CZ2003187A3 - Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor - Google Patents

Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor Download PDF

Info

Publication number
CZ2003187A3
CZ2003187A3 CZ2003187A CZ2003187A CZ2003187A3 CZ 2003187 A3 CZ2003187 A3 CZ 2003187A3 CZ 2003187 A CZ2003187 A CZ 2003187A CZ 2003187 A CZ2003187 A CZ 2003187A CZ 2003187 A3 CZ2003187 A3 CZ 2003187A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
vegf
contain
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
CZ2003187A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Siemeister
Martin Haberey
Karl-Heinz Thierauch
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00250194A external-priority patent/EP1166798A1/en
Priority claimed from EP00250214A external-priority patent/EP1166799A1/en
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ2003187A3 publication Critical patent/CZ2003187A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká kombinací látek, které ovlivňují biologickou aktivitu systémů vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF)/VEGF receptor (sloučenina I) a látek ovlivňujících biologickou funkci systémů angiopoietin/Tie receptor (sloučenina II), k inhibici vaskularizace a k léčení karcinomů.
Dosavadní stav techniky
Proteinové ligandy a receptorové tyrosinkinázy, které specificky regulují funkce endotelových buněk, se podstatnou měrou podílejí na fyziologické angiogenezi a rovněž tak na angiogenezi související s některým onemocněním. Mezi tyto systémy ligand/receptor patří rodiny vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a angiopoietinu (Ang), a jejich receptory, tj. rodina VEGF receptorů a rodina tyrosinkináz s homologními doménami podobnými imunoglobulinům a epidermálního růstového faktoru (Tie). Členové těchto dvou rodin receptorových tyrozinkináz jsou primárně exprimovány na endotelových buňkách. Do rodiny VEGF receptorů patří Fltl (VEGF-R1), Flkl/KDR (VEGF-R2) a Flt4 (VEGF-R3). Tyto receptory jsou rozpoznávány členy skupiny růstových faktorů příbuzných VEGF, u kterých jsou ligandy Fltl VEGF a placentární růstový faktor (PIGF), zatímco Flkl/KDR váže VEGF, VEGF-C a VEGF-D, a ligandy Flt4 jsou VEGF-C a VEGF-D (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). Druhou rodinu receptorových tyrozinkináz specifických pro endotelové buňky představují Tiel a Tie2 (známé také jako Tek). Zatímco Tiel zůstává osiřelým receptorem, byly nalezeny tři sekretované glykoproteinové ligandy Tie2, a to Angl, Ang2 a Ang3/Ang4 (Davis a kol., Cell 87, 1161-1169, 1996; Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60,
1997; Valenzuela a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999; patenty: US 5,521,073; US 5,650,490; US 5,814,464).
Ústřední role VEGF a jeho receptorů během vývinu cév byla prokázána při studiích na cílenou genovou inaktivaci. Heterozygótní disrupce genu pro VEGF dokonce vede k fatálním vadám ve vaskularizaci (Carmeliet a kol., Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara a kol., Nature 380, 439-442, 1996). Myši s homozygótní disrupcí buď genu pro Fltl nebo Flkl/KDR umírají ve střední fázi gestace na akutní vaskulární defekty. Fenotypy jsou však rozdílné v tom, že Flkl/KDR postihují myši jak nedostatkem endotelových buněk, tak vývoje hematopoietického systému (Shalaby a kol., Nature 376, 62-66, 1995), zatímco Fltl deficientní myši vykazují normální hematopoietické progenitory a endotelové buňky, které se nejsou schopné sestavit do funkčních cév (Fong a kol., 376, 66-70, 1995). Disruption genu pro Fit4, jehož nadměrná embryonální exprese se stává omezenou na lymfatické cévy u dospělých, prokazuje esenciální úlohu Flt4 pro remodelaci a maturaci primárních cévních sítí do větších krevních cév během ranného vývoje kardiovaskulárního systému (Dumont a kol., Science 282, 946— 949, 1998). Shodně s lymfatickou expresí Flt4 u dospělých vede nadměrná exprese VEGF-C v kůži transgenních myší k lymfatické, avšak nikoliv vaskulární, proliferaci endotelu a zvětšení cév (Jeltsch a kol., Science 276, 1423-1425, 1997). Dále bylo popsáno, že VEGF-C vyvolává neovaskularizaci v modelech angiogeneze rohovky myši a chorioallantoidní membrány kuřecího embrya (Cao a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1438914394, 1998).
O druhé skupině receptorových tyrozinkináz specifických pro endotelové buňky se také zjistilo, že se rozhodující měrou podílejí na formaci a integritě vaskulatury. Myši s deficitem Tiel umírají na edém a krvácení, které jsou výsledkem chabé strukturní integrity endotelových buněk mikrovaskulatury (Sáto a kol., Nature 376, 70-74, 1995; Rodewald & Sato, Oncogene 12,
397-404, 1996). Fenotyp poškozeného Tie2 je charakteristický nezralými cévami postrádajícími rozvětvující se sítě a postrádajícími periendotelové podpůrné buňky (Sato a kol.,.
Nature 376, 70-74, 1995; Dumont a kol., Genes Dev. 8,
1897-1909, 1994). Cílená inaktivace ligandu Tie2 Angl, a rovněž tak nadměrná exprese Ang2, inhibičního ligandu, vede k fenotypům podobným poškození Tie2 (Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60, 1997; Suri a kol., cell 87, 1171-1180). Zvýšená vaskularizace byla naopak pozorována při transgenní nadměrné expresi Angl (Suri a kol., Science 282, 468-471,
1998; Thurstonen a kol., Science 286, 2511-2514, 1999).
Výsledky studií exprese angiogenního růstového faktoru při vývoji žlutého tělíska (Maisonpierre a kol., Science 277, 55-60, 1997; Goede a kol., Lab. Invest. 78, 1385-1394, 1998), studie maturace krevních cév v sítnici (Alon a kol., Nature Med. 1, 1024-1028, 1995; Benjamin a kol., Development 125, 1591-1598, 1998) a cílené genové a transgenní pokusy na Tie2, Angl a Ang2, naznačují zásadní roli systému angiopoietin/Tie receptor při zprostředkování interakce mezi endotelovými buňkami a okolními pericyty nebo buňkami hladkých svalů. O Angl, který je exprimován periendotelovými buňkami a zdá se, že jsou v dospělosti exprimovány konstitutivně, se předpokládá, že stabilizují existující zralé cévy. Zdá se, že Ang2, přirozený antagonista Angl, který je exprimován endotelovými buňkami v místech cévních pupenů, zprostředkovává uvolňování spojení endotelových a periendotelových buněk a umožňuje tak vaskulární remodelaci a pučení za spolupůsobení iniciátorů angiogeneze, jako je VEGF, nebo cévní regresi za nepřítomnosti VEGF (Hanahan, Science 277, 48-50, 1997) .
U patologických stavů spojených s aberantní neovaskularizací byla pozorována zvýšená exprese angiogenních růstových faktorů a jejich receptorú. Většina solidních tumorů vykazuje vysoké hladiny VEGF a VEGF receptory se převážně objevuji u endotelových buněk cév obklopujících či prostupujících maligní tkáň (Plate a kol., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí VEGF-neutralizujících protilátek (Kim a kol., Nature 362, 841-844, 1993), retrovirová exprese dominantních negativních VEGF receptorových variací (Millauer a kol., Nature 367, 576-579, 1994), rekombinantnich VEGF-neutralizujících receptorových variací (Goldman a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), nebo malomolekulových inhibitorů VEGF receptorové tyrosinkinázy (Fong a kol., Cancer Res. 59, 99106, 1999; Wedge a kol., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood a koi., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000), nebo cílení cytotoxických činidel prostřednictvím systému VEGF/VEGF receptor (Arora a kol., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; EP 0696456A2) vede ke snížení nádorového růstu a nádorové vaskularizace. Nicméně, ačkoliv mnohé nádory byly ovlivněním systému VEGF/VEGF receptor inhibovány, jiné nebyly ovlivněny (Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Xenoštěpy lidských nádorů, a rovněž tak experimentálních, nádorů obsahují velký počet nezralých krevních cév, které ještě nemají vyvinuté periendotelové buňky. Podíl nezralých cév se pohybuje v rozsahu 40 % u pomalu rostoucího karcinomu prostaty a 90 % u rychle rostoucího glioblastomu. Při vyřazení VEGF prostřednictvím down-regulace VEGF transgenní exprese u modelu xenoštěpu C6 glioblastomu byla pozorována selektivní obliterace nezralých nádorových cév. Tento výsledek je v souladu s funkcí VEGF jako faktoru pro přežívání endotelových buněk. Podobně vedlo vyloučení exprese VEGF u lidského karcinomu prostaty jako následek androgen-ablační terapie k selektivní apoptotické smrti endotelových buněk u cév postrádajících kryt z periendotelových buněk. Naproti tomu vykazují frakce cév, které odolaly vyřazení VEGF, kryt z periendotelových buněk (Benjamin a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999).
Pozorováni zvýšené exprese Tie receptorů v endotelu metastatických melanomů (Kaipainen a kol., Cancer Res. 54, 6571-6577, 1994), u karcinomů prsu (Salvén a kol., Br. J. Cancer 74, 69-72, 1996) a u nádorových xenoštěpů narostlých za přítomnosti dominantně negativních VEGF receptorů (Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996), a rovněž tak zvýšené exprese Flt4 receptorů v endotelu lymfatických cév obklopujících lymfomy a karcinomy prsu (Jussila a kol., Cancer Res. 58, 1599-1604, 1998), a VEGF-C u vzorků různých lidských nádorů (Salvén a kol., Am. J. Pathol. 153, 103-108, 1998), naznačují, že tyto růstové faktory a receptory specifické pro endotel jsou kandidáty alternativních cest řídících nádorovou neovaskularizaci. Vysoká up-regulace exprese Ang2 již u časných tumorů byla interpretována jako obranný mechanismus hostitele proti počáteční koopci existujících krevních cév při objevení nádoru. Při absenci VEGF dochází u kooptovaných cév k regresi vedoucí k nekróze v centrální části nádoru. Oproti tomu hypoxická up-regulace exprese VEGF za spolupůsobení zvýšené exprese Ang2 napomáhá a podporuje vaskularizaci nádoru a nádorový růst na okraji nádoru (Holash a kol., Science 284, 1994-1998, 1999; Holash a kol., Oncogene 18, 5356-5362, 1999).
Ukázalo se, že ovlivňování funkce Tie2 receptoru prostřednictvím angiopoietin-neutralizujících Tie2 variací skládajících se z extracelulární ligand vázající domény, vede k inhibici růstu a vaskularizace experimentálních nádorů (Lin a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin a kol., Proč. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Při porovnávání účinků ovlivňování cest receptorových tyrozinkináz specifických pro endotel prostřednictvím parakrinní exprese příslušných extracelulárních receptorových domén na stejném buněčném základě byla při blokádě VEGF receptorového systému, respektive Tie2 receptorového systému pozorována inhibice nádorového růstu (Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Je známo, že inhibice systému VEGF/VEGF receptor různými způsoby vede pouze ke zpomalení růstu mnoha experimentálních nádorů (Millauer a kol., Nature 367, 576-579, 1994; Kim a kol., Nature 362, 841-844, 1993; Millauer a kol., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996; Goldman a koi., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998; Fong a koi., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge a koi., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood a koi., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000; Siemeister a koi.,
Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Dokonce I při zvyšování terapeutických dávek se získá plochá křivka terapeutické účinnosti (Kim a kol., Nature 362, 841-844, 1993; Wood a kol. Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Podobné výsledky byly pozorovány při ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor (Lin a kol., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999; Lin a koi., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8829-8834, 1998; Siemeister a koi., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999).
Stále však existuje potřeba způsobů, které zvyšují terapeutickou účinnost antiangiogenních sloučenin.
Při hledaní způsobů, které zvyšují terapeutickou účinnost antiangiogenních sloučenin, byly u kombinace inhibice systémů VEGF/VEGF receptor a ovlivňování biologické funkce systémů angiopoietin/Tie receptor neočekávaně pozorovány lepší protinádorové účinky. Podstata působení, které vede k pozorovaným lepším účinkům, může spočívat ve skutečnosti, že ovlivňování biologické funkce systémů angiopoietin/Tie receptor destabilizuje interakci endotelových a periendotelových buněk existujících zralých nádorových cév, a tím činí endotel citlivým vůči sloučeninám namířeným proti systémům VEGF/VEGF receptor.
Podstata vynálezu
Na základě těchto neočekávaných zjištěni poskytuje předkládaný vynález kombinaci funkčního ovlivňování systémů VEGF/VEGF receptor a systémů angiopoietin/Tie receptor k inhivaskularizace a růstu nádoru.
Farmaceutická kompozice se skládá ze dvou složek: sloučenina I inhibuje biologickou aktivitu jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo se skládá z cytotoxických činidel, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor. Sloučenina II ovlivňuje biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor nebo se skládá z cytotoxických činidel, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů angiopoietin/Tie receptor. Alternativně inhibuje sloučenina I biologickou aktivitu jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo systémů angiopoietin/Tie receptor a sloučenina II se skládá z cytotoxických činidel, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím rozpoznávání jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo angiopoietin/Tie receptor. Cílení či modulaci biologických účinků systémů VEGF/VEGF receptor a systémů angiopoietin/Tie receptor lze provádět pomocí (a) sloučenin, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy, (b) sloučenin, které inhibují vázání ligandů na receptory, (c) sloučenin, které inhibují aktivaci intracelulárních signálních cest receptorů, (d) sloučenin, které inhibují či aktivují expresi ligandu nebo receptorů VEGF či Tie receptorového systému, (e) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznáváni systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor, (f) dodávaci systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které jsou cíleny na endotel a vyvolávají nekrózu nebo apoptózu.
Sloučeninou obsaženou v kompozicích podle předkládaného vynálezu může být látka o nízké molekulové hmotnosti, oligonukleotid, oligopeptid, rekombinantni protein, protilátka nebo jejich konjugáty či fúzní proteiny. Příkladem inhibitoru je molekula o nízké molekulové hmotnosti, která inaktivuje receptorovou tyrosinkinázu navázáním na katalitické místo a jeho obsazením, takže se sníží biologická aktivita receptoru. Kinázové inhibitory jsou v oboru známé (Sugen: SU5416, SU6668; Fong a kol. (1999), Cancer Res. 59, 99-106; Vajkoczy a kol., Proc. Am. Associ. Cancer Res. San Francisco (2000), Abstract ID 3612; Zeneca: ZD4190, ZD6474; Wedge a koi. (2000), Cancer Res. 60, 970-975; Parke-Davis PD0173073, PD0173074; Johnson a koi., Proc. Am. Associ. Cancer Res., San Francisco (2000), Abstract ID 3614; Dimitroff a koi. (1999), Invest. New Drugs 17, 121-135) . Příkladem antagonisty je rekombinantni protein nebo protilátka, která se váže na ligand, takže se zabrání aktivaci receptoru ligandem. Jiným příkladem antagonisty je protilátka, která se váže na receptor, takže se zabrání aktivaci receptoru. Příkladem modulátoru exprese je antisense RNA (protismyslná) nebo ribozym, který(á) kontroluje expresi ligandu nebo receptoru. Příkladem cíleného cytotoxického činidla je fúzní protein ligandu s bakteriálním nebo rostlinným toxinem, jako je pseudomonádový exotoxin A, diftériový toxin nebo ricin A. Příkladem cíleného činidla vyvolávajícího koagulaci je konjugát jednořetězcové protilátky a tkáňového faktoru. Ligand vázající inhibitory, jako jsou neutralizující protilátky, které jsou v oboru známé, popisuje Genentech (rhuMAbVEGF) a Presta a kol. (1997), Cancer Res. 57, 4593-4599. Ligand vázající receptorové domény jsou popsány v
Kendall & Thomas (1993), Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.90,
10705-10709; Goldman a koi. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci.,
U.S.A.95, 8795-8800 a Lin a koi. (1997), J. Clin. Invest. 100,
2072-2078. Dále byly popsány dominantní negativní receptory v
Millauer a kol. (1994), Nature 367, 567-579.
Protilátky blokující receptor byly popsány firmou Imclone (c-plCll, US 5,874,542). Dále jsou známé antagonistické ligandové mutace (Siemeister a kol. (1998), Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A.95, 4625-4629). Oligonukleotidy vázající ligand nebo receptor s vysokou afinitou byly popsány firmou NeXstar (NX-244) a v Drolet a kol. (1996), Nat. Biotech 14, 1021-1025. Dále byly popsány malé molekuly a peptidy.
Modulátory exprese byly popsány jako antisense oligonukleotidy a jako ribozymy (RPI, Angiozyme®, viz domovská stránka RPI) .
Příklady dodávacich/cilených systémů byly popsány jako fúzní proteiny či konjugáty ligand/protilátka-toxin (Arora a kol. (1999), Cancer Res. 59, 183-188 a Olson a kol. (1997), Int. J. Cancer 73, 865-870), jako systémy zaměřující liposomy na endotelové buňky (Spragg a kol. (1997), Prog. Nati. Acad. Sci, U.S.A94, 8795-8800) a jako systémy zaměřené na endotelové buňky plus vyvolávající koagulaci (Ran a kol., (1998), Cancer Res. 58, 4646-4653).
Malými molekulami, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy jsou například molekuly obecného vzorce I
ve kterém r znamená O až 2, n znamená O až 2;
R3 a R4 a) znamenají každý nezávisle jeden na druhém nižší alkylovou skupinu,
b) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce II
ve kterém je vazba zprostředkována dvěma terminálními uhlíkovými atomy, a m znamená 0 až 4; nebo
c) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce III
(III), ve kterém jeden či dva z členů kruhu Ti,T2,T3,T4 znamenají atom dusíku a každý z dalších znamená skupinu CH, a vazba je zprostředkována atomy Ti a T4;
G znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, které jsou substituované acyloxyči hydroxyskupinou; skupinu -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-,
-CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2, oxaskupinu (-0-), thiaskupinu (-S-) nebo iminoskupinu (-NH-),
A, B, D, E a T nezávisle jeden na druhém znamenají atom dusíku nebo skupinu CH, s tou výhradou, že významu atomu dusíku nenabývají více než tři z těchto substituentů,
Q znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo atom halogenu,
Ri a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
X znamená iminoskupinu, oxaskupinu nebo thiaskupinu;
Y znamená atom vodíku, nesubstituovanou či substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo nesubstituovanou či substituovanou cykloalkylovou skupinu; a
Z znamená aminoskupinu, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, alkanoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-mono- či N,N-disubstituovanou karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, merkaptoskupinu, sulfoskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-(nižší)alkyl-thioskupinu, alkyl-fenyl-thioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkyl-sulfinylovou skupinu, alkylfenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkan-sulfonylovou skupinu nebo alkylfenylsulfonylovou skupinu, přičemž, pokud je zbytků Z více než jeden (m>2), jsou substituenty Z navzájem stejné či odlišné, a přičemž vazby zobrazené šipkou jsou vazby jednoduché či dvojné;
nebo N-oxid uvedené sloučeniny, kde jeden či více atomů dusíku nese atom kyslíku, nebo jejich sůl.
Výhodnou solí je sůl s organickou kyselinou, zejména sukcinát.
Tyto sloučeniny lze výhodně použít jako sloučenin I či II ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu.
Sloučeninami, které zastavují tyrosinovou fosforylaci, respektive persistentní angiogenesi, což vede k prevenci růstu nádoru a šíření nádoru, jsou například deriváty anthranylové kyseliny obecného vzorce IV
R4 A^^R1
ve kterém
A znamená skupinu =NR2,
W znamená atom kyslíku, atom síry, dva atomy vodíku nebo skupinu =NR8,
Z znamená skupinu =NR10 nebo =N-, -N (R10) - (CH2) q-, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo znamená skupinu obecného vzorce
, nebo
A, Z a R1 společně tvoří skupinu vzorce
m, n a o znamenají 0 až 3, q znamená 1 až 6,
Raz Rb/ Rc, Rd, Re a Rf nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu =NR10, nebo/a
Ra nebo/a Rb společně s Rc nebo/a R^ nebo Rc společně s Re nebo/a Rf tvoří vazbu, nebo až dvě z těchto skupin Ra až Rf tvoří můstek každým z až třech uhlíkových atomů s R1 nebo R2,
X znamená skupinu =NR9 nebo =N-,
Y znamená skupinu -(CH2)P, p je celé číslo od 1 do 4,
R1 znamená nesubstituovanou či jedním či více atomy halogenu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, nebo znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou či heteroarylovou skupinu,
- 15 .:λ ·./ * ·..*
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo tvoří můstek s až třemi kruhovými atomy s Ra až Rf společně s Z nebo R1, '
R znamena monocyklickou či bicyklickou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů nebo hydroxyskupinou,
R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo popřípadě substituované jedním či více atomy halogenu, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu vzorce
O --\ ZCH2 O Λ
R8, R9 a R10 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich isomery a soli.
Tyto . .sloučeniny lze také výhodně použít jako sloučeninu I nebo II ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu.
- 16 Výhodněji lze použít jako sloučeniny I či II ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém
R1 znamená skupinu
(V) ,
kde
R znamena skupinu -CH3 nebo atom chloru,
F kde g
R znamená skupinu -CH3, atom fluoru, atom chloru nebo skupinu -CF3, 4 z
R znamena atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu
-CF3, -N=C, —CH3, -OCF3 nebo -CH2OH,
R6 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru, z
R znamena pyridylovou skupinu nebo skupinu
g
R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich isomery a soli.
Tyto sloučeniny mají stejné vlastnosti, jak již bylo zmíněno výše u sloučenin obecného vzorce IV, a lze je použít k léčení angiogenních onemocnění.
Kompozice zahrnují sloučeniny obecných vzorců I, IV a V, a to samotné či v kombinaci.
Výše uvedené sloučeniny v kombinacích podle vynálezu představují také podstatu předkládaného vynálezu.
Dalším příkladem inhibitorů vázajících ligand jsou peptidy a sekvence DNA kódující tyto peptidy, které se používají k léčení angiogenních onemocnění. Tyto peptidy a sekvence DNA jsou uvedeny pod č. 1 až 59 seznamu sekvencí. Ukázalo se, že zajímavé jsou hlavně sekvence č. 34 a 34a.
Podstatou předkládaného vynálezu jsou proto farmaceutické kompozice
a) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
b) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
c) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel,
d) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
e) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či
- 19 několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor,
f) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor,
g) obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor a
h) obsahující jedno či několik činidel, která ovlivňují jak funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, tak funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
Pro postupnou terapeutickou aplikaci lze farmaceutické kompozice podle vynálezu podávat souběžně nebo odděleně.
Kompozice podle vynálezu zahrnují jaké sloučeninu I nebo jako sloučeninu II alespoň jednu(jeden) ze
a) sloučenin, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy,
b) sloučenin, které inhibují navázání ligandu na receptory, c) sloučenin, které inhibují aktivaci intracelulárních sig- nálních cest receptorů,
d) sloučenin, které inhibují nebo aktivují expresi ligandu nebo receptoru VEGF či Tie receptorového systému,
e) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptid vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřuji cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor, f) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptid vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které jsou zaměřeny na endotel a vyvolávají nekrózu či apoptózu.
Také tyto kompozice jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a sloučeninu II alespoň jednu ze sekvencí č. 1 až 59.
Nejhodnotnější jsou farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a sloučeninu II sekvenci č. 34a a farmaceutické kompozice podle nároků, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu ze skupiny látek zahrnující sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát.
Dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu malou molekulu obecného vzorce I, obecného vzorce IV nebo/a obecného vzorce V.
Nejvýhodnější sloučeninou, kterou lze použít jako sloučeninu I nebo II v kompozicích podle předkládaného vynálezu, je (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinát.
Proto jsou předmětem předkládaného vynálezu také farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát , sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát, a jako sloučeninu II (4-chlorfenyl) [4-(4- 21 -pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát, s tou výhradou, že sloučenina I není identická se sloučeninou II, a nejvýhodnější farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl) [4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinát a jako sloučeninu II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a L19 scFv-tTF konjugát; farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I mAB 4301-42-35 a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a scFv-tTF konjugát; farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I scFv-tTF konjugát a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a mAB 4301-42-35; farmaceutické kompozice, které obsahují jako sloučeninu I L19 scFv-tTF konjugát a jako sloučeninu II sTie2.
Sloučeniny s malou molekulou, proteiny a DNA exprimující proteiny, jak jsou uvedeny výše, lze použít jako léčiva samotné nebo v podcbě přípravků při ošetřování nádorů, karcinomů, psoriázy, artritidy, jako revmatoidní artritidy, hemangiomu, angiofibromu, očních chorob, jako diabetické retinopatie, neovaskulárniho glaukomu, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndromu, transplantačních rejekcí a glomerulopatie, fibrotických onemocnění, jako cirhotických jater, proliferativního onemocnění mesangiálnich buněk, arteriosklerózy a poškození nervových tkáni.
Ošetření poškozených nervových tkání kombinaci podle vynálezu zabraňuje rychlému vytvoření jizev v poškozeném místě. Tak zde nedochází k žádné tvorbě jizev dříve než spolu navzájem komunikují axony. Proto je rekonstrukce nervových spojeni o mnoho snazší.
Kombinace podle vynálezu lze dále použít k supresi tvorby ascit u pacientů. Lze také suprimovat VEGF edémy.
K použiti kombinací podle vynálezu jako léčiv lze sloučeniny upravit do podoby farmaceutické kompozice. Uvedený přípravek zahrnuje kromě účinné sloučeniny nebo sloučenin přijatelné farmaceuticky, organicky či anorganicky inertní nosiče, jako je voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, atd. Uvedené farmaceutické přípravky lze aplikovat v pevné formě, jako jsou tablety, pilule, čípky, capsle, nebo je lze aplikovat v kapalné formě, jako jsou roztoky, suspenze či emulze.
Pokud je to žádoucí, obsahují dále kompozice přísady, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, detergenty nebo emulgační činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku nebo/a pufry.
Tato použití jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně tak jako přípravky účinných sloučenin.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné zejména injikovatelné roztoky či suspenze, vhodné jsou zejména vodné roztoky účinné sloučeniny v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
Jako nosiče lze použít také přísad, jako jsou soli kyseliny galové nebo živočišné či rostlinné fosfolipidy, a rovněž jejich směsi, a liposomy či jejich složky.
Pro orální aplikaci jsou vhodné zejména tablety, pilule či kapsle s talkem nebo/a uhlovodíkovými nosiči či pojivý, jako jsou laktóza, kukuřičný nebo bramborový škrob. Orální přípravky mohou být také ve formě kapaliny, jako je šťáva, která popřípadě obsahuje sladidlo.
Dávka účinné sloučeniny se liší v závislosti na aplikaci sloučeniny, věku a hmotnosti pacienta, a rovněž tak na formě a progresi onemocnění.
- 23 Denní dávka účinné sloučeniny činí 0,5 až 1000 mg, zejména až 200 mg. Dávku lze aplikovat v podobě jedné dávky nebo v podobě dvou či více denních dávek.
Tyto přípravky a aplikace také tvoři součást předkládaného vynálezu.
Kombinované funkční ovlivňování systémů VEGF/VEGF receptor a systémů angiopoietin/Tie receptor lze provádět souběžně, nebo v rámci postupného režimu tak, že se biologická odpověď na ovlivňování jednoho systému ligand/receptor překrývá s biologickou odpovědí na ovlivňování druhého systému ligand/receptor. Alternativně lze kombinované funkční ovlivňování systémů VEGF/VEGF receptor nebo systémů angiopoietin/Tie receptor a zaměřování cytotoxických činidel prostřednictím systémů VEGF/VEGF receptor či prostřednictvím systémů angiopoietin/Tie receptor lze provádět souběžně, nebo v rámci postupného režimu tak, že se biologická odpověď na funkční ovlivňování systému ligand/receptor překrývá se současným zaměřením cytotoxických činidel.
Předkládaný vynález se také týká látek, které funkčně ovlivňují jak systémy VEGF/VEGF receptor, tak systémy angiopoietin/Tie receptor, nebo které jsou zaměřovány jak prostřednictvím systémů VEGF/VEGF receptor, tak prostřednictvím systémů angiopoietin/Tie receptor.
Systémy VEGF/VEGF receptor zahrnují ligandy VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PIGF, a receptorové tyrosinkinasy VEGF-R1 (Fltl), VEGF-R2 (KDR/Flkl), VEGF-R3 (Flt4), a jejich koreceptory (tj. neuropilin-1). Systémy angiopoietin/Tie receptor zahrnují Angl, Ang2, Ang3/Ang4, a angiopoietinu příbuzné polypeptidy, které se váží k Třel či Tie2, a receptorové tyrosinkinázy Tiel a Tie2.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze použít pro lékařské účely. Takovými onemocněními jsou například karcinomy, metastázy karcinomů, angiogeneze včetně retinopatie a psoriáza. Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze aplikovat orálně, parenterálně či prostřednictvím genových terapeutických metod.
Proto se předkládaný vynález týká také použití farmaceutických kompozic k přípravě léčiva k léčení nádorů, karcinomů, psoriázy, artritidy, jako revmatoidní artritidy, hemangiomu, angiofibromu, očních chorob, jako diabetické retinopatie, neovaskulárního glaukomu, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndromu, transplantačních rejekcí a glomerulopatie, fibrotických onemocnění, jako cirhotických jater, proliferativního onemocnění mesangiálních buněk, arteriosklerózy, poškození nervových tkání, supresi tvorby ascitu u pacientů a supresi VEGF edémů.
Následující příklady provedení vynálezu ukazují uskutečnitelnost předkládaného vynálezu, aniž by předkládaný vynález nějak omezovaly pouze na uvedené příklady.
* Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vyšší účinek na inhibici růstu nádoru prostřednictvím kombinace inhibice systému VEGF A/VEGF receptor společně s funkčním ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor při odděleném způsobu ovlivňování byl předveden na modelu A375v lidského melanomového xenoštěpu.
Buněčná linie A375v lidského melanomu byla trvale transfekována k nadměrné expresi extracelulámí ligand-neutra- 25 -
lizující domény lidské Tie2 receptorové tyrosinkinázy (sTie2; sloučenina II) (Siemeister a kol., Cancer Res. 59, 3185-3191, 1999). Pro kontrolu byly buňky A375v trvale transfekovány prázdým expresním vektorem (A375v/pCEP). Švýcarským nu/nu myším bylo s.c. injikováno IxlO6 transfekovaných A375v/sTie2, respektive A375v/pCEP nádorových buněk. Zvířata užívající sloučeninu I byla ošetřována po dobu až 38 dní denními orálními dávkami ve výši 50 mg/kg inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000). Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 1. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru k němu kolmému.
Tabulka 1
léčebná skupina způsob ošetřeni
(4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát (sloučenina I) sTie2 (sloučenina II)
skupina 1: A375v/pCEP - -
skupina 2: A375v/pCEP + -
skupina 3: A375v/sTie2 - +
skupina 4: A375v/sTie2 + +
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly během 24 dní (obr. 1) bez ošetření (skupina 1) velikosti přibližně 250 mm2 (střední plocha). Samostatné ošetřování inhibitorem VEGF receptoru (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátem (sloučenina I, léčebná skupina 2) nebo samotným ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II,
- 26 léčebná skupina 3) oddálilo růst nádoru do velikosti přibližně 250 mm2 na 31 dní. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí kinázového inhibitoru (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátu (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) oddálila růst nádorů do velikosti přibližně 250 mm2 na 38 dní.
Tyto výsledky jasně ukazují vyšší účinek kombinace ovlivňování systému VEGF-A/VEGF receptor a systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostaným způsobům ovlivňování.
Příklad 2
Kombinace funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor a neutralizace VEGF-A je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/sTie2 a od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Zvířata užívající sloučeninu 1 byla ošetřována dvakrát týdně po období 4 týdnů intraperitoneálními dávkami ve výši 200 pg VEGF-A-neutralizující monoklonální protilátky (mAb) 4301-42-35 (Schlaeppi a kol., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, 1999). Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 2. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 2
léčebná skupina způsob ošetření
mAb 4301-42-35 (sloučenina I) sTie2 (sloučenina II)
skupina 1: A375v/pCEP -
skupina 2: A375v/pCEP + -
skupina 3: A375v/sTie2 - +
skupina 4: A375v/sTie2 + +
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly bez ošetřování (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3 během 28 dní (obr. 2). Nádory ošetřované VEGF-A-neutralizující protilátkou mAb 4301-42-35 (sloučenina I, léčebná skupina 2) narostly během 28 dní na velikost přibližně 450 mm3. Ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, léčebná skupina 3) byly růsty nádorů během 28 dní omezeny na objem přibližně 600 mm3. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a neutralizace VEGF-A pomocí mAb 4301-42-35 (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na objem přibližně 250 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně prokazují lepší účinek kombinace neutralizace VEGF-A a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostatným způsobům ovlivňování.
Přiklad 3
Kombinace funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor a zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci
- 28 prostřednictvím systému VEGF/VEGF receptor je při inhibicí růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/sTie2 a od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Jednořetězcová protilátka (scFv) specificky rozpoznávající lidský komplex VEGF-A/VEGF receptor I (WO 99/19361) byla exprimována u E. coli a konjugována s rekombinantním lidským zkráceným tkáňovým faktorem (tTF) vyvolávajícím koagulaci způsobem popsaným Raném a kol. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3 byla zvířata užívající sloučeninu I ošetřena v den 0 a v den 4 intravenózními dávkami 20 pg konjugátu scFv-tTF. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 3. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 3
léčebná skupina způsob ošetřeni
konjugát scFV-tTF (sloučenina I) sTie2 (sloučenina II)
skupina 1: A375v/pCEP - -
skupina 2: A375v/pCEP + -
skupina 3: A375v/sTie2 - +
skupina 4: A375v/sTie2 + +
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly bez ošetřování (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3 během 28 dní (obr. 3) . Nádory ošetřované tTF vyvolávajícím koagulaci, zaměřeným na komplex VEGF-A/VEGEF receptor I
- 29 prostřednictvím konjugátu scFv-tTF (sloučenina I, léčebná skupina 2) narostly během 28 dní na objem přibližně 500 mm3. Ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, léčebná skupina 3) byly růsty nádorů během 28 dní omezeny na objem přibližně 600 mm3. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a zaměřování VEGF receptorového komplexu pomocí (sloučenina I + + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na objem přibližně 300 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně prokazují lepší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF-A/VEGF receptor I a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostatným způsobům ovlivňování. Podobné výsledky lze očekávat při zaměřování cytotoxických činidel na systémy VEGF/VEGF receptor.
Příklad 4
Kombinace funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor a zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci prostřednictvím systému VEGF/VEGF receptor je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Zvířata užívající sloučeninu I byla po dobu až 28 dní ošetřována denními orálními dávkami ve výši 50 mg/kg inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1yl]ammonium—hydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res . 60, 2178-2189, 2000). Sloučenina II se skládala z jednořetězcové protilátky (scFv) specificky rozpoznávající lidský komplex VEGF-A/VEGF receptor I (WO 99/19361), který byl exprimován v E. coli a konjugován s rekombinantním lidským zkráceným tkáňovým faktorem (tTF) vyvolávajícím koagulaci způsobem popsaným Raném a kol. (Cancer Res. 58, 4646-4653, 1998). Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3 byla zvířata užívající sloučeninu II ošetřena v den 0 a v den 4 intravenózními dávkami 20 pg konjugátu scFv-tTF. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 4. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 4
léčebná skupina _______ způsob ošetření
(4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl) fthalazin-l-yl]ammonium_^hydrogensukcinát (sloučenina I) scFv-tTF (sloučenina II)
skupina 1: A375v/pCEP - -
skupina 2: A375v/pCEP + -
skupina 3: A375v/pCEP - +
skupina 4: A375v/pCEP + +
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly během 28 dní (obr. 4) bez ošetření (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3. Samostatné ošetřování inhibitorem VEGF receptoru (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátem (sloučenina I, léčebná skupina 2) vedlo ke snížení objemů nádorů na přibližně 550 mm3. Nádory ošetřované tTF vyvolávajícím koagulaci zaměřeným na komplex VEGF-A/VEGF receptor I prostřednictvím konjugátu scFv-tTF (sloučenina II, léčebná skupina 3) vyrostly během 28 dní přibližně do velikosti 500 mm3. Kombinace inhibice VEGF receptorové tyrosinkinázy pomocí (4-chlorfenyl) [4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátu a zaměřování VEGF receptorového komplexu (sloučenina I + sloučenina II,
léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na velikost přibližně 400 mm3 během 38 dní.
Tyto výsledky jasně ukazují vyšší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF-A/VEGF receptor I a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor oproti samostaným způsobům ovlivňování. Obdobné výsledky lze očekávat při zaměřování cytotoxických činidelů na systémy angiopoietin/Tie receptor.
Přiklad 5
Kombinace funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor a endotelově specifického zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/sTie2 a od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Fúzní protein (L19 scFv-tTF) skládající se z jednořetězcové protilátky L19 rozpoznávající specificky onkofetální ED-B doménu fibronektinu a extracelulární domény tkáňového faktoru byl exprimován v E. coli, jak bylo popsáno Nilssonem a kol. (Nat. Med., v tisku). Údaje o L19 scFv-tTF byly dále uvedeny D. Neriem a F. Nilssonem (Meeting Advances in the application of monoclonal antibodies in clinical oncology, Samos, Greece, 31. květen - 2. červen 2000). Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3, byla zvířata užívající sloučeninu I ošetřena jednou intravenózní dávkou ve výši 20 pg L19 scFv-tTF ve 200 μΐ fyziologického roztoku. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 5. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 5
léčebná skupina způsob ošetřeni
LI9 scFv-tTF (sloučenina I) sTie2 (sloučenina II)
skupina 1: A375v/pCEP - -
skupina 2: A375v/pCEP + -
skupina 3: A375v/sTie2 - +
skupina 4: A375v/sTie2 + +
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly bez ošetřování (skupina 1) velikosti přibližně 1000 mm3 během 28 dní (obr. 5). Nádory ošetřované L19 scFv-tTF vyvolávajícím koagulaci (sloučenina I, léčebná skupina 2) narostly během 28 dní na velikost přibližně 450 mm3. Ovlivňováním systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí exprese sTie2 (sloučenina II, léčebná skupina 3) byly růsty nádorů během 28 dní omezeny na objem přibližně 600 mm3. Kombinace ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 pomocí exprese sTie2 a zaměřování endotelu pomocí L19 scFv-tTF (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibicí růstu nádoru na objem přibližně 250 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně prokazují lepší účinek kombinace zaměřování L19 scFv-tTF na endotel a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor oproti samostatným způsobům ovlivňování.
Přiklad 6
Kombinace funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor a endotelově specifického zaměřování proteinu vyvolávajícího koagulaci je při inhibici růstu nádoru lepší než samostatné způsoby ovlivňování.
Nádory odvozené od buněk A375v/pCEP byly u holých myší indukovány, jak bylo popsáno v příkladu 1. Zvířata užívající sloučeninu I byla po dobu až 28 dní ošetřována denními orálními dávkami ve výši 50 mg/kg inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1—yl]ammonium-hydrogensukcinátu (Wood a kol., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) . Sloučenina II se skládala z fúzního proteinu L19 scFv-tTF, jak byl popsán v příkladu 5. Když nádory dosáhly velikosti přibližně 200 mm3 byla zvířata užívající sloučeninu II ošetřena jednou intravenózní dávkou 20 pg L19 scFv-tTF ve 200 μΐ fyziologického roztoku. Různé způsoby ošetřování jsou popsány v tabulce 6. Zvířata byla z etických důvodů usmrcena, když nádory u skupiny 1 přesáhly objem ve výši přibližně 1000 mm3. Růst nádoru byl stanovován kaliperovým měřením největšího průměru a průměru na něj kolmého.
Tabulka 6
léčebná skupina způsob ošetření
(4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl) fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát (sloučenina I) LI9 scFv-tTF (sloučenina II)
skupina 1: A375v/pCEP - -
skupina 2: A375v/pCEP + -
skupina 3: A375v/pCEP - +
skupina 4: A375v/pCEP + +
Nádory odvozené od kontrolních buněk A375v/pCEP dosáhly během 28 dní (obr. 6) bez ošetření (skupina 1) velikosti
- 34 přibližně 1000 mm3. Samostatné ošetřování inhibitorem VEGF receptorů (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinátem (sloučenina I, léčebná skupina 2) vedlo ke snížení objemů nádorů na přibližně 550 mm3. Nádory ošetřované koagulaci vyvolávajícím L19 scFv-tTF zaměřeným na endotel (sloučenina II, léčebná skupina 3) vyrostly během 28 dní přibližně do velikosti 450 mm3. Kombinace inhibice VEGF receptorové tyrosinkinázy pomocí (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl) fthalazin-l-yl] ammonium-hydrogensukcinátu a zaměřování VEGF receptorového komplexu (sloučenina I + sloučenina II, léčebná skupina 4) vedla k inhibici růstu nádoru na velikost přibližně 200 mm3 během 28 dní.
Tyto výsledky jasně ukazují vyšší účinek kombinace zaměřování L19 scFv-tTF na endotel a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor oproti samostaným způsobům ovlivňování.
Popis vyobrazení
Obr. 1 ukazuje vyšší účinek kombinace ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí specifického tyrosinkinázového inhibitoru a systému angiopoietin/Tie2 receptor pomocí receptorové domény na inhibici růstu nádoru (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 1).
Zkratky mají následující význam:
mock, con. = léčebná skupina1 mock+VEGF-A = léčebná skupina2 sTIE2-cll3 = léčebná skupina3 sTIE2-cll3+VEGF-A = léčebná skupina4
Obr. 2 ukazuje vyšší účinek kombinace VEGF-neutralizace a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor na
inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 2).
Obr. 3 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF/VEGF receptor I prostřednictvím konjugátu scFv-tTF a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 3).
Obr. 4 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování tTF vyvolávajícího koagulaci na komplex VEGF/VEGF receptor I prostřednictvím konjugátu scFv-tTF a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-1-yl]ammonium-hydrogensukcinátu na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 4).
Obr. 5 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování fúzního proteinu L19 scFv-tTF vyvolávajícího koagulaci na endotel a funkčního ovlivňování systému angiopoietin/Tie2 receptor na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 5).
Obr. 6 ukazuje vyšší účinek kombinace zaměřování fúzního proteinu L19 scFv-tTF vyvolávajícího koagulaci na endotel a funkčního ovlivňování systému VEGF/VEGF receptor pomocí inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl ) fthalazin-l-yl ] ammonium-hydrogensukcinátu na inhibici růstu nádoru oproti samostatným způsobům ovlivňování (způsoby ošetřování skupin 1 až 4 jsou uvedeny v tabulce 6).

Claims (22)

1. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
2. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
3. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor nebo jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel.
4. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
5. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
6. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, a obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor.
7. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel jako sloučeninu I, která modulují biologickou funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor, a obsahující jedno či několik činidel jako sloučeninu II, která jsou zaměřena na endotel prostřednictvím jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
8. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jedno či několik činidel, která ovlivňují jak funkci jednoho či několika systémů VEGF/VEGF receptor, tak funkci jednoho či několika systémů angiopoietin/Tie receptor.
9. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že jsou určené pro souběžnou či oddělenou postupnou terapeutickou aplikaci.
10. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I alespoň jedno z činidel ze skupiny zahrnující
a) sloučeniny, které inhibují aktivitu receptorové tyrosinkinázy,
b) sloučeniny, které inhibují vázání ligandů na receptory,
- 64 c) sloučeniny, které inhibuji aktivaci intracelulárnich signálních cest receptoru,
d) sloučeniny, které inhibuji či aktivují expresi ligandu nebo receptoru VEGF či Tie receptorového systému,
e) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor, f) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které jsou zaměřeny na endotel a vyvolávají nekrózu nebo apoptózu.
11. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu II alespoň jedno z činidel ze skupiny zahrnující
g) sloučeniny, které inhibuji aktivitu receptorové tyrosinkinázy,
h) sloučeniny, které inhibuji vázání ligandů na receptory, i) sloučeniny, které inhibuji aktivaci intracelulárnich signálních cest receptorů,
j) sloučeniny, které inhibuji či aktivují expresi ligandu nebo receptoru VEGF či Tie receptorového systému,
k) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které zaměřují cytotoxická činidla nebo činidla vyvolávající koagulaci na endotel prostřednictvím rozpoznávání systémů VEGF/VEGF receptor či angiopoietin/Tie receptor,
1) dodávací systémy, jako jsou protilátky, ligandy, oligonukleotidy či oligopeptidy vázající se s vysokou afinitou, nebo liposomy, které jsou zaměřeny na endotel a vyvolávají nekrózu nebo apoptózu.
- 65
12. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu ze sekvencí číslo 1 až 59.
13. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II sekvenci číslo 34a.
14. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jedno činidlo ze skupiny zahrnující sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF.
15. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II alespoň jednu malou molekulu obecného vzorce I
(I) , ve kterém r znamená 0 až 2, n znamená 0 až 2;
R3 a R4 a) znamenají každý nezávisle jeden na druhém nižší alkylovou skupinu,
b) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce
II p------z)m / (II), ve kterém je vazba zprostředkována dvěma terminálními uhlíkovými atomy, a m znamená 0 až 4; nebo
c) společně tvoří můstek obecného parciálního vzorce III T’N 2 3 (III), ve kterém jeden či dva z členů kruhu Ti,T2,T3,T4 znamenají atom dusíku a každý z dalších znamená skupinu CH, a vazba je zprostředkována atomy Ti a T4;
G znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů; nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, které jsou substituované acyloxyči hydroxyskupinou; skupinu -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-,
-CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2, oxaskupinu (-0-) , thiaskupinu (-S-) nebo iminoskupinu (-NH-),
- 67 A, B, D, E a T nezávisle jeden na druhém znamenají atom dusíku nebo skupinu CH, s tou výhradou, že významu atomu dusíku nenabývají více než tři z těchto substituentů,
Q znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo atom halogenu,
Ri a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
X znamená iminoskupinu, oxaskupinu nebo thiaskupinu;
Y znamená atom vodíku, nesubstituovanou či substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nebo nesubstituovanou či substituovanou cykloalkylovou skupinu; a
Z znamená aminoskupinu, mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, etherifikovanou či esterifikovanou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, esterifikovanou karboxyskupinu, alkanoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-mono- či N,N-disubstituovanou karbamoylovou skupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, merkaptoskupinu, sulfoskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-(nižší)alkyl-thioskupinu, alkyl-fenyl-thioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkyl-sulfinylovou skupinu, alkylfenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenyl-(nižší)alkan-sulfonylovou skupinu nebo alkylfenylsulfonylovou skupinu, přičemž, pokud je zbytků Z více než jeden, tj. m>2, jsou substituenty Z navzájem stejné či odlišné, a přičemž vazby zobrazené šipkou jsou vazby jednoduché či dvojné;
nebo N-oxid uvedené sloučeniny, kde jeden či více atomů dusíku nese atom kyslíku, nebo jejich sůl, nebo/a sloučeninu obecného vzorce vzorce IV ve kterém o
A znamená skupinu =NR ,
W znamená atom kyslíku, atom síry, dva atomy vodíku nebo skupinu =NR8,
Z znamená skupinu =NR10 nebo =N-, -N (R10) - (CH2) q~, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo znamená skupinu obecného vzorce nebo
A, Z a R1 společně tvoří skupinu vzorce
m, n a o znamenají 0 až 3, q znamená 1 až 6,
Raz Rbz Rez Rdz Re a Rf nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu =NR10, nebo/a
Ra nebo/a Rb společně s Rc nebo/a Rd nebo Rc společně s Re nebo/a Rf tvoří vazbu, nebo až dvě z těchto skupin Ra až Rf tvoří můstek každým z až třech uhlíkových atomů s R1 nebo R2,
X znamená skupinu =NR9 nebo =N-,
Y znamená skupinu -(CH2)P, p je celé číslo od 1 do 4,
R1 znamená nesubstituovanou či jedním či více atomy halogenu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, nebo znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou či heteroarylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo tvoří můstek s až třemi kruhovými atomy s Ra až Rf společně s Z nebo R1,
R3 znamená monocyklickou či bicyklickou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo popřípadě substituovaná jedním či více atomy halogenu, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů nebo hydroxyskupinou,
R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo popřípadě substituované jedním či více atomy halogenu, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu vzorce
R8, R9 a R10 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich isomery a soli, nebo/a sloučeninu obecného vzorce V
ve kterém
R1 znamená skupinu
kde
R5 znamená atom chloru, atom bromu nebo skupinu -OCH3,
kde
R7 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru,
F kde
R8 znamená skupinu -CH3, atom fluoru, atom chloru nebo skupinu -CF3,
R4 znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu -CF3, -N=C, -CH3, -0CF3 nebo -CH2OH,
R6 znamená skupinu -CH3 nebo atom chloru,
R2 znamená pyridylovou skupinu nebo skupinu
a
R3 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i její isomery a soli.
16. Farmaceutické kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I nebo/a II (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát.
17. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF, a jako sloučeninu II (4-chlorfenyl)[4-(4-pyri dylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát, sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF, s tou výhradou, že sloučenina I není identická se sloučeninou II.
18. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I (4-chlorfenyl)[4-(4-pyridylmethyl)fthalazin-l-yl]ammonium-hydrogensukcinát a jako sloučeninu II sTie2, mAB 4301-42-35, scFv-tTF nebo/a konjugát L19 scFv-tTF.
19. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I mAB 4301-42-35 a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a konjugát scFv-tTF.
20. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I konjugát scFv-tTF a jako sloučeninu II sTie2 nebo/a mAB 4301-42-35.
21. Farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahují jako sloučeninu I konjugát L19 scFv-tTF a jako sloučeninu II sTie2.
22. Použiti farmaceutických kompozic podle nároku 1 až 21 k přípravě léčiva k léčení nádorů, karcinomů, psoriázy, artritidy, jako revmatoidní artritidy, hemangiomu, angiofibromu, očních chorob, jako diabetické retinopatie, neovaskulárního glaukomu, onemocnění ledvin, jako glomerulonefritidy, diabetické nefropatie, maligní nefrosklerózy, trombotického mikroangiopatického syndromu, transplantačních rejekcí a glomerulopatie, fibrotických onemocnění, jako cirhotických jater, proliferativního onemocnění mesangiálních buněk, arteriosklerózy, poškození nervových tkání, supresi tvorby ascitu u pacientů a supresi VEGF edémů.
CZ2003187A 2000-06-23 2001-06-20 Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor CZ2003187A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00250194A EP1166798A1 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP00250214A EP1166799A1 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003187A3 true CZ2003187A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=26072945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003187A CZ2003187A3 (cs) 2000-06-23 2001-06-20 Kombinace a prostředky, které ovlivňují funkci systémů VEGF/VEGF receptor a angiopoietin/Tie receptor

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20030055006A1 (cs)
EP (2) EP1586333A2 (cs)
JP (1) JP2003535910A (cs)
KR (2) KR20030036238A (cs)
CN (1) CN1479629A (cs)
AT (1) ATE363291T1 (cs)
AU (1) AU784231B2 (cs)
BG (1) BG107396A (cs)
BR (1) BR0111861A (cs)
CA (1) CA2411236A1 (cs)
CY (1) CY1107717T1 (cs)
CZ (1) CZ2003187A3 (cs)
DE (1) DE60128685T2 (cs)
DK (1) DK1292335T3 (cs)
EE (1) EE200200706A (cs)
ES (1) ES2287152T3 (cs)
HR (1) HRP20030041A2 (cs)
HU (1) HUP0302779A3 (cs)
IL (1) IL152794A0 (cs)
ME (1) MEP13708A (cs)
MX (1) MXPA02011897A (cs)
NO (1) NO20026152L (cs)
NZ (1) NZ536196A (cs)
PL (1) PL359653A1 (cs)
PT (1) PT1292335E (cs)
RS (1) RS50249B (cs)
RU (1) RU2292221C2 (cs)
SK (1) SK542003A3 (cs)
WO (1) WO2001097850A2 (cs)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263739B2 (en) 2000-06-02 2012-09-11 Bracco Suisse Sa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
JP5078212B2 (ja) 2000-06-02 2012-11-21 ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法
EP1386004A4 (en) 2001-04-05 2005-02-16 Ribozyme Pharm Inc MODULATION OF GENE EXPRESSION ASSOCIATED WITH INFLAMMATORY PROLIFERATION AND GROWTH OF NEURITIES BY METHODS INVOLVING NUCLEIC ACID
US20050148530A1 (en) 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7517864B2 (en) 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
AU2002314433A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-21 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
EP1432724A4 (en) * 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES
US20050250700A1 (en) * 2002-03-01 2005-11-10 Sato Aaron K KDR and VEGF/KDR binding peptides
US7985402B2 (en) 2002-03-01 2011-07-26 Bracco Suisse Sa Targeting vector-phospholipid conjugates
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
WO2004065621A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7666979B2 (en) 2002-03-01 2010-02-23 Bracco International B.V. Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same
US20060228706A1 (en) * 2002-06-04 2006-10-12 Metabolex, Inc. Methods of diagnosing and treating diabetes and insulin resistance
GB0222276D0 (en) * 2002-09-25 2002-10-30 Inst Of Molecul & Cell Biology Methods
ES2557286T3 (es) 2003-03-03 2016-01-25 Dyax Corp. Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet)
AU2004233043A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of angiopoietin 1 and 2 and their receptor Tie2
CA2535171A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Dyax Corp. Tie1-binding ligands
US7485297B2 (en) * 2003-08-12 2009-02-03 Dyax Corp. Method of inhibition of vascular development using an antibody
US7871610B2 (en) * 2003-08-12 2011-01-18 Dyax Corp. Antibodies to Tie1 ectodomain
ATE452188T1 (de) 2004-02-10 2010-01-15 Sirna Therapeutics Inc Rna-interferenz-vermittelte hemmung der genexpression unter verwendung multifunktioneller sina (short interfering nucleic acid)
US7422741B2 (en) 2004-03-05 2008-09-09 Vegenics Limited VEGFR-3 fusion proteins
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
SI1771474T1 (sl) * 2004-07-20 2010-06-30 Genentech Inc Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba
US8604185B2 (en) 2004-07-20 2013-12-10 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
HUE029170T2 (en) * 2004-07-20 2017-03-28 Genentech Inc Preparations and methods for the use of angiopoietin-like protein 4
US20060105663A1 (en) * 2004-10-04 2006-05-18 Stefan Greulich Polymer assemblies with decorative surfaces
BRPI0518209A (pt) * 2004-10-19 2008-11-04 Amgen Inc agentes de ligação especìficos à angiopoietina-2
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
US8926945B2 (en) 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
EP1962903B1 (en) * 2005-12-15 2013-03-13 MedImmune Limited Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or fltl antagonist for treating cancer
US8101365B2 (en) 2006-01-05 2012-01-24 Genentech, Inc. Anti-EphB4 antibodies and methods using same
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
MX2008012279A (es) * 2006-03-29 2008-10-08 Genentech Inc Diagnostico y tratamientos para tumores.
ES2828739T3 (es) 2006-04-07 2021-05-27 Aerpio Pharmaceuticals Inc Anticuerpos que se unen a la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-beta) y sus usos
AU2007319672B2 (en) * 2006-06-06 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-DLL4 antibodies and methods using same
JP2009539870A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管発生の調節ための組成物および方法
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20080213253A1 (en) * 2007-01-12 2008-09-04 Dyax Corp. Combination therapy for the treatment of cancer
EP2125013A4 (en) * 2007-01-26 2010-04-07 Bioinvent Int Ab DLL4 SIGNALING INHIBITOR AND ITS USES
US10259860B2 (en) * 2007-02-27 2019-04-16 Aprogen Inc. Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CL2008003302A1 (es) 2007-11-09 2009-03-06 Genentech Inc Uso de una proteina de funsion kinasa 1 similar al receptor de activina (alk-1) y fc (alk1.fc) porque sirve para preparar un medicamento contra tumor,cancer o desordenes proliferativos.
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
CA2727792C (en) 2008-03-14 2017-07-25 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu "Initium-Pharm" Antitumoral terpenoid pharmaceutical composition abisilin exhibiting angiogenesis-inhibiting action
EP2321433A2 (en) * 2008-08-29 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostics and treatments for vegf-independent tumors
AU2009303526B2 (en) 2008-10-14 2015-01-15 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
US9221902B2 (en) 2008-11-07 2015-12-29 Fabrus, Inc. Combinatorial antibody libraries and uses thereof
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
BRPI1006897A2 (pt) 2009-07-06 2015-09-08 Akebia Therapeutics Inc compostos, composições e métodos de prevenção da metástase de células cancerosas.
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
CA2780221A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Fabrus Llc Methods for affinity maturation-based antibody optimization
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
MX349293B (es) 2010-11-15 2017-07-21 Five Prime Therapeutics Inc * Tratamiento de cancer con dosis elevadas de proteinas de fusion del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (fgfr1) solubles.
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP3549952A1 (en) 2011-04-20 2019-10-09 Acceleron Pharma Inc. Endoglin polypeptides and uses thereof
CN102250248A (zh) * 2011-06-15 2011-11-23 常州亚当生物技术有限公司 抗vegf/ang2双特异性抗体及其应用
JP2014525412A (ja) 2011-08-17 2014-09-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 難治性腫瘍における血管新生の阻害
EP3415533A1 (en) 2011-08-19 2018-12-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-tie2 antibodies uses thereof
US10316105B2 (en) 2011-08-19 2019-06-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-TIE2 antibodies and uses thereof
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
EP3501536B1 (en) 2011-10-13 2025-12-24 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Treatment of ocular disease
MX363351B (es) 2011-10-13 2019-03-20 Aerpio Therapeutics Inc Un agente de unión a hptp?-ecd para usarse en el tratamiento de síndrome de fuga vascular.
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JP6572201B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-04 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド 眼疾患を処置するための組成物、製剤、および方法
AU2014339898B2 (en) 2013-10-25 2020-07-23 Acceleron Pharma, Inc. Endoglin peptides to treat fibrotic diseases
WO2015138882A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Aerpio Therapeutics, Inc. Hptp-beta inhibitors
SG10201912556VA (en) 2016-07-20 2020-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
CN109863171B (zh) 2016-08-23 2023-08-04 免疫医疗有限公司 抗vegf-a和抗ang2抗体及其用途
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6703020B1 (en) * 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF

Also Published As

Publication number Publication date
MEP13708A (en) 2010-06-10
HUP0302779A2 (hu) 2003-12-29
EP1292335A2 (en) 2003-03-19
CN1479629A (zh) 2004-03-03
ATE363291T1 (de) 2007-06-15
CY1107717T1 (el) 2013-04-18
PT1292335E (pt) 2007-08-13
EP1292335B1 (en) 2007-05-30
JP2003535910A (ja) 2003-12-02
KR20080068151A (ko) 2008-07-22
CA2411236A1 (en) 2001-12-27
HRP20030041A2 (en) 2005-02-28
DE60128685T2 (de) 2009-03-05
US20030055006A1 (en) 2003-03-20
WO2001097850A2 (en) 2001-12-27
SK542003A3 (en) 2003-09-11
EP1586333A2 (en) 2005-10-19
WO2001097850A3 (en) 2002-12-12
DK1292335T3 (da) 2007-09-17
KR20030036238A (ko) 2003-05-09
EE200200706A (et) 2004-06-15
IL152794A0 (en) 2003-06-24
AU8576601A (en) 2002-01-02
DE60128685D1 (de) 2007-07-12
PL359653A1 (en) 2004-08-23
YU97202A (sh) 2006-01-16
RU2292221C2 (ru) 2007-01-27
HUP0302779A3 (en) 2005-12-28
AU784231B2 (en) 2006-02-23
BG107396A (bg) 2003-07-31
MXPA02011897A (es) 2003-04-22
NZ536196A (en) 2006-12-22
ES2287152T3 (es) 2007-12-16
RS50249B (sr) 2009-07-15
BR0111861A (pt) 2003-12-23
NO20026152L (no) 2003-02-21
NO20026152D0 (no) 2002-12-20
US20040147449A1 (en) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU784231B2 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/tie receptor function and their use (II)
KR101682490B1 (ko) Ｎｏｔｃｈ-결합제 및 길항제 및 이들의 사용 방법
KR101660989B1 (ko) 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 발현의 안티센스 조절
Humblet Cetuximab: an IgG1 monoclonal antibody for the treatment of epidermal growth factor receptor-expressing tumours
EP3057990B1 (en) Compositions comprising a combination of a vegf antagonist and an anti-ctla-4 antibody
KR102230620B1 (ko) Ｃｄｈ19 및 ｃｄ3에 대한 항체 작제물
JP6955443B2 (ja) 肺動脈性肺高血圧症の処置に関する方法および組成物
ES2702049T3 (es) Inducción anti-TGF-beta de crecimiento óseo
RU2571220C2 (ru) Способ лечения рака антагонистом dll4 и химиотерапевтическим средством
JP6978409B2 (ja) 抗ｔｆ抗体薬物コンジュゲートの投薬レジメン
JP6464085B2 (ja) 神経膠芽腫の治療のための併用療法
CN107206255A (zh) 利用actrii配体陷阱治疗心血管疾病
WO2018129261A1 (en) Methods and compositions relating to anti-chi3l1 antibody reagents
US20100158905A1 (en) Combination therapy of arthritis with tranilast
CA2513251C (en) Cancer therapy sensitizer
RO123115B1 (ro) Anticorp selectiv pentru un receptor cu afinitate pentru un ligand înrudit cu factorul de necroză tumorală, inductor al apoptozei
CN101160321A (zh) Q3 sparc缺失突变体及其用途
JP2015506961A (ja) Ａｌｋ１アンタゴニストおよび腎細胞癌の治療におけるその使用
Xiao et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment induces blood flow recovery through vascular remodeling in high-fat diet induced diabetic mice
Kurokawa et al. Chondroitin sulfate proteoglycan 4: An attractive target for antibody-based immunotherapy
EP1166798A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
EP1166799A1 (en) Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
HK1063730A (en) Combinations and compositions which interfere with vegf/vegf and angiopoietin/tie receptor function and their use (ii)
WO2024102968A1 (en) Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap)
HK1227888B (en) Compositions comprising a combination of a vegf antagonist and an anti-ctla-4 antibody