CZ20031715A3 - Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití - Google Patents

Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20031715A3
CZ20031715A3 CZ20031715A CZ20031715A CZ20031715A3 CZ 20031715 A3 CZ20031715 A3 CZ 20031715A3 CZ 20031715 A CZ20031715 A CZ 20031715A CZ 20031715 A CZ20031715 A CZ 20031715A CZ 20031715 A3 CZ20031715 A3 CZ 20031715A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
preparation
group
methyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
CZ20031715A
Other languages
English (en)
Inventor
Martine Barth
Michel Bondoux
Christophe Matt
Pierre Dodey
Jean-Michel Luccarini
Jean-Luc Paquet
Didier Pruneau
Original Assignee
Laboratoires Fournier Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Fournier Sa filed Critical Laboratoires Fournier Sa
Publication of CZ20031715A3 publication Critical patent/CZ20031715A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nové deriváty N-(fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použiti
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin
N- (fenylsulfonyl)glycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro získání farmaceutických kompozic. Tyto nové sloučeniny jsou terapeticky použitelné, zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky patentového sloučeniny,
Sloučeniny mající ve své struktuře skupinu arylsulfonamidového typu a glycinu jsou již známé. Takto jsou například v patentových dokumentech EP 236 163 a EP
236 164 popsány deriváty N-alfa-arylsulfonylaminoacyl-pamidinofenylalaninamidů, které jsou selektivními inhibitory trombinu a jsou tedy použitelné jako antitrombotika. Z dokumentu EP 614 911 jsou rovněž známé které mají surukturu velmi blízkou struktuře předcházejících sloučenin a mají ve své struktuře současně arylsulfamoylovou skupinu a substituovanou fenylamidinovou skupinu; tyto deriváty mají schopnost fixovat se na receptory neuropeptidu Y a mohou být takto použitelné pro léčení hypertenze, srdeční angíny, ateroskletózy, deprese, uz.<osti, zánětu, alergie nebo ooezii,y.
♦ ♦
Patentový dokument EP 558 961 rovněž navrhuje použití sloučenin typu aryisulfonamidů substituovaných mastných kyselin pro léčení trombózy a to na základě antikoagulačních vlastností uvedených sloučenin.
V publikacích Pharmazíe 1984, sv.39 (5),str.315-317 a Pharmazie 1986, sv.41 (4), str.233-235 jsou rovněž publikovány studie týkající se antitrombotických vlastností sloučenin majících ve své struktuře aryisulfonamidovou skupinu a fenylamidinovou skupinu.
V rámci téže oblasti farmakologické účinnosti patentový dokument WO 92/16549 popisuje deriváty fenylalaninu obsahující aryisulfonamidovou skupinu, které jsou inhibitory proteinázy, zejména inhibitory trombinu.
Z patentového dokumentu WO 97/25315 jsou známé sloučeniny mající strukturu N-(aryisulfonyl)aminokyselin, které jsou použitelné pro léčení zánětových onemocnění.
V rámci odlišné terapeutické oblastí patentový dokument
WO 00/34313 popisuje peptidy, konci řetězce aryisulfonylovou uvádí, že mají Z publikace které mohou obsahovat na skupinu a o kterých se schopnost inhibovat prokolagen-C-proteinázu. J.Chem.SocPerkin Trans. 1(1986), (9), str.1655-64 strukturou, jsou rovněž známé sloučeriny s blízkou které jsou označeny jako pankreatické prasečí
Vynález se týká nových sloučenin obsahujících substituovanou N-(aryisulfonyl)glycyl-glycinovou strukturu, «Φ φφ • · · φ φφφφ ořičemž tyto sloučeniny jsou zejména použitelné jako účinné látky léčiv určených pro léčení bolesti, zejména superalgezií a vyšších algezií.
Podstata vynálezu výrobek jejíž
V rámci vynálezu navržena sloučenina je jako nový průmyslový N- (fenylsulfonyl)glycínu, podstata spočívá v tom, že je zvolena z množiny tvořené i) sloučeninami obecného vzorce I
ve kterém
W znamená atom chloru,
X znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru,
Y a Z každý nezávisle jeden druhém znamená atom vodíku nebo atom chloru, nebo
X a W nebo X a Y tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, fenylové jádro,
R znamená atom vodíku, allylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituovaná nebo substituována fenylovou skupinou, methoxyskupinou, pyridinylovou skupinou, karboxaraidovou skupinou nebo N-methylkarboxamidovou skupinou,
R, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu (CH2) -R'2, n a m každý nezávisle jeden na druhém znamená 1, 2, 3 • · • ·* ·
4 4 ·· * ♦ • 0 0« · · · «· · · »·· • 0 0 ♦ · 0 0 · • · · · · · · ··· «« ·· ·· nebo 4, R2 a skupinu skupinu
R' každý nezávisle jeden na druhém znamená
I
R
skupinu
R / 4
-CH —N = \
R skupinu
O
CH —N (CH ) 5 O : P skupinu skupinu
0 0 0 « 0 0
0 00 »
0 0 *
0 0 0
0* • *0 * b » ·
0·· • · · · 0 ·
0* »· nebo kup i nu
R3 znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Rd znamená atom vodíku, skupinu COCH3, skupinu COOCH^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituovaná nebo substituována fenylovou skupinou,
Rg znamená atom vodíku nebo skupinu CONHC2H5,
R? znamená atom vodíku, skupínu
\
NH skupinu
NOH //
-C \
NH, skupinu ,N—0—COCH // λ
NH, s kuřinu ,N // λ
NH' • · nebo skupinu CONHCH3,
R„ znamená atom vodíku, skupinu NH, nebo alkylovou o
skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, p znamená 4, 5 nebo 6, a
11) edičními solemi sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I s kyselinou.
Do rámce vynálezu spadá i způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich adičních solí.
Do rámce vynálezu spadá i použití látky zvolené z množiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické adiční soli pro přípravu léčiva použitelného v humánní a veterinární medicíně a určeného pro prevencí nebo léčení patologií spojených s bolestí, zejména hyperalgezií způsobených zánětovým stavem nebo vyšších algezií souvisejících s ostatními patologickými stavy, mezi které například patří rakoviny.
Alkylovou skupinou obsahující 1 az 4 uhlíkové například methylová skupina, ethylová skupina, skupina, butylová skupina, 1-methylethylová 1-methylpropylová skupina, 2-methylpropvlová 1,1-dimethylethylová skupina nebo cykloprooyl
V obecném vzorci I se alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy rozumí přímý nebo rozvětvený nebo také cyklický uhlovodíkový řetězec mající 1 až 4 uhlíkové atomy.
atomy je propylová skupina, skupina, methylová
S KUpΙΠά ,
Alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a substituovanou fenylovou skupinou se rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jejíž některý z je substituován fenylovou skupinou.
vodíkových atomu Takovou skupinou 2- (fenyl)ethylová je například fenylmethylová skupina, skupina, 1-(fenyl)ethylová skupina, fenylpropylová skupina nebo fenylbutylová skupina.
V případě, že R2 nebo R'2 znamenají piperidínový kruh, případně substituovaný skupinou R3, potom vazebnou polohou na tomto kruhu může být libovolný ze substituovatelných vrcholů kruhu.
V případě, že R2 nebo R'2 znamenají pyridinový kruh, případně substituovaný skupinou Rg, potom vazebnou a substituční polohou může být některý z uhlíkových atomů kruhu.
V případě, že R2 nebo R'2 znamenají fenylový kruh substituovaný skupinou R? odlišnou od atomu vodíku, potem relativními polohami substituentů mohou být polohy orte, meta nebo para, přičemž výhodnou takovou polohou je poloha para.
Adiční solí se rozumí adiční soli získané reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 obsahující alespoň jednu bazickou funkci v nesolifikované formě s minerální nebo organickou kyselinou. Výhodně se jedná o farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Z minerálních kyselin vhodných pro solifikaci bázické sloučeniny obecného vzorce I lze výhodně použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu brcmovodíkovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu sírovou. Z organických kyselin vhodných pro solifikaci bázické sloučeniny obecného vzorce 1 lze výhodně použít kyselinu methanbenzensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, _ 1 ' _ . Ί . J - - 1 _ . 1 n y b e 111 u iria±e movou, Kyselinu iumarovou, Kyselinu šťavelovcu, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu mléčnou a kyselinu trifluoroctovou.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých R znamená fenylethylovou skupinu nebo methylovou skupinu nebo acetamidovou skupinu, a ty sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentu Rr nebo R2 obsahuje ve své struktuře 5-imidazolylovou skupinu nebo amidinylovou skupinu, přičemž amidinylovou skupinou se rozumí skupina, kcerá obsahuje ve své struktuře atomy spojené následujícím, způsobem:
NHTakto uvedená amidinylová skupina zahrnuje například amidinovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu nebo 4,5-díhydro-2-imidazolylovou skupinu.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny, ve kcerých W znamená atom chloru, X znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, Y znamená atom vodíku nebo atom chloru a Z znamená atom vodíku.
V rámci vynálezu je poskytnut obecný způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakční stupně, pří kterých se:
1) uvede v reakci benzensulfonylchlorid obecného vzorce II
ve kterém W, X, Y a Z mají výše uvedené významy, s aminem obecného vzorce RNH2, ve kterém R znamená výše popsanou skupinu, v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, v přítomnosti aprotické báze, jakou je triethylamin, za vzniku derivátu obecného vzorce III
2) uvede v sloučenina
reakci obecného
N- (2-chloracetyl)glycinu výše uvedeným vzorce III vzorce IV způsobem získaná s ethylesterem
C1CK
CO-NH — CH. —CO . c . Hs v rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, a v přítomnosti báze, jakou je uhličitan, draselný, za vzniku derivátu obec.ného vzorce V
3) hydrolyzuje esterová vazba sloučeniny obecného vzorce V působením silné báze, jakou je hydroxid draselný, v přítomnosti vody a případně mísitelného organického rozpouštědla za vzniku N-substituovaného glycinu obecného vzorce VI
(VI)
4) uvede v reakcí výše uvedeným způsobem získaný N-substituovaný glycin obecného vzorce VI s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII { Γ·· /' »—n \
P5 (VII) ve kterém
r. znamená 1, 2, 3 nebo 4,
Ra znamená atom vodíku nebo skupinu (CH ) R'b, kde m znamená 1, 2, 3 nebo 4, přičemž
Eb a R'b každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodí.ku, skuoinu
ve které p znamená 4, 5 nebo 6, s kup mu ve které R4 znamená skupinu COOCH3 nebo uhlíkové atomy a skupinou, skupinu aminoprotekční skupinu, skupinu COCH3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 případně substituovanou fenylovou
Ν'
R ve které R3 znamená aminoprotekční skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu
ve které Rg znamená atom vodíku, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo které Rc znamená aminoprotekční skupinu, skuoinu alkylovou skupinu skupinu NHRc, ve
ve které R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy nebo aminoprotekční skupinu, skupinu
Ó ve které Rg znamená atom vodíku nebo skupinu CONHC2H5, nebo s kupínu ve které R7 znamená atom vodíku, skupinu CN nebo skupinu CONHCH3, v rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, v přítomnosti alespoň jednohokopulačního činidla, jakým je 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (EDCI) nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT), za vzniku glycinamidu obecného vzorce VIII
ve kterém Ra, Rb> a n mají výše uvedený význam,
-· ' — F ' -ρ Ρ ρ. i τ - -* £=, τ τ yc 2 7 ΐ ý b rt t> ’ 7 τ Τ’1’' 7 ij c b mm 7 ς Ly 3 Λ sloučenina obecného vzorce VIII tak, že dojde k nahrazení 5»η·ΐ^7 r^t-cv-^r' < c ΐ p w ω θ t? o ? k jo ί n P. ·
R„ atomy vodíku, například v případě, že skupina R3 znamená t-butyloxykarbonyicvou skupinu (Boc), působením, kyseliny • · * ·· trifluoroctové v přítomnosti anisolu a v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém si substituenty zachovaly předcházející význam s výjimkou R3 a R , které znamenají atom vodíku,
6) a, nebo případně v případě, že je přítomna skupina R7 a znamená kyanoskupinu, uvede v reakci sloučenina obecného vzorce VIII v přítomnosti síry za účelem na 4,5-dihydro-2-ímídazolylovcu rozpouštědle, j akým skupiny R.
je na za na ao) s ethylendiaminem převedení skupiny R? skupinu, nebo postupně
a) s hydroxylaminem v dimethylsulfoxid za účelem převedení (amino)(hydroxyimino)methylovou skupinu,
b) potom s anhydridem kyseliny octové v rozpouštědla účelem převedení skupiny R? (acetoxyimino)(amino)methylovou skupinu,
c) potom s vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v rozpouštědle, jakým je methanol, za účelem převedení aminoimrnomethylovou skupinu, s kup iny R7 na takto získaná sloučenina uvede v k nahrazení aminoprotekční skupiny nebo aminoprotekčních skupin R3 nebo Rc atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
d) potom se případně reakci tak, aby došlo
DJ
R, (I) případně uvede v reakci výše uvedeným způsobem získaná .oučenina obecného vzorce I v případě, že obsahuje
bazickou funkci, s minerální nebo organickou kyselinou za vzniku adiční soli s kyselinou.
V rámci vynálezu je rovněž poskytnut způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze subsriruentů a R2 obsahuje primární nebo sekundární
LlLi\L.Í ( J iUCHCl CJlUUL-CHimj skupinu, ve které R3 nebo R4 nebo R5 znamená atom vodíku), přičemž tento způsob, uváděný jako způsob v pevné fázi, spočívá v tom, že se
a) fixuje diamin obecného vzorce IC /
\
NH-R (IX) ve kterém
R a R každý nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebe alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R a R12 tvoří společně alkylenový řetězec obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, x znamená 2 nebo 3, y znamená O nebo 1,
R znamená aminoprotekční skupinu, jakou je například skupina Fmoc, na polystyrencu pryskyřici funkcionalizovar.ou pomocí chiortritylové skupiny obecného vzorce X ·««*
ve které polymer znamená styrenový polymer, přičemž tato pryskyřice je dále uváděna pouze pod zkratkou Res-Cl, v přítomnosti terciárního aminu a rozpouštědla uvedeného diammu za vzniku roubované pryskyřice obecného vzorce XI (CH.
Res-“N ‘\ c
/
CH(CH
-NH-R y 13 (XI) ve kterém R11Z R12, x, y a R13 mají výše uvedený význam,
b) provede deprotekce aminové funkce chráněné aminoprotekční skupinou R13, například v případě, že skupina R znamená skupinu Fmoc, se pryskyřice obecného vzorce XI uvede v reakci s piperídinem v přítomnosti rozpouštědla, za vzniku roubované pryskyřice obecného vzorce XII
Res-N-(CH ) \
C'-’- (cH ) -NH | 2 y 2 ώ
(XII) em λ,
R.
uvedené významy,
c) cryskyřice obecného vzorce XII uvede v reakci s 2-nitrobenzensulfonylchloridem v přítomnosti rozpouštědla a acrctické báze, jakou je například diisopropylethylamin (DIREA), za vzniku pryskyřice obecného vzorce XIII
N ve kterém R v R12, x a y mají výše uvedené významy,
d) uvede v reakci pryskyřice obecného vzorce XIII s alkoholem obecného vzorce XIV
KC (CE Jn (XIV) ve kterém n znamená 1, 2, 3 nebo 4 a Rb znamená skupnu__ _Ove kterém p znamená 4, 5 nebo 16, s rupinu
R / 4 Ch; \
R.
ve které R4 znamená aminoprotekční skupinu, skupinu COCH2, skupinu COOCH3 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 φφ ** φφ ·· ···· • φ · · · · φ •Φ φ · φφφ φφφ
až 4 uhlíkové atomy případně skupinou, skupinu substituovanou fenylovou ve které R3 znamená aminoprotekční skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skuoinu ve které R„ znamená atom
R a
vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu MHRc, kde Rc znamená aminoprotekční skupinu, skupinu
-CH
R ve které R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aminoprotekční skupinu, v přítomnosti rozpouštědla, trifenylfosfinu a kopulačního činidla, jakým je diisopropylazodikarboxylát (DIAD), za vzniku roubované pryskyřice obecného vzorce XV
• · ···
ve kterém R,lZ R12, x, y, n a Rb mají výše uvedené významy,
e) uvede v reakci pryskyřice obecného vzorce XV s thifenolem v přítomnosti rozpouštědla a triethylaminu tak, že dojde k odstranění 2-nitrobenzensulfonylové skupiny za vzniku roubované pryskyřice obecného vzorce XVI
Res—N (CH )
ΟΠΕ (CH ) : y
-NE— (CK ):
(XVI) ve které RllZ R12, x, y, n a Rb mají výše uvedené významy,
f) uvede v reakci pryskyřice obecného vzorce XVI s kyselinou obecného vzorce VI, získanou ve stupních 1 až 5 výše popsaného obecného způsobu, v přítomnosti rozpouštědla a kopulačních činidel, jakými jsou diisopropylkarbodiimid (DIC) a hydroxybenzotríazol (HOBT) za vzniku amidové vazby a získání pryskyřice obecného vzorce XVII
ve kterém W, X, Y, uveoené významy, χ12'
Rb, x, y a n mají výše
g) uvede kvse1 i ?cu v reakci
-r H d- 1 i ’ yý pryskyřice obecného vzorce XVII s > ’ τ n i j ” f? h- ' O ΓΠ Ώ C Ϊ t. d K z • 0· «* 0« «· «000 • · · 0 Φ * 0 0 0 · • 00 · · 000 ·00 •0 0*0 * β 000 0 0 • 0 0 0000 0000
0·0 00 »0 00 ΦΦ «Φ že dojde k přerušení roubovací vazby s pryskyřicí a současně k odstranění aminoprotekční skupiny obsažené ve skupině Rb, v případě, že taková aminoprotekční skupina existuje, a takto k získání sloučeniny obecného vzorce XVIil podle vynálezu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou
ve kterém R, R1:L, ^12' x, y a n mají výše uvedené významy a
Rb znamená skupinu
-CH —N (CH 1 2 ? ve které p znamená 4, 5 nebo 6, skupinu
R / 4
---CH^R s
ve které R4 znamená atom vodíku, skupinu COCH3, skupinu COOCHg nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 unlí-kové atomy a případně substituovanou fenylovou s kupinou, s kuoi nu ve které R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou sklupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu ve které P,, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu
O obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu NH2, skupinu
ve které obsahující 1 až
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu uhlíkové atomy.
V rámci varianty výše popsaného způsobu na pevné fázi mohou být některé sloučeniny podle vynálezu připraveny provedením následujících reakčních stupňů, při kterých se
a) uvede v reakci roubovaná pryskyřice obecného vzorce XII získaná ve stupni b) výše popsaného způsobu s kyselinou obecného vzorce XIX hocc a.
(XIX) amt nu, rozoouštědlí v přítomnosti kopulačních činidel, jakými ·· · ·· ····· ···»· · · · ·· · ··· · · «
jsou diisopropylkarbodiimid a 1-hydroxybenzotriazol, za vzniku pryskyřice obecného vzorce XX
-NH—C1!
o (XX) ve kterém Rn, R12, Rb, x a y mají stejné významy jako ve výchozích sloučeninách,
b) redukuje amidová funkce roubované pryskyřice obecného vzorce XX působení boran-dimethylsulfidového komplexu, v přítomnosti rozpouštědla za vzniku pryskyřice obecného vzorce XXI
Res—N- (CHJ χ-CH-(CH;) y
R R
-NH—CH-R (XXI) ve kterém R
R,
c) uvede
11' '12' v reakci x, y a R mají výše uvedené významy, nesený amin obecného vzorce XXI s kyselinou obecného vzorce VI získanou ve stupních 1 až 3 ocecneho způsobu, za podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným pro provedení stupně f) předcházejícího způsobu v pevné fázi, za vzniku pryskyřice obecného vzorce XXII
Resv (CHJ ‘ v
CH
I
R,_ (CHjr.-Ες
N
Ř
(XXII)
• 0» • · 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0 0 000 0« 0000 0 0 0 0 0 0
« 0 ·« 0 0 0 0 0 0 0 0
ve kterém Rllř R 2, x, y a Rb mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou,
d) uvede v reakci takto získaná pryskyřice s kyselinou triflucroctovou tak, že dojde k přerušení roubovací vazby s pryskyřicí a k odstranění aminoprotekční skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII podle vynálezu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou
R, Ί
V příkladové části důkladně popisující syntézy provedené v pevné fázi budou aminoprotekční skupiny, jakož i některá rozpouštědla a některé reakční složky uváděny pod zkratkami, které mají následující významy:
Fmoc = 9-fluorenylmethyloxykarbonyl,
Boc = 1,1-dimethylethoxykarbonyl,
DIPEA = N,N-diisopropyiethylamin,
DIC = diisopropylkarbodíimid,
DIAD = diisopropylazodikarboxylát,
HOBT = l-hydroxybenzotriazolhydrát,
DCM · = dichlormethan,
THF = tetrahydrofuran,
DMF = dimethylformamid.
• ·· ·· *· ·· φφφφ • · « · φφφ · · φ • · · · φφφφ φ « φ
Pevným nosičem (pryskyřice) je, pokud nebude uvedeno jinak, styrenový polymer (PS) zesítěný pomocí 1 % dívinylbenzenu a funkcionalizovaný chlortritylovou skupinou. Tento pevný nosič umožňuje fixovat substituovaný amin RNH2 za vzniku substituované pryskyřice:
Pro zjednodušení textu bude pevný nosič dále uváděn zkratkou Res- před substituční polohou na R.
Jako příklad lze uvést, že sloučenina vzorce
ve kuere PS znamená polystyrénový nosič, bude uvedena jako
- (ammomethy 1) -1 -Res -piperidin .
* φ* «φ ·Φ ·» φφφφ • Φ · V V Φ Φ > φ φ φφ φ φ φφφ «φ φ
Φφ φφφ φ · φφφ φ φ
Φφφ φφφφ φφφφ φφφ ·· φφ «· φφ φφ
V popisu pracovních postupů týkajících se syntéz v pevně fázi jsou míchacími zařízením vždy míchací zařízení s orbitálním pohybem a nikoliv míchací zařízení s míchadlem uvnitř reakční nádoby.
Identifikace a čistota nových sloučenin připravených v pevné fázi se stanovují pomocí kombinované analýzy LC/MS (kapalinová chromatografie spražená s hmotnostním spektrometrem). Pokud není výslovně uvedeno jinak, provádí se chromatografie na lince Hewlett Packard HP1100 vybavené kolonou 50 x 4,6 mm naplněnou stacionární fází typu roubované pryskyřice C18, 3,5 nebo 5 (například označované jako Symmetry u společnosti Waters). Tato kolona je termostatízovaná na teplotu 30 °C. Mobilní fáze, jejíž průtok je nastaven na 0,4 nebo 1 ml/min, je tvořena gradientem následujících rozpouštědel A a B:
A: destilovaná trifluoroctové, voda obsahující
0,05 kyseliny
B: acetonitril obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové.
Jednotlivé gradientní podmínky použité pro analýzy jsou následující (hodnoty uvedené v tabulce jsou procentické podíly rozpouštědla B ve směsi A + B) .
t(min) 0 5 6 7 3 3 Í0 12 Kolona Průook (ml/min)
90 90 25
φ* ·· »· ΦΦΦΦ * * · φ φ * • φ φφφ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φ » φφ φ φ Φφ φ φφ φ* φφ φφ
Grád.B 30 90 90 30 30 I 1
Grád.C 30 90 90 30 30 II 1
Grád.D 30 30 90 30 30 III 0,4
Kolona I: velikost 50 χ 4,6 mm, roubovaná silika Clg, 3,5 mikrometru (Symmetry/Waters)
Kolona II: velikost 50 x 4,6 mm, roubovaná silika Clg, 5 mikrometru (Symmetry/Waters)
Kolona III:velikost 50 x 3 mm, roubovaná silika C18 ODB 3 mikrometry (Uptisphere)
Hmotnostnín spektrografem je zařízení Perkin.Elmer Sciex API 150 MCA s detekcí na bázi kladné ionizace APCI+.
Analytický výsledek, uvedený jako LC/MS po každé přípravě nebo příkladu uvádí podmínky analýzy (Grad.X) a dobu retence sloučeniny vyjádřenou v minutách a zlomcích minuty.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné zkratkami použitými v následujícím popisu znamená milimol (10 3mol).
části. Mezi zkratka mM
Příklady provedení vynálezu
Příprava I
2,4-dichlor-3-methyl-N-(2-fenylethyl)benzensulfonamid
Připraví se roztok 59,6 g (0,23 mol) 2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonylchloridu v 500 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 25,2 g (0,25 mol) triethylaminu a potom po kapkách 31,4 ml (0,25 mol) 2-fenylethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, načež se postupně promyje jednonormálním roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku.
vykrystalovat z petroletheru.
Získaný zbytek se ponechá Získá se 63,9 g požadovaného sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 81 % ;
teplota tání: 75 °C.
Příprava II
N-[ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amine] acetyljgiycin ve fsrmě ethylesteru
K roztoku 47 g (0,139 M) sloučeniny získané při přípravě I ve 300 mi DMF se přidá 24,05 g (0,174 M) uhličitanu draselného a potom 31,23 g (0,174 M) ethylesteru N-chloracetylglycinu. Reakční teplota se míchá při teplotě místnosti po dobu 28 hodin a potom se nalije na vodu.
Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a potom převede do roztoku ethylacetátem. Tato organická fáze se promyje jednonormálním roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Po vysušení nad síranem sodným a potom zahuštění za sníženého tlaku se získá pevný produkt, který se rekrystalizuje z isopropylalkoholu. Takto se získá 45,4 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 67 %;
teplota tání: 100 °C.
Příprava III
N-[ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulf onyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] glycin
Připraví se roztok 48,7 g (99,9 mM) esteru získaného při přípravě II ve 150 ml dioxanu, načež se k tomuto roztoku přidá 150 ml jednonormálního roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme vodou a okyselí pomocí jednonormálního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se potem extrahuje ethylacetátem a získaná organická fáze se promyje • * tt ··«· vodou, vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z petroletheru. Takto se získá 37 g požadovaného sloučeniny ve formě pevného, jemného bílého produktu.
Výtěžek: 81 %;
teplota tání: 110 °C.
Příprava IV
1,1-Dimethylethylester kyseliny [ 3-[ [ (4-kyanofenyl)methyl] amino] propyl] karbamidové
Připraví se roztok 1,1-dimethylesthylesteru kyseliny (3-aminopropyl)karbamidové v 10 ml ethanolu, načež se k tomuto roztoku přidá 1 g (5,1 mM)
4-(brommethyl)benzonitrilu ve formě suspenze v 10 ml ethanolu. Reakční směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem v rozpouštědle po dobu 18 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 98:2:0,2). Takto se získá 1,3 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 88 %;
teoiota tání: 84 PC.
Příprava V
1,1-Dimethylethylester kyseliny [ 4-[ [ {4-kyanofenyl)methyl] amino] butyl] karbamidové * * «· «···
Postupuje se analogická jako při přípravě IV, přičemž se vychází z 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4-aminobutyl)karbamidové a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 87 %;
teplota tání: 48 až 50 °C.
Příprava VI
1,1-Dimethylethylester kyseliny [4-[ [ (4-kyanofenyl·)methyl] [ 2-[[ (2,4-dichlor-3-methylfenyl·)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] amino] butyl] karbamidové
Připraví se roztok 0,4 g (0,871 mM) kyseliny získané při přípravě III ve 20 ml dichlormethanu, načež se k tomuto roztoku -přidá 0,18 (0,958 mM) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCL) a potom ještě 0,13 g (0,958 mM) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAT). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, načež se k ní přidá 0,1 g (1 mM) triethylaminu a 0,29 g (0,958 mM) aminu získaného při přípravě V. Směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místností, načež se nalije do vody. Po dekantaci a odstranění vodné fáze se organická fáze vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíčky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 8:2. Takte se získá 0,48 g požadované sloučeniny ve formě pevného amorfního bílého produktu.
Vvněžek: 74 %;
teplota tání: 87 %.
Příprava VII
1,l-Dímethylethylester kyseliny [ 4-[ [ [ 4-[ amino(hydroxyimino) methyl] fenyl·] methyl] [ 2 —[ [ 2 —[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl·) sulfonyl] [ 2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] butyl] karbamidové
Připraví se roztok 0,45 g (0,604 mM) sloučeniny získané při přípravě VI v 10 ml DMSO, načež se k tomuto roztoku přidá 0,15 g (2,1 mM) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,427 g (4,2 mM) triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Znovu se přidá 0,15 g hydrochloridu hydroxylaminu a 0,427 g triethylaminu a takto získaná směs se míchá ještě po dobu 24 hodin. Směs se potom nalije do vody, přičemž se vytvoří sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Takto se získá 0,43 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 91 %;
teplota tání: 102 °C.
Příprava VIII
1,1-Dímethylethylester kyseliny [ 4-[ [ [ 4-[ [ (acetyloxy) imino] (amino) methyl] fenyl] methyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] amino] butylkarbamidové
··· ·
K roztoku 0,42 g (0,54 mM) sloučeniny získané při přípravě VII ve 20 ml dichlormethanu se přidá 175 mg (1,6 mM) anhydridu kyseliny octové. PO 20 hodinách míchání při teplotě místnosti (20 až 25 °C) se reakční směs promyje pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 0,43 g požadované sloučeniny ve formě pevného amorfní bílého produktu.
Výtěžek: 97 %;
teplota tání: 100 °C.
Příprava IX
1,1-dimethylethylester kyseliny]] 4-[ [ [ 4-(aminoiminomethyl)fenyl] methyl] [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] amino] butyl] karbamidové
Připraví se roztok 0,39 g (0,476 mM) sloučeniny získané při přípravě VIII ve 30 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 40 mg platiny na uhlí (5 % Pt). Získaná směs se míchá pod vodíkovou atmosférou při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s naroubovanými skupinami NH2 (Lichroprep NK.,40-63 mikrometrů) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 0,37 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 100 %;
teplota, tání: 122 °C.
Příklad 1
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ [ 4- (aminoiminomethyl) fenyl] methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamíd-bistrifluoracetát
Připraví se směs 0,36 g (0,473 mM) sloučeniny získané při přípravě IX a 0,051 g (0,473 mM) anisolu a k této směsi se přidá 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Získaný roztok se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se potom se přidá 5 ml toluenu a směs se znovu zahustí za sníženého tlaku za účelem odehnání přebytku kyseliny trifluoroctové. Pevný zbytek se rozetře s diethyletherem a vodná fáze se odstraní. Zbylý pevný produkt se převede do roztoku 10 ml destilované vody a získaný roztok se zfiltruje a filtrát se lyofilizuje. Takto se získá 0,23 g požadované sloučeniny ve formě pevného jemného a lehkého produktu.
Výtěžek: 67 %;
teplota tání: 123 °C.
Příprava X
1,i-Dimethylethylester kyseliny [ 3-[ [ (4-kyanofenyl)methyl] Γ2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methyIfenyl)sulfonyl] (fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] propyl] karbamidové • **
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě IV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného amorfního bílého produktu.
Výtěžek: 45 %;
teplota tání: 80 °C.
1,1-Dimethylethylester kyseliny [ 3-[ [ [ 4-amino(hydroxyimino) methyl·] fenyl] methyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4 -dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] amino] propyl] karbamidové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě X a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 96 %;
teplota tání: 112 °C.
Příprava XII
1,l-Dimethylethylester kyseliny [ 3-[ [ [ 4-[ [ (acetyloxy)imino)methyl] fenyl] methyl] [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulf onyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] amino] propyl] karbamidové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 93 %;
teplota tání: 32 ° C.
Příprava XIII
1, l-Dimethylethylester kyseliny [ 3-[ [ [ 4-(amínoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl·] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] propylkarbamidové
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 69 %;
teplota tání: 106 ° C.
Příklad 2
N-[ 2-[ (3-aminopropyl)[ [ 4-(aminoiminomethyl) fenyl] methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého jemného a lehkého produktu.
Výtěžek: 93 %;
tana
*· • · · • * ·♦#
- - τ Γ - ν “'V . α. ·/ a Α
4-[ [ [ 3- (1-Pyrrolidinyl)propyl] amino] methyl] benzonitril
Připraví se roztok 1,96 g (15,3 mM)
1-(3-aminopropyl)pyrrolidinu ve 25 ml toluenu, načež se k získanému roztoku přidají 2 g (15,3 mM)
4-kyanobenzaldehydu. Roztok se potom zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem a tvořící se voda se odstraňuje pomocí Dean-Starkovy aparatury. Reakce trvá asi 6 hodin. Rozpouštědlo se potom odežene za sníženého tlaku a zbytek se převede do roztoku 25 ml methanolu. K získanému roztoku se přidá 0,58 g (15,3 mM)borohydridu sodného a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem a získaná organická fáze se dvakrát promyje vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá požadovaná.sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 95 %;
RMN (1H, 300 MHz, CDCl3)
7,78(d,2H);
7,52(d,2 H} ;
3, 74(s,2H) ;
2,49(m,2H);
2,35(m,6H);
1,62(m,6H).
Příorava XV
N-[ 2-[ [ (4-Kyanofenyl)methyl] [ 3-(1-pyrrolidinyl) propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amine] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XIV a získá se požadovaná sloučenina ve formě amorfního bílého prášku. Výtěžek: 69 %;
teplota tání: 88 ° C.
Příklad 3
N-[ 2-[ [ [ 4-[ Amino (hydroxyímino)methyl] fenyl] methyl] [ 3—(l — -pyrrolidinyl) propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 92 ° C.
Příklad 4
N-j 2-[ [ [ 4-[ [ (Acetyloxy) imino] (amino) methy 1] fenyl] methyl] [ 3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amine] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako pří přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 3 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 79 %;
teplota tání: 90 ° C.
Příklad 5
N-[ 2-[ [ [ 4- (Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 3- (1-pyrrolidinyl)propylamino] -2-oxoethyl] —2—[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 4 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 39 %;
teplota tání: 105 ° C.
Příklad 6
N-[ 2-[ [[ 4-(Aminoiminomethyl)fenyl·] methyl] [ 3- (l-pyrrolidinyl) propyl] amino] -2-oxoethyl] —2 —[ [ (2,4-dichlor-3-methylf enyl}sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochloríd
Připraví se roztok 80 mg (0,11 mM) sloučeniny získané v příkladu 5 v 5 ml methanolu, načež se k tomuito rozzoku přidá 1 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Získaná reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku. Pevný zbytek se vyjme 5 cm''
......
destilované vody, získaný roztok se zfiltruje a potom lyofilizuje. Takto se získá 88 mg požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek; 100 %;
teplota tání : 145 °C.
Příprava XVI
4-[ [ [ 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl·] amino] methyl] benzonitril
Postupuje se analogicky jako při přípravě XIV, přičemž se vychází z 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 77 %;
RMN {XH, 300 MHz): 7,7(d,2H); 7,5(d,2H); ·
3,77(s,2H);
2,50 (m,4H);
1, 66 (m, 4H) .
Příprava XVII
N-[ 2-[ [ (4~Kyanofenyl) methyl] [ 1-pyrrolidinyl)ethyl] amino] -2-oxoethyl·] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
·* *· * · • ···
Postupuje se analogicky jako pří přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 77 %; teplota tání: 65 °C.
Příklad 7
N~[ 2-[ [ [ 4-[ Amino (hydroxyimino)methyl] fenyl] methyl] [ 2-
-(1-pyrrolidinyl)ethyl] amino-2-oxoethy1] —2 —[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino]acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 97 %;
teplota tání: 85 °C.
Příklad 8
M-[ 2-[ [ [ 4-[ [ (Acetyloxy) imino] (amino)methyl] fenyl] methyl] [ 2 - (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 7 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
»·· · ·· ·· • * · * · · · · • · · · · • · · » ·· ··
Postupuje se analogicky jako př_ přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě X a získá se požadovaná sloučenina ve formě ýtěžek: 91 %;
teplota tání: 82 °C.
Příklad 9
N[ 2-[ [ [ 4- (Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 8 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 52 %;
teplota tání: 106 °C.
Příklad 10
N-[ 2-[ [ [ 4-Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-(( (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 9 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého jemného prásku.
Výoěžek: 94 %;
teclcta tání: 140 °C.
Příprava XVIII
4-f [ [ 4-(1-Pyrrolidinyl) butyl] amino] methyl] benzonitril
Postupuje se analogicky jako při přípravě XIV, přičemž se vychází z 1-(4-aminobutyl)pyrrolidonu a získá se požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 81 %;
RMN (1H, 300 MHz, CDC13) :
7,77(d,2H),
7,51 (d,2H),
3,75 (s,2H),
2,38(m,8H),
1,67(m,4H),
1,44(m,4H).
Příprava XIX
N-[ -[ [ (4-Kyanofenyl) methyl] [ 4-(1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-f[ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetamid.
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného amorfního prásku.
V y C s z s κ: 6 ;
zeplota rání: 70 • 0 ·« • · > « «41
Příklad 11
N-[ 2-[ [ [ 4-[ Amino (hydroxyimino) methyl] fenyl] methyl] [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] —2—[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XIX a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 96 %;
teplota tání: 92 °C.
Příklad 12
N-[ 2-[ [[ 4-[ [ (acetyloxy)imino] (amino) methyl] fenyl] methyl] [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 11 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 88 °C
Příklad 13 «
♦ 000
N-[ 2-[ [ [ 4- (Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] -[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako pří přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 12 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého amorfního produktu.
Výtěžek: 40 %;
teplota tání: 155 °C.
Příklad 14
N-[ 2-[ [ [ 4- {Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] -[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 13 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného jemného a lehkého bílého produktu.
Výtěžek: 100 %;
teplota tání: 155 °C.
Příprava XX
4-[ [ [ 4- (Dimethylamino) butyl] amino] methyl] benzonitril ·· *φ ·« • φ φφφ φφ · φ φφφ
Postupuje se analogicky jako připřípravě XIV, přičemž se vychází z N,N-dimethyl-1,4-butandiaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 77 %;
RMN (ΤΗ, 300 MHZ, CDC13) :
7,76(d,2H),
7, 52(d,2H),
3,74(s,2H),
2,49(m,2H),
2,14(m,2H),
2,08(s,6H),
1,39(m,4H).
Příprava XXI
N-[ 2-[ [ (4-Kyanofenyl)methyl] [ 4-(dimethylamino) butyl] amino] -2-oxoethyl] -[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XX a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného amorfního produktu.
Výtěžek: 68 %;
teplota tání: 60 °C.
Příklad 15
• ·· • * 4 * ·· 44 4 • >* 4 4 «4 4»«· 4 · * 4
• r • 44«
• 4 4 * 4 4 · 4 4 4 4
·· «4 *4 4» • 4 *4
Ν-[ 2 —[ [ [ 4-[ Amino (hydroxyimíno) methyl] fenyl] methyl] [ 4- (di — methylamino)butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl}sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevnéého bílého produktu.
Výtěžek: 93 %;
teplota tání: 92 °C.
Příklad 16
N-[ 2-[ [ [ 4-[ [ (Acetyloxy) imino] (amino) methyl] fenyl] methyk] [ 4- (dimethylamino) butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 15 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného amorfního produktu.
Výtěžek: 100 %;
teplota tání: 55 °C.
Příklad 17
N-[ 2-[ [ [ 4- (Aminiminometnyl) fenyl] methyl] [ 4- (dimethylamino)DUtylj amino] -2-oxoethyl] —2 —[ [ (2,4-uichíor-3-metnyif enyl) sulf onyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid • *
* · · ·
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 16 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 83 %;
teplota tání: 78 °C.
Příklad 18
N-[ 2-[ [ [ 4- (Aminiminomethyl) fenyl] methyl] [ 4- (dimethylamino) butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 17 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného jemného a lehkého produktu.
Výtěžek: 91 %;
teplota tání: 148 °C.
Příprava XXII
4-[ [ [ 3- (Dimethylamino) propyl] amino] methyl] benzonitril
Postupuje se analogicky jako při přípravě XIV, přičemž se vychází z N,N-dímethyl-1,3-propandiaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 40 %;
RMN ΓΗ, 300 MHz, DMSO): 7,91 (d,2H),
7.53 (d,2H) ,
3,74 (s,2H),
3, 3(m,lH),
2,48(t,2H),
2,21(t,2H),
2,08(s,6H),
1.53 (rn, 2H) .
Příprava XXIII
N-[ 2-[ [ (4-Kyanofenyl)methyl·] [ 3-(dimethylamino)propyl·] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 51 %;
teplota tání: 70 °C.
Příklad 19
N-[ 2-í Π 4- (Amino (hydroxyimino) methyl] fenyl] methyl] [ 3- (dimethylamino) propyl] amino-2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl}amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako .při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 56 až 58 °C.
Příklad 20
N-[ 2-[ [ [ 4- (Amino (hydroxyimino)methyl] fenyl] methyl] [ 3- (dimethylamino) propyl] amino-2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid.
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 19 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného jemného produktu.
Výtěžek: 98 % teplota tání: 141 °C
Příklad 21
N-[ 2-[ [ [ 4-[ [ (acetyloxy) imino] - (dimethylamino)propyl] amino] chlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (amino)methyl] fenyl] methyl] [ 3-2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-di(2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 19 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 71 %;
teolota tání: 90 °C.
* ·
Příklad 22
N-[ 2-[ [ [ 4- (aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 3- (dimethylamino)propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 21 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého amorfního prášku. Výtěžek: 73 %;
teplota tání: 114 °C.
Příklad 23
N-[ 2-[ [ [ 4- (aminiiminomethyl) fenyl] methyl] [ 3- (dimethylamino) propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 22 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného jemného produktu.
Výtěžek; 98 %;
tendota tání: 157 °C.
Příprava XXIV ·♦ ·*
1,1-Dimenhylethylester kyseliny 4-[ [ [ (4-kyanofenyl)methyl] amino] methyl·] -1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XIV, přičemž se vychází z terc-butylesteru kyseliny 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylové a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 88 %;
RMN ^H, 300 MHz, DMSO) : 7,76(d,2H) ,
7,52(d,2H),
3, 90(d,2H) ,
3,74(s,2H),
2,66(m,1H),
2,30(d,2H),
1, 68 (d, 2H) ,
1,54(m,2H),
1,37(s,9H),
0, 95 (m,-2H) ,
Příprava XXV
1,1-dímethylethylester kyseliny 4-[ [ [ (4-kyanofenyl)methyl] E 2 —1 L 2—lt (2,4-dichlor-j-methyifenyl)sulfonyl] (2-fenyiethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXIV a získá se požadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: 84 %;
RMN (1Kr 300 MHz, DMSO)
8, 88(m,IH), 8,22(d,IH),
5, 52(s,IH), 4,75(d,lH),
3, 98 (m, 2H) , 3,05 a 2,96 (2 2,045(d,9H),
8,54(m,2H), 8,08(d,2H), 5,37(s,IH), 4,58(Μ,3H), 3,86(d,2H), s,3H),
1, 68(m,2H) .
8,43(d,IH), 7,83(m,5H), 4,82(d,2H), 4, 14(m,2H), 3,40(m,3H), 2,22(m,2H),
Příprava XXVI
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ [ 4-[ amino(hydroxyimino) methyl] fenyl] methyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -1-piperídinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného amorfního produktu.
Výtěžek: 84 %;
teplota tání: 100 °C.
Oříorovo XXVI1
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ [ 4-[ [ (acetyloxy)iminoi (amino) methyl] fenyl] methyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové ·· ·· · ·· ··* * * * * · · · * * • · · · ·♦· * * ·
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 89 %;
teplota tání: 110 °C.
Příprava XXVIII
1,l-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ [ 4-(aminoiminomethyl)fenyl] methyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané pří přípravě XXVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 140 °C.
Příklad 24
N-[ 2-[ [ [ 4- (aminoiminomethyl) fenyl] methyl] (4-piperidinylethyl) amino] -2-oxoethyl] —2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetaamid-bistrifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 88 %; teplete tání: 130°C.
Příprava XXIX
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ (2,4-dínitrofenyl)sulfonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové dichlormethanu Reakční směs se místnosti, načež
Připraví se roztok 5,36 g (25 mM)
1,1-dimethylethylesteru kyseliny
4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylové v 60 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá roztok 6,66 g (25 mM) 2,4-dinitrobenzensulfonylchloridu ve 40 ml a potom ještě 2,52 g (25 mM)pyridinu. míchá po dobu 18 hodin při teplotě se postupně promyje 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a čistou vodou. Po vysušení nad síranem sodným se organická fáze zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Takto se získá 6,9 g požadované sloučeniny ve formě pevného žlutého produktu.
Výtěžek: 62 %; teplota tání: 148 °C.
Příprava XXX • φ • ♦ ··
• Φ ·· ♦·
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ (2,4-dinitrofenyl)sulfonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové ve formě hydrochloridu
a) Připraví se roztok 1,33 g (3 mM) sloučeniny získané při přípravě XXIX ve 20 ml tetrahydrofuranu. K získanému roztoku se přidá 1,57 g {6 mM) trifenylfosfinu, roztok 1,13 g (6 mM) 1,l-dimethyletnylesteru kyseliny (4-hydroxybutyl)karbamidové ve 20 ml toluenu a potom 1 g (6 mM) diethylazodikarboxylátu. Získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se potom přidá 10 g silikagelu pro chromatografii a kapalný podíl se zahustí za sníženého tlaku. Práskovitý zbytek se potom podrobí preparativní chromatografie na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:6. Takto se získá 1,86 g
1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4—[ [ [ 4—[ [ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl] amini] butyl] [ 2,4-dinitrofenyl)sulfonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové, který se potom použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
b) Sloučenina získaná v předcházejícím stupni se převede do roztoku 20 mi dichlormethanu, načeš se k získanému roztoku přidá 0,6 g (6 mM) triethylaminu a 0,36 g (3,9 mM) kyseliny thiogiykolové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se promyje zředěným, roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s 25 ml diethyletheru, načež se směs zfiltruje. Pevný podíl se odstraní filtrací a k filtrátu se přidá 1 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Vytvořená sraženina se odfiltruje a vysuší. Takto se získá 0,85 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 67 %;
·· ·· • · · ·· ·· *+ ·# teplota tání: 156 °C.
Příprava XXXI
1, 1-dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] [ 4-[ [ (1,1-dimethylethcxy) karbonyl] amino] butyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXX a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 63 %;
Příklad 25
N-[ 2-[ (4-Amino) (4-píperidinylmethyl) amino] -2-oxoethyl] -2-[[ (2,4-dichlor_3-methylfenyl)sulfonyl] (ě-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát.
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXXI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 58 %;
teplota tání: 90 °C.
Příorava XXXII .1 ** ·· ·*99 9 9 9 * * ϊ·· ·· · 4 · « «
·..··..· ·..··.,·
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ 4-(acetyloxy)butyl] amino] methyl] -1-piperřdínkarboxylové
a) Připraví se roztok 0,444 g (1 mM) sloučeniny získané při přípravě XXIX v 5 ml dimethylformamídu. K takto získanému roztoku se přidá 0,48 g (2 mM)4-jodbutylacetátu a 0,69 g (5 mM) uhličitanu draselného. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí 50 ml ethylacetátu a postupně promyje 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografický na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Takto se získá 0,23 g
1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-[[[ 4-(acetyloxy)butyl][ (2,4-dinitrofenyl)sulfonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarbox ylové ve formě žlutooranžového oleje.
Výtěžek: 41 %.
b) Sloučenina získaná v předcházejícím stupni se potom uvede v reakci s kyselinou thioglykolovou způsobem, který je analocký s postupem přípravy XXX b), přičemž se provede čistění nesolifikované sloučeniny chromatografický na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru £:2:0,5. Získaná požadovaná sloučenina má formu červeného oleje.
Výoěžek: 91 %;
RMN (1H, 300 3,9S(t,2H),
3,91(m,2H),
2,56(m,2H),
MHz, DMSO):
2,51(m,2H),
2,39 (d,2H),
1,99 (s,3H), 1,67-1,53(m,5H), 1,45(m,2H),
1,38(s, 9H) .
Příprava XXXIII
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [[ 4-(acetoxy)butyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako pří přípravě VI,
se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXII
se požadovaná sloučenina ve formě pevného
krys táli zu j-ícího produktu.
VýtěžeK: 42 %;
RMN ^H, 300 MHz, DMSO):
8, 18 (m, 1H) , 7,86(d,1H),
7,57(d,1H), 7,12(m,3H),
7,04(m,2H),
4,17(s,2H),
3,99(m,2H), 3, 93(m,4H),
3,45(m,2H), 3,24(m,2H),
3,13(M,2H), 2,74(t,2H),
2,60(m,2H),
2,35 (s,3H), 1,96(s,3H),
1,76(m,1H), 1, 55 (m, 4H) ,
1,45(m,2H) , 1,35 (s,9H),
0,9S(m,2H).
přičemž a získá špatně
Příklad 26
N-[ 2-[ (4-Hydroxybutyl) (4-piperidinylmethyl) amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v přikladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 41 %;
teplota tání: 80 °C.
Příprava XXXIV
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ 4-(acetylamino)butyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
a) Připraví se roztok 0,64 g (3 mM)
1,1-dimethylethylesteru kyseliny4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylové v 10 ml acetonitrilu, načež se k získanému roztoku přidá 0,55 g (4 mM) uhličitanu draselného a 0,7 g (2,5 mM) N- (4-bromnutyl)ftalimidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem a organická roztokem hydrogenuhličitanu síranem sodným a zahustí chromatografíckém přečištění na silikagelu tlaku. Po za použití fáze se promyje nasyceným sodného a potom vysuší nad za sníženého eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a diisopropylaminu v objemovém poměru 90:10:2 se získá N-[ 4-[ [ [ 1-í (1,1-dimethylethoxy) karbonyl] -4-piperidinyl] meth yl] amino] butyl] ftalimid ve formě špatně krystalujícího pevného produktu.
Výtěžek: 49 %.
b) Připraví se roztok 0,49 g (1,18 mM) sloučeniny získané v předcházejícím stupni v 10 ml tetrahydrofuranu, načež se k tomuto roztoku přidá 0,15 g (1,5 mM) triethylaminu a 0,24 g (1,4 mM)benzylchlorformiátu. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin pří teplotě místnosti, načež se zředí 60 ml ethylacetátu. Získaná organická fáze se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Takto se získá 0,51 g N-[ 4-[ [[ 1-(1,1-dimethylethoxy)karbonyl] -4-piperidinyl] methyl] [ (fenylmethoxy) karbonyl] amino] butyl] ftalimidu.
Výtěžek: 78 %.
c) 0,11 g (0,2 nM) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí v 1 mi ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,02 g (0,4 mM)hydrazinhydrátu. Získaná směs se zahřívá po dobu 3 hodin na replotu varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a diisopropylaminu v objemovém poměru 9:1:0. Takto se získá 66 mg 1,1-óimethylethylesteru kyseliny 4-[ [ (4’-aminobutyl)[ (fenyimethoxy)karbonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové.
• · · «
Výtěžek: 78 %.
d) připraví se roztok 0,17 g (0,4 mM) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni v 1 ml pyridinu, načež se k získanému roztoku přidá 51 mg (0,5 mM)anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a potom se směs zředí 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje kyselým prostředím a potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně vysuší nad síranem sodným. Po zahuštění za sníženého tlaku se získá 0,18 g 1,l-dimethylethylesteru kyseliny
4-[ [ [ 4- (acetylamino) butyl] [ (fenylmethoxy) karbonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové.
Výtěžek: 96 %.
e) Připraví se roztok 1.04 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni v 10 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 100 mg 10% palladia na uhlí. Získaná směs se potom míchá pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku po dobu 3 hodin, načež se hydrogenační katalyzátor odstraní filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a takto se získá0,58 g požadované sloučeniny ve formě světležlutého oleje.
Výtěžek: 79 %;
RMN LH (300 MHz, DMSO) n on i u \
4,35(m,1H),
3,88(m,2H),
2,99(m,2H),
2,65(m,2H),
2,46(m,2H),
2,36(d,2H),
1,87(s,3H), • ·
1? 64 (m, 3H) , 1,50(m,4H), l,38(s,9H), 0, 96 (m, 2H) .
Příprava XXXV
1,1-Dimethylesthylester kyseliny 4-[[[4-(acetylamino)butyl] [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl ) amini] acetyl] amino] acetyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako pn priprave VI, pncemz se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXXIV (e) a získá se požadovaná sloučenina ve formě pastovitého produktu.
Postupuje se analogicky jako vychází ze' sloučeniny získané požadovaná sloučenina ve formě pri priprave VI, pncemz se při přípravě XXX a získá se ýtěžek: 87 %.
RMN ' lh (250 NHz, DMSO)
8,16 (m, 1H) , 2, 86 (d,2H)
7, 82 (m, 1H) , 7, 57 (d,2H)
7,12 (m, 3H) , 7, 04 (m,2H)
4,17 (s, 2H) , 3, 95 (m,4H)
3,46 (m, 4H) , 3, 23 (m,2H)
j f l· 5 (m, 2H) , 3, 04 (m,2H)
2,73 (m, 2H) , 2, 38 (s,3H)
1,78 (Ξ, 3H) , 1, 52 (m, 5H)
1,40 (M, 2H) , 1, 37 (s,9H)
1,02 (m, 2H) .
• · * ♦ · frfr
Přiklad 27
N-[ 2-[[ 4-(Acetylamino)butyl] (4-piperidinylmethyl)amino] -2-cxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl·] (2-fenylethyl) amino] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXXV a získá se požadovaní sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 93 %;
teplota tání: 100 °C.
Příprava XXXVI
N-methyl-4-[ [ [ 3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino] methyl] benzamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě IV, přičemž se vychází z N-(3-aminopropyl)pyrrolidinu a 4-formyl-N-methylbenzamidu a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 35 %;
RMN ΣΚ (300 MHz, DMSO):
8,36(m,1H),
7,80(d,2H),
7,37(d,2H),
3,7(s,2H),
2,76(d,3H),
2,46(m,8H),
2,26(m,1H),
1,63(m,4H), 1,55(m,2Η).
Příklad 28
4-[ [ [ 2—[ Ε 2—[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl·)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] ] [ 3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino] methyl] -N-methylbenzamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XXXVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného křehkého produktu.
Výtěžek: 31 %;
teplota tání: 80 °C.
Příklad 29
4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylf enyl) sulf onyl] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] ] [ 3- (1-pyrrolidinyl) propyl] amino] methyl] -N-methylbenzamid-hydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v přikladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 28 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého jemného prášku. Výtěžek: 86 %;
teolota tání: 110 °C.
Příprava XXXVII
6-Aminc-N-[ 3-(1-pyrrolidínyl)propyl] nikotinamíd
Připraví se roztok 0,8 g (6,24 mM)
1-(3-aminopropyl)pyrrolídinu ve 40 ml dichlormethanu, načeš se k získanému roztoku přidá 1,69 g (18,7 mM) triethylaminu a 1,2 g (6,24 mM) 6-aminonikotinoylchloridu (ve formě hydrochloridu) . Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin pří teplete místnosti. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací, promyje dichlormethanem a potom vysuší. Takto se získá 0,75 g požadované sloučeniny ve formě béžového pevného produktu. Výtěžek: 50 %;
teplota tání: 90 °C.
Příprava XXXVIII
6-Amino-N-[ 3-(1-pyrrolidinyl)propyl] -3-pyridinmethanamin
XSčlKCI i ί SiTitsS Sč rthC CCiC po místnosti. Přidá se chlorovodíkové, potom 15 ml vody
Připraví se suspenze 0,73 g (2,94 mM) sloučeniny získané při přípravě XXXVII v 50 ml dichlormethanu. K takto získané suspenzi se po kapkách přidá 10,3 ml (20,6 mM) 2M roztoku komplexu boran/dimethylsulfid v tetrahydrofuranu.
dobu 24 hodin oři teplotě ml· 5N roztoku kyseliny a nakonec ještě 100 ml methanolu. Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místností, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silice s naroubovanými skupinami NH? (Lichrcprep NHJ za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 93:2. Takto se získá 0,15 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 22 %;
teplota tání: 45 až 47 °C.
Příklad 30
N-[ 2—[ [ (6-amino-3-pyridinyl)methyl] [ 3-(1-pyrrolidinyl)propyl] amino] -2-oxoethyl] —2—[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulf onyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází se sloučeniny získané při přípravě XXXVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 42 %;
teplota tání: 80 °C.
Příklad 31
N-[ 2-[ [ (6-amino-3-pyridinyl)methyl] [ 3-(1-pyrrolidinyl)propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 6 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
• ···
Výtěžek: 98 %; teplota tání: 142 °C.
Příklad 32
N-[ 2-[ Bis[ 3-(dimethylamino) propyl] amino] -2-oxoethyl·] —2—[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se stejně jako při přípravě VI, přičemž vychází z bis[ 3-(dimethylamino)propylamiu a získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
se se
Výtěžek: 47 %;
RMN ΧΗ (300 MHz, 8,15(m,IH),
7,56(d,IH),
7,0(m,2H), '
4,0(d,2H),
3,25(m,4H),
2,38(s,3H),
2,11(s,6H),
1,15(m,4H).
DMSO) :
7,86(d,IH) , 7,12(m,3H), 4,17(s,2H), 3,49(t,2H), 2,71(t,2H), 2,19(m,4H), 2,09(s,6H),
N-[ 2-[ Bis, 3-(dimethylamino) propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 32 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného jemného a lehkého produktu.
Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 100 °C.
Příprava XXXIX
Ethylester kyseliny 4—[ [ [ 2—[ [ 2—[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] [ 3-(dimethylamino)propyl] amino] methyl] benzenkarboximidové ve formě hydrochloridu
Připraví se roztok 0,8 g (1,215 mM) sloučeniny získané při přípravě XXIII v 50 ml ethanolu. Tento roztok se ochladí na teplotu 0 ŮC na ledové lázni a potom sytí proudem plynného chlorovodíku. Reakční směs se potom míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší. Takto se získá 0,65 požadované sloučeniny‘ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 68 %;
teplota tání: 45 až 46 °C.
Příklad 34
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-> 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lE-imidazcl-2-yl) fenyl] methyl] [ 3-(dimethylamino)propyl] amino-2-oxoethyl] acetamid
Připraví se roztok 0,057 g (0,95 mM) ethylendíaminu ve 30 ml ethanolu. K takto získanému roztoku se přidá po kapkách a při teplotě varu ethanolu pod zpětným chladičem 0,64 g (0,91 mM) sloučeniny získané pří přípravě XXXIX v roztoku v 50 mi ethanolu, načež se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a získaná organická fáze se promyje vodou a potom vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu s naroubovanými skupinami NH2 za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a 2-propanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 0,18 g požadované sloučeniny ve formě pevného krémově zbarveného pevného amorfního produktu. Výtěžek: 31 %;
teplota tání: 7 5 °C.
Příklad 35
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(4,5-díhydro-lH-ímidazol-2-yl) fenyl] methyl] [ 3-(dimethylamino)propyl] amino-2-oxoethyl] acetamíddihydrochlorid teplota tání: 142 °C.
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 34 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného jemného produktu.
Výtěžek: 93 %;
Příprava XL
N-[ 2-[ [ (4-Kyanofenyl)methyl] methylamino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako pří přípravě VI, přičemž se vychází z 4-(methylaminomethyl)benzonitrilu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 75 %;
teplota tání: 72 °C.
Příklad 36
N-[ 2-[ [ [' 4-[ Amino (hydroxyimino)methyl] fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid postupuje se analogicky jako při přípravě Vil, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XL a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 97 °C.
Příklad 37
N-[ 2-[ [ [ 4-[ [ (Acetoxy) omino] (amino)methyl] fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 36 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného amorfního bílého produktu.
Výtěžek: 82 %;
teplota tání: 50 °C.
Příklad 38
N-[ 2-[ [ [ 4- (Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] methylamino] -2oxoethyl] 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 37 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého amorfního produktu.
Výtěžek: 95 %;
teplota tání: 102 °C.
Příklad 39
N-[ 2-[ [ [ 4-(Aminoiminomethyl)fenyl] methyl] methylamino] -2oxoethyl] 2-[[ (2,4-dichlor-3-methylf enyl) sulf onyl] (2-fenylethyl) amino] acetamid-hydrochlcrid • ·»· «4 Φ · ·«
ΦΦΦΦ · * • Φ Φ φ Φ V Φ Φ ·
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 38 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného jemného bílého amorfního produktu.
Výtěžek: 88 %;
teplota tání: 130 °C,
Příprava XLI
Ethylester kyseliny 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfe nyl) sulf onyl] (2-f enylethyl) amino] acetyl] amino] acetyl] rnethylamino] methyl] benzenkarboximidové ve formě hydrochloridu
Postupuje se analogicky jako při přípravě XXXIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XL a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 60 %;
teplota tání: 47 až 48 °C.
Příklad 40
2-[ [ 2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] me t n y i j me chyl am ί n o] - 2 - o x o e zi y i a c e o am a d
Postupuje se analogicky jako v příkladu 34, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XLI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného hrubého produktu. Výtěžek: 17 %;
teplota tání: 80 °C.
Příklad 41
2-[ [ 2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 24 14 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethylacetamid-hydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny připravené v příkladu 40 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného jemného bílého produktu.
Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 100 °C.
Příprava XLII
N4 24 t (4-Kyanofenyl) methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází z 4-(aminomethyl)benzonitrilu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 52 %;
* 9· 99 ♦ · •4
• 4 * · « «4 «
* ·· • 9 99» • 4 9
9 · 9 4« 4· 4· 99 »9
teplota tání: 82 °C.
Příklad 42
N-[ 2-[ [ [ 4-[ Amino (hydroxyimino)methyl] fenyl] methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fe~ nylethyl)amino] acetamid postupuje se analogicky jako při přípravě VII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XLII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 100 °C.
Příklad 43
N-[ 2-[ [ [ 4-[ [ (Acetyloxy) imino] (amino)methyl] fenyl] methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VIII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 42 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného amorfního bílého produktu.
Výtěžek: 50 %;
teplota tání: 104 cC.
Příklad 44 • ·
N-2-[ [ [ 4- (Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě IX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 43 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého křehkého produktu.
Výtěžek: 91 %;
teplota tání: 130 °C.
Příklad 45
N-2-[ [ [ 4- (Aminoiminomethyl) fenyl] methyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyi)amino] acetamidihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 44 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 83 %;
teplota tání: 140 °C.
f 1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ [ [ (9H-fluoren-9-yl-methoxy)karbonyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové nebo [ 4-(Fmoc-aminomethyl)-1-Boc-piperidin]
Připraví se roztok 8,66 g (40,5 mM) 4-(aminomethyl)-1-Boc-piperidinu ve 100 ml DCM. K takto získanému roztoku se přidá 5,26 g (40,5 mM) DIPEA a roztok 10,47 g (40,5 mM) 9H-f.luoren-9-ylchlorf ormiátu (nebo Fmoc-Cl) v 50 ml DCM. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, promyje nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného a potom vodou až do neutrální reakce. Organická fáze se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 16,9 g požadované sloučeniny, která se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čistění.
Příprava XLIV
9H-Fluo.ren-.9-yl-methylester kyseliny (4-piperidinylmethyl)karbamidové (nebo: 4-(Fmoc-aminomethyl)piperidin) ve formě trifluoracetátu
Připraví se roztok 0,5 g (1,15 mM) sloučeniny získané při přípravě XLIII v 10 ml DCM, načež se k tomuto roztoku přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme toluenem a znovu se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře v 10 mi diethyletheru a vytvořený krystalický podíl se oddělí filtrací, promyje 5 ml diethyletheru a potom vysuší za vakua. Takto se získá 0,45 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 87 %;
teplota tání: 167 °C.
Příprava XLV
9H-Fluoren-9-yl-methylester kyseliny [ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] karbamidové (nebo: 4-(Fmocaminomethyl)-1-Res-piperidin)
Připraví se suspenze 5.36 g funkcionalizované pryskyřice (kopolymer styrenu a 1 % divinylbenzenu funcionalizovaný chlortritylovou skupinou a obsahující 2,05 mM/g aktivního chloru; tento produkt je komerčně dostupný u společnosti Novabiochem) (tj. 11 mM) ve 40 ml DCM. Přidá se 5,69 (44 mM) DIPEA a potom roztok 7,43 g (16,5 mM) sloučeniny získané při přípravě XLIV. Reakční směs se míchá pomocí orbitálního míchadla po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se oddělí filtrací a postupně promyje 10 ml DMF, · 10 ml methanolu, 10 ml DCM, 10 ml methanolu, 10 ml DCM a 10 ml diethyletheru. Po vysušení se pryskyřice použije přímo v následujícím reakčním stupni.
Příprava XLVI
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[ [ [ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] amino] karbonyl] -1-piperidínkarboxylové nebo [ N-[ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] -l-Boc-2-piperidinkarboxamid]
Připraví se suspenze 0,158 g (0,2 mM) pryskyřice získané pří přípravě XLV (stupeň naroubování: 1,27 mM/g) v ·» • · ·· ···· ; ··· ϊ · · • · · ·· ·· mi 20% roztoku píperidinu v DMF. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a potom se zfiltruje. Pryskyřice se promyje postupně 3 ml DMF, 3 ml DCM a potom 3 ml DMF, načeš se suspenduje v 5 ml DMF. Přidá se 0,155 g (1,2 mM) DIPEA, 0,138 g (0,6 mM) kyseliny N-Boc-2-piperidinkarboxylové, 0,076 g (0,6 mM) HOBT a 0,075 g (0,6 mM) DIC. Směs se potom míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti, načeš se zfiltruje. Pryskyřice se potom postupně promyje 3 ml DMF, 3 ml methanolu, 3 ml THF, 3 ml methanolu, 3 ml THF a 5 ml DCM, načež se vysuší. Vysušená pryskyřice se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
Příprava XLVII
1,1-Dimethylesthylester kyseliny 2-[ [ [ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové nebo 2_[ [ [ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] amino] methyl] -1-Boc-piperidin
Připraví se suspenze 0,2 mM pryskyřice získané při přípravě XLVI ve 2 ml THF, načež se k takto získané suspenzi přidá 0,083 g (0,8 mM) trimethylborátu a potom 2 ml 2M roztoku komplexu boranu a dimethylsulfidu v diethyletheru. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Pryskyřice se oddělí filtrací, promyje 3 ml DCM, potom 3 ml THF a uvede se do reakce v přítomnosti 2 ml THF, 0,083 g (0,8 mM) trimethylborátu a 2 ml 2M roztoku komplexu boran/dimethylsulfid v diethyletheru po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se oddělí filtrací, promyje 3 ml DCM, potom 3 ml THF a míchá v přítomnosti 2 ml THF a 0,47 g (8 mM) propylaminu po dobu 24 hodin. Pryskyřice se zfiltruje, promyje 3 ml DMF, 3 ml methanolu, *» »··» ml THF, 3 ml methanolu, 3 ml THF a 4 ml DCM. Po vysušení se pryskyřice použije přímo v následujícím trakčním stupni.
Příprava XLVIII
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2—[ [ [ 2—[ [ 2—[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] [ (l-Res-4-piperidinyl) methyl] amino] methyl] -1-piperidinkarboxylové
Připraví se suspenze 0,2 mM pryskyřice získané při přípravě XLVII ve 4 ml DMF. Přidá se roztok 0,081 g (0,6 mM) HOBT v 1 ml DMF, 0,076 g (0,6 mM) DIC, 0,159 g (1,2 mM) DIPEA a potom roztok 0,276 g kyseliny získané při přípravě III v 1 ml DMF. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 50 °C a teplotě místnosti. Pryskyřice se oddělí filtrací a postupně promyje 4 ml DMF, 4 ml DCM a potom 4 ml DMF. Pryskyřice se potom znovu podrobí cyklu kopulace s kyselinou za stejných podmínek, načež se promyje 4 ml DMF, 4 ml methanolu, 4 ml methanolu, 4 ml THF a 4 ml DCM a vysuší.
Příklad 46
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[ (2-piperidinylmethyl) (4-piperidinylmethyl)amino]ethyl] acetamid-bistrifluoracetát
Připraví se suspenze 0,2 mM pryskyřice získané při přípravě XLVIII ve 4 ml DCM, načež se k takto získané suspenzí přidá
0,4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načeš se pryskyřice odfilcruje a promyje pomocí 5 ml DCM a potom 5 ml methanolu. Sloučené filtráty se zahustí pod proudem dusíku a zbytek po odpaření se přečistí preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií za použití kolony o rozměrech 250 x 20 mm, naplněné stacionární fází Intersil Prep.ODS, která je komerčně dostupná u společnosti G.L.Sciences lne., a eluční soustavy tvořené gradientovou směsí vody a acetonitrilu a obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové. Takto se získá 117 mg požadovaného produktu.
LC/MS (Grad.C): 2,32 min.
Provedením cyklu reakčních stupňů od přípravy XLVI až k příkladu 46 a modifikováním charakteru kyseliny použité při přípravě XLVI se získají sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Příklad 47
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[ bis (4-piperídinnylmethyl)amino] ethyl] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MD(Grad.C): 2,17 min.
Příklad 48
2-][ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl·)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ (l-methyl-4-piperidinyl)methyl] (4-piperidínylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrífluoracetát LC/MS (Grad.C): 2,20 min.
Příklad 49
2-[[ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl·)amino] -N-[ 2-[ [ (l-ethyl-4-piperidin)methyl] (4-piperidinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrifluoracetát LC/MS (Grad.C): 2,30 min.
Příprava IL
N-[ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] -2-nítrobenzensulfonamid
Připraví se suspenze 0,158 g (0,2 mM) pryskyřice získané pří přípravě XLV (stupeň naroubování činí 1,27 mM/g) v 5 ml 20% roztoku piperidinu v DMF. Reakční směs se potom míchá při teplozě místnosti po dobu 5 hodin, načež se zfiltruje. Pryskyřice se promyje na filtru 2 ml DMF a potom 2 ml DCM, načež se suspenduje v 5 ml DCM. Přidá se 0,077 g (0,6 mM) DIPEA a potom roztok 0,133 g (0,6 mM) 2-nitrobenzensulfonylchloridu ve 2 ml DCM. Reakční směs se míchá po dobu 30 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Pryskyřice se postupně promyje vždy 2 ml DMF, methanolu, THF, methanolu, THF a DCM. Takto promyta pryskyřice se použije přímo v následujícím reakčním stupni.
?řzorava L • · β * φ · · · φ φ · *
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ 2-[ [ (2-nitrofenyl)sulfonyl] [ l-Res-4-piperidinyl)methyl] amino] ethyl] -1-piperidinkarboxylové
Připraví se suspenze 0,2 mM pryskyřice získané při přípravě IL v 1 ml THF, načež se k této suspenzi přidá 0,52 g (2 mM) trif enylf osf inu v roztoku ve 2 ml THF, potom roztok 0,46 g (2 mM) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinkarboxylové v 1 ml THF a nakonec 0,20 g (1 mM) DIAD. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se znovu přidá 0,20 g (1 mM) DIAD. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Pryskyřice se odfiltruje, promyje 2 ml DCM a potom 2 ml THF, načež se podrobí znovu alkylačnímu cyklu za stejných podmínek. Pryskyřice se potom oddělí a promyje postupně vždy 2 ml DMF, methanolu, THF, methanolu, THF a DCM. Takro získaná naroubovaná pryskyřice se použije v následujícím reakčním stupni.
Příprava LI
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4—[ 2—[ [ (l-Res-4-piperidinyl) methyl] amino] ethyl] -1-piperidinkarboxylové
Připraví se suspenze 0,2 mM pryskyřice získané při přípravě L v 5 ml DMF. Přidá se 0,22 g (2 mM) thiofenolu a potom ještě 0,12 g {1,2 mM) triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti, načež se pryskyřice oddělí filtrací a postupně promyje vždy 2 ml p/i? n; ί ' i THF. p v-vc y·”*'' -r. c η τ— r-' t- ^ττ) r? c Η τ σ d?' oh? — výše popsanému reakčnímu cyklu, načež se na filtru postupně *«
promyje vždy 2 ml DMF, methanolu, THF, methanolu, THF a DCM. Takto získaná pryskyřice se použije v následujícím reakčním stupni.
Příprava Lil
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4-[ 2-[ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetyl] amino] acetyl] [ (l-Res-4-piperidinyl)methyl] amino] ethyl] 1-piperidinkarboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XLVII, přičemž se vychází z pryskyřice zísjkané při přípravě LI a získá se požadovaná pryskyřice.
Příklad 50
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 2-(4-piperidinyl)ethyl] (4-piperidinylmethyl)amino] ethyl] acetamid-bistrifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 46, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě Lil a získá se požadovaný produkt.
Jestliže se reakčních stupňů 50 a jestliže postupuje analogicky jako při řadě počínaje od přípravy L a konče příkladem se modifikuje charakter aminoalkoholu uvedené v následujících příkladech.
Příklad 51 —[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 2- (1-piperidinyl) ethyl] (4-piperidinylmethyl)amino] ethyl] acetamid-bistrifluoracetát LC/MS (Grad.B): 2,45 min.
Příklad 52
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 2-(1-pyrrolinyl) ethyl] (4-piperidinylmethyl)amino] ethyl] acetamid-bidtrifluoracetát
LC/MS (Grad.B):2,42 min.
Příklad 53
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ 2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethyl] (4-piperidinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrifluoracetát LC/MS (Grad.B):2,57 min.
Příklad 54
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ (l-methyl-3-piperidinyl)methyl] (4-piperidinylmethyl)amino] -2—oxoethyl] acetamid—bistrifluoracetát *· • ·
• * ·♦
LC/MS (Grád.B) :2,35 min.
Příklad 55
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl·)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ (l-methyl-2-piperidinyl)methyl] (4-piperidi nylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrifluoracetát LC/MS (Grád.B):2,43 min.
Příklad 56
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ (3-aminopropyl) (4-piperidinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.B):2,20 min.
Příklad 57
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ 3-(dimethylamino) propyl] (4-piperidinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bístrífluoracetát LC/MS (Grád.A):2,78 min.
Příklad 58
2—C L (2,4-dichlor-3-methyifenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-F 2-[ [ 2-[ methyl (fenylmethyi) amino) ethyl] (4-pi··*·
peridinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrifluoracetá t
LC/MS (Grad.B):2,78 min.
Příklad 59
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ 2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl] (4-piperidinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] acetamid-bistrifluoracetát LC/MS (Grad.B):1,93 min.
Příklad 60
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[ (4-piperidinylmethyl)-4-pyridinylmethyl)amino] ethyl] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A):2,75 min.
Příprava Lili
N-Res-1,4-butandiamin
Připraví se suspenze 7,32 g (15 mM) funcionalizované pryskyřice (analogická funkcionalízované pryskyřici použité při přípravě XLV) v 60 ml DCM. Přidá se 3,88 g (30 mM) DIPEA a 2,65 g (30 mM) 1,4-butandiaminu. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, načež se pryskyřice odfiltruje a promyje postupně vždy 15 ml DCM, #···
44 · · 444 4 * *
4·· · 4 4 4 4444
444 ·· ·· ·· ·· #· methanolu, DCM a diethyletheru. Tato pryskyřice se potom použije v následujícím reakčním stupni.
Příprava LIV
N-Res-N'-[ (2-nitrofenyl)sulfonyl] -1,4-butandiamin
Připraví se suspenze 0,2 mM pryskyřice získané při přípravě LITI v 5 ml DCM, načež se k této suspenzi přidá 0,077 g (0,6 mM) DIPEA a potom 0,133 g (0,6 mM) 2nitrobenzensulfonylchloridu ve 2 ml DCM. Reakční směs se míchá po dobu 30 hodin při teplotě místností, načež se zfiltruje. Pryskyřice se postupně promyje vždy 2 ml DMF, methanolu, THF, methanolu, THF a DCM, načež se použije v následujícím reakčním stupni.
Jestliže se postupuje analogicky jako v reakčních stupních popsaných v přípravách L, LI, Lil a v příkladu 50 a jestliže se vychází z prysklyřice získané při přípravě LIV a modifikuje-li se příslušným způsobem charakter alkoholu v průběhu prvního reakčního stupně, potom se získají sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Příklad 61
N-( 2-[ ] 4-Aminobutyl)[ 2-(dimethylamino) ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenyletnylamíno] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (C-rad.A):2,72 min.
·· φφ φφφφ *· φφ
-· » - · * φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ
9 Φ·· ·Φ Φ·· * · • φ · Φ ΦΦ Φ Φ Φ* *
ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·* ·♦
Příklad 62
Ν-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 3-(dimethylamino) propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A):2?70 min.
Příklad 63
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 2-(1-pyrrolidinyl)ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A):2,80 min.
Příklad 64
N-[ 2[ (4-Amínobutyl)[ 2-(1-piperidinyl)ethyl] amino-2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl )amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,88 min.
Příklad 65
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 2-(4-piperidinyl) ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4_dichior-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fe nyiethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A.) : 2,7 2 min.
0 *
0· «0 00
0 0 ·· • 4 0*
0*
0 ♦ · • · * « t • 0« »00 ·· «
0 0 « «0 ··
Příklad 66
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl) (3-piperidinylmethyl] amino] -2-oxoethyl -2-Π (22,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,72 min.
Příklad 67
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ (l-methyl-3-piperidinyl) methyl] amino] 2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl) amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,75 min.
Příklad· 68
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ (l-methyl-2-piperidinyl)methyl] amino] -2-oxoethyl] -[ [ (2,4-díchlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,82 min.
Příklad 69
N-[ 2--[ (4-Aminobutyl)[ 2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethyk] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfo~ nyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,98 min.
Příklad 70
N-[ 2-[ (4-aminobutyl) [ 2-(4-methyl-l-piperazinyl) ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
Příklad 71
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 2-(4-pyrimidinyl)ethyl] amino] -2-oxo ethyl] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát LC/MS (Grad.C): 3,02 min.
Příklad 72
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 3-(4-pyridinyl)propyl] amino] -2-oxoethyl] -2 -[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád A): 2,73 min.
Příklad 73
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 3-(3-pyridinyl) propyl] amino] -2-oxo ethyl] -2-[[ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2~fenyl ethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,75 min.
Příklad 74
N-[ 2-[ (4-Amínobutyl) [ 3-(2-pyridinyl)propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-díchlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl ami no] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád.A): 2,77 min.
Příklad 75
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl) [ 2-[ [ (ethylamino) larbonyl] oxy] ethyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-trifluoracetát
LC/MS (Grad.D): 5,93 min.
Příklad 76 z N-[ 2-[ (4-Aminobutyl) [ 3-[ [ (ethylamino) karbonyl] oxy] propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfo* nyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-trifluoracetát
LC/MS (Grad.D): 5,97 min.
Příklad 77
N-[ 2-[ (4-Aminobutyl)[ 4-[ [ (ethylamino) karbonyl] oxy] butyl·] amino] -2-oxoethyl·] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl·] (2-fenylethyl)amino] acetamid-trifluoracetát
LC/MS (Grad.D): 6,12 min.
Příklad 78
N4 2-[ (4-Aminobutyl)[ 3-[ [ (methoxy) karbonyl·] amino] propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-trifluoracetát
LC/MS (Grad.D): 5,82 min.
Příklad 79
N-[ 2-[ (4-Amínobutyl)[ 44 [ (methoxy) karbonyl] amino] butyl] amino] -2-oxoethyl] -24 [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-trifluoracetát
LC/MS (Grad.D): 5,82 min.
Příklad 80
N4 2-[ (4-Aminobutyl) (3-amincpropyl)amino] -2-oxoethyl] -2[[ (2,4-dichlor-3-methyifenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát
LC/MS (Grád. A): 2,65 min.
Příprava LV
5-[ 3-[ [ 4- (1-Pyrrolidinyl)butyl] amino] propyl] -1- (trifenylmethyl) -1-H-ímidazol
Postupje se analogicky jako při přípravě XIV, přičemž se vychází z 1-(4-aminobutyl)pyrrolidonu a
1-(trifenylmethyl)-l-H-imidazol-5-propanalu a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 35 %;
nD 22= 1,596.
Příprava LVI
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-2-oxo-2-[ [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] [ 3-[ 1-(trifenylmethyl·) -lH-imidazol-5-yl] propyl] amino] methyl] acetamid
Připraví se roztok 1,84 g (4 mM) kyseliny získané při přípravě III ve 20 ml acetonitrilu, načež se k tomuto roztoku přidá 1,97 g (4 mM) aminu získaného při přípravě LV ve 20 ml acetonitrilu, potom ještě 1,67 g (4,4 mM) HBTU (O-nenzotriazol-l-N,Ν,Ν',N'-tetrámethyluroniumhexafluorfosfát) , 0,59 g (4,4 mM) HOBT a 0,57 g (4,4 mM)diisopropylethylaminu. P.eakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a získaná organická fáze se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na siiíkageiu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takno se získá 3,6 g požadované sloučeniny ve formě pevného amorfního produktu.
Výtěžek: 87 %;
teplota tání: 72 °C.
Příklad 81
2—[ [ (2,4-Dichlor-3-methyfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ 3-(lH-imidazol-5-yl)propyl] [ 1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
Připraví se roztok 3,6 g (3,86 mM) produktu získaného při přípravě LV ve 30 ml dichlormethanu, načež se k tomuto roztoku přidá 0,42 g (3,86 mM) anisolu a potom 15 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml toluenu a směs se opětovně zahustí za sníženého tlaku za účelem odehnání kyseliny trifiuor octové. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a amoniaku v objemovém poměru se získá 2,1 g požadované sloučeniny ve dichlormethanu, 90:10:1. Takto smě pevného amorfního bílého produktu.
Výtěžek: 78 %; teplota tání: 114 °C.
Příklad 82 « · * • ·*· • ·
2-Γ[ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-[ 2-[ [ 3- (lH-imidazol-5-yl) propyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 81 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 122 °C.
Příprava LVII
2, 4-Dichlor-N,3-dimethylbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě I, přičemž se vychází z methylamin-hydrochloridu a přebytku triethylaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 83 %;
teplota tání: 112 °C.
Příprava LVIII
Ethylester N-[ 2-[[ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] acetyl]glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 51 %;
teplota tání: 120 °C.
Příprava LIX
N-[ 2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] acetyl] giycin
Připraví se roztok 4,65 g (11 mM) esteru získaného při přípravě LVIII ve 100 ml THF, načež se k tomuto roztoku přidá roztok 0,96 g (23 mM) hydroxidu lithného ve 20 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou, .. získaný roztok se okyselí při teplotě 5 °C IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom extrahuje DCM a získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 3,79 g požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 93 %;
teplota taní: 154 °C.
Příprava LX
Fenýlmethylester kyseliny [ (4-kvanofenyl)methyl] methylkarbamidové • · mM)
Připraví se směs
(47,9 [ (4-kyanofenyl)methyl] methanaminu v 60 ml DCM a k této směsi se přidá 5,8 g (57,5 mM) triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok 9,8 g (57,5 mM) benzylchlorformiátu ve 20 ml DCM. Směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se promyje O,1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou a vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 11,4 g požadované sloučeniny ve formě oleje.
Výtěžek: 87 %;
1,564
Příprava LXI
Fenylmethylester kyseliny [[ 4-(4,5-dihydro-lH-ímídazol-2-yl)fenyl] methyl] methylkarbamidové
Připraví se směs 11,3 g (40 mM) sloučeniny získané při přípravě LX ve 40 ml ethylendiaminu, načež se k této směsi přidá 0,64 g (20 mM) sirného kvetu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C, načež se ochladí. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,05. Takto se získá 11 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 85 %;
teplota tání: 84 °C.
Příprava LXII
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4,5-dihydro-2-[ 4-[ [ methyl[ (fenylmethoxy)karbonyl] amino] methyl] fenyl] -lH-imidazol-1-karboxylové
Připraví se roztok 3,22 g (10 mM) sloučeniny získané při přípravě LXI ve 45 ml DCM, načež se k tomuto roztoku přidá 1,34 g (11 mM) N, N-dimethylaminopyridinu a potom po kapkách roztok 2,4 g (11 mM) di-terc-butyldikarbonátu ve 45 ml DCM. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se promyje 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyletheru, krystaly se oddělífiltrací a vysuší. Takto se získají 4 g požadovaného sloučeniny ve formě jemných bílých krystalů.
Výtěžek: 94 %;
teplota tání: 124 °C.
Příprava LXIII
1,1-Dimethylethyester kyseliny 4,5-dihydro-2-[ 4-[ (methylamino) methyl] fenyl] -lH-ímidazol-l-karboxylové
Připraví se směs 4,23 g (10 mM) sloučeniny získané při přípravě LXII v SO ml methanolu, načež se k této směsi ořidá 0,4 g oalladia na uhlí (10% Pd) . Získaná směs se ·· ·· • · » • · ··♦
míchá pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, mathanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:10:0,1. Takto se získá 2,5 požadované sloučeniny ve forměpevného bílého křehkého produktu. Výtěžek: 90 %;
teplota tání.
Příprava LXIV
1,1-Dímethylethylester kyseliny 2-f 4-f [ [ 2-f [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučenin získaných při přípravách LIX a LXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného t bílého produktu.
Výtěžek: 90 %; teplota tání: 61 °C.
Příklad 83
2-ff (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-f 2-f f L 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxcenhyl] acetamid
·· *·
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXIV a získá se pro chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,1 požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 98 %;
teplota tání: 72 °C.
Příklad 84
2-[ [ {2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-hydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 83 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 88 %;
teplota tání: 162 °C.
Příprava LXV
2,4-Dichlor-3-methyl-N-(1,1-dimethylethyl)benzensulfonamid
·Μ«
100
Postupuje se analogicky jako při přípravě I, přičemž se vychází z terc-butylaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 84 °C.
Příprava LXVI
Ethylester N-[ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 1,1-dimethylethyl] amino] acetyl] glycinu
Připraví se roztok 3 g (10 mM) sloučeniny získané při přípravě LXV v 80 ml bezvodého DMF, načež se k tomuto roztoku přidá 0,264 g (11 mM) hydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny pří teplotě místnosti, načež se k ní po kapkách přidá 2,98 g (11 mM) ethylesteru N-(2-jodacetyl)glycinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, načež se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Získaná organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylcyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4. Takto se získá 1,87 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 42 %;
teplota tání: 130 °C,
Příprava LXVII
2—[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 1,1-dimethylethyl] amino] acetyl] glycin
ΦΦ «Φ Φ· φφ ··« φφφφφ φφ φ φφ φ φφφφ φ φ φ
101
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vycvhází ze sloučeniny získané při přípravě LXVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 178 °C.
Příprava LXVIII
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 1,1-dimethylethyl] amino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] [ 3-[ 1- (trifenylmethyl)-lH-imidazol-5-yl·] propyl] amino] ethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVI, přičemž se vychází z kyseliny získané při přípravě LXVII a získá se požadovaná'sloučenina ve formě béžového produktu.
Výtěžek: 95 %;
teplota tání: 85 °C.
Příklad 85
2-[ [ (2,4-Dichlor-3methylfenyl) sulfonyl] amino] -N-[ 2-[ [ 3- (lH-imidazol-5-yl)propyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 81, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXVIII a získá
ti · · * · · « · · · ·
102 se požadovaná sloučenina ve formě pevného amorfního bílého produktu.
Výtěžek: 67 %;
teplota tání: 88 °C .
Příklad 86
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] amino] -N-[ 2-[ [ 3-(lH-imidazoi-5-yl)propyl·] [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 85 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého křehkého práškového produktu.
Výtěžek: 75 %;
teplota tání: 55 °C.
Příprava LXIX
2,4-Dichlor-N-(2-methoxymethyl)-3-methylbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako pří přípravě I, přičemž se vychází z 2-methoxyethylaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 78 %;
RMN 1K (300 MHz, DMSO] 3:
8,00(s,lH,NH), *0 ·· · · ·· · · · · • · · 0 9 9 9 9 ♦ 0 · · · · · · · ·
±03 , S 3(d,Id), 7,63(d,IH), 3,27(t,2H), 3,07(s,3H) , 3,02(t,2H) , 2,49(s,3H).
Příprava LXX
Ethylester N-[ 2-[ [ (2,4-díchlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-methoxyethyl)amino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXIX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 87 %;
teplota tání: 108 °
C.
Příprava LXXI
N-[ 2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl] (2-methoxyethyl) amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě L1X, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 86 %;
teoioca tání: 140 C.
» «
0« · e ř 0 0
I « 000
0« 4 0
104
Příprava LXXII
2-[ [ (2,4-Dichlor-3~methyifenyl·)sulfonyl] (2-methoxyethyl)amino] -N-[ 2-oxo-2-[[ 4-(l-pyrrclidinyl)butyl] [ 3-[ l-(trifenylmethyl}-lH-imidazol-5-yl] propyl] amino] ethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVI, přičemž se vychází z kyseliny získané při přípravě LXXI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného jemného žlutého produktu.
Výtěžek: 66 %;
teplota tání: 50 °C.
Příklad 87 —[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-methoxyethyl) amino] -N-[ 2-[ [ 3- (lH-imidazol-5-yl)propyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 81, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXII a získá se požadovaná sloučenina ve formě surového pevného bílého produktu.
Výtěžek: 70 %;
teplota tání: 50 °C.
• ·· « » ·· 44 44*»
• · · « 4 • • 4 ·
« 44 • · 4 4 4
·· 4· 4* >· 4· 4·
105
Příklad 88
2-( [ (2, 4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-methoxyethyl)ami no] -N-[ 2-[ [ 3- (lH-imidazol-5-yl) propyl] [ 4- (1-pyrrclidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu δ , přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 87 a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 97 %;
teplota tání:92 °C.
Příprava LXXIII
2,4-Dichlor-3-methyl-N-[ 2-(3-pyridinyl)ethyl)benzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě I, přičemž se * vychází z 2-(3-pyridinyl)ethylaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 80 %;
Leolcta tání: 106 °C.
Příprava LXXIV i-dimethylethylester 1) sulienvlj [ 2- (3-oyr
Ν-2-Γ 2-] Γ (2,4-dichlcr dinv1) eihv 1] aminc·] ace
3-methylfeyl] glycinu
106
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného hrubého produktu.
Výtěžek: 36 %;
teplota tání: 130 °C.
Příprava LXXV
N-2-[ 2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 2-(3-pyridinyl) ethyl] amino] acetyl] glycin-hydrochlorid
Připraví se roztok 0,53 g (1,02 mM) esteru získaného při přípravě LXXIV v 10 ml dichlormethanu a k takto získanému roztoku se přidá 10 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu 10 dnů při teplotě místnosti a vyloučená sraženina se promyje dichlormethanem a vysuší. Takto se získá 0,43 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 84 %;
teplota tání: 154 °C.
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl) sulfonyl] [ 2-(3-pyrídínyl)ethyl] amino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 4-(1-pyrrolidinyl) butyl] [ 3-[ 1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-5-yl] propyl] amino] ethyl] acetamid
107
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 63 %;
teplota tání: 82 °C.
Příklad 89
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 2-(3-pyridinyl)ethyl] amino] -N-[ 2-[ [ 3- (lH-imidazol-5-yl) propyl] [ 4- (1pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 81, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžového pastovitého produktu.
Výtěžek: 99 %;
RMN rH (300 MHz, DMSO) δ:
8,28(m,2H), 8,21(m,ÍH),
7,84(d,ÍH), 7,56(d,2H),
'v η n r i.. i rj \ , - ·' l. - , A.i ! , 6, 81(d,1H),
4,21(d,2H), 3, 98(dd,2H)
3 , vi 9 (t . 2 ΗΊ , 3, 27(d,4-3,
3,15(s,4H), 3,03(2H),
2,74(t,2H), 2,49(m,2H),
2, 34(s,3H), 1,88(m,6H),
1,53(m,4H).
Příklad 30 ·*··
108
2-[ [ (2, 4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 2-(3-pyridinyl)ethyl] amino] -N-[ 2-[ [ 3-{lH-imidazol-5-yl) propyl] [ 4-(l-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-tristrifluor acetát
Připraví se roztok 0,14 g (0,202 mM) sloučeniny získané v příkladu 89 ve 2 ml methanolu, načež se k tomuto roztoku přidá 50 mikrolitrů kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml vody a získaný roztok se lyofilizuje. Takto se získá 0,17 g požadované sloučeniny ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 81 %;
teplota tání: 60 °C.
Příprava LXXVII
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] amino] acetát
Postupuje se analogicky jako při přípravě I, přičemž se vychází z 2-aminoacetamidu a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 60 %;
teplota tání: 180 °C.
Příprava LXXVIII
109
Ethylester N-[ 2-[ (2-amino-2-oxoethyl)[ (2,4-dichlor-3-me thyl fenyl) sulf onyl] amino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 76 %;
teplota tání: 190 °C.
Příprava LXXIX
N-[ 2-[ (2-Amino-2-oxoethyl)[ {2,l-dichíor-S-methylfenyl)sulfonyl] amino] acetyl·] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 43 %;
teplota tání: 94 °C .
Příprava LXXX
1, l-Dimethylethylester kyseliny 2-[ 4-[ Π 2-[ [ 2-[ (2-amino~2-oxoethyl)[ (2,4-dicnlor-3-methylfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-Ι-karboxylové ····· ·· ·* *9 · ·
110
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravách LXXIX a LXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého ot Λ v Λ , 1^4- , , ptt V iLttiiiV k_·' 1_ kJ kJ. Ll Λ. l_ U .
Výtěžek: 53 %;
teplota tání. 118 °C.
Příklad 91
2-[ (2-Amino-2-oxoethyl)[ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] amino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(č,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 83 %;
teplota tání: 130 °C.
Příprava LXXXI
N-Methyl-2,3,4-trichlorbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVII, přičemž se vychází z 2,3,4-trichlorbenzensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžového pevného prcduKcu.
Výtěžek: 53 %;
4«· ·
111 teplota tání: 134 °C .
Příprava LXXXII
Ethylester N-[ 2 -[ methyl -[ (2,3,4-trichlorf enyl) sulf onyl] amino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXI a z ethyl-N-(jodacetyl)glycinátu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 140 °C.
Příprava LXXXIII
N-[ 2-[ Methyl-[ (2,3,4-trichlorfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 93 %;
teplota tání: 132 °C.
LXXXIV
112
2-[ Methyl[ (2,3,4-trichlorfenyl)sulfonyl] amino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] [ 3-[ 1-(trofenylmethyl)-1Himidazol-5-yl] propyl] amino] ethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVI, přičemž se vychází z kyseliny získané při přípravě LXXXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 68 %;
teplota tání: 120 °C.
Příklad 92
N-[ 2-[ [ 3- {lH-Imidazol-5-yl) propyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ methyl[ (2,3,4-trichlorfenyl) sulf onyl] amino] acetamid-bis-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako příkladu 81, přičemž se však surová sloučenina čistí pomocí směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10; získá se požadovaná sloučenina ve formě béžové zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 71 %;
teplota tání: 76 °C.
Příprava LXXXV
N-(2-Propenyl)-2,4-dichlor-3-methylbenzen sulfonamid
113
Postupuje se analogicky jako při přípravě I, přičemž se vychází z allylaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 77 % teplota tání: 91 °C.
Příprava LXXXVI
Ethylester N-[ 2-[ [ (2,4“dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenylamino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 87 %;
teplota tání: 81 °C.
Příprava LXXXVII
N-[ 2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenylamino] acetyl] glycin postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 99 %;
114
Příprava LXXXVIII
2-l[ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenylamino] -N-[ 2-oxo-2-[ [ 4-(1-pyrrolidinyl) butyl] [ 3-[ 1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-5-yl] propyl] amino] ethyl] acetamid
Postupuje se jako při přípravě LVI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek; 40 %;
teplota tání: 60 °C.
Příklad 93
2-[ [ (2,4-Díchlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenyiamino] -N-[ 2-[ [ 3-(lH-imidazol-5-yi) propyl] [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 81, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného amorfního produktu.
Výtěžek: 75 %;
teplora raní: 50 C.
Příklad 94
115
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenylamino] -N-[ 2-[ [ 3- {lH-imidazol-5-yl) propyl] [ 4- {1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 93 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 90 °C.
N-Methyl-2, 6-dichlorbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVU, přičemž se vychází z 2,6-benzensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého hrubého produktu.
Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 115 °C.
Příprava XC
Ethylester N-[ 2-[ [ (2,6-dichlorf enyl) sulf onyl] methylamino] acetyl] glycinu řípravě II, přípravě sá se bez
Postupuje se analogicky jako při p se vychází ze sloučeniny získané při získá se požadovaná sloučenina, kte:
použij^.- v naa^eau^^o^m .............
přičemž LXXXIX a dalšího
116
Příprava XCI
N-[ 2-[ [ (2,6-Dichlorfenyl) sulfonyl] methylamino) acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází z esteru získaného při přípravě VC a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého hrubého produktu.
Výtěžek: 76 %;
teplota tání: 157 °C.
Příprava XCII
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,6-díchlorfenyl) sulfonyl] methylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXIV, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XCI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 57 %;
teplota tání: 88 °C.
Příklad 95 l * · ♦ β « · * β
117
2-[ [ (2, 6-Dichlorfenyl) sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako při přípravě 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XCII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 81 %;
teplota tání: 96 °C.
Příprava XCIII γ-Οχο-Ν-[ 3-(4-pyridinyl)propyl] -1-pyrrolidinbutanamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází z kyseliny γ-oxo-l-pyrrolidinbutanové a 4-pyridinpropanaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 56 %;
teplota tání: ll%0 °C.
Příprava XCIV
N-[ 4-{1-Pyrrolidinyl)butyl] -4-paridinpropanamin
Připraví se roztok 640 mg (2mmol) sloučeniny získané načež se k takto získanému roztoku přidá 505 mg (13 mmol)
118 lithiumaluminiumhydridu. Získaná směs se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Potom se přidá 20 ml tetrahydrofuranu a potom ještě 1 g hydrátu síranu sodného. směs se míchá po dobu 30 minut přr teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí chromatografický na roubovaném silikagelu C18 za použití eluční soustavy tvořené směsí vody, acetonitrilu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 90:10:5. Takto se získá 320 mg požadované sloučeniny ve formě žlutého pastovitého produktu.
Výtěžek: 20 %,*
RMN (300 MHz, DMSO) δ: 9, 94(s,1H) ,
8, 80(d,2H),
8,73(s,2H),
7,79(d,2H),
3,52(m,2H),
3, 11(m,2H),
2, 90 (m, 8H) ,
1, 92 (m,6H) ,
1,64(m,4H.
Příklad 96
2-[ E (2,4-Díchlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-[ 2 -oxo-2-[ [ 3- (4-pyridinyl) propyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl) butyl] amino] ethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako pří přípravě LVI, přičemž se vychází z kyseliny získané při přípravě LIX a aminu
119
získaného při přípravě XCIV a získá sloučenina ve formě bezbarvého pastovitého se požadovaná produktu.
Výtěžek: 35 %;
RMN TH (250 MHz, DMSO) δ:
8,45(m,2H), 8,02 (t,1H),
7,88(d,1H), 7,63(d,1H),
7,25(m,2H), 3,99 (s,2H),
3, 94(t,2H), 3,25(m,4H),
2,88(s,3H), 2,56(m,2H),
2,50(s,3H), 2,40(m,6H),
1,85(m,2H), 1,65 (s,4H),
1,41(m,4H).
Příklad 97
2-[ [ (2, 4-Dichlor -3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-
-[ 2-oxo-2-[ [ 3- (4 -pyridinyl)propyl] [ 4-(1-pyrrolidinyl)bu-
tyl] amino] ethyl] acetamid-dihydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se
vychází z kyseliny získané v příkladu 96 a získá se
požadovaná sloučenina ve formě žlutého pastovitého
produktu.
Výtěžek: 68 %;
RMN <300 MHz, DMSO) δ:
10,95(m,2H), 8,81(t,2H),
8, 12(t,1H), 7,98(dd,2H),
7,89(d,1H), 7,65(d,1H),
4,00(s,4H), 3,96(t,2H),
3,49(m,2H), 3,33(m,4H),
3,07(m,2H), 2,91(m,2H),
* 40 ·« ·· 00 ···» ·· · · ··· 0 · 0 «« 0 4 0·· 4 · 0
120
2,87(s,3H), 2,49(s,3H),
1, 92(m,6H), 1,62(m,4H) .
Příprava XCV
4-[ [ [ 4- (2-Pyrrolidinyl)butyi] amino] methyl] fenol
Postupuje se analogicky jako při přípravě IIV, přičemž se vychází z 1-(4-aminobutyl)pyrrolidinu a
4-(trimethylsilyloxy)benzaldehydu a získá se požadovaná sloučenina ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 99 %;
RMN LH (300 MHz, DMSO) δ:
7,03 (d,2H),
6, 62(d,2H),
3,51(s,2H),
2.2 až 2,6(m,8H),
1,55 až 1,8(m,4H),
1.3 až 1,5(m,4H).Příklad 98
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ [ (4-hydroxyfenyl) methyl] [ 4-(1-pyrrolidinyl)butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v přikladu 96, přičemž se vychází z aminu získaného při přípravě XCV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 33 %;
cep^ota tam: a.
r ΦΦ * * • ··· ·· *·« Φ Φ ♦ • * Φ
121
Příprava XCVI
Ethylester Ν-[ 2-[ [ (2-chlorf enyl) sulf onyl] methylamino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXXXIX, přičemž se vychází z N-methyl-2-chlorbenzensulfonamidu a získá se požadovaná sloučenina, která se bez dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Příprava XCVII
N-[ 2-[ [ (2-Chlorfenyl·) sulfonyl] methylamino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XCVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 74 %;
teplota tání: 132 °C.
Příprava
1, 1-dimethylethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2-chlorfenyl) sulfonyl] methylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-inidazol-l-karboxylové
4 4* « » 44 ·· »44*
*4 · · • · • 4 • 4
4 · · • * 444 4 4 · 4 *
p » · 4 ·· « 4 44 ««
122
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XCVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 45 %;
teplota tání: 82 °C.
Příklad 99
2-[ [ (2-Chlorfenyl) sulfonyl] methylamino] -N-[ 2 —[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě XCVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 100 °C.
| Příprava IC
1,l-Dimethylethylester kyseliny 2—[ 4—[ [ [ 2—[[ 2 —[ [ (2,3,4-tríchlorfenal) sulfonyl] methylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXIII a • φ
123 získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 67 %; teplota tání: 94 °C.
Příklad 100
2-[ [ (2,3,4-tri chlor fenyl) sulfonyl] methy lamino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě IC a získá se požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 60 %;
teplota tání: 95 °C.
Příprava C
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] amino] -N-methylacetamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě I, přičemž se vychází z 2-aminc-M-methylacetamidu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 76 %;
tď C d cl C* ϊλ J_ » ~ *7 ύ • * ·♦
124
Příprava Cl
Ethylester N-[ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 2- (methylamino) -2-oxoethyl] amino] acetyl] glycinu . Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě C a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 63 %;
teplota tání: 140 °C.
Příprava Cil
N-[ 2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] [ 2-(methylamino) -2-oxoethyl] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě Cl a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného hrubého bílého produktu.
Výtěžek: 81 %;
teplota táni: 205 °C.
Příprava Clil • · *
• · ·
125
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2—[ 4—[ 8—[ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-methyl-3,6,10-trioxo-2,5,8,11tetraazadodec-l-yl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-lkarboxyiové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě Cil a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 53 %;
teplota tání: 105 °C.
Příklad 101
2-[ [ (2,4-Di chlor-3-methyl fenyl) sulfonyl] [ 2-[ [ 2-[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] amino] -2-oxoethyl] amino] -N-methylacetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu Clil, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě Clil a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 106 °C.
Příprava CIV i, l-Dimeuhylerhylester kyseliny 2 -[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-dichlor-3-rnethyifenyi) sulfonyl] -2-propenylamino] acetyl] ami-
126 no] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LXXXVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 35 %;
teplota tání: 70 °C.
Příklad 102
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenylamino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se přidá amoniak k výchozí sloučenině získané při přípravě CIV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 84 %;
teplota tání: 90 °C.
Příklad 103
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-propenyiamino] -N-[ 2 —E [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl·] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-hydrochlorid ··
····
127
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 102 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 125 °C.
Příprava CV
1,1-Dimethylester kyseliny 2-[ 4-[ 8-[ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] -2-methyl-3,6-dioxo-ll-oxa-2,5,8-triazadodec-l-yl] -4,5-dihydro-lH-ímidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází z kyseliny získané při přípravě LXXI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 76 %;
teplota tání: 80 °C.
Příklad 104
2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-methoxyethyl)amino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 102, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CVB a získá se «
000
128 požadovaná sloučenina ve formě pevného hrubého bílého produktu.
Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 7 6 °C.
Příklad 105
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-methoxyethyl)amino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-díhydro-lH-ímidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-hydrochlorid
Postupuje se analogicky jako v příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v příkladu 104 a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 85 %;
teplota tání: 130 °C.
Příprava CVI
N-Methyl-2, 3-dichlorbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVII, přičemž se vychází z 2,3-dichlorbenzensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina, která se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Příprava CVII
129
Ethylester N-2-[ [ (2,3-dichlorfenyl)sulfonyl] methylamino]acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXXXII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CVI a získá se požadovaná sloučenina, která se použije bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Příprava CVIII
N-2-[ [ (2,3-Dichlorf enyl) sulf onyl] methylamino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LIX, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 55 %;
teplota tání: 147 °C.
Příprava CIX
1, 1-Dimethylethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,3-dichlorfenyl) sulfonyl] methylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCIT, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
130
Výtěžek: 69 %; teplota tání: 88 °C.
Příklad 106
2-[ [ (2,3-Dichlorfenyl) sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ [ [ 4,5dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CIX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 100 °C.
Příprava CX
N-[ 2-[ [ <2,4-Dichlorf enyl·) sulf onyl] methylamino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravách LXXXIX až XCI, přičemž se vychází z 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 30 %;
teplota tání: 179 °C.
Příprava CXI
131
1, 1-Dimethylethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ [ (2,4-di chlorfenyl) sulfonyl] methylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXIV, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 68 %;
teplota tání: 72 °C.
Příklad 107
2-[ [ (2,4-dichlorfenyl) sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imídazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 90 °C.
Příklad 108
2-[ [' (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ methyl-[ 4-(1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid
132
Postupuje se analogicky jako při přípravě LVI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě LIX a N-methyl-l-pyrrolidinbutanamidu a získá se požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 91 %;
RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ:
8,01(m,lH), 7,89(d,lH),
7,64(d,lH), 3,99(s,2H),
3,94(m,2H), 3,26(m,6H),
2,91(s) a 2,80(s)(celkem 3H),
2,88(s,3H), 2,50(s,3H),
2,38(m,2H), l,65(s,4H),
1,44(m,4H).
Příklad 109
2-[ [ (2,4-Dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-[ 2-[ methyl-[ 4-(1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-fumarát
Připraví se roztok 127 mg (0,25 mM) sloučeniny získané v příkladu 108 v 6 mi methanolu a k takto získanému roztoku se přidá 29 mg (0,25 mM) kyseliny fumarové. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody a potom lyofilizuje. Takto se získá 145 mg požadované sloučeniny ve formě pevného amorfního produktu.
Výtěžek: 93 %;
RMN 1H (250 MHz, DMSO) δ:
8,04(m,1H), * φ
133
8,01<d,1Η), 7,64(d,1Η), 5,51(s,2Η), /ι η η ί ο 9ηι f \ θ' f 1Λ ? f
3, 95 (t, 2Η) , 3,28{m,2Η) , 2, 87(m,12Η) , 2,49(s,3Η), 1,81(s,4H), 1,49(m,4Η).
Příprava CXII
Ν-[ 2-[ Methyl·- (1-naftalenylsulfonyl) amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě CX, přičemž se vychází z 1-naftaiensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného žlutého produktu. Výtěžek: 40 %;
teplota tání: 120 °C.
Příprava CXIII
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4,5-dihydro-2-[ 4-[[ methyl-(1-naftalenylsulf onyl) amino] acetyl] amino] methyl] fenyl] -lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 53 %;
• 4 • · 4 44 ·
• *4
4 4··
4 4
4 4 • 4 44
134 teplota tání: 90 °C .
Příklad 110
N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] -2-[ methyl-(1-naftalenylsulfonyl)amino] acetamič-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 88 %;
teplota tání: 115 °C.
Příprava CXIV
N-[ 2-[ Methyl-(2-naf talenylsulf onyl) amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě CX, přičemž se vychází z 2-naftalensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 185 °C.
Příprava CXV
0·
0000 0000
00 ♦ · ··
135
1,1-Dimethylethylester kyseliny 4,5-dihydro-2-[ 4-[ [ methyl- {2-naftalenylsulfonyl) amino] acetyl] amino] methyl] fenyl] -lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXIV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 62 %;
teplota tání: 89 °C.
Příklad 111
N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] -2-[ methyl-{2-naftalenylsulfonyl)amino] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek; 85 %;
teplota tání: 101 °C.
Příprava CXVI
N-Cyklopropyl-2,6-dichlorbenzensulfonamid ·· t* »·· ·
136
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXXXIX, přičemž se vychází z cyklopropanaminu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 76 °C.
Příprava CXVII
Ethylester N-[ 2-[ Cyklopropyl-[ (2, 6-dichlorf enyl) sulf onyl] amino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě XC, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXVI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného žlutého produktu. Výtěžek: 76 %;
teplota tání: 125 °C.
Příprava CXVIII
N-[ 2-[ Cyklopropyí-L (2, 6-dichlorfenyl·) sulfonyl] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 62 %;
teplota ldni: ± ΰ 4 C.
137
Příprava CXIX
1,1-Dimethyethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ cyklopropyl-[ (2,6-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 55 %;
teplota táni: 66 °C.
Příklad 112
2-[ Cyklopropyl-[ (2,6-dichlorfenyl) sulf onyl] amino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXIX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 71 %;
teplota tání: 118 °C.
Příprava CXX
138
N-Cyklopropyl-2,3-dichlorbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě CVI, přičemž se vychází z cyklopropanaminu a získá se požadované sloučenina ve formě pevného hrubého bílého produktu.
Výtěžek: 50 %;
teplota tání: 140 °C.
Příprava CXXI
Ethylester N-[ 2-[ Cyklopropyi-[ (2,3-dichlorf enyl) sulf onyl] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě XC, přičemž se vychází., ze sloučeniny získané při přípravě CXX a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 89 %;
teplota tání: 155 °C.
• Příprava CXXII
N-[ 2-[ Cyklopropyl-[ (2,3-dichlorf enyl) suldonyl] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXI a získá frfr frfrfrfr
139 se požadovaná sloučenina ve formě pevného hrubého bílého produktu.
Výtěžek: 72 %;
teplota tání: 174 °C.
Příprava CXXIII
1,1-Dimethyletherethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-cyklopropyl-[ (2,3-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 67 %;
teplota tání: 98 °C.
Příklad 113
2-[ Cyklopropyl[ (2,3-dichlorfenyl) sulfonyl] amino] -N-[ 2-[ [ [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl] methylamino] -2oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vycházází ze sloučeniny získané při přípravě CXXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: S4 %;
•Φ • · φ« * · · • · ♦ ·· • » · • · ·· + • 9 Φ · • · Φ Φ /Φ ·· ·» *··#
140 teclota tání: 88 °C.
—> Τ r CA U LA
PYYTW
2-Chlor-N-cyklopropylbenzensulfonamid
Postupuje se analogicky jako při přípravě CXVI, přičemž se vychází z 2-chlorbenzensulfonylchloridu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 82 %;
teplota tání: 117 °C.
Příprava CXXV
Ethylester N-[ 2-[ [ (2-chlorfenyl)sulfonmyl·] cyklopropylamino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě CXXIV, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXIV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 93 %;
teplota tání: 98 °C.
Příprava CXXVI • · · ·
141
N-[ 2-[ [ (2-Chlorf enyl) sulf onyl] cyklopropylamino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě XCI, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného žlutého produktu. Výtěžek: 72 %;
teplota tání: 125 °C.
Příprava CXXVII
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2—[ 4—[ [ [ 2—[ [ 2—[[ (2-chlorfenyl) sulfonyl] cyklopropylamino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě CXII, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXVI a získá se požadovaný produkt ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 75 %;
teplota tání: 70 °C.
Příklad 114
2-[ l (2-Chlorfenyl) sulfonyl] cyklopropylamino] -N-[ 2-] [ [ 4-{4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl·] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát • *
142
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXVII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 76 %;
teplota tání: 106 °C.
Příprava CXXVIII
2-[ [ (2,6-Dichlorfenyi)sulfonyl] amino] acetamid
Postupuje se analogicky jako v při přípravě CXVI, přičemž se vychází z 2-aminoacetamidu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 164 °C.
Příprava CXXIX
Ethylester N-[ 2-[ (2-amino-2-oxoethyl)[ sulfonyl] amino] acetyl] glycinu (2,6-dichlorfenyl)Pcstuouje se analogicky žako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXVIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžové zbarveného pevného oroduktu.
Vvtěžek: 31 %;
teplota tání: 178 cC.
143
Příprava CXXX
N-[ 2-[ (2-Amino-2-oxoethyl)[ 2,6-dichlorfenyl·)sulfonyl·] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXXV, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXIX a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžové zbarveného pastovitého produktu.
Výtěžek: 99 %;
RMN 1H {250 MHz, DMSO) 3: 8.61(t,1H),
7,68(s,1H),
7, 61(m,2H),
7,52(dd,1H),
7, 10(s,1H),
4,21 <s,2H) ,
4,08(s,2H),
3,74(d,2H).
Příprava CXXXI
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2-[ 4-[ [ [ 2-[ [ 2-[ (2-amino-2-oxoethyl)[ (2,6-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] aceryl] amino] acety] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-ÍH-imidazo1-1-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučenin získaných při přípravách CXXX a sloučenina ve formě bezbarvého • · · · ·· «·
144
LXIII a získá se požadovaná pastovitého produktu. Výtěžek: 15 %;
RMN (300 MHz, CDCl3) 5: 7,47(m,5H),
7,32 (m,2H) ,
7,21(m,2H),
5,75(s, 1H),4,61 (s,2H) ,
4,26(s,2H),
4,1(m,4H),
3,96(m,4H),
2,87 (s, 3H) ,
1,27(s,9H).
Příklad 115
2-[ (2-Amino-2-oxoethyl) [ (2,6-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXXI a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 90 %;
teplota tání: 124 °C.
Příprava CXXXII
2-Γ [ (2,3-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] acetamid
145
Postupuje se analogicky jako při přípravě CVI, přičemž se vychází z 2-aminoacetamidu a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 152 °C.
Příprava CXXXIII
Ethylester N-[ 2-[ (2-amino-2-oxoethyl) [ (2,3-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] glycinu
Postupuje se analogicky jako při přípravě II, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXXII a získá se požadobvaná sloučenina ve formě béžově zbarveného pevného produktu.
Výtěžek: 46 %;
teplota tání: 208 °C,
Příprava CXXXIV
N—[ 2—[ {2-Amino-2-oxoethyl)[ (2,3-dichlcrfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] glycin
Postupuje se analogicky jako při přípravě LXXV, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě béžově zbarveného pevného produktu.
·*♦·
146
Výtěžek: 99 %; teplota tání: 110 °C.
Příprava CXXXV
1,1-Dimethylethylester kyseliny 2—[ 4 —[ [ [ 2—[ [ 2—[ (2-amino-2-oxoethyl)[ (2,3-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] acetyl] amino] acetyl] methylamino] methyl] fenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-l-karboxylové
Postupuje se analogicky jako při přípravě VI, přičemž se vychází ze sloučenin získaných pří přípravách CXXXIV a LXIII a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 64 %;
teplota tání: 118 °C.
Příklad 116
2-[ (2-Amino-2-oxoethyl) [ (2,3-dichlorfenyl)sulfonyl] amino] -N-[ 2-[ [ [ 4- (4,5-dihydro-lH-ímidazol-2-yl) fenyl] methyl] methylamino] -2-oxoethyl] acetamid-trifluoracetát
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny získané při přípravě CXXXV a získá se požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu. Výtěžek: 71 %;
teplota tání: 122°C.
*· *·
147
V následující tabulkách jsou uvedeny chemické struktury výše popsaných sloučenin podle vynálezu, přičemž v případě tabulky 1 R znamená řenylethylovou skupinu, v případě tabulky 2 R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a v případě tabulky 3 X je jiný než methylová skupina.
Tabulka 1
Příklaj Ri r2 n Sůl
1 -(CH;h-NH2 / N H — \=J' NH, 1 TFA
i— 2 NH NH; 1 TFA
3 — (CH.^-nQ /-,, ř-°H =·' NH, 1 -
4 - N-O-CQCH, _y/ Vc- '=/ NH. 1 -
5 i 1 i — ,- NK I — NH, 11 ΐ
6 j — (CH.i-nQ - NH —t '7-3 NH, í 1 1 í 12HC1
1 1 í 7 ) — ;CH< — n'^' - N-CH ' \ A' -==-' NH. 1
*ι
148
R -^^-O-COCH, s=·' NH, 1
9 —(CH^-nQ K=/ NH, 1 -
10 ---“O -fWNH ^=8 NH; 1 2HCI
11 ryy°H \=-' NH, 1 -
12 _(CH;)-nQ ,n-o-coch5 —\ /~c· x— NH, 1 -
13 — [CH,)-nQ} -OfH NH, 1 -
14 -ÍYc'H '= NH, 1 2HCI
15 -(CH2)4-N(CH3)2 -zycN_0H Z NH; 1 -
16 -(CHŮ4-N(CH3); > ,Ν-C-COCK, NH. 1 -
17 .(CH2)4-N(CH3)2 /T\ ~ NH, 1 -
18 -(CH2)<N(CH3)2 X— NH, 1 2HCI
19 -(CH2)3-N(CH3)2 /7-*. N“QH -Γ r< '= NH. 1
20 i 1 -(CH2)3-N(CH3)2 [ í '·Ν-^Η —' NH. 1 2HCI
! 21 i -('Crilh-NfCHg, j —'/ i 1 r i
© ·
149
22 -(CH2)3-N(CH3)2 _Z“VC NH 2=2 NHj 1
23 -(CH2)3-N(CH3)2 2=/ NH, 1 2HC!
24 ^ch~On'h \=Z NH, 1 2TFA
25 -(CH2)4-NH2 1 2TFA
26 -(CH2)4-OH -( \-H 1 ITFA
27 -(CH2)4-NH-COCH3 —\ yN~H 1 1 TFA
28 -CONH—CHj 1 -
29 -(CH,)—N^j -C ON H— C Η 1 1HC1
30 —;ch7)-n^J /=2, 1
31 — iCH.pPj z=r\ 1 2HCI
32 -fCH2)rN(CH3)2 -CH2-WCH3)2 2
33 -(CH2)3-N(CH3)2 -CH2-N(CH3)2 9 A_ 2HCI
34 ) -<CH2)3-N(CH3)2 i i '“WyJ i
35 1 -(CH?)3-N(CH3)2 _/Ί 1 i 2HC!
150 • · • · « ·
36 ’CH3 1 1
37 -ch3 /=\ N-O-COCH, NH, 1
38 1 -CH, ,NH \í=z.'·' nh2 1
39 -ch3 ,—5, NH —\ 'z*-A 1=1 NH, 1 1HCI
40 -ch3 1
41 -ch3 CIi~ NZJ 1 1HC!
42 H 1=1 NH, 1
43 H /=-. N-O-COCHj —' NH, 1
44 H ^=7 ’νη, 1
45 H _yWN H I 1=1 NH. 1 1HCI
46 -ch:-O N—/ H —/ N-H 1 2TFA
47 / \ -CH.—< N-H ‘ \_> \_! 1 2TFA
48 / ' —\ N-H 1 2TFA
49 _ ρμ: 1)-11 u ,_ -z Ί-Η 1 > 1 z i rA
151
50 O· 1 ΊΤΤΣΛ <- 1 1 \
51 —ξ N-H 1 2TFA
r-— i
52 —( N-H \_1 1 27FA
53 —\ /N~H 1 2TFA
54 -CH;—O '-N-CH, 43-h 1 2TFA
55 — CH,—( 5 N— ' h/ —C3n_h 1 2TFA
56 -(CH3)-NH, / '\ —N-H 1 2TFA
57 -N-H 1 2TFA
58 (CH,;-N C7~ \/f —' n-h 1 2TFA
59 —íO-l;.—(/ 4-ch. —. N-H \ / 1 2TFA
60 | -< N-H 1 [ ! 1 i 27FA
1 i 61 i 1 ' -CH--NH; 1 1 !
• · · · ·· · 9 999
152
62 - (CH,),-H (CH,) , -ch2-nh2 3 2TFA
63 -(CH3);-nQ -ch2-nh2 3 2TFA
64 -<ch6-O -ch2-nh2 3 2TFA
65 ΚΗΑ-θ -ch2-nh2 3 2TFA
66 K — CH.—( 2 -ch2-nh2 3 2TFA
67 ,Cť -ch2-nh2 3 2TFA
68 -=K-O N-7 CH, -ch:-nh2 3 2TFA
69 — (CH,;— -ch2-nh2 3 2TFA
70 — (CH.; — n^~\ - c H. -ch2-nh2 -Ί ú 2TFA
71 -'CHk-O -CH2-NHi ί 3 2TFA
72 j -CH2-NH2 (3 2TFA
73 -c:-.;.—O i , •CHrNH; «I 2TA
···
153
74 -;CHíír-<f3> N—‘ -CH2-NH2 3 21 FA
75 — (CH,).— C—C-NH—C„HS 3 1TFA
76 —C-C-NH—C.H, c -ch--nh2 3 1TFA
77 —(CH,)—O-C-NH—CjHj Ó -ch2-nh2 3 1TFA
78 — (CH,),—NHrC-O-CH3 ‘Ó -ch2-nh2 3 1TFA
79 —(Crk) ——0—CHj Č -ch2-nh2 3 1TFA
80 — ;CH J —NH, -CH2-NH7 •Ί □ 2TFA
81 — iCH.;— Ϊ— N 2
82 2 2HC!
154
·· ·· • · · • · · · v • ♦ · · • · · · ·♦ ·· * w « · V ·
Tabulka 2
Příklad R Ri r2 n Sul 1
83 ch3 ch3 1
84 ch3 ch3 -0-0 1 HC1
85 H -(CH2)4-nQ 2 -
86 H -(CH2)-nQ N--, 2 2HC!
87 -CH2-CH2-O-CH3 -(CH2)~nO 2 -
88 <h2-ch2-o<h3 -(CH2VNj 2 2 HCi
89 -(CH2)rNj c;; 2 Vn 2 -
90 /tzzM —O -(CH2)-n2) -CP-A 2 Vn 2 3TFA
91 -ch2-co-nh2 ch3 -fVch λ' j\j— 1 TFA
*4 ·* • · ·· » ·· • · ·* ·♦· · ··
5
Γ- J_ -LJ\_LC1M IR Ri r2 Π i Sůl 1
93 -CH2-CH=CHj -{CH2)4-NJ — 2 ' -
94 -CH2-CH=CH3 -{CH2)rN0 _ zN^ Ln 2 2HCI
96 ch3 -(CH2)rN0 77 3 -
97 ch3 -(CH2)rN0 77 3 2HCI
98 ch3 1 -
101 -CHrCO-NH-CH3 ch3 7j-a 1 TFA
102 -CH;-CH = CH; ch3 1
103 -ch2-ch=ch2 ch3 //-77 k=/ N--' 1 HCI
104 ch2-ch2-o-ch3 ch3 -fy-ch -=> Ν'-1 v 1
105 CH2-CH2-O-CH3 ch3 -Q-X 1 HC!
108 ch3 ch3 3 1
109 í CHj 1 ch3 —0 3 t Fumarate 1
• · « ·
Příklad X Y Z R
95 H H Cl ch3
99 H H H ch3
100 Cl Cl H ch3
106 Cl H H ch3
107 H Cl H ch3
112 H H Cl -<]
113 Cl K H -<
114 K H H
115 H H Cl CH2CONH2
116 Cl H H ck3conh2
Poznámka: všechny sloučeniny uvedené v tabulce 3 jsou formě soli s kyselinou trifluoroctovou ve ·· • ·4 ·
157
Biologická účinnost
Sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny s cílem stanovit jejich analgetické vlastnosti při testu bolesti indukované formaldehydem u myší (Shibata M., Phkubo T., Takahashi H. & R. Inoki, Modífied formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352).
Ve stručnosti lze uvést, že podání formaldehydu (0,92% roztok ve fyziologickém roztoku) se provádí do zadní tlapky a zaznamenává se doba lízání tlapky, která je ukazatelem intenzity bolesti, 0 až 5 minut (1. fáze)) a 15 až 30 minut (2. fáze) po injekci. V následující tabulce je uvedena procentická inhibice druhé fáze lízání po podání formaldehydu pro několik sloučenin podle vynálezu
Příklad Dávka (mg/kg) Způsob podání Procentická inhibice 2.fáze lízání
14 10 i.p. 93
82 10 i.p. 63
84 30 i.p. 57
25 30 s.c. 87
23 30 s.c. 98
24 10 Ξ . C 76
35 10 s.c. 92
i.p. = intraperitoneální podání
s.c. = subkutánní podání
Uvedené výsledky dokazují velmi výrazné omezení bolesti ρο podání uvedených sloučenin.
• •00
158
Po dosažení výsledků předcházejícího testu byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny dalšímu testu s cílem prokázat jejich mechanismus účinku pomocí receptorů Bl bradykininu.
Při tomto testu se použije lidská pupeční žíla a test se provádí podle následujícího protokolu.
Lidské pupeční šňůry o délce 15 až 25 cm se bezprostředně po získání uloží do nádoby s Krebsovým roztokem, majícím následující složení (v mM): NaCi 119, KCl 4,7, KH2PO4 1,18, MgSO4 1,17, NaHCO3 25, CaCl2 2,5, glukóza 5,5, EDTA 0,026, a takto se přechovávají při teplotě 4 °C.
Pupeční šňůra se pod Krebsovým roztokem rozřízně a uvolní se z ní pupeční žíla. Tato pupeční žíla se očištěním zbaví všech přiléhajících tkání a nařeže na malé prstence široké 3 až 4 mm. Opatrně se odstraní buněčná výstelka žíly zavedením do vnitřku žíly mírně zdrsněného katetru č.l.
Za účelem indukce exprese receptorů Βτ bradykininu se segmenty žíly inkubují při teplotě 37 °C ve 25 ml nádobce po dobu 16 hodin v kultivačním prostředí EMEM okysličovaném směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, ke kterému se přidají antibiotika: penicilín 10000 Ul/ml a streptomycin 10000 UG/ml. Následující den se prstence žíly uspořádají na nosič z nerezavějící oceli spojený s isometrickým snímačem a uloží do 8 ml orgánové nádobky termostatované na teplotu 37 °C a obsahující Krebsův roztok okysličovaný směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého.
Po jednohodinové klidové periodě, v průběhu které se prstence žíly pětkrát až šestkrát oplachují Krebsovým roztokem (udržovaným po dobu celé manipulace na teplotě 37
159 cC a okysličovaném uvedenou směsi 95 % kyslíku uhličitéh) , se žíla postupně vystaví napětí 1 napětí stabilní, což je po asi 45 minutách, ÍKPSS:
.. * — j_ _ i.. _ u X iUÓLUA lld-.iciu yp θ 2Γ 0.27 3 S Θ1Ώ ýzn 270 Z t Ο ΚζθΓΡ °C) majícím stejné složení, avšak obsahujícím nikoliv NaCl.
a 5 % oxidu a. Když je se Krebsův o teplotě 37 125 mM KC1 a
Po řadě oplachů, klidu a opětovném nastavení se stanoví maximální kontrakce každého ze segmentů žíly novou depolarizací roztokem LPSS.
Po nové klidové periodě, v průběhu které se konstantně opět nastaví napětí lg, se do orgánové nádobky přidají následující sloučeniny:
Mepyramin (1 μΜ) ,
Atropin ( 1 μΜ) ,
Indometacin {3 μΜ) ,
LNA (30 μΜ),
Captopril (10 μΜ),
DL-Thiorphan (1 μΜ) a
Nifedipin (0,1 μΜ) .
Po -20 minutách se do orgánové nádobky přidá testovaná sloučenina nebo rozpouštědlo této sloučeniny. Sloučeniny se studují při 10 μΜ; v případě, že je sloučenina přítomna v dostatečném stupni účinnosti, studuje se při nižších koncentracích (například: 1 - 0,1 - 0,01 μΜ).
Po 15 minutách inkubace se segmenty žíly kontrahují přidáním do orgánové nádobky rostoucích koncentrací áes-Arg10-Kallidinu (0,1 nM až 30000 nM) . Metodou nejmenších čtvrtců se vypočtou hodnoty EC50 (účinné koncentrace agonisty potřebné pro dosažení 50 % maximální odezvy získaní při použití KPSS) pK = [ -log K3 ] se získá pomocí následující rovníce:
ΒΒ
160
KD = [ A] / (koncentrační poměr-1), ve které [ A] znamená koncentraci agonisty a koncentrační poměr znamená poměr mezi EC50 v přítomnosti agonisty a EC50 v nepřítomnosti agonisty. Podle tohoto testu mají sloučeniny podle vynálezu uvedené v popisné části hodnotu pKB mezi 7 a 9.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení různých forem bolesti, jakými jsou například zánětová hyperalgezie, allodynie, neuropatická bolest související například s cukrovkou, s neuropatiemi (konstrikce sedacího nervu, bolesti v kříži), se všemi formami úrazů, s chirurgickými zákroky (trhání zubů, odnětí mandlí), s intersticiální cystitidou, se zánětovým onemocněním tračníku a s rakovinou.
Jinak bylo ověřeno, že některé sloučeniny podle vynálezu významně omezují migraci neutrofilů indukovanou intrapleurální injekcí carrageninu u myší za již dříve popsaných podmínek (A.L.F. Sampaio, G.A. Rae & M.G.M.O. Henriques, Participation of endogenous endothelins in delayd eosinophil and neutrophil recruitment in mouše
plcurisy, Inflamm. Res. , 49, 170-176, 2000) •
Takto mohou být sloučeniny podle vynálezu rovněž
použity pro léčení všech patologií sdružených s
koncentrováním neutrofilů, jakými jsou například syndrom akutní respirační tísně, psoriáza, chronické pulmonární obstrukce, zánětová onemocnění tračníku a revmanoidní polyartritída.
φ ·· ·· » ·* *· φ» • · · • · «φφ • * ♦ • · · · • * IR * **·· * · • « < Φ • * ♦
161
Účinnost sloučenin podle vynálezu, prokázána v průběhu biologických testů, má významný analgetícký charakter a umožňuje použiti těchto sloučenin v terapii.
V rámci vynálezu se předpokládá použiti sloučenin definovaných obecným vzorcem I a jejich soli s netoxickými kyselinami jako účinných látek léčiv určených pro léčeni bolesti nebo určitých nemoci obecně charakterizovaných masivní migrací neutrofilů u savců a zejména u lidí.
Z nemocí, které mohou být léčeny pomocí podání terapeuticky účinného množství alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I, mohou být uvedeny zánětové hyperalgezie, neuropatické bolesti, bolesti spojené s úrazem nebo s rakovinou, zánětová onemocnění tračníku, revmatoidní poiyartritida, psoriáza, chronické pulmonárni obstrukce nebo syndrom akutní respirační tísně.
Dávka účinné látky bude záviset na způsobu podání a na typu patologie; tato dávka se obecně pohybuje mezi 0,05 a 10 mg/kg. V závislosti na specifickém typu léčení mohou být sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli podávány v kombinacích s dalšími účinnými látkami a budou formulovány za použití běžně používaných farmaceutických pomocných látek.
Za účelem dosažení rychlého účinku, zejména v případě, kdy se jedná o léčení bolesti, bude výhodnou formou podání injekce, například intramuskulární nebo subkutánní injekce.
V Pp ΡίΓ

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    i. Sloučenina N- (fenylsulfonyl)glycinu, tím, že je zvolena z množiny tvořené vyznačená
    i) sloučeninami obecného vzorce I ve kterém
    W znamená atom chloru,
    X znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru,
    Y a Z každý nezávisle jeden druhém znamená atom vodíku nebo atom chloru, nebo
    X a W nebo X a Y tvoří společně s atomy uhlíku, ke kzerým jsou vázány, fenylové jádro,
    R znamená atom vodíku, allylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je nesubstítuována nebo substituována fenylovou skupinou, methoxyskupinou, pyridinylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo N-methylkarboxamidovou skupinou,
    R-l znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu (Cřh) -R\, n a m každý nezávisle jeden na druhém znamená 1, 2, 3
    163 nebo 4,
    R2 a R'2 každý nezávisle jeden na druhém znamená skupinu
    R / 4
    CH —-N 2 \
    R £
    skupinu
    CK —N (CK ) : i p skupinu
    -CH N skuDinu sKuoinu
    4 ·
    164 nebo s kupinu
    R3 znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R4 znamená atom vodíku, skupinu COCH3, skupinu COOCrh nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je nesubstituována nebo substituována fenylovou skupinou,
    Rfi znamená atom vodíku nebo skupinu CONHC2H5,
    R? znamená atom vodíku, skupinu ,NE //
    -C \
    NH skupinu .NOH //
    Z*’ λ
    NH skunínu
    N—O—COCH // '\
    NH, skupinu n — // \ _
    NH '
    165 nebo skupinu CONHCH3,
    R3 znamená atom vodíku, skupinu NH2 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, p znamená 4, 5 nebo 6, a
    ii) edičními solemi sloučenin výše uvedeného vzorce I s kyselinou.
    obecného
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R znamená fenylmethylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená že R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy.
    tím, uhlíkové
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená t í m, že
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu (CH2)mR'2, m znamená 1, 2, 3 nebo 4,
    R'2 znamená skupinu skupinu ·· sKuoinu skupinu ί —N (CH I 2 v 7 * P
    166 skupinu skupinu
    R„ atom znamena vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R4 znamená atom vodíku, skupinu COCH3, skupinu COOCH3 .nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, p zω·ΞγπθΓΐá 5.torn voó2_k?_i n°bo skůr? i nu CONHC^H^^
    Rs znamená atom vodíku, p znamená 4, 5 nebo 6.
    • ·
    167
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, vyzná čená tím, že
    R2 znamená skuoinu
    N
    R skuoinu
    R / 4
    -CH —N 2 \
    R skupinu skuoinu k
    nebo skupinu
    R3 znamená atom vodíku,
    R4 znamená atom vodíku nebo obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu výhodně methylovou *· · » ♦ · · • ♦ · • · alkylovou skupinu výhodně methylovou
    163 skupinu,
    Rr znamená atom vodíku nebo obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, skupi nu
    R, znamená atom vodíku, skucinu ,NH //
    NH skupinu //
    NOK
    NH skuoinu ,N—O—CCCH // 3
    NH skupinu //
    NH nebo skupinu CONHCH3,
    R0 znamená atom vodíku nebo skupinu NH.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená t i m, že R3 nebe R2 obsahují ve své struktuře amidínylovou skupinu.
    ·♦
    169
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, vyznačená tím, že R2 znamená fenyiamidinovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, vyznačená tím, že R2 obsahuje 2-imidazolylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, vyznačen á t i m, že je zvolena z množiny tvořené následujícími sloučeninami:
    N-[ 2-[ [ [ 4- (aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 4- (1-pyrrolidinyl) butyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl·] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid,
    N-[ 2-[ [ [ 4- (aminoiminomethyl) fenyl] methyl] [ 3- (dimethylamino) propyl] amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenylsulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-dihydrochlorid,
    N-[ 2-[ [ [ 4- (aminoiminomethyl) fenyl] methyl] (4-piperidinylethyl)amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát,
    N-[ (4-aminobutyl) (4-piperidinylmethyl)amino] -2-oxoethyl] -2-[ [ (2,4-dichlor-3methylfenyl)sulfonyl] (2-fenyletnyl)amino] acetamid-bistrifluoracetát,
    2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino] -N-2-[ [[ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] » I* • φ • Φ··
    170 methyl] [ 3-(dimethylamino)prcpyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-dihydrochlorid,
    2-[ [ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] methylamino] -N-r 2- i [ 4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)fenyl] methyl·] methylamino] -2-oxoethyl] acetaamid-hydrocnlorid a
    2—[ Γ (2,4-dichlor-3-methylfenyl)sulfonyl] (2-fenylethyl)amino-N-( 2-[ [ 3-{lH-imidazol-5-yl)propyl] [ 4-{1-pyrrclidinybbutyl] amino] -2-oxoethyl] acetamid-dihydrochlorid.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 9 nebo některou z jejích adiční solí s kyselinou.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo některé z jejích adičních solí s kyselinou pro přípravu léčiva určeného pro léčení bolesti.
  12. 12 . Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 nebo některé z jejích adičních solí s kyselinou pro přípravu léčiva určeného pro léčení zánětových nemocí.
CZ20031715A 2001-01-08 2002-01-07 Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití CZ20031715A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0100195A FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2001-01-08 Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031715A3 true CZ20031715A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8858600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031715A CZ20031715A3 (cs) 2001-01-08 2002-01-07 Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20040063725A1 (cs)
EP (1) EP1351928A2 (cs)
JP (1) JP2004534729A (cs)
KR (1) KR20030070080A (cs)
CN (1) CN1484633A (cs)
BR (1) BR0206159A (cs)
CA (1) CA2434124A1 (cs)
CZ (1) CZ20031715A3 (cs)
FR (1) FR2819254B1 (cs)
HU (1) HUP0402507A2 (cs)
IL (1) IL156565A0 (cs)
MX (1) MXPA03006093A (cs)
NO (1) NO20033099L (cs)
PL (1) PL365219A1 (cs)
RU (1) RU2003120798A (cs)
SK (1) SK8282003A3 (cs)
WO (1) WO2002053516A2 (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368349B1 (de) * 2001-02-24 2007-02-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AU2003206945A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of proteinase inhibitors in the treatment of autoimmune diseases
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0408689B8 (pt) * 2003-03-25 2021-05-25 Laboratoires Fournier S A derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor
FR2853648B1 (fr) * 2003-04-11 2006-08-18 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
EP2025673A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2188269B1 (de) * 2007-08-14 2014-05-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
JP2011505334A (ja) * 2007-08-14 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
EP2025668A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
WO2009021758A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide mit analgetischer wirkung
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
NZ604091A (en) * 2008-08-15 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103965050B (zh) * 2013-02-01 2015-09-30 清华大学 一种卤代芳环类化合物及其制备方法
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508444A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Irceba Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
PT84171B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados das n alfa-aril-sulfonilamiminoacil-p- -amidinofenil-alaninamidas, bem como dos seus derivados de sintese e das composicoes farmaceuticas que os contem
DE4206858A1 (de) * 1992-03-05 1993-09-09 Behringwerke Ag Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
FR2701480B1 (fr) * 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2743073B1 (fr) * 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2765222B1 (fr) * 1997-06-27 1999-12-31 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JP4179878B2 (ja) * 2001-02-02 2008-11-12 中外製薬株式会社 ペプチド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SK8282003A3 (en) 2003-12-02
FR2819254A1 (fr) 2002-07-12
WO2002053516A3 (fr) 2002-10-10
RU2003120798A (ru) 2004-12-27
PL365219A1 (en) 2004-12-27
EP1351928A2 (fr) 2003-10-15
CA2434124A1 (fr) 2002-07-11
FR2819254B1 (fr) 2003-04-18
NO20033099L (no) 2003-09-02
BR0206159A (pt) 2003-12-23
MXPA03006093A (es) 2005-02-14
NO20033099D0 (no) 2003-07-07
HUP0402507A2 (hu) 2005-03-29
JP2004534729A (ja) 2004-11-18
CN1484633A (zh) 2004-03-24
KR20030070080A (ko) 2003-08-27
US20040063725A1 (en) 2004-04-01
WO2002053516A2 (fr) 2002-07-11
IL156565A0 (en) 2004-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031715A3 (cs) Nové deriváty N- (fenylsulfonyl)glycinu a jejich terapeutické použití
AU648751B2 (en) Novel aminobenzoates
JP4411204B2 (ja) 新規アリールスルホンアミド誘導体及び治療用剤としてのその使用
KR100223662B1 (ko) 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
CZ5797A3 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
KR19980702112A (ko) 트롬빈 억제제
CZ23299A3 (cs) Inhibitory adheze buněk a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
ES2327338T3 (es) Derivados de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para el tratamiento del dolor.
TW202432123A (zh) 作為ｉｌ—１７調節劑之咪唑并三𠯤衍生物
US20040039040A1 (en) Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
CA2418995A1 (en) Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method
AU664124B2 (en) 15-deoxyspergualin analogs, their method of preparation and their use in therapeutics
US5747499A (en) Anti-cancer compounds
JP2003048874A (ja) 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬
TW202440579A (zh) 作為ｉｌ—１７調節劑之咪唑并三𠯤衍生物
CZ287985B6 (cs) Analog 15-deoxyspergualinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob a použití uvedeného analogu
EP0275480A2 (en) Renin inhibitors IV
CZ2003165A3 (cs) Způsob přípravy solí 5-fenylpentanoyl-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-{(S)-2-[(R)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-(S)-alanyl-(S)-arginyl-(S)-alanyl-4-aminofenylacetamidu
JPWO2002016404A1 (ja) 環状ペプチド誘導体
TW202440580A (zh) 作為ｉｌ—１７調節劑之咪唑并三𠯤衍生物
CN121039130A (zh) 作为il-17调节剂的咪唑并三嗪衍生物
PL191196B1 (pl) Sposób wytwarzania związku aminowego lub jego soli oraz sposób wytwarzania związku pośredniego
EP1676837A1 (en) Process for producing aminopyrrolidine derivative and intermediate compound
JP2003048888A (ja) イソインドリン誘導体およびその製法