ÍH), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,29- 7,31 (m, 3H), 7,147,22 (m, 2H), 7,06 (d, ÍH), 5,51 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, 3H)
450 Y HaC 2-{[2-(2-Fluorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lpropyl- lH-benzimidazol 7,78 (m, ÍH), 7,66 (m, ÍH), 7,51 (m, ÍH), 7,23 -7,37 (m, 5H), 7,17 (d, ÍH), 7,03 (d, ÍH), 5,35 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 1,40 (m,2H), 0,72 (t, 3H)
451 ί H.C 2-{[-(4-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- propyl-lH-benzimidazol ‘HNMR(CDC13): 7,80 (m, ÍH), 7,65 - 7,69 (m, 2H), 7,18-7,32 (m,5H), 7,13 (d, ÍH), 7,04 (d, ÍH), 5,47 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,74 (t, 3H)
452 Y ýo A 2-{ [2-(3 -Chlor-4-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}- 1-propyl- 1Hbenzimidazol Ή NMR (CDClj): 7,76 - 7,81 (m, 2H), 7,56 (m, ÍH), 7,25 - 7,32 (m, 4H), 7,14 (d, ÍH), 7,05 (d, ÍH), 5,46 (s, 2H), 3,74 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,78 (t, 3H)
453 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- 1-propyl-lH-benzimidazol 7,78 (m, ÍH), 7,38 (m, ÍH), 7,17- 7,31 (m, 6H), 7,03 (d, ÍH), 5,36 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,76 (t, 3H)
454 w, K,C 6-Chlor-2-{[2-(2-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-l-propyl-lH- benzimidazol *H NMR (CDCI3): 7,62- 7,69 (m, 2H), 7,51 (m, ÍH), 7,22 - 7,34 (m, 4H), 7,18 (d, ÍH), 7,02 (d, ÍH), 5,34 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,73 (t, 3H)
455 Λ h/ 6-Chlor-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-l-propyl-lH- benzimidazol Ή NMR (CDCI3): 7,69 (d, ÍH), 7,38 - 7,52 (m, 3H), 7,15 - 7,29 (m, 4H), 7,04 (d, ÍH), 5,48 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,75 (t, 3H)
456 i j '''Cý H,C 6-Chlor-2-{[2-(4-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol ‘H NMR (CDC13): 7,62- 7,70 (m, 3H), 7,13 - 7,28 (m, 5H), 7,02 (d, ÍH), 3,64 (t, 2H), 1,41 (m,2H), 0,75 (t, 3H)
457 A, H,C 6-Chlor-2-{ [2-(3 -chlor-4fluorfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol ’H NMR (CDCI3): 7,75 (dd, ÍH), 7,69 (dd, ÍH), 7,55 (m, ÍH), 7,24 - 7,30 (m, 3H), 7,15 (d, ÍH), 7,03 (d, ÍH), 5,43 (s,2H), 3,71 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,79 (t, 3H)
• ·
175
458 ρχ . HaC 6-Chlor-2-{ [2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-propyl-lHbenzinňdazol Ή NMR (CDC13): 7,67 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 7,29 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,77 (t, 3H)
459 Po * ch, 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3- propyl-3H-imidazo[4,5- b]pyridin Ή NMR (CDCI3); 8,40 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,39 7,50 (m,3H), 7,15-7,29 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,77 (t, 3H)
460 in y%> ' CH, 2- { [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- propyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin Ή NMR (CDCb): 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,79 (t, 3H)
461 6-Chlor-1 -(cyklopropylmethyl)-2-{ [2-(2,5 -difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol Ή NMR (CDCI3): 7,68 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 5,36 (d, 2H), 3,62 (d, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,46 - 0,51 (m, 2H), 0,07 0,11 (m, 2H)
462 'Po 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -izobutyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin *H NMR (CDCI3); 8,38 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,16-7,27 (m,4H), 7,09 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,73 (d, 2H), 1,98 (m, 1H), 0,72 (d,6H)
463 ; jn F ' ýOci H,C 6-Chlor-2-{ [2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-ethyl-lHbenzimidazol 'H NMR (CDCI3): 7,67 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,177,30 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 5,35 (s,2H), 3,79 (q, 2H), 0,99 (t, 3H)
464 -¾ PA CH, 6-Chlor-l-ethyl-2-{[2-(3fluorfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-benzimidazol *H NMR (CDCI3): 7,69 (d, 1H), 7,39- 7,51 (m, 3H), 7,16 - 7,30 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,75 (q, 2H), 0,98 (t, 3H)
465 F_n Η,Ο 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3- methyl-3H-imidazo[4,5- b]pyridin ‘H NMR (CDCI3): 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,40 7,51 (m, 3H), 7,13 -7,29(m, 3H), 7,02 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,51 (s, 3H)
466 Χχ, F h3c n 2- {[2-(2,5-Diíluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- methyl-3H-imidazo[4,5bjpyridin 'HNMRÍCDCIs): 8,40 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,15 - 7,27 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,51 (s, 3H)
·· ····
176
467 L vys 2-{[2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-3-methyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin
468 Xn 3 -(Cyklopropylmethyl)-2{[2-(2,5-difluorfenyl)-lHimidazo-1-yl] methyl}-3 Himidazo[4,5-b]pyridín *H NMR (CDCla): 8,37 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,09 - 7,28 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,38-0,43 (m,2H), 0,240,29 (m, 2H)
469 Y CH, Cl 6-Chlor-2-{[2-(3-chlorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl} -1 -ethyl- lH-benzimidazol Ή NMR (CDCI3): 7,67- 7,71 (m, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 3H), 7,24- 7,30 (xn, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,76 (q, 2H), 0,99 (t, 3H)
470 Cl JY 2-{[2-(3-Chloxfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3- (cyklopropylmethyl)-3H- ixnidazo[4,5-b]pyridin Ή NMR (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,40 - 7,68 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 0,73 (xn, 1H), 0,40 - 0,46 (m, 2H), 0,240,28 (xn, 2H)
471 6-Chlor-2-{[2-(3-chlorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-(cyklopropylmethyl)-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDCI3): 7,67- 7,71 (m, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,47 - 0,53 (m, 2H), 0,03 - 0,09 (m, 2H)
472 H,ď 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- propyl-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDCb): 7,79 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,44 7,58 (m, 3H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,75 (t, 3H)
473 o __________ 2-{ [2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3ethyl-3H-ixnidazo[4,5-b] pyridin *H NMR (CDC13): 8,40 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,67 (xn, 1H), 7,43 - 7,57 (xn, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 1,09 (t, 3H)
474 H,C 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol- l-yl]methyl}-3propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin *H NMR (CDC13): 8,40 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 - 7,56 (xn, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,89 (ζ 2H), 1,52 (m, 2H), 0,79 (t, 3H)
475 N&. (Ύν i bpvb H,C l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-lH-benzimidazol- 5-karbonitril 346,3 [M+1]; 344,2 IM-1]
• · · · · ·
177 ··· ···· · · · • « · · · · · ' · • ···· · ······ · • · ······· ··· · ··· ·· ·· ··
476 fJ o CO 0-f. 1-Ethyl-2-{ [2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-(trifluormethyl)- lH-benzimidazol 389,2 [M+1]
477 1 F+ O F H3c? f 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1 -ethyl-5 -(trifluormethyl)lH-benzimidazol 407,3 [M+1]
478 qOV ! X ! F F 2-{ [2-(3-Fluorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3 (2,2,2-trifluorethyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin 376,2 [M+1]
479 i · 1 ζ^ρ' HY - 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -(2,2,2-trifluoretíiyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin 394,2 [M+1]
480 .X 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3(2,2,2-trifluoreťhyl)-3Himidazo [4,5-b]pyridin 392,2 [M+1]
481 ΑγΟ H,C 1 -Ethyl-5 -(trifluormethyl)2-({2-[3 -(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-l-yl}methyl)-lH-benzixnidazol *H NMR (CDCI3): 8,09 (d, 1H), 7,37- 7,95 (m, 6H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (d,lH), 5,49 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 1,02 (t, 3H)
482 crt jcXAo ' CH, . 5-Chlor-3-propyl-2-({2-[3- (trifluormethyl)fenyl]-lH- imidazol-l-yl}methyl)-3H- iimdazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR (CDCI3): 7,60- 7,97 (m, 5H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,76 (t, 3H)
483 i QrO ΟΟο 3 -(2,2,2-Trifluorethyl)-2({2-[3 -(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-l-yl}methyl)-3H-imidazo[4,5b]pyridin ‘H NMR (CDCI3): 8,44 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,54 7,89 (m, 4H), 7,24 - 7,34 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,51 (q, 2H)
484 XF ζΧΧό 3 -(Cyklopropylmethyl)-2({ 2-[3 -(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-l-yl}methyl)-3H-imidazo[4,5b]pyridin ‘H NMR (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 7,60 - 8,03 (m, 5H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 0,70 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,24 (m, 2H)
485 I qC' - ’ζψό ' H.CY H.C 3-Izobutyl-2-({2-[3-(trifluormelhyl)fenyl]-lHimidazol-1 -yl }methyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin *H NMR (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 7,60 - 8,07 (m, 5H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,71 (d, 2H), 1,98 (m, 1H), 0,69 (d, 6H)
·· ····
178
486 OH, 3 -Propyl-2-({ 2- [3 -(triíluormethyl)fenyl]-lH-imidazol-1 -yl}methyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin 'H NMR (CDC13): 8,40 (dd, 1H), 7,60 - 8,07 (m, 5H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,76 (t, 3H)
487 i' 2 CH, l-Propyl-2-({2-[3-(trifluor- methyl)fenyl]-lH-imid- azol-l-yl}methyl)-lH- benzimidazol *H NMR (CDCI3): 7,61 - 8,00 (m, 5H), 7,09 - 7,31 (m, 5H), 5,47 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,73 (t, 3H)
488 i Crb ciXTpÓ 6-Chlor-l-(cyklopropylmethyl)-2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl] - lH-imidazol-l-yl}methyl)-lHbenzimidazol ‘HNMR (CDCI3): 7,60- 7,96 (m,5H), 7,05 - 7,31 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,05 (m, 2H)
489 QXó 10 3 -Ethyl-2-({ 2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazol- 1-yl }methyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR (CDCI3): 8,40 (dd, 1H), 7,60 - 8,06 (m, 5H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,09 (t, 3H)
490 Prt, P/ cl Ethyl 2-{[2-(3-chlorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1-ethyl-lH-benzimidazol5-karboxyloát
491 ^CHj P/VI (2-{ [2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lethyl-lH-benzimidazol-5yl)methanol
492 'χΧΟχΡ ''CH, P01 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- ethyl-5-[(4-methyl- piperidin-l-yl)methyl]-lH- benzimidazol
493 j ''CH, P/ Cl 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]metiiyl}-l- ethyl-5-(morfolin-4-yl- meťhyl)-lH-benzimidazol
494 ΛρΡ ^~CH3 P/a 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lethyl-lH-benzimidazol-5karboxylová kyselina
495 X : °p Όζ,^ £yf l-Ethyl-2-{ [2-(3 -fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-(morfolin-4-ylmethyl)-lH-benziinidazol 420,4 [M+1]; 418,2 [M-1]
• · ·
179
496 i O 2-{ [2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lethyl-lH-benzimidazol-5karboxamid
497 γΑΛα 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- ethyl-N-meťhyl-lH-benz- imidazol-5-karboxamid
498 p 0TF . •U l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol5-karboxylová kyselina 365,1 [M+1]
499 H,C . l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-lH-benzimidazol- 5-karboxamid
500 H,C 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1-ethyl-lH-benzimidazol5-karboxylová kyselina 383,2 [M+1]
501 Y - H,C l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-1 -yl] methyl}-5-[(4-methylpiperidin-1 -yl)methyl] - 1Hbenzimidazol 462,4 [M+1]
502 | ™ H,C 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}N-[2-(dipropylamino)ethyl] -1 -ethyl- lH-benzimidazol-5-karboxamid 509,5 [M+1]
503 ! Ύ . w HjC 5-Fluor-2-{[2-(4-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol ‘H NMR (CDC13): 7,65- 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,03 -7,23 (m,6H), 5,47 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,41 (h, 2H), 0,71 (t, 3H)
504 ! iFYVY A 1 H.C 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-5fluor-1 -propyl- lH-benzimidazol Ή NMR (CDCI3): 7,65 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,06 - 7,24 (m,5H), 5,47 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,47 (h, 2H), 0,71 (t, 3H)
·· φφφφ
180 ·· φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ
505 H.C 5-Fluor-2-{[2-(3-fluorfenyl)- lH-imidazol- 1-yl] methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol Ή NMR (CDC13): 7,35 7,47 (m, 4H), 7,0 - 7,1 (m, 5H), 5,47 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,35 (h,2H), 0,71 (t, 3H)
506 i Á ýP 5-Chlor-2-{ [2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl} -1 -ethy 1- lH-benzimidazol 'H NMR (CDC13): 7,75 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 7,27 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,36 (s,2H), [0,99 T,3H), 3,82 (q, 2H)
507 1 f^YF π*0 JU F 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1 -ethyl-5-fluor- lH-benzimidazol *H NMR (CDCla): 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 7,25 (m, 4H), 7,03-7,10 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,82 (q, 2H), 1,00 (t, 3H)
508 _/ V ά 5-Chlor-2-{[2-(3-chlor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- meťhyl}-l-ethyl-lH-benz- imidazol (L)-Tartarová sůl H NMR (CD3OD): 7,24 - 7,59 (m, 9H), 5,66 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 1,28 (t, 3H)
509 ' ί ί ί ι 2-{ [2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lethyl-lH-benzimidazol-5karbonitril 8,00 (s, 1H), 7,38 - 7,72 (m, 7H), 7,24 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,22 (t, 3H)
510 ÁzA. U. 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- ethyl-5-fluor-lH-benz- imidazol (L)-Tartarová sůl ‘H NMR (CD3OD): 7,08 - 7,60 (m, 9H), 5,66 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,18 (t, 3H)
511 •SXrDrtÁ? ; V-XO· H,C 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- l-ethyl-5-(4-l,2,4-triazol- 4-yl)-lH-benzimidazol Hydrochlorid ‘H NMR (dg DMSO): 9,57 (2H, s), 8,11 (lH,m), 8,01-7,99 (1H, m), 7,86 (1H, d), 7,78 - 7,74 (1H, m), 7,66 - 7,52 (3H, m), 5,95 (2H, s), 4,31 (2H, q), 1,26 (3H,t) 406,5 [M+1]
512 • · ryF Η2ΝΧ^^.Ν F j[ ; XApó· · · í H,C ' · 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1-ethyl-lH-benzimidazol5-amin 354,4 [M+1]
513 Oh? . 0 0' l-Ethyl-5-fluor-2-{ [2-(2fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-lH-benzimidazol (L)-Tartarová sůl ‘H NMR (CD3OD): 7,07 - 7,58 (m, 9H), 5,53 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,03 (q,2H), 1,07 (t, 3H)
• · · · • · · ·
181
514 . σ' YXfů H,<r l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)- ΙΗ-imidazol-1 -yl] methyl}-lH-benzimidazol5-amin Ή NMR (CDC13): 7,38 - 7,5 (m, 4H), 7,15 (t, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,7 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 3,70 (q, 2H), 0,9 (t,3H)
515 'ňjfre? H,<r l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-(4H-l,2,4-tri- azol-4-yl)-lH-benz- imidazol 388,2 [M+1]
516 n σ' Άγ1 H,cr l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)- ΙΗ-imidazol- 1-yl] methyl}-5-(2H-tetraazol-5yl)-lH-benzimidazol 389,2 [M+1]
517 W? 5 -Brom- l-ethyl-2-{ [2-(3 fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-lH-benzimidazol ’H NMR (CDCI3): 7,93 (d, 1H), 7,39- 7,52 (m, 4H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,025 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,76 (q, 2H), 0,97 (t, 3H)
518 ΜνΝΛ M ^rx H>° M 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1 -ethyl- lH-benzimidazol5-karbonitril NMR (CDCI3): 8,09 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,33 7,40 (m,2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,04 (d,lH), 5,41 (s, 2H), 3,89 (q, 2H), 1,03 (t, 3H)
519 I·// v 2-{[2-(3-Bromfenyl)-lHimidazol-1 -yl] methyl} -1 ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol Hydrochlorid ‘H NMR (d6- DMSO): 7,41 - 8,00 (m, 8H), 7,18 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 1,27 (t, 3H)
520 fQM Y Ml ABr 2-{ [2-(3-Bromfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-5chlor-1 -ethyl- lH-benzimidazol Hydrochlorid ‘H NMR (d6- DMSO): 7,32 - 8,00 (m, 9H), 5,95 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,27 (t, 3H)
521 MM Y (Ml 3-{l-[(l-Ethyl-5-fluor-lHbenzimidazol-2-yl)methyl] - lH-imidazol-2-yl }benzonitril 346,11 [M+1]
522 fw u. ch3 l-Ethyl-5-fluor-2-{[2-(3methylfenyl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-benzimidazol
523 ! 1 MM? M-ch, l-Eťhyl-5-fluor-2-{[2-(3- methoxyfenyl)-lH-imid- azol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol 351,15 [M+1]
• ·
182
524 /ηγγ ·* OH 4-{ l-[(l-Ethyl-5-fluor-lHbenzimidazol-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2yl}-2-fluorfenyl 355,12 [M+l]
525 V. Π3Υ Γ! YSr 2-{ [2-(3 -Bromfenyl)-1Himidazol-l-yl]methyl}-lethyl-lH-benzimidazol-5karbonitril ‘H NMR (CDC13):8,11 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55-7,67 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,51 (s,2H), 3,84 (q, 2H), 1,04 (t, 3H)
526 N&. , Yn YYj O-F CH, 2-{ [2-(3-Fluorfenyl)-lHimidazol-1 -yl] methyl}-1 propyl-lH-benzimidazol5-karbonitril 360.2 [M+l]; 358.2 [M-l]
527 ΎννΥ Y o-° CH, 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- propyl-lH-benzimidazol- 5-karbonitril 376.2 [M+l] 374.2 [M-l]
528 CH, 2-{[2-(2,5-Dífluorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- 1-propyl-lH-benz- imidazol-5-karbonitril 378,2 [M+l]
529 Mý CH, F 2-{[2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl }-l-propyl-lHbenzimidazol-5 -karbonitril 394,4 [M+l]; 392,1 [M-l]
530 . 9 Yn , n^W Υ-Υ-γγ Υγ Y\\ ! ΌΗ,' /=/ ! 3 F 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]metiiyl}l-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol
531 i iTYV^Vn Y l-Ethyl-5-(3-fluoifenyl)-2{[2-(3-fluorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol Ή NMR (CDClj): 7,98 (m, 1H), 7,27- 7,54 (m, 8H), 7,16-7,22 (m,2H), 7,017,07 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 3,82 (q, 2H), 1,02 (t, 3H)
532 l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-thien-3 -yl- 1Hbenzimidazol *H NMR (CDC13): 8,0 (m, 1H), 7,16-7,59 (m, 10H), 7,07 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,81 (q, 2H), 1,01 (t, 3H)
533 ‘BrXY-N /=1 ! T X >—ny>n 5 -Brom-2-{ [2-(3 -chlorfenyl)-lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol Ή NMR (CDC13): 7,93 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,40 7,57 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,77 (q, 2H), 0,98 (t, 3H)
• · · · • · · · • · · · ·
183
534 ΌΥ Hjý CX 2-{ [2-(3-Kyanfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lethyl-lH-benzimidazol-5karbonitril 353,15 [M+1]
535 ,Fw 7 ά COOH 3-(l-[(l-Ethyl-5-fluor-lHbenzimidazol-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}benzoová kyselina 364,10 [M+1]
536 H’c^ 6 iQ l-Ethyl-5 -fluor-2-{ [2-(3 pyridin-4-ylfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol 398,18 [M+1]
537 H’C> P 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- l-ethyl-5-nitro-lH-benz- imidazol Hydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,42 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,00 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,56 - 7,51 (2H, m), 5,90 (2H, s), 4,31 (2H, q), 1,24 (3H,t) 384,1 [M+1]
538 M O z.............. l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-nitro-lH-benz- imidazol ‘H NMR (de DMSO): 8,47 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 8,00 (1H, m), 7,96 (1H, m), 7,88 (1H, d), 7,71 - 7,50 (4H, m), 5,98 (2H, s), 4,35 (2H, q), 1,30 (3H, t) 366,2 [M+1]
539 f HiC> 6C, 2-{[2-(3-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- ethyl-5-nitro-lH-benz- imidazol 381,95 [M+1]
540 9 Yn i VX '^•N za 1 kCH, z7 XN 3-(l-{[l-Ethyl-5-(methyl- sulfonyl)-lH-benzimid- azol-2-yl]methyl}-lH- imidazol-2-yl)benzonitril 406.3 [M+1]; 404.3 [M-1]
541 YYy l ÍX OH 3 -{l-[(l-Ethyl-5-fluor-lHbenzimidazol-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}fenol 337,01 [M+1]
542 1 7 Y F 2-{ [2-(3,4-D ifluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1-ethyl-lH-benzimidazol5-karbonitril 379,11 [M+1]
184
543 2-{ [2-(5 -Brom-2-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril 425,98 [M+1]
544 kCH, A7 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}l-ethyl-5-(trifluormethoxy)-lH-benzimidazol *H NMR (CDC13): 7,65 (s, 1H), 7,18-7,41 (m,6H), 7,06 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,82 (q, 2H), 1,0 (t, 3H)
545 ’θ · Ος 1 “ 5-Chlor-l-ethyl-2-{[2-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl] methyl}- lH-benzimidazol ’H NMR (CDCI3): 7,22 - 7,60 (m, 9H), 5,67 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 1,16 (t, 3H)
546 ΓΌΟ1? ιντ Pij. >=Ν 3-{ l-[(5-Brom-l-ethyl-lHbenzimidazol-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}benzonitril Hydrochlorid ‘H NMR (CD3OD): 7,71 - 8,25 (m, 9H), 6,18 (s, 2H), 4,50 (široký s, 2H), 1,50 (široký s, 3H)
547 > ν> Αο, 1 -Eťhyl-2-{ [2-(3 -nitrofenyl)-lH-imidazol-1 -yl] meťhyl}-lH-benzimidazol5-karbonitril 373,15 [M+1]
548 AqcvA O~F H,C “ 6-Chlor-l-ethyl-2-{[2-(3fluorfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-karbonitril 380,4 [M+1]; 378,2 [M-l]
549 X AyU3. + ά. 5-(3,5-Difluorfenyl)-lethyl-2-{ [2-(3 -fluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}lH-benzimidazol ‘HNMRÍCDCls): 7,96 (d, 1H), 7,35- 7,70 (m, 6H), 7,06 - 7,23 (m, 4H), 6,78 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,81 (q, 2H), 1,00 (t, 3H)
550 A+óq ·> A 3-(l-{[5-(3,5-Difluorfenyl)-l-ethyl-lH-benzilmdazol-2-yl]methyl}- 1Himidazol-2-yl)benzonitril *H NMR (CDCI3): 7,93- 8,02 (m, 2H), 7,37 - 7,77 (m, 6H), 7,08 - 7,19 (m, 3H), 6,77 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,89 (q, 2H), 1,10 (t, 3H)
551 O ά. l-(l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-lH-benzimidazol- 5-yl)ethanon Ή NMR (CDCI3): 8,40 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,33 7,53 (m, 4H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,82 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,01 (t, 3H)
552 CH, ' Ά ' NVV^N /**» ίΆγ -*= A 5-(3,5-Dimethylizoxazol4-yl)-l -ethyl-2-{ [2-(3 -fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-lH-benzimidazol “HNMR (CDCI3): 7,66 (d, 1H), 7,34 - 7,54 (m, 4H), 7,15- 7,22 (m,3H), 7,06 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,83 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,02 (s, 3H)
185 • · · ·
553 ά ρΛ 1 -Ethyl-2-({2-[3 -(trifluormethoxy)fenyl]-lH-imidazol-l-yl}methyl)-lHbenzimidazol-5-karbonitril 411,96 [M+1]
554 ός (lE)-l-(l-Eťhyl-2-{[2-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl] methyl} - lH-benzimidazol-5-yl)ethanon 0-methyloxim Syn a anti *H NMR (CDC13): 7,98 (d, 1H), 7,94 (d, 1H1), 7,75 (dd, 1H+H1), 7,14 7,22 (m, 2H+H1), 7,32 - 7,52 (m, 4H+H1), [7,03 (d, 1H), 7,01 (d, 1H1)], 5,49 (s, 2H+H1), [4,00 (s, 2H), 3,86 (s, 2H1)], 3,79 (q, 2H+H1), [2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H1)], 0,98 (t, 3H+H1)
555 ,ίίαγ. -Α 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}l-ethyl-5-[5-(trifluormethyl)-lH-tetraazol-lyl] -1 H-benzimidazol 475,1 [M+1]
556 ι za φ_ Η,Ο l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-lH-benzimidazol- 5,6-dikarbomtril 371,0 [M+1]
557 'Χ79·-· Α ο l-Ethyl-2-[(2-pyridin-3-yllH-imidazol-1 -yl)methyl] lH-benzimidazol-5-karbonitril Dihydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,96 (1H, s), 8,82 (lH,d), 8,24 (lH,d), 8,14 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,69 7,65 (2H, m), 6,01 (2H, s), 4,33 (2H, q), 1,29 (3H, t)
558 Oy? 1 -Ethyl-2-[(2-pyridin-2-ylΙΗ-imidazol- l-yl)methyl] lH-benzimidazol-5-karbonitril Dihydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,55 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,10 - 7,98 (4H, m), 7,85 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,54- 7,51 (lH,m), 6,39 (2H, s), 4,45 (2H, q), 1,41 (3H, t) 329,4 [M+1]
559 ΑΑΑ ; ζΐ ' ΝΟ2 1 -Ethyl-5-fluor-2-{ [2-(3 nitrofenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-lH-benzimidazol 365,99 [M+1]
560 mA9 l-Ethyl-2-{[2-(3-methylfenyl)- ΙΗ-imidazol- 1-yl] methyl}-lH-benzimidazol5-karbonitril 343,06 [M+1]
561 ό. ^YCH3 Ο l-(3-(l-[(l-Ethyl-5-fluor- lH-benzimidazol-2-yl)- methyl]-lH-imidazol-2- yl}fenyl)ethanon 363,05 [M+1]
186
562 CH, XjAXAr*? ÓL 3-(l-{[5-(3,5-Dimethyl- izoxazol-4-yl)-l-ethyl-lH- benzimidazol-2-yl]me- thyl}-lH-imidazol-2-yl)- benzonitril ‘H NMR (CDC13): 7,948,01 (m, 2H), 7,75 (m, IH), 7,61- 7,66 (m, 2H), 7,38 (dd, IH), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,10 (d, IH), 5,49 (s, 2H), 3,90 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,12 (ζ 3H)
563 Ύχγα 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1 -ethyl-5 -(lH-imidazol-2yl)- lH-benzimidazol Dihydrochlorid Ή NMR (dg DMSO): 8,43 (IH, s), 8,13 8,11 (2H, m), 7,99 (IH, d), 7,89 (IH, d), 7,79 - 7,75 (3H, m), 7,60 - 7,51 (3H, m), 5,95 (2H, s), 4,31 (2H, q), 1,26 (3H, t) 405,3 [M+1]
564 )N°XCVO A φ l-Ethyl-5-nitro-2-[(2-pyridin-2-yl- lH-imidazol-1 yl)methyl]-lH-benzimidazol 349,1 [M+1]
565 ,H’C JX i H’c & 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-1 -yl]methyl}l-ethyl-5-(l-ethyl-lHimidazol-2-yl)- lH-benzimidazol 433,2 [M+1]
566 v á,N 3-(l-[(5-Acetyl-l-ethyllH-benzimidazol-2-yl)niethyl] - lH-imidazol-2yljbenzonitril *H NMR (CDCb): 8,40 (d, IH), 7,93 - 8,05 (m, 3H), 7,76 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,37 (dd, HÍ), 7,21 (d, IH), 7,09 (d, IH), 5,50 (s, 2H), 3,91 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,11 (t, 3H)
567 ζαγο., .X YzF l-Ethyl-2-({2-[3-(trifluor- methyl)fenyl]-lH-imid- azol-l-yl}methyl)-lH- benzimidazol-5-karbonitril 396,06 [M+1]
568 XrRy H3C^ U/S l-Ethyl-2-[(2-thien-2-yl- lH-imidazol-l-yl)methyl]- lH-benzimidazol-5-karbo- nitril 334,04 [M+1]
569 F+F (S^N °YVw< ZA 1 xh, Z“' Ai 3-(l-{[l-Ethyl-5-(trifluor- methoxy)-lH-benzimid- azol-2-yl]methyl}-lH- imidazol-2-yl)benzonitril 412.2 [M+1]; 410.2 [M-l]
570 Ós ' CHO 3-{ l-[(l_Ethyl-5-fluor-lHbenzimidazol-2-yl)methyl] - lH-imidazol-2-yl }benzaldehyd 349,17 [M+1]
187
571 l-Ethyl-2-{ [2-(3-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-N-methoxy-Nmethyl-lH-benzimidazol5-karboxamid 'H NMR (CDCI3): 8,19 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,40 7,55 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,00 (t, 3H)
572 l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-(l,3,4-oxadi- azol-2-yl)-lH-benzimid- azol
573 Οα l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl)-5-(5-methyl-l,3,4- oxadiazol-2-yl)-lH-benz- imidazol Hydrochlorid Ή NMR (de DMSO): 8,11 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,907,82 (2H, m), 7,74 - 7,72 (1H, m), 7,64 - 7,58 (2H, m), 7,53 - 7,49 (1H, m), 5,96 (2H, s), 4,329 (2H, q), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t) 403,3 [M+1]
574 H,C^ . ~ l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-(5-meťhyl1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-lHbenzimidazol 403,8 [M+1]; 401,4 [M-l]
575 : F 9 Υν WKK Άη, 3 F l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-[(trifluor- methyl)sulfonyl]-lH- benzimidazol 453,8 [M+1]; 451,2 [M-l]
576 ρ*·αγ9· χ * Ά l-(2-{[2-(3-Chlorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- 1-ethyl-lH-benzimidazol- 5-yl)ethanon *HNMR(CDC13): 8,40 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 - 7.52 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,03 (t, 3H)
577 YXPQ π·0 ός l-Ethyl-2-{ [2-(3-fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]meťhyl}-lH-benziniidazol6-karbonitril 346.2 [M+1]; 344.3 [M-l]
578 i Í-Yo-CH, Methyl-3 -(1 - [(5 -kyan-1 ethyl-lH-benzimidazol-2yl)methyl]- lH-imidazol-2yl}benzoát 386,17 [M+1]
(579 «Υ 1 ) H3C . 1 -Ethyl-2-{ [2-(3 -fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-lH-imidazo[4,5c]pyridin Ή NMR (CDCb): 9,10 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,38 - 7,52 (m, 3H), 7,18 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,79 (q, 2H), 1,00 (t, 3H)
« · • · · • · · • · · · ····
188
580 ν Αν Η,Ο S OH 379,05 [M+1]
581 AV Η,Ο 2-{ [2-(5-Aminothien-3yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril 397,12 [M+1]
582 ΛΑ ! Η,Ο. ° l-Eťhyl-2{[2-(3-nitrofenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-lH-benzimidazol5-kaiboxamid 391,17 [M+1]
583 Η,Ο l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-5-(5-methyl-l,3oxazol-2-yl)- lH-benzimidazol Hydrochlorid Ή NMR (d6 DMSO): 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,88 7,86 (1H, m), 7,76 - 7,72 (2H, m), 7,65 - 7,59 (2H, m), 7,54-7,51 (lH,m), 6,99 (1H, s), 5,93 (2H, s), 4,31 (2H, q), 2,36 (3H, s), 1,29 (3H, t) 402,5
584 h3c l-Eťhyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- meťhyl}-5-(5-pyridin-3-yl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH- benzimidazol Hydrochlorid Ή NMR (de DMSO): 9,36 (1H, d), 8,84 (1H, dd), 8,57 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,10 (1H, dd), 8,03 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,90 (lH,d), 7,75-7,51 (5H,m), 5,99 (2H, s), 4,35 (2H, q), 1,33 (3H, t) 466,5 [M+1]
585 ΗΟ-μ AocA-Q ( άο (lE)-l-(2-{[2-(3-Chlorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl)ethanonoxiin Ή NMR (CDC13): 11,03 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,52 - 7,67 (m,4H), 7,40- 7,45 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,16 (t, 3H)
586 ϊ Η,Ο-9'N i η3° V & 1 (lE)-l-(2-{[2-(3-Chlor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-l-ethyl-lH-benz- imidazol-5-yl)ethanon-0- methyloxim Syn a anti ‘H NMR (CDC13): 7,99 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H+H1), 7,65 (m, 1H+H1), 7,44 - 7,57 (m, 3H+H1), 7,27 (d, 1H+H1), 7,15 (d, 1H+H1), 7,04 (d, 1H+H1), 5,49 (s, 2H+H1), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H1), 3,80 (q, 2H+H1), [2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H1)], 1,00 (t, 3H+H1)
····
189
587 Αθ-u H+pcp,?‘ A (lE)-l-(2-{[2-(3-Chlorfenyl)- ΙΗ-imidazol-l-yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon-0ethyloxim Syn a anti Ή NMR (CDC13): 8,00 (dd, 1H+H1), 7,76 (dd, 1H+H1), 7,69 (m, 1H+H1), 7,44-7,57 (m, 3H+H1), 7,27 (dd, 1H+H1), 7,15 (d, 1H+H1), 7,04 (d, 1H), 7,03 (d, 1H1), 5,49 (s, 2H+H1), 4,26 (q,2H), 4,13 (q, 2H1), 3,80 (q, 2H+H1), 2,27 (s, 3H1), 1,34 (t, 3H), 1,25 (t, 3H1), 1,00 (t, 3H+H1)
588 Ά%~ i · H,C l-Ethyl-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-lH-benz- imidazol-5-karbonitril 347,07 [M+1]
589 HjC^ ' ~ l-Eťhyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-(l,2,4-oxa- diazol-3-yl)-lH-benz- imidazol
590 1 -Ethyl-2-{ [2-(6-methoxypyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-karbonitril 359,08 [M+1]
591 H°-u AZ? ’ y P-F (lE)-l-(l-Ethyl-2-{[2-(3- fluorfenyl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-yl)ethanonoxim Hydrochlorid *H NMR (d6- DMSO): 11,10 (s, 1H), 7,52 7,99 (m, 9H+H1), 5,923 (s, 2H+H1); 4,30 (q, 2H+H1), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H1), 1,29 (ζ 3H+H1)
592 r°'N T Ó-F (lE)-l-(l-Ethyl-2-{[2-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-lyljmethyl} -lH-benzimidazol-5-yl)ethanon-O-ethyloxim Hydrochlorid 1H NMR (d6DMSO): 7,52 - 7,99 (m, 9H), 5,93 (s, 2H); 4,28 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,23 - 1,29 (m, 6H)
593 λ<\Λ/^ν . /=\ ΤΓΡν^ν· Ά Ύ 0-F l-(l-Ethyl-2-{ [2-(3 -fluorfenyÍ)-lH-imidazol-l-yl]methyl} - lH-benzimidazol5-yl)propan-l-on *H NMR (CDCls): 8,42 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,32 7,54 (m, 4H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,83 (q, 2H), 3,09 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,02 (t, 3H)
594 ’ Η,Ο—o~?° r ΆρΆ i H,C Ethyl-l-(l-ethyl-2-{[2-(3fluorfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxylát
595 iOpyp h3c 3-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-3H-imidazo[4,5c]pyridin
• ·
190 • · · ·· ··
596 £ζ l-(l-Ethyl-2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol1 -yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon 364,2 [M+1]; 362,6 [M-l]
597 ί ο l-Ethyl-2-{ [2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-5-(trifluormethyl)- lH-benzimidazol 390.2 [M+1]; 388.2 [M-l]
598 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl) - lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol-5-karbonitril Ή NMR (399,96MHz, CDC13): d 8,17 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (q, J=8,0Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (dt, J = 7,6 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 361.2 [M+1] 359.2 [M-l]
599 αχ? Ρ Ó-F l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-lH-imidazo[4,5- b]pyri(hn 322.2 [M+1]; 320.3 [M-l]
600 cýý U F 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- propyl-lH-imidazo[4,5-c]- pyridin *H NMR (CDC13): 9,11 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,38 - 7,52 (m,3H), 7,16- 7,26 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 1,43 (q, 2H), 0,75 (t, 3H)
601 λ Ο v-x OC| h3c 2-{ [2-(3-Chlorfenyl)-lHimidazol-1 -yl] methyl}-1 ethyl-5 -izoxazol-5 -yl-lHbenzimidazol ‘HNMR (CDC13): 8,30 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45- 7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,83 (q, 2H), 1,03 (t, 3H)
602 ;Cpt· s Pp F 1 -(2-Fluoreťhyl)-2{ [2-(3 fluorfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-benzimidazol 339,2 [M+1]
603 (XPJ i «, 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-1Himidazol-1 -yl] methyl} -1 propyl-lH-imidazo[4,5b]pyridin 336.2 [M+1]; 334.2 [M-l]
604 ax? <cXX 2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)ΙΗ-imidazol- l-yl]methyl}l-ethyl-lH-imidazol[4,5b]pyridin
* ·«·»
191
605 Η,/ S OH 1 -Ethyl-2-{[2-(5-[hydroxy(oxido)amino]thien-3 -yl }lH-imidazol-l-yl)methyl]lH-benzimidazol-5-karbonitril
606 σγ- / Ό CH, 3 -Propyl-2-[(2-pyrimidin- 2-yl-lH-imidazol-l-yl)- methyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridin (CDC13) 8,46 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,37 (s, 2H), 4,27 (t, 2H), 1,70 (ρ, 2H), 0,82 (t, 3H) 320,4 [M+1]
607 γ-Α • 3 rYf ι η3° Ρ 3-Ethyl-2-{[2-(2,3,4-tri- fluorfenyl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin (CDCls) 8,40 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,36 (dq, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 1,10 (t, 3H) 358,2 [M+1]
608 CH, 3 -Propyl-2-[(2-thien-2-yl- lH-imidazol-l-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDC13) 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,96 (ζ 2H), 1,55 (p,2H), 0,80 (t, 3H) 324,3 [M+1]
609 αρ·? A q CH, 3-Etiiyl-2-{ [2-(l-methyllH-pyrazol-3 -yl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin (CDC13) 8,39 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 3,97 (3, 3H), 1,13 (t, 3H) m/z 309,3 [M+1]
610 ICCVQ · η y Γ ΊΓ : Η’° Η,ο 3-Ethyl-2-{[2-(2-fluor-5methylfenyl)- lH-imidazol1 -yl]methyl }-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDCL) 8,39 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,19 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 9,9, 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,38 (s,2H), 3,96 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 336,2 [M+1]
611 op? C Ύ 3-Ethyl-2-{[2-(5-fluor-2- metbylfenyl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3H-imid- azo[4,5-b]pyridin (CDC13) 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,19- 7,32 (m, 3H), 7,07-7,13 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,98 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (ζ J = 7,2Hz, 3H) m/z 336,2 [M+1]
612 ΡρΧ : Ρ ΥΤ 3 2-{ [2-(3-Chlor-2,6-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDC13) 8,40 (dd, J= 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 374,2 [M+1]
192
·· ····
613 3 Qr 3 -Ethyl-2-{ [2-(2-methoxyfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDCls) 8,38 (dd, J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 334,2 [M+l]
614 P γ' 3-Ethyl-2-{ [2-(2,4,5-trifluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDCI3) 8,40 (dd,J = 4,6,1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (d,J=l,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 358,2 [M+l]
615 4-Chlor-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-6-methyl-lpropyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCb) 8,19 (dd, J = 6, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (q, J = 6Hz, 1H), 7,21 (d, J= 1 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,93 (dd, J=6, 2 Hz, 1H), 6,38 (s,2H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,57 (sextet, J = 5,4 Hz, 2H), 0,77 (t, J = 5,4 Hz, 3H) m/z 385 [M+l]
616 Ap CH, 4-Chlor-6-methyl-l-propyl-2-[(2-pyridin-2-yl-lHimidazol-1 -yl)methyl] - 1Himidazo[4,5-c]pyridin (CD3OD) 8,02 - 7,98 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2Hz, 1H), 7,14 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,12 (s,2H), 4,21 (t,J = 5,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,68 (sextet, J = 5,4 Hz, 2H), 0,86 (J = 5,4 Hz, 3H) m/z 367 [M+l]
617 OA? j rY'0 0^ ! A FXJ 3-Ethyl-2-{[2-(5-fluor-2methoxyfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo [4,5 -bjpyridm (CDCI3) 8,39 (dd, J = 4,6,1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 4H), 7,01 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 9,0,4,5 Hz, 1H), 5,30 (s,2H), 3,95 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 352,3 [M+l]
618 s jPvV-pQ'' ’· '7 i. CH, F 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-1 H-imidazol-1-yl]methyl}-5-methyl-3-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDCb) 8,18 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,92 (m, 2H), 7,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
619 íQA? . P Á 3-Ethyl-2-{[2-(2,3,5-trifluorfenyl) - lH-imidazol-1 yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDClj) 8,40 (dd, J = 4,8,1,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1.2 Hz, 1H), 7,05 - 7,28 (m, 5H), 5,40 (s,2H), 4,04 (q,J = 7.3 Hz, 3H)
• · ·· ···
193 ·· ·*
620 'N S ?1 - 2-{ [2-(lH-Benzimidazol5 -yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin (CDC13): 8,38 (d, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,29 (1H), 3,87 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,68 (t, 3H) m/z 358 [M+1]
621 op? 3-(l-[(3-Ethyl-3H-imid- azo[4,5-b]pyridin-2-yl)- metiiyl]-lH-imidazol-2- yl}-4-fluorbenzonitril (CDCI3): 8,40 (d, 1H), 7,96 (m,2H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 1,11 (t, 3H)
622 í _ Λ ντγ H,C 2-{ [2-(2,6-Difluor-3 -methylfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-l-ethyl-lHbenzimidazol-5-karboniíril (CDCI3) 8,06 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,32 -7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,88 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,03 (t,J = 7,lHz, 3H) m/z 378 [M+1]
623 ^OcA ; % A I . i ) My l-{l-[(3-Ethyl-3H-imid- azo[4,5-b]pyridm-2-yl)- methyl]-lH-imidazol-2- yl}izochmolin (CDCI3) 9,11 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 4,36 (q,2H), 1,11 (t,3H) m/z 355,2 [M+1]
624 iúbA ! / O CH, 2-{ [2-(2-Fluor-5 -methylfenyl)- lH-imidazol-Ι -yl] methyl}-l-propyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin (CDCb) 9,07 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 5,1,1,5 Hz, 1H), 7,287,24 (m, 2H), 7,21 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,40 (sextet, J = 5,7 Hz, 2H), 0,74 (t, J= 5,7 Hz, 3H) m/z 350 [M+1]
625 C;A- ' A <A l-Ethyl-2-{[2-(2-fluor-5methylfenyl)- lH-imidazol1-yl] methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 9,09 (s, 1H), 8,44 (d,J = 4,8Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m,3H), 7,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,81 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 0,99 (t, J = 5,1 Hz, 3H) m/z 336 [M+1]
626 ovA ρ_θ_α H,C 2-{ [2-(3-Chlor-2,6-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-etliyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (d6 DMSO) 9,42 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,4Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,997,91 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,39 (t, J=8Hz, 1H), 5,95 (s,2H), 4,43 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 374 [M+1]
• · ···· ·
0 ·♦ ····
194
627 • P A 1- Ethyl-2-(6-{ 1 -[(1-ethyllH-imidazo[4,5-c]pyridm- 2- yl)methyl] - lH-imidazol2-yl}pyridin-2-yl)-lHimidazo[4,5-c]pyridin (dg DMSO) 9,57 (s, 1H), 9,34 (s, 2H), 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,32 (s,2H), 4,24-4,16 (m,4H), 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,2Hz,3H)
628 í o OXx ) F~v r-cH, V — 2-{ [2-(2,6-Difluor-3-meťhylfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-l-ethyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin (ds DMSO) 9,42 (s, 1H), 8,69 (d,J = 6,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 7,61 (m, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,2Hz,3H)
629 (00 i· H,ď 3-(l-[(3-Ethyl-3H-imid- azo[4,5-b]pyridin-2-yl)- methyl}-lH-imidazol-2- yl}pyridin-2(lH)-on (d6 DMSO) 12,00 (široký s, 1H), 8,28 (dd, J = 5,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 6,8, 2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (dd, J= 8, 4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,19 (t, J=5,2Hz, 1H), 5,64 (s,2H), 4,14 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,07 (t,J = 7,2 Hz, 3H) m/z 319 [M-H]
630 ; jCCV-Q ! CHj i VF 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3,5-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin (CDC13) 8,16 (dd, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s, 3H)
631 CH, 8-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)- ΙΗ-imidazol- 1-yl] methyl }-2,9-dimethyl-9Hpurin (CDCb) 8,92 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,88 (q, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,8 (s, 3H) m/z 324 [M+1]
632 i O i ' VF 2-{ [2-(6-Fluorpyridm-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l,6-dimethyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin (CDCb) 8,91 (s, 1H), 8,16 (dd, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,84 (dd, J= 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) m/z 323 [M+1]
633 H,C 6-Chlor-l-etiiyl-2-{[2-(6- fluorpyridm-2-yl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol (CDC13) 8,17 (dd, 1H), 7,89 (q, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,20 (s, 3H) m/z 356 [M+1]
634 Ύ l-Ethyl-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-6-(trifluor- methyl)-lH-benzimidazol (CDCI3) 8,20 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,38 (q,2H), 1,24 (ζ 3H)
f ····
195
635 l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)- lH-benzimidazol (CDC13) 8,46 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,14 (t, 3H)
636 xxyjQ l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol1-yl] methyl}-6-methyllH-benzimidazol (CDC13) 8,48 (dt, 1H), 7,59 7,66 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 3H), 6,01 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,07 (s, 3H)
637 ΎΥ 6-Chlor-l-ethyl-2-{[2-(3- fluorpyridin-2-yl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol (CDC13) 8,48 (dt, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,23 -7,26 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,07 (s, 3H)
638 Yo ! CH, 2-{ [2-(3-Fluorpyridin-2yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-1,6-dimethyl-1Hiimdazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,95 (s, 1H), 8,45 (dt, J = 5,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,67 (s, 3H) m/z 323 [M+1]
639 °Υί 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol m/z 293 [M+1]
640 γ n 1 -Benzyl-2-{ [2-(3 -fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-lH-benzimidazol m/z 383 [M+1]
641 p ÓA 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl} -1 -methyl-6-(trifluormethyl)- lH-benzimidazol (CDC13) 8,20 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,92 (s, 3H)
642 i “Ay 4-(2-{ [2-(3-Fluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}lH-benzimidazol-l-yl)-2meťhylbutan-2-ol m/z 379 [M+1]
643 jTYWZ^' ) YN . H3c l-Etbyl-2-{[2-(3-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazoll-yl]metbyl}-6-methyllH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,96 (s, 1H), 8,46 (dt, 4,8,1,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J= 1,2 Hz, lH),7,10(s, 1H), 7,09 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,06 (s,2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
···· ·· ··
196
644 F Oá 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lHimidazol-1 -yl]methyl} -1 methyl-6-(triíluormethyl)lH-benzimidazol m/z 375
645 2-{ [2-(3 -Fluorpyridm-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-1 -methyl-6-(trifluormethyl)- lH-benzimidazol m/z 376 [M+1]
646 CHa VN 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l,6- dimethyl-lH-imidazo[4,5- c]pyridin (CDC13) 8,95 (s, 1H), 7,49 7,37 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) m/z 322 [M+1]
647 ; YkAf Η,οΎ^Ν N-Z / Y H.C l-Ethyl-2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-6-methyllH-benzimidazol (CDCb) 8,15 (dd, 1H), 7,87 (q, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,08 7,17 (m, 4H), 6,88 (dd, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,27 (q, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,16 (t, 3H)
648 YY i H,C l-(l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon (CDCI3) 8,45 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,61 (t,lH), 7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,29 (q,2H), 2,66 (s, 3H), 1,14 (ζ 3H)
649 HjC^” l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-lH-imidazo- [4,5-c]pyridin (CDC13) 9,12 (s, 1H), 8,45 8,49 (m, 2H), 7,620 (t, 1H), 7,35 - 7,41 (m,lH), 7,30 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)
650 i l-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- pyridin-2-yl)-lH-iimdazol- l-yl]methyl}-lH-benz- imidazol-5-karbonitril (CDCI3) 8,45 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (ζ 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)
651 YY jQ ; > ζΥ í HjC 5-Chlor-l-ethyl-2-{[2-(3- fluorpyridin-2-yl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol m/z 356 [M+1]
652 F\Z^T^-N . ΙψΥ ϊτκ z N\ /i~~^F / Y H,C . l-Ethyl-5-fluor-2-{ [2-(3fluorpyridin-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol m/z 340 [M+1]
197
·· ··
653 > 0Ρ H.C 5-Brom-l-ethyl-2-{ [2-(3fluorpyridin-2-yl)- 1Himidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol (CDC13) 8,46 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,32 - 7,42 (m,2H), 7,17- 7,27 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,06 (t, 3H)
654 Ν-ρρ-'ΐ_ nv~3 η,ο^ν^Ν n--/\ Ol ' 9-Ethyl-8-{ [2-(3-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-2-methyl9H-purin (CDClj) 8,96 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,20 (t, 3H)
655 M ! -H Y. ' P- dC|i* 3-Ethyl-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3H-imidazo- [4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,8, 3,0 Hz, 1H), 7,91 (q, J = 8,lHz, lH),7,28(s, 1H), 7,25 (d, J= 9,9 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=5,l, 3 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,39 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 1,49 (t, J=5,4Hz, 3H) m/z 323 [M+1]
656 'ch, 6-Ethyl-2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-l-methyllH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,96 (s, 1H), 8,17 (široký d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (q, J = 7,8Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,83 (s,3H), 2,95 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t,J = 7,2 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
657 rrx 0- :«ΛννΛ· 7 > 0 i H,c 9-Ethyl-8-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-2-methyl9H-purin (CDCI3) 8,96 (s, 1H), 8,17 (široký d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 3,83 (s,3H), 2,95 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t,J = 7,2 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
658 'W 1- Ethyl-2-{ [2-(1,3 -thiazol- 2- yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol5-karbonitril (DMSO) 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,40 (q,2H), 1,35 (t, 3H)
659 °pp 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl) - lH-imidazol- 1-yl] methyl}-3-methyl-3Himidazo[4,5-c]pyridin (DMSO) 8,95 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,0 (široký d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) m/z 309 [M+1]
660 o+A, H,C XX 3-Ethyl-2-{[2-(3-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazol1 -yl] methyl} -3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,81 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,2Hz,2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 323 [M+1]
661 CXva Q PaOx > V H,C l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol1 -yl]methyl}-5-thien-3 -yllH-benzimidazol 404,3
• · • · · « · ····
198
662 ψτ l-(l-Propyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon (CDC13) 8,38 (s, IH), 8,18 (dd, IH), 8,00 (d, IH), 7,91 (q, IH), 7,39 (d, IH), 7,24 (s, IH), 7,18 (s, IH), 6,89 (dd, IH), 6,31 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,69 (q, 2H), 0,88 (t, 3H)
663 xXXX-P i > 0 í HjC 1- Ethyl-2-{ [2-(1,3 -thiazol- 2- yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)- lH-benzimidazol (CD3CI3) 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, IH), 7,55 (d, IH), 7,41 (d, IH), 7,18 (s, IH), 7,15 (s, IH), 6,37 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 1,14 (t, 3H)
664 ’ za O T > 0 l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2yl- lH-imidazol-1 -yl)methyl] -6-(tiifluormethyl)lH-benzimidazol (CDCb) 8,86 (d, 2H), 7,85 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,55 (d, IH), 7,29 (m, 2H), 7,16 (s, IH), 6,39 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 1,18 (t, 3H)
665 Z - 2-({2-[6-(Methylamino)pyridin-2-yl] - lH-imidazol1 -yl}methyl)-l -propyl- 1Hbenzimidazol-5 -karbonitril m/z 372 [M+1]
666 H,C l-Ethyl-2-{[2-(2-furyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- 6-(trifluormethyl)-lH- benzimidazol m/z 361 [M+1]
667 f/^CX' Η,^ 1- Ethyl-2-{ [2-(1,3 -thiazol- 2- yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-5-(trifluormeťhyl)- lH-benzřmidazol (CDCI3) 8,14 (s, IH), 7,84 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,40 (m, 2H), 7,18 (s, IH), 7,15 (s, IH), 6,37 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 1,12 (t, 3H)
668 f F Xtyh Ό v 0 l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2yl- lH-imidazol-1 -yl)methyl]-5-(trifluormeťhyllH-benzimidazol (CDC13) 8,85 (d, 2H), 8,06 (s, 1H)< 7,54 (d, IH), 7,40 (d,lH), 7,28 (m,2H), 7,15 (s, IH), 6,38 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,15 (t, 3H)
669 αχχζ JO XA 0 5,6-Dichlor-l-ethyl-2-{ [2(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol (CDCb) 7,84 (m, 2H), 7,44 (s, IH), 7,34 (d, IH), 7,14 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,06 (t, 3H)
670 : αΑΑΓ'Ζ_\ _jř-^ í ) On HjC x 5,6-Dichlor-l-ethyl-2-[(2pyrimidin-2-yl- lH-imidazol-1 -yl)methyl] - 1Hbenzimidazol (CDCb) 8,84 (d, 2H), 7,84 (s, IH), 7,43 (s, IH), 7,26 (m, 2H), 7,13 (s, IH), 6,33 (S,2H), 4,18 (q,2H), 1,10 (t, 3H)
• φ»· φ
199 • φ φφ
671 γ l-Ethyl-2-{[2-(lH-pyra- zol-3-yl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-karbonitril (CDC13) 7,97 (s, 1H), 7,53 (široký s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,79 (široký s, 1H), 6,10 (s,2H), 4,22 (q, J = 7,2Hz, 2H), 0,88 (t,J= 7,2 Hz, 3H) m/z 318 [M+1]
672 1 χγΜ 0 ; N-ý . > VN l-Eťhyl-6-methyl-2-{[2- (l,3-thiazol-2-yl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol (CDC13) 7,86 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,11 (m,3H), 6,31 (s, 2H), 4,16 (q,2H), 1,02 (t, 3H)
673 rpo X A CH, Y 3 -Ethyl-2-{ [2-(1,3 -thiazol2-yl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-5-(trifluormeťhyl)-3H-imidazo[4,5 b]pyridin (CD3OD) 8,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J = 3,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,lHz, 1H), 7,55 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d,J = 1,5 Hz, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,56 (q, J = 6,9Hz,2H), 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
674 \ F r-CKí F XXVN\ F^ 1 X X//N v 1- Ethyl-2-{ [2-(l,3-thiazol- 2- yl)-lH-imidazol-1 -yl] methyl}-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5c]pyridin (CD3OD) 8,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,54 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5,4 Hz, 3H) m/z 379 [M+1]
675 ^z-CH, imxxq l· N o 3-Ethyl-2-{ [2-(l,3-thiazol2-yl)- ΙΗ-imidazol- 1-yl] methyl}-6-(trifluormethyl)-3H-imidazo[4,5c]pyridin (CD3OD) 9,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52 (ζ J = 7,5 Hz, 3H) m/z 379 [M+1]
676 Ύ? ! Η,Ο Μ'Ν l-Eťhyl-5-fluor-2-{ [2-(l ,3thiazol-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-benzimidazol (CDC13) 7,88 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (td, 1H)
677 i ΆγΥχ w Ν_γ i í l,6-Diethyl-2-{ [2-(1,3thiazol-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 9,01 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,34 (s,2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,10 (ζ J = 7,2Hz,3H) m/z 339 [M+1]
678 MM ' N-Z / X i CH, 1- (2-{ [2-(6-Fluorpyridin- 2- yl)- lH-imidazol-l-yl] methyl}-l-propyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin-4yl)ethanon (CDC13) 9,01 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,22 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,2Hz,3H) m/z 339 [M+1]
• 999 · • 9 ··· • 9
200 ► 9 9 ·· 99 •9 ··
679 fVVY : ιμΥ—ν Υ 3-Ethyl-2-{[2-(l,3-thiazol2-yl)-lH-imidazol-1 -yl] metbyl}-3H-imidazo[4,5c]pyridin (CD3OD) 8,87 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s,2H), 4,52 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 311 [M+1]
680 Υνγ ο νΥ Υ-8 7 ΥΝ 1- Ethyl-5-fluor-6-metbyl- 2- {[2-(l,3-thiazol-2-yl)lH-imidazol-l-yl]metbyl}lH-benzimidazol (CDC13) 7,86 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,39 (d, 3H), 1,03 (t, 3H)
681 ο 4-(l-Ethyl-2-{[2-(l,3-thia- zol-2-yl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-yl)-2-methylbutan- 2-ol (CDCI3) 7,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,01 (t, 3H) m/z 396,3 ]M+1]
682 H,ď ΑΝ l-(l-Ethyl-2-{[2-(l,3-thia- zol-2-yl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-lH-benz- imidazol-5-yl)-4-hydroxy- pentan-l-on (CDCI3) 8,44 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,27 (q,2H), 3,86 (m, 1ΈΓ), 3,19 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,09 (t, 3H) m/z 410,2 [M+1]
683 Η, 1 -Etbyl-6-izobutyl-2-{ [2(l,3-thiazol-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lHimidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 9,02 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (d, 6H)
684 γγ ρ H/kAxsí ( ý V* 1 -Ethyl-6-izopropyl-2-{ [2(1,3 -thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lHimidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 9,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,17 (sept, J= 6,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8Hz, 6H), 1,10 (t,J = 7,2 Hz, 3H) m/z 353 [M+1]
685 HjC 1 -Ethyl-6-izobutyl-2-{ [2(l,3-thiazol-2-yl)-lHimidazol-1 -yl] methyl} -3Himidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,34 (s,2H), 4,33 (q, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,19 (t, 3H), 0,93 (d, 6H)
686 γΟγγ i CH> γ Y l-(l-Ethyl-2-{[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-lyl] methyl}- lH-benzimidazol-6-yl)ethanon (CDCI3) 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,33 (q,2H), 2,67 (s, 3H), 1,13 (t, 3H)
0 0 · · ·
0 · · ·
0 0 0 · *
201
687 h/ XN 4-(l-Ethyl-2-{ [2-(1,3 -thiazol-2-yl)-lH-imidazol-lyl] methyl}- lH-henzimidazol-6-yl)-2-methylbutan2-ol (CDC13) 7,88 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,12 7,18 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,19 (q, 1H), 2,80 - 2,89 (m, 2H), 1,80 1,89 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,06 (t, 3H)
688 : XXX X cf H3C 1- Ethyl-2-{ [2-(l,3-thiazol- 2- yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lH-benzimidazol6-karbonitril (CD3OD) (sůl 2HC1) 8,38 (s, 1H), 7,98 - 8,01 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 6,50 (s, 2H), 4,62 (q, 2H), 1,62 (t, 3H)
689 XXp p O H,C . l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2- yl-lH-imidazol-l-yl)me- thyl]-lH-benzimidazol-5- karbonitril (CD3OD) (sůl 2HC1) 8,88 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,61 (q, 2H), 1,63 (t, 3H)
690 rw O ΧΑΧΥΛ XX o l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2- yl-lH-imidazol-l-yl)me- thyl]-lH-benzimidazol-6- karbonitril (CDCI3) 8,85 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,09 (t, 3H)
691 HXfry-x O ~ Tt 4-Chlor-l-(l-ethyl-2-{[2(l,3-thiazol-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol-5 -yl)-4-methylpentan-l-on m/z 442,2 [M-l] 444,1 [M+1]
692 JW ’ F ú l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2- yl-lH-imidazol-l-yl)me- thyl]-6-(trifluormethyl)- lH-imidazo[4,5-c]pyridm (CD3OD) 8,79 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,lHz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J=5,lHz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,57 (q,J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 374 [M+1]
693 ' . β pni 2-{ l-[(5-Acetyl-l-ethyllH-benzimidazol-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2yl}-l,3-thiazol-4-karbonitril (CDC13+CD3OD) 8,29 (s, 1H), 8,25 (d,lH), 7,97 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,44 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,43 (t, 3H) m/z 377 [M+1]
694 XX 5-Brom-l-ethyl-2-[(2-py- rimidm-2-yl-lH-imidazol- l-yl)methyl]-lH-benz- imidazol (CDCb) 8,85 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,08 (t, 3H)
695 Xl f) N-/ H? Ρ' l-(3-Ethyl-2-{[2-(l,3-thia- zol-2-yl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-3H-imidazo- [4,5-c]pyridin-6-yl)etha- non (CDCb) 8,79 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,86 (t, 3H) m/z 353,2 [M+1]
• · «
202
696 [Y Μ—\ λ η/ V1 3 -Ethyl-6-methyl-2-{ [2(1,3 -thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,67 (s, ÍH), 7,83 (d, J = 3,0 Hz, ÍH), 7,5 (s, ÍH), 7,38 (d, J = 3,0Hz, ÍH), 7,18 (d, J= 1,2 Hz, ÍH), 7,14 (d, J = 1,2 Hz, ÍH), 6,33 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,5Hz,3H) m/z 325 [M+l]
697 H,C l-Ethyl-5-pyridm-2-yl-2[(2-pyrimidin-2-yl- 1Himidazol-l-yl)methyl]-lHbenzimidazol m/z 382,2 [M+l]
698 ί χζ Ρ Η,Ο l-Eťhyl-6-methyl-2-{[2- (l,3-thiazol-2-yl)-lH-imid- azol-l-yl]methyl}-lH- imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,96 (d, J = 0,9 Hz, ÍH), 7,84 (d, J = 3,3 Hz, ÍH), 7,39 (d, J = 3,0 Hz, ÍH), 7,16 (d, J = 0,9Hz, ÍH), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, ÍH), 7,10 (s, ÍH), 6,33 (s,2H), 4,21 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,2Hz, 3H) m/z 325 [M+l]
699 6-(Cyklopentylmethyl)-l - ethyl-2-{[2-(l,3-thiazol-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]me- thyl}-lH-imidazo[4,5-c]- pyridin (CDC13) 9,01 (s, ÍH), 7,85 (d, ÍH), 7,41 (d, ÍH), 7,18 (d, ÍH), 7,15 (d, ÍH), 7,08 (s, ÍH), 6,36 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 2,86 (d,2H), 2,25-2,40 (m, ÍH), 1,46 -1,78 (m, 6H), 1,15 - 1,30 (m, 2H), 1,08 (t, 3H)
700 A 6-(Cyklopentylmethyl)-3 ethyl-2-{ [2-(l,3-thiazol-2yl)-lH-imidázol-l-yl]meťhyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,68 (s, ÍH), 7,84 (d, ÍH), 7,48 (s, ÍH), 7,41 (d, ÍH), 7,20 (s, ÍH), 7,15 (s, ÍH), 6,14 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,25 - 2,38 (m, ÍH), 1,45 - 72 (m, 6H), 1,16 -1,33 (m, 5H)
701 iWrV- V* A x 3 -Ethyl-6-izopropyl-2-{ [2(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,70 (d, J = 1,2 Hz, ÍH), 7,83 (d, J = 3,0 Hz, ÍH), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, ÍH), 7,39 (d, J=3,0Hz, ÍH), 7,18 (d, J = 0,9 Hz, ÍH), 6,32 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (sept, J = 6,9 Hz, ÍH), 1,34 (d, J = 6,9Hz,6H), 1,17 (t, J m/z 353 [M+l]
702 OA i) γ o l-Ethyl-2-[(2-pyrimidm-2yl- ΙΗ-imidazol-l -yl)methyl] - lH-benzimidazol m/z 305 [M+l]
703 ,Ά» 6-Chlor-l-ethyl-2-[(2-pyrimidm-2-yl-lH-imidazol1 -yl)methyl]-lH-benzimidazol m/z 339 [M+l]
203
704 / Α'Ν 1 Ac l-Ethyl-6-methyl-2-[(2-py- rimidin-2-yl-lH-imidazol- l-yl)methyl]-lH-benz- imidazol m/z 319 [M+1]
705 / Η,Ο l-Ethyl-5-fluor-2-[(2-pyrimidin-2-yl- lH-imidazoll-yl)methyl] - lH-benzimidazol m/z 323 [M+1]
706 clAA--\ ιΡΑ Wp / Á/N Η,Ο 5-Chlor-l-ethyl-2-[(2-py- rimidin-2-yl-lH-imidazol- l-yl)methyl]-lH-benziinid- azol m/z 339 [M+1]
707 ΆΑ HjC V 3 -Ethyl-6-propyl-2-{ [2(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-c]pyridin (CDClj) 8,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (m,2H), 1,78 (ββχζ J=7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 353 [M+1]
708 > HjC l-Ethyl-6-propyl-2-{ [2(l,3-thiazol-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-lHimidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 9,00 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J=3,3Hz, 1H),7,16 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,33 (s,2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,79 (sext, J = 7,2Hz,2H), 1,09 (t,J = 7,2Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 353 [M+1]
709 !·*ΆγA P ) O i H,C 3,6-Diethyl-2-{ [2-(1,3thiazol-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,69 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,32 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 339 [M+1]
710 vXXAjQ 0 v 1- Ethyl-5-fluor-6-meťhyl- 2- [(2-pyrimidin-2-yl-lHimidazol-l-yl)methyl]-lHbenzimidazol m/z 337,4 [M+1]
204
711 l-Ethyl-2-{[2-(2-fluor-6- methoxyfenyl)-lH-imid- azol-l-yl]methyl}-lH- imidazo[4,5-c]pyridm (CDC13) 9,04 (d,J = 0,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,25 7,22 (m,2H), 7,00 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,85 - 6,76 (m, 2H), 5,31, 5,22 (AB, J= 15,3 Hz, 2H), 3,85 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 352 [M+1]
712 / Ον l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2yl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 9,09 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 7,26 7,30 (m, 3H), 7,16 (1H), 6,39 (s,2H), 4,25 (q,2H), 1,15 (t, 3H)
713 i Ν ΖΛ pVX_ Χ / ΑΑ Ν-γ > VN l-Eťhyl-6-methyl-2-[(2-py- rimidin-2-yl-lH-imidazol- l-yl)methyl]-lH-imidazo- [4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,95 (d, J=l,2Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J=5,lHz, 1H), 7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,10 (S,1H), 6,35 (s,2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,2Hz, 3H) m/z 320 [M+1]
714 Η’° Μ 3 -Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2yl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5c]pyridin (DMSO) 8,94 (s, 1H), 8,71 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,22 (s,2H), 4,46 (q,J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 306 [M+1]
715 ργ0ρΟΝ nLxÁ—Κ I 1 > Ν^,Ν . « ·° χ 3 -Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2yl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-karbonitril (CD3OD) 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,lHz, 1H), 7,52 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 (t,J = 4,5 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,75 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 331 [M+1]
716 η,? ί l-Ethyl-6-izopropyl-2-[(2- pyrimidin-2-yl-lH-imid- azol-l-yl)methyl]-lH- imidazo[4,5-c]pyridm (CDCI3) 9,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,25 (d,J=l,2Hz, 1H), 7,13 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,10 (d,J = 0,9 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (sept, J= 6,9 Hz, 1H), 1,34 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 348 [M+1]
717 pAprÁ Ο Η,Ο^ 0 {l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin2-yl-lH-imidazol-l-yl)methyl] - lH-benzimidazol5-yl}(fenyl)methanon (CDCI3) 8,84 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 4H), 7,3 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,22 (t, 3H)
205
718 Υ 4 L 1-{ l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yl-lH-imidazol-lyl)methyl]-lH-benzimidazol-6-yl}ethanon (CDC13) 8,84 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,08 (t, 3H)
719 ιF ' ) ν^Ύι η/ l-Ethyl-6-fluor-2-[(2-pyri- midin-2-yl-lH-imidazol-l- yl)methyl]-lH-benzimid- azol (CDCI3) 8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,71 (q, J = 4,5Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,11 (t, J=7,5Hz, 3H) m/z 323 [M+1]
720 |ΓΎ l-Ethyl-6-fluor-2-{ [2-(1,3thiazol-2-yl)- lH-imidazol1 -yl]methyl}-lH-benzimidazol (CDCI3) 7,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,70 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, 1=3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d,J=l,2Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 328 [M+1]
721 HjC l-Ethyl-5-fenyl-2-[(2-py- rimidin-2-yl-lH-imidazol- l-yl)methyl]-lH-benz- imidazol m/z 381,5 [M+1]
722 Cl fCrV-Λ Υ \Υ 6-(Cyklopentylmethyl)-1 ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yllH-imidazol-1 -yl)methyl] lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 9,00 (s, 1H), 8,86 (d, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,25 - 2,40 (m, 1H), 1,42 -1,78 (m, 6H), 1.15 - 1,30 (m, 2H), 1,13 (t, 3H)
723 'Υ-% Ο ^ΓζΥ i H,C 6-(Cyklopentylmethyl)-3 ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yllH-imidazol-l-yl)methyl]3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,85 (d, 2H), 8,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 7,29 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,22 - 2,39 (m, 1H), 1,42 -1,78 (m, 6H), 1,20 - 1,33 (m, 5H)
724 íAqcY Ο ο Η,Ο l-Ethyl-5-izopropyl-2-[(2pyrimidm-2-yl- lH-imidazol-l-yl)methyl]-lHbenzimidazol (CDCI3) 8,85 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,33 (s,2H), 4,14 (q,2H), 3,02 (m, 1H), 1,29 (d, 6H), 1,08 (t,3H)
725 Γ fYVzG” θγ ο 1 -Ethyl-6-(2-fluorfenyl)-2[(2-pyrimidin-2-yl-lHimidazol-1 -yl)methyl] - 1Hbenzimidazol (CDCI3) 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 6,39 (s,2H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 399 [M+1]
726 ^XYV-Q \JX> λ X ·° ν 1- Ethyl-2-{[2-(l,3-thiazol- 2- yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-[4-(trifluormethyl)fenyl] -lH-benzimidazol (DMSO) 7,95 (m, 3H), 7,79 (m, 3H), 7,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,19 (s,2H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 454 [M+1]
»· · · · · • · • · • ·
206
727 i FS/ F N ! Xn w > ér 1 -Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2yl- lH-imidazol-1 -yl)methyl]-6-[4-(trifluormethyl)fenyl] - lH-benzimidazol (CDC13) 8,87 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,28 (q, J = 6,9Hz, 2H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H) m/z 449 [M+1]
u F H,
728 iPV X 6-Izopropyl-3 -propyl-2{[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,69 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (d, 3,0 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d,J = 0,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,18 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,61 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 367 [M+1]
729 H,C. CH, t xx Ζά. P/N 6-Izopropyl-l-propyl-2- {[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- imidazo[4,5-c]pyridm (CDCI3) 9,01 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,12 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,16 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,52 (sext, J = 7,2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,75 (t, J = 7,2Hz, 3H) m/z 367 [M+1]
730 ' y 1 σ-vjo x o Η,Ο 3-Ethyl-6-fenyI-2-{ [2-(1,3thiazol-2-yl)-lH-imidazoll-yl]meťhyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,85 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,38 (q, 2H), 1,22 (t, 3H) m/z 387,4 [M+1]
731 Xf Ns sP--1 „/=\ ' /N^W fU F 3 -(2-Fluorethyl)-2-[(2-pyriniidin-2-yl- lH-imidazol1-yl) methyl }-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CD3OD) 8,91 (s, 1H), 8,69 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (ζ J = 4,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H) m/z 324 [M+1]
732 XX O ' /=\ zN^/~P^N x?· H,C 3-(l-Ethyl-2-{[2-(l,3-ťhiazol-2-yl)-lH-imidazol-l yl]methyl}- lH-benzimidazol-6-yl)benzonitril (DMSO) 8,24 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,61 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,5Hz, 3H) m/z 411 [M+1]
733 íX~ XX o /=\ '%yNyN Xv 3-{ l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2-yl- lH-imidazol-1 yl)methyl]-lH-benzimidazol-6-yl}benzonitril (DMSO) 8,78 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,lHz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 6,0Hz, 2H) m/z 406 [M+1]
• · · · · • · · ·
207
734 fvyV M > V» HjC 1- Ethyl-2-{ [2-(1,3-thiazol- 2- yl)- lH-imidazol- 1-yl] methyl}-5-(trifluormethoxy)-lH-benzimidazol (CDC13) 7,86 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,10 (t, 3H) m/z 394 [M+1]
735 AhP Hjc l-Ethyl-2-[(2-pyrimidin-2- yl-lH-imidazol-l-yl)me- thyl]-5-(trifluormethoxy)- lH-benzimidazol (CDCI3) 8,84 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,25- 7,28 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,35 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 1,13 (t, 3H)
736 i p X Occh P H.C 3 -Ethyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-6-izopropyl3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,71 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (q, J = 7,9Hz, 1H), 7,51 (d, J=0,9Hz, 1H), 7,21 (d, J=0,9Hz, 1H), 7,18 (d, J=l,5Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,9Hz,6H), 1,30 (t,J=7,2Hz, 3H) m/z 365 [M+1]
737 , F\ ,ΟΧΚα 1 -Eťhyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-6-izopropyllH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,88 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,16 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, 0,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 365 [M+1]
738 F '''AXX-X ) M 3 -Eťhyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-6-propyl-3Himidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,70 (d, J = 0,9Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 7,89 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s,*lH), 7,22 (d,J = 0,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,78 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,20 (ζ J = 7,2 Hz m/z 365 [M+1]
739 X*-\ λ-Ν· [Ρύ^λ /νΆ On Hý V (CD3OD) 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,31 (s,2H), 4,45 (q,J = 7,5Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,5Hz,3H) m/z 387 [M+1]
740 xvXP ΧΧΛ HjC V (CD3OD) 8,77 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 6,30 (s, 2H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J=7,2Hz,3H) m/z 382 [M+1]
• · · · · ·
208 « · · • · · · • · · · · • · · 9 9
99 99
741 /=\ Opí (CD3OD) 8,11 (s, 1H), 7,78 7,91 (m, 3H), 7,55 - 7,62 (m, 4H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,25 (s,2H), 4,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,37 (t, J= 7,5 Hz, 3H) m/z 393 [M+1]
742 1 -Ethyl-2-{ [2-(3 -fluor- fenyl)-lH-iimdazol-l-yl]- methyl}-lH-benzimidazol 321,3 [M+1]
743 i A| (pí. ός . H,C P 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lHimidazo[4,5-b]pyridin (Sůl HCl) H-l NMR (DMSO): 1,05 (t, 3H), 2,03 (h, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,24 (d,lH), 7,82 (ζ 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,25 (q,lH), 8,62 (d, 1H), 8,93 (d, 1H) 337 [M+1]
744 Pn IFANAN θ-F H3C · 3-Ethyl-5-fluor-2-{[2-(3- fluorfenyl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin Dihydrochlorid ‘H NMR (de DMSO): 8,18 (1H, t), 7,99 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,72 7,69 (lH,m), 7,66-7,61 (lH,m), 7,58-7,50 (2H,m), 7,03 (1H, d), 5,96 (2H, s), 4,23 (2H, q), 1,31 (3H, s) 340,2 [M+1]
745 Ce*ACn : Ά X n·0 uc 3-Ethyl-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin ‘HNMR, óppm(CDCl3): 8,39 (dd, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,20-7,26 (m,3H), 6,89 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,47 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) 323,3 [M+1]
746 /fA.N Pn COp 1 P, l-Ethyl-2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol1 -yl]melhyl }-lH-imidazo[4,5-b]pyridin (Sůl HCl) H-l NMR (DMSO): 1,63 (ζ 3H), 4,72 (q, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,24 (q, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,90 (d, 1H) 323 [M+1]
747 P r CH3 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-N,N-dimethyl-lpropyl- lH-benzimidazol5-karboxamid CDC13: 8,17 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 7,85 - 7,92 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15(s, 1H), 6,89 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,21 - 4,26 (m, 2H), 3,04 - 3,11 (široký d, 6H), 1,61 -1,69 (m, 2H), 0,80 (ζ J = 7,42 Hz, 3H)
748 v v, CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)- lH-imidazol- l-yl]methyl}-5-(5-meťhyl-l,2,4oxadiazol-3 -yl)-1 -propyllH-benzimidazol d6-DMSO: 7,94 - 8,09 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,74 -1,82 (m, 2H), 0,94 (ζ 3H) 418,3 [M+1]; 416,2 [M-2]
·· ····
209
749 Ύ . G bcCCO- CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridm-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-(5-methyl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l- propyl-lH-benzimidazol CDC13: 8,36 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,89 (q, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,59 - 1,74 (m, 2H), 0,82 (t, 3H) 418,3 [M+l]; 416,2 [M-l]
750 H,C 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -ethyl-5-fluor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin Hydrochlorid *H NMR (d6 DMSO): 8,15 (1H, t), 8,08 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,76 7,72 (1H, m), 7,62 - 7,50 (2H, m), 7,02 (1H, d), 5,92 (2H, s), 4,20 (2H, q), 1,26 (3H,t) 358,2 [M+l]
751 o ' ,N-<_ Jf X s>—( Χύ H,C 3-{ l-[(3-Ethyl-5-fluor-3Himidazo[4,5-b]pyridin-2yl)methyl]-lH-imidazol-2yl}benzonitril Hydrochlorid’H NMR (de DMSO): 8,30 (1H, s), 8,16 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,03 (1H, d), 5,97 (2H, s), 4,22 (2H, q), 1,30 (3H, t) 347,3 [M+l]
752 CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDC13) δ 9,06 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 1,69 (q, 2H), 0,84 (t, 3H) m/e 337
753 O g+%. η3<Αη, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-izopropyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin Ή NMR (CDCb) δ 9,03 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,08 (septet, 1H), 1,49 (d,6H) m/e 337
754 AkA V,CH,\Y 1 CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}- 1-izobutyl- lH-imidazo[4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDCI3) δ 9,03 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,08 (d, 2H), 2,09 (septet, 1H), 0,85 (d, 6H) m/e 323
755 'ch, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-5-(l,2,4-oxa- diazol-3-yl)-l-propyl-lH- benzimidazol Formiát d6-DMSO: 9,62 (s, 1H), 7,99 - 8,09 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (d, J= 7,41 Hz, 1H), 6,16 (s,2H), 4,34-4,39 (m, 2H), 1,7 -1,84 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,14 Hz, 3H)
• · 9 · · 9 • 99 9 9
9 9 9 9
9999 · 999
210
756 ΗΟ-γ Chlial Aa í A i . . {(2S)-l-[(2-{[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol-5 -yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}methanol CDC13: 8,18 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,86 - 7,94 (m, 2H), 7,51 (d, J= 8,52 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,9 (dd, J=2,75, 8,24 Hz, 1H), 6,30 (s,2H), 4,43 -4,46 (m, 1H), 4,23 - 4,28 (m, 2H), 3,76 - 3,79 (m, 2H), 3,52 3,62 (m, 2H), 2,16 - 2,19 (m, 1H), 1,25 - 1,85 (m, 5H), 0,82 (t, J = 7,23 Hz, 2H)
757 i ί X . I 1 Z A N : v ux 3 -(Cyklopropylmethyl)-2{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3H-imidazo [4,5 -c]pyridin Ή NMR, óppm (CDC13): 8,37 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 6,87 (dd, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,31 (d, 2H), 1,22 (m, 1H), 0,42 0,53 (m, 4H) 349,3 [M+l]
758 ZaN /=\ CA ζ a. 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl) - lH-imidazol-1 -yl] methyl }-3 -propyl-3 Himidazo[4,5-b]pyridin 'H NMR, óppm (CDC13): 8,38 (dd, 1H), 8,19 (xn, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 720 - 7,26 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,85 (t, 3H) 337,2 [M+l]
759 Cv ΛΡΑ orSZ^ Ά | H,C . 5-Chlor-3-ethyl-2-{ [2-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin 356,2 [M+l]
760 o Ji T AAF crPnj F-v H,C 5-Chlor-2-{ [2-(2,5-difluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR (CDCb): 7,96 (1H, d), 7,38 - 7,34 (1H, m), 7,26 -7,17(4H,m), 7,04 (1H, d), 5,37 (1H, s), 3,96 (2H, q), 1,06 (3H, t) 374,2 [M+l]
761 O i } 6 CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]me- thyl}-5-(l,3,4-oxadiazol-2- yl)-l-propyl-lH-benzimid- azol CDC13: 8,45 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (d,J = 7,14 Hz, 1H), 8,10 (d,J = 8,38Hz, 1H), 7,90 (q, J = 7,96 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,89 - 6,92 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,3 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 1,67-1,74 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,42 Hz, 3H) 404,6 [M+l]; 402,3 [M-l]
762 i Η,Ο l-Ethyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin *H NMR (CDC13) δ 8,82 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,47 (q, 2H), 1,33 (t, 3H) m/e 323
*φ φφφφ • φ φ · φ • · · · · φφφφφ ·
211 φ φφ φφ
763 ur θ' O-CHj 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-l-(2-methoxy- ethyl)-lH-imidazo[4,5-c]- pyridin 'H NMR (CDC13) δ 9,02 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,56 (ζ 2H), 3,20 (s, 3H) m/e 353
764 γ%· i h3c l-Ethyl-4-fluor-2-{ [2-(3fluorfenyl)- lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin Ή NMR (CDC13): 7,97 (1H, dd), 7,53 - 7,48 (1H, m), 7,44 - 7,38 (2H, m), 7,22 - 7,12 (3H, m), 7,04 (1H, s), 5,55 (2H, s), 3,75 /2H, q), 0,96 (3H,t) 340,1 [M+1]
765 ΡΡ^-Ν /=\ Τ ζ ΓI 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-izobutyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin *H NMR óppm (CDC13): 8,38 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 3H), 6,87 (dd, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,21 (d, 2H), 2,27 (m, 1H), 0,87 (d, 6H) 351,3 [M+1]
766 /—λ ΛΑγγ! η»° °HCX 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl} -3 -izopropyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR δρριη (CDC13): 8,36 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,18-7,22 (m,2H), 7,13 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 1,63 (d, 6H) 337,2 [M+1]
767 ο ι χγγ Vr i ci-^n^n ΥΧ 1 H,C 5 -Chlor-3 -ethyl-2-{ [2-(6fluorpyridin-2-yl)-lHimidazol-1 -yl] methyl }-3Himidazo[4,5-b]pyridin Ή NMR (CDC13): 8,17 (1H, dd), 7,94-7,84 (2H,m), 7,23 - 7,20 (3H, m), 6,89 - 6,85 (1H, m), 6,27 (2H, s), 4,45 (2H, q), 1,31 (3H, t) 357,2 [M+1]
768 Ο1 χγγ η CI^N^N γρ H,C CI 5-Chlor-2-{[2-(4-chlorpyridin-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-3-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin Ή NMR (CDC13): 8,41 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 7,26-7,17 (4H,m), 6,36 (2H, s), 4,36 (2H, q), 1,22 (3H,t) 373,2 (M)
769 1 ο ί ΓχΥχΥ01 ί 0Λλν w ι ) ! H,C 5-Chlor-2-{[2-(6-chlor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3-ethyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin Ή NMR (CDC13): 8,22 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,29 - 7,20 (4H, m), 6,31 (2H, s), 4,45 (2H, q), 1,30 (3H, t) 373,3 (M)
770 H,cy <ΛΡ ί CHj 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-izobutyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin Sůl HCl) H-l NMR (DMSO): 1,05 (d, 6H), 2,40 (h, 1H), 4,50 (d, 2H), 6,57 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,23 (q, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,95 (d, 1H) 351 [M+1]
771 όΥί- ΡΡΝ ΡΝ 7 l-(Cyklopropylmethyl)-2{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)lH-imidazo[4,5-b]pyridin (volná báze) H-l NMR (CDCI3): 0,30 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,90 (q, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,58 (d, 1H) 349 [M+1]
•0 9900
212
772 YVh O ' f LX HjC F l-AUyl-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-lH-imidazo- [4,5-b]pyridin (HCl) sůl, teplota tání 225 231 (rozklad) H-1 NMR (DMSO): 5,22 - 5,53 (m, 4H), 6,21 (m, 1H), 6,53 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,25 (q, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,82 (d, 1H) 335 [M+1]
773 γγ . CH, 5-Fluor-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3-propyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin hydrochlorid JH NMR (d6 DMSO): 8,42 (1H, d), 8,26 (1H, q), 8,10 - 8,05 (2H, m), 7.96 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6,33 (2H, s), 4,30 (2H, t), 1,90 - 1,83 (2H, m), 0,93 (3H, t)
774 Υ γ l-(2-{[2-(2,5-Difluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl }-l -ethyl-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon ’H NMR, óppm (CDC13): 8.39 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,34-7,41 (m,2H), 7,187,24 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3,88 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,03 (t, 3H) 381,4 [M+1]
775 ? O· : HěoWpYN. F CH, Methyl 2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]metbyl}-3-propyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-6- karboxylát Ή NMR (CDCI3): 9,05 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 7,88 (1H, q), 7,26 - 7,21 (2H, m), 6,89 - 6,85 (1H, m), 6,31 (2H,s), 4,39 (2H,t), 3,96 (3H, s), 1,79 -1,72 (2H, m), 0,87 (3H, t) 395,3 [M+1]
776 i CH, 2-{2-(6-Fluorpyridin-2-yl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- 6-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-3- propyl-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin (KC 1084-78-2) 405,3 [M+1]
777 i O. 0 XV !’ N-N / CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-(l,3,4-oxadiazol-2yl)-l-propyl-lH-benzimidazol *H NMR (CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 8,18-8,14 (m,2H), 7,95-7,83 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 1,71 (q, 2H), 0,85 (t, 3H) m/e 404
778 fP YW 1 N-N { [ CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]me- thyl}-6-(5-metbyl-l,3,4- oxadiazol-2-yl)-l-propyl- lH-benzimidazol *HNMR(CDC13) δ 8,17 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 -7,80 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,28 (t,2H), 2,61 (s, 3H), 1,69 (q,2H), 0,84 (t, 3H) m/e 418
779 oY ; / CH, 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-6- (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l- propyl-lH-benzimidazol Ή NMR (CDCI3) δ 8,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,81- 7,73 (m, 1H), 7,40 - 7,02 (m, 6H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 1,55 (q, 2H), 0,79 (t, 3H) m/e 403
·· ···»
213
780 r, —''Αν·’’ CH, 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-6- (5-meťhyl-l,3,4-oxadiazol- 2-yl)-l-propyl-lH-benz- imidazol ‘HNMR(CDCb) δ 8,04 (s, 1H), 7,94- 7,84 (m, 2H), 7,50, 7,39 (m, 3H), 7,22 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,76 (ζ 2H), 2,63 (s, 3H), 1,47 (q, 2H), 0,77 (ζ 3H) m/e 417
781 i CH, 1 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lHimidazol-1 -yljmethyl }-6(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lpropyl- lH-benzimidazol Ή NMR (CDCb) δ 8,50 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98-7,89 (m,2H), 7,56-7,36 (m,3H), 7,24- 7,05 (m, 3H), 5,57 (s, 2H), 3,78 (t,2H), 1,47 (q, 2H), 0,80 (t, 3H) m/e 403
782 i CH, 2-{ [2-(6-Chlorpyridm-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-6-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-3 -propyl-3Himidazo[4,5-]pyridin ‘HNMR(CDCb): 9,14 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,26 (1H, d), 7,76 (1H, t), 7,28-7,24 (3H,m), 6,36 (2H, s), 4,42 (2H, t), 1,81 1,74 (2H, m), 0,88 (3H, t) 421,3 [M+1]
783 NΑ\ι i x y m v ά 0^ A 2-{ [2-(6-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril Ή NMR (d6 DMSO): 8,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, s), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8, 1,4 Hz), 7,428 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18-7,32 (3H,m), 6,34 (lH,s), 4,29 (2H, t, J = 8,7 Hz), 1,66 (2H, m), 0,81 (3H, ζ J = 8,7Hz) 377,3 [M+1]
784 ΧΰΥ· .< O l-Propyl-2-[(2-pyridin-2yl- lH-imidazol-Ι -yl)methyl]-lH-benzimidazol-5karbonitril
785 <?H, : r°9 O M0lV>V V A CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]me- thyl}-5-{[(2S)-2-(metho- xymethyl)pyrrolidm- 1-yl] - karbonyl}-l-propyl-lH- benzimidazol CDCb: 8,17 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 7,85 - 7,93 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 2,47, 7,97 Hz, 1H), 6,286,3 (m, 2H), 4,46 (bs, 1H), 4,21-4,26 (m,2H), 3,513,68 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 1,95-2,05 (m,4H), 1,621,72 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,42 Hz, 3H) 475.2 [M+1]; 477.2 [M-l]
786 ΎΖ~? 2-{ [2-(4-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol-5 -karbonitril *H NMR (d6 DMSO): 8,42 (lH,d, J=5Hz), 8,35 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,1 - 7,65 (1H, m), 6,41 (1H, s), 4,19 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,57 (2H, m), 0,78 (3H, t, J = 7,4Hz) 377,3 [M+1]
·· frfrfrfr • · frfrfrfr
214 • · · · · • frfrfrfr ► frfr frfr
787 O yYYy ' CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-5-[(2-pyridin-3 -ylpiperidin-1 -yl)karbonyl]-lH-benzimidazol CDC13: 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,67 Hz, 1H), 8,15 - 8,18 (m, 1H), 7,87 - 7,93 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 - 6,91 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 2,82 - 2,91 524,0 [M+1]; 522,4 [M-1]
788 ΐ=ίΥγ i 7 Y 1- (2-{ [2-(4-Chlorpyridin- 2- yl)-lH-imidazol- 1-yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon ‘HNMR, δρριη (CDC13): 8,36 - 8,47 (m, 3H), 8,01 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,16 - 7,18 (m, 2H), 6,43 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,14 (ζ 3H) 380,3 [M+1]
789 XcACY? H’c rJÓ cr 1 -(2-{ [2-(6-Chlorpyridin- 2 -yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon *H NMR, δρριη (CDC13): 8.40 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,77 (ζ 1H), 7.41 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,36 (s,2H), 4,41 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,25 (t, 3H) 380,3 [M+1]
790 Y H3C 'ch, 2- {[2-(3-Fluorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-6(5-methyl-l,2,4-oxadiazol- 3- yl)-l-propyl-lH-benzimidazol *H NMR (CDCI3) δ 8,03 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,51- 7,40 (m, 3H), 7,21-7,16 (m,2H), 7,07 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,47 (q, 2H), 0,76 (t, 3H) m/e 417
791 6-(5-Ethyl-l,2,4-oxadiazol-3 -yl)-2-{ [2-(3 -fluorfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lHbenzimidazol *H NMR (CDCI3) δ 8,05 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, 11^, 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,21- 7,17 (m,2H), 7,08 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,00 (q, 2H), 1,51 - 1,45 (m, 5H), 0,77 (t, 3H) m/e 431
792 oYcr· CH, 2-{ [2-(6-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin dihydrochlorid ’H NMR (DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,09 - 8,03 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 1,88 (q, 2H), 0,95 (t, 3H) m/e 352
793 YXY'· ; - O 2-{ [2-(6-Chlorpyridin-2yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzinudazol-5-karbonitril Mezylát de-DMSO: 8,02 8,14 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,52 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,6 (d,J= 8,51 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,44 4,51 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 363,2 [M+1]
794 1 0 i n-^s-N ,n-V, i 1JL z-7 rV® 1 N 7 ’ ? CH, 2-{ [2-(4-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-propyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin Dihydrochlorid “H NMR (DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 1,91 (q, 2H), 0,97 (ζ 3H) m/e 353
• ·
215
795 o ΆΧ CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)- ΙΗ-imidazol-1 -yl] - methyl}-6-(5-methyl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-3- propyl-3H-imidazo[4,5- b]pyridin Ή NMR (CDC13): 9,07 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,88 (1H, q), 7,26 - 7,22 (2H, m), 6,88 (1H, dd), 6,32 (2H, s), 4,40 (2H, t), 2,65 (3H, s), 1,81 - 1,74 (2H, m), 0,88 (3H, t) 419,3 [M+1]
796 u. 2-{ [2-(2-Fluorpyridin-4yl)-lH-imidazol-1 -yl]methyl}-l-propyl-lH-benzirmdazol-5-karbonitril *H NMR (CDC13): 8,28 (1H, d), 8,04 (lH,s), 7,54-7,49 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,25 7,22 (2H, m), 7,11 (1H, s), 5,55 (2H, s), 3,89 (2H, t), 1,60 - 1,53 (2H, m), 0,83 (3H, t) 361,2 [M+1]
797 00X0 CH, 2-{ [2-(6-Ethoxypyridin-2yl)-lH-imidazol-í-yl]methyl}-N,N-dimethyl-l-propyl- lH-benzimidazol-5 karbonitril ’H NMR (CDCI3): 8,49 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,71 (lH,t), 7,13 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,74 (1H, d), 7,45 (2H, s), 4,27 (2H, q), 4,08 (2H, t), 3,15 - 3,06 (6H, široký d), 1,48 - 1,35 (5H, m), 0,67 (3H, t) 434,6 [M+1]
798 ' OXf ! Ó-c, 2-{ [2-(4-Chlorpyridm-2yl)- ΙΗ-imidazol- l-yl]methyl}-3-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, 5ppm(CDCl3): 8,44 (dd, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 5H), 6,41 (s,2H), 4,39 (q, 2H), 1,20 (t, 3H) 339,2 |M+1]
799 CXVOi Aλν T H’c JÓ ' čr 2-{ [2-(6-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR, 5ppm (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,19-7,29 (m,4H), 6,36 (s, 2H), 4,48 (q,2H), 1,29 (t, 3H) 339,2 [M+1]
800 O5-Q 7 Λ 3 -(2-Fluorethyl)-2-{ [2-(3 fluorfenyl)-lH-imidazol-1 yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCI3): 4,26 (t, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,09 - 7,45 (m, 4H), 8,06 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) 340 [M+1] .
801 icxi i 4 aAf· 3-Cyklopropyl-2-{ [2-(6fluorpyridin-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCb): 1,201,24 (m, 4H), 3,35 (m, 1H), 6,29 (s,2H), 6,79 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,82 (q, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,37 (d, 1H) 335 [M+1]
802 A<n O* N X Λ 1 F V%| 2-{ [2-(6-Chlorpyridin-2yl)-lH-iimdazol-l-yl]methyl}-3-(2-fluorethyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin Sůl HCI H-l NMR (DMSO): 4,77 (s, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,12 (m, 2H), 8,36 (m, 2H) 357 [M+1]
803 i u 1- (2-{ [2-(6-Fluorpyridin- 2- y 1) - ΙΗ-imidazol-1 -y 1] methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-6yl)ethanon *H NMR (CDCb): 9,01 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,20 - 8,17 (1H, m), 7,87 (1H, q), 7,24 7,21 (2H, m), 6,88 - 6,84 (1H, m), 6,30 (2H, s), 4,40 (2H, t), 2,66 (3H, s), 1,80 1,73 (2H, m), 0,88 (3H, t) 379,3 |M+1]
• · • · · · « ·· · ·
216
804 i JÚĎ-Av : cAn <(_/-+ ch. 5-Chlor-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-lyl] methyl }-3 -propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin Hydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,35 (1H, dd), 8,24 (1H, q), 7,95 (1H, dd), 7,90 (1H, s), 7,33 (1H, dd), 7,28 (1H, d), 7,26 (1H, d), 6,32 (2H, s), 4,33 (2H, t), 1,90 1,85 (2H, m), 0,94 (3H, t) 371,3 [M+1]
805 A CHj 2-{ [2-(3-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]meťhyl}-3-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin Dihydrochlorid ‘H NMR (de DMSO): 8,48 - 8,46 (1H, m), 8,30 (1H, dd), 8,12 - 8,03 (2H, m), 7,96 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,72 - 7,65 (1H, m), 7,22 (1H, dd), 6,18 (2H, s), 4,27 (2H, t), 1,83 - 1,75 (2H, m), 0,87 (3H, t) 337,2
806 CH, 2-{ [2-(3-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]meťhyl}-l-propyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril Hydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,45 (1H, m), 8,08 8,02 (3H, m), 7,93 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,69 - 7,62 (2H, m), 6,16 (2H, s), 4,29 (2H, t), 1,72 -1,20 (2H, m), 0,86 (3H, t) 361,2 [M+1]
807 O* π.α CH, 6-{ l-[(l-Propyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}pyridin-2-karbonitiil ‘H NMR (CDCls) δ 9,03 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 1,78 (q,2H), 0,90 (t, 3H) m/e 344
808 0+-+ 0 Ύ, 2-{ [2-(4-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR, óppm (CDCI3): 8,36 - 8,45 (m, 3H), 8,03 (dd, 1H), 7,18-7,29 (m, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,81 (t, 3H)
809 i (Τ^χ^νΟν |>ΠΙ Υ ί < ώ 2-{ [2-(6-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3 -propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR, 8ppm (CDCb): 8,39 (dd, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 4H), 6,36 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,83 (t, 3H)
810 A po 2-{ [2-(4-Chlorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl {-3 -cyklopropyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin Sůl HCl H-1 NMR (DMSO): 1,24 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 6,43 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,64 (m, 1H) 351 [M+1]; 349 [M-1]
811 i O^V^nCn- ' ’ N S 0 cv7 2-{ [2-(4-Chlorpyridin-2yl)- lH-imidazol-Ι -yl] methyl }-3 -(2-fluorethyl)3H-imidazo[4,5 -b]pyridm H-1 NMR (CDCI3): 4,60 4,77 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,35 (s, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,38 (m, 1H) 357 [M+1]
217
812 σχ· i O™ 6-{ l-[(3 -Propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}pyridin-2-karbonitril Ή NMR, dppm (CDC13): 8,56 (dd, ÍH), 8,39 (dd, ÍH), 8,00 (dd, ÍH), 7,92 (dd, ÍH), 7,63 (dd, ÍH), 7,20 - 7,29 (m, 3H), 6,32 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,89 (t, 3H) LC-MS: vypočteno: 343,39, nalezeno 344,1 [M+l]
813 ! QY? CH, Ctj-HH, O 6-{ l-[(3-Propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}pyridin-2-karboxamid ‘H NMR, 8ppm (CDCb): 8,88 (s, ÍH), 8,42 (dd, ÍH), 8,38 (dd, ÍH), 8,15 (dd, ÍH), 7,98 (dd, ÍH), 7,93 (d, ÍH), 7,22-7,27 (m,3H), 6,18 (s, 2H), 5,67 (s, ÍH), 4,07 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,83 (t, 3H) 362,2 [M+l]
814 i 1 óý; 3-Propyl-2-({2-[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-lHimidazol-1 -yl}methyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin *H NMR, δρρηι (CDC13): 8,53 (d, ÍH), 8,39 (dd, ÍH), 7,96 - 8,06 (m, 2H), 7,64 (dd, ÍH), 7,20- 7,27 (m, 3H), 6,42 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,72 (t, 3H) 387,3 [M+l]
815 i CcW > U 3-(2-Fluorethyl)-2-{[2-(3fluorpyridin-2-yl)- 1Himidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDC13): 4,584,66 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,03 (s, 2H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,57 (m, ÍH), 8,04 (d, ÍH), 8,41 (m, ÍH) 341 [M+l]
816 oW óA 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-l- fenyl-lH-benziniidazol H-l NMR (CDCI3): 5,38 (s, 2H), 6,91 - 7,17 (m, 8H), 7,22- 7,45 (m, 6H), 7,84 (d, ÍH) 369
817 ΚΙ Y ΓτνΎ ó 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-fenyl-lH-benzimidazol H-l NMR: 6,22 (s, 2H), 6,78 (m, ÍH), 7,03- 7,37 (m, 9H), 7,65 - 7,92 (m, 3H) 368 [M-l]
818 Λ? i. 3-Allyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-3H-imidazo[4,5b]pyridin H-l NMR (CDCb): 4,594,62 (m, 3H), 5,03 (d, ÍH), 5,43 (s, 2H), 5,70 (m, ÍH), 7,03 (s, ÍH), 7,17 (m, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 8,04 (d, ÍH), 8,40 (d, ÍH) 334 [M+l]; 332 [M-l]
819 i í ! rvcArrvQ CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-l-propyl-5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)karbonyl] - lH-benzimidazol CDC13: 8,15 - 8,2 (m, 2H), 7,82-7,94 (m,2H), 7,44- 7.53 (m, ÍH), 7,35 -7,44 (xn, 2H), 7,18 (q,2H), 6,88 (d, ÍH), 6,71 (s, ÍH), 6,65 (s, ÍH), 6,29 (s, 2H), 4,21 - 4,29 (m,2H), 3,53-4,0 (m,8H), 1.53 -1,71 (m, 2H), 0,82 (t, 3H)
218
820 ^ch3 5-[(2-{ [2-(6-Fluorpyridin- 2-yl)- ΙΗ-imidazol- 1-yl] - methyl}-l-propyl-lH- benzimidazol-5-yl)karbo- nyl]-2-oxa-5-azabicyklo- [2,2,l]heptan CDC13: 8,18 (d, 7,97 Hz, 1Hz), 7,85 - 7,94 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,387,42 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,73 - 5,06 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,244,35 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 3,81- 3,89 (m, 1H), 3,51- 3,7 (m,2H), 1,96 (s, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,64 - 1,71 (m,2H), 0,83 (t, J = 7,28 Hz, 3H)
821 V Čr' ch3 2-{[2-(2-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3- propyl-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin ‘HNMR, 5ppm(CDCl3): 8,39 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,74 (t, 3H) 336,2 [M+1]
822 ‘ (ΓχΝ^Ν?Ν i N X n, < u CH, XX 2-{[2-(2-Chlorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3- propyl-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin ‘H NMR, δρριη (CDCI3): 8,38 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,33 - 7,56 (m, 4H), 7,197,27 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,76 (ζ 3H) 352,2 [M+1]
823 Op>\^rpN ’0 3 -Propyl-2-({2-[2-(trifluormethyl)fenyl] - lH-imidazol-l-yl}methyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, 5ppm(CDCl3): 8,39 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,53 - 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,21 7,27 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,93 (ζ 2H), 1,59 (m, 2H), 0,80 (t, 3H) 386,2 [M+1]
824 í CX K/NpN ! N 3 F JC í v 3-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3H-imid- azo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, 8ppm(CDCl3): 8,47 (m, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,37 (q,2H), 1,19 (t, 3H) 323,3 [M+1]
825 | H3^ j í H,c 3-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-6-(5-methyl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin Ή NMR (CDCb): 9,08 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,45 - 8,43 (lH,m), 7,65-7,59 (1H, m), 7,39 - 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, s), 6,14 (2H, s), 4,43 (2H, q), 2,66 (3H, s), 1,23 (3H, t) 405,3 [M+1]
826 OP%r 1 X CHj 1 -Allyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin *H NMR (CDCb) δ 9,05 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,17, 6,85 (d, 1H), 6,19 (s, 2H), 5,82 5,70 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,99 - 4,96 (m, 2H), 4,82 (d, 1H) m/e 335
219
827 1 O* CH 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-l-prop-2-ynyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDC13) δ 9,04 (s, IH), 8,46 (d, IH), 8,15 (d, IH), 7,86 (dd, IH), 7,41 (d, IH), 7,26 (d, IH), 7,21 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,23 (s, 2H), 5,21 (d, 2H), 2,33 - 2,32 (m, IH) m/e 333
828 zaF 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3- prop-2-ynyl-3H-imid- azo[4,5-b]pyridin H-1 NMR (DMSO): 3,47 (s, IH), 4,78 (s,2H), 5,65 (s, 2H), 7,07 - 7,45 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 8,07 (m, IH), 8,42 (m, IH) 332 [M+1]; 330 [M-l]
829 λ ά' CH 2-{ [2-(3 -Fluorpyridin-2y 1) -1 H-imidazol-1 -yl] methyl }-3 -prop-2-ynyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin Sůl HC1 H-1 NMR (DMSO): 3,51 (s, IH), 5,25 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,27 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,94 - 8,15 (m, 4H), 8,35 (m, IH), 8,50 (IH) 333 [M+1]
830 ovA\ w 3 -Cyklopropyl-2-{ [2-(3 fluorpyridin-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-c]pyridin Sůl HC1 H-1 NMR (DMSO): 1,19 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 7,21 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,88 (d, 2H), 8,00 (s, IH), 8,07 (m, 3H), 8,31 (d, IH), 8,52 (d, IH) 335 [M+1]
831 a áF 3 -Cyklopropyl-2-{ [2-(3 fluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridm Sůl HC1 H-1 NMR (DMSO): 1,03 -1,22 (m, 4H), 3,37 (m, IH), 5,96 (s, 2H), 7,22 (m, IH), 7,45- 7,78 (m, 4H), 7,95 - 8,03 (m, 3H), 8,37 (d, IH) 334 [M+1]; 332 [M-l]
832 'ZHN X -z ! F 3-Ethyl-2-({2-[6-trifluor- methyl)pyridui-2-yl]-lH- imidazol-l-yl}methyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, Óppm(CDCl3): 8,52 (d, IH), 8,39 (dd, IH), 7,90 - 8,05 (m, 2H), 7,64 (d, IH), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,42 (s, 2H), 4,39 (q, 2H), 1,17 (t,3H) 373,3 [M+1]
833 iAoyZ x óuí F l-[l-Ethyl-2-({2-[6-(tri- fluormethyl)pyridin-2-yl]- lH-imidazol-l-yl}methyl)- lH-benzimidazol-5-yl]- ethanon ‘HNMR, óppm (CDCI3): 8,52 (d, IH), 8,40 (d, IH), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 7,64 (d, IH), 7,40 (d, IH), 7,20 - 7,22 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,15 (t, 3H) 414,2 [M+1]
834 Cr5-Q S Ó0 F TF 3-(2-Fluorethyl)-2-({2-[6- (trifluormethyl)pyridin-2- yl]-lH-imidazol-l-yl)me- thyl)-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin H-1 NMR (CDCb): 4,60 4,81 (m, 4H), 6,30 (s, 2H), 7,18-7,30 (m,3H), 7,54 (d, IH), 7,88 - 8,00 (m, 2H), 8,33 (d, IH), 8,49 (d, IH) 391 [M+1]; 389 [M-l]
835 vx J Cl. 3 -Allyl-2-{ [2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-l yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin H-1 NMR (CDCb): 4,87 (d, IH), 5,14 (m, 3H), 5,87 (m, IH), 6,24 (s, 2H), 6,86 (dd, IH), 7,23 (m, 3H), 7,84 (m, IH), 8,02 (d, IH), 8,15 (m, IH), 8,38 (d, IH) 335 [M+1]; 333 [M-l]
220
·· ····
836 z III γ 7=\ Q-O Z 6-{ l-[(3-Ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}pyridin-2-karbonitril ‘H NMR, óppm (CDC13): 8,56 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,01 (dd, IH), 7,93 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,21 - 7,29 (m, 3H), 6,33 (s, 2H), 4,44 (q, 2H), 1,35 (t, 3H) 330,1 [M+1]
837 ° ύ, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]me- thyl}-N,N-dimethyl-l-pro- pyl-lH-benzimidazol-6- karboxamid JHNMR(CDC13) δ 8,17 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, IH), 7,49 (s, IH), 7,30 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,15 (d, IH), 6,89 (d, IH), 6,29 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,07 (široký s, 6H), 1,66 (q, 2H), 0,81 (t, 3H) m/e 407
838 O •cyAi' ? CH, l-Propyl-2-({2-[6-(trifluor- meťhyl)pyridin-2-yl]-lH- imidazol-l-yl}methyl)-lH- imidazo[4,5-c]pyridin *H NMR (CDC13) δ 9,08 (s, IH), 8,52 (d, IH), 8,44 (d, IH), 7,99 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 7,29 (d, IH), 7,26 (d, IH), 7,21 (d, IH), 6,40 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 1,54 (q, 2H), 0,71 (t, 3H) m/e 387
839 Ύ AA 0 ? CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl} -6-(morfolin-4-ylkarbonyl)-l-propyl-lH-benzimidazol *H NMR (CDC13) δ 8,17 (d, IH), 7,88 (dd, IH), 7,75 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,28 - 7,25 (m, IH), 7,21 (s, 1H),7,16 (s, IH), 6,89 (d, IH), 6,29 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,69 (široký s, 8H), 1,67 (q, 2H), 0,82 (t, 3H) m/e 449
840 θΑYpAy , 0 ς 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2- yl)-lH-imidazol-l-yl]me- thyl}-l-propyl-6-[(4-pyri- din-2-ylpiperazin-l-yl)kar- bonyl]-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDCb) δ 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,88 (dd, IH), 7,77 (d, IH), 7,53 (s, IH), 7,48 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,26 (d, IH), 7,17 (d, IH), 6,89 (d, IH), 6,69 - 6,65 (m, 2H), 6,30 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,59 (široký s, 8H), 1,67 (q,2H), 0,82 (t,3H) m/e 525
841 ° Methyl 2-{[2-(6-fluorpyridin-2-yl)-lH-imidazol1 -yl] methyl}-1 -propyl-lHbenzimidazol-6-karboxylát ‘HNMR (CDCI3) δ 8,18 (d, IH), 8,09 (s, IH), 7,98-7,87 (m, 2H), 7,76 (d, IH), 7,24 (s, IH), 7,17 (s, IH), 6,88 (d, IH), 6,31 (s,2H), 4,29 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,69 (q, 2H), 0,85 (t, 3H) m/e 39
842 γγΑ Π A l-(2-Fluorethyl)-2-{ [2-(3fluorfenyl)-lH-imidazol-lyljmethyl}- lH-imidazo[4,5-c]pyridin H-l NMR (CDCb): 4,02 (t, IH), 4,05 (t, IH), 4,32 (t, IH), 4,47 (t, IH), 5,58 (s, 2H), 7,05 - 7,33 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 8,47 (d, IH), 9,10 (s, IH) 340 [M+1]
843 s Ar F CH, 2-{[2-(4-Chlor-l-methyllH-pyrazol-3 -yl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-(2fluorethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridm H-l NMR (CDCI3): 3,89 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,69 (m, IH), 4,71 (m, IH), 5,93 (s, 2H), 7,11 (s, IH), 7,25 (m, 2H), 7,47 (s, IH), 8,04 (d, IH), 8,36 (d, IH) 360 [M+1]
• φ
221
844 ο z i CH, (4S)-5-[(2-{[2-(6-Fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-l-propyl-lH- benzimidazol-6-yl)karbo- nyl] -2-oxa-5-azabicyklo- [2,2,l]heptan ‘HNMR(CDC13) δ 8,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,78 7,72 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,30 (s,2H), 5,06-4,51 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,11 3,48 (m, 4H), 1,96 -1,87 (m, 2H), 1,68 (q, 2H), 0,83 (ζ 3H) m/e 461
845 ’ o ? N ; CH, l-Propyl-2-[(2-pyrazm-2- yl-lH-imidazol-l-yl)me- thyl]-lH-imidazo[4,5-c]- pyridin ‘H NMR (CDC13) δ 9,58 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,61 - 8,42 (m, 3H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 6,33 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 1,63 (q, 2H), 0,81 (t, 3H) m/e 320
846 ! (Γ X ! T O o H.C S 3 -Ethyl-2-{ [2-(2-methyl1,3 -tiďazol-4-yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Hiimdazo [4,5“b]pyridin ‘H NMR, óppm (CDCI3): 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,18 (t,3H) 325,2 [M+1]
847 ; H,CJ ÍJ H,C l-(l-Ethyl-2-{[2-(2-me- thyl-l,3-thiazol-4-yl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-lH- benzimidazol-5-yl)ethaxion *H NMR, óppm (CDCI3): 8,41 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,12 (t, 3H) 366,2 [M+1]
848 OH? 4 A 2- {[2-(3,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- propyl-3H-imidazo[4,5b]pyridm ‘H NMR, 5ppm (CDCI3): 8,41 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 1,57 (m, 3H), 0,82 (t, 3H) 354,3 [M+1]
849 j CcvQ ; Ό zS A 2- {[2-(3,5-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- ethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin ‘H NMR, δρριη (CDC13): 8,41 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,19- 7,34 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,14 (ζ 3H) 340,3 [M+1]
850 CcO-Q i X? 1 F v . CH, 3-Propyl-2-{[2-(l,3-thia- zol-2-yl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin ‘HNMR, 5ppm(CDCl3): 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,27 (t,2H), 1,62 (m, 2H), 0,78 (ζ 3H) 325,3 [M+1]
851 i .V F 3-Propyl-2-{ [2-(2,4,5-trifluorfenyl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, 5ppra(CDCl3): 8,41 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,93 (ζ 2H), 1,53 (m, 2H), 0,82 (ζ 3H) 372,2 [M+1]
·· ····
222
852 - < χ CH, r 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-3yl)-lH-iimdazol-l-yl]methyl}-3-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin *H NMR (CDCb): 8,538,51 (1H, m), 8,40 (1H, dd), 8,16 - 8,14 (1H, m), 8,03 (1H, dd), 7,28 - 7,23 (2H, m), 7,11 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 5,46 (2H, s), 4,00 (2H, t), 1,65 -1,59 (2H, m), 0,84 (3H,t) 337,1 [M+1]
853 X i N ) V-GH, ( CH, CH, ’ 2-{[2-(l,5-Dimetíiyl-lHpyrazol-3-yl)-ÍH-imidazol1 -yl]methyl}-3 -propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR(CDC13): 8,37(1H, dd), 8,04 (1H, dd), 7,22 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,66 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,19 (2H, t), 3,83 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,60 - 1,53 (2H, m), 0,76 (3H, t) 336,2 [M+1]
854 , CH, F 2- { [2-(3,4-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- propyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin ‘H NMR (CDCb): 8,38 (1H, dd), 8,04 (1H, dd), 7,56 7,50 (1H, m), 7,41 - 7,36 (1H, m), 7,30 - 7,21 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,04 (1H, d), 5,45 (2H, s), 3,92 (2H, t), 1,60 - 1,50 (2H, m), 0,80 (3H, t) 354,3 [M+1]
855 Q vQ 3-(2-Fluorethyl)-2-{[2-(3- fluor-2-methylfenyl)-lH- imidazol-l-yl]methyl}-3H- imidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCb): 2,13 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 4,24 (xn, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 7,09, 7,26 (m, 6H), 8,02 (d, 1H), 8,35 (d, 1H) 354 [M+1]
856 2-{[2-(2,6-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -(2-fluorethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCb): 4,14 (t, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,46 (t, 1H), 4,64 (t, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,26, 7,40 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,34 (d, 1H) 358 [M+1]
857 'ΟΧ / v ; ch. 3-(2-Fluorethyl)-2-{[2-(3fluor-4-meťhylfenyl)- 1Himidazol-l-yl]metiiyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCb): 2,35 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26-7,34 (m, 4H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d,lH) 354 [M+1]
858 Actv-^RL XXj θ_Ρ H,C 3-Ethyl-2-{[2-(3-fluor- fenyl)-lH-imidazol-l-yl]- methyl}-6-(5-methyl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridm Dihydrochlorid ‘H NMR (dg DMSO): 9,96 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,98 - 7,91 (2H, m), 7,72 - 7,50 (4H, m), 6,01 (2H, s), 4,35 (2H, q), 2,58 (3H, s), 1,35 (3H, t) 404,3 [M+1]
859 íQcv-A ; xx T ; s Ώ i οη,η,ο s 2-{ [2-(2-Metbyl-l,3-thiazol-4-yl)-lH-imidazol-1 yl]methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, óppm (CDCb): 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,22 (ζ 2H), 2,78 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,79 (t, 3H) 339,2 [M+1]
• ···· ·
223
····
860 2- { [2-(2-Methoxypyridin- 3- yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3 -propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, óppm (CDCI3): 8,38 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,017,05 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,77 (ζ 3H) 349,3 [M+1]
861 OM? /a01 CH, 2- { [2-(2,3-Dichlorfenyl)lH-imidazol-1 -yl] methyl} - 3- propyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin ‘HNMR, Óppm (CDC13): 8,38 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,21-7,29 (m,3H), 7,10 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,79 (t, 3H) 386,3
862 ; N XF 1 ch, Mn 2-{ [2-(2-Fluorpyridin-3 yl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3 -propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR, óppm (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,80 (t, 3H) 337,2
863 fX VO ι x Ος 2- {[2-(2,3-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- ethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin Ή NMR, óppm (CDC13): 8,40 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,22-7,43 (m,5H), 7,08 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 1,05 (t, 3H) 340,1
864 1 Q)—^N^>N < / CH, 2- { [2-(2,3 -Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- propyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin ‘HNMR, óppm (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,22 - 7,42 (m, 5H), 7,09 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,78 (t, 3H) 354,2
865 ' o : N ciXn-CHj i CH, 2-{ [2-(4-Chlor-l-methyllH-pyrazol-3 -yl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR (CDCI3): 8,38 (1H, dd), 8,04 (1H, dd), 7,52 (1H, s), 7,26 - 7,21 (2H, m), 7,05 (lH,d), 5,98 (2H,d), 4,15 (2H, t), 3,94 (3H, s), 1,62 1,52 (2H, m), 0,80 (3H, t) 356,2 [M+1]
866 ......Ά γ TI 3 -Cyldobutyl-2-{ [2-(6fluorpyridm-2-yl)- 1Himidazol- l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridm Dihydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,39 (1H, dd), 8,33 (1H, dd), 8,25 (1H, q), 8,03 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 6,34 (2H, s), 5,18 (1H, m), 3,28 - 1,20 (2H, m), 2,58 - 2,42 (2H, m),m 2,001,86 (2H, m) 349,3 [M+1]
867 !^CY λ-ζ o 2-{l-[(3-Propyl-3H-imid- azo[4,5-b]pyridm-2-yl)- ethyl]-lH-imidazol-2-yl}- izonikotinnitril Dihydrochlorid ‘H NMR (de DMSO): 8,78 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,32 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 7,93 - 7,86 (3H, m), 7,21 (1H, dd), 6,34 (2H, s), 4,37 (2H, t), 1,91 -1,82 (2H, m), 0,93 (3H, t) 344,2 [M+1]
• · ···· «
224 ·· ··
868 o OcVyts CH, N 2-{ l-[(l-Propyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-lH-imidazol-2-yl}izonikotinnitril ‘H NMR (CDC13) 5 9,07 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 1,63 (q, 2H), 0,81 (t, 3H) m/e 344
869 ( CH, 2-{-[2-(2-Methoxyfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -propyl-3H-imidazo[4,5bjpyridin Dihydrochlorid ‘H NMR (de DMSO): 8,33 (1H, dd), 8,02 - 7,99 (2H, m), 7,93 (1H, dd), 7,65-7,59 (1H, m), 7,51 7,48 (1H, m), 7,29 - 7,21 (2H, m), 7,11 - 7,06 (1H, m), 5,75 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,64 (3H, s), 1,69 -1,61 (2H, m), 0,74 (3H, t) 348,3 [M+1]
870 θ-ΟΜβ CH, 2-{ [2-(3 -Methoxyfenyl)lH-imidazol-1 -yl] methyl} 3 -propyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin Dihydrochlorid *H NMR (dg DMSO): 8,35 (1H, dd), 8,04 - 7,98 (2H, m), 7,93 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,35 - 7,19 (4H, m), 5,95 (2H,s), 4,22 (2H,t), 3,69 (3H, s), 1,79 - 1,68 (2H, m), 0,81 (3H, t) 348,39 [M+1]
871 ! .1 > o.. 6-(l-{[3-(2-Fluorethyl)- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-yl]methyl}-lH-imidazol- 2-yl)pyridin-2-karbonitril H-l NMR (CDCb): 4,74 (m, 1H), 4,84 - 4,95 (m, 3H), 6,16 (s,2H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,53 (d, 1H) 348 [M+1]
872 íCPŤ ! > P 1 F 2-{ [2-(3,4-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -(2-fluorethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCI3): 4,33 (t, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,56 (ζ 1H), 4,73 (t, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,37 (S, 1H) 358 [M+1]
873 CcV-Q p P 1 F 3-(2 Fluorethyl)-2-{[2(2,4,5-trifluorfenyl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCb): 4,23 (ζ 1H), 4,31 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,01 - 7,09 (m, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,32 (d, 1H) 376 [M+1]
874 app- : n / CvCH> i PV 3-(2-Fluorethyl)-2-{ [2-(5fluor-2-methylfenyl)- 1Himidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCI3): 2,16 (s, 3H), 4,19 (t, 1H), 4,26 (ζ 1H), 4,49 (t, 1H), 4,57 (ζ 1H), 5,28 (s, 2H), 7,02 - 7,07 (2H), 7,14 (s, 1H), 7,21 7,26 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,35 (d, 1H) 354
875 oPP ' tA CH, l-Propyl-2-{[2-(l,3-thia- zol-2-yl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-lH-imidazo- [4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDCb) δ 9,07 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 1,53 (q, 2H), 0,74 (ζ 3H) m/e 325
225
876 H,C 1- Ethyl-2-{ [2-(1,3 -thiazol- 2- yl)- lH-imidazol-Ι -yl] methyl}- lH-imidazo [4,5c]pyridin ‘H NMR (CDC13) δ 9,08 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,11 (t, 3H) m/e 311
877 CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl) -1 -H-imidazol-1 -yl]methyl}-6-methyl-l-propyllH-imidazo[4,5-c]pyridin Ή NMR (CDCI3) δ 8,93 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (q, 2H), 0,83 (t, 3H) m/e 351
878 ’ o CH, 2-{[2-(3-Fluorfenyl)-lHimidazol-l-yl]meťhyl}-6methyl-1 -propyl- 1Himidazo[4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDCI3) δ 8,95 (s, 1H), 7,49-7,36 (m,3H), 7,19-7,15 (m,2H), 7,04 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,40 (q, 2H), 0,73 (t, 3H)
879 3 -(Cyklopropylmethyl)-2{[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lHimidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin Dihydrochlorid *H NMR (d6 DMSO): 8,35 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 7,90 - 7,87 (2H,m), 7,81 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,27 (1H, dd), 6,35 (2H, s), 4,31 (2H, d), 1,42 - 1,38 (1H, m), 0,55 - 0,52 (4H, m) 335,1 [M-l]
880 mÁX i kp o CH, 2-{l-[(3-Propyl-3H-imid- azo[4,5-b]pyridm-2-yl)me- tbyl]-lH-imidazol-2-yl}- benzonitril Dihydrochlorid 1H NMR (dg DMSO): 8,31 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,05 - 8,03 (2H, m), 7,94 - 7,92 (2H, m), 7,85 7,77 (2H, m), 7,27 - 7,24 (1H, m), 5,97 (1H, s), 4,14 (2H, t), 1,72 - 1,64 (2H, m), 0,75 (3H, t) 343,3 [M+1]
881 ; frVQ v έ ί CH3 h,C 2-{ [2-(5-Methylizoxazol3 -yl)- lH-imidazol-1 -yl] methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin 'H NMR δ ppm (CDC13): 8,39 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,19-7,27 (m,3H), 6,65 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,83 (t, 3H) 323,2
882 ιη Λ 3 -Izopropyl-2-{ [2-( 1,3thiazol-2-yl)-lH-imidazoll-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR δ ppm (CDCI3): 8,37 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 6,32 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 1,56 (d, 6H) 325,4
883 /ΛχΦχ í · A O l-(l-Ethyl-2-{[2-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-imidazol-1 yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon 'HNMR, δρριη (CDC13): 8,39 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,12 (t,3H) 352,2
884 ί Ύ T N X a; 2-{ [2-(2,3-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}1-ethyl-lH-benzimidazol5-karbonitril 'H NMR, δρριη (CDC13): 8,09 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,86 (q, 2H), 1,02 (t, 3H)
···· ·· ····
226
885 ςγ-γ Y°X1F CH, 2-{ [2-(5-Fluor-2-methylfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR, δρριη (CDC13): 8,39 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,20 - 7,31 (m, 3H), 7,07 7,13 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,78 (t, 3H) 350,3
886 γχύ-Ύ v T 2-{ [2-(2-Fluor-5-methylfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, 8ppm (CDC13): 8,38 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 3H), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,84 (ζ 2H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 0,76 (t, 3H) 350,3
887 N 7 A n ? ACK= CH, F v 2-{ [2-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)- ΙΗ-imidazol-l-yl] methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, δρριη (CDC13): 8,39 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,15-7,32 (m,4H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,46 (m, 4H), 0,76 (t, 3H) 366,2
888 H,C^ ~ F l-Eťhyl-2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl] -lH-imidazol-l-yl}methyl)-lHimidazo[4,5-c]pyridin Dihydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 10,02 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,97 - 7,94 (3H, m), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, t), 6,09 (2H, s), 4,45 (2H, q), 1,32 (3H, t)
889 Yn GVAaY YA-n Za H,C / l-Ethyl-2-{[2-(5-fluor-2- methylfenyl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-lH-benz- imidazol-5-karbonitril Hydrochlorid *H NMR (d6 DMSO): 8,10 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 7,38 - 7,35 (2H, m), 5,82 (2H, s), 4,23 (2H, q), 2,17 (3H, s), 1,18 (3H, t)
890 «γ ! CH, 2-{[2-(2,6-Difluorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- l-propyl-lH-imidazo[4,5- c]pyridin *H NMR (CDCI3) δ 9,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,5 - 7,4 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 1,47 (q, 2H), 0,77 (t, 3H) m/e 354
891 CKP 2-{ [2-(2,6-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin Ή NMR (CDCI3) δ 9,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,08 - 7,01 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 3,85 (q, 2H), 1,02 (t, 3H) m/e 340
892 JO;V- O ' o i H,C 2-{ [2-(3,4-Difluorfenyl)lH-imidazol-1 -yl] methyl} 1 -ethyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin ‘HNMR (CDCI3) δ 9,10 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (q, 2H), 1,05 (ζ 3H) m/e 340
893 i O CH, 2-{ [2-(5-Fluor-2-methylfenyl)-lH-imidazol-l-yl]methyl} -1 -propyl- 1Himidazo[4,5-c]pyridin ‘HNMR (CDC13) δ 9,07 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (q, 2H), 0,75 (ζ 3H) m/e 350
• · • · · · · · • · · • · · • · · · • · · • · • · · · ·
227
894 h/ l-Ethyl-2-{ [2-(5-fluor-2methylfenyl)-lH-imidazol1-yl] methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDCls) δ 9,08 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,31-7,24 (m,3H), 7,12- 7,04 (m, 3H), 5,25 (s, 1H), 3,83 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,06 (t, 3H) m/e 336
895 PrVA AAn 1 ; A 2-{[2-(l,3-Thiazol-2-yl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -(2,2,2-trifluorethyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCls): 5,32 (q, 2H), 6,19 (s,2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,41 (m, 1H) 365 [M+l]
896 ΓχτΟ P o. 2-{ [2-(6-Fluorpyridm-2yl)- ΙΗ-imidazol-l -yl]methyl}-3-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin Sůl HCI H-l NMR (CD3OD): 5,42 (q, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,22 (m, 1H), 8,43 (m, 1H) 377 [M+l]
897 PA? ' X ζΧρ F 2-{ [2-(3,4-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}3 -ethyl-3H-imidazo[4,5bjpyridin ‘HNMR, óppm (CDCls): 8,39 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,09 (ζ 3H) 340,2
898 An-CH, CH, 2-{ [2-(l-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-lH-imidazol-lyl]methyl}-3-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR (CDCls): 8,38 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,04 (lH,d), 6,91 (lH,d), 6,21 (2H, s), 4,19 (2H, t), 3,97 (3H, s), 1,61 - 1,50 (2H, m), 0,76 (3H, t) 322,3 [M+l]
899 i fvvRa M-tj θ-Ρ H,C 2-{[2-(2,3-Difluorfenyl)- lH-imidazol-l-yl]methyl}- l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]- pyridin Dihydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 9,44 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,73 (1H, q), 7,49 (lH,d), 7,7 (1H, t), 6,05 (2H, s), 4,44 (2H, q), 1,30 (3H, t) 340,2
900 nxAA CH, 1 -Propyl-2-[(2-chinolin-2yl-lH-imidazol-l-yl)metbyl] - lH-benzimidazol-5 karbonitril Dihydrochlorid *H NMR (d6 DMSO): 8,60 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,02 - 7,99 (2H, m), 7,88-7,85 (2H,m), 7,797,60 (5H, m), 6,54 (2H, s), 4,47 (2H, t), 1,85 - 1,77 (2H, m), 0,89 (3H, t) 393,4 [M+l]
901 i o*..· 0 H,C V 2- { [2-(2,4-Difluorfenyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}- 3- ethyl-3H-imidazo[4,5bjpyridm Dihydrochlorid ‘H NMR (dg DMSO): 8,35 - 8,33 (1H, m), 8,07 - 8,06 (1H, m), 7,99 7,96 (2H, m), 7,86 - 7,80 (1H, m), 7,63 - 7,57 (1H, m), 7,35 - 7,32 (1H, m), 7,28 7,25 (1H, m), 5,89 (2H, s), 4,27 (2H, q), 1,28 (3H, t) 340,2 [M+l]
228
902 Ν-\ Yyb CHj l-Propyl-2-(2-pyrimidin-2- yl-imidazol-l-ylmethyl)- lH-benzimidazol-5-karbo- nitril Dihydrochlorid ‘H NMR (d6 DMSO): 8,92 (2H, d), 8,18 (1H, d), 8,00 - 7,99 (2H, m), 7,88 (1H, dd), 7,65 - 7,62 (2H, m), 6,46 (2H, s), 4,42 (2H, t), 1,93 -1,84 (2H, m), (0,97 (3H, t) 344,2 [M+1]
903 Ύ h3c 3-Ethyl-2-{ [2-(2,3,6-trifluorfenyl)-lH-imidazol-1 yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ‘HNMR, óppm (CDC13): 8,40 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,09 (t, 3H) 358,2
904 QYC CHj 3 -Propyl-2-[(2-thien-3 -ylΙΗ-imidazol- l-yl)methyl] 3H-iimdazo[4,5-b]pyridin 'HNMR, Sppm (CDC13): 8,40 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,79 (t, 3H) 324,3
905 r o l-(l-Ethyl-2-[(2-pyrimi- din-2-yl-lH-imidazol-l- yl)metíiyl]-lH-benzimid- azol-5-yl}ethanon ‘HNMR, 5ppm (CDCb): 8,87 (d, 2H), 8,41 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,26-7,31 (m,2H), 7,16 (d, 1H), 6,40 (s,2H), 4,27 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,17 (t, 3H)
906 F ; ryí) i HSC> l-Ethyl-2-{[2-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-imidazol- l-yl]methyl)-6-methyl- lH-imidazo[4,5-c]pyridin ‘HNMR (CDCb) δ 8,93 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,18 (d,lH), 7,12 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,22 (t, 3H) m/e 337
907 DV..jb l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)- lH-imidazol-Ι -yl] meťhyl}-6-methyl-lHimidazo[4,5-c]pyridm Dihydrochlorid ‘H NMR (DMSO-de) 8 (9,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 4,39 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,35 (t, 3H) m/e 336
908 oyt ckÁJi í A . 3-Ethyl-2-({2-[2-fluor-5(trifluormethyl)fenyl]-lHimidazol-l-yl}methyl)-3Himidazo[4,5 -b]pyridin H-l NMR (CDCb): 1,08 (t, 3H), 3,99 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,22-7,39 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (d,lH) 390 (M+1)
909 N< A0H> 1 HjC YY 2-{ [2-(2-Methylfenyl)-lHimidazol-1 -yl] methyl}-3 propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCb): 0,73 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 8,02 (d, 1H), 8,37 (d,lH) 332 [M+1]
910 :tfUA Y A UUn 6-{ l-[(3-Cyklopropyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-2yl)methyl]-lH-imidazol-2yl }pyridin-2-karbonitril H-l NMR (CDCb): 1,28 (m, 4H), 3,37 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 6,36 (s, 2H), 7,15 - 7,28 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,54 (d,lH) 342 [M+1]; 340 (M-l)
·« ····
• ·
229
911 mJP CH, |(i N 4-Fluor-3 -{1 -[(3 -propyl3H-imidazo[4,5-b]pyridin2-yl)methyl]-lH-imidazol2-yl}benzonitril CDC13: 8,38 (dd, J = 1,48, 4,81 Hz, 1H), 7,98 (df J = 1,48, 7,35 Hz, 2H), 7,72 7,78 (m, 1H), 7,35 (ζ1 = 9,07 Hz, 1ΒΓ), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,11 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,93 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,54 (dq, J = 7,42, 7,69 Hz, 2H) 361,2 [M+1]
912 i i HP / F CH, l-Propyl-2-({2-[3-(triíluor- methyl)fenyl]-lH-imid- azol-l-yl}methyl)-lH- imidazo[4,5-c]pyridin ‘H NMR (CDCb): 9,09 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,84 (lH,d), 7,72 (lH,d), 7,62 (1H, t), 7,25 (1H, ), 7,19 (1H, d), 7,09 (1H, d), 5,20 (2H, s), 3,63 (2H, t), 1,491,39 (2H, m), 0,75 (3H, t)
913 ’· han p/_ PAfj θ-ρ CH, 2-{ [2-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-imidazol-1 -yl]methyl}-l-propyl-lH-benzimidazol-5 -karbohydrazid CD3OD: 8,10 - 8,29 (m, 6H), 8,03 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,4 (s, 2H), 4,59 - 4,65 (m, 2H), 2,0 - 2,12 (m, 2H), 1,06 -1,07 (m, 3H) 394,3 [M+1]
φφφφ
Φ··· · φ φ ·
230
TABULKA 7
Sl. Č. Struktura Název IUPAC NMR MS (m/z)
914 ..σ' CZ/ XX ΥΑ H,C l-Ethyl-2-{ [l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- meťhyl}-5-(morfolin-4- ylmethyl)-lH-benzimid- azol 420,3 [M+1]
915 0 ί Υλ t*—Ν 1 ? Č+. Ethyl-l-ethyl-2-{[l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-karboxylát 393,3 [M+1]
916 ΎΧ Η,Ο l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-lH-benzimidazol5-karboxylová kyselina 365,2 [M+1]
917 ΥΥ N-[2-(Dipropylamino)- ethyl]-l-ethyl-2-{[l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-karboxamid 491,4 [M+1]
918 i * jr^0cy-5^ h} N,l-Diethyl-2-{[l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-karboxamid 392,3 [M+1]
919 l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl }-N-fenyl- 1Hbenzimidazol-5 -karboxamid 392,3 [M+1]
920 y b ά, l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-5-[(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl] -1Hbenzimidázol Ή NMR (CDCL): 7,65 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,22-7,3 l(m,4H), 7,11 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 1,22 (ζ 3H)
921 Cap ' a q, 1 -Ethyl-5 - [(4-eťhylpiperazin-1 -yl)meťhyl] -2-{ [1(3 -fluorfenyl)-lH-pyrazol5-yl]methyl}-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDCI3): 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 10H), 1,21 (t, 3H), 1,078 (t, 3H)
• · • · · ·
231
922 Η,Ο 5-[(4-Cyklopentylpipe- razin-l-yl)methyl]-l-ethyl- 2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH- pyrazol-5-yl]methyl}-lH- benzimidazol ‘H NMR (CDCb): 7,65 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,22- 7,3 l(m,4H), 7,13 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 9H), 1,31 - 1,90 (m, 8H), 1,21 (t, 3H)
923 ΓγΟΎηΧ ° j ά. 5-[(4-Cykloheptylpiperazin-l-yl)methyl]-l-ethyl2-{[l-(3-fluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl} - 1Hbenzimidazol 515,5 [M+1]
924 ^PPPPÍP'”'' C-n n*0 a 2-{[l-(3-Chlorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-lethyl-5-(morfolin-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol 436,3 [M+1]; 434,1 [M-1]
925 P 'xPÍx l'-[(l-Ethyl-2-{[l-(3fluorfenyl)- lH-pyrazol-5 yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]l,4'-bipiperidin Ή NMR (CDCb): 7,63 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,23,7,31 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,40 2,31 (m, 13H), 1,23 (t, 3H)
926 σ<>χ5Ρ, l-Eťhyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-5-[(4-pyrrolidin- l-ylpiperidin-l-yl)methyl]- lH-benzimidazol
927 XyXá. l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl)-5-[(4-fenylpipe- razm-l-yl)methyl]-lH- benzimidazol Ή NMR (CDCb): 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 6H), 7,13 (m, 1H), 6,82-6,94 (m, 3H), 6,16 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,97 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,15 - 3,23 (m, 4H), 2,59 - 2,67 (m, 4H), 1,21 (t, 3H)
928 V-Z H.C <Q ' a 2-{ [l-(3-Chlorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-5[(4-cykloheptylpiperazin1 -yl)karbonyl] -1 -ethyl- 1Hbenzimidazol 545.4 [M+1]; 543.4 [M-1]
929 ý ixv-PL ty \ Η,Ο l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-lH-benziinidazol- 5-karboxamid
• · ··· ·
232 ·*-* « ··· ····
930 l-Ethyl-5-fluor-2-{ [1-(3fluorfenyl)-lH-pyrazol-5yl]methyl}-lH-benzimidazol (L)-Tartarová sůl *H NMR (CD3OD): 7,67 (s, 1H), 7,05 - 7,46 (m, 7H), 6,31 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (q,2H), 1,21 (t, 3H)
931 ΧχΑγ ' 0 α. 5-Chlor-l-ethyl-2-{ [1-(3fluorfenyl)-lH-pyrazol-5yl]methyl}-lH-benzimidazol (L)-Tartarová sůl ‘H NMR (dg-DMSO): 7,65 (s, 1H), 7,21-7,58 (m, 7H), 6,26 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,16 (q,2H), 1,15 (t, 3H)
932 bVa /Λ ι ΓΤνΑ' 1 > Á 1 ί π»0 ΑΑρ 5-Brom-l-ethyl-2-{ [l-(3fluorfenyl)-lH-pyrazol-5yl] methyl}- lH-benzimidazol (L)-Tartarová sůl ‘H NMR (dg-DMSO): 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,21 - 7,53 (m, 6H), 6,26 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,14 (t, 3H)
933 !05Α> l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl] methyl}-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDC13): 7,96 (d, 1H), 7,27-7,66 (m, 11H), 7,14 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,25 (t, 3H)
934 Η,Ο 2-{[l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}1 -ethyl-lH-benzimidazol5-karbonitril 364,2 [M+1]
935 Ά ίΓΛ αρν ο Α 2-{[l-(3-Chlorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-l ethyl-lH-benzimidazol-5karbonitril ‘H NMR (CDC13): 8,05 (d, 1H), 7,36-7,65 (m,7H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,24 (t, 3H)
936 V- ύκΑ Η,Ο 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}l-ethyl-lH-benzimidazol5-amin 354,2 [M+1]
937 r\_ u Ά όρΧ’ h) 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}l-ethyl-5-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)- lH-benzimidazol 405,95 [M+1]
938 ΤάΎΧ CP ν αη l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- metbyl}-5-(lH-l,2,4-tri- azol-l-ylmethyl)-lH-benz- imidazol 402,4 [M+1]
939 y ΑΆΡ Ρ~’ HjC. l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-5-(lH-tetraazol-l- ylmethyl)-lH-benzimid- azol 403,2 [M+1]; 401,4 [M-1]
• · · · ·
233
940 νπ Η,Ο / -'Ρ l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-5-(2H-tetraazol-2- ylmethyl)-lH-benz- imidazol 403.4 [M+1]; 401.4 [M-l]
941 cyr l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- 381,3
γΛ fenyl)-lH-pyrazol-5 -yl] - [M+1];
ll . ΑΑ Μ methyl}-5-[(methylthio)- 379,9
> Α methyl]-lH-benzimidazol [M-l]
Η,Ο
942 Μ ί % -μ ρ 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyi)- Mezylát ‘H NMR (de 384,2
-Ν lH-pyrazol-5 -yljmethyl} - DMSO) 8,38 (1H, d), 8,15 - [M+1]
0 τ W ο l-ethyl-5-nitro-lH-benz- 8,12 (1H, m), 7,77 (1H, d),
imidazol 7,71 (1H, s), 7,51 - 7,34 (3H,
> γ=/ m), 6,40 (1H, s), 4,21 (2H,
Η,Ο F q), 2,32 (3H, s), 1,11 (3H, t)
943 l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- Hydrochlorid *H NMR
ί<ζ1 ___Ν ιΓ V- ί Α fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- (CD3OD): 9,725 (s, 1H), 8,67
methyl}-5-(l,3-thiazol-5- (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 -
ι L ρ Η,Ο C yl)-lH-benzimidazol 8,08 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,21 - 7,57 (m, 4H), 6,59 (d, 1H), 4,97 (s,2H), 4,50 (q, 2H), 1,39 (t, 3H)
944 i s £\ l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- ‘HNMR(CDC13): 8,13 (d,
Η,Ο-νΑ. fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- 1H), 7,63-7,70 (m, 2H),
á LA, methyl}-N-methoxy-N- 7,24 - 7,49 (m, 4H), 7,13 (m,
Η,θ' ΐ ρΑΐΐ methyl-lH-benzimidazol- 1H), 6,19 (d, 1H), 4,36 (s,
Η,Ο / LA 5-karboxamid 2H), 4,00 (q, 2H), 3,60 (s,
3H), 3,40 (s, 3H), 1,23 (t, 3H)
945 Ο 3-(l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- ‘HNMR (CDCb): 7,84-
'ΆΆ -Ν. Γ% fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- 7,92 (m, 3H), 7,40 - 7,64 (m,
Ν^Ζ LX 'Κ.. ^Ύ methyl}- lH-benzimidazol- 6H), 7,26 - 7,33 (m, 2H),
Λ řii 5-yl)benzonitril 7,14 (m, 1H), 6,21 (d, 1H),
H.C 4,37 (s,2H), 4,03 (q,2H),
( 1,26 (t, 3H)
946 fy N-[3-(l-Etbyl-2-{[l-(3- ‘HNMR (CDCb): 7,93 (d,
>* JO* fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- 1H), 7,26 - 7,72 (m, 10H),
»ί LA yl]methyl}-lH-benzimid- 7,14 (m, 1H), 6,20 (d, 1H),
cAcH, Aji azol-5-yl)fenyl]acetamid 4,36 (s, 2H), 4,01 (q, 2H),
Η,Ο A 2,21 (s, 3H), 1,24 (ζ 3H)
947 ; F l-Etbyl-2-{[l-(3-fluor- ‘HNMR (CDCb): 7,92 (d,
>7W Μ Γ% fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- 1H), 7,27-7,65 (m, 10H),
. F V* W metbyl}-5-[4-(trifluor- 7,14 (m, 1H), 6,20 (d, 1H),
I i S α. metboxy)fenyl]-lH-benz- 4,37 (s, 2H), 4,08 (q, 2H),
ί / Η,Ο imidazol 1,25 (t, 3H)
948 5-(3 -Chlor-4-fluorfenyl)-1 - ‘H NMR (CDCb): 7,897 (d,
ΤΊί -Ν ethyl-2-{ [l-(3 -fluorfenyl)- 1H), 7,63 - 7,66 (m, 2H),
Αγ lH-pyrazol-5-yl]methyl}- 7,11-7,50 (m,8H), 6,21 (d,
3 C rň lH-benzimidazol 1H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (q,
ΐ Η, LAf 2H), 1,25 (t, 3H)
« » « · · · · · • · · · ·
234
949 l-Ethyl-5-(3 -fluorfenyl)-2{[ 1 -(3 -fluorfenyl)-ΙΗ-pyrazol-5-yl] methyl (-lHbenzimidazol 'H NMR (CDC13): 7,95 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,27 - 7,53 (m, 8H), 7,14 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,25 (t, 3H)
950 >áC l-Ethyl-2-([l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5 -yl] methyl}-5-pyridin-3 -yllH-benzimidazol *H NMR (CDC13): 8,90 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,90 7,95 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,25 - 7,53 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,03 (q,2H), 1,26 (t, 3H)
951 'θγχνΥ > Λ H,c ΥΛρ l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfe- nyl)-lH-pyrazol-5-yl]me- thyl}-5-pyridin-4-yl-lH- benzimidazol *H NMR (CDC13): 8,67 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,26 - 7,65 (m, 8H), 7,15 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 1,26 (t, 3H)
952 Γσυϋ , ί FJU 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyl)1 H-pyrazol-5 -yl] methyl }l-ethyl-5-(methylidinlambda~5~-azanyl)-lHbenzimidazol ‘H NMR (CDCb): 7,70- 7,67 (2H,m), 7,31-7,14 (5H, m), 6,16 (1H, s), 4,28 (2H, s), 4,02 (2H, q), 1,22 (3H, t) 364,1 [M+1]
953 , ΥύτΎΥΛ Υ N-(2-{[l-(2,5-Difluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-l-ethyl-lH-benz- imidazol-5-yl)-2,2,2-tri- fluoracetamid 449,96 [M+1]
954 ; /=1} ΐ ΜΥ < ^ · γχ 2-{[l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}l-ethyl-5-(lH-tetraazol-lyl)- lH-benzimidazol 'H NMR (DMSO): 10,07 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36 - 7,57 (m, 3H), 6,4 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,14 (t, 3H)
955 X ά. l-(l-Ethyl-2-{ [l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-lH-benzimidazol5-yl)ethanol
956 Υσχ? α > η ί «.ο ΑΑα 2-{[l-(3-Chlorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-1ethyl-N-methoxy-N-methyl-lH-benzimidazol-5karboxamid *H NMR (CDCI3): 8,13 (d, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 4H), 6,20 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,23 (t, 3H)
957 ! ΥΥΥ ·° ,χχ 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl]methyl}- l-ethyl-5-(5-methyl-l,3,4- oxadiazol-2-yl)-lH-benz- imidazol 437,02 [M+1]
• · · · · · • · » v
235 • 99 99
958 0 /—A jí >n 14,0 r ii ΧΎ > A HjC l-(2-{[l-(3-Chlorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}1 -ethyl-lH-benzimidazol5-yl)eťhanon ‘HNMR(CDC13): 8,37 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38- 7,50 (m, 5H), 6.24 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)
959 ' <xA 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}l-ethyl-5-[5-(trifluormethyl)-lH-tetraazol-lyl] -1 H-benzimidazol 474,99 [M+1]
960 F θΧΑΥ > Cl HjC YAf 5-(3,5-Difluorfenyl)-lethyl-2-{ [l-(3-fluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}lH-benzimidazol ‘H NMR (CDC13): 7,91 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,27 - 7,50 (m,5H), 7,10-7,18 (m, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 1,25 (t, 3H)
961 ! í0-0”5 'ArvA Υ ά„ (lZ)-l-(2-{[l-(3-Chlorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-1 -ethyl- lH-benzimidazol-5 -yl)ethanon-Omethyloxim ‘H NMR (CDC13): 7,94 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38- 7,40 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,87 - 4,10 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (ζ 3H)
962 ^'ίΑΐίχνν^/Λ LA/ γ 2-{ [l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}- 1- ethyl-5-(l,3,4-oxadiazol- 2- yl)- lH-benzimidazol 425,10 [M+1]
963 0 4$ (lE)-l-(l-Ethyl-2-{[l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-yl)ethanonoxim ‘HNMR (CD3OD): 7,81 (d, 1H), 7,64- 7,68 (m, 2H), 7,42- 7,53 (m, 2H), 7,167,32 (m, 3H), 6,28 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,23 (t, 3H)
964 0 \ Ύ? H.C LXf 1 . (lE)-l-(l-Ethyl-2-{[l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yI]methyl}-lH-benzimid- azol-5-yl)ethanon-O-ethyl- oxim Syn a anti ‘H NMR (CDC13):7,95 (d, 1H+H1), 7,73 (dd, 1H+H1), 7,63 (d, 1H+H1), 7,44 (m, (1H+H1), 7,24 - 7,33 (m, 3H+H1), [6,18 (d, 1H+H1), 7,13 (d, 1H+H1)], 4,33 (s, 2H), [4,26 (q,2H), 4,13 (q, 2H1)], 3,98 (q, 2H+2H1), [2,31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H1], [1,35 (t, 3H), 1.28 (t, 3H1)], 1,22 (ζ 3H+H1)]
965 v ι 'N iTVVAA : A' 2-{[l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}1 -ethyl-5 -(5-pyridin-3 -yll,3,4-oxadiazol-2-yl)-lHbenzimidazol ‘HNMR (dg DMSO): 9,40 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,76 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,48 7,41 (2H, m), 6,50 (1H, s), 4,61 (2H, s), 4,31 (2H, q), 1,19 (3H,t) 484,5 [M+1]
• · • ·· ·
236
966 1 2-(l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5 -yl] methyl}-lH-benzimidazol5 -yl)-4-methoxybenzaldehyd ‘H NMR (CDClj): 9,86 (s, ÍH), 8,03 (d, ÍH), 7,26-7,78 (m,7H), 6,94- 7,18 (m, 3H), 6,22 (dd, ÍH), 4,38 (s, 2H), 4,04 (q,2H), 3,91 (s, 3H), 1,27 (t, 3H)
'Sd
967 i H,C i 1 O ) H,C x> l-Eťhyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-5 -yl] methyl}-N,N-dimethyllH-benzimidazol-5-karboxamid Ή NMR (CDClj): 7,78 (s, ÍH), 7,63 (s, ÍH), 7,10-7,48 (m, 6H), 6,18 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,22 (t, 3H)
968 «-Z* γ H,C Us; ____ Ty y H»C . 5-(3,5-Dimethylizoxazol4-yl)-l-ethyl-2-{[l-(3fluorfenyl)- lH-pyrazol-5yl]methyl}-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDClj): 7,62- 7,64 (m, 2H), 7,25- 7,50 (m, 4H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,21 (d, ÍH), 4,36 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,26 (t, 3H)
969 Y H,C On i α 5-Brom-2-{[l-(3-chlorfenyl)- lH-pyrazol-5 -yl] methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDClj): 7,87 (d, ÍH), 7,63 (d, ÍH), 7,50 (m, ÍH), 7,35 - 7,42 (m, 4H), 7,18 (d, ÍH), 6,18 (d, ÍH), 4,31 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 1,21 (t, 3H)
970 Q ; X, 2-{[l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyí}l-ethyl-5-(5-pyridin-4-yl1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 1Hbenzimidazol Dihydrochlorid 'H NMR (d^ DMSO): 8,98 (2H, m), 8,43 (ÍH, s), 8,35 (2H, m), 8,19 (ÍH, d), 7,99 (ÍH, d), 7,75 (ÍH, d), 7,59 - 7,56 (ÍH, m), 7,50 - 7,41 (2H, m), 6,49 (ÍH, s), 4,58 (2H, s), 4,30 (2H, q), 1,19 (3H, t) 484,5 [M+l]
971 Ty tt,C κ (lE)-l-(2-{[l-(3-Chlor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-l-ethyl-lH- benzimidazol-5-yl)- eťhanonoxim *H NMR (CDClj): 10,92 (široký s, ÍH), 8,58 (s, ÍH), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,29 (d, ÍH), 6,20 (d, ÍH), 4,36 (s, 2H), 3,97 (q, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,21 (t, 3H)
972 ! HA_ ! Η,Υ TV ) H,C XV (lE)-l-(2-{[l-(3-Chlorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5 -yl)ethanon-Oethyloxim Syn a anti ‘H NMR (CDClj): 7,95 (d, 1H+H1), 7,73 (dd, 1H+H1), 7,63 (d, 1H+H1), 7,44 (m, 1H+H1), 7,24-7,33 (m, 3H+H1), [6,18 (d, 1H+H1), 7,13 (d, 1H+H1)], 4,33 (s, 2H), [4,26 (q, 2H), 4,13 (q, 2H1)], 3,98 (q, 2H+2H1), [2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H1)], [1,35 (t, 3H), 1,28 (t, 3H1)], 1,22 (t, 3H+H1)]
973 A°~n - HjC II i hY Αχ rv 3 Η,Ο Λ j (lE)-l-(2-{[l-(3-Chlorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl] methyl}-1 -ethyl- lH-benzimidazol-5-yl)ethanon-0(terc-butyl)oxim Syn a anti *H NMR (CDClj): 8,00 (d, 1H+H1), 7,75 (dd, 1H+H1), 7.63 (d, 1H+H1), 7.27 (d, 1H+H1), 7,38 - 7,40 (m, 3H+H1), 6,20 (d, 1H), [6,18 (d,lH)], 4,32 (s, 2H+H1), 3,99 (q, 2H+H1), 2.28 (s, 3H), [2,27 (s, 3H1]), 1,37 (s,9H), [1,32 (s, 9H1)], 1,22 (t, 3H, t3H)
237
Φ · • φ φφφ· φ
• φφ ·
974 Αχ η,ΑΑ^· γ- \\Λν' ύ Λ α ΡΛα (lE)-l-(2-{[l-(3-Chlor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-l-ethyl-lH-beiiz- imidazol-5 -yl)ethanon-O- tetrahydro-2H-pyran-2- yloxim ‘H NMR (CDC13): 7,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 7,40 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,85 - 4,02 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 1,62 1,92 (m, 4H), 1,22 (t, 3H)
975 ν=χ χ^α.—\ - Ρ ά. (l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl] methyl} - lH-benzimidazol5-yl)acetonitril 7,66 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,24 - 7,49 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 6,17 (d,lH), 4,34 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,22 (t, 3H)
976 : ν> Ο- l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-5-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH-benzimidazol *H NMR (de DMSO): 8,17 (lH,s), 8,04-7,98 (2H,m), 7,71 (1H, d), 7,55 - 7,50 (2H, m), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,29 - 7,24 (1H, m), 6,40 (1H, d), 4,77 (2H, s), 4,36 (2H, q), 2,58 (3H, s), 1,24 (3H, t) 403,6 [M+1]
977 by l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-5-(5-methyl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH- benzimidazol ‘H NMR (CD3OD): 8,79 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, H), 7,46 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,24 (t, 3H)
978 ΐ ο oyV H,ď l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5 -yl] methyl}-lH-imidazo[4,5c]pyridin ‘H NMR (CD3OD): 8,79 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (d,H), 7,46 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,16 -7,20 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,55 (s,2H), 4,20 (q,2H), 1,24 (t, 3H)
979 Χ'Χ ρ V yJuF l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-lH-benzimidazol- 6-karbonitril
980 Ρ Ος l-(l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-lH-benzimidazol- 5-yl)propan-l-on
981 U. cró ρ 2-{[l-(3-Fluorfenyl)-lH- pyrazol-5-yl]methyl}-l-(2- methoxyethyl)-lH-benz- imidazol-5-karbonitril
982 C! -py, 'θ—CH, 2-{[l-(3-Fluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-l-(3methoxypropyl)- lH-benzimidazol-5-karbonitril 390,1 [M+1]; 388,3 [M-1]
• ·
238
983 Υ 1 -(2-Kyanoethyl)-2-{ [1-(3 fluorfenyl)-lH-pyrazol-5yl]methyl}-lH-benzimidazol-5-karbonitril 371,3 [M+1]
984 V-Ο /^Ν H,ď l-Ethyl-5-(5-ethyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)-l-{ [l-(3fluorfenyl)-lH-pyrazol-5 yl]methyl}-lH-benzimidazol Ή NMR (dg DMSO): 8,17 (1H, s), 8,01 - 7,94 (2H, m), 7,71 (1H,S), 7,53-7,51 (2H, m), 7,44 - 7,42 (1H, m), 7,28 - 7,24 (1H, m), 6,39 (1H, s), 4,73 (2H, s), 4,33 (1H, q), 2,94 (2H, q), 1,32 (3H, t), 1,23 (3H, t) 417,5 [M+1]
985 !«Λ ! ΝΓ-ο ' ^Υ 0-ρ 5-(l-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl]methyl}-lH-benzimidazol5-yl)-l,3,4-oxadiazol-2amin JH NMR (dg DMSO): 8,17 (1H, s), 8,01-7,94 (2H,m), 7,71 (1H, s), 7,53 - 7,51 (2H, m), 7,44 - 7,42 (1H, m), 7,28 - 7,24 (1H, m), 6,39 (1H, s), 4,73 (2H, s), 4,33 (2H, q), 2,94 (2H, q), 1,32 (3H, t), 1,23 (3H, t) 417,5 [M+1]
986 Υά’ 2-[[l-(2,5-Difluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl](hydro- xy)methyl]-l-ethyl-lH- benzimidazol-5-karbonitril ‘H NMR (CDCb): 7,93 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,98 (široký s, 1H), 4,04 (q, 2H), 1,21 (ζ 3H)
987 l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-lH-imidazo[4,5- bjpyridin 322.3 [M+1]; 320.3 [M-1]
988 γγ 2-[[l-(2,5-Difluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl](fluor)- methyl]-l-eťhyl-lH-benz- imidazol-5-karbonitril ‘H NMR (CDC13): 8,07 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,11 7,23 (m, 3H), 6,85 [d, 1H, J(H,F) = 47,4], 6,50 (t,lH), 4,27 (m, 2H), 1,36 (ζ 3H)
989 Q ; Cf \ ΝΪίί|^ίΥ^ί^ 7 H i l-Eťhyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- meťhyl}-5-(5-pyridin-3-yl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH- benzimidazol ‘HNMR(dgDMSO): 9,41 (1H, s), 8,88 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,25 (lH,d), 8,10 (lH,d), 7,817,72 (2H, m), 7,55 - 7,46 (3H,m), 7,30-7,26 (1H, m), 6,43 (1H, s), 4,84 (2H, s), 4,40 (2H, q), 1,27 (3H, t)
990 0 0 YY i H,C F l-Ethyl-2-[[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-5-izoxazol-5-yl- ÍH-benzimidazol ‘H NMR (CDCI3): 8,30 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 - 7,50 (m,2H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 1,25 (t, 3H)
239
991 ρ l-Ethyl-2-[[l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl] (hydroxy)methyl]-lHbenzimidazol-5-karbonitxil Ή NMR (CDCb): 8,02 (dd, 1H), 7,47 - 7,62 (m, 5H), 7,39 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,12(d,lH), 6,00 (s, 1H), 5,05 (široký s, 1H), 3,83 (q, 2H), 1,08 (t, 3H)
992 i ν=Υρν\ >0^ Ρύ l-Ethyl-2-{fluor[l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-karbonitril ‘HNMR (CDCb): 8,12 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,31-7,39 (m,2H), 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, JH,F = 46,8 MZ), 4,39 (m, 2H), 1,43 (t, 3H)
993 χχ Methyl-5-[(5-kyan-l-etbyllH-benzimidazol-2-yl)oxy] -1 -(3 -fluorfenyl)- 1Hpyrazol-4-karboxylát 406,3 [M+1]
994 2-[[l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl](difluor)methyl]-l-ethyl-lHbenzimidazol-5 -karboni trii ‘HNMR (CDCb): 8,09 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,96 7,18 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,38 (ζ 2H)
995 XV'F Vrp x H,C l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-6-(l,3,4-oxadia- zol-2-yl)-lH-benzimidazol 389,2 [M+1]
996 pXXX Ρ' ν-ν ) H.C l-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- metbyl}-6-(5-methyl- l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lH- benzimidazol 403,3 [M+1]
997 ΟΆ c. ά, H,C l-(2-{ [l-(3-Fluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]metbyl}lH-benzimidazol-l-yl)aceton 349,3 [M+1]; 347,2 [M-l]
998 'pi 2-{Difluor[l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl] metbyl}-l-ethyl-lH-benzimidazol-5 -karbonitril ‘H NMR (CDCb): 8,078 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,13 7,28 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,39 (ζ 3H)
999 co-S S Ů, Έ 2-{ [ 1 -(3 -Fluorfenyl)- 1Hpyrazol-5-yl]methyl}-l-(3fluorpropyl)- lH-benzimidazol 353.2 [M+1]; 351.2 [M-l]
• a • 9 ΦΦΦΦ
240 • Φ Φ φ • · φ φ
ΦΦΦΦ 4 • Φ Φ Φ Φ »Φ ΦΦ
1000 l-(2-Fluorethyl)-2-{ [1-(3fluorfenyl)-lH-pyrazol-5yl]methyl}-lH-benzimidazol 339,2 [M+1]
ό Υ
1001 py-y vy* X 4-(2-( [l-(3-Fluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}lH-benzimidazol-1 -yl)butannitril 360.2 [M+1]; 358.3 [M-l]
1002 ; AÍTp X Η,ο': l-(l-Ethyl-2-([l-(3-fluorfenyl)-1 H-pyrazol-5 -yl] methyl}-lH-benzimidazol5-yl)-2,2,2-trifluorethanon 417,2 [M+1]
1003 κ 1-(2-( [l-(3-Chlorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl }1 -ethyl- lH-benzimidazol5-yl)-2,2,2-trifluorethanon
1004 ΥννΜ Μ 5-Chlor-2-[[l-(2,5-Difluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl](difluor)methyl] -1 -ethyllH-benzimidazol
1005 Υζ-'Χ Y ο ο X , > ο ť* η Μ (lE)-l-(l-Ethyl-2-([l-(3- fluorfenyl)-lH-pyrazol-5- yl]methyl}-lH-benzimid- azol-5-yl)ethanon-0-(2- ethoxyethyl)oxim ‘HNMR óppm (CDC13): 7,95 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,11-7,3 l(m,4H), 6,18 (d, 1H), 4,34- 4,37 (m, 4H), 3,98 (q, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,18 -1,26 (m, 6H)
1006 ! οΥΥΥ Xch, Η»° ο l-Ethyl-2-([l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-N,N-dimethyl- lH-benzimidazol-6-kar- boxamid *Η NMR óppm (CDC13): 7,72 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,40 - 7,49 (m, 2H), 7,24 7,34 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,23 (t, 3H)
1007 γΥ ύ ί Ν Μ 3-Ethyl-2-([l-(3-fluor- fenyl)-lH-pyrazol-5-yl]- methyl}-3H-imidazo[4,5- b]pyridin
1008 <γ:Υ'< X Μ <Χ 1 ί F 2- {[l-(2,5-Difluorfenyl)lH-pyrazol-5-yl]methyl}- 3- ethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin *H NMR (CDCI3): 8,19 (1H, d), 7,61 (lH,d), 7,48-7,44 (1H, m), 7,28 - 7,13 (4H, m), 6,14 (lH,m), 4,44 (2H,s), 3,93 (2H, q), 1,17 (3H, t) 356,2 [M+1]
·· ···· • ♦ · · « • · · ♦ « * · « « · « « * · · · φ * ♦♦ ♦♦ ♦*
241
1009 i ? Ο óPO Η,Ο 4-Chlor-1 -ethyl-2-{ [ 1 -(3 fluorfenyl)-lH-pyrazol-5yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin 1H NMR (CDCb): 8,19 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,48 - 7,44 (1H, m), 7,28-7,13 (4H,m), 6,14 (1H, m), 4,44 (2H, s), 3,93 (2H, q), 1,17 (3H, t) 356,2 [M+l]
1010 TA—N V/1 ,Η.<\ ± JT >_/ V5 θΛΛγ vVF h/ 3 -Ethyl-2-{ [ l-(3 -fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-5-methoxy-3Himidazo[4,5-b]pyridin 392,3 [M+l]
1011 ! CXvA' Λ- T 2-{[l-(3-Fluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-3 izopropyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin
1012 f Nv V03n Ά l-(Cyklopropylmethyl)-2{[l-(2,5-difluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl] methyl}-1Himidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCls): 0,22 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 3,84 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 7,13 - 7,25 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 8,52 (d, 1H) 366 [M+l]
1013 'AV~PN 1 -(Cyklopropylmethyl)-2{[ 1 -(3 -fluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl]methyl}-lHimidazo[4,5-b]pyridin H-l NMR (CDCls): 0,22 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 3,84 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 7,13 - 7,25 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 8,52 (d,lH) 366 [M+l]
1014 <Ά—-N ííX fi A b—fí ί $ / 1 h3cz fA/ 2-{[l-(2,5-(Difluorfenyl)- lH-pyrazol-5-yl]methyl}- l-propyl-lH-imidazo[4,5- b]pyridin H-l NMR (CDCls): 0,82 (t, 3H), 1,62 (h, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,05- 7,25 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,53 (d, 1H) 354 [M+l]
1015 I A CH3 2-{[l-(3-Fluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl }-3 propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDCls) 8,43 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,l Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,23 7,34 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,31 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,60 (S,2H), 4,03 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, m/z 366,2 [M+l]
1016 XpvA c N ) / A 2-{ [l-(3-Fluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl}-5methyl-3 -propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin (CDCls) 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,01 (ζ J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H) m/z 350,3 [M+l]
·· ··♦·
242 • · 9
9 9 • · 9
9 9 9 •9 99
1017 V γ. 3-Ethyl-2-({ l-[3-(trifluormethyl)fenyl] -lH-pyrazol5-yl}methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (CDC13) 8,36 (dd, J = 4,8,1,3 Hz, IH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, IH), 7,78 (m, IH), 7,56-7,72 (m,4H), 7,22 (dd, J = 8,l, 4,8 Hz, IH), 6,29 (d, J= 1,5 Hz, IH), 4,36 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2Hz,2H), 1,27 (t, J = 7,2Hz, 3H) m/z 372,2 [M+1]
1018 3-Ethyl-2-{[l-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5 -yl] methyl}-5-methyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin (CDCI3) 7,85 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,64 (d, J= 1,8 Hz, IH), 7,44 (m, IH), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,13 (m, IH), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,21 (d,J = 1,5 Hz, IH), 4,33 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,3 Hz, IH), 2,65 (s, 3H), 1,25 (t,J= 7,3 Hz, 3H) m/z 336,2 [M+1]
1019 ,χγν V ΑΎ °π. Γ |[ ΑχΑρ 3-Ethyl-2-{[l-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-pyrazol5-yl]methyl}-5-methyl3H-imidazo[4,5-b]pyridin m/z 337,2 [M+1]
1020 ΥΥΫ cn, As, Sl/Sp 8-{ [l-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-2,9-dimethyl-9Hpurin (CDCb) 8,81 (s, IH), 7,87 (m, 2H), 7,69 (d, IH), 6,67 (dd, IH), 6,33 (s, IH), 4,86 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H)
1021 1 3C \ T ' CH, 1 2-{ [l-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-l,6-dimethyl-lHimidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,82 (s, IH), 7,88 (m, IH), 7,84 (m, IH), 7,67 (s, IH), 7,11 (s, IH), 6,69 (m, IH), 6,27 (s, IH), 4,85 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) m/z 323 [M+1]
1022 L ]L / -n «ΑΑ Ϊ *· a 8-{[l-(3-Fluorfenyl)-lHpyrazol-5-yl]methyl} -2,9dimethyl-9H-purin (CDCI3) 8,90 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,42 (m, IH), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, IH), 6,16 (d, IH), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,78 (s, 3H)
1023 ·, γ, h í τ \ A1? 1 F CH. Vn 2-{[l-(3-Fluorfenyl)-lH- pyrazol-5-yl]methyl}-6- (trifluormethyl)-lH-benz- imidazol (CDCI3) 7,79 (d, IH), 7,59 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,16 (m, IH), 6,12 (d, IH), 4,38 (s, 2H), 3,61 (s, 3H)
1024 F ' ΓΎν y ΑήΥ H,C YN 9-Ethyl-8-[{l-(6-fluorpyridin-2-yl)- lH-pyrazol5 -yljraethyl} -2-methyl9H-purin (CDCb) 8,82 (s, IH), 7,88 (m, IH), 7,83 (q, IH), 7,69 (d, IH), 6,69 (m, IH), 6,35 (s, IH), 4,95 (s, 2H), 4,44 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,52 (t, 3H)
φ φ
ΦΦΦΦ φ φφφ φ
φ
243 φφ
1025 / Χν 0Λ F 3-Ethyl-2-{[l-(6-fluor- pyridin-2-yl)-lH-pyrazol- 5-yl]methyl}-3H-imid- azol[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,78 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3,9Hz, 1H), 7,83 7,89 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,9Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,81 (s,2H), 4,39 (q, J=5,4Hz,2H), 1,49 (t, 1=5,4 Hz, 3H) m/z 323 [M+1]
1026 η,οΑΑν'Χ ! H,C l-Eťhyl-2-{[l-(3-fluor- pyridin-2-yl)-lH-pyrazol5 -yl]methyl} -6 -methyllH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,82 (s, 1H), 8,28 (široký d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, 1=1,6 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (q, I = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
1027 σ' 2-{ [l-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl} -3 -methyl-3H-imidazol[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,78 (široký s, 1H), 8,38 (široký s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (široký s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,69 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,88 (s, 3H) m/z 309,2 [M+1]
1028 6-Ethyl-2-{[l-(3-fluor- pyridin-2-yl)-lH-pyrazol- 5-yl]methyl}-l-methyl- lH-imidazol[4,5-c]pyridin (CDCI3) 8,86 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,94 (q, 1 = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H m/z 337 [M+1]
1029 Ρ'νρ_ Η,σΑΛΥ V* 1 CHj 2-{ [l-(6-Fluorpyridin-2yl)-lH-pyrazol-5-yl]meťhyl} -3,5-dimethyl-3Himidazo[4,5Jpyridin (CDCb) 8,86 (s, 1H), 8,30 (d, 1 = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,94 (q, I = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
1030 ί»χ-Λ_ Ο '' L 1L / \ >=ν ί ' Η ' / \χί·Ν ί H,C 1- Ethyl-2-{[l-(l,3-thiazol- 2- yl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl} - lH-imidazo [4,5-c] pyridin (CDCb) 9,00 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,25 (q,2H), 1,36 (t, 3H)
1031 σχ β :> & l-Ethyl-2-{ 1-(1-(1,3-thiazol-2-yl)-lH-pyrazol-5-yl]etb.yl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCI3) 9,05 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,85 (q, 1H), 4,19 (q, 2H), 1,85 (d, 3H), 1,29 (t, 3H)
1032 ! zvyk/ F CH, 1- Ethyl-2-{[l-(l,3-thiazol- 2- yl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CD3OD) 8,7 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, 1= 3,6 Hz, 1H), 7,21 (d, 1 = 3,6 Hz, 1H), 7,21 (d, I = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,01 (s,2H), 4,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (t, I = 7,2 Hz, 3H)
·· 0000 • · • 0 0 · ·
244
1033 iiA Ά^Α A-N Y > s/ 3-Ethyl-2-{ [l-(l,3-thiazol2-yl)-lH-pyrazol-5-yl]methyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (CD3OD) 9,42 (s, IH), 8,44 (d, J = 6,6 Hz, IH), 7,9 (d, J = 6,3 Hz, IH), 7,7 (s, IH), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, IH), 6,63 (s, IH), 5,09 (s, 2H), 4,68 (q,J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (t,J= 7,5 Hz, 3H) m/z 311 [M+1]
·· ····
245
TABULKA 8
Sl. č. Struktura Název IUPAC NMR MS (m/z)
1035 .CH, Pp Pa . CH, 6-Chlor-2-[(4-methyl-2fenyl- lH-imidazol-Ι -yl)methyl]-l-propyl-lH-benzimidazol ‘H NMR (CDC13): 7,62- 7,71 (m, 3H), 7,45 - 7,53 (m, 3H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 6,74 (q, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,59 (ζ 2H), 2,21 (d, 3H), 1,37 (m, 2H), 0,70 (t, 3H)
1036 CH, p 2-[(4-Methyl-2-fenyl-lH- imidazol-l-yl)methyl]-l- propyl-lH-benzimidazol Ή NMR (CDCI3): 7,80 (m, 1H), 7,25 - 7,67 (m, 8H), 6,74 (q, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 2,20 (d, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,69 (t, 3H)
1037 CH, 6-Chlor-2-{[4-chlor-2-(3- fluorfenyl)-lH-imidazol-l- yl]methyl}-l-propyl-lH- benzimidazol Ή NMR (CDCI3): 7,70 (d, 1H), 7,37 - 7,50 (m, 3H), 7,17-7,32 (m,3H), 6,96 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,77 (t, 3H)
1038 CH, 2-[(4-Methyl-2-fenyl-lHimidazol-1 -yl)methyl] -3 propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin *H NMR (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,63 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 6,77 (q, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,23 (d, 3H), 1,46 (m, 2H), 0,73 (t, 3H)
1039 CH, p CH, 3 -Ethyl-2-{ [2-(3 -fluorfenyl)-4-methyl-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3Himidazo[4,5-b]pyridin ‘H NMR (CDCI3): 8,39 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,38 7,50 (m, 3H), 7,12 - 7,29 (m, 2H), 6,77 (q, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,98 (q, 2H), 2,22 (d, 3H), 1,08 (t, 3H)
1040 P H,C 2-{ [2-(3 -Fluorfenyl)-4-methyl-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
1041 p 1 F ' P|A 1 H,C 2-{ [2-(2,5-Difluorfenyl)-4methyl-lH-imidazol-l-yl]methyl}-3 -methyl-3Himidazo[4,5-b]pyridm
1042 F pr 3 -(Cyklopropylmethyl)-2{[2-(2,5-difluorfenyl)-4methyl- lH-imidazol-1 -yl] meťhyl}-3H-imidazo[4,5b]pyridin 'H NMR (CDCI3): 8,38 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15- 7,27 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 2,22 (d, 3H), 0,75 (m, 1H), 0,39 - 0,44 (m, 2H), 0,23 - 0,28 (m, 2H)
1043 W~f ? v l-Ethyl-2-{[2-(3-fluorfenyl)-4-meťhyl- lH-imidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol-5-karbonitril m/z 360 [M+1]
• · φφφφ
246 • φφ φ φ φ φ · ♦ · φφφ ΦΦ· φφφφφ φφ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφφ φφ φφ
1044 'Υ Ο- l-Ethyl-2-{ [2-(3-fluorfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol-5-karbonitril m/z 360 [M+1]
1045 αρΡ 1 5γΝ 2-[(2-Methyl-4-fenyl-l,3- thiazol-5-yl)methyl]-l-pro- pyl-lH-imidazo[4,5-c]- pyridin (CDC13) 9,06 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,54 (s,2H), 3,77 (t, J = 7,6 Hz), 2,68 (s, 3H) m/z 349 [M+1]
1046 Α χίΥ 5-Brom-1 -ethyl-2-} [3 -(3 fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl] methyl} - lH-benzimidazol 401,0 [M+1]
1047 > ν° 5-Brom-l-ethyl-2-{ [5-(3fluorfenyl)izoxazol-4-yl] methyl}-lH-benzimidazol (CDC13) 8,40 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,31-7,52 (m,4H), 7,18-7,22 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,04 (q,2H), 1,18 (t, 3H)
1048 γχκΑ > γν 5-Brom-l-ethyl-2-{ [5-(3fluorfenyl)-l -methyl-lHpyrazol-4-yl]methyl}-lHbenzimidazol (CDCb) 7,81 (s, 1H), 7,38 7,45 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,00 -7,18 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,15 (t, 3H)
1049 > ρ 5 -Brom-1 -ethyl-2-{ [3 -(3 fluorfenyl)-l-methyl-lHpyrazol-4-yl]methyl}-lHbenzimidazol (CDCI3) 7,88 (s, 1H), 7,27 7,42 (m, 4H), 7,00-7,20 (m, 3H), 4,21 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,15 (t, 3H)
1050 ) S^N 5-Brom-l-ethyl-2-{ [4-(3 fluorfenyl)-1,3-thiazol-5yl]methyl}-lH-benzimidazol (CDCU) 8,78 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 -.7,48 (m, 4H), 7,11-7,19 (m,2H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (q, 2H), 1,12 (ζ 3H)
1051 F ? V l-Ethyl-2-{[4-(6-fluor- pyridin-2-yl)-l,3-thiazol-5- yl]methyl}-6-methyl-lH- imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,92 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,28 (s,2H), 4,32 (q, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,32 (t, 3H)
1052 F T> N F 2-{ [3,5-Bis(3 -fluorfenyl)izoxazol-4-yl]methyl}-lethyl-6-(trifluonnethyl)lH-benzimidazol 1 m/z 484 [M+1]
·* • · ···· · • · · ♦ ·« ··
247
1053 / 2-(2,4 -Bi-1,3 -thiazol-5 '- ylmethyl)-l-ethyl-lH- imidazo[4,5-c]pyridin (CDC13) 9,05 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,35 (s,2H), 4,26 (q, 2H), 1,25 (t, 3H)
1054 γτυ Ρ ) Οι fAf 1- Ethyl-2-{ [2-(1,3-ťhiazol- 2- yl)-4-(trifluormethyl)lH-imidazol-l-yl]methyl}lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCb) 9,10 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z 379 [M+l]
1055 2 γ 3-Ethyl-6-izopropyl-2-{ [2- (l,3-thiazol-2-yl)-4-(tri- fluormethyl)-lH-imidazol- l-yl]methyl}-3H-imid- azo[4,5-c]pyridin (CDC13) 8,75 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,9Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,6Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,21 (sept, J= 6,9 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz m/z 421 [M+l]
1056 νγρ ' ./ Υ/Ν fAf Γ l-Ethyl-6-izopropyl-2-{ [2(1,3 -ťhiazol-2-yl)-4-(trifluormeťhyl)- lH-imidazoll-yl]methyl}-lH-imidazo[4,5-c]pyridin (CDCb) 9,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,48 (d,J = 3,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,34 (s,2H), 4,28 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (sept, J - 6,9 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, m/z 421 [M+l]
• · ·· ···· • · • · • · ·
248
Příprava radioznačené sondy sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se připraví jako radioznačené sondy tak, že se jejich příprava provede za použití prekurzorů, obsahujících alespoň jeden atom, který je radioizotopem. Radioizotop se výhodně vybere z alespoň jednoho uhlíku (výhodně 14C) , vodíku (výhodně 3H) , síry (výhodně (35S) nebo jodu (výhodně 125I). Takové radioznačené sondy jsou obvykle syntetizovány dodavateli, specializujícími se na zákaznickou syntézu radioznačených sond. Takové dodavatele zahrnují společnosti jako Amersham Corporation, Arlington Heigts IL; Cambridge Isotope Laboratories, lne. Andover, MA; SRI International Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, lne., St Louis, MO; a Moravek Biochemicals lne., Brea, CA.
Tritiem značené sondové sloučeniny se také obvykle připraví katalyticky přes platinou katalyzovanou výměnu v tritiované kyselině octové, kyselinou katalyzovanou výměnu v tritiované kyselině trifluoroctové nebo heterogenně katalyzovanou výměnu s plynným tritiem. Takové přípravky také připraví na zakázku dodavatelé uvedení v předchozím odstavci za použití sloučenin podle vynálezu jako substrátu. Dále, některé prekurzory mohou být podrobeny výměně ťritium-halogen s plynným tritiem, redukcí nenasycených vazeb plynným tritiem nebo redukcí borotritidem, jak to je vhodné.
Příklad 52
Receptorová autoradiografie
Receptorová autoradiografie (receptorové mapování) se provede in vitro, jak popsal Kuhar v sekcích 8.1.1 až 8.1.9 v Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, • · • · • » · • · • · ···· ·
249 • ··
New York, používající radioznačená sloučeniny podle vynálezu, připravené jak je popsáno v předchozím příkladu.
Příklad 53
Vazebná zkouška
Vysoká afinita a vysoká selektivita sloučenin podle vynálezu vůči benzodiazepinovému místu receptorů GABAa je potvrzena za použití vazebné zkoušky, kterou popsali Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838-9842 a J. Neurosci.
1983; 3: 433-440) .
Krysí kortikální tkáň se vyřízne a homogenizuje se v 25 objemech (hmotnost/objem) pufru A (0,05 M Tris HCl pufr, pH 7,4 při 4 °C). Tkáňový homogenát se centrifuguje za chlazení (4 °C) při 20 000 x g po dobu 20 minut. Supernatant se dekantuje, peleta se znovu homogenizuje ve stejném objemu pufru a centrifuguje se opět při 20 000 x g. Supernatant tohoto centrifugačního stupně se dekantuje a peleta se přes noc uchová při -20 °C. Potom se peleta nechá roztát a znovu se suspenduje v 25 objemech pufru A (původní hmotnost/objem), centrifuguje se při 20 000 x g a supernatant se dekantuje.
Tento stupeň se ještě jednou opakuje. Peleta se nakonec znovu suspenduje v 50 objemech pufru A.
Inkubační směsi obsahující 100 μΐ tkáňového homogenátu,
100 μΐ radioligandu (0,5 nM 3H-Rol5-1788 [3H-Flumaženil] o specifické aktivitě 80 Ci/mmol) a testovanou sloučeninu nebo kontrolu (viz dále) se upraví pufrem A na celkový objem 500 μΐ. Inkubace se provádějí 30 minut při 4 °C a potom se vzniklé směsi rychle filtrují přes filtry Whatman GFB za účelem oddělení volného a vázaného ligandu. Filtry se promyjí dvakrát čerstvým pufrem A a radioaktivita se stanoví v kapalinovém scintilační sčítači. Nespecifická vazba (kontrola) se stanoví ·· ···· • · ···· ·
250 ·· · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· náhradou 3H Rol5-1788 s 10 μΜ diazepamu (Research Biochemicals International, Natick, MA) . Data získaná ve třech stanoveních se zprůměrují a vypočítá se procentická inhibice celkové specifické vazby. Celková specifická vazba představuje rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby.
Kompetiční vazebná křivka se získá s až 11 body v rozpětí koncentrací sloučeniny v rozsahu 10'13 až 10-5 na křivku podle metody popsané shora pro určení procentové inhibice. Hodnoty Ki se počítají podle Cheng-Prussofovy rovnice. Každá ze sloučenin uvedených v tabulkách 6 až 8 byla testována podle této zkoušky a bylo zjištěno, že mají hodnoty K± menší 4 μΜ. Výhodné sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnoty K± menší než 100 nM a výhodnější sloučeniny podle vynálezu mají hodnoty Ki menší než 10 nM.
Příklad 54
Elektrofyziologie
Následující zkouška se provede za účelem určení, zda sloučenina podle vynálezu působí jako agonista, antagonista nebo inverzní agonista v benzodiazepinovém místě receptoru GABAa.
Zkoušky se provádějí jak se popisuje ve White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316) a White, Gurley, Hartnett, Stirling a Georgy (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) s modifikacemi. Elektrofyziologické záznamy se provádějí použitím techniky s napěťovými svorkami dvou elektrod při membráně udržující potenciál -70 V. Oocyty Xenopus Laevis se enzymaticky izolují a naplní se nepolyadenylovanou cRNA smíchanou v poměru 4:1:4 pro podjednotky α, β a γ. Z devíti kombinací podjednotek α, β a γ popsaných Whitem a kol. jsou výhodné kombinace αιβ2γζ, 0^3/2, 0ί3β3Ϊ2 a α5β3γ2. Výhodněji jsou všechny podjednotky cRNA v každé kombinaci lidské kolony nebo všechny jsou krysí kolony.
• 0 0 0 0 000 0000 0 000000 0
000 0000 • 00000 00 00
251
Sekvence každé z těchto podjednotek je dostupná z GENBANK-y, například lidská cti, GENBANK přírůstkové číslo X14766; lidská a2, GENBANK přírůstkové číslo A28100; lidská a3, GENBANK přírůstkové číslo A28102; lidská a3, GENBANK přírůstkové číslo 28104; lidská β2, GENBANK přírůstkové číslo NM 021911; lidská β3, GENBANK přírůstkové číslo M8219 a přírůstkové číslo Z20136; lidská γ2, GENBANK přírůstkové číslo X15376; krysí aír GENBANK přírůstkové číslo L08490; krysí ot2, GENBANK přírůstkové číslo L08491; krysí a3, GENBANK přírůstkové číslo L08492; krysí ct5, GENBANK přírůstkové číslo L08494; krysí β2, GENBANK přírůstkové číslo X15467, krysí β3, GENBANK přírůstkové číslo X15468; krysí γ2, GENBANK přírůstkové číslo L08497. Pro každou kombinaci podjednotek se vloží množství, které je dostatečné pro amplitud proudu větších než 10 nA, když se použije 1 μΜ GABA.
Sloučeniny se vyhodnocují proti koncentraci GABA, která vyvolá méně než 10 % maximálního proudu vyvolatelného pomocí GABA (například 1 μΜ - 9 μΜ). Každý oocyt se vystaví zvýšeným koncentracím sloučeniny, aby se vyhodnotil vztah koncentrace/účinek. Účinnost sloučeniny se vyjádří jako procentuální změna amplitudy proudu: 100* ((Ic/I)-1), kde Ic je amplituda proudu vyvolaná GABA sledovaná v přítomnosti testované sloučeniny a I je amplituda proudu vyvolaná GABA sledovaná v nepřítomnosti sloučeniny.
Specifičnost sloučeniny pro benzodiazepinové místo se stanoví následným zhotovením křivky koncentrace/účinek. Po promytí oocytů postačující pro odstranění dříve použité sloučeniny se oocyt vystaví GABA + 1 μΜ Rol5-1788, potom se vystaví GABA + 1 μΜ Rol5-1788 + testovaná sloučenina. Procento změny přidáním sloučeniny se vypočítá jak je popsáno shora. Jakákoliv procentuální změna pozorovaná v přítomnosti RO151788 se odečítá od procentuálních změn amplitudy proudu pozorovaných v nepřítomnosti 1 μΜ Rol5-1788. Tyto čisté hodnoty
• · · ♦ · • · ·
252 se použijí pro výpočet průměrné účinnosti a hodnot ECSO standardními metodami. Pro vyhodnocení průměrné účinnosti a hodnot EC5o se vytvoří průměr údajů koncentrace/účinek napříč buňkami a upraví se na logaritmickou rovnici.
Je třeba uvést, že tento shora uvedený popis uvádí pouze výhodná provedení předkládaného vynálezu a že může být provedena řada modifikací, aniž by došlo k odchylkám od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu uvedeného v nárocích.
• · φ φφφ φ · φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ • φ · · φ ···· φ ·< φ φ φ» φ φ ·<· φ φ 253 PV

Claims (69)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl kde:
    Zi je dusík nebo CRx; z2 je dusík nebo CR2; z3 je dusík nebo CR3; Z4 je dusík nebo CR4;
    s podmínkou, že ne více než dvě skupiny Zi, Z2, Z3 a Z4 jsou dusík;
    Ri, R2, R3 a R4 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogenalkyl a halogenalkoxyskupina, ii) alkyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, (cykloalkyl) alkyl, -NH(Ri0), -N (R10) (Rn), hydroxyalkyl, aminoalkyl, (Ri0)NHalkyl-, (Ri0) (Rn) Nalkyl-, alkanoyl, alkoxykarbonyl, (heterocykloalkyl)alkyl, alkylsulfonyl, alkylthioskupina, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, kde Rio a Rn se nezávisle vyberou při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl a mono a dialkylaminoalkyl; a iii) skupina obecného vzorce
    254 kde G je vazba, alkyl, -0-, -C(=0)- nebo -CH2C(=O)- a
    Ra je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 kruh nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, iv) skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C-alkyl, a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl, heteroaryl a mono a dialkylaminoalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny a alkylové skupiny;
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, S02 nebo N-RD, kde RD je vodík, Ari, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo Arialkyl; kde Ari je aryl nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny a alkylové skupiny; a/nebo
    c) jeden nebo více substituentů R2o;
    v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=0)NHRe,
    -C(=0) NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(0)nNHRE, -S(O)nNRERF, « · « · ···· • · · · · · 9 9 9
    999999 99 999 · 9 • · ·«· 9 9 9 9
    9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    255
    -NHC(=O)RE, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -HC=N (alkoxyskupina) ,
    -HC=N(alkyl), -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE a -NRES(O)mRF, kde m je 0,
    1 nebo 2, a
    Re a Rf se nezávisle vyberou při každém výskytu z alkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, alkoxyskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, arylu, heteroarylu, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R30;
    R2o se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen; hydroxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; aminoskupina; alkyl; alkoxyskupina případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; cykloalkylalkoxyskupina; alkenyl; alkynyl; halogenalkyl; oxoskupina; halogenalkoxyskupina; mononebo dialkylaminoskupina; aminoalkyl; a mono- a dialkylaminoalkyl;
    R30 se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkyl, alkoxyskupina případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, oxoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aminoalkyl a mono- a dialkylaminoalkyl;
    R5 znamená atom vodíku nebo halogenalkyl; nebo
    R5 znamená alkyl, cykloalkyl nebo (cykloalkyl)alkyl, přičemž každý z nich může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a každý je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R30 nebo
    R5 znamená aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogenalkyl, aminoskupina, -NH(Rio), -N (Ri0) (Ru), karboxamidoskupina, (R10)NHkarbonyl, (Ri0) (Ru) Nkarbonyl, halogen, hydroxyskupina, • · · φ · • ·
    256 nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkyl, alkoxyskupina, případně substituována aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, cykloalkyl, cyklolalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, aminoalkyl a mono- nebo dialkylaminoalkyl;
    Q znamená -C(Rg) (R7) nebo kyslík, s podmínkou, že Q není kyslík, když X2 je dusík.
    R6 a R? znamenají nezávisle vodík, fluor nebo alkyl; skupina:
    představuje 5- až 7-členný heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh, obsahující až 4 heteroatomy, nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž uvedený 5 až 7 členný heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh je substituován na každém atomu uhlíku skupinou R a na každém atomu dusíku přístupném k substituci skupinou R', kde
    R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, aminoskupina, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, karboxamidoskupina a 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylu a alkoxyskupiny;
    R' se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří alkyl, vodík, cykloalkyl, cykloalkyl(alkyl) a 3až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, kde 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny jsou případně dále • · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 • ·
    4 4 4 « «
    257 substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylu a alkoxyskupiny;
    Xx a X2 nezávisle představují dusík, uhlík nebo CH;
    Y je dusík, kyslík, uhlík, -CH-, -CH2- nebo tato skupina není přítomná; a
    W znamená aryl nebo heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, C(=O)NRERE, -C(O)Re, -S(O)mRE a —ORE, kde R30 a RE mají význam definovaný shora a m je 0, 1 nebo 2.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    Ri, R2a R3 a R4 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Ci-C6)alkyl a halogen(CiC6) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, alkynyl, ( (C3-C8) cykloalkyl) (C1-C4) alkyl, -NH(Rio), -N (R10) (R11) , hydroxy (Ci-Ce) alkyl, amino (Ci~C6) alkyl, (R10) NH (Ci-Cg) alkyl-, (R10) (Rn) N (Οχ-Οβ) alkyl-, (Ci-Cg) alkanoyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl, (Ci-C6) alkylthio, mono- nebo di (Ci~C6) alkylaminokarbonyl, heterocykloalkyl, (heterocykloalkyl). (Ci-C6) alkyl, aryl a heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, kde Rxo a Rn se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkylalkyl, aryl, aryl (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkanoyl a mono a di (Ci-C6) alkylaminoalkyl; a iii) skupina obecného vzorce • · *· ···9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9
    258 kde G je (C^Cg) alkyl, -0-, -C (=0) - nebo -CH2C(=O)~ a
    RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 kruh nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý kruh obsahuje 3 až 8 atomů v kruhu a každý kruh obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, iv) skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C- (Ci-Cg) alkyl, a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (Ci-C6)alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8cykloalkyl) (C1-C4) alkyl, heterocykloalkyl, aryl, aryl (C1-C4) alkyl, (Ci~C6) alkanoyl, heteroaryl a mono a di (Ci-Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, (Ci-Cg)alkoxyskupiny a (Ci-Cs) alkylové skupiny; nebo RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10-členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, S02 a N-RD, kde RD je vodík, Ariz (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo Ari (Ci-C6) alkyl; kde Ari je aryl nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, (Ci-Cá) alkoxyskupiny a (Ci-C6) alkylové skupiny; a/nebo
    c) jeden nebo více substituentů R20;
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 · < · 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999999 9 9 999 9 9 9 9 ···»·«· • * · * ··· « · · » 0 0
    259
    v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE,
    -C(=NRE)RF, -HC-N-OH, -HC=N( (Ci-Cs) alkoxyskupina) , -HC=N(CXC6) alkyl, -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE a -NRES (O) mRF, kde m je 0, 1 nebo 2, a
    Re a Rf se nezávisle vyberou při každém výskytu z (Ci-C6)alkylu, (C3-C8) cykloalkylu, heterocykloalkylu, (Ci-Cg) alkoxyskupiny, mono- nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupiny, arylu a heteroarylu, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R30.
    R2o se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří: halogen; hydroxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; aminoskupina; (Ci~C6) alkyl; (Ci-Ce) alkoxyskupina, případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-Cs)alkylaminoskupinou; (C3-C8) cykloalkyl; (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C4) alkyl; (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C4) alkoxyskupina; (C2-C6) alkenyl;
    (C2-C6) alkynyl; halogen (Ci-C6) alkyl; halogen (Ci-C6) alkoxyskupina; oxoskupina; mono- a di (Ci-C6) alkylaminoskupina; amino (Ci-Cg) alkyl; a mono- a di (Ci-Cs) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
    R30 se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-Cg)alkylaminoskupinou, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C4) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C4) alkoxyskupina, heterocykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (CiC6) alkoxyskupina, oxoskupina, mono- a di (Οχ-Οβ) alkylaminoskupina, amino (Ci~C6) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino (Ci~C6) alkyl;
    R5 znamená atom vodíku nebo halogen (Ci^Cg) alkyl; nebo
    R5 znamená (Ci~C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl nebo (C3-C8)cykloalkyl (Ci-C4) alkyl, přičemž každý z nich může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a každý je případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami R30 nebo « ·
    260
    R5 znamená aryl, aryl (C1-C4) akyl, heteroaryl nebo heteroaryl (C1-C4) alkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen (Ci-C6) alkyl, aminoskupina, -NH(RX0),
    -N (R10) (Rn), karboxamidoskupina, NH (R10) karbonyl,
    N(Rio) (Rn) karbonyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxyskupina případně substituována aminoskupinou nebo mono- nebo di(Ci-C6)~ alkylaminoskupinou, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cyklolalkyl (CxC4) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkoxyskupina, heterocyklo (CxC4) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, halogen (Ci-C6) alkyl, amino (Ci-Cfí) alkyl a mono- nebo di (Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) alkyl;
    Q znamená -C(R6) (R7) nebo kyslík, s podmínkou, že Q není kyslík, když X2 je dusík;
    R6 a R7 znamenají nezávisle vodík, fluor nebo (Ci-C6) alkyl; skupina:
    představuje 5 až 7 členný heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh, obsahující až 4 heteroatomy, vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž uvedený heteroarylový nebo heterocykloalkylový kruh je substituován na každém atomu uhlíku skupinou R a na každém atomu dusíku přístupném k substituci skupinou R', kde
    R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, aminoskupina, (Ci~C6)alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalky(Ci-C4) alkyl, halogen (Ci~C6) alkyl, halogenalkoxyskupina, karboxamidoskupina a 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle *· ··· ·
    261 vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny;
    R' se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)~ cykloalky(C1-C4)alkyl a 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny;
    Xi, X2, W a Y mají význam definovaný v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, obecného vzorce kde Zi, Z2, Z3, Z4, R5, Q, Χχ, X2 a W mají význam definovaný v nároku 2;
    X3 a X4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří uhlík, CR, N, 0, S NH a N (Ci~Cg) alkyl; s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin Χχ, X2, X3 a X4 je uhlík nebo CR, kde
    R se nezávisle vybere při každém výskytu z vodíku, halogenu, aminoskupiny, (Ci-C6) alkylu, (Ci-C6) alkoxyskupiny, (C3-C8) cykloalkylu, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkylu, (C2-C6)alkenylu, (C2-C5) alkynylu, halogen (Ci-C6) alkylu, halogen (Ci~C6) alkoxyskupiny, karboxamidoskupiny a 3- až 7-členných karbocyklických nebo heterocyklických skupin, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a. (C1-C4) alkoxyskupiny.
    • · •«00 9 0 · 0 •0 0000
    262
    0 0 0
    0 0 0 0 0 « * 0 0 0
    00 00
  4. 4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4.
  5. 5. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, kde Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4.
  6. 6. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4.
  7. 7. Sloučenina nebo sůl podle nároku 6, kde X2 je uhlík; a Q je kyslík.
  8. 8. Sloučenina nebo sůl podle nároku 6, kde X2 je N; a Q je C(R6) (R7) .
  9. 9. Sloučenina nebo je C(R6) (R7) .
  10. 10. Sloučenina nebo N; a Q je C(R6) (R7) .
  11. 11. Sloučenina nebo uhlík;
    sůl podle nároku 6, sůl podle nároku 6, sůl a Q je C (R6) (R7) .
    podle nároku 6,
    Sloučenina nebo sůl podle nároku 6,
    Sloučenina nebo sůl podle nároku 6, kde X2 je uhlík; a Q kde Xi je uhlík; X2 je kde Xi je dusík; X2 je kde Q je C(R6) (R7) .
    obecného vzorce • 9 •9 · ·· 9 • * ·
    263 kde R, Ri, R2, R3< R4z Rďz Q a W mají význam definovaný v nároku
    6.
  12. 14. Sloučenina nebo sůl podle nároku 13, kde Q je C(R6) (R7) .
  13. 15. Sloučenina nebo sůl podle nároku 14, kde R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří:
    i) vodík, halogen, (Ci~C6) alkyl, ,(C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, halogen (Ci-C6)alkyl, halogen (Ci-Ce) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (Ci~C4) alkylu a (Ci~C4) alkoxyskupiny;
    Ri, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík,halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci~C6) alkyl, (Ci-Cé) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, (C2Cs) alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Ci-Ce) alkyl, halogen (CxΟε) alkoxyskupina, mono nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino(Ci~C6) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
    R5 znamená vodík, (Ci-Ce) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkyl(Ci~C6)alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
    Rs a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Ci~C6) alkyl; a
    W znamená fenyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl nebo pyrimidinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
  14. 16. Sloučenina nebo sůl podle nároku 14, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci-C2) alkyl;
    • · · ·« φ « « ···· • φφφ « · · • · · « » φ φ φ φφφ φ φ • φφφ «φφφ • * φφ» « φ φφ φφ
    264
    Ri, R3 a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci~C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cg) alkyl aminoskupina, amino (Ci-Ce) alkyl a mono- a di (Ci-Cs) alkylamino (Ci-Cg) alkyl;
    R5 znamená (Ci-C6) alkyl;
    Q je CH2; a
    W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R3q.
  15. 17. Sloučenina nebo sůl podle nároku 16, kde
    Ri, R3 a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, Cx~C2 alkylu a kyanoskupiny; a
    W je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2) halogenalkylu, (Ci~C2) alkylu a (Ci-C2) alkoxyskupiny .
  16. 18. Sloučenina nebo sůl podle nároku 17, kde W je 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridyl.
  17. 19. Sloučenina nebo sůl podle nároku 17, kde R, R4 a R4 jsou vodík.
  18. 20. Sloučenina nebo sůl podle nároku 17, kde Rs je ethyl nebo n-propyl.
    ♦ 0 ·· 000· n·
    0 0 0 0 0 4 • 0 0 0 • 0 0»
    265
  19. 21. Sloučenina nebo sůl podle nároku 17, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-C6) alkyl a halogen (Cx-Cg)alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C4) alkyl,
    -NH(Rio), -N(Rio) (Ru) , (Rio) NH (Ci~C6) alkyl, (Rio) (Ru) N (Ci-C6)alkyl, (heterocykloalkyl)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty R2o.
  20. 22. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 17, kde R2 je skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C- (Ci-Cg) alkyl a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci~C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Ce) alkynyl, (C3-C8)cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Ci-C4) alkyl; nebo
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, O, S, SO, SO2 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-Cg) alkyl;
    o) jeden nebo více substituentů R20.
  21. 23. Sloučenina nebo sůl podle nároku 17, kde R2 se vybere ze skupiny vzorce kde G je vazba nebo (Ci~C2) alkyl; a • · ·· t··· « « · ·· · ·«*«·» ·
    9 · · aromatický zavěšené nebo 1 nebo 2
    266
    RA je nasycený, částečně nenasycený nebo karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
  22. 24. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, ízoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
  23. 25. Sloučenina nebo sůl podle nároku 14, kde
    R se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci-C2) alkyl;
    Ri, R2 a R4 se zvolí ze nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci~Cs) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci~C6) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino(Ci-C6) alkyl;
    Rs znamená (Ci-C8) alkyl;
    Q je CH2; a
    W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
  24. 26. Sloučenina nebo sůl podle nároku 25, kde Rx, R2 a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Ci-C2)alkylu a kyanoskupiny; a • ® Φ ··#««* 4
    ΦΦΦ Φ Φ Φ
    Φ «««« * Φφφφφ* «
    Φ · · * φ Φ φ * φ ♦ΦΦ · ··· ΦΦ Φ» ΦΦ
    267
    W znamená fenyl, furanyl nebo thiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci~C2) halogenalkylová skupiny, (Ci-C2) alkylu a (Ci~
    C2) alkoxyskupiny.
  25. 27. Sloučenina nebo sůl podle nároku 26, kde W je 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
  26. 28. Sloučenina nebo sůl podle nároku 26, kde R, Rx a R4 jsou vodík.
  27. 29. Sloučenina nebo sůl podle nároku 26, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
  28. 30. Sloučenina nebo sůl podle nároku 26, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci~C6) alkyl a halogen (Ci-Cs) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C4) alkyl,
    -NH(R10), -N(R10)(Ru), (Rio) NH (Ci-Cg) alkyl, (Rio) (Rn) N (Ci-C6) alkyl, (heterocykloalkyl)(Cý-Ce)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R2o.
  29. 31. Sloučenina nebo sůl podle nároku 26, kde R3 je skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C-(Ci~C6) alkyl a
    0 0 ♦ 0·· * • 00 00 0· · 0 0 0 0 • 0 0 «00
    0 « · 0 · 0 « « 0 000 0000
    000 · 00* 0 0 ·0 00 • «0 0
    268
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2~C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl a (C3~C8cykloalkyl) (C1-C4) alkyl; nebo
    Rb a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, SO2 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-C6) alkyl
    c) jeden nebo více substituentů R2o.
  30. 32. Sloučenina nebo sůl podle nároku 26, kde R3 se vybere ze skupiny vzorce kde G je vazba nebo (Ci-C2) alkyl; a
    Ra je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o
  31. 33. Sloučenina nebo sůl podle nároku 32, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
  32. 34. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2 6, kde R3 je -HC=N-OH nebo -HC=N (Ci-Cgalkoxyskupina) .
  33. 35. Sloučenina nebo sůl podle nároku 6 obecného vzorce • * ···« ·· ·«·« ♦ ♦ · · « • · 9 · · • · « · » >
    • ♦ · 9 · 9 ·· 99 99
    269 v nároku β.
  34. 36. Sloučenina nebo sůl podle nároku 35, kde R se nezávisle vybere při každém, výskytu ze skupiny, kterou tvoří:
    i) vodík, halogen, (Cx-Cs) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, halogen (Cx-C6) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (Cx-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny;
    Ri, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina, (C3Cg) cykloalkyl, (C3-Ca) cykloalkyl (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Cx-Cg) alkyl, halogen(Cx-C6) alkoxyskupina, mono nebo di (Cx-Cg) alkylaminoskupina, amino (Cx-C6) alkyl a mono- a di (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) alkyl;
    R5 znamená vodík, (Cx-C6) alkyl, (C3-Cg) cykloalkyl, (C3-Cg)cykloalkyl(Cx-C6)alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo- pyrimidinyl;
    R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Cx-C6) alkyl;
    a
    W znamená fenyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl nebo pyrimidinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
  35. 37. Sloučenina nebo sůl podle nároku 35, kde:
    99 9999
    270
    W znamená 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde β-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRe, -C.(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -ORE; a m je 0, 1, nebo 2.
  36. 38. Sloučenina nebo sůl podle nároku 35, kde:
    W znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R3o, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRe,
    -C (=0) NRERF, -C(O)Re, -S(O)mRE a -ORE; a m je 0, 1 nebo 2.
  37. 39. Sloučenina nebo sůl podle nároku 35, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci-C2) alkyl;
    Ri, R3 a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-Ce) alkyl, (Οι-Οθ) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-Cs) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
    R5 znamená (Ci-C6) alkyl;
    R6 a R·? jsou vodík; a
    W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
  38. 40. Sloučenina nebo sůl podle nároku 39, kde
    Ri, R3 a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (C3-C2) alkylu a kyanoskupiny; a
    W je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty φ φ φφφφ φ φ φ φφφ • φ φφφφ φ
    271 nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Cx~C2) halogenalkylu, (Cx~C2) alkylu, (Ci-C2) alkoxyskupiny.
  39. 41. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde W je 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridyl.
  40. 42. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde R, Rx a R4 jsou vodík.
  41. 43. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
  42. 44. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Ci-Cg) alkyl a halogen(CxΟθ) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Cx~C4) alkyl, -NH(Rio), -N(R10) (Rn) , (Rio) NH (Ci~C6) alkyl, (Rxo) (Rn) N (Cx-Cs) alkyl, (heterocykloalkyl) (Cx-C4) alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R2o.
  43. 45. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde R2 je skupina obecného vzorce o
    Rc kde J je N, CH nebo C- (Οχ-Οβ) alkyl a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Cx-C6) alkyl, (C2-C8) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8)cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Cx~C4) alkyl; nebo • ·
    ΦΦΦΦ * ···· • 9
    ΦΦ
    272
    Rb a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, O, S, SO, SO2 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-Cg) alkyl;
    c) jeden nebo více substituentů R20.
  44. 46. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde R2 je skupina obecného vzorce kde G je vazba nebo (Ci-C2) alkyl; a
    RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je rYpadně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
  45. 47. Sloučenina nebo sůl podle nároku 46, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
  46. 48. Sloučenina nebo sůl podle nároku 40, kde R3 je -HC=N-OH nebo -HC=N (Ci-C6alkoxyskupina) .
  47. 49. Sloučenina nebo sůl podle nároku 35, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci-C2) alkyl;
    ·· ·· φφφφ • φφφ φ • φφφφ
    Φφφφφ φ • · φφφφ • «φ φφ φφ • · φ* · • · · • φφφφ φ • φ • φφ φ
    273
    Ri, R2 a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-Cs) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (C1-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupina, amino (Ci-Cs) alkyl a mono- a di (Ci-Cg) alkylamino (Ci~C6) alkyl;
    Rs znamená (Cy-Cs) alkyl;
    R6 a R7 jsou vodík; a
    W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30 ·
  48. 50. Sloučenina nebo sůl podle nároku 49, kde
    Ri, R2 a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Ci~C2) alkylu a kyanoskupiny; a
    W je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci—C2)halogenalkylu, (Ci~C2) alkylu, (Ci-C2) alkoxyskupiny.
  49. 51. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde W je 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
  50. 52. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R, Ri a R4 jsou vodík.
  51. 53. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
    • · φ φφ «φ ···· φφ φ φφ φ φ φ φ φ • · · φ φ φ φφφ • φφφφ φ φφφφφφ φ « φ φφφφφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ
    274
  52. 54. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Ci~C6)alkyl a halogen(Ci~
    Cs) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci~C4) alkyl,
    -NH(R10) , -N(R10) (Rn), (R10) NH (Cx-C6) alkyl, (R10) (Ru)N (Ci-C6) alkyl, (heterocykloalkyl) (Ci~C4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R2o.
  53. 55. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R3 je skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C-(Ci~C6) alkyl a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8)cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Ci~C4) alkyl; nebo
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, O, S, SO, SO2 a N-RD, kde RD je vodík nebo (Οχ-Οβ) alkyl
    c) jeden nebo více substituentů R2o·.
  54. 56. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R3 je skupina obecného vzorce:
    kde G je vazba nebo (Ci-C2) alkyl; a ·· ·· ···· • ♦ ···· • 1 ······» ··· 1 ··· ·· ·· ··
    275
    RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující l nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, l nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován l, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
  55. 57. Sloučenina nebo sůl podle nároku 56, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován l, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o.
  56. 58. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R3 je -HC=N-OH nebo -HC=N(Ci-C6alkoxyskupina) .
  57. 59. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xi je uhlík; X2 je dusík; X3 je CR; X4 je dusík; a Q je
    C(R6) (R7) .
  58. 60. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zi je CRX; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xi je uhlík; X2 je dusík; X3 je dusík; X4 je CR; a Q je
    C(R6) (R7) .
    60. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zi je CRX; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xi je uhlík; X2 je uhlík; X3 je S; a X4 je CR.
  59. 62. Sloučenina nebo sůl podle nároku 61, kde Q je C(R6) (R7) .
  60. 63. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, kde Zx je CRX; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    ·· • · ···· · • ·· ·· ···· • · · • · · · · • · · · · ·· ··
    276 a skupina
    R
  61. 64. Sloučenina a sůl podle nároku 63, kde Q je C(RS) (R7) .
  62. 65. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xx je dusík; X2 je uhlík; X3 je dusík; a X4 je CR.
  63. 66. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xx je uhlík; X2 je uhlík; X3 je NH nebo N (Ci-Cgalkyl) ; a X4 je
    CR.
  64. 67. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zx je CRx; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xx je uhlík; X2 je dusík; X3 je dusík; X4 je dusík; a Q je C(R6) (R7) .
  65. 68. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, kde
    Ζχ je CRx; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    a skupina
    W je
  66. 69. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde Zx je CRx; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xx je dusík; X2 je uhlík; X3 je CR; a X4 je dusík.
  67. 70. Sloučenina nebo sůl podle nároku 69, kde Q je C(R6) (R7) .
    • · · · · ·
    277
  68. 71. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde
    Zi je CRi; Z2 je CR2; Z3 je CR3; a Z4 je CR4;
    Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je dusík; a X4 je dusík.
  69. 72. Sloučenina nebo sůl podle nároku 71, kde Q je C(Rg) (R7) .
    73. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde jedna a pouze jedna ze skupin Zi, Z2, Z3 a Z4 je dusík. 74. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, kde jedna a pouze jedna ze skupin Ζχ, Z2, Z3 a Z4 je dusík. 75. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde j edna a pouze jedna ze skupin Zi, Z2, Z3 a Z4 je dusík. 76. Sloučenina nebo sůl podle nároku 75, kde buď Z 2 nebo Z3 je
    dusík; a
    W představuje 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybrané z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(-O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -ORE, kde R3o a RE jsou jak je definováno shora a m je 0, 1 nebo 2.
    77. je Sloučenina kyslík. nebo sůl podle nároku 76, kde X2 je uhlík; a Q 78. Sloučenina C(R6) (R7) . nebo sůl podle nároku 76, kde X2 je N; a Q je 79. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde X2 je uhlík; a Q
    je C(R6) (R7) .
    000 009 090
    0 0900 9 009990 9
    0 0 090 0009
    000 0 000 99 99 9 ·
    278
    80. Sloučenina nebo sůl podle nároku 7 6, kde Xx je uhlík; X2 je N; a Q je C (Rg) (R?) .
    81. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; a Q je C(Rg) (R?) .
    kde R, Ri, R2, R4, Rs< R6z R7 a W mají význam definovaný v nároku 76.
    83. Sloučenina nebo sůl podle nároku 82, kde R je nezávisle vybraná při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, (Ci-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (Cj.-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny;
    Ri, R2 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci~C6)alkoxyskupina, mono nebo di (Cx-Cg) alkylaminoskupina, amino (CiCg) alkyl a mono- a di (Ci-Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkyl;
    R5 znamená vodík, (Ci~Cg) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
    • · · · · ·
    279
    R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Ci-Ce) alkyl; a
    W znamená thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
    84. Sloučenina nebo sůl podle nároku 82, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (C1-C2) alkyl;
    Ri a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (CiC6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupina, amino (Cj.-C6) alkyl a mono- a di (Ci~C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
    R5 znamená (Ci-Ce) alkyl;
    R6 a R7 jsou vodík; a
    W znamená furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30 ·
    85. Sloučenina nebo sůl podle nároku 84, kde
    Ri a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (C1-C2) alkylu a kyanoskupiny; a
    W je thiazolyl, který je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2)halogenalkylu, (Ci-C2)alkylu, (C1-C2) alkoxyskupiny.
    86. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde W je 2-thiazolyl.
    87. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde R, Rx a R4 jsou vodík.
    • · • · · ··· ··· ······ · · · · · · · • * ··· · · · · ··· · ····· · · ··
    280
    88. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
    89. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-C6) alkyl a halogen (CxC6) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (Θχ-Οβ) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C4) alkyl,
    -NH(Rxo), -N(Rxo) (Rxx) , (Rxo) NH (Cx-C6) alkyl, (Rxo) (Rxx) N (CiC6)alkyl, (heterocykloalkyl) (Cx-C4) alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R20.
    90. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Οχ-Οβ) alkyl a halogen (Cx~C6) alkoxyskupina.
    91. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde R2 je skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C- (Cx-C6) alkyl a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Cx~C4) alkyl; nebo
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb, φφφφφ φ • · φφφφφφφ «·« « φφφ φφ φφφφ
    281
    b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, S0, S02 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-C6) alkyl a/nebo
    c) jeden nebo více substituentů R2o·.
    92. Sloučenina nebo sůl podle nároku 85, kde R3 je skupina obecného vzorce kde G je vazba nebo (Ci~C2) alkyl; a
    RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
    93. Sloučenina nebo sůl podle nároku 92, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
    94. Sloučenina nebo sůl podle nároku 50, kde R3 je -HC=N-OH nebo -HC=N (Ci-C6alkoxyskupina) .
    95. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76 obecného vzorce φ φ · · · φ φ φ · φ φ φφφ φφφφ φφ ·.
    φφφ φφφ φφ φ •«φφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φ · φ · ··
    282 kde R, Rx, R2, R4, Rs< Re, R7 a W mají význam definovaný v nároku 76.
    96. Sloučenina nebo sůl podle nároku 75, kde R je nezávisle vybraná ze skupiny při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, (Ci~C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxyskupina, halogen (Ci-Cg) alkyl, halogen (C1-C6) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny.
    Ri, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci~C6) alkoxyskupina, mono nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino (Ci-Cs) alkyl a mono- a di (Ci-Cg) alkylamino (Ci~C6) alkyl;
    Rs znamená vodík, (Ci-Cg) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkyl (C1-C6) alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
    Rs a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Ci-Cs) alkyl; a
    W znamená thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
    97. Sloučenina nebo sůl podle nároku 95, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci~C2) alkyl;
    Ri a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (C1-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkyl, halogen (Οχ• · · · · ·
    283
    C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-Cg) alkylaminoskupina, amino (C1-C6) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
    R5 znamená (Ci-Cg) alkyl;
    Rg a R7 jsou vodík; a
    W znamená furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně Substituován až 4 skupinami R30 ·
    98. Sloučenina nebo sůl podle nároku 97, kde
    Ri a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Ci-C2) alkylu a kyanoskupiny; a
    W je thiazolyl, který je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2) halogenalkylu, (Ci~C2) alkylu a (Ci~C2) alkoxyskupiny.
    99. Sloučenina nebo sůl podle nároku 98, kde W je 2-thiazolyl 100. Sloučenina vodík. nebo sůl podle nároku 98, kde R, Ri a R4 jsou 101. Sloučenina n-propyl. nebo sůl podle nároku 98, kde Rs je ethyl nebo 102. Sloučenina skupiny, kterou nebo tvoří sůl podle nároku 98, kde r3 se vybere ze
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-C6) alkyl a halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, ii) (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkyl, -NH(Rio), -N(R10) (Rn) , (R10) NH (Ci-C6) alkyl, (R10) (Rn) N (CxC6)alkyl, (heterocykloalkyl) (C1-C4)alkyl a heterocykloalkyl, • · ·
    9 9 ·· 9999
    284 přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R20.
    103. Sloučenina nebo sůl podle nároku 102, kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci~C6) alkyl a halogen (Ci~C6) alkoxyskupina.
    104. Sloučenina nebo sůl podle nároku 98, kde R3 je skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C-(Ci-Cg) alkyl a
    RB a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Ci-C4) alkyl; nebo
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, O, S, SO, SO2 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-Ce) alkyl a/nebo
    c) jeden nebo více substituentů R2o..
    105. Sloučenina nebo sůl podle nároku 98, kde R3 se vybere ze skupiny vzorce kde G je vazba nebo (Ci~C2) alkyl; a
    Ra je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený
    99 999 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 99
    285 nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o.
    106. Sloučenina nebo sůl podle nároku 105, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2q.
    107. Sloučenina nebo sůl podle nároku 98, kde R2 je -HC=N-OH nebo -HC=N(Ci-Cgalkoxyskupina) . 108. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je uhlík; X2 je dusík; X3 je CR; a X4 je dusík; a Q je C(R6) (R7) . 109. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde X], je uhlík; X2 je dusík; X3 je dusík; a X4 je. CR; a Q je C(R6) (R7) . 110. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je uhlík; X2 je uhlík; X3 je S; a X4 je CR. 111. Sloučenina nebo sůl podle nároku 110 , kde Q je C(R6) (R7) . 112. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je dusík; a X4 je CR. 113. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Χχ je uhlík; X2 je uhlík; X3 je NH nebo N(Ci-Cgalkyl) ; a X 4 je CR. 114. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je uhlík; X2 je dusík; X3 je dusík; X4 je dusík; a Q je : C(R6) (R7) .
    115. Sloučenina nebo sůl podle nároku 74, kde buď Z2 nebo Z3 je dusík;
    • · ·· ···· • · ···· ·
    286 a skupina
    W představuje 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybrané z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C (=0) NReRfz -C(O)Re, -S(O)mRE a -0RE, kde R30 a RE jsou jak je definováno shora a m je O, 1 nebo 2.
    116. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je CR; a X4 je dusík.
    117. Sloučenina nebo sůl podle nároku 116, kde Q je C(R6(R7).
    118. Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je uhlík; X2 je uhlík; X3 je NH nebo NCH3; a X4 je CR.
    119 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 76, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je dusík ; a X4 je dusík. 120 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 119, kde i Q je C(Rs) (R7) . 121 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 75, kde buď Z2 nebo Z3 je
    dusík; a
    W představuje 6-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde 6-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybrané z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0RE, kde R3o a RE jsou jak je definováno shora a m je O, 1 nebo 2.
    • · · 0 · 0
    287 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 00 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 122. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde X2 je uhlík; a Q je kyslík. 123. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde x2 je N; a Q je C(R6) (R7) . 124. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde X2 je uhlík; a Q je C(R6) (R7) . 125. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je uhlík; X2 je N; a Q je C(R6) (R7 . 126. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; a Q je C(Rg) (R7) . 127. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Q je C(R6) (R7) .
    kde R, Ri, R2, Ro Rs/ R6, R7 a W mají význam definovaný v nároku 121.
    129. Sloučenina nebo sůl podle nároku 128, kde R je nezávisle vybraná při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, (Ci~C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (C1-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxyskupina, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkoxyskupina, a • · · · · · ··> ·· · · ·· · • · · · · · ··· • ···· · ······ · • · ······· ··· · ··· ·· ·· ··
    288 ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (C1-C4) alkylu a (Ci~C4) alkoxyskupiny.
    Ri, R2 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6)alkoxyskupina, mono nebo di (C1-C6) alkylaminoskupina, amino (CxC6) alkyl a mono- a di (Ci-C6j alkylamino (C1-C6) alkyl;
    R5 znamená vodík, (Οχ-Οβ) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-Ce) alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
    Rs a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Ci-C6) alkyl; a
    W znamená fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
    130. Sloučenina nebo sůl podle nároku 128, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Cx-C2) alkyl;
    Ri a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Οχ-Ο6) alkyl, halogen (Ci~C6) alkyl, halogen (CiC6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci~C6) alkylamino (Ci~C6) alkyl;
    Rs znamená (Ci-Cs) alkyl;
    R6 a R? jsou vodík; a
    W znamená fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyridazinyl nebo pyrazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
    ·· ···· ·· · ··»··· · ··· ··· · · · • ···· · ·»···· · • · · · · ···· ··· · ··· ·· ·· ·· 289
    131. Sloučenina nebo sůl podle nároku 130, kde
    Rx a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Οχ-Ο2) alkylu a kyanoskupiny; a
    W je fenyl, pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Οχ-Ο2)halogenalkylu, (Οχ-Ο2) alkylu, (Ci~C2) alkoxyskupiny.
    132. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde W je 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
    133. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde R, Rx a R4 jsou vodík.
    134. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
    135. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Οχ-Ο6) alkyl a halogen (ΟχΟε) alkoxyskupina, ii) (Οχ-Οε) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C4) alkyl,
    -NH(Rxo), -N(Rxo) (Rxx) , (R10) NH (Οχ-Οε) alkyl, (Rio) (Rxx) N (Οχ-Οε) alkyl, (heterocykloalkyl)(Οχ-Ο4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R2o9
    136. Sloučenina nebo sůl podle nároku 135, kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Οχ-Ο6) alkyl a halogen (Οχ-Οε) alkoxyskupina.
    φφ φφφφ • Φ φφ · · · φφφ φ
    290 • φ φφφφ · • · φ φ φφφ φφ φ
    φ φ
    φ φ φφ
    137. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde R2 je skupina obecného vzorce
    O kde J je N, CH nebo C-(C3.-C6) alkyl a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8)cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Ci—C4) alkyl; nebo
    Rb a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, O, S, SO, SO2 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-C8) alkyl;
    c) jeden nebo více substituentů R2o138. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde R2 se vybere ze skupiny vzorce kde G je vazba nebo (Ci-C2) alkyl; a
    Ra je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a O, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
    139. Sloučenina nebo sůl podle nároku 138, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, • · · ··· ··· • ···· · ······ · • · ······· ··· · ··· ·· ·· ··
    291 přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
    140. Sloučenina nebo sůl podle nároku 131, kde R2 je -HC=N-OH nebo -HC=N (Ci-C6alkoxyskupina) .
    141. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121 obecného vzorce kde R, Ri, R2, R4, Rs, Re, R7 a W mají význam definovaný v nároku 141.
    142. Sloučenina nebo sůl podle nároku 141, kde R je nezávisle vybraná při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, (Ci~C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3C8) cykloalkyl (Cx-Cs) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina, halogen (Ci~C6) alkyl, halogen (Cx-C6) alkoxyskupina, a ii) fenyl a pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, (Ci-C4) alkylu a (Cx~C4) alkoxyskupiny.
    Ri, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Cx~C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, heterocykloalkyl, halogen (Cx-C6) alkyl, halogen (Cx-Cs)alkoxyskupina, mono nebo di(Cx-C6)alkylaminoskupina, amino(CxCs) alkyl a mono- a di (Cx~C6) alkylamino (Cx-C6) alkyl;
    R5 znamená vodík, (Cx-C6) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl(Cx-C6)alkyl, fenyl, benzyl, thiofenyl, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl nebo pyrimidinyl;
    • φ
    292
    R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, fluor nebo (Ci~C6) alkyl;
    a
    W znamená fenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R3o.
    143. Sloučenina nebo sůl podle nároku 142, kde:
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (C1-C2) alkyl;
    Rx a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, halogen (CiΟθ) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-C6) alkylaminoskupina, amino (Ci-C6) alkyl a mono- a di (Ci-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkyl;
    R5 znamená (Ci-C6) alkyl;
    R6 a R7 jsou vodík; a
    W znamená fenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30.
    144. Sloučenina nebo sůl podle nároku 143, kde
    Ri a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (C1-C2)alkylu a kyanoskupiny; a
    W je fenyl nebo pyridyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (C1-C2)halogenalkylu, (Ci-C2) alkylu, (Ci~C2) alkoxyskupiny.
    145. Sloučenina nebo sůl podle nároku 144, kde W je 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
    146. Sloučenina nebo sůl podle nároku 144, kde R, Ri a R4 jsou vodík.
    • · • · • · · · ·
    293 • ·
    147. Sloučenina nebo sůl podle nároku 144, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
    148. Sloučenina nebo sůl podle nároku 144, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Cx-C6)alkyl a halogen(CxΟβ) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkyl, -NH(Rio), -N(R10) (Rn) , (Ri0) NH (0χ-06) alkyl, (R10) (Rn) N (Cx-C6) alkyl, (heterocykloalkyl) (C1-C4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R2o149. Sloučenina nebo sůl podle nároku 148, kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Ci-Cg) alkyl a halogen (Ci-C6) alkoxyskupina.
    150. Sloučenina nebo sůl podle nároku 144, kde R2 je skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C- (Ci-C6) alkyl a
    RB a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8)cykloalkyl a (C3-C8cykloalkyl) (Cx-C4) alkyl; nebo
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    294
    b) jednu nebo více oxoskupin, 0, S, SO, S02 a N-RD, kde Rd je vodík nebo (Ci-Cg) alkyl;
    c) jeden nebo více substituentů R20.
    151. Sloučenina nebo obecného vzorce sůl podle nároku 144, kde R3 je skupina y γ kde G je vazba nebo (Ci~C2) alkyl; a
    RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20.
    152. Sloučenina nebo sůl podle nároku 151, kde se RA vybere ze skupiny, kterou tvoří fenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl a oxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R2o.
    153. Sloučenina nebo sůl podle nároku 144, kde R2 je -HC=N-0H nebo -HC=N(Ci-Cgalkoxyskupina) .
    154. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je uhlík; X2 je dusík; X3 je CR; a X4 je dusík; a Q je C(R6) (R7) • 155. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je uhlík; X2 je dusík; X3 je dusík; a X4 je CR; a Q je C(R6) (R7) ♦ 156. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je uhlík; X2 je uhlík; X3 je S; X4 je CR; a Q . je C(R6) (R7) .
    • · ·· ·· • ······ • · · · · · · ···· · ····«· • · · · · ·
    295 • • • ··· • · 157 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 156, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je dusík; a X4 je CR. 158 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je uhlík; x2 je uhlík; X3 je NH nebo N (Ci-C6alkyl) ; a X4 je CR. 159 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je uhlík; x2 je dusík; X3 je dusík; X4 je dusík; a Q je C(R6) (r7) . 160 . Sloučenina nebo sůl podle nároku 119, kde buď Z 2 nebo Z3
    je dusík; a skupina (O/ X2-xf
    W představuje β-člennou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde 6-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybrané z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O) NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0Re, kde R3o a Re jsou jak je definováno shora a m je 0, 1 nebo 2.
    161. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je CR; a X4 je dusík.
    162. Sloučenina nebo sůl podle nároku 161, kde Q je C(R6(R7).
    163. Sloučenina nebo sůl podle nároku 121, kde Xi je dusík; X2 je uhlík; X3 je dusík; a X4 je dusík.
    164. Sloučenina nebo sůl podle nároku 163, kde Q je C (R6) (R7) .
    • · · ·
    296
    165. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu nebo sůl podle nároku 1 ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ěxcipientem.
    166. Způsob změny aktivity přenosu signálu recetoru GABAa, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje kontakt buněk exprimujících takový receptor s množstvím sloučeniny nebo soli podle nároku 1, které je dostatečné detekovatelně měnit elektrofyzíologiii buněk, kde detekovatelná změna elektrofyziologie buněk indikuje změnu aktivity přenosu signálu receptorů GABAa.
    167. Způsob změny aktivity přenosu signálu receptorů GABAa, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje kontakt buněk exprimujících takový receptor s množstvím sloučeniny nebo soli podle nároku 1, aby došlo k detekovatelně změně chloridové vodivosti in vitro buněk exprimujících receptory GABAa.
    168. Způsob podle nároku 167, vyznačující se tím, že buňka rekombinantně exprimuje heterologusní receptor GABAa a změna elektrofyziologie buňky se detekuje intracelulárním záznamem na propojovacích svorkách („patch clamp).
    169. Způsob podle nároku 167, vyznačující se tím, že buňka je nervová buňka, která se kontaktuje in vivo v živočichovi, přičemž buňka se kontaktuje se sloučeninou nebo solí rozpuštěnou v,tělesné tekutině a změna v elektrofyziologii buňky se detekuje změnou chování zvířete.
    170. Způsob podle nároku 169, vyznačující se tím, že živočichem je člověk, nervová buňka je mozková buňka a tělesná tekutina je cerebrospinální tekutina.
    • ·
    297
    171. Způsob změny aktivity přenosu signálu receptoru GABAa, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje vystavení buňky exprimující receptor GABAa množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1, které je dostatečné inhibovat vazbu RO15-1788 k buňkám exprimujícím lidský receptor GABAa.
    172. Způsob léčení úzkosti, deprese, poruch spánku, schizofrenie, chorob s hyperaktivity spojenou s deficitem pozornosti nebo pro zvýšení paměti, vyznačuj ící se t i m, že se podá pacientovi účinné množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1.
    173. Způsob demonstrace přítomnosti receptoru GABAa ve vzorku buněk nebo tkáně, vyznačující se tím, že zahrnuje :
    kontakt vzorku buněk nebo tkáně se značenou sloučeninou nebo solí podle nároku 1;
    promytí buněčného nebo tkáňového vzorku k odstranění nevázané sloučeniny nebo soli;
    detekci přítomnosti značené sloučeniny nebo soli v buněčném nebo tkáňovém vzorku.
    174. Způsob podle nároku 173, vyznačující se tím, že buněčný nebo tkáňový vzorek je tkáňová sekce.
    175. Způsob podle nároku 173, vyznačující se tím, že značená sloučenina nebo sůl obsahuje radioaktivní značení nebo přímé nebo nepřímé luminescentní značení.
    176. Způsob podle nároku 173, vyznačující se tím, že buněčný nebo tkáňový vzorek je tkáňová sekce, značená sloučenina nebo sůl obsahuje radioaktivní značení nebo
    298 přímé nebo nepřímé luminescenční značení a značená sloučenina nebo sůl se detekuje autoradiograficky ke generování autoradiogramu.
    177. Způsob demonstrace přítomnosti receptoru GABAa v tkáňové sekci, vyznačující se tím, že zahrnuje :
    kontakt tkáňové sekce s radioznačenou nebo luminescentně značenou sloučeninou nebo solí podle nároku 1 za získání kontaktované tkáňové sekce;
    promytí tkáňové sekce k odstranění nevázané sloučeniny nebo soli;
    detekci značené sloučeniny nebo soli v tkáňové sekci; a porovnání hustoty expozice tkáňové sekce s hustotou expozice druhé tkáňové sekce, která nebyla kontaktována se sloučeninou nebo solí podle nároku 1.
    178. Balíček, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 165 v zásobníku a dále obsahuje alespoň jeden z:
    návodů pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího úzkostí, nebo návodů pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího depresí, nebo návodů pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího poruchami spánku, nebo návodů pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího schizofrenií, nebo návodů pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího deficitem pozornosti v důsledku hyperaktivity.
    179. Balíček, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 165 v zásobníku a dále obsahuje znaky obsahující alespoň jednu z instrukcí pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího Alzheimerovou • · · · · ♦ · · · · · • · · · · · ·· ·· 9»
    299 demencí nebo instrukcí pro použití prostředku pro zvýšení paměti u pacienta.
    180. Použití sloučeniny nebo soli podle nároku 1 pro přípravu léčiva.
    181. Použití sloučeniny nebo soli podle nároku 1 pro léčení úzkosti, deprese, poruch spánku, schizofrenie nebo chorob s hyperaktivitu spojenou s deficitem pozornosti.
    182. Použití sloučeniny nebo soli podle nároku 1 pro zvýšení paměti.
    183. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A
    Vzorec A vyznačující s sloučenina obecného vzorce e tím, že se nechá reagovat i Vzorec ® se sloučeninou obecného vzorce C
    Vzorec C • · frfrfrfr • frfrfr · frfr · · · • frfrfrfr · frfr frfr frfr
    300 kde
    Zi je dusík nebo CRi;
    Z2 je dusík nebo CR2;
    Z3 je dusík nebo CR3;
    Z4 je dusík nebo CR4;
    s podmínkou, že ne více než dvě skupiny Zlz Z2, Z3 a Z4 jsou dusík;
    Rx, Ržř R3 a R4 se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogenalkyl a halogenalkoxyskupina, ii) alkyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, (cykloalkyl) alkyl, -NH(Rio), -N(Ri0) (Ru) , hydroxyalkyl, aminoalkyl, (R10)NHalkyl·-, (Ri0) (Rn)Nalkyl-, alkanoyl, alkoxykarbonyl, (heterocyklyl)alkyl, alkylsulfonyl, alkylthio, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, heterocykloalkyl, aryl a heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována s 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, kde Ri0 a Ru se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, arylalkyl, alkanoyl a mono a dialkylaminoalkyl; a iii) skupina obecného vzorce kde G je vazba, alkyl, -0-, -C(=O)- nebo -CH2C(=O) a RA je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl, obsahující 1 kruh nebo 2 kondenzované, zavěšené nebo spirokruhy, přičemž každý z nich obsahuje 0, 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, kde uvedený nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický karbocykl je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 skupinami R20, a ·♦ ··»· iv) skupina obecného vzorce kde J je N, CH nebo C-alkyl, a
    Rb a Rc se nezávisle vyberou ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, alkarioyl, heteroaryl a mono a dialkylaminoalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny a alkylové skupiny;
    RB a Rc a atom, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 10členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat:
    a) jednu nebo více dvojných vazeb,
    b) jednu nebo více oxoskupin, O, S, SO, SO2 nebo N-RD, kde RD je vodík, Ari, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo Arialkyl; kde Ari je aryl nebo heteroaryl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny a alkylové skupiny, a/nebo
    c) jeden nebo více substituentů R2o;
    v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRe, -C(=0)NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(0)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=0)RE, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -HC=N(alkoxyskupina),
    -HC=N(alkyl), -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE a -NRES(O)mRF, kde m je 0,
    1 nebo 2, a
    Re a Re se nezávisle vyberou při každém výskytu z alkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu, alkoxyskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, arylu, heteroarylu, přičemž každá
    302 z těchto skupin je případně substituována 1, 2 nebo 3 skupinami R3o;
    R2o se nezávisle při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen; hydroxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; aminoskupina; alkyl; alkoxyskupina, případně substituovaná s aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; cykloalkylalkoxyskupina; alkenyl; alkynyl; halogenalkyl; oxoskupina; halogenalkoxyskupina; mono- a dialkylaminoskupina; aminoalkyl; a mono- a dialkylaminoalkyl;
    R3o se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkyl, alkoxyskupina případně substituovaná s aminoskupinou mono- nebo dialkylaminoskupinou, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, oxoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, aminoalkyl a mono- a dialkylaminoalkyl;
    R5 znamená atom vodíku nebo halogenalkyl; nebo
    R5 znamená alkyl, cykloalkyl nebo (cykloalkyl)alkyl, přičemž každý z nich může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb a každý je případně substituován 1, 2 nebo 3 skupinami R3o nebo
    Rs znamená aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogenalkyl, aminoskupina, -NH(Rio), -N (R10) (Rn) , karboxamidoskupina, (R10) NHkarbonyl, (R10) (R11) Nkarbonyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkyl, alkoxyskupina případně substituována aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, cykloalkyl, cyklolalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, heterocykloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, aminoalkyl a mono- nebo dialkylaminoalkyl;
    Rs a R7 znamenají nezávisle vodík, fluor nebo alkyl;
    9 9
    9999 9
    99 999«
    303 .........
    R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, aminoskupina, (Ci-Ce) alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (Οχ-Οβ) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C4) alkyl) , halogen (Οχ-Οε) alkyl, halogenalkoxyskupina, karboxamidoskupina a 3- až 7-členné karbocyklické nebo heterocyklické skupiny, které jsou nasycené, nenasycené nebo aromatické, které mohou být dále substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, oxoskupiny, hydroxyskupiny, (Cx_C4) alkylu a (C1-C4) alkoxyskupiny; a
    W znamená aryl nebo heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=0)NHRE,
    -C (=0) NReRf, -C(0) RE, -S(O)mRE, -a -0RE, kde R30 a RE mají význam definovaný shora a m je 0, 1 nebo 2.
    184. Způsob podle nároku 183, vyznačující se tím, že:
    Zi je CRi, Z2 je CR2, Z3 je CR3 a Z4 je CR4,
    R se nezávisle zvolí při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Cx-C2) alkyl;
    Rx, R3 a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkyl, halogen (Ci-C6) alkoxyskupina, mono- nebo di (Οχ-Οδ) alkylaminoskupina, amino (Ci-Cs) alkyl a mono- a di (Ci-C6) alkylamino (Οχ-Οβ) alkyl;
    R5 znamená (Cx-C6) alkyl;
    R6 a R7 jsou vodík; a
    W znamená fenyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, přičemž každý z nich je případně substituován až 4 skupinami R30 · φφ ···· φφφ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ
    304
    185. Způsob podle nároku 184, vyznačující se t í m, že W je 2-thiazolyl, 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl· nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
    186. Způsob podle nároku 184, vyznačující se tím, že R, Ri a R4 jsou vodík.
    187. Způsob podle nároku 184, vyznačující se tím, že Rs je ethyl nebo propyl.
    188. Způsob podle nároku 184, vyznačující se tím, že R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen (Cx-Cs) alkyl a halogen(Cx~ Ce) alkoxyskupina, ii) (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (C1-C4) alkyl, -NH(R10), -N(R10) (Ru) , (R10)NH(Ci-C6) alkyl, (Ri0) (Ru) N (Cx-C6) alkyl, (heterocykloalkyl)(Ci~C4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R20.
    189. Způsob podle nároku 183, vyznačující se t í m, že
    Ζχ je CRx jedna a pouze jedna ze skupin Z2 nebo Z3 je dusík;
    Z4 je CR4; a
    R2 nebo R3 se vybere ze souboru, který tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Cx~C6) alkyl a halogen(CxΟβ) alkoxyskupina, ii) (Cx-Cs) alkyl, (Cx-Cs) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C4) alkyl, ·· ····
    305
    -NH(R10), -N(R10) (Rn) , (RioJNHfCi-Ce) alkyl, (R10) (Rii) N (Ci-C6) alkyl, (heterocykloalkyl)(C1-C4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R20.
    R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Ci-C2) alkyl;
    Ri a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-Cg) alkyl, halogen (CiCe) alkoxyskupina, mono- nebo di (Ci-C8) alkylaminoskupina, amino (Ci~C6) alkyl a mono- a di (Ci-Cé) alkylamino (Ci-Ce) alkyl;
    R5 znamená (Ci-C6) alkyl;
    R6 a R7 jsou vodík; a
    W znamená 5-člennou heteroarylovou skupinu, kde 5-členná heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,
    -C (=0) NRERF, -C(O)Re, -S(O)mRE a -0RE, kde R3o a RE mají význam definovaný shora a m je 0, 1 nebo 2.
    190. Způsob podle nároku 189, vyznačuj ící tím, že Z3 je dusík.
    191. Způsob podle nároku 189, vyznačující se tím, že
    Ri a R2 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Cj.-C2) alkylu nebo kyanoskupiny; a
    W je thiazolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2) halogenalkylu, (Ci~C2) alkylu a (Ci~C2) alkoxyskupiny.
    0000 0 ·· ····
    306 • · 0 0 • «00 0 • 0 0 0
    00 00
    192. Způsob podle nároku 191, vyznačující se tím, že W je 2-thiazolyl.
    193. Sloučenina nebo sůl podle nároku 191, kde R, Ri a R4 jsou vodík.
    194. Sloučenina nebo sůl podle nároku 191, kde Rs je ethyl nebo n-propyl.
    195. Způsob podle nároku 189, vyznačující se t ím, že Z2 je dusík.
    196. Způsob podle nároku 195, vyznačující se tím, že
    Ri a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Ci-C2) alkylu a kyanoskupiný; a
    W je thiazolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl nebo izoxazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiný, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2) halogenalkylu, (Ci-C2) alkylu a (Ci~C2) alkoxyskupiny.
    197. Způsob podle nároku 196, vyznačující se tím, že W je 2-thiazolyl.
    198. Sloučenina nebo sůl podle nároku 196, vyznačující se tím, Ri a R4 jsou vodík.
    199. Sloučenina nebo sůl podle nároku 196, kde Rs je ethyl nebo n-propyl.
    200. Způsob podle nároku 183, vyznačující se t i m, že ·· ···«
    Ζχ je CRx;
    jedna a pouze jedna ze skupin Z2 nebo Z3 je dusík;
    Z4 je CR4;
    R2 nebo R3 se vybere ze souboru, který tvoří
    i) vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen(Οχ-Οθ) alkyl a halogen(ΟχCg) alkoxyskupina, ii) (C1-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C4) alkyl, -NH(Rxo), -N(Rxo) (Ru) , (Rx0) NH (Cx-Cg) alkyl, (R10) (Rxx) N (Cx-Cg) alkyl, (heterocykloalkyl) (Cx-C4)alkyl a heterocykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována 1, 2,
    3 nebo 4 substituenty R2o;
    R se nezávisle vybere při každém výskytu ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen a (Cx-C2)alkyl;
    Rx, R3 a R4 se nezávisle zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, (Cx~C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxyskupina, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C6) alkyl, halogen (Cx~C6) alkyl, halogen (Cx-Cg) alkoxyskupina, mono- nebo di (Cx-Cg) alkylaminoskupina, amino (Οχ-Οβ) alkyl a mono- a di (Cx-Cg) alkylamino (Cx~C6) alkyl;
    Rs znamená (Cx-Ce) alkyl;
    R6 a R7 jsou vodík; a
    W znamená 6-člennou arylovou heteroarylovou skupinu, kde 6-členná arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována až 4 skupinami nezávisle vybranými z R30, -CO2H, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE a —ORE; a m je 0, 1 nebo 2.
    201. Způsob podle nároku 200, vyznačující se tím, že Z3 je dusík.
    202. Způsob podle nároku 201, vyznačuj ící t i m, že ·· ····
    308
    Ri a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Ci-C2) alkylu nebo kyanoskupiny; a
    W je fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazínyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2)halogenalkylu, (Ci-C2) alkylu a (Ci-C2) alkoxyskupiny.
    203. Způsob podle nároku 202, vyznačující se tím, že W je 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
    204. Sloučenina nebo sůl podle nároku 202, kde R, Ri a R4 jsou vodík.
    205. Sloučenina nebo sůl podle nároku 202, kde R5 je ethyl nebo n-propyl.
    206. Způsob podle nároku 200, vyznačující se tím, že Z2 je dusík.
    207. Způsob podle nároku 206, vyznačující se tím, že
    Ri a R4 se nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, trifluormethylu, (Ci~C2)alkylu a kyanoskupiny; a
    W je fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z halogenu, kyanoskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C2) halogenalkylu, (Ci~C2) alkylu a (Ci-C2) alkoxyskupiny.
    208. Způsob podle nároku 207, vyznačující se tím, že W je 2-pyrimidinyl, 3-fluorfenyl nebo 6-fluor-2-pyridinyl.
    • ·
    309
    209. Sloučenina nebo sůl podle nároku 207, kde R, Ri a R4 jsou vodík.
    210. Sloučenina nebo sůl podle nároku 207, kde Rs je ethyl nebo n-propyl.
CZ20031676A 2000-12-21 2001-12-21 Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors CZ20031676A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25749200P 2000-12-21 2000-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031676A3 true CZ20031676A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=22976520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031676A CZ20031676A3 (en) 2000-12-21 2001-12-21 Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors

Country Status (40)

Country Link
US (4) US6916819B2 (cs)
EP (1) EP1368342B3 (cs)
JP (1) JP2004536782A (cs)
KR (1) KR100854174B1 (cs)
CN (1) CN1553909A (cs)
AP (1) AP1503A (cs)
AR (1) AR035774A1 (cs)
AT (1) ATE304008T1 (cs)
AU (2) AU3276802A (cs)
BG (1) BG107899A (cs)
BR (1) BR0116385A (cs)
CA (1) CA2431592A1 (cs)
CO (1) CO5390086A1 (cs)
CZ (1) CZ20031676A3 (cs)
DE (1) DE60113302T2 (cs)
EA (1) EA007157B1 (cs)
EC (1) ECSP034656A (cs)
EE (1) EE05108B1 (cs)
EG (1) EG24590A (cs)
ES (1) ES2256325T3 (cs)
HR (1) HRP20030483A9 (cs)
HU (1) HUP0303849A3 (cs)
IL (1) IL156294A0 (cs)
IS (1) IS6855A (cs)
MA (1) MA26974A1 (cs)
MX (1) MXPA03005493A (cs)
MY (1) MY141733A (cs)
NO (1) NO326558B1 (cs)
NZ (1) NZ526330A (cs)
OA (1) OA12539A (cs)
PA (1) PA8535601A1 (cs)
PE (1) PE20020720A1 (cs)
PL (1) PL366243A1 (cs)
SK (1) SK7672003A3 (cs)
TW (1) TWI304402B (cs)
UA (1) UA75902C2 (cs)
UY (1) UY27095A1 (cs)
WO (1) WO2002050062A2 (cs)
YU (1) YU51703A (cs)
ZA (1) ZA200304544B (cs)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US7160879B2 (en) 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
WO2003059289A2 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US7030144B2 (en) 2002-05-02 2006-04-18 Neurogen Corporation Substituted imidazole derivatives: GABAA receptor ligands
US6982268B2 (en) 2002-05-08 2006-01-03 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives GABAA receptor ligands
AU2003237881A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Neurogen Corporation Substituted ring-fused imidazole derivates: gabaa receptor ligands
US20040063938A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Pfizer Inc Process for preparing haloalkyl pyrimidines
CN100579579C (zh) * 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
ATE335732T1 (de) * 2002-11-08 2006-09-15 Neurogen Corp 4-imidazol-1-ylmethylpyrimidinderivate als liganden für gabaa-rezeptoren
EP1581527A4 (en) * 2002-12-13 2006-11-22 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
JP2006520796A (ja) * 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
EP1880998A1 (en) * 2003-07-25 2008-01-23 Neurogen Corporation Imidazo-pyrimidines and triazolo-pyrimidines: benzodiazepine receptor ligands
KR20060098425A (ko) 2003-07-25 2006-09-18 뉴로젠 코포레이션 이미다조-피리미딘 및 트리아졸로-피리미딘: 벤조디아제핀수용체 리간드
CN100457756C (zh) * 2003-07-25 2009-02-04 神经能质公司 咪唑-嘧啶类及三唑-嘧啶类:苯并二氮平受体配体
NZ545864A (en) * 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
HUP0304101A3 (en) * 2003-12-22 2008-10-28 Sanofi Aventis Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
WO2007042420A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole derivatives
CN101346372B (zh) 2005-12-23 2011-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 芳基-异*唑-4-基-*二唑衍生物
WO2007074078A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives
AU2007207053B2 (en) 2006-01-17 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of Alzheimer's disease via GABA receptors
KR101119365B1 (ko) 2006-05-31 2012-03-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-4-에틴일-아이속사졸 유도체
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008051533A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole compounds
ES2369805T3 (es) 2007-06-22 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de isoxazol-imidazol.
TW200911803A (en) * 2007-07-16 2009-03-16 Organon Nv 6-phenyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives
BRPI0823262A2 (pt) * 2007-08-10 2013-09-24 Cortex Pharma Inc mÉtodo de tratamento de depressço respiratària e uso de um composto na fabricaÇço de um medicamento para o tratamento de depressço respiratària
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
MX2010005753A (es) 2007-12-04 2010-06-15 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazolo-pirazina.
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
SG175867A1 (en) 2009-05-05 2011-12-29 Hoffmann La Roche Isoxazole-pyridine derivatives
EP2427455B1 (en) 2009-05-05 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyrazole derivatives
AU2010244545A1 (en) 2009-05-05 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridazine derivatives
BRPI1011729A2 (pt) 2009-05-05 2016-03-15 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol-tiazol como um receptor inverso gaba a agonista para uso no tratamento de distúrbios cognitivos
AU2010244555A1 (en) 2009-05-07 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as GABA modulators
CA2811025C (en) * 2010-09-10 2018-07-17 Shionogi & Co., Ltd. Hetero ring-fused imidazole derivative having ampk activating effect
EP3170813B1 (en) 2010-10-06 2018-12-12 GlaxoSmithKline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
JP5916746B2 (ja) 2010-11-15 2016-05-11 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法
CA2826649C (en) * 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3009427B1 (en) 2011-03-03 2019-12-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
CN102653531B (zh) * 2011-03-04 2014-08-13 上海爱普植物科技有限公司 一种马索亚内酯的合成方法
JP6042433B2 (ja) * 2011-08-11 2016-12-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ １，２，４−トリアゾリル置換されたケトエノール類
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
HK1201270A1 (en) 2012-01-11 2015-08-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Tetrazol-5-yl- and triazol-5-yl-aryl compounds and use thereof as herbicides
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
JP6197031B2 (ja) 2012-05-24 2017-09-13 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジン類似体
JP6230344B2 (ja) * 2013-09-06 2017-11-15 株式会社東芝 蒸気タービンプラント
WO2015052178A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides
WO2015052173A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se Tetrazole and triazole compounds and their use as herbicides
AU2014368961B2 (en) 2013-12-20 2019-10-17 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3099672A4 (en) * 2014-01-31 2017-09-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Fused imidazole compounds
PE20171645A1 (es) * 2014-02-17 2017-11-13 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados sustituidos con 2-(het)arilo como agentes para combatir parasitos
CN106879256B (zh) * 2014-07-31 2021-08-03 韩国巴斯德研究所 2-氨基-苯并咪唑衍生物及其作为5-脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制剂的应用
JP6903580B2 (ja) 2014-12-29 2021-07-14 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
ES2779532T3 (es) 2015-04-08 2020-08-18 Bayer Cropscience Ag Derivados de imidazo[1,2a]piridin-2-ilo como pesticidas y sus productos intermedios
EP3310785B1 (en) 2015-06-19 2024-11-20 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
SG10201912699RA (en) 2015-07-20 2020-02-27 Genzyme Corp Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
EP3331870B1 (de) 2015-08-07 2021-06-16 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
PH12018500877B1 (en) 2015-10-26 2023-09-20 Bayer Cropscience Ag Condensed bicyclic heterocycle derivatives as pest control agents
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CA3031139A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocycle derivatives as pest control agents
ES2938615T3 (es) 2016-08-15 2023-04-13 Bayer Cropscience Ag Derivados del heterociclo bicíclico condensado como agentes de control de plagas
WO2018033448A1 (de) 2016-08-16 2018-02-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(3,6-dihalopyridin-2-yl)-3h-imidazol[4,5-c]pyridinderivaten und verwandten verbindungen durch umsetzung des 3h-imidazol[4,5-c]pyridinderivats mit einer metallorganischen zink-amin base
MA46264A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Bayer Ag Dérivés pyrazolo[1,5-a]pyridine et leur utilisation en tant qu'agents de lutte antiparasitaire
BR112019006985B1 (pt) 2016-10-06 2023-02-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterocíclicos fundidos bicíclicos substituídos por 2- (het)arila, seu uso, formulação agroquímica, e método para controle de pragas animais
HUE058180T2 (hu) 2016-12-01 2022-07-28 Syngenta Participations Ag Eljárás kéntartalmú szubsztituenseket tartalmazó peszticid hatású heterociklusos származékok köztitermékének elõállítására
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201833107A (zh) 2017-02-06 2018-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代的稠合雜環衍生物
MX2019012728A (es) 2017-04-24 2020-01-23 Bayer Ag Derivados de heterociclos biciclicos fusionados como plaguicidas.
WO2019068572A1 (de) 2017-10-04 2019-04-11 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
ES2906077T3 (es) 2018-02-21 2022-04-13 Bayer Ag Derivados de heterociclos bicíclicos condensados como pesticidas
KR20210005081A (ko) 2018-04-20 2021-01-13 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로시클렌 유도체
MX2020013927A (es) 2018-06-19 2021-03-02 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo.
CN112119065B (zh) * 2018-07-13 2024-01-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
EP3636645A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung schwefel-substituierter pyridinderivate
BR112021010400A2 (pt) 2019-02-26 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Derivados heterocíclicos bicíclicos condensados como agentes de controle de praga
US20230060425A1 (en) 2019-02-26 2023-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
CN111072681B (zh) * 2019-12-11 2020-11-06 郑州大学 一种靶向细胞膜表面gaba受体荧光探针及其制备方法和应用
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN115490646A (zh) * 2022-10-10 2022-12-20 安徽昊帆生物有限公司 3-硝基-1，2，4-三氮唑的制备方法
CN117486846B (zh) * 2023-10-31 2025-10-03 陕西科技大学 一种卡瓦内酯类化合物的全合成方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3150486A1 (de) 1981-12-19 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
PL183853B1 (pl) * 1995-04-21 2002-07-31 Neurosearch As Nowa pochodna benzimidazolu i środek farmaceutyczny
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2282761A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Medtronic, Inc. Bioprothesis film strip for surgical stapler and method of attaching the same
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
CA2369553A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Raymond F. Horvath N-benzimidazolylmethyl and n-indolylmethyl-benzamides and their use as crf modulators
CA2369544A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Robert W. Desimone Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives:selective modulators of bradykinin b2 receptors
ES2226812T3 (es) 1999-04-02 2005-04-01 Neurogen Corporation Derivados de aminoalquilimidazol condensados con arilo y heteroarilo:moduladores selesctivos de los preseptores gabaa.
WO2000059950A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymerization of non-fluorinated monomers in carbon dioxide
DE60025604T2 (de) * 1999-06-22 2006-07-27 Neurosearch A/S Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9921150D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE404553T1 (de) 2000-09-29 2008-08-15 Neurogen Corp Hochaffine kleinmolekülige c5a-rezeptor- modulatoren
MXPA03003039A (es) 2000-10-06 2003-10-15 Neurogen Corp Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf.
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PA8535601A1 (es) 2002-11-28
UA75902C2 (en) 2006-06-15
EP1368342B1 (en) 2005-09-07
AP2003002818A0 (en) 2003-06-30
YU51703A (sh) 2006-05-25
US7300945B2 (en) 2007-11-27
CA2431592A1 (en) 2002-06-27
EE200300304A (et) 2003-12-15
EP1368342A2 (en) 2003-12-10
AP1503A (en) 2005-12-24
EP1368342B3 (en) 2010-12-01
EG24590A (en) 2009-12-07
BG107899A (bg) 2004-08-31
HRP20030483A9 (en) 2007-11-30
EA200300713A1 (ru) 2004-02-26
KR100854174B1 (ko) 2008-08-26
KR20030071789A (ko) 2003-09-06
AU2002232768B2 (en) 2007-09-06
WO2002050062A2 (en) 2002-06-27
TWI304402B (en) 2008-12-21
NO20032834L (no) 2003-08-08
OA12539A (en) 2006-06-05
MA26974A1 (fr) 2004-12-20
US20100267698A1 (en) 2010-10-21
MXPA03005493A (es) 2004-04-20
HRP20030483A2 (en) 2005-04-30
US6916819B2 (en) 2005-07-12
ZA200304544B (en) 2005-05-25
ES2256325T3 (es) 2006-07-16
US20030069257A1 (en) 2003-04-10
CN1553909A (zh) 2004-12-08
EA007157B1 (ru) 2006-08-25
IS6855A (is) 2003-06-20
JP2004536782A (ja) 2004-12-09
DE60113302T2 (de) 2006-06-29
WO2002050062A3 (en) 2003-01-16
SK7672003A3 (en) 2004-07-07
ATE304008T1 (de) 2005-09-15
BR0116385A (pt) 2005-12-13
NZ526330A (en) 2006-09-29
NO326558B1 (no) 2009-01-12
MY141733A (en) 2010-06-15
US7642267B2 (en) 2010-01-05
HUP0303849A3 (en) 2009-08-28
EE05108B1 (et) 2008-12-15
CO5390086A1 (es) 2004-04-30
DE60113302D1 (de) 2005-10-13
IL156294A0 (en) 2004-01-04
AU3276802A (en) 2002-07-01
US20080227793A1 (en) 2008-09-18
AR035774A1 (es) 2004-07-14
UY27095A1 (es) 2002-07-31
US20060025425A1 (en) 2006-02-02
NO20032834D0 (no) 2003-06-20
ECSP034656A (es) 2003-10-28
PL366243A1 (en) 2005-01-24
HUP0303849A2 (hu) 2004-03-01
PE20020720A1 (es) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031676A3 (en) Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors
JP7273886B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ１阻害剤としてのプリノン
AU2017382185B2 (en) Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors
AU2010341573B2 (en) Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
KR102396177B1 (ko) 치환된 인돌 ｍｃｌ-1 억제제
JP5039268B2 (ja) ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
AU2013344886A1 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
CA2963607A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
KR20230124665A (ko) Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체
CA3094609A1 (en) Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist