ES2256325T3 - Derivados de bencimidazol y piridilimidazol como ligandos para receptores gaba. - Google Patents
Derivados de bencimidazol y piridilimidazol como ligandos para receptores gaba.Info
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Abstract
Compuesto de la **fórmula** y una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que: Z1 es nitrógeno o CR1; Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; Z4 es nitrógeno o CR4; siempre que no más de 2 de Z1, Z2, Z3 y Z4 sean nitrógeno; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, haloalquilo y haloalcoxilo, ii) alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -NH(R10), -N(R10)(R11), hidroxialquilo, aminoalquilo, (R10)NH-alquilo-, (R10)(R11)N-alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, (heterocicloalquil)alquilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mono o dialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R20, en los que R10 y R11 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo y mono y dialquilaminoalquilo; y iii) un grupo con la fórmula: en el que G es un enlace, alquilo, -O-, -C(=O)- o - CH2C(=O)- y RA es un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, estando dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R20.
Description
Derivados de bencimidazol y piridilimidazol como
ligandos para receptores GABA.
Esta invención se refiere a derivados de
bencimidazol y piridilimidazol y más específicamente, a tales
derivados que se unen con alta selectividad y/o alta afinidad al
sitio de benzodiazepina de los receptores GABA_{A}. Esta invención
también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de
las enfermedades del sistema nervioso central (SNC).
La superfamilia del receptor GABA_{A}
representa una de las clases de receptores a través de los cuales
actúa el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido
\gamma-aminobutírico o GABA. Amplia, aunque
desigualmente distribuido por todo el cerebro de los mamíferos, el
GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo de
proteínas denominadas receptor GABA_{A}, que produce una
alteración en la conductancia del cloruro y en la polarización de la
membrana. Además de ser el sitio de acción del neurotransmisor,
varios fármacos que incluyen las benzodiazepinas ansiolíticas y
sedantes se unen a este receptor. El receptor GABA_{A} comprende
un canal de cloruro que generalmente, pero no invariablemente, se
abre en respuesta al GABA, permitiendo al cloruro entrar en la
célula. Esto a su vez efectúa una ralentización de la actividad
neuronal a través de la hiperpolarización del potencial de membrana
de la célula.
Los receptores GABA_{A} están compuestos de
cinco subunidades de proteína. Se han clonado varios ADN_{C} para
estas subunidades de receptor GABA y se han determinado sus
estructuras primarias. Mientras que estas subunidades comparten un
motivo básico de 4 hélices internas de membrana, hay una diversidad
de secuencias suficiente para clasificarlas en varios grupos. Hasta
la fecha, al menos se han identificado las subunidades 6\alpha,
3\beta, 3\gamma, 3\varepsilon, 1\varepsilon, 1\delta y
2\rho. Los receptores GABA_{A} nativos están compuestos
normalmente de 2\alpha, 2\beta y 1\gamma. Varias líneas de
evidencia (tales como la distribución del mensaje, la localización
del genoma y los resultados de un estudio bioquímico) sugieren que
las principales combinaciones de receptores que se producen de
manera natural son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2},
\alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2},
\alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y
\alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} (Mohler et al. Neuroch.
Res. 1995; 20 (5): 631-36).
Los sitios de unión del receptor GABA_{A} para
GABA (2 por complejo de receptor) están formados por aminoácidos de
las subunidades \alpha y \beta. Los aminoácidos de las
subunidades \alpha y \gamma juntas forman un sitio de
benzodiazepina por receptor. Las benzodiazepinas ejercen sus
acciones farmacológicas mediante la interacción con los sitios de
unión a benzodiazepina asociados con el receptor GABA_{A}. Además
del sitio de benzodiazepina (a veces denominado como receptor de
benzodiazepina o BDZ), el receptor GABA_{A} contiene sitios de
interacción para otras diversas clases de fármacos. Estos incluyen
un sitio de unión a esteroide, un sitio de picrotoxina y un sitio
de barbitúrico. El sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A}
es un sitio distinto en el complejo receptor que no se solapa con el
sitio de interacción para otras clases de fármacos que se unen al
receptor o para GABA (véase, por ejemplo, Cooper, et al., The
Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6ª ed., 1991, páginas
145-148, Oxford University Press, New York).
En un mecanismo alostérico clásico, la unión de
un fármaco al sitio de benzodiazepina aumenta la afinidad del
receptor de GABA por GABA. Las benzodiazepinas y fármacos
relacionados que potencian la capacidad de GABA para abrir los
canales del receptor GABA_{A} son conocidos como agonistas o
agonistas parciales dependiendo del nivel de potenciación de GABA.
Otras clases de fármacos, tales como derivados de
\beta-carbolina, que ocupan el mismo sitio y
modulan negativamente la acción del GABA se denominan agonistas
inversos. Existe una tercera clase de compuestos que ocupan el mismo
sitio que tanto los agonistas como los agonistas inversos y tienen
poco o ningún efecto sobre la actividad de GABA. Estos compuestos
bloquearán, sin embargo, la acción de los agonistas o agonistas
inversos y se les denomina por tanto antagonistas del receptor
GABA_{A}.
Los importantes efectos alostéricos moduladores
de los fármacos que actúan en el sitio de benzodiazepina se
reconocieron pronto y la distribución de actividades en diferentes
subtipos de receptores ha sido un área de intensos descubrimientos
farmacológicos. Se conoce que los agonistas que actúan en el sitio
de benzodiazepina muestran efectos ansiolíticos, sedantes e
hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas
inversos en este sitio provocan efectos ansiogénicos, potenciadores
de la cognición y proconvulsivantes. Mientras que las
benzodiazepinas han disfrutado de un amplio uso farmacéutico como
ansiolíticos, se sabe que estos compuestos muestran varios efectos
secundarios no deseados. Estos pueden incluir deterioro de la
cognición, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol
y una tendencia a la tolerancia y a la dependencia del fármaco.
Los ligandos selectivos de GABA_{A} pueden
también actuar para potenciar los efectos de ciertos otros
compuestos activos del SNC. Por ejemplo, hay evidencias de que los
inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) pueden
mostrar una mayor actividad antidepresiva cuando se utilizan en
combinación con ligandos selectivos de GABA_{A} que cuando son
utilizados solos.
Esta invención proporciona derivados de
bencimidazol y piridilimidazol que se unen al sitio de
benzodiazepina de los receptores GABA_{A}, incluyendo los
receptores GABA_{A} de ser humano. Los compuestos preferidos de la
invención se unen con alta selectividad y/o alta afinidad a los
receptores GABA_{A}. Los compuestos preferidos actúan como
agonistas, antagonistas o agonistas inversos de tales receptores.
Como tales, son útiles en el tratamiento de varios trastornos del
SNC.
La invención proporciona compuestos de la fórmula
I (mostrada posteriormente) y composiciones farmacéuticas que
comprenden compuestos de la fórmula I.
La invención proporciona métodos para sintetizar
los compuestos de la fórmula I.
En un aspecto separado, la invención proporciona
métodos para potenciar las acciones de otros compuestos activos del
SNC. Estos métodos comprenden la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de la invención, junto con la administración
de otros compuestos activos del SNC.
Además, esta invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula I como sondas para la localización de los
receptores GABA_{A} en secciones titulares.
En un primer aspecto, la invención proporciona
compuestos de la fórmula I
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En este aspecto, Z_{1} es nitrógeno o CR_{1};
Z_{2} es nitrógeno o CR_{2}; Z_{3} es nitrógeno o CR_{3}; y
Z_{4} es nitrógeno o CR_{4}; siempre que no más de 2 de Z_{1},
Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} sean nitrógeno.
Además en la fórmula I,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo y haloalcoxilo,
ii) alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}), hidroxialquilo, aminoalquilo,
(R_{10})NH-alquilo-,
(R_{10})(R_{11})N-alquilo, alcanoílo,
alcoxicarbonilo, (heterocicloalquil)alquilo, alquilsulfonilo,
alquiltio, mono o dialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilo, arilo
y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}, en los que R_{10} y R_{11} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo y mono y
dialquilaminoalquilo; y
iii) un grupo con la fórmula:
en el que G es un enlace, alquilo,
-O-, -C(=O)- o -CH_{2}C(=O)- y R_{A} es un carbociclo saturado,
parcialmente insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2
anillos condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0,
1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, estando
dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de
R_{20},
\newpage
iv) grupo con la fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo y R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo,
alcanoílo, heteroarilo y mono y dialquilaminoalquilo, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes
elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino,
nitro, alcoxilo y alquilo; R_{B} y R_{C} y el átomo al que
están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10
miembros, que puede
contener:
a) uno o más dobles enlaces,
b) uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o
N-R_{D}, en el que R_{D} es hidrógeno, Ar_{1},
alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o Ar_{1}alquilo; en el
que Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, nitro,
alcoxilo y alquilo,
c) uno o más sustituyentes R_{20};
v) -OC(=O)R_{E}, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -S(O)_{n}R_{E},
-S(O)_{n}NH_{2},
-S(O)_{n}NHR_{E},
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo), -HC=N(alquilo), -NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y R_{E} y R_{F} se seleccionan independientemente en cada caso de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo, mono o dialquilamino, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R_{30}.
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo), -HC=N(alquilo), -NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y R_{E} y R_{F} se seleccionan independientemente en cada caso de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxilo, mono o dialquilamino, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R_{30}.
R_{20}, en este aspecto de la invención, se
selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste
en: halógeno; hidroxilo; nitro; ciano; amino; alquilo; alcoxilo
opcionalmente sustituido con amino o mono o dialquilamino;
cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilalcoxilo; alquenilo;
alquinilo; haloalquilo; oxo; haloalcoxilo; mono y dialquilamino;
aminoalquilo; y mono y dialquilaminoalquilo.
R_{30}, se selecciona independientemente en
cada caso de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo,
alcoxilo opcionalmente sustituido con amino o mono o dialquilamino,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxilo,
oxo, mono y dialquilamino, aminoalquilo y mono y
dialquilaminoalquilo.
R_{5} representa hidrógeno o haloalquilo; o
R_{5} representa alquilo, cicloalquilo o
(cicloalquil)alquilo, cada uno de los cuales puede contener
uno o más dobles o triples enlaces, y estando cada uno opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 de R_{30} o
R_{5} representa arilo, arilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en haloalquilo, amino, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}), carboxamido,
(R_{10})NH-carbonilo,
(R_{10})(R_{11})N-carbonilo, halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxilo opcionalmente
sustituido con amino o mono o dialquilamino, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxilo, aminoalquilo y mono
y dialquilaminoalquilo.
Q representa -C(R_{6})(R_{7}) u
oxígeno, con la condición de que Q no sea oxígeno cuando X_{2} es
nitrógeno.
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo.
El grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
representa un anillo heteroarilo o
heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando
sustituido dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros en cada átomo de carbono por R y sustituido en cada átomo
de nitrógeno disponible por sustitución por
R'.
R se elige independientemente en cada caso de
hidrógeno, halógeno, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo,
cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo,
haloalcoxilo, carboxamido y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de
3 a 7 miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que
pueden sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo y alcoxilo.
R' se elige independientemente en cada caso de
alquilo, hidrógeno, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, y
grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son
saturados, insaturados o aromáticos, grupos carbocíclicos o
heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo y alcoxilo.
X_{1} y X_{2} representan independientemente
nitrógeno, carbono o CH.
Y es nitrógeno oxígeno, carbono, -CH-, -CH_{2}-
o está ausente.
W representa arilo o heteroarilo, en el que el
grupo arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con hasta 4
grupos seleccionados independientemente de R_{30}, -CO_{2}H,
-C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E},
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
Además de los compuestos y las sales de la
fórmula I, descritos anteriormente, la invención además proporciona
compuestos de la fórmula I en los que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii)
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tio, mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo,
heterocicloalquilo,
(heterocicloalquil)alquilo(C_{1}-C_{4}),
arilo y heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con
1, 2, 3 ó 4 de R_{20}, en los que R_{10} y R_{11} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil)alquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo;
iii) grupo con la fórmula:
en el que G es un enlace
alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-, -C(=O)- o
-CH_{2}C(=O)-
y
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, consistiendo cada anillo en de 3 a
8 átomos en el anillo, y conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O; estando dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20},
iv) grupo con la fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo(C_{1}-C_{6}) y
R_{B} y R_{C} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{6}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
heterocicloalquilo, arilo,
arilalquilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo y
mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2
sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo,
ciano, amino, nitro, alcoxilo C_{1}-C_{6} y
alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{B} y R_{C} y el
átomo al que están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico
de 4 a 10 miembros, que puede
contener:
a) uno o más dobles enlaces,
b) uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o
N-R_{D} en el que R_{D} es hidrógeno, Ar_{1},
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo o Ar_{1}
alquilo(C_{1}-C_{6}); en el que Ar_{1}
es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de
halógeno, hidroxilo, ciano, amino, nitro,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
alquilo(C_{1}-C_{6});
c) uno o más sustituyentes R_{20};
v) -OC(=O)R_{E}, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -S(O)_{n}R_{E},
-S(O)_{n}NH_{2},
-S(O)_{n}NHR_{E},
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E},
-C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH,
-HC=N(alcoxilo(C_{1}-C_{6})),
-HC=N(alquilo(C_{1}-C_{6})),
-NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y
-NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y
R_{E} y R_{F} se seleccionan independientemente en cada caso de
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})amino, arilo
y heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
por 1, 2 ó 3 de R_{30}.
R_{20}, se selecciona independientemente en
cada caso del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; hidroxilo;
nitro; ciano; amino;
alquilo(C_{1}-C_{6});
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4});
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo(C_{2}-C_{6});
alquinilo(C_{2}-C_{6});
haloalquilo(C_{1}-C_{6});
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}); oxo; mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}); y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
R_{30}, se selecciona independientemente en
cada caso de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxilo(C_{1}-C_{4}),
heterocicloalquilo,
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), oxo, mono y
dialquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
R_{5} representa hidrógeno o
haloalquilo(C_{1}-C_{6}); o
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
cada uno de los cuales puede contener uno o más dobles o triples
enlaces, y estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de
R_{30} o
R_{5} representa arilo,
arilalquilo(C_{1}-C_{4}), heteroarilo o
heteroarilalquilo(C_{1}-C_{4}) estando
cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en:
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), amino,
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}), carboxamido,
NH(R_{10})carbonilo,
N(R_{10})(R_{11})carbonilo, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxilo(C_{1}-C_{4}),
heterocicloalquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
Q representa -C(R_{6})(R_{7}) u
oxígeno, con la condición de que Q no sea oxígeno cuando X_{2} es
nitrógeno.
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa un anillo heteroarilo o
heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando
sustituido dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros en cada átomo de carbono por R y sustituido en cada átomo
de nitrógeno disponible por sustitución por
R';
R se selecciona independientemente en cada caso
de hidrógeno, halógeno, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo,
carboxamido y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7
miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que pueden
sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R' se selecciona independientemente en cada caso
de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son
saturados, insaturados o aromáticos, grupos carbocíclicos o
heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
y
X_{1}, X_{2}, W y Y son tal como se
definieron en la fórmula I, anteriormente.
Tales compuestos se denominarán los compuestos de
la fórmula IA.
Un aspecto particular de la invención se refiere
a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula
II
En la fórmula II, las variables Z_{1}, Z_{2},
Z_{3}, Z_{4}, R_{5}, Q, X_{1}, X_{2} y W siguen la
definición expuesta para la fórmula I o más preferiblemente para la
fórmula IA;
X_{3} y X_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en carbono, CR, N, O, S,
NH y
N-alquilo(C_{1}-C_{6});
siempre que al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sea
carbono o CR; y
R se selecciona independientemente en cada caso
de hidrógeno, halógeno, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamido y
grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son
saturados, insaturados o aromáticos, que se pueden sustituir además
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}).
Esta invención se refiere particularmente a
compuestos de la fórmula I, la fórmula IA y la fórmula II, en los
que Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3} es CR_{3} y
Z_{4} es CR_{4}.
Esta invención también se refiere a compuestos de
la fórmula I, la fórmula IA y la fórmula II, en los que uno y sólo
uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno.
Otro aspecto particular de la invención
proporciona compuestos de la fórmula I, la fórmula IA y la fórmula
II, en los que Z_{1} es CR_{1}, Z_{4} es CR_{4} y sólo uno
de Z_{2} y Z_{3} es nitrógeno.
La invención se refiere además a compuestos de la
fórmula I, la fórmula IA y la fórmula II en los que:
i) X_{2} es carbono; y Q es oxígeno;
ii) X_{2} es N; y Q es
C(R_{6})(R_{7});
iii) X_{2} es carbono; y Q es
C(R_{6})(R_{7});
iv) X_{1} es carbono; X_{2} es N; y Q es
C(R_{6})(R_{7});
v) X_{1} es nitrógeno; X_{2} es carbono; y Q
es C(R_{6})(R_{7}); o en los que
vi) Q es C(R_{6})(R_{7}).
Para cada uno de los puntos de i) a vi) los
compuestos preferidos son aquellos en los que Z_{1} es CR_{1},
Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4}. Para
cada uno de los puntos de i) a vi) los compuestos preferidos son
aquellos en los que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y
Z_{4} es nitrógeno. Para cada uno de los puntos de i) a vi) los
compuestos en los que Z_{1} es CR_{1} y sólo uno de Z_{2} y
Z_{3} es nitrógeno son particularmente preferidos.
En otro aspecto, la invención proporciona
compuestos de la fórmula III y la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, Q y W siguen las definiciones expuestas
para la fórmula I o más preferiblemente para la fórmula
IA.
Los compuestos particulares de la fórmula III
incluidos en la invención son aquellos en los que Q es
C(R_{6})(R_{7}).
Los compuestos preferidos de la fórmula IV
incluyen aquellos en los que R_{6} y R_{7} son hidrógeno, metilo
o flúor y el otro es etilo o en el que uno de R_{6} y R_{7} es
hidrógeno, metilo o flúor y el otro es etilo.
Otros compuestos de la invención incluyen los
compuestos de la fórmula III o la fórmula IV, en los que R se
selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste
en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
O-alquilo(C_{1}-C_{4}).
Q (en la fórmula III) es
C(R_{6})(R_{7}).
En la fórmula III y IV, R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
W representa fenilo, tienilo, tiazolilo,
piridilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo o pirimidinilo, estando cada uno de los
cuales opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}, en los
que R_{30} sigue la definición expuesta para la fórmula I o más
preferiblemente sigue la definición expuesta para la fórmula IA.
En la invención están incluidos particularmente
los compuestos de la fórmula III y IV, en los que R, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Q y W siguen la definición
expuesta para la fórmula I o más preferiblemente para la fórmula IA
y
W representa grupos arilo o heteroarilo con 6
miembros, en el que el grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E} -S(O)_{n}R_{E} y
-OR_{E} o en el que
W representa un grupo heteroarilo con 5 miembros,
en el que el grupo heteroarilo con 5 miembros está opcionalmente
sustituido con hasta 4 grupos seleccionados independientemente de
R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E},
-S(O)_{m}R_{E} y -OR_{E}.
En estas realizaciones de la invención m es 0, 1
ó 2 y R_{E} sigue la definición expuesta para la fórmula I o más
preferiblemente R_{E} sigue la definición expuesta para la fórmula
IA y R_{30} sigue la definición expuesta anteriormente con
respecto a la fórmula IA.
En otro aspecto, los compuestos de la fórmula III
o la fórmula IV son aquellos en los que uno de R_{2} o R_{3}
siguen la definición expuesta para la fórmula I o más
preferiblemente para la fórmula IA.
En este aspecto de la invención,
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{4} y los otros de R_{2} y R_{3}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
Q (en la fórmula III) es CH_{2} y R_{6} y
R_{7} en la fórmula IV son hidrógeno; y
W representa fenilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, piridilo, imidazolilo oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con hasta 4 grupos R_{30}, en los que R_{30} sigue la
definición expuesta para la fórmula I o más preferiblemente R_{30}
sigue la definición expuesta para la fórmula IA.
Otros grupos W también preferidos son
4-pirimidinilo,
5-halo-2-pirimidinilo,
3,6-dihalopirimidin-2-ilo
y 2,6-, 4,6- y
5,6-dihalopiridin-2-ilo.
Otros grupos W preferidos son fenilos sustituidos con uno o dos
seleccionados independientemente de los grupos alquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{2}, amino, halógeno, trifluorometilo o
ciano. Otros grupos W también preferidos son grupos
2-tiazolilo que llevan uno o dos grupos
seleccionados independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{2}), amino,
alquilo(C_{1}-C_{3}), hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o trifluorometilo.
Otro aspecto de la invención incluye los
compuestos de la fórmula III o la fórmula IV en los que
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{4} y uno de R_{2} y R_{3} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{2} y
ciano;
Los otros R_{2} y R_{3} siguen la definición
expuesta para la fórmula I o más preferiblemente para la fórmula IA;
y
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}) y preferiblemente
alquilo(C_{2}-C_{4}).
Preferiblemente R_{1} y R_{4} son
hidrógeno;
Los grupos R preferidos se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{3}, más preferiblemente de hidrógeno y
metilo y lo más preferiblemente hidrógeno.
Los grupos R_{5} más preferidos son etilo y
n-propilo.
En este aspecto,
Q (en la fórmula III) es CH_{2} y R_{6} y
R_{7} en la fórmula IV son hidrógeno; y
W es fenilo, piridilo o tiazolilo, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
elegidos independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo oxo,
haloalquilo(C_{1}-C_{2}),
alquilo(C_{1}-C_{2}) y
alcoxilo(C_{1}-C_{2}) o más
preferiblemente
W es 2-tiazolilo,
2-pirimidinilo, 3-fluorofenilo o
6-fluoro-2-piridinilo.
Tales compuestos se denominarán compuestos de la fórmula
III-A y la fórmula IV-A.
Un aspecto particular de la invención proporciona
compuestos de la fórmula III-A y la fórmula
IV-A, en los que:
Uno de los R_{2} y R_{3} se elige entre
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
El otro de los R_{2} y R_{3} se elige
entre
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii)
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(heterocicloalquil)alquilo y heteterocicloalquilo, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de
R_{20;} y R_{20} sigue la definición expuesta para la fórmula I
o más preferiblemente sigue la definición expuesta con respecto a la
fórmula IA.
En este aspecto, los compuestos preferidos de la
fórmula III-A y IV-A incluyen
aquellos en los que uno de los R_{2} y R_{3} es hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxilo(C_{1}-C_{2}), ciclopropilo,
ciclopropilmetilo, trifluorometilo o mono o
dialquil(C_{1}-C_{2})amino y el
otro es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{3}, preferiblemente hidrógeno o metilo.
Los compuestos más preferidos de la fórmula IV-A
incluyen aquellos en los que R_{2} es hidrógeno, halógeno, más
preferiblemente flúor, cloro, ciano, amino, alquilo
C_{1}-C_{2} o alcoxilo
C_{1}-C_{2} y R_{3} es hidrógeno o metilo.
Otros compuestos más preferidos de la fórmula IV-A
incluyen aquellos en los que R_{2} es hidrógeno, metilo o etilo y
R_{3} es hidrógeno, halógeno, preferiblemente flúor, cloro, ciano,
amino o alcoxilo C_{1}-C_{3}.
Otro aspecto de la invención proporciona
compuestos de la fórmula III-A y la fórmula
IV-A, en los que:
uno de los R_{2} y R_{3} se elige de
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
El otro de los R_{2} y R_{3} se elige de
en el que J es N, CH o
C-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) y
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4});
o
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener:
a) uno o más dobles enlaces,
b) uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o
N-R_{D} en el que R_{D} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
c) uno o más sustituyentes R_{20}; y
R_{20} sigue la definición expuesta con
respecto a la fórmula I o más preferiblemente R_{20} sigue la
definición expuesta para R_{20} en la fórmula IA.
La invención también proporciona compuestos de la
fórmula III-A y la fórmula IV-A, en
los que:
uno de los R_{2} y R_{3} se elige entre
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
el otro de los R_{2} y R_{3} es un grupo de
la fórmula:
en el que G es un enlace o alquilo
C_{1}-C_{2};
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, estando dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}; y
R_{20} sigue la definición expuesta para
R_{A} en la fórmula I o más preferiblemente R_{20} sigue la
definición expuesta para R_{20} en la fórmula IA.
Preferiblemente R_{A} se elige entre fenilo,
pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxadiazolilo y oxazolilo cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
Otros compuestos de la invención son los
compuestos de la fórmula III-A o la fórmula
IV-A, en los que:
uno de los R_{2} y R_{3} se elige entre
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
y
el otro de los R_{2} y R_{3} es
-HC=N-OH o
-HC=N-alcoxilo(C_{1}-C_{6}).
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula
I, la fórmula IA y la fórmula II en los que
uno y sólo uno de Z_{1} es CR_{1}, Z_{4} es
CR_{4}, Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno; y
i) W representa un grupo heteroarilo con 5
miembros, en el que el grupo heteroarilo con 5 miembros está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E}, -S(O)_{ m}R_{E} y
-OR_{E}; o
ii) W representa grupos arilo o heteroarilo con 6
miembros, en el que el grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E} y -S(O)_{ m}R_{E},
-OR_{E}; en el que
R_{30} y R_{E} siguen las definiciones
expuestas para aquellos grupos de la fórmula I o preferiblemente
para la fórmula IA y m es 0, 1 ó 2.
Por tanto, la invención incluye compuestos
representados por la fórmula V y la fórmula VI
en los que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Q siguen la definición expuesta para la
fórmula I o más preferiblemente para la fórmula IA y W es un grupo
heteroarilo con 5 miembros tal como se describió
anteriormente.
La invención también incluye compuestos de la
fórmula V y de la fórmula VI en los que
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y -O(alquilo
C_{1}-C_{4});
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o
alquilo(C_{1}-C_{6});
W representa bien un grupo heteroarilo con 5
miembros elegidos de tienilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo o isoxazolilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}; o
W representa un grupo arilo o heteroarilo con 6
miembros elegidos de fenilo, pirimidinilo, piridilo, piridizinilo o
pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con
hasta 4 grupos R_{30}; y
R_{30} es como se definió para la fórmula I o
preferiblemente como se definió para la fórmula IA.
Los compuestos preferidos de las fórmulas V y VI
incluyen aquellos en los que R_{2} y R_{3} representan
independientemente hidrógeno, halógeno, preferiblemente flúor o
cloro, alquilo C_{1}-C_{3}; ciclopropilo,
ciclopropilmetilo, alcoxilo C_{1}-C_{3},
trifluorometilo, nitro, ciano, amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino. Otros
grupos R_{2} y R_{3} preferidos son mono o
dialquil(C_{1}-C_{3})aminoalcoxilo(C_{2}-C_{3}),
morfilinilalcoxilo(C_{2}-C_{3}),
piperidin-1-il-alcoxilo(C_{2}-C_{3})
y
piperazin-1-il-alcoxilo(C_{2}-C_{3}).
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula V y la fórmula VI en los que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2}); y
R_{1} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o di
alquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
En este aspecto de la invención,
R_{2} (fórmula V) y R_{3} (fórmula VI) siguen
las definiciones expuestas con respecto a la fórmula I o más
preferiblemente para la fórmula IA;
R_{5} representa alquilo
(C_{1}-C_{6}), preferiblemente etilo o
n-propilo;
R_{6} y R_{7} son hidrógeno;
W representa un grupo heteroarilo con 5 miembros
elegidos de furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo oxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo o isoxazolilo cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30};
o
W representa un grupo arilo o heteroarilo con 6
miembros elegido de fenilo, pirimidinilo, piridilo, piridizinilo o
pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con
hasta 4 grupos R_{30}; y
R_{30} es tal como se definió para la fórmula I
o más preferiblemente para la fórmula IA.
Los compuestos de este aspecto de la invención se
denominarán compuestos de la fórmula V-A y la
fórmula VI-A.
Los grupos R preferidos son hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{3}, más preferiblemente hidrógeno y
metilo y lo más preferido hidrógeno.
Los grupos preferidos R_{1} y R_{4} para este
aspecto de la invención incluyen hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{2} y ciano.
Preferiblemente R_{1} y R_{4} son hidrógeno. Más preferiblemente
R, R_{1} y R_{4} son todos hidrógenos.
Los compuestos preferidos de este aspecto de la
invención en los que W es un grupo heteroarilo con 5 miembros
incluye aquellos en los que W es tiazolilo que está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente
de halógeno, ciano, hidroxilo oxo, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}. Otros compuestos preferidos son
aquellos en los que W es 2-tiazolilo.
Los compuestos preferidos de este aspecto en los
que W es un grupo heteroarilo con 6 miembros incluyen aquellos en
los que W es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}. También se preferirán los
compuestos en los que W es 2-pirimidinilo,
3-fluorofenilo o
6-fluoro-2-piridinilo.
Todavía otros grupos W preferidos son
4-pirimidinilo,
5-halo-2-pirimidinilo,
3,6-dihalopirimidin-2-ilo
y 2,6-, 4,6- y
5,6-dihalopitidin-2-ilo.
Otros grupos W preferidos son fenilo sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{2}),
alcoxilo(C_{1}-C_{2}), amino, halógeno,
trifluorometilo o ciano. Todavía otros grupos W preferidos son
grupos 2-tiazolilo que llevan uno o dos grupos
seleccionados independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{2}), amino,
alquilo(C_{1}-C_{3}), hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{3} o trifluorometilo.
Otros aspectos de la invención incluyen
compuestos de la fórmula V-A y de la fórmula
VI-A en los que
R_{2} (para la fórmula V-A) o
R_{3} (para la fórmula VI-a) se eligen de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii) alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(heterocicloalquil)alquilo(C_{1}-C_{4})
y heterocicloalquilo, y estando cada uno opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}, en los que R_{20} sigue la definición
expuesta para los compuestos de la fórmula I o preferiblemente para
los compuestos de la fórmula IA.
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuestos de la fórmula V-A y de la fórmula
VI-A en los que R_{2} (para la fórmula
V-A) o R_{3} (para la fórmula
VI-A) se eligen entre hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y haloalcoxilo
(C_{1}-C_{6}).
Otros aspectos de la invención incluyen
compuestos de la fórmula V-A y de la fórmula
VI-A, en los que R_{2} (para la fórmula
V-A) o R_{3} (para la fórmula
VI-A) es un grupo con la fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) y
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4});
o
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener a) uno o más dobles enlaces, b) uno o más de oxo, O,
S, SO, SO_{2} o N-R_{D} en el que R_{D} es
hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); y /o c)
uno o más sustituyentes R_{20}, en los que R_{20} sigue la
definición expuesta para los compuestos de la fórmula I o más
preferiblemente sigue la definición expuesta para los compuestos de
la fórmula IA.
La invención también proporciona los compuestos
de la fórmula V-A y de la fórmula
VI-A en los que R_{2} (para la fórmula
V-A) o R_{3} (para la fórmula
VI-A) es un grupo con la fórmula
en el que G es un enlace o alquilo
C_{1}-C_{2}; R_{A} es un carbociclo saturado,
parcialmente insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2
anillos condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0,
1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, en
el que el carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}. Los
compuestos preferidos de esta clase son aquellos en los que R_{A}
se elige de fenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
R_{20} sigue la definición expuesta para los compuestos de la
fórmula I o más preferiblemente sigue la definición expuesta para
los compuestos de la fórmula
IA.
La invención también incluye compuestos de la
fórmula V-A y de la fórmula VI-A en
los que R_{2} (para la fórmula V-A) o R_{3}
(para la fórmula VI-A) es -HC=N-OH o
-HC=N-alcoxilo(C_{1}-C_{6}).
Otros compuestos de bencimidazol y
piridilimidazol de la invención se representan por la fórmula X -
fórmula XVIII, más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las variables Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4},
R, Q y W que aparecen en las fórmulas X - XVIII siguen la
definición expuesta para la fórmula I o más preferiblemente para la
fórmula IA.
Se prefieren los compuestos de las fórmulas X -
XVIII en los que Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3}
es CR_{3}, Z_{4} es CR_{4}. También se prefieren los
compuestos de las fórmulas X - XVIII en los que uno y sólo uno de
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno. Se prefieren
particularmente los compuestos de las fórmulas X - XVIII en los que
uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno y
Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno.
Se incorporan particularmente en la invención los
compuestos de las fórmulas X - XVIII en los que Q (cuando está
presente) es C(R_{6})(R_{7}). Preferiblemente R_{6} y
R_{7} son hidrógeno.
Otras realizaciones de las invención se refieren
a compuestos de las fórmulas X - XVIII en los que W representa un
grupo heteroarilo con 5 elementos y el grupo heteroarilo con 5
elementos está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos
seleccionados independientemente de R_{30}, -CO_{2}H,
-C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E},
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E} en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2. Los compuestos preferidos de esta clase son compuestos en los que Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3}, Z_{4} es CR_{4} o en los que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno también se prefieren; se prefieren particularmente los compuestos de esta clase en los que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno y Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno.
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E} en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2. Los compuestos preferidos de esta clase son compuestos en los que Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3} es CR_{3}, Z_{4} es CR_{4} o en los que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno también se prefieren; se prefieren particularmente los compuestos de esta clase en los que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es nitrógeno y Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno.
Esta invención proporciona derivados de
bencimidazol y piridilimidazol, ejemplos preferidos de los cuales se
unen con alta afinidad al sitio de benzodiazepina de los receptores
GABA_{A}, incluyendo los receptores GABA_{A} de ser humano. La
afinidad de los compuestos de la fórmula I por el sitio de
benzodiazepina puede determinarse utilizando un ensayo de unión al
receptor GABA_{A}, tal como el ensayo presentado en el ejemplo 53.
Los compuestos preferidos de la fórmula I que se unen con alta
afinidad al sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A} muestran
valores de K_{i} inferiores a 1 \muM en ese ensayo. Los
compuestos de muy alta afinidad de la invención, muestran valores
de K_{i} inferiores a 100 nM o más preferiblemente inferiores a 10
nM en el ensayo presentado en el ejemplo 53. Sin el deseo de
vincularse a ninguna teoría particular, se cree que la interacción
de los compuestos de la fórmula I con el sitio de benzodiazepina da
como resultado la utilidad farmacéutica de estos compuestos.
También se incluyen en esta invención los
derivados de bencimidazol y piridilimidazol que se unen con alta
selectividad al sitio de benzodiazepina de los receptores
GABA_{A}, incluyendo los receptores GABA_{A} de ser humano. Los
compuestos preferidos de la fórmula I que muestran una alta
selectividad (o alta especificidad) muestran afinidad por el sitio
de benzodiazepina del receptor GABA_{A} que es al menos 10 veces
mayor y preferiblemente 100 veces mayor, que la afinidad mostrada en
otro receptor unido a membrana que es una conocida diana para
fármaco. Los compuestos más preferidos de la fórmula I no muestran
una afinidad de unión a ningún otro receptor unido a membrana que
sea una conocida diana para fármaco que sea inferior a 1 micromolar.
Los receptores unidos a membrana que son dianas conocidas para
fármacos incluyen, aunque no se limitan a receptores de dopamina,
receptores de CRF, receptores de bradiquinina, receptores de NPY,
receptores beta-adrenérgicos, receptores de
capsaicina, receptores de galanina, receptores de MCH, receptores de
melanocortina y receptores de neuroquinina. Las afinidades de unión
para receptores unidos a membrana que son dianas conocidas para
fármaco pueden determinarse a través de ensayos de unión a
radioligando que son generalmente bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de las invenciones que actúan como
agonistas en los subtipos de receptor
\alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2} y
\alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles en el
tratamiento de los trastornos de ansiedad tales como trastorno de
pánico, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos
de ansiedad generalizada; trastornos de estrés que incluyen estrés
postraumático y trastornos agudos de estrés. Los compuestos de las
invenciones que actúan como agonistas en los subtipos de receptor
\alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2} y
\alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles también en el
tratamiento de trastornos depresivos o bipolares y en el tratamiento
de trastornos del sueño. Los compuestos de las invenciones que
actúan como agonistas inversos en los subtipos de receptor
\alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} o
\alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} y
\alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles en el
tratamiento de trastornos cognitivos que incluyen aquellos que
resultan del síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tales
como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson y demencia
relacionada con accidente cerebrovascular. Los compuestos de la
invención que actúan como agonistas inversos en los
\alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} son particularmente útiles
en el tratamiento de trastornos cognitivos a través de la
potenciación de la memoria, particularmente la memoria a corto
plazo, en pacientes con deterioro de memoria. Los compuestos de la
invención que actúan como agonistas en el subtipo de receptor
\alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2} son útiles en el
tratamiento de trastornos convulsivos tales como la epilepsia. Los
compuestos que actúan como antagonistas en el sitio de
benzodiazepina son útiles en revertir el efecto de la sobredosis con
benzodiazepina y en el tratamiento de la adicción a drogas y al
alcohol.
Las enfermedades y/o trastornos que también
pueden tratarse utilizando los compuestos y las composiciones según
la invención incluyen:
Depresión, por ejemplo, depresión,
depresión atípica, trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno
bipolar.
Ansiedad, por ejemplo, trastorno de
ansiedad generalizada (TAG), agorafobia, trastorno de pánico \pm
agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de estrés
postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC),
distimia, trastornos de adaptación con alteración en el estado de
ánimo y ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastornos
de estrés agudo por ansiedad anticipatorio, trastornos de
adaptación, cambios en el estado de ánimo.
Trastornos del sueño, por ejemplo los
trastornos del sueño que incluyen insomnio primario, trastorno del
sueño del ritmo circadiano, disomnia no especificada, parasomnias,
que incluyen pesadillas, trastorno de terror del sueño, trastornos
del sueño secundarios a depresión y/o ansiedad o otros trastornos
mentales, trastorno del sueño inducido por sustancia.
Deterioro de la cognición, por ejemplo,
deterioro de la cognición, deterioro de la memoria, deterioro de la
memoria a corto plazo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro cognitivo
relacionado con la edad (DCRE), accidente cerebrovascular, lesión
cerebral por traumatismo, demencia asociada al SIDA y demencia
asociada con depresión, ansiedad o psicosis.
Trastornos por déficit de atención, por
ejemplo trastorno por déficit de atención (TDA) y trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Trastornos del lenguaje, por ejemplo
tartamudear, que incluye tics motores, tartamudeo clónico, poca
fluidez, bloqueo del lenguaje, disartrosis, síndrome de Tourete o
logoespasmo.
Psicosis, por ejemplo esquizofrenia,
trastornos alucinatorios.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención
junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para
tratar trastornos sensibles a la modulación del receptor GABA_{A},
por ejemplo, tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del
sueño o deterioro cognitivo mediante la modulación del receptor
GABA_{A}. Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones
farmacéuticas envasadas que comprenden un envase que tiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador de
receptor GABA_{A} tal como se describió anteriormente y las
instrucciones (por ejemplo, etiquetado) que indican el ligando de
receptor GABA_{A} contenido que se va a usar para tratar un
trastorno sensible a la modulación del receptor GABA_{A} en el
paciente.
En un aspecto aparte, la invención proporciona un
método para potenciar las acciones de otros compuestos activos del
SNC, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo
del SNC. Tales compuestos activos del SNC incluyen, pero se limitan
a los siguientes: para la ansiedad, agonistas y antagonistas del
receptor de serotonina (por ejemplo, 5-HT_{1A});
para la ansiedad y la depresión, antagonistas del receptor de
neuroquinina o antagonistas del receptor del factor de liberación
de la corticotropina (CRF_{1}); para trastornos del sueño,
agonistas del receptor de melatonina; y para trastornos
neurodegenerativos, tales como la demencia del Alzheimer, agonistas
nicotínicos, agentes muscarínicos, inhibidores de
acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de dopamina.
Particularmente esta invención proporciona un método para potenciar
la actividad antidepresiva de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) mediante la administración de una
cantidad eficaz de compuesto agonista GABA de la invención en
combinación con un ISRS.
La administración combinada puede llevarse a cabo
en un modo análogo al descrito en Da-Rocha, et
al., J. Psychopharmacology (1997) 11(3)
211-218; Smith, et al., Am. J.
Psychiatry (1998) 155(10) 1339-45; o Le,
et al., Alcohol and Alcoholism (1996) 32 Suppl.
127-132. Véase también, el tratamiento del uso del
ligando del receptor GABA_{A}
3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-1-metil-1,2,3-triazol-4-il)metiloxi-1,2,4-triazolo[3,4-a]eftalzina
en combinación con agonistas nicotínicos, agonistas muscarínicos e
inhibidores de acetilcolinesterasa, en las publicaciones
internacionales PCT números WO 99/47142, WO 99/47174 y WO 99/47131,
respectivamente. También véase a este respecto la publicación
internacional PCT número WO 99/37303 porque trata del uso de una
clase de ligandos de receptores GABA_{A},
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazinas,
en combinación con los ISRS.
La presente invención también se refiere a los
métodos para inhibir la unión de los compuestos de benzodiazepina,
tales como Ro15-1788 o GABA a los receptores
GABA_{A}, métodos implican poner en contacto una disolución que
contenga un compuesto de la invención con células que expresan
receptores GABA_{A}, en la que el compuesto está presente a una
concentración suficiente para inhibir la unión de benzodiazepina o
la unión de GABA a los receptores GABA_{A} in vitro. Este
método incluye la inhibición de la unión de compuestos de
benzodiazepina a los receptores GABA_{A} in vivo, por
ejemplo, en un paciente al que se le administra una cantidad de
compuesto de la fórmula I que podría ser suficiente para inhibir la
unión de compuestos de benzodiazepina o GABA a los receptores
GABA_{A} in vitro. En una realización, tales métodos son
útiles en el tratamiento de sobredosis por benzodiazepina. La
cantidad de un compuesto que podría ser suficiente para inhibir la
unión de un compuesto de benzodiazepina al receptor GABA_{A} se
puede determinar rápidamente a través del ensayo de unión al
receptor GABA_{A}; tal ensayo se describe en el ejemplo 53. Los
receptores GABA_{A} utilizados para determinar la unión in
vitro pueden obtenerse de una variedad de fuentes, por ejemplo a
partir de preparaciones de la corteza de rata o de células que
expresan receptores GABA_{A} humanos clonados.
La invención también proporciona métodos para
modificar la actividad transductora de señales, particularmente la
conductancia la ión cloruro de los receptores GABA_{A},
comprendiendo dicho método exponer las células que expresan tales
receptores a una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Este método incluye modificar la actividad transductora de señales
de los receptores GABA_{A} in vivo, por ejemplo, en un
paciente al que se le administra una cantidad de compuesto de la
fórmula I que podría ser suficiente para modificar la actividad
transductora de señales de los receptores GABA_{A} in vivo.
La cantidad de compuesto que podría ser suficiente para modificar la
actividad transductora de señales de los receptores GABA_{A} puede
determinarse a través de un ensayo de transducción de señales para
el receptor GABA_{A}, tal como el ensayo descrito en el ejemplo
54. Las células que expresan los receptores GABA in vivo
pueden ser, pero sin limitarse a ellas, células neuronales o células
cerebrales. Tales células pueden ponerse en contacto con compuestos
de la invención a través del contacto con un fluido corporal que
contiene el compuesto, por ejemplo a través del contacto con el
líquido cerebroespinal. La modificación de la actividad transductora
de señales de los receptores GABA_{A} in vitro puede
determinarse a partir de un cambio detectable en la
electrofisiología de las células que expresan los receptores
GABA_{A}, cuando tales células se ponen en contacto con un
compuesto de la invención en presencia de GABA. Por ejemplo, un
cambio en la electrofisiología de las células que expresan
receptores GABA_{A} puede detectarse utilizando un ensayo
voltaje-clamp o de fijación de la tensión realizado
en ovocitos a los que se inyecta ARNm del receptor GABA_{A}. Tal
ensayo se muestra en el ejemplo 54.
Los registros intracelulares o registros
patch-clamp o de pinzamiento zonal de membrana
pueden utilizarse para cuantificar los cambios en la
electrofisiología de las células. Un cambio reproducible en el
comportamiento de un animal en al que se le administra una cantidad
de compuesto de la invención también puede utilizarse para indicar
qué cambios se han producido en la electrofisiología de las células
del animal que expresan receptores GABA_{A}.
Los ligandos de receptor GABA_{A}
proporcionados mediante esta invención y los derivados marcados de
los mismos son también útiles como patrones y reactivos para
determinar la capacidad de un fármaco potencial para unirse al
receptor GABA_{A}. Los derivados radiomarcados de ligandos del
receptor GABA_{A} proporcionados por esta invención son también
útiles como radiotrazadores para la obtención de imágenes por
tomografía por emisión de positrones (TEP) o para la tomografía
computerizada por emisión de fotón único (SPECT).
Más particularmente, los compuestos de la
invención pueden utilizarse para demostrar la presencia de
receptores GABA_{A} en muestras de células o tejidos. Esto puede
hacerse mediante la preparación de una pluralidad de muestras de
tejidos o células apareados, preparándose al menos uno de los cuales
como una muestra experimental y preparándose al menos uno de los
cuales como una muestra control. La muestra experimental se prepara
poniendo en contacto (en condiciones que permiten la unión de
RO15-1788 a los receptores GABA_{A} con muestras
de tejido y células) al menos una de las muestras de tejidos o
células apareados que no se ha puesto previamente en contacto con
ningún compuesto o sal de la invención con una disolución
experimental que comprende la preparación detectablemente marcada
del compuesto o la sal seleccionados en la primera concentración
molar medida. La muestra control se prepara de la misma manera que
la muestra experimental y también contiene una preparación no
marcada del mismo compuesto o sal de la invención a una
concentración molar superior.
Las muestras experimental y control se lavaron
entonces para retirar los compuestos no unidos detectablemente
marcados. La cantidad de compuesto unido detectablemente marcado
restante se midió entonces y se comparó la cantidad de compuesto
detectablemente marcado en las muestras experimental y control. Una
comparación que indica la detección de una cantidad superior de
marcas detectables en al menos una muestra experimental lavada de la
que se detecta en cualquier muestra control demuestra la presencia
de los receptores GABA_{A} en esa muestra experimental.
El compuesto detectablemente marcado utilizado en
este procedimiento puede marcarse con un marcador radiactivo o un
marcador luminiscente directa o indirectamente. Cuando se utilizan
secciones de tejidos en este procedimiento y el compuesto
detectablemente marcado está radiomarcado, el compuesto unido y
marcado puede detectarse autorradiográficamente para generar un
autorradiograma. La cantidad de marca detectable en una muestra
experimental o control puede medirse mediante la observación de los
autorradiogramas y la comparación de la densidad de exposición de
los autorradiogramas.
\newpage
La invención proporciona un método para preparar
un compuesto de la fórmula A
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula
B
con un compuesto de la fórmula
C
En las fórmulas A y C, los anteriores Z_{1},
Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y R_{5}, siguen las definiciones
expuestas para la fórmula I o más preferiblemente Z_{1}, Z_{2},
Z_{3}, Z_{4} y R_{5} siguen las definiciones expuestas para
la fórmula Ia.
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo.
R en la fórmula B anterior, se elige
independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, amino,
alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6})
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo,
carboxamido y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7
miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que se pueden
sustituir además con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{4} y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}).
W en la fórmula B representa grupos arilo o
heteroarilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E} y -S(O)_{m}R_{E},
-OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son como para la fórmula I
o preferiblemente tal como se define para la fórmula Ia y m es 0, 1
ó 2. Se denominará este procedimiento como procedimiento 1.
En realizaciones particulares, la invención
incluye un procedimiento de preparación de un compuesto de la
fórmula A, tal como se describió anteriormente en el que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3}
es CR_{3}, Z_{4} es CR_{4}
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{4} y uno de R_{2} y R_{3} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}).
El otro de R_{2} y R_{3} sigue la definición
expuesta para la fórmula I o preferiblemente expuesta para la
fórmula Ia o en ciertas realizaciones preferidas este grupo se elige
de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii) alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (cicloalquil
C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{4}, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(heterocicloalquil)alquilo C_{1}-C_{4} y
heteterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
En ciertas realizaciones preferidas R, R_{1} y
R_{4}, son todos hidrógenos.
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}). Definiciones
preferidas de R_{5} incluyen etilo y
n-propilo.
R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
W representa fenilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con hasta 4 grupos R_{30}, en los que R_{30} es como se definió
en el procedimiento anterior.
Los grupos W preferidos incluyen
2-tiazolilo, 2-pirimidinilo,
3-fluorofenilo o
6-fluoro-2-piridinilo.
En otras realizaciones preferidas, la invención
se refiere a un procedimiento, tal como se describe para el
procedimiento 1, en el que Z_{1} es CR_{1}; uno y sólo uno de
Z_{2} y Z_{3} es nitrógeno; Z_{4} es CR_{4}.
R_{1} y R_{4} pueden seguir la definición
expuesta para en el procedimiento 1. Las definiciones preferidas de
R_{1} y R_{4} incluyen hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
alquilo C_{1}-C_{2} y ciano.
En ciertas realizaciones preferidas, R, R_{1} y
R_{4} son todos hidrógenos.
R_{2} y R_{3} (para cualquiera que sea de
Z_{2} o Z_{3} es CR_{2} o CR_{3}) se elige de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii) alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (cicloalquil
C_{3}-C_{8})alquilo
C_{1}-C_{4}, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(heterocicloalquil)alquilo C_{1}-C_{4} y
heteterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}). Definiciones
preferidas de R_{5} incluyen etilo y
n-propilo.
R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
W representa un grupo heteroarilo con 5 miembros,
grupo heteroarilo con 5 miembros que está opcionalmente sustituido
con hasta 4 grupos seleccionados independientemente de R_{30},
-CO_{2}H, -C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E} y
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y
R_{E} son tal como se definieron en el procedimiento anterior y m
es 0, 1 ó 2 o
W representa un grupo arilo o heteroarilo con 6
miembros, en el que el grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E} y -S(O)_{m}R_{E} y
-OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron
en el procedimiento anterior y m es 0, 1 ó 2.
Cuando W representa un grupo heteroarilo con 5
miembros. W es preferiblemente tiazolilo, tienilo, imidazolilo
oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo o isoxazolilo cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, ciano,
hidroxilo oxo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}. Un grupo W particularmente
preferido es 2-tiazolilo no sustituido.
Cuando W representa un grupo arilo o heteroarilo
con 6 miembros, W es preferiblemente fenilo, pirimidinilo, piridilo,
piridizinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes elegidos independientemente
de halógeno, ciano, hidroxilo oxo, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}. Grupos W particularmente preferidos
incluyen 2-pirimidinilo,
3-fluorofenilo o
6-fluoro-2-piridinilo.
\newpage
En este procedimiento, los reactivos B y C se
combinan generalmente en un disolvente aprótico polar, tal como THF,
DMF o 1,4-dioxano, a temperaturas que oscilan de 0 a
100 grados centígrados. Entonces se añade un agente reductor, tal
como NaH u otra base, por ejemplo hidróxido de sodio, butóxido de
potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y se deja
continuar la reacción. La elección del disolvente, temperatura de
reacción y agente reductor dependerá de la identidad de los
reactivos B y C, pero se determinará fácilmente por un trabajador
experto habitual en la técnica de la síntesis química. El esquema I,
etapa 4, proporciona una ilustración adicional de este
procedimiento.
La fórmula I incluye, pero no se limita a las
subfórmulas ilustradas como la fórmula Ia, las fórmulas
II-VI y las fórmulas X-XVIII y sus
sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en el presente documento para referirse a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que
son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su
utilización en contacto con los tejidos de seres humanos o animales
sin producir excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u
otros problemas o complicaciones, acorde con una proporción
beneficio/riesgo razonable. Tal como se utiliza en el presente
documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a
derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto
original se modifica mediante la obtención de sales de ácido o
bases del mismo. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia
variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no
tóxicas.
Ejemplos de sales farmacéuticamente estables
incluyen, pero no están limitadas a, sales ácidas orgánicas o
minerales de residuos básicos tales como aminas; sales orgánicas o
álcalis de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y
similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales
no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del
compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos
orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no
tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos
inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, sulfámico, sulfínico, fosfórico, nítrico y similares; y
las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como
alcanoico tales como acético,
HOOC-(CH_{2})n-ACOOH en el que n es
0-4 y similares, tartárico, maléico, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamóico, maléfico, hidroximaléico, fenilacético,
glutámico, benzóico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico,
HOOC-(CH_{2})n-COOH en el que n es
0-4 y similares. Las sales farmacéuticamente
aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del
compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante
métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden
prepararse haciendo reaccionar las formas libres ácidas o básicas de
estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el
ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla
de ambos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como
éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas
de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, páginas
1418 (1985).
La invención incluye los hidratos de los
compuestos de la fórmula I.
La invención incluye todas las formas cristalinas
de los compuestos de la fórmula I. Pueden preferirse ciertas formas
cristalinas.
La presente invención también abarca los
profármacos acetilados de los compuestos de la fórmula I. Aquellos
expertos en la técnica reconocerán varias metodologías de síntesis
que pueden emplearse para preparar sales de adición
farmacéuticamente aceptables no tóxicas y profármacos acetilados de
los compuestos que abarca la fórmula I. La invención además abarca
todos los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos descritos.
Los expertos habituales en la técnica reconocerán rápidamente
métodos mediante los cuales pueden resolverse las mezclas de
enantiómeros y diastereómeros. La definición de la fórmula I tal
como se utiliza en el presente documento incluye los isómeros
posibles, tales como tautómeros y rotámeros.
Los compuestos descritos en el presente documento
pueden tener uno o más centros o planos asimétricos. Los compuestos
de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente
sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o
racémicas. Se conoce bien en la técnica como preparar formas
ópticamente activas, tales como mediante la resolución de las formas
racémicas (racematos), mediante síntesis asimétrica o mediante
síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. La
resolución de los racematos puede llevarse a cabo, por ejemplo,
mediante métodos convencionales tales como cristalización en
presencia de un agente de resolución o mediante cromatografía,
utilizando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral. Muchos isómeros
geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares pueden estar
también presentes en los compuestos descritos en el presente
documento y tales isómeros estables se contemplan en la presente
invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los
compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una
mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden
todas las formas quirales (enantiómericas y diastereómericas), y
racémicas así como todas las formas isoméricas geométricas de una
estructura, a menos que se indique específicamente una
estequiometría o una forma isomérica específicas.
Cuando una variable tiene lugar más de una vez en
cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición
en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro
caso. Así, por ejemplo, si se muestra un grupo que se sustituye con
de 0 a 3 R*, (en el que R* indica cualquier grupo variable tal como
R) entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta
tres grupos R* y R* en cada caso se selecciona independientemente de
la definición de R*. Además, sólo se permiten combinaciones de
sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
Cuando se dice que cualquier grupo, tal como un
grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo carbocíclico, grupo
heterocíclico o anillo monocíclico o bicíclico está "opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes" ese grupo puede contener
0 ó desde de 1 hasta el número máximo de sustituyentes permisibles
sin exceder la valencia de los átomos del grupo sustituido.
Preferiblemente tales grupos se sustituyen con 0 ó desde de 1 hasta
4 sustituyentes y más preferiblemente tales grupos se sustituyen con
0 ó desde 1 hasta 3 sustituyentes. Preferiblemente tales grupos no
se sustituyen con más de un sustituyente oxo.
Un guión "-" que no está entre dos letras o
símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un
sustituyente. Por ejemplo -C(=O)NH_{2} está unido a través
del átomo de carbono.
Tal como se utiliza en el presente documento, se
pretende que "alquilo" incluya tanto grupos hidrocarbonados
alifáticos de cadena lineal como ramificada, teniendo el número
especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo de 2 o más
átomos de carbono pueden contener enlaces dobles o triples. Ejemplos
de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo y
s-pentilo. Los grupos alquilo preferidos son grupos
alquilo C_{1}-C_{6}. "Alquilo
C_{1}-C_{6}" indica grupos alquilo que tienen
desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"alcoxilo" representa un grupo alquilo tal como se definió
anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a
través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxilos incluyen, pero
no se limitan a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
i-propoxilo, n-butoxilo,
2-butoxilo, n-pentoxilo,
2-pentoxilo, 3-pentoxilo,
isopentoxilo, neopentoxilo, n-hexoxilo,
2-hexoxilo, 3-hexoxilo y
3-metilpentoxilo. "Alcoxilo
C_{1}-C_{6}" indica grupos alcoxilo que
tienen desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" pretende incluir cadenas
hidrocarbonadas de configuración tanto lineal como ramificada que
comprenden uno o más enlaces carbono-carbono
insaturados que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo
largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Los grupos
alquenilo normalmente tendrán desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos
de carbono, más normalmente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos
de carbono.
"Alquinilo" pretende incluir cadenas
hidrocarbonadas de configuración tanto lineal como ramificada que
comprende uno o más enlaces triples carbono-carbono
que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la
cadena, tales como etinilo y propinilo. Los grupos alquinilo
normalmente tendrán desde 2 hasta aproximadamente 8 átomos de
carbono, más normalmente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos que
tienen 1 ó más anillos, en los que los miembros del anillo o anillos
aromáticos son carbonos. Cuando esté indicado, tales grupos se
pueden sustituir. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo
opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido.
El término "cicloalquilo" pretende incluir
grupos de anillos saturados, que tienen el número especificado de
átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos cicloaquilo tendrán
normalmente de 3 a aproximadamente 8 miembros en el anillo.
En el término "(cicloalquil)alquilo",
cicloaquilo y alquilo son como se definieron anteriormente y el
punto de unión está en el grupo alquilo. Este término abarca, pero
no se limita a ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexilmetilo.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que
tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con
1 ó mas átomos de halógeno (por ejemplo -C_{v}F_{W} en el que v
= 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no
se limitan a trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo,
pentafluorometilo y pentacloroetilo.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"haloalcoxilo" indica un grupo haloalquilo tal como se definió
anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a
través de un puente de oxígeno. Ejemplos de haloalcoxilos incluyen,
pero no se limitan a trifluorometoxilo y triclorometoxilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático
heterocíclico estable monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros que consiste en átomos de carbono y desde 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste
en N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el
grupo heteroarilo no sea mayor de 1.
Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no
se limitan a pirimidinilo, piridilo, quinolilo, benzotienilo,
indolilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo oxazolilo, tienilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo
benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo,
dihidrobenzodioxinilo, furanilo, pirrolilo oxadiozolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazopiridinilo,
imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo,
carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo,
cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo,
isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo,
isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo,
benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo,
benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo,
pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo,
dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo,
dihidrobencisotiazinilo, benzopyranilo, benzotiopiranilo,
cumarinilo, isocumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo,
dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo,
dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo,
benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de
pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo,
N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo,
N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de
quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo,
N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo,
N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de
benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo,
N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de
triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y
S-S-dióxido de benzotiopiranilo.
Los grupos heteroatilo preferidos incluyen
imidazolilo, pirrolilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo oxadiazolilo, pirimidinilo y
oxazolilo.
El término "heterocicloalquilo" pretende
incluir grupos de anillos saturados que tienen al menos un
heteroátomo. Los grupos heterocicloalquilo incluyen normalmente de 3
a 8 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7 átomos en el
anillo. Los grupos heterocicloaquilo tienen normalmente desde 1
hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, siendo los restantes
átomos en el anillo, carbono. Preferiblemente no más de un átomo de
S y un átomo de O están presentes en un grupo heterocicloalquilo.
Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo.
La frase "anillo monocíclico o bicíclico" se
refiere a anillos o sistemas de anillos saturados, parcialmente
insaturados o aromáticos, que pueden contener opcionalmente, desde 1
hasta 4 heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, siendo
los restantes miembros del anillo, carbono. Los anillos monocíclicos
y bicíclicos preferidos son anillos o sistemas de anillos saturados
o parcialmente insaturados.
El término "oxo" indica un grupo carbonilo.
Cuando aparece un grupo oxo como un sustituyente, no se excede la
valencia permitida de la posición sustituida.
Los compuestos de las fórmulas I generales pueden
administrarse por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral,
mediante inhalación o pulverización o por vía rectal en
formulaciones de dosis única que contienen vehículos, adyuvantes y
excipientes convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables. Se prefiere particularmente la administración oral en la
forma de píldora, cápsula, elixir, jarabe, pastilla para chupar,
trocisco o similares. El término parenteral, tal como se utiliza en
el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas,
intradérmicas, intravasculares (por ejemplo, intravenosas),
intramusculares, espinales, inyección intratecal o inyecciones
similares o técnicas de infusión. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I
general y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más
compuestos de la fórmula I general puede presentarse en asociación
con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables y si se desea, otros principios
activos. Las composiciones farmacéuticas contienen compuestos de la
fórmula I general que pueden estar en una forma adecuada para su uso
oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para
chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos
dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, o jarabes o
elixires.
Las composiciones destinadas para uso oral pueden
prepararse según cualquier método conocido por la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que
consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar
preparaciones farmacéuticamente agradables y de buen gusto. Los
comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes
no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la
fabricación de los comprimidos. Estos excipientes pueden ser por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz
o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o
goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar
recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas
para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto
gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida
durante un largo periodo de tiempo. Se puede emplear, por ejemplo,
un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo
o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden también
presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en cápsulas de
gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o
con un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales
activos en una mezcla con excipientes adecuada para la fabricación
de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de
suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
poli(vinilpirrolidona), goma tragacanto y goma arábiga;
agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se dé
de manera natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación
de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato
de polioxietieleno o productos de condensación de óxido de etileno
con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tales como monooleato de
polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos
y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietelen-sorbitano. Las suspensiones acuosas
pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo o
p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno
o más agentes colorantes, uno o más aromatizantes y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
mediante la suspensión de los principios activos en aceite vegetal,
por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y los
agentes aromatizantes pueden añadirse para proporcionar
preparaciones orales agradables. Estas composiciones pueden
conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan el principio activo en una mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión o uno o más
conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión adecuados se ilustran mediante los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un agente vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de maní o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o
mezclas de los ellos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser
gomas que se producen de manera natural, por ejemplo goma arábiga o
goma tragacanto, fosfátidos que se producen de manera natural, por
ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de
sorbitano y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-
sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un
emoliente, un conservante y agentes colorantes y aromatizantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una
suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión
puede formularse según la técnica conocida utilizando agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se
han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable
puede ser también una disolución o suspensión estéril inyectable en
un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, no tóxico,
por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse
están el agua, la disolución de Ringer y la disolución de cloruro de
sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites
estériles fijos como disolventes o medios de suspensión. Para este
propósito, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluyendo
los mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como
el ácido oleico encuentran su uso en la preparación de
inyectables.
Los compuestos de la fórmula I general también
pueden administrarse en la forma de supositorios, por ejemplo, para
administración vía rectal del fármaco. Estas composiciones pueden
prepararse mezclando el fármaco con excipientes no irritantes
adecuados que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la
temperatura rectal y se desharán por tanto en el recto para liberar
el fármaco. Tales materiales son mantequilla de coco y
polietileglicoles.
Los compuestos de la fórmula I general pueden
administrarse por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco,
dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede tanto
suspenderse como disolverse en el vehículo. De forma ventajosa,
adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes
tamponantes, pueden disolverse en el vehículo.
Para la administración a animales no humanos,
puede añadirse la composición al pienso o al agua del animal. Será
conveniente formular estas composiciones de pienso y agua para que
el animal ingiera una cantidad apropiada de la composición junto con
su dieta. También será conveniente presentar la composición como una
premezcla para la adición al pienso o al agua.
Los niveles de dosificación del orden de desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de
peso corporal al día son útiles para el tratamiento de los estados
indicados anteriormente (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
7 g por paciente al día). La cantidad de principio activo que puede
combinarse con los materiales vehículo para producir una forma
farmacéutica individual variarán dependiendo del huésped tratado y
del modo particular de administración. Las formas farmacéuticas de
dosis única contendrán generalmente entre desde aproximadamente 1
mg hasta aproximadamente 500 mg de un principio activo.
La frecuencia de dosificación también puede
variar dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad
particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría
de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces
al día o menos. Para el tratamiento de la ansiedad, la depresión o
el deterioro cognitivo se prefiere particularmente un régimen de
dosificación de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de
trastornos del sueño se desea una dosis única que alcance
rápidamente concentraciones eficaces.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de
dosis específico para un paciente en particular dependerá de una
variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud
general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de
administración y la velocidad de excreción, la combinación del
fármaco y la gravedad de la enfermedad particular sometida a
tratamiento.
Los compuestos preferidos de la invención tendrán
ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero
no se limitan a alta solubilidad (preferiblemente 500 ng/ml o más)
en disoluciones acuosas, biodisponibilidad oral, baja toxicidad,
baja unión a proteínas del suero, falta de efectos ECG clínicamente
relevantes y semividas deseables in vitro e in vivo.
Se necesita que los compuestos utilizados para tratar trastornos del
SNC atraviesen la barrera hematoencefálica, mientras que a menudo se
prefieren bajos niveles en el cerebro de los compuestos utilizados
para tratar trastornos periféricos.
Se pueden utilizar ensayos para predecir estas
propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos que se utilizan
para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través
de las monocapas de células intestinales humanas, incluyendo las
monocapas de células Caco-2. La toxicidad en
hepatocitos cultivados puede utilizarse para predecir la toxicidad
de los compuestos. Puede predecirse la penetración de la barrera
hematoencefálica de un compuesto en humanos a partir de los niveles
en el cerebro del compuesto en animales de laboratorio a los que se
les ha suministrado el compuesto vía intravenosa.
La unión a las proteínas del suero puede
predecirse a partir de ensayos de unión de albúmina. Tales ensayos
se describen en una revisión de Oravcová, et al. (Journal of
Chromatography B (1996) volumen 677, páginas
1-27).
La semivida del compuesto es inversamente
proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Pueden
predecirse las semividas in vitro de los compuestos a partir
de ensayos de semivida microsomal, tal como se describe por Kuhnz y
Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26,
páginas 1120-1127).
Se explican resumidamente procedimientos
representativos adecuados para la preparación de compuestos de
fórmula I en los esquemas I-X, los cuales no deben
interpretarse como que limitan el alcance o espíritu de la invención
a los reactivos y condiciones específicos mostrados en ellos. Los
expertos en la técnica reconocerán que pueden variarse los reactivos
y condiciones y pueden emplearse etapas adicionales para producir
compuestos englobados por la presente invención. En algunos casos,
puede ser necesaria la protección de funcionalidades reactivas para
obtener las transformaciones deseadas. En general, tal necesidad de
proteger grupos, así como las condiciones necesarias para unir y
eliminar tales grupos, será evidente para aquellos expertos en la
técnica de la síntesis orgánica. A menos que se establezca lo
contrario en los esquemas siguientes, las variables, por ejemplo
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, R_{5}, R_{2}, R_{3} y W,
son tal como se definen en la fórmula I.
Esquema
I
El esquema I ilustra una ruta hasta compuestos
seleccionados de fórmula 6 a través de un acoplamiento de compuestos
4 de clorometilo y arilimidazoles 5. En la etapa 1, se hacen
reaccionar haluros de arilo y heteroarilo de fórmula 1 con aminas
adecuadas en presencia de base para obtener aductos de amino de
fórmula 2. En la etapa 2, la reducción del grupo nitro en compuestos
de fórmula 2 produce diaminas 3. En la etapa 3, se hacen reaccionar
diaminas de fórmula 3 con clorhidrato de éster metilíco de ácido
2-cloro-acetimídico o un electrófilo
similar tal como
2-cloro-1,1,1-trimetoxietano
o anhídrido de ácido cloroacético. En la etapa 4, se hacen
reaccionar compuestos de clorometilo de fórmula 4 con aril y
heteroarilimidazoles de fórmula 5 en presencia de base y disolvente
para obtener compuestos de fórmula 6. Dependiendo de la naturaleza
particular de 5, puede seleccionarse una base más fuerte o más débil
para facilitar la reacción en la etapa 4.
Esquema
II
El esquema II ilustra la síntesis de compuestos
de fórmula 10 a partir de diaminas 3. En la etapa 1, la reacción de
dicloruro de malonilo con etil vinil éter proporciona 7. En la etapa
2, el tratamiento de 7 con ortoformiato de trietilo en presencia de
ácido produce 8. Se hace reaccionar el compuesto 8 en la etapa 3 con
una variedad de aril y heteroarilhidrazinas para obtener compuestos
de fórmula 9 como una mezcla con el regioisómero no deseado. Tal
como se ilustra en las etapas 4 y 5, pueden hidrolizarse los
compuestos de fórmula 9 para dar los ácidos correspondientes y
acoplarse con compuestos de fórmula 3 para obtener, después de la
ciclación en ácido acético a reflujo, compuestos de fórmula 10. Tal
como se describe en esquemas y ejemplos posteriores, también pueden
acoplarse directamente compuestos de fórmula 9 con compuestos de
fórmula 3 en presencia de trimetilaluminio. Dependiendo del ejemplo
y condiciones de reacción particulares seleccionados, la ciclación
puede producirse sin necesidad de calentar en ácido acético tal como
se describe en la etapa 5.
Esquema
III
El esquema III ilustra un método para preparar
compuestos de fórmula 21 y 22. La etapa 1 abarca la hidrólisis de
compuestos de fórmula 11 para dar los ácidos correspondientes
seguido de dimerización en presencia de un reactivo de acoplamiento
adecuado tal como 1,1'-carbonildiimidazol para
formar compuestos de fórmula 12. En la etapa 2, la desacilación de
compuestos de fórmula 12 se consigue calentando con ácido sulfúrico
concentrado para obtener compuestos de fórmula 13. El calentamiento
de compuestos de fórmula 13 con hidróxido de amonio en la etapa 3 da
como resultado la formación de compuestos de fórmula 14. La
nitración de compuestos de fórmula 14 en la etapa 4 se consigue
usando ácido nítrico para obtener compuestos de fórmula 15. Se
convierten compuestos de fórmula 15 en los cloruros 16
correspondientes en la etapa 5, calentando con oxicloruro de
fósforo. En la etapa 6, se hacen reaccionar cloruros 16 con amoniaco
seguido de calentamiento con oxicloruro de fósforo para obtener
2-cloropiridinas 17, que se reducen posteriormente
en diaminas 18 en la etapa 7. En la etapa 8, se hacen reaccionar
diaminas 18 con ésteres de fórmula 19 en presencia de
trimetilaluminio, seguido de calentamiento en ácido acético para
obtener compuestos de fórmula 20. Dependiendo del ejemplo y las
condiciones de reacción particulares seleccionados, la ciclación
puede producirse sin necesidad de calentar en ácido acético. La
etapa 9 ilustra la alquilación de compuestos de fórmula 20 con
yoduro de etilo en presencia de base para obtener una mezcla de
compuestos de fórmula 21 y 22. Aquellos expertos en la técnica se
darán cuenta de que pueden emplearse agentes de alquilación
alternativos para obtener compuestos similares que llevan grupos
R_{5}
diferentes.
diferentes.
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Esquema
IV
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El esquema IV ilustra una variación del esquema
III para preparar específicamente compuestos de fórmula 22. En la
etapa 1, se hacen reaccionar compuestos de fórmula 16 con etilamina
para formar los aductos de amino, que se convierten posteriormente
en 2-cloropiridinas 23 mediante la reacción con
oxicloruro de fósforo. Aquellos expertos en la técnica se darán
cuenta de que pueden emplearse otras numerosas aminas adecuadas de
fórmula R_{5}NH_{2} en la etapa 1 para dar otras variantes de
fórmula I. En las etapas 2 y 3, la hidrogenación de compuestos de
fórmula 23 en diaminas de fórmula 24 seguido de acoplamiento
facilitado por trimetilaluminio y ciclación en ácido acético
proporciona compuestos de fórmula 22. Dependiendo del ejemplo y las
condiciones de reacción particulares seleccionados, puede producirse
la ciclación sin necesidad de calentar en ácido acético.
\newpage
Esquema
V
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El esquema V ilustra una ruta que emplea una
estrategia de grupo protector para preparar compuestos de pirazol de
fórmula 29. En la etapa 1, se hace reaccionar el pirazol 25 con
dicarbonato de di-terc-butilo en
presencia de 4-dimetilaminopiridina para obtener 26.
La reacción con glioxal e hidróxido de amonio proporciona 27. La
reacción de 27 con compuestos de clorometilo de fórmula 4 en
presencia de base proporciona compuestos de fórmula 28. La
desprotección de los compuestos de fórmula 28 con ácido en la etapa
4 proporciona pirazoles de fórmula 29.
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Esquema
VI
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El esquema VI proporciona una ruta para preparar
compuestos de tiazol de fórmula 33. La etapa 1 supone la bromación
de cetoésteres de fórmula 30 para formar
\alpha-bromocetonas de fórmula 31. En la etapa 2,
se hacen reaccionar compuestos de fórmula 31 con tioformamida para
obtener tiazoles de fórmula 32. La condensación de 32 con 3 en la
etapa 3 en presencia de trimetilaluminio proporciona compuestos de
fórmula 33. Dependiendo de los reactivos y las condiciones
particulares empleados en la etapa 3, la mezcla productos puede
requerir calentar en un disolvente adecuado tal como ácido acético
para mejorar la formación de 33.
\newpage
Esquema
VII
El esquema VII proporciona rutas hasta varios
sistemas heterocíclicos a través de un producto 35 intermedio común.
En la etapa 1, se hacen reaccionar compuestos de fórmula 34 con
compuestos de fórmula 4 a baja temperatura, en presencia de una base
adecuada tal como diisopropilamida de litio para formar compuestos
de fórmula 35. La reacción 1 ilustra la conversión de cetonas de
fórmula 35 en derivados de isoxazol de fórmula 36 mediante la
reacción de compuestos de fórmula 35 con
tris(dimetilamino)metano seguido de tratamiento con
hidroxilamina. En la reacción 2, se hacen reaccionar compuestos de
fórmula 35 con tris(dimetilamino)metano seguido de
tratamiento con acetato de hidrazina para obtener pirazoles 37. En
las reacciones 3 y 4, se broman compuestos de fórmula 35 para formar
\alpha-bromocetonas 38 que se hacen reaccionar
posteriormente con tioformamida para obtener tiazoles de fórmula 39.
La reacción 5 ilustra la síntesis de pirazoles de fórmulas 40 y 41
mediante la reacción de compuestos de fórmula 35 con
tris(dimetilamino)metano seguido de tratamiento con
metilhidrazina.
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Esquema
VIII
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El esquema VIII proporciona una ruta para la
preparación de tetrazoles de fórmula 44. En la etapa 1, se calientan
aril y heteroariltetrazoles de fórmula 42 con óxido de
bis(tributilestaño) para formar estannanos de fórmula 43. En
la etapa 2, el calentamiento de compuestos de fórmula 43 con
compuestos de fórmula 4 en un disolvente adecuado, tal como tolueno,
da compuestos de fórmula 44.
\newpage
Esquema
IX
El esquema IX ilustra la síntesis de triazoles de
fórmula 50. En la etapa 1, se hacen reaccionar aril y
heteroarilhidrazinas con 1,3,5-triazina 45 para
obtener triazoles de fórmula 46. En la etapa 2, el calentamiento de
compuestos de fórmula 46 con formaldehído proporciona alcoholes de
fórmula 47. En la etapa 3, se convierten alcoholes de fórmula 47 en
los cloruros correspondientes mediante tratamiento con cloruro de
tionilo. Posteriormente, se convierten los cloruros en nitrilos 48
mediante la acción de cianuro de tetraetilamonio. Se hidrolizan los
cianuros 48 en la etapa 4 para dar ácidos 49 carboxílicos. En la
etapa 5, se acoplan ácidos carboxílicos de fórmula 49 con diaminas 3
en presencia de EDCI [clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida]
u otros reactivos de acoplamiento adecuados seguido de calentamiento
en ácido acético hasta la ciclación completa de las aminoamidas
intermedias en compuestos de fórmula 50.
Esquema
X
El esquema X ilustra dos rutas para la síntesis
de imidazoles de fórmula 52, que son productos intermedios en la
síntesis de compuestos seleccionados de fórmula I. En la etapa 1, se
tratan aril y heteroarilaldehídos con glioxal e hidróxido de amonio
para formar imidazoles de fórmula 52. En la etapa 1', se trata el
imidazol 53 con butil-litio seguido de cloruro de
tri-n-butilestaño para obtener
compuestos de fórmula 54, que deben manejarse con cuidado para
evitar su descomposición. En la etapa 2', se utilizan compuestos de
fórmula 54 en reacciones de acoplamiento cruzado de paladio con
haluros de arilo y heteroarilo para obtener compuestos de fórmula
55. El tratamiento posterior de los compuestos de fórmula 55 con
ácido en la etapa 3' proporciona compuestos de fórmula 52.
Se ilustra adicionalmente la invención mediante
los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como que
limitan el alcance o espíritu de la invención a los procedimientos
específicos descritos en ellos. Pueden prepararse compuestos
adicionales englobados por esta invención más allá de los ejemplos
adjuntos usando métodos conocidos por aquellos expertos en la
técnica de la síntesis química. Aquellos expertos en la técnica
reconocerán que pueden variarse los materiales de partida y
emplearse etapas adicionales para producir compuestos englobados por
la presente invención, tal como se demuestra mediante los siguientes
ejemplos. En algunos casos, puede necesitarse la protección de
funcionalidades reactivas para obtener algunas de las
transformaciones deseadas. En general, tal necesidad de proteger
grupos, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar
tales grupos, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica
de la síntesis orgánica.
Los materiales de partida y diversos productos
intermedios pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales,
prepararse a partir de productos orgánicos disponibles
comercialmente o prepararse usando métodos sintéticos conocidos. A
continuación, se exponen ejemplos representativos de métodos
adecuados para preparar productos intermedios de la invención.
Ejemplo
1
A una suspensión con agitación de
4-cloro-3-nitrobenzonitrilo
(7,30 g, 40 mmol) en isopropanol (30 ml) se añade
n-propilamina (9,87 ml, 120 mmol). La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 5 horas y entonces se recoge el
sólido mediante filtración para dar
4-n-propilamino-3-nitrobenzonitrilo
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,51 (1H, c), 8,42 (1H, s a), 7,60 (1H, m), 6,91 (1H, d),
3,33 (2H, c), 1,84-1,74 (2H, m), 1,07 (3H, t). LRMS
206,3 (MH^{+}).
A una botella Parr que contiene
4-n-propilamino-3-nitrobenzonitrilo
(7,63 g, 37,2 mmol) en acetato de etilo (38 ml) se añade Pd/C al 5%
(50% húmedo, 633 mg). La botella Parr se sella en un agitador
mecánico, se vacía y después se purga con nitrógeno seguido por
hidrógeno. El sistema se presuriza hasta 50 PSI de hidrógeno a
temperatura ambiente y con acoplamiento de agitación mecánica.
Después de 2 horas, se detiene la agitación y se purga el sistema
con nitrógeno antes de la apertura del recipiente. La mezcla de
reacción se filtra a través de celita, se concentra a vacío y el
sólido obtenido se recristaliza disolviéndolo en acetato de etilo
(15 ml), calentándolo y añadiendo hexanos (15 ml), para dar
3-amino-4-n-propilaminobenzonitrilo
como cristales grises. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,14 (1H, dd), 6,92(1H, d), 6,56(1H, d),
3,98 (1H, s a), 3,30 (2H, s a), 3,12 (2H, t),
1,75-1,65 (2H, m), 1,03 (3H, t). LRMS calc. 175,23,
hallado 176,2 (MH^{+}).
Método
A
- i)
- Una disolución de 3-amino-4-n-propilaminobenzonitrilo (7,38 g, 42,1 mmol) y clorohidrato de cloroacetimidato de etilo (9,92 g, 63,2 mmol) en etanol (100 ml) se calienta a reflujo durante 17 h, entonces se enfría y se concentra para dar clorohidrato de 1-n-propil-2-clorometil-5-cianobencimidazol. Antes de su uso en la siguiente etapa, este material se transforma en una base libre añadiendo bicarbonato acuoso y extrayéndolo con diclorometano, secándolo (Na_{2}SO_{4}), y concentrándolo.
- ii)
- Alternativamente, puede usarse cloruro de cloroacetilo antes que cloroacetimidato de etilo: A una disolución de 3-amino-4-n-propilaminobenzonitrilo (5,15 g, 29,4 mmol) y trietilamina (4,51 ml) en acetato de etilo (52 ml) a temperatura ambiente, se le añade lentamente cloruro de cloracetilo (2,57 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añade ácido acético (5 ml) y la mezcla reacción se calienta a reflujo. Después de calentar durante 20 h, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con agua (50 ml). La disolución orgánica se lava dos veces con hidróxido sódico 1,0 M (2 x 50 ml), entonces se lava con una disolución acuosa de KH_{2}PO_{4} 0,25 M (50 ml) seguida de salmuera (50 ml). La fase orgánica se seca (sulfato sódico), se concentra a vacío, y el sólido se recristaliza mediante calentamiento en acetato de etilo (20 ml), adición de hexano (40 ml) y enfriamiento hasta temperatura ambiente con agitación para dar 1-n-propil-2-clorometil-5-cianobencimidazol como cristales marrones. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,65, 8,52 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz,2H), 1,94 (pentete, J = 7,4. 7,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
A una suspensión con agitación de hidruro de
sodio (2,25 g al 60% en aceite) en DMF (10 ml) a 0º se añade una
disolución de
2-fluoro-6-(1H-imidazol-2-il)-piridina
(7,7 g, 47,2 mmol) en DMF (20 ml). Después de agitar durante 5
minutos, se añade una disolución de
1-n-propil-2-clorometil-5-cianobencimidazol
(11 g, 47,2 mmol) y yoduro de sodio (20 mg) en DMF (80 ml). La
mezcla de reacción se agita durante 6 h, se calienta gradualmente
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría, se
añade agua, se recoge el sólido, se aclara con agua y se seca para
conseguir el compuesto del título,
1-propil-2-{[2-(2-fluoropirid-6-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol.
Método
B
Se añade gota a gota trimetilaluminio (0,54 ml de
2,0 M en tolueno, 1,09 mmol) a una disolución de
3-amino-4-propilaminobenzonitrilo
(152 mg; 0,87 mmol) en diclorometano (10 ml), y la muestra se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade de una sola vez una
disolución de éster metílico del ácido
[2-(2-fluoropiridin-6-il)-imidazol-1-il]acético
(102 mg; 0,43 mmol) en diclorometano (5 ml), y se calienta la mezcla
a reflujo durante 16 h. La disolución marrón se enfría hasta
temperatura ambiente y se trata gota a gota con metanol (1 ml)
después con agua (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 15
min. Se añade sulfato sódico anhidro hasta que el gel se vuelve
sólido, la mezcla se diluye con diclorometano (100 ml) y se filtra a
través de un de celita. El filtrado se concentra para dar un aceite
marrón que se disuelve en ácido acético (7 ml) y se calienta a 100º
durante 72 h. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se
concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo (15 ml), se
lava con NaHCO_{3} (1 x 50 ml), luego salmuera (1 x 50 ml), se
seca (MgSO_{4}), y se concentra, y el residuo se purifica mediante
cromatografía de capa fina preparativa, para dar
1-n-propil-2-{[2-(2-fluoropirid-6-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol
como un semi-sólido marrón claro (57 mg).
Método
C
Una disolución de clorhidrato de ácido
[2-(6-fluoropiridin-2-il)-imidazol-1-il]acético
(274 mg; 1,06 mmol) y trietilamina (0,15 ml; 1,06 mmol) en
diclorometano (10 ml) se trata gota a gota con cloruro de oxalilo
(0,64 ml de una disolución 2 M en diclorometano; 1,27 mmol), y la
suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2
h.
La mezcla se concentra y el residuo se suspende
en diclorometano (10 ml). Se añade una disolución de
3-amino-4-propilaminobenzonitrilo
(185 mg; 1,06 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h, después se concentra. El residuo
se disuelve en ácido acético (10 ml) y se calienta a 100º durante 1
h. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra y se
lleva a acetato de etilo (150 ml), se lava con NaHCO_{3} acuoso
saturado (50 ml) y después se lava con salmuera (50 ml), se seca
(MgSO_{4}), y se concentra para dar el producto crudo como un
sólido marrón ceroso (338 mg). Este producto crudo se suspende con
dietil éter (aprox. 4 ml) y unas pocas gotas de metanol, después se
filtra para dar
1-propil-2-{[2-(2-fluoropirid-6-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol
como un sólido marrón pálido (230 mg).
^{1}H-RMN (399,96 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,17 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H,
H-18), 8,05(s, 1H, H-4),
7,88(c, J = 8,0 Hz, 1H, H-19), 7,52 (d, J =
8,4 Hz, 1H, H-6), 7,41(d, J = 8,4 Hz, 1H,
H-7), 7,21 (s, 1H, H-14), 7,18 (s,
1H, H-15), 6,28 (s, 2H, H-13), 4,28
(t, J = 7,6 Hz, 2H, H-10), 1,68(dt, J = 7,6
Hz, 2H, H-11), 0,84(t, J = 7,6 Hz, 3H,
H-12).
^{13}C NMR (100,57 MHz, CDCl3, ^{1}H
desdoblado a 399,957 MHz) \delta, 162,36 (d,
J_{C-F} = 239,6 Hz), 152,53, 148,69 (d,
J_{C-F} = 13,0 Hz), 142,36(d,
J_{C-F} = 7,6 Hz), 142,31, 142,28, 138,42, 129,96,
126,55, 125,31, 124,23, 120,27 (d, J_{C-F} = 3,8
Hz), 119,96, 111,23, 108,52 (d, J_{C-F} = 35,9
Hz), 105,70, 46,10, 44,57, 23,43, 11,27.
Ejemplo
2
A una disolución con agitación de etilviniléter
(340 ml, 3,55 mol) en dietiléter (200 ml), enfriada en un baño de
hielo, se le añade gota a gota una disolución de dicloruro de
malonil (69 ml, 0,71 mol) en éter (20 ml). Se continúa la agitación
a 0ºC durante 2h, entonces se añade en frío una disolución de
trietilamina (196 ml) y etanol (350 ml) en éter (210 ml). Se añade
más éter precipitar más clorhidrato de trietilamina, después se
filtra la mezcla y se concentra el precipitado. El residuo se lleva
a etanol (710 ml), después se añade ortoformiato de trietilo (177
ml, 1,07 mol) y HCl concentrado (5 ml). La mezcla se agita durante
la noche y después se concentra. Al residuo se le añade etanol (500
ml) y clorhidrato de 3-fluorofenilhidrazina (27,6
g, 0,17 mol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h, después
se enfría y se concentra. Se añade acetato de etilo, la mezcla se
lava con bicarbonato acuoso, después con agua, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra, y se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice. Se añaden etanol (20 ml) y NaOH 1 N
(100 ml), y se calientan a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría
y se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se enfría y se
acidifica, se recoge el sólido por filtración, se aclara bien con
agua y se seca para dar
1-(3-fluorofenil)-5-carboximetilpirazol
como un sólido dorado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m,
1H), 7,10-7,26 (m, 3H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
3,77 (s, 2H). CL-EM: 221,2 (MH^{+}), 219,2
(MH^{-}).
A una disolución con agitación de
3-amino-4-etilaminobenzonitrilo
(887 mg, 5,5 mmol) y
1-(3-fluorofenil)-5-carboximetilpirazol
(1,10 g, 5 mmol) en piridina (5 ml) se le añade clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,15 g, 6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
17,5 h, después se concentra. El residuo se enfría en un baño de
hielo, se añade con agitación HCl acuoso, el precipitado se recoge
mediante filtración, se aclara bien con agua y se seca. El sólido se
añade a ácido acético (75 ml) y se calienta a reflujo durante 5,5
h. La mezcla se enfría, se concentra, y se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice para dar
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol.
El producto se transforma en la sal de mesilato en acetona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,17 (s, 1H),
7,89 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H),
7,44-7,54 (m, 2H), 7,37-7,40 (m,
1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 6,35 (d, J = 1,65 Hz, 1H),
4,65 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7,14 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (t, J =
7,14 Hz, 3H). CL-EM 346,0 (MH^{+}), 344,4
(MH^{-}).
Ejemplo
3
Una mezcla de 1,3,5-triazina (1
g, 12,3 mmol) y clorhidrato de
3-fluorofenilhidrazina (2 g, 12,3 mmol) en etanol
(20 ml) se calienta a reflujo durante la noche. Después de
concentrarla, se añade acetato de etilo, la mezcla se lava con
bicarbonato acuoso seguido de cloruro sódico acuoso saturado, se
seca (MgSO_{4}), y se concentra para dar 1,8 g de
1-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazol
crudo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (s,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 3H),
7,08-7,15 (m, 1H). CL-EM 164,1
(MH^{+}).
Una mezcla del
1-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazol
crudo y formaldehído (10 ml al 37% en peso en agua) se calienta
150ºC en un tubo sellado durante 48 h. Después de enfriar el
recipiente de la reacción, la mezcla de reacción se extrae con
diclorometano, se seca (MgSO_{4}), se concentra y el residuo se
purifica usando cromatografía de gel de sílice para dar
1-(3-fluorofenil)-5-hidroximetil-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (s, 1H),
7,42-7,53 (m, 3H), 7,22-7,29 (m,
1H), 4,81 (s, 2H). CL-EM 194,2 (MH^{-}).
Se trata
1-(3-fluorofenil)-5-hidroximetil-1,2,4-triazol
(1,7 g) con cloruro de tionilo (10 ml) en diclorometano (20 ml) a
temperatura ambiente durante la noche. Entonces se elimina el
disolvente. Al residuo se le añade acetonitrilo (20 ml), cianuro de
tetraetilamonio (2,75 g, 17,6 mmol), y trietilamina (2,5 ml, 17,6
mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se
diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con bicarbonato
acuoso, y después con cloruro sódico acuoso saturado, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y el residuo se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice para dar
1-(3-fluorofenil)-5-cianometil-1,2,4-triazol
crudo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (s,
1H), 7,52-7,62 (m, 1H), 7,20-7,30
(m, 3H), 3,98 (s, 2H). CL-EM 203,0 (MH^{+}), 201,2
(MH^{-}).
\newpage
1-(3-fluorofenil)-5-cianometil-1,2,4-triazol
(0,9 g) se lleva a etanol (50 ml) y se enfría en un baño de hielo.
Se burbujea HCl gas a través durante 0,5 h. Se añade agua (10 ml) y
la mezcla se calienta a 65ºC durante 2 h. Después de enfriarse, la
mayoría del etanol se elimina en un rotavapor, entonces se añaden
NaOH 3 N (25 ml) y etanol (25 ml). La disolución se calienta a
reflujo durante 2 h, se enfría y después se extrae con dietiléter
(3x). La fase acuosa se acidifica a pH 2, se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con cloruro sódico acuoso saturado,
se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra para dar
1-(3-fluorofenil)-5-carboximetil-1,2,4-triazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, 1H),
7,50-7,57 (m, 1H), 7,22-7,32 (m,
3H), 4,01 (s, 2H).
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2,
etapa 2,
1-(3-fluorofenil)-5-carboximetil-1,2,4-triazol
se transforma en
1-etil-2-{[1(3-fluorofenil)-1,2,4-triazol-5-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (s, 1H);
8,01 (s, 1H); 7,42-7,56 (m, 5H); 7,22 (m, 1H); 4,51
(s, 2H); 4,43 (c, 2H); 1,45 (t, 3H). CL-EM 347,3
(MH^{+}).
Ejemplo
4
Se calienta a reflujo durante 10 min una mezcla
de
5-fenil-1H-tetrazol
(200 mg, 1,22 mmol) y óxido de
bis(tri-n-butiletaño) (0,31
ml, 0,61 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se enfría, se concentra,
y se usa directamente el
2-(tri-n-butiletaño)-5-fenil-1H-tetrazol
crudo.
2-(tri-n-butilestaño)-5-fenil-1H-tetrazol
crudo (2,09 g, 4,8 mmol) y
1-propil-2-clorometilbencimidazol
(1,0 g, 4,8 mmol) se calientan en tolueno (5 ml) a reflujo durante
la noche. El disolvente se elimina a vacío, el residuo se lava con
hexano, y entonces se purifica mediante cromatografía preparativa
para dar
1-propil-2-[(5-fenil-1H-tetrazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol
como el isómero minoritario. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,05-8,12 (m, 2H); 7,77 (m,
1H); 7,58-7,62 (m, 2H); 7,29-7,43
(m, 3H); 5,86 (5, 2H); 4,40 (t, 2h); 1,85 (m, 2H); 1,01 (t, 3H).
Ejemplo
5
Una mezcla de
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-bromo-1H-bencimidazol
(200 mg, 0,5 mmol),
tributil(1-etoxivinil)estaño (0,34 ml,
1,0 mmol), y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg) en
tolueno (10 ml) se calienta a reflujo durante 1 h en atmósfera de
argón. El disolvente se elimina a vacío, el residuo se disuelve
entonces en HCl al 10% (5 ml) y THF (5 ml). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 0,5 h, entonces se extrae con acetato
de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 9, se extrae con
diclorometano, y la fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de gel
de sílice preparativa para dar
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-acetil-1H-bencimidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,36 (d, 1H);
7,99 (dd, 1H); 7,645 (d, 1H); 7,25-7,49 (m, 4H);
7,14 (m, 1H); 6,21 (d, 1h); 4,36 (s, 2H); 4,02 (g, 2H); 2,68 (s,
3H); 1,24 (t, 3H).
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5acetil-1H-bencimidazol
(23 mg), clorhidrato de metoxilamina (15 mg, 3 eq.), y acetato
sódico (15 mg, 3 eq.) en metanol (1 ml) se agita a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacío y se
añade bicarbonato sódico acuoso hasta pH 9, entonces se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra para dar
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-[1-(metoxiimino)etil]-1H-bencimidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H);
7,73 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,52 (m, 1H);
7,38-7,40 (m, 3H); 7,27 (m ,1H); 6,19 (d, 1H); 4,32
(s, 2H); 3,87-4,10 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 1,22 (t,
3H).
Ejemplo
7
Una mezcla de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato
(152 mg) y 4-fluorobencilhidrazida (1,05 eq.) en
oxicloruro de fósforo (6 ml), se calienta a reflujo durante 1,5 h.
La mezcla se enfría y se concentra, y entonces se añade agua (5 ml)
al residuo. Después de ajustar hasta pH > 7 con bicarbonato
acuoso saturado, la disolución se extrae con acetato de etilo (3x),
y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) después con
cloruro sódico saturado, se seca (MgSO_{4}), se concentra, y el
residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice
preparativa para dar
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-bencimidazol.
CL-EM MH^{+} 501,068.
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidalol-5-hidrazida
(177 mg), ortoformiato de trietilo (8 ml) y ácido acético (2 ml) se
calienta a reflujo durante 5 h. La reacción se enfría, se concentra,
y el residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice
preparativa para dar
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-bencimidazol,
que se convirtió en la sal de clorhidrato en acetato de etilo.
^{1}H-RMN (d6 DMSO): \delta 9,32 (s, 1H), 8,19
(s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97-7,95 (m,2 Hm), 7,87 (d,
1H), 7,72 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H),
7,54-7,50 (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,34 (c, 2H), 1,31
(t, 3H), CL-EM MH^{+} 389,4.
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-fluoro-3-nitroacetanilida
(5,2 g) con anhídrido acético (1,1 eq) en diclorometano a
temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentra, el
residuo se lleva a diclorometano y se lava con bicarbonato sódico
acuoso (2x) después con cloruro sódico acuoso saturado, se seca
(MgSO_{4}), y se concentra para dar 4,7 g de
4-fluoro-3-nitroacetanilida
cruda.
Una mezcla de
4-fluoro-3-nitroacetanilida
(4,6 g), etilamina (23 ml 2 M en THF), y carbonato potásico (3,5 g)
en DMF (100 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 h,
entonces se calienta a 60ºC durante 5 h. Se deja enfriar la
reacción, se añade agua (150 ml), y se extrae con acetato de etilo
(3x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3x),
entonces se lavan con cloruro sódico acuoso saturado, se seca
(MgSO_{4}), y se concentra para dar
3-nitro-4-(etilamino)acetanilida
cruda.
Se colocan en un aparato Paar en atmósfera de
hidrógeno a 50 psi durante 5 h
3-nitro-4-(etilamina)acetanilida
(4,8 g), Pd/C al 10% (0,5 g), metanol (50 ml) y acetato de etilo
(200 ml). La mezcla se filtra a través de celita y se concentra para
dar 4 g de
N-[3-amino-4-(etilamino)fenil]acetamida
cruda.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1
método A, se transforma
N-[3-amino-4-(etilamino)fenil]acetamida
cruda en
N-{2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida.
Se trata
N-{1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il}acetamida
con HCl
acuoso al 10% (20 ml) en metanol (10 ml) a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarse, el metanol se elimina a vacío, y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta hasta pH 10 con NaOH 3 N, entonces se extrae con acetato de etilo (3x), y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x) después con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (MgSO_{4}), y se concentra para dar 1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-amino-1H-bencimidazol. CL-EM MH^{+} 354,4.
acuoso al 10% (20 ml) en metanol (10 ml) a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarse, el metanol se elimina a vacío, y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta hasta pH 10 con NaOH 3 N, entonces se extrae con acetato de etilo (3x), y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2x) después con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (MgSO_{4}), y se concentra para dar 1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-amino-1H-bencimidazol. CL-EM MH^{+} 354,4.
\newpage
Ejemplo
10
Se trata
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-amino-1H-bencimidazol
(274 mg) con clorhidrato de N,N-dimetilformamidazina
(1 eq) en tolueno (10 ml) y metoximetanol (10 ml) se tiene a reflujo
durante 6 h. Después de enfriarse y concentrarse, el residuo se
trata con agua y se extrae con diclorometano (2x). La fase acuosa se
ajusta hasta pH 8 con bicarbonato sódico acuoso y se extrae con
diclorometano (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con
cloruro sódico saturado acuoso, se secan (MgSO_{4}), se
concentran, se purifican mediante cromatografía de gel de sílice
preparativa, y se trituran con éter para dar
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-(1,2,4-triazol-1-il)-1H-bencimidazol,
que se transforma en la sal de clorhidrato en acetato de etilo.
CL-EM MH^{+} 406,2.
Ejemplo
11
A una disolución helada de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-amino-1H-bencimidazol
(466 mg) en ácido acético (8 ml) se le añade gota a gota una disolución de nitrito sódico (1,1 eq) en agua (4 ml). Después agitar a 0ºC durante 1 h, se le añade gota a gota una disolución de azida sódica (1,3 eq) en agua (5 ml). La agitación se continúa durante 0,5 h a 0ºC, y después a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentra a 1/3 del volumen, se añade agua (10 ml) y entocnes se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato sódico acuoso (2x), después se lavan con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (MgSO_{4}), y se concentra para dar 641 mg de 1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-azido-1H-bencimidazol crudo.
(466 mg) en ácido acético (8 ml) se le añade gota a gota una disolución de nitrito sódico (1,1 eq) en agua (4 ml). Después agitar a 0ºC durante 1 h, se le añade gota a gota una disolución de azida sódica (1,3 eq) en agua (5 ml). La agitación se continúa durante 0,5 h a 0ºC, y después a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentra a 1/3 del volumen, se añade agua (10 ml) y entocnes se extrae la mezcla con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato sódico acuoso (2x), después se lavan con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (MgSO_{4}), y se concentra para dar 641 mg de 1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-azido-1H-bencimidazol crudo.
Una mezcla de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-azido-1H-bencimidazol
crudo (143 mg) y propiolato de etilo (1 eq.) en etanol (10 ml) se
calienta a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfría, se concentra, y
el residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice
preparativa para dar el éster etílico del ácido
1-{2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-imidazol-1-ilmetil]-1-etil-1H-benzoimidazol-5-il}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,51 s, (1H),
8,05 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 4H),
7,21-7,17 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,47
(c, 2H), 3,86 (c, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (t, 3H),
CL-EM MH^{+} 460,6.
\newpage
Ejemplo
12
Se trata
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-amino-1H-bencimidazol
(104 mg) con ortoformiato de trietilo (4 eq) en ácido acético (10
ml) a reflujo durante 4 h. Después de concentrar la disolución, se
vuelve a añadir ácido acético, se añade azida de sodio (4 eq), y la
mezcla se calienta a 70ºC durante 3 h. Después de enfriarse, se
añade agua (15 ml) y la mezcla se concentra. El residuo se lleva a
acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico acuoso (2x) después
con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (MgSO_{4}), se
concentra, y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice
preparativa para dar
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)-1H-bencimidazol,
que se transforma en la sal de clorhidrato en acetato de etilo.
CL-EM MH^{+} 395,018.
Ejemplo
13
Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (2,5 eq
de 2 M en diclorometano) a una disolución de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato
(368 mg) en DMF (5 gotas) y diclorometano (30 ml) a 0ºC. La mezcla
se agita a 0ºC durante 0,5 h, después a temperatura ambiente durante
1 h. La disolución se concentra, el residuo se lleva a DMF (30 ml),
se añade un exceso de propargilamina, y la mezcla se agita durante 6
h. Se añade bicarbonato sódico acuoso diluído y después se extrae
con diclorometano (3x), las fases orgánicas combinadas se lavan con
cloruro sódico acuoso saturado, se secan (MgSO_{4}), y se
concentran para dar 462 mg de
N-propargil-1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida
cruda.
Una mezcla de
N-propargil-1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida
(450 mg) y acetato de mercurio (II) (1 eq) se calienta a reflujo en
ácido acético (15 ml) durante 6 h. La mezcla se concentra, se añade
carbonato potásico acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo
(3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, después
con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron, y se trituraron con éter para dar
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-(5-metil-oxazol-2-il)-1H-bencimidazol,
que se transformó en la sal de clorhidrato en acetato de etilo.
^{1}H-RMN (d6 DMSO): \delta 8,16 (s, 1H),
8,09-9,01 m.(2H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,49-7,45 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,70
(s, 2H), 4,36 (c, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
CL-EM MH^{+} 420,5.
\newpage
Ejemplo
14
Se añade
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol
(340 mg) a una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (137 mg, 2
eq) y trietilamina (0,3 ml, 2,2 eq) en metanol (3 ml), entonces se
calienta a reflujo durante 2,5 h. La reacción se enfría, se
concentra, se añade agua, y el sólido se recoge y se aclara bien con
agua y se seca para dar 305 mg de oxima de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil-1H-bencimidazol}-5-carboxamida.
Se trata la oxima de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil-1H-bencimidazol}-5-carboxamida
con ortoformiato de trietilo (3 ml) y un complejo de trifluoruro de
boro-THF (0,1 ml) a 100ºC durante 2,5 h. Se añade
HCl 1 N (0,5 ml) a la mezcla caliente, entonces se enfría y se
concentra la reacción. Después de enfriarse en un baño de hielo, se
añade hidróxido sódico acuoso. Se recoge el sólido, se aclara con
agua, después éter y se seca para dar oxima de
1-etil-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil-1H-bencimidazol}-5-carboxamida,
que se transforma en la sal de metanosulfonato en acetona. Pf
183-186ºC.
Ejemplo
15
A una disolución helada de
4-amino-3-clorobenzonitrilo
(1 g, 6,6 mmol) en HCl concentrado (2,5 ml) más agua (2,5 ml) se le
añade gota a gota una disolución enfriada de nitrito de sodio (0,74
g. 1,62 eq) en agua (3,6 ml) para mantener la temperatura de la
reacción < 0ºC. Después de agitarse a 0ºC durante 10 min, la
mezcla se añade por partes a una disolución fría en hielo de nitrito
sódico (3,29 g, 7,22 eq) y óxido de cobre (I) (349 mg, 0,37 eq) en
agua (14,5 ml). La agitación se continúa a 0ºC durante 40 min, y
después a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción
se extrae con diclorometano (2x), las fases orgánicas combinadas se
lavan con cloruro sódico acuoso saturado, se secan (MgSO_{4}), se
concentran, y se purifican mediante cromatografía de gel de sílice
para dar
4-nitro-3-clorobenzonitrilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (d, J =
8,24 Hz, 1h), 7,88 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,65, 8,24
Hz, 1H).
Una mezcla de
4-nitro-3-clorobenzonitrilo
(0,74 g, 4,1 mmol), carbonato potásico (1,68 g, 12,2 mmol), y
etilamina (4 ml, 2 M en THF) en DMF (2 ml) se agita a temperatura
ambiente durante 3h. Se añade etilamina adicional (2,1 ml, 2 M en
THF), se tapa el matraz, y se continúa la agitación durante 15,5 h
más. Se añade agua (50 ml) y se extrae (2x) con acetato de etilo (50
ml), y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, después con
salmuera, se secan (MgSO_{4}), y se concentran para dar una mezcla
de
3-etilamina-4-nitrobenzonitrilo
y
4-etilamino-3-clorobenzonitrilo
que se transfirió sin purificación.
A una suspensión de
4-etilamino-3-clorobenzonitrilo
(anterior) en HCl conc. (4 ml) se le añade dihidrato de cloruro de
estaño (II) (3,16 g). Después de agitarse a temperatura ambiente
durante 1,5 h, la mezcla se vierte sobre hielo y la disolución se
hace alcalina con NaOH aq. 10 N. La disolución acuosa se extrae con
diclorometano (2x), y las fases orgánicas combinadas se lavan con
salmuera, se secan (MgSO_{4}), y se concentran. La trituración con
éter da
4-amino-3-etilaminobenzonitrilo
como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,00 (dd, J = 1,65, 7,97 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,65 Hz,
1H), 6,67 (d, J = 7,97 Hz, 1h), 3,13 (c, J = 7,14 Hz, 1,31 (t, J =
7,14 Hz, 3H).
Ejemplo
16
Método
A
Se calienta
2-fluoro-6-metilpiridina
(14,4 g, 0,13 mol) y
tert-butoxibis(dimetilamino)metano
(Reactivo de Bredereck's; 34,9 g, 0,20 mol) a 140ºC durante 24 h. La
reacción se enfría y se diluye con THF (100 ml). Se añade peryodato
sódico (75 g) en agua (400 ml) a 0-5ºC, y la mezcla
de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente. El
precipitado se filtra a través de celita, y el filtrado se extrae
con dietiléter (5x). Las fases de éter combinadas se lavan con agua,
salmuera, y se secan (MgSO_{4}). La mayoría del disolvente se
elimina mediante concentración a 0ºC (manteniendo hielo en el baño)
para dar
2-fluoropiridin-6-carboxaldehido.
Método
B
También puede prepararse
2-fluoropiridin-6-carboxaldehido
tal como sigue: a una disolución de diisopropilamina (6,54 ml, 1,2
eq) en 30 ml de THF a 0ºC se le añade gota a gota una disolución de
n-butil-litio (17,1 ml, 2,5 M en
hexanos). La agitación se continúa durante 15 minutos a 0ºC,
entonces se enfría la reacción a -78ºC. Se añade gota a gota
2-fluoro-6-metilpiridina
(4,00 ml, 38,9 mmol) a la disolución fría. La mezcla de reacción se
agita a -78ºC durante 1 h y después se extingue con DMF (4,52 ml,
1,5 equiv). La reacción se mantiene a -78ºC durante 30 minutos y
después se calienta a 0ºC. La disolución fría se añade a una mezcla
de peryodato sódico (24,9 g) en 120 ml de agua a 0ºC. La mezcla de
reacción se deja calentar gradualmente hasta temperatura ambiente
durante 1 h y después se agita a temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de celita para
eliminar el precipitado y el lecho se lava con éter. La fase
orgánica se separa, se lava con bicarbonato sódico acuoso (1 x 40
ml), después con KH_{2}PO_{4} 0,25 M (1 x 40 ml) y después con
salmuera (1 x 40 ml). La disolución orgánica se seca (NaSO_{4}) y
se concentra a vacío.
A una disolución del aldehído crudo de la etapa
1, método B (anterior) en metanol (12 ml) se le añade gota a gota
glioxal acuoso (6,21 ml, al 40% en peso en agua). La disolución se
enfría a 0ºC y se añade hidróxido amónico acuoso (6,0 ml, al 28% en
peso en agua). La reacción se deja calentar gradualmente hasta
temperatura ambiente durante aproximadamente una hora y entonces se
agita otras 3 h a temperatura ambiente. La mayoría del metanol se
elimina a vacío, la mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml) y
se extrae con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera (20 ml), se diluye con hexanos (15 ml), se pasa través de
un lecho de gel de sílice (1/4 pulgadas de profundidad x 1 ¼
pulgadas de diámetro), y el lecho se lava con más acetato de etilo
/ hexanos 2:1 (20 ml). Los eluyentes combinados se concentran a
vacío para producir
2-fluoro-6-(1H-imidazol-2-il)-piridina.
Ejemplo
17
Una mezcla de
2-fluoro-6-(1H-imidazol-2-il)-piridina
(410 mg; 2,51 mmol), bromoacetato de ter-butilo
(539 mg; 2,76 mmol), carbonato potásico (520 mg; 3,77 mmol), y
N,N-dimetilformamida (20 ml) se agita a temperatura
ambiente durante 16 h. Se añade agua (60 ml) y la mezcla se extrae
con acetato de etilo (3x 70 ml). Los extractos orgánicos se lavan
con agua (3 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml), se secan (MgSO_{4}),
y se concentran para dar éster tert-butílico del
ácido
[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol--il]acético
como un aceite naranja (630 mg). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,12 (dd, 1H), 7,82 (c, 1H), 7,16 (s, 1H),
6,98 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,44 s, (9H),
CL-EM: 276,1 (M^{-}).
Una disolución de éster de
tert-butil de ácido
[2-(6-fluoropiridin-2-il)-imidazol-1-il]acético
(630 mg; 2,27 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) en diclorometano
(4 ml) se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de
reacción se concentra. El residuo se trata con HCl 3 M en acetato de
etilo (10 ml) y la suspensión se agita a temperatura ambiente
durante 1 h. El precipitado se recoge, se lava con acetato de etilo,
y se seca para dar ácido
2-fluoro-6-(1H-imidazol-2-il)-piridin-acético
como un sólido de color bronce, ^{1}H-RMN
(d_{6}DMSO): \delta 8,35-8,26 (m, 2H), 7,83 (s,
1H), 7,76 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 5,40 (s, 2H).
CL-EM: 222,1 (MH^{+}).
Ejemplo
18
Se añadió etilamina (0,55 ml) helada a una
disolución de
3-fluoro-2-nitropiridina
(400 mg, 2,8 mmol; preparada según N. Plé y G. Quéguiner, J.
Heterocyclic Chem, 1989, 26, 475-476) en
DMF:THF 2:1 (6 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla
durante 0,75 h. Se añadió agua, después se extrajo con agua (2x) y
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua
y después con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron para dar
3-etilamino-2-nitropiridina
como un sólido dorado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,87 (d, 1h), 7,43 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,38 (pentete,
2H), 1,4 (t, 3H). CL-EM: 121,1
(MH^{+}-NO_{2}).
Se situó una mezcla de
3-etilamino-2-nitropiridina
(400 mg), paladio sobre carbón al 10% (40 mg) y acetato de etilo :
metanol 1:1 (30 ml) en un aparato Parr en atmósfera de hidrógeno (50
psi) durante 50 min. La mezcla se filtró a través de celita, se
concentró, y se trituró el producto con hexano para dar
2-amino-3-etilaminopiridina
como un sólido marrón. Se recuperó más material a partir del
filtrado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,59
(d, J = 4,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,94,
7,69 Hz, 1H) 3,12 (q, J = 7,14 Hz, 2h), (t, J = 7,14 Hz, 3H).
Se usaron
2-amino-3-etilaminopiridina
(60 mg, 0,43 mmol) y
metil-1-carboximetil-2-(2,5-difluorofenil)-imidazol
(193 mg, 0,76 mmol) según el ejemplo 1, método B, para preparar
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
que se convierte en la sal de clorhidrato en acetato de etilo. P.f.
214-216ºC. CL-EM MH^{+} 322,2,
MH^{-} 320,3.
Ejemplo
19
Se añade gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso
(30 ml al 30%) a una mezcla de 3-cloropiridina (6,0
g, 53 mmol) helada en anhídrido acético (30 ml). La mezcla se deja
agitándose a temperatura ambiente durante 24 h, entonces se añade
agua y se concentra la mezcla. El residuo se lleva a ácido sulfúrico
concentrado (10 ml) y ácido sulfúrico fumante (5 ml), y entonces se
enfría a 0ºC. Se añade despacio ácido nítrico concentrado (24 ml), y
se quita el baño de hielo. Entonces se calienta la reacción a
reflujo durante 2 h, se enfría y se vierte en agua helada. Se añade
bicarbonato amónico con cuidado hasta que se alcanza un pH 8,
entonces se extrae la disolución con diclorometano. La fase orgánica
se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra para
dar N-óxido de
3-cloro-4-nitropiridina
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,47 (d, J = 4 Hz, H), 8,35 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,73
(ddd, J = 4, 9, 12 Hz, 1H).
A una disolución helada de N-óxido de
3-cloro-4-nitropiridina
(2,93 g, 16,8 mmol) en etanol (30 ml) se le añade etilamina (25 ml
de 2 M en THF ). La mezcla se deja agitando durante la noche a
temperatura ambiente, entonces se concentra a vacío para dar N-óxido
de
3-etilamino-4-nitro-3-piridina
crudo como un aceite amarillo. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,01 (d, J = 7 Hz, H), 7,91 (s, 1H), 7,45 (d,
J = 7 Hz, 1H), 3,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se situan en un aparato Parr en atmósfera de
hidrógeno (60 psi) N-óxido de
3-etilamino-4-nitro-3-piridina
crudo y paladio sobre carbón al 10% (1 g) en metanol (30 ml) durante
2 días. Se añade paladio sobre carbón al 10% adicional (880 mg) y se
vuelve a poner en atmósfera de hidrógeno (60 psi) durante dos días.
La mezcla se filtra a través de celita, se concentra, y el producto
se tritura con hexano-éter para dar 1,3 g de
3-etilamino-4-aminopiridina.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta
7,63 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,57 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,05
(c, J = 7 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
Se usaron
3-etilamino-4-aminopiridina
(548 mg, 3,99 mmol) y
metil-1-carboximetil-2-(3-fluorofenil)-imidazol
(467 mg, 1,99 mmol) según el ejemplo 1, método B, para preparar
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,08 (t, J = 7
Hz, 3H), 3,89 (c, J = 7 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,04 (s, 1H),
7,16-7,20 (m, 2H), 7,37-7,50 (m,
3H), 7,68( d, J = 6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,78 (s,
1H).
Ejemplo
20
Se añade despacio una disolución saturada de
hidróxido amónico (30 ml) a una disolución de
3-fluorobenzaldehído (12,4 g, 100 mmol) y glioxal
(17,5 ml al 40% en peso en agua, 120 ml) en metanol (100 ml) a
temperatura ambiente. Después de agitarse durante 24 h, la mayoría
del disolvente se elimina a presión reducida. Se añade y se evapora
benceno para eliminar agua residual. El aceite oscuro resultante se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2}) para obtener un sólido de color bronce. La
trituración con éter/hexano da
3-fluoro-(1H-imidazol-2-il)benceno
como un sólido blanco. LRMS m/z (M+1) 163,2.
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-cloro-4-fluoro-benzaldehído
(0,032 mol), glioxal (al 40% en agua, 0,038 mol) e hidróxido amónico
(al 28% en agua, 0,16 mol) en MeOH (60 ml) se agita a temperatura
ambiente durante la noche. Se elimina el disolvente a vacío y el
residuo se divide entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra. El
residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de
sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} / MeOH (95/5) para dar
3-cloro-4-fluoro-(1H-imidazol-2-il)benceno
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,88 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,17 (s, 2H).
LRMS m/z (M+1) 197,0.
Ejemplo
22
Se añade lentamente una disolución de hidróxido
amónico saturado (26 ml) a una disolución de
2,3,4-trifluorobenzaldehido (5,0 g, 31,2 mmol) y
glioxal (10,75 ml al 40% en peso en agua, 93,7 mmol) en metanol (100
ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 24 h, la
mayoría del disolvente se elimina a presión reducida. Se añade y se
evapora benceno para eliminar agua residual. El aceite oscuro
resultante se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH
al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener un sólido de color bronce.
La trituración con éter / hexano da
2,3,4-trifluoro-(1H-imidazol-2-il)benceno
como un sólido blanco. LRMS m/z (M+1) 199,10.
Ejemplo
23
Se añade lentamente n-BuLi 1,6 M
(12,0 ml, 19,2 mmol) a una disolución de
1-etoximetil-1H-imidazol
[disponible por medio del procedimiento resumido en Tang, C.C.;
Davalian, D.; Huang, P.; Breslow, R. J. Am Chem. Soc.
1978, 100, 3918] (2,20 g, 17,4 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC
bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 20 min.
Sobre la que se añade lentamente cloruro de tributilestaño (5,7 ml,
20,9 mmol). La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 10 min y
después se calienta a temperatura ambiente. Después de agitarse a
temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla de reacción se
concentra a vacío. El residuo se tritura con hexanos y se filtra, y
el filtrado se concentra a vacío. El residuo se tritura de nuevo con
hexanos y se filtra, y el filtrado se concentra a vacío. La
^{1}H-RMN del aceite resultante indica una mezcla
2:1 de
1-etoximetil-2-tributilestanil-1H-imidazol
:
1-etoximetil-1H-imidazol.
Este material se usa en la siguiente reacción sin más
purificaciones. Resonancia de ^{1}H-RMN
seleccionadas (400 MHz, CDCl_{3} ) \delta 7,21 (s, 1H), 7,14 (s,
1H), 5,24 (s, 2H) ppm.
Una disolución de
1-etoximetil-2-tributilestanil-1H-imidazol
crudo (experimento previo), 2-bromotiazol (1,05 ml,
11,6 mmol, 1,0 eq en base a la integración de
^{1}H-RMN de
1-etoximetil-2-tributilestanil-1H-imidazol
crudo) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,67 g, 0,58 mmol) en
tolueno (20 ml) se agita a 80ºC durante 18 h. Después de enfriarse
hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran a vacío. El residuo se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida, eluyendo con
2:1 hexanos-EtOAc (+Et_{3}N al 0,5%). Las
fracciones que contienen producto se concentran y se vuelve a
someter a una cromatografía de gel de sílice ultrarrápida. La
elución con 2:1 hexanos-EtOAc (+Et_{3}N al ,05%)
da (26%) de
2-(1-etoximetil-1H-imidazol-2-il)tiazol
como un aceite brillante amarillo. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3} ) \delta 7,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J =
3,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
6,03 (s, 2H), 3,56 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
ppm.
Se añade HCl concentrado (10 ml) a una disolución
de
2-(1-etoximetil-1H-imidazol-2-il)-tiazol
(940 mg, 4,49 mmol) en 24 ml de 1:1 EtOH-H_{2}O a
temperatura ambiente. La disolución se agita a reflujo durante 3 h.
La mezcla de reacción se enfría entonces hasta 0ºC y se basifica
mediante la adición de aproximadamente 12 ml de NaOH 10 N acuoso. La
mezcla se retrovalora hasta aproximadamente pH 4 usando HCl
concentrado. Se añade NaHCO_{3} sólido hasta el punto de
saturación y aproximadamente pH 8. Entonces se extrae la mezcla dos
veces usando una mezcla de de THF y EtOAc. Los extractos combinados
se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran hasta un sólido
aceitoso, el cual se valora con una pequeña cantidad de
CH_{2}Cl_{2}. El sólido se recoge mediante filtración. El
filtrado se concentra, y el sólido aceitoso se valora una vez más
con CH_{2}Cl_{2}. El segundo sólido resultante se recoge
mediante filtración y se combina con el primer sólido obtenido. El
producto,
2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol,
se obtiene como un sólido de color crema.
^{1}H-RMN (400 MHz DMSO-d_{6})
\delta 13,04 (a, 1H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 3,2
Hz, 1H), 7,14 (a, 2H) ppm. El compuesto de este ejemplo puede
prepararse esencialmente según los procedimientos descritos en el
ejemplo 21.
Ejemplo
24
Una mezcla de 2-cianopirimidina
(8,0 g, 76 mmol, preparada según Liebigs Ann. Chem. 2, 1981,
333-341) y aminoacetaldehido dimetilacetal (8 g, 76
mmol) se calienta a 100ºC durante 4 horas, se enfría, y se añaden
100 ml de MeOH y 5 ml de HCl concentrado. La mezcla se calienta a
reflujo con agitación durante 30 horas, se enfría y se evapora hasta
sequedad a vacío. Se añaden 50 ml de i-PrOH al
residuo y la mezcla se calienta a reflujo con agitación durante 30
minutos y se enfría. Los cristales se recogen mediante filtración,
se lavan con éter, y se secan para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 9,08 (d, 2H), 7,87 (s,
2H), 7,75 (t, 1H). LRMS calc. 146, hallado 147 (MH^{+}).
Ejemplo
25
A una disolución de
1-dimetilsulfamoil-1-imidazol
(2,0 g, 11,4 mmol) en 10 ml de THF anhidro a -78ºC se le añade gota
a gota una disolución de n-BuLi en hexano (2,5 M,
4,6 ml) bajo N_{2}. Después de que se agite la mezcla a la misma
temperatura durante aproximadamente 1 hora, se añade gota a gota
isocianato de metoximetilo (1,2 g, 11,4 mmol) a -78ºC. La mezcla de
reacción se agita a -78ºC durante aproximadamente 6 horas y se
calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Después de que se
extinga con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (20 ml), la
mezcla se extrae con acetato de etilo (20 ml x2). El extracto se
lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica en
columna de gel de sílice con MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,60 (a, 1H),
7,32 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,22 (d, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,00 (d,
6H). LRMS calc. 278, hallado 279 (MH^{+}).
Una disolución de metoximetilamida del ácido
1-dimetilsulfamoil-1H-imidazol-2-carbotióico
(1,0 g, 3,6 mmol) en ácido acético (10 ml) y agua (2 ml) se agita a
50ºC durante la noche. Después de que los compuestos volátiles se
evaporen a vacío, el residuo se divide entre acetato de etilo (40
ml) y NaHCO_{3} acuoso (10 ml). La fase orgánica se separa, se
lava con agua, se seca y se concentra a vacío hasta dar un sólido
(250 mg). ^{1}H-RMN (DMSO): \delta 12,7 (s, 1H),
9,65 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H).
Una mezcla de amida del ácido
1H-imidazol-2-carbotióico
(200 mg, 1,57 mmol) y bromopiruvato de etilo (340 mg, 1,57 mmol) se
calienta a 75ºC durante aproximadamente 5 horas. Después de que los
compuestos volátiles se evaporen a vacío, el residuo se divide entre
acetato de etilo (40 ml) y NaHCO_{3} acuoso (10 ml). La fase
orgánica se separa, se lava con agua, se seca y se concentra. El
residuo se purifica en una columna de gel de sílice con MeOH al 3%
en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar 200 mg del compuesto del
título. ^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,15 (s, 1H),
7,20 (a, 1H), 7,10 (a, 1H), 4,33 (c, 2H), 1,23 (t, 3H). LRMS calc.
223, hallado 224 (MH^{+}).
Una disolución de éster etílico del ácido
2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol-4-carboxílico
(190 mg) en 5 ml de MeOH se satura con NH_{3} gas, y se calienta a
60ºC en un tubo sellado durante la noche. Después de enfriarse, la
mezcla de reacción se transfiere a un matraz de botella redondo y se
evapora a vacío hasta dar un sólido. LRMS calc, 194, hallado
(MH+).
A una disolución de amida del ácido de
2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol-4-carboxílico
(120 mg) en 2 ml de piridina anhidra se añade gota a gota 0,25 ml de
POCl_{3} a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a la misma
temperatura durante 2 horas, se vierte en agua helada, se neutraliza
con NaHCO_{3} sólido, y se extrae con MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con salmuera, se seca y se
concentra hasta dar un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO):
\delta 13,45 (a, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
LRMS calc. 176, hallado 177 (MH^{+}).
Ejemplo
26
A una disolución de
4-cloro-3-nitropiridina
(18,0 g, 114 mmol) en EtOH (300 ml) se le añade lentamente a 0ºC
n-propilamina (46,9 ml, 568 mmol) y la mezcla
amarilla resultante se calienta a temperatura ambiente. Después de
agitarse durante 2 h, la reacción se concentra a vacío. El residuo
se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente Hex al 50%
en EtOAc) para dar
(3-nitropiridin-4-il)-propilamina
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,16 (s, 1H), 8 ,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,15 (a s,
1H), 6,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,29 (c, J = 6,8 Hz,
2H), 1,74 (sextete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,6
Hz, 3H). LRMS calc. 181,19, hallado 182,5 (MH^{+}).
Una disolución de
(3-nitropiridin-4-il)-propilamina
(19,7 g, 109 mmol) en MeOH abs. (150 ml) se hidrogena a temperatura
ambiente y 50 psi en presencia de paladio sobre carbón al 10% (1,9
g) durante 15 h. La retirada del catalizador, concentración del
filtrado, y recristalización del residuo en
diclorometano-hexano da
N-propilpirimidina-3,4-diamina
como un sólido de color bronce. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (s, 1H), 7,55 (d,
J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,26 (s a,
1H), 4,55 (s a, 2H), 3,02 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,56 (sextete,
J = 7,1 Hz, 2H), 0,92 (t, 7,2 Hz, 3H). LRMS calc. 151,21,
hallado 152,4 (MH^{+}).
Se añade gota a gota trimetilaluminio (11 ml de
2,0 M en tolueno, 22,4 mmol) a una disolución de
N-propilpiridina-3,4-diamina
(1,70 g, 11,2 mmol) en diclorometano (50 ml), y la mezcla se agita
durante 30 minutos a temperatura ambiente. A ésta se le añade una
disolución de éster de metil del ácido
[2-(6-fluoropiridin-2-il)-imidazol-1-il]acético
(1,32 g, 5,61 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se calienta
a reflujo durante 18 horas. La mezcla marrón resultante se vierte en
agua helada y se filtra a través de celita. El filtrado se extrae
con diclorometano y los extractos combinados se lavan con salmuera
saturada, se secan con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran, se
concentran a vacío, se someten a cromatografía de gel de sílice para
dar
2-[2-(6-fluoropiridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-1-propil-1-H-imidazo[4,5-c]piridina
como un sólido amarillo pálido. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,06 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 8,18(dd, J = 2,1, 7,6 Hz, 1H), 7,88(dd,
J = 7,6, 8,4 Hz, 1H), 7,29(d, J = 5,6 Hz, 1H),
7,22 (s, 1H), 7,18(s, 1H), 6. 88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz,
1H), 6,29(s, 2H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68
(sextete, J = 7,2 Hz, 2H), 0,84(t, J = 7,2 Hz,
3H). LRMS calc. 336,37, hallado 337,6 (MH^{+}).
Ejemplo
27
Se añade gota a gota H_{2}O_{2} acuoso al 30%
(60 ml) a una disolución con agitación magnética de
3-cloropiridina (12 g, 105 mmol) en anhídrido
acético (60 ml) en condiciones frías (de 0 a 10ºC). La mezcla
resultante se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y
entonces se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se extingue con agua (50 ml), se diluye con tolueno y se
concentra para obtener el N-óxido crudo como un aceite con un
rendimiento casi cuantitativo.
Se añade gota a gota H_{2}SO_{4} fumante (25
ml) a una disolución de 1-óxido de 3-cloropiridina
en H_{2}SO_{4} concentrado (25 ml) en condiciones frías (0ºC)
con agitación. Se añade con cuidado HNO_{3} (fumante, al 90%, 60
ml) a la mezcla anterior con cuidado de mantener cualquier
desviación exotérmica bajo control, y entonces se deja calentar
lentamente hasta temperatura ambiente. Entonces se calienta la
mezcla resultante a 120ºC durante 4 h con agitación, se enfría, se
vierte en un baño de agua helada, y se extrae con CHCl_{3}. La
fase orgánica combinada se lava sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso
saturado, agua, salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentra a vacío para dar 1-óxido de
3-cloro-4-nitropiridina
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (dd,
J = 1,5, 5,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Se suspende K_{2}CO_{3} anhidro (19 g, 144,5
mmol) en una disolución de 1-óxido de
3-cloro-4-nitro-piridina
(10 g, 57,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml). Se añade un
exceso de dietil amina (2,0 M) en THF a la suspensión anterior en
condiciones frías (baño de hielo). Después de complatar la adición
de dietil amina, se deja calentar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se deja con agitación durante la noche. La
mezcla de reacción se filtra para eliminar K_{2}CO_{3} y el
filtrado se evapora bajo presión reducida para eliminar los
disolventes volátiles. El residuo orgánico se somete a
cromatografía, se eluye con EtOAc al 30% en hexanos para dar
1-óxido de
3-etilamino-4-nitro-piridina
como un sólido naranja.H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,8 (s a,
NH), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 184 [M+1]
Una disolución de 1-óxido de
3-etilamino-4-nitro-piridina
(1,5 g, 8,19 mmol), en metanol (30 ml) se hidrogena sobre
Pd-C al 10% (1,5 g) a 50-60 psi
durante 48 h. Se retira el catalizador mediante filtración a través
de una almohadilla de celita, y el disolvente se evapora a vacío
para dar
N^{3}-etil-piridin-3,4-diamina
como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,59 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 138 [M+1]
Una disolución (2,0 M) de Me_{3}Al (4,8 ml, 9,6
mmol) en tolueno se añade lentamente a una disolución de
N^{3}-etil-piridina-3,4-diamina
(1,06 g, 7,70 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml) en atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 1 h. Se añade éster metílico del ácido
(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acético
a la mezcla de reacción anterior. Se calienta a reflujo la
suspensión resultante durante la noche y después se enfría a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se descompone con unas
pocas gotas de MeOH. El precipitado marrón resultante se suspende en
MeOH al 15% en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se somete a sonicación
durante 25 min, se filtra a través de una almohadilla de celita, y
se concentra para dar una mezcla de
3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina
y
N-(3-etilaminopiridin-4-il)-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acetamida
en una proporción 2:1 que se arrastra a la siguiente etapa sin más
purificación. Una porción del residuo crudo se somete a
cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 7% en
CH_{2}Cl_{2} con algunas gotas de NH_{4}OH para obtener una
muestra analítica de
N-(3-etilamino-piridin-4-il)-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acetamida
para fines de caracterización. ^{1}H-RMN (300
MHz, CD_{3}OD): \delta 7,95 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 7,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz,
1H), 7,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,20 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LRMS Calc.
328,38; hallado 329
La mezcla (2:1) de
3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina
y el producto intermedio
N-(3-etilamino-piridin-4-il)-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acetamida,
obtenidos a partir de las anteriorers condiciónes de acoplamiento
mediado por Me_{3}Al, se disuelve en 30 ml de ácido acético y se
calienta a 115ºC durante la noche con agitación. Al día siguiente,
la mayoría del AcOH se evapora en condiciones de presión reducida.
El residuo se diluye con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con
NaHCO_{3}, agua, salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía,
eluyendo con MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} con algunas gotas de
NH_{4}OH para dar
3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina
como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 8,87 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,52 (c, J =
7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LRMS Calc. 310,38
hallado 311; Anál. Calc. para CHNS: C, 58,05, H 4,55, N 27,08.
Hallado C 57,79; H, 4,38; N, 27,04.
Ejemplo
28
y
Una mezcla de isobutirilacetato de etilo (20,47
g, 129 mmol) y NaOH ac. 1,5 M (250 ml) se agita a temperatura
ambiente durante la noche. La disolución se enfría entonces a 0ºC y
se acidifica hasta pH 1-2 mediante la lenta adición
de HCl conc. (\sim35 ml). Después se satura la disolución con NaCl
y se extrae tres veces con EtOAc y una vez con CHCl_{3}. Los
extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran
hasta 14,46 g (86%) de ácido isobutirilacético como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): revela una mezcla
de las formas ceto y enol (\sim4:1), a favor de la forma ceto.
Forma ceto: \delta 3,57 (s, 2H), 2,73 (sept, J = 6,9 Hz, 1H),
1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm. Forma enol: 11,85 (s, 1H), 5,03 (s,
1H), 2,44 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
A una disolución del ácido isobutirilacético
(14,45 g, 111 mmol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente bajo
N_{2} se le añade CDI (19,8 g, 122 mmol) de una vez. La disolución
amarilla se agita a temperatura ambiente durante 20 h y despuçes se
concentra a vacío. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se
lava con HCl ac al 10% (100 ml) seguido de H_{2}O (50 ml). Los
lavados acuosos se extraen de nuevo con CH_{2}Cl_{2}, y los
extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran para dar
4-hidroxi-3-isobutiril-6-isopropil-piran-2-ona
como un aceite amarillo. Este material es lo suficientemente puro
como para usarse en la siguiente reacción sin más purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 17,02
(s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,94 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,72 (sept, J =
6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
ppm.
Se agita una disolución de
4-hidroxi-3-isobutiril-6-isopropil-piran-2-ona
(10,26 g, 45,8 mmol) en HCl conc. (40 ml) a 130ºC durante 15 min. La
mezcla de reacción oscura se enfría entonces a 0ºC, y se añade hielo
picado (\sim200 g) con agitación. La disolución resultante se
extrae tres veces con Et_{2}O, y los extractos combinados se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El material crudo se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice.
Gradiente de elución con 3:2 hexanos-EtOAc, 1:1
EtOAc-hexanos, 2:1 EtOAc-hexanos, y
3:1 EtOAc-hexanos para dar
4-hidroxi-6-isopropil-piran-2-ona
como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 11,2 (a, 1H), 6,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,58 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 2,73 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz,
1H) ppm.
Una mezcla de
4-hidroxi-6-isopropil-piran-2-ona
(4,82 g, 31,3 mmol) en NH_{4}OH conc. (15 ml) se agita a 100ºC en
un tubo sellado durante 4 h. Entonces se transfiere la disolución a
un matraz de recuperación y se concentra a vacío. Se usa tolueno
para eliminar azeotrópicamente cualquier agua restante. Se obtiene
4-hidroxi-6-isopropil-1H-piridin-2-ona
como un polvo de color bronce. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10,96 (s a, 1H), 10,36 (s
a, 1H), 5,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,64
(sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Una disolución de
4-hidroxi-6-isopropil-1H-piridin-2-ona
(1,76 g, 11,5 mmol) en 55-60 ml de HNO_{3} ac. al
50% se agita a 70ºC durante 2,5 h. Después de enfriarse, la mezcla
de reacción se vierte en agua helada (\sim100 ml). La disolución
resultante se deja asentar en el refrigerador durante 3,5 días. El
sólido que precipita se recoge por filtración, se lava con agua, y
se seca para dar
4-hidroxi-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
como cristales amarillos. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6} 300 MHz): \delta 12,30 (s a, 1H),
11,82 (s a, 1H), 5,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,71 (sept, J = 6,9 Hz,
1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
A una suspensión de
4-hidroxi-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
(3,02 g, 15,2 mmol) en CH_{3}CN (60 ml) a temperatura ambiente se
le añade cloruro de benziltrietilamonio (13,88 g, 61,0 mmol). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5-10
min, y entonces se añade POCl_{3} (6,25 ml, 67,1 mmol). La mezcla
de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min y
entonces a reflujo durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla de
reacción se concentra a vacío. Después se coloca el matraz en un
baño de hielo, y el residuo se trata con H_{2}0 (\sim60 ml). La
mezcla se agita durante 4 h mientras se deja calentar lentamente
hasta TA. El sólido que se forma durante este período de tiempo se
recoge mediante filtración y entonces se lava con H_{2}O y una
pequeña cantidad de hexanos. Se obtiene
4-cloro-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 13,13 (s a, 1H), 6,24 (s, 1H), 2,89 (sept, J =
6,9 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Una mezcla de
4-cloro-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
(700 mg, 3,23 mmol) en 6-7 ml de NH_{3} 7 N en
MeOH se agita a 100ºC en un tubo sellado durante 1,5 h. Después de
enfriarse, la mezcla de reacción se concentra a vacío. El residuo se
suspende en H_{2}0, se filtra, se lava con H_{2}0, y se seca
dando
4-amino-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 10,96 (s a, 1H), 8,15 (s a, 2H), 5,70 (d, J = 0,9 Hz,
1H), 2,58 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Una mezcla de
4-amino-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
(555 mg, 2,81 mmol) en POCl_{3} (10 ml) se agita a reflujo bajo
N_{2} durante 1,5 h. Después de enfriarse, la disolución se
concentra a vacío. Entonces se coloca el matraz de reacción en un
baño de hielo, y se añade hielo picado (\sim20 g) al residuo. La
mezcla se remueve vigorosamente durante varios minutos y entonces se
agita a temperatura ambiente durante 30 min. Después se extrae la
mezcla con EtOAc. El extracto se lava con 20 ml adicionales de
H_{2}O. Las fases acuosas se extraen de nuevo una vez con EtOAc y
los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran, dando
2-cloro-6-isopropil-piridin-4-ilamina
como un aceite naranja. Este material se usa sin más purificación.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta 7,27 (s a, 2H), 6,65 (s, 1H), 2,77 (sept, J = 6,9 Hz, 1H),
1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
Una disolución de
2-cloro-6-isopropil-piridin-4-ylamina
(684 mg, 3,17 mmol) en MeOH (10-15 ml) que contiene
Pd/C al 10% (\sim70 mg) se agita bajo H_{2} (matraz de doble
aforo) durante 5 h. La mezcla de reacción se filtra entonces a
través de una almohadilla de celita usando MeOH, y el filtrado se
concentra a vacío. El residuo se disuelve en una pequeña cantidad de
MeOH y además se diluye con tolueno. Se concentra entonces la
disolución a vacío. Esto se repite una vez más, obteniendo
clorhidrato de
6-isopropil-piridina-3,4-diamina
como un sólido amarillo-naranja.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta 13,26 (a, 1H), 7,45, 7,40 (m a, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,48 (a,
2H), 2,94 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (d, J =6,9 Hz, 6H) ppm.
A una mezcla de clorhidrato de
6-isopropil-piridina-3,4-diamina
(265 mg, 1,41 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) a
temperatura ambiente bajo N_{2} se le añade AlMe_{3} 2,0 M en
tolueno (2,12 ml, 4,24 mmol). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 45 min y entonces se trata con una disolución de
éster metílico del ácido
(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acético
(252 mg, 1,13 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) vía
cánula, seguida de un enjuagado de 1 ml. La mezcla de reacción se
agita entonces a reflujo durante 20 h. Después de enfriarse, la
mezcla de reacción se diluye con algo de MeOH (\sim2 ml), seguida
de algo de agua y NaHCO_{3} ac. saturado. La mezcla resultante se
agita vigorosamente durante 15 min. Se extrae entonces la mezcla
tres veces con CHCl_{3} que contiene algo (\sim5%) de MeOH. Los
extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran. El residuo crudo se tritura con CHCl_{3}, y la mezcla
resultante se filtra. El sólido se lava con una pequeña cantidad de
CHCl_{3} y se seca, dando
N-(4-amino-6-isopropil-piridin-3-il)-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acetamida
como un sólido color crema. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 9,52 (s, 1H), 7,86
(s, 1H), 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J =3,6 Hz, 1H), 7,39
(s, 1H), 7,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,38
(s, 2H), 2,74 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
El concentrado se filtra y después se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice. La elución con 20:1
CHCl_{3}-MeOH seguida de 15:1
CHCl_{3}-MeOH da
6-isopropil-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il-metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
(160 mg, 44%) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 12,23 (a, 1H), 8,97 (a, 1H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23 (a, 1H), 7,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,04
(s, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,14 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9
Hz, 6H) ppm.
y
A una disolución de
6-isopropil-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il-metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
(160 mg, 0,493 mmol) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de N_{2} se le añade Cs_{2}CO_{3} (168 mg, 0,518
mmol) seguido de yodoetano (0,047 ml, 0,592 mmol). La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 1 h y depués se diluye con agua
y se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados
se secan sobre K_{2}CO_{3} y se concentran. El residuo se
purifica mediante CCF preparativa, desarrollada con 15:1
CHCl_{3}-MeOH (+Et_{3}N al 0,5%). La banda menos
polar (arriba) da
3-etil-6-isopropil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,70 (d,
J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
7,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9
Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (sept, J = 6,9
Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. La
banda más polar (abajo) da 74 mg (43%) de
1-etil-6-isopropil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 9,01 (s,
1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 3,17 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,10 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo
29
A una mezcla de
4-cloro-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-1-ona
(ejemplo 28, etapa 6) (500 mg, 2,31 mmol) en CH_{3}CN a
temperatura ambiente se le añade EtNH_{2}·HCl (565 mg, 6,92 mmol)
seguido de Et_{3}N (1,29 ml, 9,23 mmol). Entonces se agita la
mezcla de reacción en un tubo sellado a 100ºC durante 1,5 h. Después
de enfriarse, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} y
se lava con H2O (2 x 25 ml). Los lavados acuosos se extraen de nuevo
una vez con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos combinados se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran para dar
4-etilamino-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
como un sólido amarillo-naranja. El material es lo
suficientemente puro como para usarse sin más purificación.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz): \delta 11,1 (a, 1H), 8,93 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,37 (dc, J
= 7,4, 6,8 Hz, 2H), 2,67 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (t, J= 7,4 Hz,
3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
Una mezcla de
4-etilamino-6-isopropil-3-nitro-1H-piridin-2-ona
(520 mg, 2,31 mmol) en POCl_{3} se agita a reflujo durante 1,5 h.
Después de enfriarse, la disolución se concentra a vacío. El matraz
de reacción se coloca en un baño de hielo y se añade hielo picado al
residuo. La mezcla se remueve vigorosamente durante unos minutos y
entonces se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se extrae entonces
con EtOAc. El extracto se lava con H_{2}O adicional (20 ml) y
salmuera (20 ml). El extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra para dar
(2-cloro-6-isopropil-3-nitro-piridin-4-il)-etilamina
como un sólido amarillo. El material es lo suficientemente puro como
para usarse sin más purificaciones. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,62 (a, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,31
(m, 2H), 2,91 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26
(d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
Una disolución de
(2-cloro-6-isopropil-3-nitro-piridin-4-il)-etilamina
(0,56 g, 2,30 mmol) en MeOH (20 ml) que contiene Pd/C al 10%
(\sim50 mg) se agita bajo H_{2} durante 3,5 h. La mezcla de
reacción se filtra a través de una almohadilla de celita usando
MeOH. El filtrado se concentra a vacío. Se añade tolueno al residuo
y entonces se elimina a vacío. Esto se repite una vez más,
obteniendo clorhidrato de
N^{4}-etil-6-isopropil-piridina-3,4-diamina
como un sólido oscuro. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,46 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,43 (q, J = 7,4 Hz,
2H), 3,03 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33 (d,
J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
A una suspensión de clorhidrato de
N^{4}-etil-6-isopropil-piridina-3,4-diamina
(126 mg, 0,582 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de N_{2} se añande AlMe_{3} 2,0 M en
tolueno (0,35 ml, 0,728 mmol). La disolución oscura se agita
entonces a temperatura ambiente durante 45 min. Después, una
disolución de éster metílico del ácido
(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acético
(65 mg, 0,291 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añade vía cánula
seguido de un enjuagado de 1 ml. La mezcla de reacción se agita a
reflujo durante la noche. Después de enfriarse, se trata con MeOH
(\sim0,5 ml) y después se diluye con NaOH 0,5 N y
CH_{2}Cl_{2} adicional. La mezcla se agita vigorosamente durante
15 min y entonces se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2} que
contiene algo (\sim5%) de MeOH. Los extractos combinados se secan
sobre K_{2}CO_{3} y se concentran hasta 156 mg de una mezcla
cruda de
1-etil-6-isopropil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina
y
N-(4-amino-6-isopropil-piridin-3-il)-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acetamida.
Este material se disuelve entonces en AcOH (6 ml), y la disolución
resultante se agita a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse, la
mezcla resultante se concentra a vacío. El residuo se disuelve en y
se lava con NaOH 0,5 N. La fase acuosa se vuelve a extraer dos veces
con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos combinados se secan sobre
K_{2}CO_{3} y se concentran. El material crudo se purifica
mediante CCF preparativa. Desarrollada con 15:1 CHCl_{3} se
obtiene
1-etil-6-isopropil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,01 (s,
1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 3,17 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,10 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo
30
Análogo al procedimiento publicado (J. Med.
Chem. 2000, 43, 2.165-2.175), se añade
1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona
(4,47 g, 16,6 mmol) a una disolución de NaOAc (2,72 g, 33,1 mmol) en
H_{2}O (15 ml). La disolución resultante se agita a 100ºC durante
30 min y después se deja enfriar hasta TA. Después se añade una
disolución de 2-tiazolcarboxaldehido (1,5 g, 13,3
mmol) en MeOH (15 ml), que contiene NH_{4}OH conc. (5 ml). La
mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante
20 h. Después se filtra, el sólido se lava con H_{2}O, y se seca.
Se obtiene
2-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-tiazol
como un sólido esponjoso de color crema. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 13,81 (a, 1H),
7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H)
ppm.
A una suspensión de NaH (109 mg de una dispersión
al 60% en aceite mineral, 2,74 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC bajo N2 se
le añade una disolución de
2-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-tiazol
(500 mg, 2,28 mmol) en THF (4 ml) vía cánula, seguido de un
enjuagado de 1 ml. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min y
entonces se trata con bromoacetato de metilo (0,28 ml, 2,97 mmol).
La mezcla de reacción se agita durante la noche mientras se calienta
lentamente hasta TA. Después se diluye con H_{2}O (10 ml) y la
mezcla resultante se agita vigorosamente durante 5 min. La mezcla se
diluye de nuevo con algo de salmuera y después se extrae dos veces
con EtOAc. Los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentran. El material crudo se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida de gel de sílce. La elución con 4:1
hexanos-EtOAc seguida de 3:1
hexanos-EtOAc da
2-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)tiazol
sin reaccionar así como éster metílico del ácido
(2-tiazol-2-il-4-trifluorometil-imidazol-1-il)-acético.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,82 (d,
J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,41 (s,
2H), 3,77 (s, 3H) ppm.
A una mezcla de
N^{4}-etil-piridina-3,4-diamina
(94 mg, 0,687 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura
ambiente bajo N_{2} se le añade AlMe_{3} 2,0 M en tolueno (0,43
ml, 0,858 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Después, se añade vía cánula una disolución de
éster metílico del ácido
(2-tiazol-2-il-4-trifluorometil-imidazol-1-il)-acético
(100 mg, 0,343 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Después se agita la mezcla
de reacción a reflujo durante la noche. Después de enfriarse hasta
TA, se trata con MeOH (\sim1 ml). La mezcla se diluye más con NaOH
ac 0,5 N (10 ml) y entonces se agita vigorosamente durante 30 min.
Después se extrae la mezcla tres veces con CH_{2}Cl_{2} que
contiene algo (\sim5%) de MeOH, y los extractos combinados se
secan sobre K_{2}CO_{3} y se concentran. La mezcla cruda de
1-etil-2{[2-(1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina
y
N-(4-amino-piridin-3-il)-2-(2-tiazol-2-il-4-trifluorometil-imidazol-1-il)-acetamida
se disuelve en AcOH (6 ml), y la disolución resultante se agita a
reflujo durante la noche. Entonces se concentra la mezcla de
reacción, y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se lava
con NaOH ac 0,5 N. La fase acuosa se vuelve a extraer una vez con
CH_{2}Cl_{2}, y los extractos combinados se secan sobre
K_{2}CO_{3} y se concentran. El residuo crudo se purifica
mediante CCF preparativa. Desarrollada con 15:1
CHCl_{3}-MeOH da
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]
piridina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta 9,10 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,2
Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,6
Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2
Hz, 3H) ppm.
Ejemplo
31
A una mezcla de clorhidrato de
6-propil-piridina-3,4-diamina
(preparado a partir de butirilacetato de etilo tal como se describe
en el ejemplo 28, etapas 1-9) (187 mg, 1,00 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC bajo N_{2} se le añade piridina
(0,24 ml, 3,00 mmol) seguida de DMF (2 ml) (para solubilidad).
Después, se añade Ac_{2}O (0,104 ml, 1,1 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante 3 h mientras se calienta lentamente hasta
TA. Entonces se vierte en NaHCO_{3} ac saturado y se extrae tres
veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secan sobre
K_{2}CO_{3} y se concentran para dar 114 mg de
N-(4-amino-6-propil-piridin-3-il)-acetamida
cruda, que se usó sin purificaciones adicionales.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,73 (a,
1H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,63 (a, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,13
(s, 3H), 1,63 (sextete, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
ppm. Electrospray MS: m/z 194 [M + 1].
Una disolución de
N-(4-amino-6-propil-piridin-3-il)-acetamida
cruda (114 mg, 0,59 mmol) en THF (2,5 ml) a 0ºC bajo N_{2} se
trata con EtNMe_{2}·AlH_{3} 0,5 M en tolueno (2,4 ml, 1,18
mmol). La mezcla de reacción se agita durante 4 h mientras se
calienta lentamente hasta TA, con lo cual se trata con
EtNMe_{2}·AlH_{3} 0,5 M en tolueno adicional (2,4 ml, 1,18
mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche,
la mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se trata con
Na_{2}CO_{3} húmedo. La mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} y
se agita vigorosamente durante 15 min. Entonces se filtra a través
de una almohadilla de celita, y el filtrado se concentra. El
material puro se purifica parcialmente mediante cromatografía en
capa fina preparativa desarrollada con 15:1
CHCl_{3}-MeOH (+Et_{3}N al 1%). La banda que
contiene la
N^{3}-etil-6-propil-piridina-3,4-diamina
deseada no se separa bien del aproximadamente 10% de la ligeramente
más polar,
N-(4-amino-6-propil-piridin-3-il)-acetamida
sin reaccionar. Ambas bandas se recogen, y la mezcla se lleva a la
siguiente reacción. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,74 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,10 (a, 1H), 3,67 (m,
1H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,67 (sextete, J = 7,2
Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Electrospray MS: m/z 180 [M + 1].
Una disolución de
N^{3}-etil-6-propil-piridina-3,4-diamina
(82 mg, \sim0,45 mmol, contaminado con \sim10% de
N-(4-amino-6-propil-piridin-3-il)-acetamida)
en 1,2-dicloroetano (4 ml) a temperatura ambiente
bajo N_{2} se trata con AlMe_{3} 2,0 M (0,69 ml, 1,37 mmol). La
disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min
y después se trata con una disolución de éster metílico del ácido
[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-il]-acético
(97 mg, 0,41 mmol) en 1,2-dicloroetano vía cánula,
seguida de un enjuagado de 1 ml. La mezcla de reacción se agita
entonces a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, se trata
con MeOH (\sim2 ml) y entonces se diluye más con NaHCO_{3} ac
saturado (\sim10 ml) y algo de H_{2}O. La mezcla se agita
vigorosamente durante 15 min y entonces se extrae tres veces con
CHCl_{3} que contiene algo (\sim5%) de MeOH. Los extractos
combinados se secan sobre K_{2}CO_{3} y se concentran. El
material crudo se purifica mediante cromatografía en capa fina
preparativa. Desarrollada con 15:1 CHCl_{3}-MeOH
da
3-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-propil-3H-imidazo[4,5-c]piridina
como un sólido color crema. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 8,70 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 2,6
Hz, 1H), 7,89 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 0,9
Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H),
6,27 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,78 (sextete,
J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t,J = 7,2 Hz, 3H)
ppm. Electrospray MS: m/z 365 [M + 1].
Ejemplo
32
Se añaden gota a gota 25 ml de H_{2}SO_{4}
fumante en condiciones frías (0ºC) a una disolución con agitación de
4-hidroxi-2-trifluorometilpiridina
[Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33,
995-996] (4 g, 24,5 mmol) en H_{2}SO_{4}
concentrado (10 ml). Se añade cuidadosamente HNO_{3} (fumante,
90%, 25 ml) a la mezcla anterior con cuidado de mantener cualquier
desviación exotérmica bajo control, y la reacción se deja calentar
lentamente hasta temperatura ambiente. Después de calentar a 120ºC
durante 6 h con agitación, la mezcla resultante se enfría hasta
temperatura ambiente, se vierte en agua helada manteniendo el pH
alrededor de 1 con la adición de disolución de NaOH 10 N, y entonces
se extrae con CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se lavan
sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera, se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentran a vacío para dar
5-nitro-2-trifluorometil-piridin-4-ol
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 9,33 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Se trató el
5-nitro-2-trifluorometil-piridin-4-ol
crudo (3,4 g, 16,3 mmol) con PCl_{5} (5,2 g, 24,97 mmol) y
POCl_{3} (7 ml, 24,49 mmol). La mezcla resultante se calienta a
80ºC durante 18 h, se enfría y se vierte en agua helada, se extrae
con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavan
sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera, se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentran a vacío para dar
4-cloro-5-nitro-2-trifluorometil-piridina
como un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
300 MHz): \delta 9,17 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
Se añaden K_{2}CO_{3} (4,15 g, 30,01 mmol), y
una disolución de EtNH_{2} 2,0 M (15 ml, 30,01 mmol) en THF a una
disolución de
4-cloro-5-nitro-2-trifluorometil-piridina
(3,4 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) en condiciones frías. La
reacción es completa después de agitarse a 0ºC durante 2h. El
tratamiento final habitual da
etil-(5-nitro-2-trifluorometil-piridin-4-il)-amina
como un aceite viscoso amarillo-naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 9,24 (s,
1H), 7,09 (s, 1H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Se hidrogena
etil-(5-nitro-2-trifluorometil-piridin-4-il)-amina
en condiciones habituales para dar
N^{4}-Etil-6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 7,71 (s,
1H), 6,75 (s, 1H), 3,28 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
La sal de HCl de
2-cloroacetimidato de etilo (3,90g, 24,58 mmol) se
añade a una disolución de
N^{4}-Etil-6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina
(1,44 g, 7,02 mmol) en EtOH (20 ml) y se calienta a reflujo durante
3 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se
concentra en condiciones de presión reducida. El residuo se diluye
con CH_{2}Cl_{2}, se lava con una disolución NaHCO_{3}, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra para obtener
2-clorometil-1-etil-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 9,14 (s,
1H), 7,66 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,40 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
A una disolución de
2-clorometil-1-etil-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
(1 g, 3,8 mmol) en DMF anhidro (15 ml) se le añadó K_{2}CO_{3}
(2,68 g, 19 mmol), y
2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol
(555 mg, 3,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h.
El residuo crudo después del tratamiento final habitual se purificó
eluyendo con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} que contenía algunas
gotas de NH_{4} para dar
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
(800 mg, 80%); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz):
\delta 8,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 0,9 Hz,
1H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,54 (q,
J = 5,4 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 5,4 Hz, 3H); m/z 379
[M+1]
Ejemplo
33
Se burbujea gas amoníaco a través de una
disolución de
2-trifluorometil-4-cloro-5-nitro-piridina
(4,12 g, 18,23 mmol) en THF anhidro a temperatura ambiente durante 3
h. La eliminación del disolvente en condiciones de presión reducida
da
5-nitro-2-trifluorometil-piridin-4-il-amina
(3,6 g, 96%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta 7,15 (s, 1H), 9,15 (s,1H).
La hidrogenación tal como se describe en los
ejemplos previos da lugar a
6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,95 (s,
1H), 8,01 (s, 1H).
Se añaden carbonato de cesio (3,1 g, 26,88 mmol)
y yoduro de etilo (1,76 g, 10,75 mmol) a una disolución de
6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina
(1,05 g, 8,96 mmol) en DMF anhidro (12 ml). La mezcla se calienta en
un tubo sellado durante 18 h, después se enfría a temperatura
ambiente, y se diluye con EtOAc y agua. Tratamiento final habitual y
purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con
EtOAc-hexanos, da lugar a
N^{3}-etil-6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,95 (s,
1H); 6,95 (s, 1H), 3,21 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 1,35 (t,
J = 5,4 Hz, 3H).
2-clorometil-3-etil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-c]piridina
se hace a partir de
N^{3}-etil-6-trifluorometil-piridina-3,4-diamina
siguiendo el procedimiento descrito previamente para la preparación
de
2-clorometil-1-etil-6-trifluorometil-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 8,89
(s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz,
2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Tal como se ha descrito previamente para la
preparación de
1-etil-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)metil}-6-(trifluoro-
metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina, el desplazamiento nucleófilo de 2-clorometil-3-etil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,
5-c]piridina con el mismo 2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol seguido del tratamiento final habitual da 3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 9,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 379 [M+1].
metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina, el desplazamiento nucleófilo de 2-clorometil-3-etil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,
5-c]piridina con el mismo 2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol seguido del tratamiento final habitual da 3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 9,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H) m/z 379 [M+1].
Ejemplo
34
Se añaden TMSCN (1,1 ml, 8,33 mmol) y cloruro de
dimetilaminocarbamoil (0,76 ml, 8,33 mmol) a una disolución de
1-óxido de
3-etilamino-4-nitro-piridina
(1 g, 6,94 mmol) en DMF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se
agita durante la noche a 80ºC, se enfría a temperatura ambiente, y
se diluye con CH_{2}Cl_{2} y agua. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentran. El residuo se cromatografía
eluyendo con EtOAc al 40% en hexanos para dar
3-etilamino-4-nitro-piridina-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 4,5 Hz, 1H), 3,70 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
La hidrogenación de
3-etilamino-4-nitro-piridina-2-carbonitrilo
en condiciones anteriormente descritas da
4-amino-3-etilamino-piridina-2-carbonitrilo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,75 (d,
J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,35 (q,
J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Se prepara
2-clorometil-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo
a partir de la reacción de
4-amino-3-etilamino-piridina-2-carbonitrilo
y 2-cloroacetimidato siguiendo el procedimiento
anteriormente descrito. ^{1}H-RMN
(CD
Cl_{3}, 300 MHz): \delta 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Cl_{3}, 300 MHz): \delta 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Se obtiene
3-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo
a partir de
2-clorometil-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo
mediante desplazamiento nucleófilo con
2-(1H-imidazol-2-il)-pirimidina,
tal como se describió previamente, seguido del tratamiento final
habitual. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2
Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27(t, J =
4,5 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (t,
J = 7,2 Hz, 3H); m/z 331 [M+1].
Ejemplo
35
A la mezcla de H_{2}O (5 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) se le añade
1-propil-2-{[2-(2-fluoropirid-6-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-azo-1H-bencimidazol
(168 mg, 0,5 mmol), ácido pirúvico (132 mg, 1,5 mmol), nitrato de
plata (7 mg, 0,04 mmol), (NH_{4})_{2}S_{2}O_{8} (342
mg, 1,5 mmol), y ácido sulfúrico (98%, 100 mg, 1,0 mmol). La mezcla
se calienta hasta 40ºC durante 2 h, después se enfría hasta
temperatura ambiente. La disolución acuosa se neutraliza a pH 8 con
una disolución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina para dar un sólido
marrón. La purificación mediante CCF preparativa da
1-(2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)etanona
como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,48 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,88 (q, 1H), 7,44 (d, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,40 (s, 2H), 4,22 (q,
2H), 2,84 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).
Ejemplo
36
Una mezcla de 2,5-dicloropiridina
(30 mg, 0,2 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico
(70%, 50 g, 0,2 mmol) en 500 ml de diclorometano se calienta a 50ºC
durante la noche. Después de enfriarse a 30ºC, se burbujea gas
NH_{3} en la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla se
filtra, el sólido se lava con dicloroetano (50 ml), y el filtrado se
concentra hasta un sólido. El sólido se mezcla con 200 ml de hexano
y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriarse, el
precipitado se recoge mediante filtración y se seca para dar el
compuesto del título como un sólido de color bronce.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H),
7,44 (d, 1H), 7,22 (t, 1H).
A 0ºC, se añade lentamente óleum al 30% (13 ml) a
HNO_{3} fumante (22 ml) y la mezcla resultante se añade lentamente
a la disolución de 1-óxido de
2,5-dicloro-piridina (5,2 g, 31
mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado. Después de la adición, la
mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente durante 1
h, entonces se calienta hasta 80ºC durante 2 h. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte en hielo (120 g) se
forma un precipitado gradualmente. El sólido se recoge por
filtración y se lava con agua. El producto se obtiene como un sólido
amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,46
(s, 1H), 8,25 (s, 1H).
A una disolución de 1-óxido de
2,5-dicloro-4-nitro-piridina
(7 g, 33 mmol) en 100 ml de THF se le añade una disolución de
etilamina (2 M, 50 ml) gota a gota a ºC. La mezcla de reacción se
calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Los
compuestos volátiles se evaporan a vacío. El residuo se purifica en
una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} al 1% como
eluyente para dar el compuesto del título como un sólido naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,24 (s, 1H),
8,06 (s, 1H), 7,62 (a, 1H), 3,25 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
Se añaden a un tubo sellado
(6-cloro-4-nitro-1-oxi-piridin-3-il)etil-amina
(700 mg, 3,2 mmol),
tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano
(1,75 g, 4,9 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (350
mg, 0,5 mmol), y tolueno (35 ml); la mezcla se desgasifica durante
30 min. La reacción se calienta hasta 75ºC durante 16 h y después se
enfría hasta temperatura ambiente. Se añade una disolución HCl 6 N
(20 ml) a la mezcla y la reacción se agita a temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y la
fase acuosa se neutraliza hasta básica con NaHCO_{3} saturado. La
fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se elimina
a vacío. La purificación en columna ultrarrápida proporciona el
producto como un sólido naranja. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (a, 1H),
3,55 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,92 (t, 3H). LRMS 210,1 (MH+).
Una mezcla de
1-(5-etilamino-4-nitro-piridin-2-il)-etanona
(310 mg, 1,5 mmol) y Pd/C al 10% (50 mg) en etanol (10 ml) se agita
en atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtra a través
de celita y se concentra a vacío para dar el producto como un sólido
amarillo. ^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD):
\delta 7,61 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,26 (q, 2H), 2,53 (s, 3H),
0,90 (t, 3H). LRMS 180,5 (MH+).
\newpage
Una mezcla de
1-(4-amino-5-etilamino-piridin-2-il)-etanona
(54 mg, 0,3 mmol), ácido
(2-tiazol-2-il-imidazol-1-il)-acético
(61 mg, 0,3 mmol), EDCI (60 mg, 0,3 mmol), y piridina (2 ml) se
agita a temperatura ambiente durante 72 h y entonces se vierte en
agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente
se evapora a vacío y el residuo se lleva a ácido acético (5 ml). La
mezcla se calienta a reflujo durante 16 h y se añade una disolución
de NaHCO_{3} saturada para neutralizar la reacción. La disolución
acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
elimina a vacío y la purificación mediante CCF preparativa
proporciona un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,79 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 7,83 (d, 1H),
7,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,02 (q,
2H), 2,77 (s, 3H), 1,86 (t, 3H). LRMS 353,2 (MH+).
Ejemplo
37
Una mezcla de
tiazol-2-ilhidrazina (2,2 g, 19,1
mmol) y éster etílico del ácido
3,5,5-trietoxi-pent-2-enoico
(al 70% de pureza, 7,1 g, 19,1 mmol) se somete a reflujo en ácido
acético durante la noche. Se elimina el ácido acético. Al residuo se
le añade NaHCO_{3} (ac.) (40 ml) y acetato de etilo (100 ml). El
material insoluble se filtra. La fase orgánica se seca y se elimina
el disolvente. El crudo se somete a una columna de separación
(hexano/acetato de etilo 3:1) para dar éster etílico del ácido
(2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)acético
como un aceite.
Se añade gota a gota trietilaluminio (2 M en
tolueno) (1,4 ml, 2,85 mmol) bajo N2 a una disolución
N^{4}-Etil-piridina-3,4-diamina
(156 mg, 1,14 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añade una disolución de éster etílico
del ácido
(tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)acético
(270 mg, 1,14 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla se somete a reflujo
durante 25 horas. Con enfriamiento, la reacción se extingue
añadiendo agua gota a gota y se añade DCM (20 ml). La fase orgánica
se separa y la fase acuosa se extrae con DCM (3 x 30 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secan y se elimina el disolvente. Se añade
ácido acético (10 ml) al residuo. La disolución se somete a reflujo
durante 3,5 h. El ácido acético se elimina a vacío y el residuo se
purifica con PTLC (metanol al 10% en DCM) para dar
1-etil-2-(2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
9,00 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (d,
1H), 7,06 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,36
(t, 3H).
Ejemplo
38
Una mezcla de éster etílico del ácido
(2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-acético
(100 mg, 0,42 mmol), yoduro de metilo (66 mg, 0,46 mmol) y carbonato
de cesio (151 mg, 0,46 mmol) en DMF (6 ml) se agita a temperatura
ambiente durante la noche. La reacción se extingue con NH_{4}Cl
(ac.) (6 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se separa
y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secan y el disolvente se elimina. El
crudo se purifica mediante PTLC (hexano/acetato de etilo 3:1) para
dar éster etílico del ácido
2-(2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-propiónico
como un aceite.
\newpage
Se añade gota a gota trietilaluminio (2 M en
tolueno) (0,5 ml, 1 mmol) bajo N2 a una disolución de
N^{4}-etil-piridina-3,4-diamina
(44 mg, 0,32 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añade una disolución de éster etílico
del ácido
tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-propiónico
en DCM (2 ml). La mezcla se somete a reflujo durante 3 días. Con
enfriamiento, la reacción se extingue añadiendo agua gota a gota y
se añade DMC (20 ml). Las fases orgánicas se separan y la fase
acuosa se extrae con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secan y el disolvente se elimina. El residuo se purifica mediante
PTLC (metanol al 10% en DCM) para dar
1-etil-2-[1-(2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina
como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
9,05 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (d,
1H), 7,09 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,85 (q, 1H), 4,19 (q, 2H), 1,85
(d, 3H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo
39
A una disolución con agitación de
2-trimetilsilanil-tiazol (2,6 g,
16,53 mmol) en DMC (30 ml) se añade una disolución de éster etílico
del ácido 3-clorocarbonil-propiónico
(5,4 g, 32,81 mmol) en DMC (10 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante la noche. A la mezcla se le añade NaHCO_{3} al 5%
(30 ml) y la mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 20
minutos. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con DCM (2
x 50 ml). Las fases orgánicas se secan y el disolvente se elimina.
El residuo se separa en columna (cloruro de metileno) para dar éster
etílico del ácido
4-oxo-4-tiazol-2-il-butírico.
Se añade gota a gota tribromuro de
feniltrimetilamonio (3,4 g, 8,91 mmol) en DMC (20 ml) a una
disolución de éster etílico del ácido
4-oxo-4-tiazol-2-il-butírico
(1,9 g, 8,91 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla se agita durante la
noche a temperatura ambiente. Se añade NaHCO_{3} al 5% (40 ml) a
la mezcla. La fase orgánica se separa y la fase orgánica se extrae
con DCM (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan y se
elimina el disolvente. El residuo se purifica en columna
(hexanos/acetato de etilo 3:1) para dar el éster etílico del ácido
3-bromo-4-oxo-4-tiazol-2-il-butírico.
A una disolución de éster etílico del ácido
3-bromo-4-oxo-4-tiazol-2-il-butírico
(2,2 g, 7,53 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añade
tioformamida (recién preparado a partir de formamida y
P_{2}S_{5} en 1,4-dioxano) (22,59 mmol). La
mezcla se mantiene a reflujo durante la noche. El disolvente se
elimina con NaHCO_{3} (ac.) (40 ml) y se añade DCM (100 ml) al
residuo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con
DCM (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan y se
elimina el disolvente. El crudo se purifica en columna (metanol al
1% en DCM) para dar el éster etílico del ácido
[2,4']bitiazolil-5'-acético.
Se añade gota a gota trimetilamonio (2 M en
tolueno) (2,2 ml, 4,4 mmol) en atmósfera de N_{2} a una disolución
de
N^{4}-etil-piridin-3,4-diamina
(237 mg, 1,73 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añade una disolución de éster etílico
del ácido
[2,4']bitiazolil-5'-il-acético
(440 mg, 1,73 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla se mantiene a reflujo
durante 3 días. Con enfriamiento, la reacción se extingue añadiendo
agua gota a gota y DCM (40 ml). La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secan y se elimina el disolvente. El residuo se purifica
mediante PTLC (metanol al 10% en DCM) para dar
2-[2,4']bitiazolil-5'-ilmetil-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
9,05 (s, 1H0), 8,76 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,41 (d,
1H), 7,25 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo
40
A un disolución de
1-(3-fluoro-fenil)-etanona
(0,55 g, 4,0 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC, bajo N_{2}, se añade
LDA (2 M en hexanos, 2,0 ml, 4,0 mmol). Después de 10 minutos se
añade
5-bromo-2-clorometil-1-etil-1H-benzoimidazol
(1 g, 3,65 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agita a esta
temperatura durante una hora adicional y se calienta gradualmente
hasta temperatura ambiente. La reacción se extingue con NH_{4}Cl.
La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Al secar, se
elimina el disolvente orgánico para dar
3-(5-bromo-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona
como un aceite amarillo.
Una mezcla de
3-(5-bromo-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona
(0,1 g, 0,27 mmol) y tris(dimetilamino)metano (0,077g,
0,54 mmol) se calienta a 60ºC en un tubo sellado durante 6 horas. El
material volátil se elimina a vacío. Al residuo se le añade EtOH (5
ml) e hidroxilamina (1,1 mmol). La mezcla se calienta a 120ºC
durante 2 horas. Se elimina el disolvente. Al residuo se le añade
NaHCO_{3} (ac.) (10 ml) y DCM (30 ML). La fase orgánica se separa
y la fase orgánica se extrae con DCM (2 x 15 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secan y se elimina el disolvente. El crudo
se purifica mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1:1) para dar
5-bromo-1-etil-2-[3-(3-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetil]-1H-benzoimidazol
como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
8,40 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,31-7,52 (m, 4H),
7,18-7,22 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,18
(t, 3H).
Ejemplo
41
Una mezcla de
3-(5-bromo-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona
(0,1 g, 0,27 mmol) y tris(dimetilamino)metano (0,077g,
0,54 mmol) se calienta a 60ºC en un tubo sellado durante 6 horas. El
material volátil se elimina a vacío. Se añaden EtOH (5 ml) y acetato
de hidrazina (1,1 mmol) al residuo. La mezcla se calienta a 120ºC
durante 2 horas. El disolvente se elimina. Se añaden NaHCO_{3}
(ac.) (10 ml) y DMC (30 ml) al residuo. La fase orgánica se separa y
la fase acuosa se extrae con DCM (2 X 15 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secan y se elimina el disolvente. El crudo se purifica
mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1:1) para dar
5-bromo-1-etil-2-[3-(3-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-1H-benzoimidazol
como un sólido. LRMS: calc. 399,3, hallado [M+1] 401,0.
Ejemplo
42
y
A una mezcla de
3-(5-bromo-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona
(0,1 g, 0,27 mmol) y tris(dimetilamino)metano (0,077
g, 0,54 mmol) se calienta a 60ºC en un tubo sellado durante 6 horas.
El material volátil se extrae a vacío. Se añade EtOH (5 ml) y
metilhidrazina (1,1 mol) al residuo. La mezcla se calienta a 120ºC
durante 2 horas. El disolvente se elimina. Se añade NaHCO_{3}
(ac.) (10 ml) y DCM (30 ml) al residuo. La fase orgánica se separa y
la fase acuosa se extrae con DCM (2 x 15 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secan y el disolvente se elimina. El crudo se purifica
mediante PTLC (acetato de etilo/hexanos 1:1) para dar
5-bromo-1-etil-2-[3-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1H-benzoimidazol
y
5-bromo-1-etil-2-[5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1H-benzoimidazol.
5-bromo-1-etil-2-[3-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1H-benzoimidazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,88 (s, 1H),
7,27-7,42 (m, 4H), 7,00-7,20 (m,
3H), 4,21 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
5-bromo-1-etil-2-[5-(3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil]-1H-benzoimidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (s, 1H),
7,38-7,45 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H),
7,00-7,18 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (q, 2H), 3,78
(s, 3H), 1,15 (t, 3H).
Ejemplo
43
Una mezcla de
3-(5-bromo-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3-fluoro-fenil)-propan-1-ona
(0,2 g, 0,53 mmol) y bromo (0,1 g, 0,62 mmol) se somete a reflujo en
1,4-dioxano durante 2 horas. Se añade tioformamida
(recién preparada a partir de formamida y P_{2}S_{5} en
1,4-dioxano) (1,3 mmol) a la disolución. La mezcla
se somete a reflujo durante la noche. El disolvente se elimina y se
añaden NaHCO_{3} (ac.) (15 ml) y DCM (40 ml) al residuo. La fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM (2 x 30 ml).
Las fases orgánicas combinadas se extraen con DCM (2 x 30 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secan y se elimina el disolvente. El
crudo se purifica mediante PTLC (metanol al 5% en DCM) para dar
5-bromo-1-etil-2-[4-(3-fluoro-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1H-benzoimidazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,78 (s, 1H),
7,91 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 4H),
7,11-7,19 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (c, 2H), 1,12
(t, 3H).
Ejemplo
44
Una mezcla de
4-cloro-2-fluoronitrobenceno
(5 g, 28,28 mmol), etilamina (2 M en THF, 24 ml, 48 mmol), y
K_{2}CO_{3} (7,9 g, 57 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se agita a
temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el disolvente. Se
añaden acetato de etilo (80 ml) y salmuera (40 ml) al residuo. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de
etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan y se
elimina el disolvente para dar
(5-cloro-2-nitro-fenil)-etil-amina.
Una mezcla de
(5-cloro-2-nitro-fenil)-etil-amina
(1 g, 4,98 mmol), (1-etoxivinil)estannano de
tributilo (2,7 g, 7,48 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (175 mg, 0,25
mmol) en tolueno (80 ml) se calienta a 100ºC en un tubo sellado
durante 5 horas. Mientras se enfría, se añaden agua (30 ml) y HCl
(conc. 30 ml) a la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante
2 horas. La mezcla se neutraliza con NaOH (2 N) y se extrae con DCM
(3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan y se elimina el
disolvente. El residuo se purifica en columna (hexanos/acetato de
etilo 3:1) para dar
1-(3-etilamino-4-nitro-fenil)-etanona.
Se añade Pd/C al 10% (100 mg) a una botella Parr
que contiene
1-(3-etilamino-4-nitro-fenil)-etanona
(0,98 g, 4,7 mmol) en etanol (40 ml). La botella Parr se sella en un
agitador mecánico, se vacía, y se purga con nitrógeno seguido por
hidrógeno. El sistema se presuriza a 50 PSI de hidrógeno a
temperatura ambiente y se acopla la agitación mecánica. Después de 2
horas, se detiene la agitación, y se purga el sistema con nitrógeno
antes de abrir el recipiente. La mezcla de reacción se filtra a
través de celita, se concentra a vacío, para dar
1-(4-amino-3-etilamino-fenil)-
etanona.
etanona.
Una mezcla de
1-(4-amino-3-etilamino-fenil)-etanona
(300 mg, 1,69 mmol) y clorhidrato de
2-cloroacetamidina (804 mg, 5,1 mmol) en
acetonitrilo (20 ml) se somete a reflujo durante 3 horas. El
disolvente se extrae y el residuo se trata con NaHCO_{3} (5%, 20
ml) y DCM (50 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se
extrae con DCM (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan
y el disolvente se elimina para dar
1-(2-clorometil-3-etil-3H-benzoimidazol-5-il)-etanona.
Una mezcla de
1-(2-clorometil-3-etil-3H-benzoimidazol-5-il)-etanona
(150 mg, 0,63 mmol),
2-(1H-imidazol-2-il)-tiazol
(95 mg, 0,63 mmol) y K_{2}CO_{3} (262 mg, 1,9 mmol) en DMF (10
ml) se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añaden
salmuera (6 ml) y DCM (20 ml). La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae con DCM (3 x 29 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secan y se elimina el disolvente. El residuo se purifica mediante
PTLC (10% metanol en DCM) para dar
1-[3-etil-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-il]etanona
como un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,40 (d,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 2,67
(s, 3H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1H-pirazol-3-carbaldehído
(1 g, 10,4 mmol), dicarbonato de
di-tert-butilo (11,4 mmol) y
N,N-dimetilpiridina (20 mg) en DCM (15 ml) y metanol
(5 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina
el disolvente. Se añaden glioxal (6 ml) e hidróxido de amonio (8 ml)
al residuo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se añade gota a gota ácido acético a la mezcla hasta pH
\sim 7. El disolvente se elimina y se añaden DCM (50 ml) y
salmuera (30 ml) al residuo. La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae con DMC (2 x 40 ml). Las fases combinadas se secan
y el disolvente se elimina para dar el éster
tert-butílico del ácido
3-(1H-imidazol-2-il)-pirazol-1-carboxílico.
Tal como se ha descrito previamente, el
desplazamiento nucleófilo de
2-clorometil-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo
con éster tert-butílico del ácido
3-(1H-imidazol-2-il)-pirazol-1-carboxílico,
seguido del tratamiento final habitual proporciona
1-etil-2-[2-(1H-pirazol-3-il)-imidazol-1-ilmetil]-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (s, 1H),
7,53 (sa, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,79 (s a, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,22 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 318 [M+1].
\newpage
Ejemplo
46
Se añaden Pd(PPh_{3})_{4} (15
mg, 0,013 mmol), CuI (5 mg, 0,026 mmol) y
2-metil-but-3-in-2-ol
(250 \mul, 2,6 mmol) a la disolución de
1-etil-5-bromo-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol
(100 mg, 0,26 mmol) en i-Pr_{2}NH (5 ml). La
mezcla resultante se calienta hasta 100ºC durante 20 h, y entonces
se diluye con agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se elimina para dar un aceite marrón. La purificación CCF
preparativa proporciona 40 mg de producto como un sólido amarillo.
CL-EM 392,37 (MH+).
A una botella Parr que contiene
4-(1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)-2-metil-1-but-3-in-2-ol
(40 mg, 0,1 mmol) en etanol (10 ml) se añade Pd/C al 10% (50 mg). La
botella Parr se sella en un agitador mecánico, se vacia, y entonces
se purga con nitrógeno seguido por hidrógeno. El sistema se
presuriza hasta 40 PSI de hidrógeno a temperatura ambiente y se
acopla agitación mecánica. Después de 2 horas, se detiene la
agitación, y el sistema se purga con nitrógeno antes de abrir el
recipiente. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y se
concentra a vacío. El producto se obtiene como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (s,
1H), 6,31 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,22
(d, 6H), 1,01 (t, 3H). CL-EM 396,38 (MH+).
Ejemplo
47
Al sistema de dos fases de HCl 3 N (5 ml) y
CH_{2}Cl_{2} se añade
5-(1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-pent-4-in-2-ol
(107 mg, 0,27 mmol), PdCl_{2} (5 mg, 0,028 mmol), y
n-Bu_{4}NCl (17 mg, 0,056 mmol). La mezcla
resultante se agita a temperatura ambiente durante 72 h, y entonces
se vierte en una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se
secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se elimina y la
purificación mediante CCF preparativa proporciona el producto como
un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
8,44 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,86
(m, 1H), 3,19 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,09 (t, 3H).
CL-EM 410,2 (MH+).
\newpage
Ejemplo
48
Una disolución de metilamina (15,4 ml 1 M en THF,
diluída con 10 ml de hexano) se añade gota a gota a una disolución
de
4,6-dicloro-2-metil-5-nitropirimidina
(3,2 g, 15,4 mmol) en hexano (30 ml). Después de la adición, la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora,
y se concentra a vacío para dar un sólido. Después el sólido se
disuelve en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, la disolución resultante se
lava con HCl 0,1 N (20 ml) y agua (20 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,7 (sa, 1H),
3,10 (d, 3H), 2,55 (s, 3H).
Una mezcla de
6-amino-4-cloro-2,N-dimetil-5-nitropirimidina
(1,0 g, 0,5 mmol), NaOH (40 mg, 1 mmol) y 1,0 g de Pd/C al 10% en 50
ml de THF acuoso al 2% se hidrogena a 50 PSI de hidrógeno a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
filtra a través de celita, se concentra a vacío, y el sólido
obtenido se purifica en una columna de gel de sílice eluyendo con
10/1/0,1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH para dar el compuesto
del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,64
(s, 1H), 4,95 (sa, 1H), 3,02 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (sa,
2H).
Una disolución de
2,N-dimetil-4,5-diaminopirimidina
(180 mg, 1,3 mmol) y clorhidrato de cloroacetimidato de etilo (310
g, 2,0 mmol) en dicloroetano (10 ml) se calienta a reflujo durante
17 h y se enfría. La mezcla se lava con NaHCO_{3} acuoso, agua, se
seca y se concentra para dar
8-clorometil-2,9-dimetil-9H-purina.
Una mezcla de
8-clorometil-2,9-dimetil-9H-purina
(40 mg, 0,2 mmol),
2-fluoro-6-(1H-imidazol-2-il)-piridina
(40 mg, 0,25 mmol) y K_{2}CO_{3} (55 mg, 0,4 mmol) en 2 ml de
DMF se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla
se diluye con agua (10 ml), y se extrae con acetato de etilo tres
veces. El extracto combinado se lava con salmuera, se seca y se
concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en capa
fina preparativa para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,92 (s, 1H),
8,18 (dd, 1H), 7,88 (q, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (s,
1H), 6,83 (dd, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). LRMS
calc. 323, hallado 324 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según los procedimientos de los ejemplos previos.
a)
3-metil-2-(2-oxazol-2-il-imidazol-1-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina
b)
3-etil-2-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-imidazol-1-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina
c)
3-etil-2-[2-(3-metil-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-3H-imidazo[4,5-c]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Los compuestos enumerados en las tablas 1 - 8 se
preparan esencialmente según los procedimientos expuestos
anteriormente en los esquemas I - X y los ejemplos precedentes.
En las tablas, las designaciones X_{1},
X_{2}, W_{1}, X_{5}, W_{6}, etc., en las que los
sustituyentes W_{1}, R_{5}, etc., indican el punto de unión del
sustituyente a la fórmula estructural original. Por ejemplo, R_{5}
en el número de compuesto (más adelante en el presente documento
"Nº com.") 112 es un grupo etilo; R_{5} en el compuesto 134
es un grupo ciclopropilmetilo; y W1 en el compuesto 132 es un grupo
3-clorofenilo.
\newpage
Los datos de CL-EM provienen de
varios de los compuestos de las tablas 1 - 5. Se utilizó el método
de HPLC siguiente para obtener estos datos: columna C18
YMC-pack pro, 33 x 4,6 mm (L x DI), tamaño de
partícula 5 \mum. Gradiente de 3 min. desde el 5% hasta el 95% de
B con 0,5 min. de mantenimiento a 95% de B. Disolvente A: 95% de
H_{2}O - 5% de MeOH - 0,05% de TFA; Disolvente B: 95% de MeOH - 5%
de H_{2}O - 0,05% de TFA). Velocidad de flujo= 2,0 ml/min. Volumen
de inyección= 1 \mul. EM (ES^{+}): m/e 360 [MH]^{+}.
Los datos de CL vienen dados como tiempos de retención en HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Los compuestos de la invención se preparan como
sondas radiomarcadas llevando a cabo sus síntesis utilizando
precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo.
El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos uno de
carbono (preferiblemente, ^{14}C), hidrógeno (preferiblemente,
^{3}H), azufre (preferiblemente, ^{35}S), o yodo
(preferiblemente, ^{125}I). Tales sondas radiomarcadas se
sintetizan convenientemente por un proveedor de radioisótopos
especializado en la síntesis según las necesidades del cliente de
compuestos de sonda radiomarcada. Tales proveedores incluyen
Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope
Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA;
Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories,
Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; y
Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Los compuestos de sonda radiomarcada tritiada
también se preparan convenientemente de manera catalítica mediante
intercambio catalizado por platino en ácido acético tritiado,
intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritiado
o intercambio catalizado de manera heterogénea con gas tritio. Tales
preparaciones también se llevan a cabo convenientemente como un
radiomarcaje según las necesidades del cliente por cualquiera de los
proveedores enumerados en el párrafo anterior, utilizando el
compuesto de la invención como sustrato. Además, ciertos
precursores pueden someterse a intercambio de
tritio-halógeno con gas tritio, reducción con gas
tritio de enlaces insaturados o reducción utilizando borotritiuro de
sodio, según sea apropiado.
Ejemplo
52
La autorradiografía de receptor (mapeo de
receptor) se lleva a cabo in vitro tal como describe Kuhar en
las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology
(1998) John Wiley & Sons, Nueva York, utilizando los compuestos
radiomarcados de la invención, preparados tal como se describe en el
ejemplo anterior.
\newpage
Ejemplo
53
La alta afinidad y la alta selectividad de los
compuestos preferidos de la invención para el sitio de
benzodiazepina del receptor GABA_{A} pueden confirmarse utilizando
el ensayo de unión descrito por Thomas y Tallman (J. Bio.
Chem. 1981; 156: 9838-9842, y J.
Neurosci. 1983; 3: 433-440).
Se disecciona tejido cortical de rata y se
homogeneiza en 25 volúmenes (p/v) de tampón A (tampón Tris HCl 0,05
M, pH 7,4 a 4ºC). El homogeneizado tisular se centrifuga en frío
(4ºC) a 20.000 x g durante 20 minutos. El sobrenadante se decanta,
el sedimento se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de tampón
y se centrifuga de nuevo a 20.000 x g. El sobrenadante de esta etapa
de centrifugación se decanta. El sedimento resultante puede
almacenarse a -20ºC durante la noche. El sedimento se descongela
entonces y se resuspende en 25 volúmenes de tampón A (p/v original),
se centrifuga a 20.000 x g y el sobrenadante se decanta. Esta etapa
de lavado se repite una vez. Finalmente, el sedimento se resuspende
en 50 volúmenes de tampón A.
Las incubaciones contienen 100 \mul de
homogeneizado tisular, 100 \mul de radioligando,
(^{3}H-Rol5-1788 0,5 nM
[^{3}H-flumazenilo], actividad específica 80
Ci/mmol), y compuesto de prueba o control (véase más adelante), y se
llevan a un volumen total de 500 \mul con tampón A. Las
incubaciones se llevan a cabo durante 30 minutos a 4ºC y después se
filtran rápidamente a través de filtros Whatman GFB para separar el
ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con tampón A
nuevo y se cuentan en un contador de centelleo líquido. Se determina
la unión no específica (control) mediante el desplazamiento de
^{3}H-Rol5-1788 con diazepam 10
\muM (Research Biochemicals International, Natick, MA). Los datos
se recogen por triplicado, se promedian y se calcula la inhibición
en porcentaje de la unión específica total (unión específica total =
total - no específica) para cada compuesto.
Puede obtenerse una curva de unión por
competencia con hasta 11 puntos que abarcan el intervalo de
concentración del compuesto de desde 10^{-12} M hasta 10^{-5} M
obtenido por curva mediante el método descrito anteriormente para
determinar el la inhibición en porcentaje. Se calculan los valores
de Ki según la ecuación de Cheng-Prussof. Se probó
de esta forma cada uno de los compuestos descritos en las tablas 6 -
8 y se encontró que cada uno tenía una Ki de < 4 \muM. Los
compuestos preferidos de la invención muestran valores de Ki
inferiores a 100 nM y compuestos más preferidos de la invención
muestran valores de Ki inferiores a 10 nM.
Ejemplo
54
Puede utilizarse el ensayo siguiente para
determinar si un compuesto de la invención actúa como un agonista,
un antagonista o un agonista inverso en el sitio de benzodiazepina
del receptor GABA_{A}.
Los ensayos se llevan a cabo según se describe en
White y Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316,
1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors and
Channels 3: 1-5, 1995) con modificaciones.
Los registros electrofisiológicos se llevan a cabo utilizando la
técnica de fijación de la tensión
("voltage-clamp") de dos electrodos a un
potencial de mantenimiento de membrana de -70 mV. Se aíslan
enzimáticamente ovocitos de Xenopus Laevis y se inyectan con ARNc no
poliadenilado mixto a una razón de 4:1:4 para las subunidades
\alpha, \beta y \gamma, respectivamente. De las nueve
combinaciones de las subunidades \alpha, \beta y \gamma
descritas en las publicaciones de White et al., las
combinaciones preferidas son
\alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2},
\alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2},
\alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y
\alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2}. Preferiblemente todos
los ARNc de las subunidades en cada combinación son clones de ser
humano o todos son clones de rata. La secuencia de cada una de estas
subunidades clonadas está disponible de GENBANK, por ejemplo,
\alpha_{1} de ser humano, número de registro de GENBANK X14766,
\alpha_{2} de ser humano, número de registro de GENBANK A28100;
\alpha_{3} de ser humano, número de registro de GENBANK A28102;
\alpha_{5} de ser humano, número de registro de GENBANK A28104;
\beta_{2} de ser humano, número de registro de GENBANK NM
021911; \beta_{3} de ser humano, número de registro de GENBANK
M82919 y número de registro Z20136; \gamma_{2} de ser humano,
número de registro de GENBANK X15376; \alpha_{1} de rata, número
de registro de GENBANK L08490, \alpha_{2} de rata, número de
registro de GENBANK L08491; \alpha_{3} de rata, número de
registro de GENBANK L08492; \alpha_{5} de rata, número de
registro de GENBANK L08494; \beta_{2} de rata, número de
registro de GENBANK X15467; \beta_{3} de rata, número de
registro de GENBANK X15468; y \gamma_{2} de rata, número de
registro de GENBANK L08497. Para cada combinación de subunidades, se
inyecta suficiente mensajero para cada subunidad constituyente como
para proporcionar amplitudes de corriente > 10 nA cuando se
aplica GABA 1 \muM.
Los compuestos se evalúan frente a una
concentración de GABA que provoca < 10% de la corriente máxima
que puede provocarse por GABA (por ejemplo, 1 \muM - 9 \muM).
Cada ovocito se expone a concentraciones crecientes de un compuesto
que se está evaluando (compuesto de prueba) con el fin de evaluar la
relación concentración/efecto. La eficacia del compuesto de prueba
se calcula como un cambio en porcentaje en la amplitud de corriente:
100*((Ic/I)- 1), en la que Ic es la amplitud de corriente provocada
por GABA observada en presencia del compuesto de prueba, e I es la
amplitud de corriente provocada por GABA observada en ausencia del
compuesto de prueba.
La especificidad de un compuesto de prueba para
el sitio de benzodiazepina se determina tras completarse una curva
concentración/efecto. Tras lavar el ovocito suficientemente como
para eliminar el compuesto de prueba aplicado previamente, el
ovocito se expone a GABA + RO15-1788 1 \muM,
seguido por exposición a GABA + RO15-1788 1 \muM +
compuesto de prueba. El cambio en porcentaje debido a la adición del
compuesto se calcula tal como se describió anteriormente. Cualquier
cambio en porcentaje observado en presencia de
RO15-1788 se resta de los cambios en porcentaje en
la amplitud de corriente observados en ausencia de
RO15-1788 1 \muM.
Estos valores netos se utilizan para el cálculo
de la eficacia promedio y los valores de CE_{50} mediante métodos
habituales. Para evaluar la eficacia promedio y los valores de
CE_{50} se obtiene el promedio de los datos de
concentración/efecto a través de la célula y se ajusta a la ecuación
logística.
Debe entenderse que lo anterior describe las
realizaciones preferidas de la presente invención y que pueden
realizarse modificaciones en ellas sin apartarse del alcance de la
presente invención, tal como se establece en las siguientes
reivindicaciones.
Claims (95)
1. Compuesto de la fórmula:
y una sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el
que:
Z_{1} es nitrógeno o CR_{1};
Z_{2} es nitrógeno o CR_{2};
Z_{3} es nitrógeno o CR_{3};
Z_{4} es nitrógeno o CR_{4};
siempre que no más de 2 de Z_{1}, Z_{2},
Z_{3} y Z_{4} sean nitrógeno;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo y haloalcoxilo,
ii) alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}), hidroxialquilo, aminoalquilo,
(R_{10})NH-alquilo-,
(R_{10})(R_{11})N-alquilo, alcanoílo,
alcoxicarbonilo, (heterocicloalquil)alquilo, alquilsulfonilo,
alquiltio, mono o dialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilo, arilo
y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}, en los que R_{10} y R_{11} se
seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste
en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo y mono y
dialquilaminoalquilo; y
iii) un grupo con la fórmula:
en el que G es un enlace, alquilo,
-O-, -C(=O)- o -CH_{2}C(=O)-
y
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, estando dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20},
iv) un grupo con la fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo,
alcanoílo, heteroarilo y mono y dialquilaminoalquilo, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes
elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino,
nitro, alcoxilo y alquilo;
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener:
- a)
- uno o más dobles enlaces,
- b)
- uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o N-R_{D}, en el que R_{D} es hidrógeno, Ar_{1}, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o Ar_{1}alquilo; en el que Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alcoxilo y alquilo, y/o
- c)
- uno o más sustituyentes R_{20};
v) -OC(=O)R_{E}, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -S(O)_{n}R_{E},
-S(O)_{n}NH_{2},
-S(O)_{n}NHR_{E},
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo), -HC=N(alquilo), -NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo), -HC=N(alquilo), -NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y
R_{E} y R_{F} se seleccionan
independientemente en cada caso de alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alcoxilo, mono o dialquilamino, arilo o
heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por
1, 2 ó 3 de R_{30};
R_{20} se selecciona independientemente en cada
caso del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; nitro; ciano;
amino; alquilo; alcoxilo opcionalmente sustituido con amino o mono o
dialquilamino; cicloalquilo; cicloalquilalquilo;
cicloalquilalcoxilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; oxo;
haloalcoxilo; mono y dialquilamino; aminoalquilo; y mono y
dialquilaminoalquilo;
R_{30} se selecciona independientemente en cada
caso de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxilo
opcionalmente sustituido con amino o mono o dialquilamino,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxilo,
oxo, mono y dialquilamino, aminoalquilo y mono y
dialquilaminoalquilo;
R_{5} representa hidrógeno o haloalquilo; o
R_{5} representa alquilo, cicloalquilo o
(cicloalquil)alquilo, cada uno de los cuales puede contener
uno o más dobles o triples enlaces, y estando cada uno opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 de R_{30} o
R_{5} representa arilo, arilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en haloalquilo, amino, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}), carboxamido,
(R_{10})NH-carbonilo,
(R_{10})(R_{11})N-carbonilo, halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxilo opcionalmente
sustituido con amino o mono o dialquilamino, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxilo, aminoalquilo y mono
y dialquilaminoalquilo.
Q representa -C(R_{6})(R_{7}) u
oxígeno,
con la condición de que Q no sea oxígeno cuando
X_{2} es nitrógeno.
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo;
el grupo:
representa un anillo heteroarilo o
heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando
sustituido dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros en cada átomo de carbono por R y sustituido en cada átomo
de nitrógeno disponible por sustitución por
R',
R se elige independientemente en cada caso de
hidrógeno, halógeno, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo,
cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo,
haloalcoxilo, carboxamido y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de
3 a 7 miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que
pueden sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo y alcoxilo;
R' se elige independientemente en cada caso de
alquilo, hidrógeno, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, y
grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son
saturados, insaturados o aromáticos, grupos carbocíclicos o
heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo y alcoxilo;
X_{1} y X_{2} representan independientemente
nitrógeno, carbono o CH;
Y es nitrógeno oxígeno, carbono, -CH-, -CH_{2}-
o está ausente; y
W representa arilo o heteroarilo, en el que el
grupo arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con hasta 4
grupos seleccionados independientemente de R_{30}, -CO_{2}H,
-C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E},
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
2. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii)
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo,
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})tio, mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo,
heterocicloalquilo,
(heterocicloalquil)alquilo(C_{1}-C_{4}),
arilo y heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con
1, 2, 3 ó 4 de R_{20},
en el que R_{10} y R_{11} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil)alquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo;
iii) un grupo con la fórmula:
en el que G es un enlace
alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-, -C(=O)- o
-CH_{2}C(=O)-
y
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, consistiendo cada anillo en de 3 a
8 átomos en el anillo, y conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O; estando dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}, y
iv) un grupo con la fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{6}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
heterocicloalquilo, arilo,
arilalquilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoílo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo y
mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2
sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo,
ciano, amino, nitro, alcoxilo C_{1}-C_{6} y
alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener:
- a)
- uno o más dobles enlaces,
- b)
- uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o N-R_{D} en el que R_{D} es hidrógeno, Ar_{1}, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo o Ar_{1} alquilo(C_{1}-C_{6}); en el que Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) y alquilo(C_{1}-C_{6});
- c)
- uno o más sustituyentes R_{20};
v) -OC(=O)R_{E}, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -S(O)_{n}R_{E},
-S(O)_{n}NH_{2},
-S(O)_{n}NHR_{E},
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo(C_{1}-C_{6})), -HC=N(alquilo(C_{1}-C_{6})), -NR_{E}
C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y R_{E} y R_{F} se seleccionan independientemente en cada caso de alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono y dialquil(C_{1}-C_{6})amino, arilo y heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R_{30};
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo(C_{1}-C_{6})), -HC=N(alquilo(C_{1}-C_{6})), -NR_{E}
C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y R_{E} y R_{F} se seleccionan independientemente en cada caso de alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono y dialquil(C_{1}-C_{6})amino, arilo y heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 de R_{30};
R_{20}, se selecciona independientemente en
cada caso del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; hidroxilo;
nitro; ciano; amino;
alquilo(C_{1}-C_{6});
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4});
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxilo(C_{1}-C_{4});
alquenilo(C_{2}-C_{6});
alquinilo(C_{2}-C_{6});
haloalquilo(C_{1}-C_{6});
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}); oxo; mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}); y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{30} se selecciona independientemente en cada
caso de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxilo(C_{1}-C_{4}),
heterocicloalquilo,
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), oxo, mono y
dialquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno o
haloalquilo(C_{1}-C_{6}); o
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
cada uno de los cuales puede contener uno o más dobles o triples
enlaces, y estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de
R_{30} o
R_{5} representa arilo,
arilalquilo(C_{1}-C_{4}), heteroarilo o
heteroarilalquilo(C_{1}-C_{4}) estando
cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en:
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
amino, -NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
carboxamido, NH(R_{10})carbonilo,
N(R_{10})(R_{11})carbonilo, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con amino o mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alcoxilo(C_{1}-C_{4}),
heterocicloalquilo(C_{1}-C_{4}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
Q representa -C(R_{6})(R_{7}) u
oxígeno,
con la condición de que Q no sea oxígeno cuando
X_{2} es nitrógeno;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
el grupo:
representa un anillo heteroarilo o
heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando
sustituido dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 7
miembros en cada átomo de carbono por R y sustituido en cada átomo
de nitrógeno disponible por sustitución por R'; en el que R se elige
independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo,
carboxamido y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7
miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que pueden
sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R' se selecciona independientemente en cada caso
de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son
saturados, insaturados o aromáticos, grupos carbocíclicos o
heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
y
X_{1}, X_{2}, W y Y son tal como se
definieron en la reivindicación 1.
3. Compuesto o sal según la reivindicación 2 de
la fórmula
en el que Z_{1}, Z_{2},
Z_{3}, Z_{4}, R_{5}, Q, X_{1}, X_{2} y W son tal como se
definen en la reivindicación
2;
X_{3} y X_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en carbono, CR, N, O, S,
NH y
N-alquilo(C_{1}-C_{6});
siempre que al menos uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} sea
carbono o CR en el que
R se selecciona independientemente en cada caso
de hidrógeno, halógeno, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamido y
grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son
saturados, insaturados o aromáticos, que se pueden sustituir además
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4}).
4. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3, en el que Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es
CR_{2}; Z_{3} es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4}.
5. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 48 ó 68, en el que X_{2} es carbono; y Q es
oxígeno.
6. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 48 ó 68, en el que X_{2} es N; y Q es
C(R_{6})(R_{7}).
7. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 48 ó 68, en el que X_{2} es carbono; y Q es
C(R_{6})(R_{7}).
8. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 48 ó 68, en el que X_{1} es carbono; X_{2}
es N; y Q es C(R_{6})(R_{7}).
9. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 48 ó 68, en el que X_{1} es nitrógeno; X_{2}
es carbono; y Q es C(R_{6})(R_{7}).
10. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 11, 36, 37, 44, 60, 65, 67 ó 68, en el que Q es
C(R_{6})(R_{7}).
11. Compuesto o sal según la reivindicación 4 de
la fórmula
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, Q y W son como se definieron en la
reivindicación
6.
12. Compuesto o sal según o biten la
reivindicación 10 o bien la reivindicación 28, en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
W representa fenilo, tienilo, tiazolilo,
piridilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo o pirimidinilo, estando cada uno de los
cuales opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}
seleccionados independientemente.
13. Compuesto o sal según la reivindicación 10,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}),
Q es CH_{2}; y
W representa fenilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, piridilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
14. Compuesto o sal según la reivindicación 13 o
la reivindicación 31, en el que:
R_{1}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{2}, y ciano; y
W es fenilo, piridilo o tiazolilo, estando cada
uno de los cuales opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, ciano,
hidroxilo, oxo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}.
15. Compuesto o sal según la reivindicación 14 o
la reivindicación 23, en el que W es 2-tiazolilo,
2-pirimidinilo, 3-fluorofenilo o
6-fluro-2-piridinilo.
16. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 14, 23, 52 ó 72, en el que R, R_{1} y R_{4} son
hidrógeno.
17. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 14, 23, 52 ó 72, en el que R_{5} es etilo o
n-propilo.
18. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 14, 52 ó 72, en el que
R_{2} se elige de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii) alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(heterocicloalquil)alquilo y heterocicloalquilo, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de
R_{20}.
19. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 14, 52 ó 72, en el que
R_{2} es un grupo de la fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) y
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4});
o
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener:
- a)
- uno o más dobles enlaces,
- b)
- uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o N-R_{D} en el que R_{D} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
- c)
- uno o más sustituyentes R_{20}.
20. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 14, 18 ó 72, en el que
R_{2} es un grupo de la fórmula
en el que G es un enlace o alquilo
C_{1}-C_{2};
y
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, estando dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
21. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 20, 26 ó 52, en el que R_{A} se elige de fenilo,
pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
22. Compuesto o sal según la reivindicación 10,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{2} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}),
Q es CH_{2}; y
W representa fenilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, piridilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
23. Compuesto o sal según la reivindicación 22 o
la reivindicación 33, en el que
R_{1}, R_{2} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{2} y ciano; y
\newpage
W es fenilo, piridilo o tiazolilo, estando cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, ciano,
hidroxilo, oxo, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}.
24. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 23, 52 o 72 en el que
R_{3} se elige de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}),
ii) alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH(R_{10}), -N(R_{10})(R_{11}),
(R_{10})NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R_{10})(R_{11})N-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(heterocicloalquil)alquilo (C_{1}-C_{4})
y heteterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
25. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 23, 52 ó 72, en el que
en el que J es N, CH o
C-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{1}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) y
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4});
o
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener:
- a)
- uno o más dobles enlaces,
- b)
- uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o N-R_{D} en el que R_{D} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
- c)
- uno o más sustituyentes R_{20}.
26. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 23, 52 ó 72, en el que
R_{3} es un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que G es un enlace o alquilo
C_{1}-C_{2};
y
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, estando dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}.
27. Compuesto o sal según la reivindicación 14 o
la reivindicación 23, en el que
R_{3} es -HC=N-OH o
-HC=N(alcoxilo C_{1}-C_{6}).
\newpage
28. Compuesto o sal según la reivindicación 4 de
la fórmula
en el que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son tal como se
definieron en la reivindicación
6.
29. Compuesto o sal según la reivindicación 28,
en el que:
W representa grupos arilo o heteroarilo con 6
miembros, en el que el grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E}, -S(O)_{m}R_{E} y
-OR_{E}; y m es 0, 1 ó 2.
30. Compuesto o sal según la reivindicación 28,
en el que:
W representa un grupo heteroarilo con 5 miembros,
en el que el grupo heteroarilo con 5 miembros está opcionalmente
sustituido con hasta 4 grupos seleccionados independientemente de
R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E},
-S(O)_{m}R_{E} y -OR_{E} y m es 0, 1 ó 2.
31. Compuesto o sal según la reivindicación 28,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y
W representa fenilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, piridilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
32. Compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 14, 52 o 72, en el que
R_{2} es -HC=N-OH o
-HC=N(alcoxilo C_{1}-C_{6}).
33. Compuesto o sal según la reivindicación 28,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1}, R_{2} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y
W representa fenilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, piridilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
34. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3}; Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es carbono; X_{2} es nitrógeno; X_{3}
es CR; X_{4} es nitrógeno; y Q es C(R_{6})(R_{7}).
35. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3}; Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es carbono; X_{2} es nitrógeno; X_{3}
es nitrógeno; X_{4} es CR; y Q es C(R_{6})(R_{7}).
36. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es carbono; X_{2} es carbono; X_{3}
es S; X_{4} es CR.
37. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
y el grupo
38. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es carbono; X_{2} es carbono; X_{3}
es nitrógeno; X_{4} es CR.
39. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es carbono; X_{2} es carbono; X_{3}
es NH o N(alquilo C_{1}-C_{6}); y X_{4}
es CR.
40. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es carbono; X_{2} es nitrógeno; X_{3}
es nitrógeno; X_{4} es nitrógeno; y Q es
C(R_{6})(R_{7}).
41. Compuesto o sal según la reivindicación 2, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
42. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es nitrógeno; X_{2} es carbono; X_{3}
es CR; y X_{4} es nitrógeno.
43. Compuesto o sal según la reivindicación 42,
en el que Q es C(R_{6})(R_{7}).
44. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que:
Z_{1} es CR_{1}; Z_{2} es CR_{2}; Z_{3}
es CR_{3} y Z_{4} es CR_{4};
X_{1} es nitrógeno; X_{2} es carbono; X_{3}
es nitrógeno; y X_{4} es nitrógeno.
45. Compuesto o sal según la reivindicación 1, en
el que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es
nitrógeno.
46. Compuesto o sal según la reivindicación 2, en
el que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es
nitrógeno.
47. Compuesto o sal según la reivindicación 3, en
el que uno y sólo uno de Z_{1}, Z_{2}, Z_{3} y Z_{4} es
nitrógeno.
48. Compuesto o sal según la reivindicación 47,
en el que Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno; y
W representa un grupo heteroarilo con 5 miembros,
en el que el grupo heteroarilo con 5 miembros está opcionalmente
sustituido con hasta 4 grupos seleccionados independientemente de
R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E}, y
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y
R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó
2.
49. Compuesto o sal según la reivindicación 48 de
la fórmula
en el que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son tal como se
definen en la reivindicación
76.
50. Compuesto o sal según la reivindicación 49,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{1}, R_{2} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
W representa tienilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo o isoxazolilo,
estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con hasta 4
grupos R_{30}.
51. Compuesto o sal según la reivindicación 49 o
la reivindicación 55, en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y
W representa furanilo, tienilo, tiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo o
isoxazolilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente
sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
52. Compuesto o sal según la reivindicación 51,
en el que:
R_{1} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{2} y ciano; y
W es tiazolilo que está opcionalmente sustituido
por uno o más sustituyentes elegidos independientemente de
halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}.
53. Compuesto o sal según la reivindicación 5285,
en el que W es 2-tiazolilo.
54. Compuesto o sal según la reivindicación 18 o
la reivindicación 52, en el que
R_{2} se elige de hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}).
55. Compuesto o sal según la reivindicación 48,
de la fórmula
en el que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son tal como se
definen en la reivindicación
76.
56. Compuesto o sal según la reivindicación 47,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{1}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
W representa tienilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo o isoxazolilo,
estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con hasta 4
grupos R_{30}.
57. Compuesto o sal según la reivindicación 24,
en el que R_{3} se elige de hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
nitro, ciano, amino,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}) y
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}).
\newpage
58. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que:
X_{1} es carbono; X_{2} es nitrógeno; X_{3}
es CR y X_{4} es nitrógeno; y Q es C(R_{6})(R_{7}).
59. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que:
X_{1} es carbono; X_{2} es nitrógeno; X_{3}
es nitrógeno; X_{4} es CR; y Q es C(R_{6})(R_{7}).
60. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que:
X_{1} es carbono; X_{2} es carbono; X_{3}
es S; y X_{4} es CR.
61. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que:
X_{1} es nitrógeno; X_{2} es carbono; X_{3}
es nitrógeno; y X_{4} es CR.
62. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que:
X_{1} es carbono; X_{2} es carbono; X_{3}
es NH o N(alquilo C_{1}-C_{6}); y X_{4}
es CR.
63. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que:
X_{1} es carbono; X_{2} es nitrógeno; X_{3}
es nitrógeno; X_{4} es nitrógeno; y Q es
C(R_{6})(R_{7}).
64. Compuesto o sal según la reivindicación 46,
en el que Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno;
y el grupo
W representa un grupo heteroarilo con 5 miembros,
grupo heteroarilo con 5 miembros que está opcionalmente sustituido
con hasta 4 grupos seleccionados independientemente de R_{30},
-CO_{2}H, -C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E} y
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y
R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó
2.
65. Compuesto o sal según la reivindicación 48,
en el que
X_{1} es nitrógeno; X_{2} es carbono; X_{3}
es CR; y X_{4} es nitrógeno.
66. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que
X_{1} es carbono; X_{2} es carbono; X_{3}
es NH o NCH_{3}; y X_{4} es CR.
67. Compuesto o sal según la reivindicación 48 o
la reivindicación 68, en el que
X_{1} es nitrógeno; X_{2} es carbono; X_{3}
es nitrógeno; y X_{4} es nitrógeno.
68. Compuesto o sal según la reivindicación 47,
en el que Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno; y
W representa un grupo arilo o heteroarilo con 6
miembros, en el que el grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros está
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, -C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E}, -S(O)_{m}R_{E} y
-OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron
anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
\newpage
69. compuesto o sal según la reivindicación 68,
de la fórmula
en el que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son tal como se
definen en la reivindicación
68.
70. Compuesto o sal según la reivindicación 69,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{1}, R_{2} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
W representa fenilo, pirimidinilo, piridilo,
piridizinilo o pirazinilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
71. Compuesto o sal según la reivindicación 69 o
la reivindicación 75, en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y
alquilo(C_{1}-C_{2});
R_{1} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y
W representa fenilo, pirimidinilo, piridilo,
piridizinilo o pirazinilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
72. Compuesto o sal según la reivindicación 71,
en el que:
R_{1} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo
C_{1}-C_{2} y ciano; y
W es fenilo o piridilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{1}-C_{2} y alcoxilo
C_{1}-C_{2}.
73. Compuesto o sal según la reivindicación 72,
en el que W es 2-pirimidinilo,
3-fluorofenilo o
6-fluoro-2-piridinilo.
\newpage
74. compuesto o sal según la reivindicación 68,
de la fórmula
en el que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y W son tal como se
definen en la reivindicación
68.
75. Compuesto o sal según la reivindicación 74,
en el que:
R se selecciona independientemente en cada caso
del grupo que consiste en:
i) hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}) y
ii) fenilo y piridilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes elegidos
independientemente de halógeno, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{1}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
heterocicloalquilo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), mono o
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}) y mono y
dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilo, bencilo, tiofenilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo,
pirazolilo o pirimidinilo;
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
W representa fenilo, piridilo, piridizinilo,
pirimidinilo o pirazinilo, estando cada uno de los cuales
opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos R_{30}.
76. Compuesto o sal según la reivindicación 67,
en el que Z_{2} o Z_{3} es nitrógeno;
y el grupo
W representa un grupo arilo o heteroarilo de 6
miembros, en el que el grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros se
sustituye opcionalmente con hasta 4 grupos seleccionados
independientemente de R_{30}, -CO_{2}H, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NHR_{E}, C(=O)NR_{E}R_{F},
-C(O)R_{E} y -S(O)_{m}R_{E},
-OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron
anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
77. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto o sal según la reivindicación 1 combinado con al menos un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
78. Método para modificar la actividad
transductora de señales de un receptor GABA_{A}, comprendiendo
dicho método poner en contacto una célula que expresa tal receptor
con una cantidad de un compuesto o sal según la reivindicación 1
suficiente para modificar de manera detectable la electrofisiología
de la célula, en el que una modificación detectable de la
electrofisiología de la célula indica una alteración de la actividad
transductora de señales de los receptores GABA_{A}.
79. Método para modificar la actividad
transductora de señales de un receptor GABA_{A}, comprendiendo
dicho método poner en contacto una célula que expresa tales
receptores con una cantidad de un compuesto o sal según la
reivindicación 1 suficiente para modificar de manera detectable la
conductancia del cloruro in vitro de una célula que expresa
receptores GABA_{A}.
80. Método según la reivindicación 79 en el que
la célula expresa recombinantemente un receptor GABA_{A}
heterólogo y se detecta la modificación de la electrofisiología de
la célula mediante registro intracelular o registro
patch-clamp.
81. Método según la reivindicación 79 en el que
la célula es una célula neuronal que se pone en contacto in
vivo en un animal, la célula se pone en contacto con el
compuesto o la sal disuelta en un fluido corporal, y se detecta la
modificación en la electrofisiología de la célula tal como un cambio
en el comportamiento del animal.
82. Método según la reivindicación 81, en el que
el animal es un ser humano, la célula neuronal es una célula del
cerebro, y el fluido corporal es el líquido cerebroespinal.
83. Método para modificar la actividad
transductora de señales de un receptor GABA_{A}, comprendiendo
dicho método exponer una célula que expresa el receptor GABA_{A}
a una cantidad de un compuesto o sal según la reivindicación 1
suficiente para inhibir la unión in vitro de
RO15-1788 a células que expresan un receptor
GABA_{A} humano.
84. Método para demostrar la presencia de un
receptor GABA_{A} en una muestra de célula o tejido, comprendiendo
dicho método:
poner en contacto la muestra de célula o tejido
con un compuesto o sal marcados según la reivindicación 1;
lavar la muestra de célula o tejido para eliminar
el compuesto o sal marcados no unidos; y
detectar la presencia del compuesto o la sal
marcados en la muestra de célula o tejido.
85. Método según la reivindicación 84 en el que
la muestra de célula o tejido es un corte de tejido.
86. Método según la reivindicación 84 en el que
el compuesto o la sal marcada contiene una marca radioactiva o una
marca directa o indirectamente luminiscente.
87. Método según la reivindicación 84 en el que
la célula o la muestra de tejido es una sección de tejido, el
compuesto o la sal marcada contiene una marca radioactiva o una
marca directa o indirectamente luminiscente, y el compuesto o la
sal marcada se detectan autorradiográficamente para generar un
autorradiograma.
88. Método para demostrar la presencia de un
receptor GABA_{A} en una sección de tejido que comprende:
poner en contacto la sección de tejido con un
compuesto o una sal radiomarcado o marcado con luminiscencia según
la reivindicación 1 para rendir un sección de tejido puesta en
contacto;
lavar la sección de tejido para eliminar el
compuesto o la sal marcada no unida;
detectar el compuesto o la sal marcada en la
sección de tejido; y
comparar la densidad de exposición de la sección
de tejido con la densidad de exposición de una segunda sección de
tejido que no se ha puesto en contacto con un compuesto o sal según
la reivindicación 1.
89. Paquete que comprende una composición
farmacéutica según la reivindicación 77 en un envase y que comprende
además al menos uno de:
instrucciones para utilizar la composición para
tratar a un paciente que padece de un trastorno de ansiedad, o
instrucciones para utilizar la composición para
tratar a un paciente que padece de depresión, o
instrucciones para utilizar la composición para
tratar a un paciente que padece de un trastorno del sueño,
instrucciones para utilizar la composición para
tratar a un paciente que padece de esquizofrenia, o
instrucciones para utilizar la composición para
tratar a un paciente que padece de un trastorno por déficit de
atención con hiperactividad.
90. Paquete que comprende una composición
farmacéutica según la reivindicación 77 en un envase y que además
comprende indicaciones que comprenden al menos uno de: instrucciones
para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece
de demencia del Alzheimer o instrucciones para utilizar la
composición para potenciar la memoria de un paciente.
91. Uso de un compuesto o sal según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento.
92. Uso de un compuesto o sal según la
reivindicación 1 para el tratamiento de ansiedad, depresión, un
trastorno del sueño, esquizofrenia o trastorno por déficit de
atención con hiperactividad.
93. Uso de un compuesto o sal según la
reivindicación 1 para la potenciación de la memoria.
94. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula A
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
B
con un compuesto de fórmula
C
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
Z_{1} es nitrógeno o CR_{1};
Z_{2} es nitrógeno o CR_{2};
Z_{3} es nitrógeno o CR_{3};
Z_{4} es nitrógeno o CR_{4};
siempre que no más de 2 de Z_{1}, Z_{2},
Z_{3} y Z_{4} sean nitrógeno;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de
i) hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
amino, haloalquilo y haloalcoxilo,
ii) alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}), hidroxialquilo, aminoalquilo,
(R_{10})NH-alquilo,
(R_{10})(R_{11})N-alquilo, alcanoílo,
alcoxicarbonilo, (heterocicloalquil)alquilo,
alquilsulfonilo, alquiltio, mono o dialquilaminocarbonilo,
heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales se
sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20}, en los que
R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo, y mono y
dialquilaminoalquilo; y
iii) un grupo de fórmula:
en el que G es un enlace, alquilo,
-O-, -C(=O)-, o -CH_{2}C(=O)-,
y
R_{A} es un carbociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático, que consiste en 1 anillo o 2 anillos
condensados, colgantes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2
heteroátomos elegidos independientemente de N, S y O, dicho
carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático se
sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 de R_{20},
iv) un grupo de fórmula
en el que J es N, CH o
C-alquilo
y
R_{B} y R_{C} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo,
alcanoílo, heteroarilo y mono y dialquilaminoalquilo, cada uno de
los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes
elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino,
nitro, alcoxilo y alquilo;
R_{B} y R_{C} y el átomo al que están unidos
forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que
puede contener:
- a)
- uno o más dobles enlaces,
- b)
- uno o más de oxo, O, S, SO, SO_{2} o N-R_{D}, en el que R_{D} es hidrógeno, Ar_{1}, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o Ar_{1}alquilo; en el que Ar_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, nitro, alcoxilo y alquilo, y/o
- c)
- uno o más sustituyentes R_{20};
v) -OC(=O)R_{E}, -C(=O)OR_{E},
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHR_{E},
-C(=O)NR_{E}R_{F}, -S(O)_{n}R_{E},
-S(O)_{n}NH_{2},
-S(O)_{n}NHR_{E},
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo), -HC=N(alquilo), -NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y
-S(O)_{n}NR_{E}R_{F}, -NHC(=O)R_{E}, -C(=NR_{E})R_{F}, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxilo), -HC=N(alquilo), -NR_{E}C(=O)R_{F}, -NHS(O)_{m}R_{E} y -NR_{E}S(O)_{m}R_{F}, en el que m es 0, 1 ó 2 y
R_{E} y R_{F} se seleccionan
independientemente en cada caso de alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alcoxilo, mono o dialquilamino, arilo o
heteroarilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con
1, 2 ó 3 de R_{30};
R_{20} se selecciona independientemente en cada
caso del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; nitro; ciano;
amino; alquilo; alcoxilo opcionalmente sustituido con amino o mono o
dialquilamino; cicloalquilo; cicloalquilalquilo;
cicloalquilalcoxilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; oxo;
haloalcoxilo; mono y dialquilamino; aminoalquilo; y mono y
dialquilaminoalquilo;
\newpage
R_{30} se selecciona independientemente en cada
caso de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxilo
opcionalmente sustituido con amino o mono o dialquilamino,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxilo,
oxo, mono y dialquilamino, aminoalquilo y mono y
dialquilaminoalquilo;
R_{5} representa hidrógeno o haloalquilo; o
R_{5} representa alquilo, cicloalquilo o
(cicloalquil)alquilo, cada uno de los cuales puede contener
uno o más dobles o triples enlaces, y cada uno de los cuales se
sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 de R_{30}, o
R_{5} representa arilo, arilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye
opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en haloalquilo, amino, -NH(R_{10}),
-N(R_{10})(R_{11}), carboxamido,
(R_{10})NH-carbonilo,
(R_{10})(R_{11})N-carbonilo, halógeno,
hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxilo opcionalmente
sustituido con amino o mono o dialquilamino, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxilo, aminoalquilo y
mono y dialquilaminoalquilo.
R_{6} y R_{7} representan independientemente
hidrógeno, flúor o alquilo;
R se elige independientemente en cada caso de
hidrógeno, halógeno, amino,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquenilo(C_{2}-C_{6}),
alquinilo(C_{2}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
(cicloalquil(C_{3}-C_{8}))alquilo(C_{1}-C_{4}),
haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo,
carboxamido y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7
miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que pueden
sustituirse adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) y
-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
W representa arilo o heteroarilo, en el que el
grupo arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 4
grupos seleccionados independientemente de R_{30}, -CO_{2}H,
-C(=O)OR_{E}, -C(=O)NHR_{E},
C(=O)NR_{E}R_{F}, -C(O)R_{E},
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
-S(O)_{m}R_{E}, -OR_{E}, en los que R_{30} y R_{E} son tal como se definieron anteriormente y m es 0, 1 ó 2.
95. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
1-propil-2-{[2-(2-fluoropirid-6-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-ciano-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-pirazol-3-il]metil}-5-acetil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(2,5-di-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-1-propil-1-H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-6-isopropil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-6-isopropil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-propil-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)etanona;
1-etil-2-(2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
;
1-[3-etil-2-(2-tiazol-2-il-imidazol-1-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-il]-etanona;
4-(1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)-2-metilbutan-2-ol;
8-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-2,9-dimetil-9H-purina;
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-{[2-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-{[2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-cloro-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol;
6-cloro-1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-etil-3H-imidazo
[4,5-b]piridina;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-fluoro-1-propil-1H-bencimidazol;
5-fluoro-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol;
5-cloro-2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol;
5-cloro-2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol;
1-etil-5-fluoro-2-{[2-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
5-bromo-1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
3-{1-[(1-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}benzonitrilo;
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
1-etil-5-(3-fluorofenil)-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-cianofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
5-cloro-1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
3-{1-[(5-bromo-1-etil-1H-bencimidazol-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}benzonitrilo;
1-(1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5,6-dicarbonitrilo;
3-{1-[(5-acetil-1-etil-1H-bencimidazol-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}benzonitrilo;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-[(trifluorometil)sulfonil]-1H-bencimidazol;
1-(2-{[2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
1-(1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)propan-1-ona;
3-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(2-fluoroetil)-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
3-propil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[2-(2-fluoro-5-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[2-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-metil-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[2-(2,3,5-trifluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{1-[(3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}-4-fluorobenzonitrilo;
2-{[2-(2-fluoro-5-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(2-fluoro-5-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{[2-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
6-cloro-1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-metil-1H-bencimidazol;
6-cloro-1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
5-cloro-1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
1-etil-5-fluoro-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
9-etil-8-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-2-metil-9H-purina;
3-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
6-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
9-etil-8-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-2-metil-9H-purina;
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
3-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-tien-3-il-1H-bencimidazol;
1-(1-propil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;
5,6-dicloro-1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
1-etil-6-metil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
3-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
1-etil-5-fluoro-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
1,6-dietil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-6-isobutil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-6-isobutil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo;
1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo;
1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-6-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-6-metil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-6-metil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
6-cloro-1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
1-etil-6-metil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
1-etil-5-fluoro-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
5-cloro-1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
3-etil-6-propil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-6-propil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3,6-dietil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-5-fluoro-6-metil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
1-etil-6-metil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-6-isopropil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-6-fluoro-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol;
1-etil-6-fluoro-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol;
6-isopropil-3-propil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
6-isopropil-1-propil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-(2-fluoroetil)-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-isopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-propil-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(2-{[2-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-(2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona;
2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
6-{1-[(1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}piridina-2-carbonitrilo;
6-{1-[(3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}piridina-2-carbonitrilo;
3-(2-fluoroetil)-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(2-clorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-{1-[(3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}piridina-2-carbonitrilo;
1-(2-fluoroetil)-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-propil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-(2-fluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-(1-{[3-(2-fluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil}-1H-imidazol-2-il)piridina-2-carbonitrilo;
3-(2-fluoroetil)-2-{[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
1-propil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-metil-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-metil-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{1-[(3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil]-1H-imidazol-2-il}benzonitrilo;
1-(1-etil-2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
2-{[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(2-fluoro-5-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
1-etil-2-{[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
2-{[2-(2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{[2-(2,6-difluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1-propil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
1-Propil-2-(2-pirimidin-2-il-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo;
1-{1-etil-2-[(2-pirimidin-2-il-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona;
1-etil-2-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]metil}-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
2-{[1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1-etil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol;
1-etil-5-fluoro-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-bencimidazol;
5-cloro-1-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-bencimidazol;
2-{[1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
2-{[1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
1-(2-{[1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1-etil-1H-bencimidazol-5-il)etanona;
1-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo;
1-(1-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-bencimidazol-5-il)propan-1-ona;
1-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1-(3-fluoropropil)-1H-bencimidazol;
1-(2-fluoroetil)-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-bencimidazol;
3-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-1-propil-1H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-5-metil-3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-etil-2-{[1-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
8-{[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}-2,9-dimetil-9H-purina;
9-etil-8-{[1-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-2-metil-9H-purina;
3-etil-2-{[1-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-etil-2-{[1-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-6-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
3-etil-2-{[1-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]metil}-3H-imidazo[4,5-c]piridina;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
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