CZ20031893A3 - Nový způsob přípravy fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny - Google Patents
Nový způsob přípravy fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031893A3 CZ20031893A3 CZ20031893A CZ20031893A CZ20031893A3 CZ 20031893 A3 CZ20031893 A3 CZ 20031893A3 CZ 20031893 A CZ20031893 A CZ 20031893A CZ 20031893 A CZ20031893 A CZ 20031893A CZ 20031893 A3 CZ20031893 A3 CZ 20031893A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- GJSDIIQKAGOKDJ-NHCUHLMSSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-4-phenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)CN1C(C(C)C)=C(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GJSDIIQKAGOKDJ-NHCUHLMSSA-N 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Chemical group 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- -1 methylethyl Chemical group 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N (R)-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 16
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- DUSGPCRKWKRZMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dioxoheptanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 DUSGPCRKWKRZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- AUZPMUJGZZSMCP-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCOCC1 AUZPMUJGZZSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 4
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVFZXCIIJBHBAA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound NCCC(=O)N1CCOCC1 WVFZXCIIJBHBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCZVLTSJKGKIKC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(=O)N2CCOCC2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RCZVLTSJKGKIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNAFHERIIYTLHK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dioxoheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(=O)CC(=O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JNAFHERIIYTLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical group [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRKGCTGBOBRSMG-QXPUDEPPSA-N methyl (5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)CC(O)CC(=O)OC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IRKGCTGBOBRSMG-QXPUDEPPSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- GCPKKGVOCBYRML-IDCGIGBZSA-N tert-butyl (5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)CC(O)CC(=O)OC(C)(C)C)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GCPKKGVOCBYRML-IDCGIGBZSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- QNMWKGJIZRTANI-FGZHOGPDSA-N (4r,6r)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)CN1C(C(C)C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QNMWKGJIZRTANI-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl]-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SNPBHOICIJUUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRAZCOQCSUZPPO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-morpholin-4-ylpropan-1-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCC(=O)N1CCOCC1 KRAZCOQCSUZPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- BBMGDXMSEFYWLZ-NRFANRHFSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2S)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]ethyl]-4-phenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1OC(=O)C=CC1)CN1C(C(C)C)=C(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 BBMGDXMSEFYWLZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IARPVDARNZSPNE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(CC(CC(CCN1C(=C(C(=C1C(C)C)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F)=O)=O)=O Chemical compound C(C)(C)OC(CC(CC(CCN1C(=C(C(=C1C(C)C)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)F)=O)=O)=O IARPVDARNZSPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYUUVZIEUAESKK-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(=O)CC(=O)CC(=O)N(C)C)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(=O)CC(=O)CC(=O)N(C)C)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NYUUVZIEUAESKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFWWNGNTEQWLLN-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)N.FC1=CC=C(C=C1)C=1N(C(=C(C1C1=CC=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CCC(CC(CC(=O)O)=O)=O Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)N.FC1=CC=C(C=C1)C=1N(C(=C(C1C1=CC=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CCC(CC(CC(=O)O)=O)=O AFWWNGNTEQWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SSYAZFEXSA-N (3r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SSYAZFEXSA-N 0.000 description 1
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDIGAXCLXJXTC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorocycloocta-1,5-diene;ruthenium(2+) Chemical class [Ru+2].ClC1=C(Cl)CCC=CCC1 GFDIGAXCLXJXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QPRMGHKASRLPJP-UHFFFAOYSA-N 12-(5-hydroxy-6-methylpiperidin-2-yl)dodecan-2-one Chemical compound CC1NC(CCCCCCCCCCC(C)=O)CCC1O QPRMGHKASRLPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTFRXHNWUFPRPQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-1-methyl-4-propan-2-ylbenzene;ruthenium(2+) Chemical class [Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C(Cl)=C1Cl UTFRXHNWUFPRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- AHJJPMUXIDEIBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl]-4-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C(=O)C(C)C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AHJJPMUXIDEIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCC(O)CC(O)CC(O)=O PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKSDTJRNSMQKC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxoheptanoic acid Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CC(O)=O OSKSDTJRNSMQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFUCQDQVSPZFP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)-4-phenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound C1COCCN1C(=O)CCN1C(C(C)C)=C(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YSFUCQDQVSPZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPDJRGAOKVFWKD-CBDRRHECSA-N CC(C)C1C=C(C2=CC=CC=C2)C(C(C=C2)=CC=C2F)=CC1(CC[C@H](C[C@H](C1)O)OC1=O)N.OC(C1=CNC=C1)=O Chemical compound CC(C)C1C=C(C2=CC=CC=C2)C(C(C=C2)=CC=C2F)=CC1(CC[C@H](C[C@H](C1)O)OC1=O)N.OC(C1=CNC=C1)=O LPDJRGAOKVFWKD-CBDRRHECSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPQOSAKRHKIHW-UHFFFAOYSA-N Cassin Natural products CC(CCCCCCCCCC1CCC(O)C(C)N1)C(=O)C OGPQOSAKRHKIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(4-methylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJVQCZJJSUHHO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanyl-6-methoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]-diphenylphosphane Chemical compound COC=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C=1C(OC)=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KRJVQCZJJSUHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RISGWAQDANHGGB-UHFFFAOYSA-N [Ru+2].BrC1=C(Br)CCC=CCC1 Chemical class [Ru+2].BrC1=C(Br)CCC=CCC1 RISGWAQDANHGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXMUPKIEHNBNQ-UHFFFAOYSA-J benzene;ruthenium(2+);tetrachloride Chemical compound Cl[Ru]Cl.Cl[Ru]Cl.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 YGXMUPKIEHNBNQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- LXVGWKXRIBOMBO-UHFFFAOYSA-L calcium;2,2-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCC(O)(O)C([O-])=O.CCCCCC(O)(O)C([O-])=O LXVGWKXRIBOMBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HUXQFHGMLXCFNA-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene;ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2].C1CC=CCCC=C1 HUXQFHGMLXCFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N ethyl (3r)-4-cyano-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CC#N LOQFROBMBSKWQY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CXXBPVDOSCOVJU-FICMROCWSA-N ethyl (5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)CC(O)CC(=O)OCC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CXXBPVDOSCOVJU-FICMROCWSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IRKGCTGBOBRSMG-VSGBNLITSA-N methyl (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)OC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IRKGCTGBOBRSMG-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- TUUGXGGDLNDKMA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dioxoheptanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(=O)CC(=O)CC(=O)OC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 TUUGXGGDLNDKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- BFMKBYZEJOQYIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Oblast techniky
Popisuje se vylepšená příprava fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny, při které se methylkyanoacetát převede osmi nebo méně kroky na požadovaný produkt, a také příprava dalších důležitých meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Fenylamid 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny je důležitý meziprodukt přípravy Lipitoru® (atorvastatin vápenatý), což je trihydrát vápenaté soli [R- (R*,R*) ) -2- (4-fluorfenyl) - (3,Ó-dihydroxy-5- (1-methylethyl) 3- fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny (2:1). Uvedená sloučenina je vhodná jako enzymový inhibitor reduktasy 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA reduktasa) a je proto vhodná jako hypolipidemické a/nebo hypocholsterolemické činidlo.
Americký patent 4,681,893 uvádí některé trans-6-(2-(3- nebo
4- karboxamido-substituovaný pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran2-ony jako je (±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl-l- [(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]lH-pyrrol-3-karboxamid.
Americký patent 5,273,995 uvádí (R,R) enantiomer kyseliny s otevřeným kruhem: trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethylen)-N,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran2-yl)ethyl)-IH-pysol-3-karboxamid tj. [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl) - [α,β-dihydroxy-S- (1-methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrrol-l-heptanové kyseliny.
i
Americké patenty 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482;
» 5, 149, 837; 5, 155,251; 5,216,174; 5, 245, 047; 5,248,793;
5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054;
5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,998,633 a
6,087,511 uvádí různé způsoby a klíčové meziprodukty přípravy atorvastatinu.
»
Krystalické formy atorvastatinu vápenatého uvádí americké patenty 5,969,156 a 6,121,461.
Syntézu fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-1Hpyrrol-3-karboxylové kyseliny uvádí americký patent 5,273,995.
V organické syntéze je dobře známá asymetrická redukce β-ketoesterů i β-diketonů. Ale v případě 1,3,5-trikarbonylových systémů dosahuje malých výtěžků a nízké stereoselektivity.
* Nízkou diastereo- a/nebo enantioselektivitu asymetrické hydrogenace u diketoesterů potvrzují např. publikace Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) a Carpentier (Eur. J. Org.
Chem., 1999; 3421). Navíc tento postup podle dosavadního stavu techniky vyžaduje vysoký tlak a dlouhou reakční dobu, což je pro velkovýrobu nevhodné.
My jsme ale překvapivě a neočekávaně zjistili, že diolové estery podle předkládaného vynálezu, estery (R)-7-(2-(4-fluorfenyl) -5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, lze přímo získat z odpovídajících 1,3,5-trikarbonylových prekurzorů ve vysokém stereoselektivním výtěžku, a to za použití mírné a účinné rutheniem katalyzované asymetrické hydrogenační reakce, kdy se použijí chirální neracemické difosfinové ligandy v přítomnosti sekundárního aktivačního činidla, jako je protická kyselina.
Podstata vynálezu k
Předmětem předkládaného vynálezu je tak rychlý a účinný způsob přípravy fenylamidu 5- (4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-fenyl-lHpyrrol-3-karboxylové kyseliny. Předkládaný způsob eliminuje použití drahých chirálních výchozích látek (ethylester (R) 4-kyano-3-hydroxymáselné kyseliny) a nízkoteplotní diastereoselektivní boranovou redukcí. Dále jsme výrazně snížili reakční čas klíčové Paal-Knorrovy kondenzace.
Předkládaný způsob tak vykazuje značné výhody oproti dosavadnímu stavu techniky a je využitelný pro velkovýrobu.
Prvním předmětem podle předkládaného vynálezu je zlepšený způsob přípravy sloučeniny vzorce 13
který zharnuje:
(a) reakci sloučeniny vzorce 1 • · • ·
(1) * kde R je alkylová skupina, aryiová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, k
v rozpouštědle se sloučeninou vzorce (2)
R'-H (2) kde R1 je skupina -XR, kde X je 0,
S nebo Se, nebo R1 je skupina R3-N-R2, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo aryiová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(dUH-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu (CH (R4) CH2) 4-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 2-CH (R4) )-, skupinu (CH (R4) - (CH2) 3-CH (R4) )-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu CH (R4) -CH2-A-CH2CH2-, skupinu -CH (R4) -CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je 0, S nebo N a R je definován výše, za získání sloučeniny vzorce 3
(3) kde R1 je definován definován výše;
s vodíkem v přítomnosti v rozpouštědle za získání (b) reakci sloučeniny vzorce katalyzátoru a silné kyseliny sloučeniny vzorce 4 • · · · · · o
Θ ©/xJk ,
YH3N R1 (4) r
kde Y je atom chloru, bromu, skupina TsO, MsO nebo HS04, a R1 * je definován výše;
(c) reakci sloučeniny vzorce 4 s bází v rozpouštědle a pak přidání sloučeniny vzorce 5
R-CO2H (5) kde R je definován výše, v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 6
O
JI
RO Η.
Θ ©
R1 (6) kde R a R1 jsou definovány výše;
(d) reakci sloučeniny vzorce 6 se sloučeninou vzorce 7 v rozpouštědle vzorce 8
(7) za odstraňování vody a získání sloučeniny
kde R1 je definován výše;
(e) reakci sloučeniny vzorce 8 se sloučeninou vzorce 9
kde M je sodík, lithium, draslík, zinek, hořčík, měď, vápník nebo hliník a R1 je definován výše, v rozpouštědle v přítomnosti silné báze za získání sloučeniny vzorce 10
kde R1 je definován výše;
(f) reakci sloučeniny vzorce 10 s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 11
(g) reakci sloučeniny vzorce 11b
O kde Rla je skupina OH, skupina -XR, kde X je O, S nebo Se, nebo Rla je skupina R3-N-R2, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu — (CH2) 4—z skupinu - (CH2) 5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu -(CH(R4)-(CH2)2~CH(R4))-, skupinu -(CH(R4)(CH2)3-CH(R4) )-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)CH2-A-CH2CH2-, skupinu -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je 0, S nebo N a R je definován výše, v a rozpouštědle v přítomnosti kyseliny, a pak reakci s bází, acylačním činidlem a acylačním katalyzátorem v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 12
(h) reakci sloučeniny vzorce 12 s HO-M v alkoholu vzorce 17 nebo 17b
H0CH2-Aryl (17) nebo HO-Allyl (17b) kde M je sodík, lithium, draslík, zinek, hořčík, měď, vápník nebo hliník;
nebo se sloučeninou vzorce 16 nebo 16b
Μ® θ OCH2-Aiyl(16) nebo Μ® θ O-Allyl(16b) kde M je definován výše v alkoholu vzorce 17 nebo 17b, kde arylová skupina nebo alylová skupina ve sloučenině vzorce 16 nebo 16b a 17 nebo 17b je stejná, v rozpouštědle a pak přidání vodíku v přítomnosti katalyzátoru a kyseliny za získání sloučeniny vzorce 13.
Druhým předmětem předkládaného vynálezu je zlepšený způsob přípravy sloučeniny vzorce 8
kde R1 je definován výše, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 4
Θ © yh3n
R-' (4) kde Y je Cl, Br, skupina TsO, skupina MsO nebo skupina HSO4, a R1 je definován výše, se sloučeninou vzorce 20
R-COy© ©m (20) kde R a M jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce 7
v rozpouštědle za odstranění vody a za získání sloučeniny vzorce 8.
Třetím předmětem předkládaného vynálezu je zlepšený způsob přípravy sloučeniny 13
který zahrnuje (a) reakci sloučenin vzorce 11 s acetalem vzorce 15
R
OR~ (15)
OR
5a kde R5 a R5a jsou nezávisle (stejné nebo různé) pina, ethylová skupina, nebo skupina -(CH2)n~/ methylová skukde n je celé
• · · · · · číslo 2 až 4, a R je definován výše, v rozpouštědle v. přítomnosti kyseliny a pak přidání aldehydu odpovídajícího předchozímu acetalu v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce 14
kde R1 a R jsou definovány výše;
(b) reakci sloučeniny vzorce 14 v nukleofilním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny nebo popřípadě reakci s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a kyseliny v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 13; a (c) alternativně reakci sloučeniny vzorce 11 nebo 11a v nenukleofilním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 13.
Čtvrtým předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce 11b
kde Rla je skupina OH nebo -XR, kde X je O, S nebo Se, nebo Rla je skupina R3-N-R2, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 2-CH(R4) )-, skupinu -(CH(R4)(CH2)3-CH(R4) )-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)CH2-A-CH2CH2-, skupinu -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je 0, S nebo N a R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, který zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny vzorce 10
F
O (10) ·· ·· · · · · kde R1 je definován výše, s jedním molem vodíku v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 18 a/nebo vzorce 18a
(18)
(18a) kde R1 je definován výše; a (b) reakci buď sloučeniny vzorce 18 nebo 18a s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 11b.
Pátým předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 6 o h3n' θ ©
R1 (6) * · · • · · • · · « • · · · • · kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylové skupina, a R1 je skupina XR, kde X je
0, S nebo Se, nebo R1 je skupina R3-N-R2, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4) -CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 2-CH (R4) )-, skupinu -(CH(R4)(CH2) 3-CH(R4) )-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)CH2-A-CH2CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je 0, S nebo N a R je definován výše.
Zejména výhodná je sloučenina vzorce 6, kde R je skupina PhCH2nebo skupina (CH3)3-C- a R1 je skupina
Výhodnější je sloučenina vzorce 6, kde R je skupina PhCH2- a R1 je skupina /~\ —N O \_/
Šestým předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 8 ·· * * · · · · • · » · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · ·
kde R1 je definován výše.
Zejména výhodná je sloučenina vzorce 8, kde R1 je skupina
Sedmým předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
kde R1 je definován výše • · · ·
Zejména výhodná je sloučenina vzorce 10, kde R1 -O-t-butylová skupina, -O-isopropylová skupina, -O-ethylová skupina, —~D
-O-methylová skupina, skupina , nebo skupina ~NMe216
Osmým předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 12
(12).
Devátým předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 18 nebo jej i farmaceuticky přijatelná sůl
kde R1 je definován výše.
Zejména výhodná je sloučenina vzorce 18, kde R1 je -O-t-butylová skupina, -O-isopropylová skupina, -O-ethylová • · · · • · nebo skupina skupina, -O-methylová skupina, skupina
-ΝΜθ2.
Desátým předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 18a nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1 je definován výše.
Zejména výhodná je sloučenina vzorce 18a, kde R1 je -O-t-butylová skupina, -O-isopropylová skupina, -O-ethylová “\~)θ skupina, -O-methylová skupina, skupina nebo skupina -NMe2.
Termín „alkylová skupina je přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina apod.
„Alkoxyskupina a „thioalkoxyskupina je O-alkylová skupina nebo S-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku definovaná výše jako „alkylová skupina.
„Cykloalkylová skupina je nasycený uhlovodíkový kruh obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina apod.
„Arylová skupina je aromatický zbytek, kterým je fenylová skupina, fenylalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná • ·
až 4 substítuenty ze skupiny, kterou tvoří alkylové skupiny definované výše, alkoxyskupiny definované výše, thioalkoxyskupiny definované výše, atomy halogenů, triflnormethylová skupina, dialkylaminoskupiny definované výše u alkylové skupiny, nitroskupina, kyanoskupina, skupiny -C (0)-N(alkyl)2 definované výše u alkylové skupiny, skupiny - (CH2) n2~N (alkyl) 2 kde n2 je celé číslo 1 až 5, a alkylová skupina je definována výše a skupina -(CH2) n2-N-C(0)-alkylová skupina definovaná výše u alkylové skupiny a n2 je definován výše.
„Allylová skupina je uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku číslo 2 a 3 nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substítuenty na atomech uhlíku nesoucích dvojnou vazbu vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo arylová skupina definované výše, a je to například propenylová skupina, 2-butenylová skupina, cinnamylová skupina apod.
„Arylalkylová skupina je aromatický zbytek připojený k alkylové skupině, kde arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány výše, například benzylová skupina, fenylethylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, (4-chlorfenyl)methylová skupina apod.
„Alkalický kov je kov ze skupiny IA periodické tabulky jako například lithium, sodík, draslík apod.
„Kov alkalické zeminy je kov ze skupiny IIA periodické tabulky jako například vápník, barium, stroncium, hořčík apod.
„Heteroarylová skupina je 5- a 6-členný heteroaromatický zbytek, který může být popřípadě anelovaný s benzenovým kruhem obsahujícím 1 až 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří N, 0 a S, jako například heteroaromatický zbytek, kterým je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridinylová skupina,
2- pyrazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina,
3- nebo 4-pyridazinylové skupina, lH-indol-6-ylová skupina, lH-indol-5-ylová skupina, lH-benzimidazol-6-ylová skupina, lH-benzimidazol-5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 2-, 4- nebo
5-imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, nebo 2- nebo 5-thiadiazolylová skupina apod., popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina definovaná výše, alkoxyskupina definovaná výše, thioalkoxyskupina definovaná výše, atom halogenu, trifluormethylová skupina, dialkylaminoskupina definovaná výše u alkylové skupiny, nitroskupina, kyanoskupina, skupina -C(0)-N(alkyl)2 definovaná výše u alkylové skupiny, skupina - (CH2) n2-N (alkyl) 2 kde n2 je celé číslo od 1 do 5 a alkylová skupina je definována výše, a skupina - (CH2) n2-N (alkyl)-C (0)-alkylová skupina definovaná výše u alkylové skupiny a index n2 je definován výše.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli podle předkládaného vynálezu jsou soli anorganických kyselin, jako je chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforitá kaselina apod. a soli netoxických organických kyselin, jako je alifatická mono- a dikarboxylová kyselina, fenyl-substituovaná alkanová kyselina, hydroxyalkanová kyselina, alkandiová kyselina, aromatická kyselina, alifatická a aromatická sulfonová kyselina apod. Těmito solemi jsou tak síran, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulfit, dusičnan, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluoracetát, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, fthalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, methansulfonát apod.
···« · ···· · • · · · · · · • · ······· · · · ·
Patří sem i soli aminokyselin, jako je arginát apod. a glukonát, galakturonát (viz. například Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts, J. of Pharm. Sci., 1977; 66:1).
Kyselé adiční soli uvedených bázických sloučenin se připraví konvenčním spojením volné báze s dostatečným množství požadované kyseliny za vzniku soli. Volnou bázi lze regenerovat spojením soli s bází a konvenční izolaci volné báze. Volné báze se liší od odpovídající soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárním rozpouštědle, ale jinak jsou pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní.
Farmaceuticky přijatelné bázické adiční soli vznikají reakcí s kovy nebo aminy, jako jsou alkalické kovy a kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Příklady kovů použitých jako kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příklady vhodných aminů jsou N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokaín, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz. například Berge S.M. a kol., „Farmaceutical Salts, J. Pharma Sci., 1977; 66:1).
Bázické adiční soli uvedených kyselých sloučenin se připraví konvenční reakcí volné kyselé formy s dostatečným množstvím požadované báze za vzniku soli. Kyselou formu lze regenerovat reakcí soli s kyselinou a izolací volné kyseliny běžným způsobem. Volné kyselé formy se liší od příslušné soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely předkládaného vynálezu ekvivalenty svých volných kyselin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou dále existovat v nesolvatované i solvatované formě včetně hydrátu. Solvatované formy včetně hydrátů jsou obecně ekvivalenty nesolvatovaných forem a patří do podstaty předkládaného vynálezu.
Následuje seznam zkratek:
H2SO4 kyselina sírová
NaOMe methoxid sodný
MeOH methanol
MtBE methyl-t-butylether
GC plynová chromatografie
Pt/C platina na uhlí
Pd/C palladium na uhlí
H2 vodík
HCl chlorovodíková kyselina
Hg rtuť psi libra na čtverečný palec iPrOH (IPA) isopropylalkohol
HPLC kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením NaOH hydroxid sodný
CH2CI2 dichlormethan (methylenchlorid)
DMSO-d6 deuterovaný dimethylsulfoxid
THF tetrahydrofuran
Na2SO4 síran sodný nBuLi n-butyllithium
NaCI chlorid sodný
KOtBu t-butoxid draselný
NaHCO3 hydrogenuhličitan sodný
BnOH benzylalkohol
Pd(OH)2/C hydroxid palladnatý na uhlí
H2O voda
PivOH pivalová kyselina
PhCHO benzaldehyd
PhCH3 toluen
CDC13 deuterovaný chloroform
BnONa benzylát sodný
NH^OH hydroxid amonný
PhCH(OMe)2 dimethylacetal benzaldehydu • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ······· ·· · ·
MsOH methansulfonová kyselina pTsOH para-toluensulfonová kyselina
CSA kafrsulfonová kyselina
Ph fenylová skupina
NaH hydrid sodný
KH hydrid draselný
EtOAc ethylacetát tBuOH (HOtBu) t-butanol
PhCHíCOžH fenyloctová kyselina
NaNH2 amid sodný
KHMDS hexamethyldisilazid draselný
LAH lithiumaluminiumhydrid
Pd/Al2O3 palladium na alumině
APCI chemická ionizace za atmosférického tlaku
ESI elektrosprejová ionizace
DCI přímá chemická ionizace 1H NMR protonová nukleární magnetická resonanční spektroskopie 13C NMR uhlíková nukleární magnetická resonanční spektroskopie BINAP (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl pTol-BINAP (R)-(+)-bis(di-p-tolylfosfino)-1,1'-binaftyl Cl-MeO-BIPHEP [(R)-( + )-5,5'-dichlor-6,6'-dimethoxy[1,1'-bifenyl]-2,2'-diyl]-bis-difenylfosfin C2~TunaPhos [(12aR)-6,7-dihydrodibenzo[e,g][1,4]dioxocin1,12-diyl]-bis-difenylfosfin C4-TunaPhos [(14aR)-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d][1,6]dioxecin-1,14-diyl)-bis-difenylfosfin MeO-BIPHEP [ (1S) - (-) -6, 6'-dimethoxy[1,1'-bifenyl]-2,2'-diyl]bis-difenylfosfin p-cymen 4-isopropyltoluen ee enantiomerní přebytek
HRMS hmotostní spektrometrie s vysokým rozlišením m/z poměr hmotost/náboj tR retenční čas
Způsob podle předkládaného vynálezu je nová, zlepšená, ekono mická a komerčně využitelná metoda přípravy sloučenin vzorce 13
Způsob podle předkládaného vynálezu je popsán ve schématu 1, kdy sloučenina vzorce 1, kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, reaguje se sloučeninou vzorce 2, kde R1 je skupina -XR, kde X je O, S, Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 jsou nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4) -CHZ) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4) )-, skupinu -(CH(R4)(CH2) 3-CH (R4) )Skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)CH2-A-CH2CH2-, skupinu -CH (R4) -CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je definován výše, v rozpouštědle, jako je například methyl-t-butylether apod., za získání sloučeniny vzorce 3, kde R1 je definován výše. Reakce se vhodně provádí se
sloučeninou vzorce 2, kde R1-}! je morfolin, v methyl t butyl etheru.
Sloučenina vzorce 3 reaguje reaguje s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pt/C nebo Pd/C, v přítomnosti silné kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, sírová kyselina apod. (popřípadě se redukce provádí s houbou Ni/NH4OH, kovovými hydridy apod. za získání volné bázické formy sloučeniny vzorce (4)) v rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol apod., za získání sloučeniny vzorce 4, kde Y je Cl, Br, TsO, MsO nebo HSO4 a R1 je definován výše.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti Pt/C, chlorovodíkové kyseliny a vodíku v methanolu.
Sloučenina vzorce 4 reaguje s bází, jako je například methoxid sodný apod., v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, toluen, methyl-t-butylether apod., a v alkoholu, jako je například isopropanol, ethanol, methanol apod., za získání volné báze. Následuje reakce se sloučeninou vzorce 5, kde R je definován výše, v rozpouštědle, jako je například isopropanol, tetahydrofuran apod., za získání sloučeniny vzorce 6, kde R je definován výše. Volná báze sloučeniny vzorce 4 může popřípadě reagovat se sloučeninou vzorce 5 za získání sloučeniny vzorce 6. Reakce se vhodně provádí s methoxidem sodným v methyl-tbutyletheru a methanolu za získání volné báze. Následuje reakce s fenyloctovovou kyselinou v tetrahydrofuranu.
Sloučenina vzorce 6 reaguje se sloučeninou vzorce 7 v rozpouštědle, jako je například a protické, aprotické, polární nebo nepolární rozpouštědlo, například tetrahydrofuran apod., za odstraňování vody pomocí chemického sušidla, jako jsou například molekulární síta apod., nebo pomocí Dean-Starkova nástav-
ce nebo pomocí azeotropické destilace s vhodným rozpouštědlem, jako je například toluen apod., za získání sloučeniny vzorce 8, kde R1 je definován výše. Reakce se vhodně provádí s aktivovanými molekulovými síty 3A v tetrahydrofuranu.
Sloučenina vzorce 8 reaguje se sloučeninou vzorce 9, kde M je sodík, lithium, draslík, zinek, hořčík, měď, vápník nebo hliník a R1 je definován výše, v rozpouštědle, jako je například nereaktivní aprotické rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, toluen apod. v přítomnosti silné báze, jako je například nbutyllithium, hexamethyldisilazid lithný nebo draselný, diisopropylamid lithný apod., za získání sloučeniny vzorce 10, kde R1 je definován výše. Reakce se vhodně provádí se sloučeninou vzorce 9, kde M je sodík, báze je n-butylithium a rozpouštědlo je tetrahydrofuran.
Karbonyly sloučeniny vzorce 10 jsou ve schématu 1 uvedeny v keto formě. Sloučeniny vzorce 10 ale mohou podléhat „ketoenol tautomerii a tak může existovat několik tautomerních forem, které patří do podstaty předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce 10 reaguje s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je například chirální neracemický (II)-difosfinový komplex ruthenia - například rutheniový katalyzátor, jako je oligomer [dichlor-(1,5-cyklooktadien))ruthenia (II) a chirální difosfinový ligand, jako je [(R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl]. V této redukční reakci lze ale použít libovolný chirální neracemický ruthenium (II)/difosfin komplex například rutheniový (II) katalyzátor jako [dibrom(1,5-cyklooktadien)]ruthenium (II) dimer, (bis-(2-methallyl)cyklookta-1,5-dien)ruthenium (II) a [dichlor(p-cymen)] ruthenium (II) dimer apod. Příklady účinných chirálních difosfinových ligandů jsou 2,2'- bis(di-p-tolylfosfino)-1,1'-binaftyl, 2-difenylfosfinomethyl-4-difenylfosfino-1-t-butoxykarbonylpyrrolidin, tricyklo[8.2.2.24,7]hexadeka► * · · · ·
4,6,10,12,13,15-hexaen-5,11-diyl-bis(difenylfosfin)-deriváty,
4,4'-bidibenzofuran-3,3'-diylbis(difenylfosfin) , 6,6'dimethoxy[1,1'-bifenyl]-2,2'-diyl]bis-difenylfosfin, [5,5'dichlor-6, 6'-dimethoxy[1,1'-bifenyl]-2,2'-diyl]-bisdifenylfosfin a 1,2-bis(2,5-dimethylfosfolano)deriváty apod., v rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, isopropanol apod. popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla například dichlormethanu, tetrahydrofuranu, toluenu apod., v přítomnosti kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, Dowex(R) iontově výměnná pryskyřice apod. za získání sloučeniny vzorce 11 nebo sloučeniny vzorce 11a, kde R1 je definován výše. Reakce se vhodně provádí s dichlor(p-cymen)rutheniem(II) dimerem a [(R)-(+)-5,5'-dichlor6,6'-dimethoxy[1,1'-bifenyl]-2,2'-diyl·]-bis-difenylfosfinem v methanolu v přítomnosti bromovodíkové kyseliny.
Sloučenina vzorce 11b, kde Rla je OH, -XR, kde X je O, S nebo Se, nebo Rla je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 jsou nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-< skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu (CH(R4) - (CH2) 2-CH(R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3-CH (R4) )-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-A-CH2CH2-, skupinu CH(R4) -CH2-A-CH2-CH(R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylové skupina, reaguje s kyselinou, jako je například p-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, sírová kyselina, chlorovodík apod. v nenukleofním rozpouštědle, jako je například toluen, acetonitril, dichlormethan, methyl-t-butylether apod., a pak reaguje s bází, jako je například triethylamin, pyridin, diisopropylethylamin apod. a s acylačním činidlem, jako je například ocetanhydrid, benzoylchlorid, benzylchlorformiát apod. v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu za získání sloučeniny vzorce 12. Reakce se vhodně provádí v toluenu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny a pak reakcí s triethylaminem, acetanhydridem a 4-dimethylaminopyridinem v toluenu.
Sloučenina vzorce 12 reaguje s HO-M v alkoholu vzorce 17 nebo 17b, kde M je sodík, lithium, draslík, zinek, hořčík, měď, vápník nebo hliník, nebo se sloučeninou vzorce 16 nebo 16b, kde M je definován výše, v alkoholu vzorce 17 nebo 17b, kde arylová skupina nebo alylová skupina ve sloučenině vzorce 16 nebo 16b a 17 nebo 17b je stejná, ve volitelném pomocném rozpouštědle, jako je například nenukleofilní rozpouštědlo jako aceton, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan apod. Pak následuje adice vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(OH)2/C, Pd/C, Pd/Al2O3 apod. v přítomnosti kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina apod., za získání sloučeniny vzorce 13. Reakce se vhodně provádí s hydroxidem sodným v benzylalkoholu a pak hydrogenací v přítomnosti Pd(OH)2/C a sírové kyseliny.
Způsob podle předkládaného vynálezu v jeho druhém aspektu je uveden ve schématu 2, kdea sloučenina vzorce 4 připravená podle schématu 1 reaguje se sloučeninou vzorce 20, kde R a M jsou definovány výše, a sloučeninou vzorce 7 za odstraňování vody pomocí chemického sušidla, jako jsou například molekulární síta apod. nebo pomocí Dean-Starkova nástavce nebo pomocí azeotropické destilace s vhodným rozpouštědlem, jako je například tetrahydrofuran, toluen apod., za získání sloučeniny vzorce 8, kde R1 je definován výše. Reakce se vhodně provádí se sloučeninou vzorce 20, kde R je skupina PhCH2 a M je sodík, v přítomnosti aktivovaných molekulových sít 3A v tetrahydrofuranu.
• · · · • frfr · frfr frfr • fr · · · · · · frfr · fr*· fr ·«·· fr ··· · · · * · fr · • · · · ···· fr·· frfr ··· fr»·· ·· frfr
Způsob podle předkládaného vynálezu v jeho třetím aspektu je uveden ve schématu 3, kde sloučenina vzorce 11 reaguje s acetalem vzorce 15, kde R5 a R5a jsou nezávisle stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina nebo skupina -(0¾) n~, kde n je celé číslo 2 až 4 a R je definován výše, v přítomnosti kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, pyridinium-p-toluenesulfonát, p-toluensulfonová kyselina apod., v rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan, methyl-t-butylether apod. Pak následuje adice aldehydu odpovídajícího předchozímu acetalu vzorce 15 v přítomnosti silné báze, jako je například nenukleofilní báze například t-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en apod, za získání sloučeniny vzorce 14, kde R1 a R jsou definovány výše. Reakce se vhodně provádí s benzaldehyd-dimethylacetalem v toluenu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny a pak přidáním benzaldehydu a t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu.
Sloučenina vzorce 14 reaguje s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí nebo platina on uhlí apod., v přítomnosti kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina apod., v a rozpouštědle, jako je například toluen, tetrahydrofuran, methyl-t-butylether, ethylacetát apod., a alkoholu, jako je například methanol, ethanol apod., za získání sloučeniny vzorce 13. Reakce se vhodně provádí v toluenu v přítomnosti platiny na uhlí v přítomnosti methanolu a chlorovodíkové kyseliny.
Sloučenina vzorce 14 popřípadě reaguje s kyselinou, jako je například chlorovodíková kyselina, pyridinium-p-toluensulfonát, p-toluensulfonová kyselina apod., v rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan, methyl-t-butylether apod., za získání sloučeniny vzorce 13. Reakce se vhodně pro-
• · · · vádí v methylenchloridu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny.
Alternativně reaguje sloučenina vzorce 11 s kyselinou, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod., v nenukleofilním rozpouštědle, jako je například toluen, acetonitril, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran apod., za získání sloučeniny vzorce 13. Reakce se vhodně provádí v toluenu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny.
Způsob podle předkládaného vynálezu je v jeho čtvrtém aspektu uveden ve schématu 4, kde sloučenina vzorce 10, kde R1 je definován výše, reaguje s jedním molárním ekvivalentem vodíku v přítomnosti katalyzátoru za použití metodiky popsané výše pro konverzi sloučeniny vzorce 10 na sloučeninu vzorce 11 za získání buď sloučeniny vzorce 18 nebo vzorce 18a, kde R1 je defzned výše, nebo jejich směsi. Směs sloučenin vzorce 18 a 18a lze rozdělit běžnými technikami, jako je například chromatografie apod. Směs sloučenin vzorce 18 a 18a se vhodně rozdělí pomocí HPLC.
Sloučenina vzorce 18 nebo 18a nebo jejich směs reaguje s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru popsaného výše u přípravy sloučeniny vzorce 11 za získání sloučeniny vzorce 11b, kde Rla je definován výše. Reakce se vhodně provádí za použití alespoň jednoho ekvivalentu vodíku.
Sloučeninu vzorce 13 lze převést na atorvastatin vápenatý 19 postupem popsaným v americkém patentu 5,273,995 a 5,969,156.
Schéma 3
Schéma 4
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující příklady ilustrují způsoby přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu.
PŘÍKLAD 1
Fenylamid 5-(4-fluorfenyl)-l-[2- ( (2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol3-karboxylové kyseliny
Krok 1: 3-morfolin-4-yl-3-oxopropionitril
OMe
MřBE
Do reaktoru s dusíkovou inertní atmosférou opatřeného zpětným chladičem, přívodem dusíku a mechanickým míchadlem se předloží morfolin (1,2 mol), methyíkyanoacetát (1,0 mol) a MtBE (52 ml). Homogenní roztok se 12 až 18 hodin míchá a zahřívá na 55 °C. Pak se během 15 min přidá MtBE (33 ml), roztok se pomalu ochladí pod 50 °C a začne nukleace. Pak se během 1 hodiny přidá další MtBE (66 ml), roztok se přitom nechá ochladnout na teplotu místnosti. Po přidání MtBE se reakční směs za míchání ochladí na 0 °C. Výsledná sraženina se oddělí filtrací a koláč se promyje MtBE (40 ml). Pevná látka se vysuší ve vakuu při 45 °C, získá se 3~morfolin-4-yl-3-oxo-propíonitril (139 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
m/z (APCI(m+l)) 154,9; výpočet pro C7H10N2O2: 154, 07.
Krok 2: hydrochlorid
3-amino-l-morfolin-4-yl-propan-l-onu
OPt/C, h2
HCI, MeOH
O © II Cl
Do reaktoru s inertní atmosférou se předloží 5% Pt-C (43 g; 58% vodná vlhkost) a pak 3-morfolin-4-yl-3-oxopropionitril (2,8 mol). Pak se přidá roztok MeOH (3,4 1) a 12N HCI (3,08 mol) tak, aby vnitřní teplota dosahovala 25 °C. Nádoba a její obsah se třikrát odplyní dusíkem (350 kPa) a pak třikrát vodíkem (350 kPa) a reakční směs se pak intenzívně míchá 24 hodin při 25 °C za trvalého tlaku vodíku 350 kPa. Tlak vodíku se pak uvolní a nahradí se dusíkem. Reakční směs se filtruje, koláč se pak promyje MeOH (500 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu na objem 1,4 1 a přidá se IPA (2,2 1). Reakční směs se ochladí na 0 °C a filtruje se. Koláč se promyje MtBE (500 ml) a vysuší ve vakuu při 30 °C, získá se hydrochlorid 3-aminol-morfolin-4-yl-propan-l-onu ve formě pevné bílé látky (439 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
2H NMR (400 MHz, DMSO) 2,72 (t, 2Η, J=6,78), 2, 96 (t, 2Η,
J=6,77), 3, 83-3,44 (m, 2H) , 3,52-3,58 (m, 2 H) , 8,08 (šs, 3H) . 13C NMR (100 MHz, DMSO) 168,4, 65, 9, 45, 1, 41,45, 35, 1, 29, 6. volná báze: m/z (APCI (m+l)) 159,2; výpočet Ο7Ηι4Ν2Ο2: 158,11.
Krok 3:
fenylacetát
3-amino-l-morfolin-4-yl-propan-1-onu
Θ X
Cl
i. 25% NaOMe MeOH. Μ*ΒΕ ií. PhCH2CO2H
• · ·
Do reaktoru se předloží hydrochlorid 3-amino-l-morfolin-4-ylpropan-l-onu (765 mmol). Pak se přidá MeOH (380 ml) a směs se 10 min intenzívně míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá MtBE (380 ml) a výsledná suspenze se ochladí na -10 °C a z přikapávací nálevky se pomalu přidá 25% (hmotnostně) MeOH roztoku NaOMe (765 mmol) za udržování vnitřní teploty -10 °C. Výsledná suspenze se intenzívně míchá v atmosféře dusíku a vytemperuje se na 0 °C. Pevné podíly se odstraní filtrací a promyjí MtBE (50 ml) . Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní ve vakuu za získání volné báze ve formě surového oleje, který se převede do MtBE (600 ml). Směs se za intenzivního míchání ochladí na 0 °C a pomalu se přidá fenyl octová kyselina (765 mmol) jako roztok v MtBE (300 ml) . Reakční směs se po přidání ještě 10 min míchá, produkt se sráží z roztoku, oddělí se filtrací, promyje se MtBE (100 ml) a vysuší ve vakuu při teplotě do 40 °C, získá se fenylacetát 3-amino-l-morfolin4-yl-propan-l-onu (191 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě krystalizuje z MtBE.
| TH NMR | (400 | MHz, DMSO) | 2,55 (t, 2H, J=6,78), |
| J=6,78) | 3, 62 | (t, 2H), 3, | 42 (t, 2 H), 6,22 (šs, |
| (m, 5H) | • | ||
| 13C NMR | (100 | MHz, DMSO) | 174,2, 169,0, 138,2, |
| 125,5, | 66, 0, | 45, 2, 44, 4, | 41,4, 35,7, 31,6. |
Krok 4: fenylamid 5-(4-fluorfenyl-2-isopropyl-l-(3-morfolin4-yl-3-oxopropyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny
METODA A
Do reaktoru opatřeného zpětným chladičem a Soxhletovým extraktorem obsahujícím čerstvě aktivovaná molekulová síta 3A (4-8 mesh; 97,2 g) se v atmosféře dusíku předloží fenylacetát
3- amino-l-morfolin-4-ylpropan-l-onu (765 mmol) a fenylamid 2-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-fenylethyl]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (450 mmol). Pak se přidá THF (360 ml) a výsledný roztok se 24 hodin intenzívně míchá a zahřívá k varu, během kterých se začne srážet produkt. Pak se přidá polonasycený vodný roztok NaHCO3 (100 ml) a reakční směs se ochladí za míchání na 0 °C. Pak se přidá MtBE (100 ml) a pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se destilovanou vodou (100 ml) a MtBE (2 x 100 ml), oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě do 50 °C. Získá se fenylamid 5-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l-(3-morfolin4- yl-3-oxo-propyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky (194 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
m/z (APCI (m-l)) 538,2; (APCI (m+l) 540,2; výpočet C33H34FN3O3:
539,26.
METODA Β
Do reaktoru opatřeného vhodným zpětným chladičem a Soxhletovým extraktorem obsahujícícm čerstvě aktivovaná 3A molekulová síta (4-8 mesh; 36 g) se v atmosféře dusíku předloží hydrochlorid 3-amino-l-morfolin-4-ylpropan-l-onu (170 mmol), fenyloctan sodný (170 mmol) a fenylamid 2-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxo1 —fenylethyl]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (100 mmol). Pak se přidá THF (150 ml) a výsledný roztok se 24 hodin intenzívně míchá a zahřívá k varu, během kterých se začně srážet produkt. Pak se pomalu přidá vodný NaHCO3 (100 ml) a reakční směs se za míchání ochladí na 0 °C. Pak se přidá MtBE (100 ml) a pevná žlutá látka se oddělí filtrací, promyje se destilovanou vodou (15 ml) a MtBE (2 x 15 ml), oddělí a vysuší ve vakuu při teplotě do 50 °C za získání fenylamidu 5-(4-fluorfenyl) 2- isopropyl-1-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-4-fenyl-lH-pyrrol3- karboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky (42,1 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
m/z (APCI(m-l)) 538,2; (APCI (m+l) 540,2; výpočet pro C33H34FN3O3
539,26.
METODA C Ne'A>M.
i) morpholin , MeOH ii) PVC, Hz. HCI MeOH iii) NaOMe, MeOH/M’BE
Do reaktoru opatřeného zpětným chladičem a mechanickým míchadlem se v atmosféře dusíku předloží morfolin (1,2 mol), methylkyanoacetát (1,0 mol) a MtBE (52 ml) . Homogenní roztok se 12 až 18 hodin míchá a zahřívá na teplotu 55 °C. Pak se během 15 minut přidá MtBE (33 ml) a roztok se pomalu ochladí pod 50 °C, dokud nezačne nukleace. Pak se během 1 hodiny přidá MtBE (66 ml) a během této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Po přidání MtBE se reakční směs za míchání ochladí na teplotu 0 °C. Výsledná sraženina se oddělí filtrací a koláč se promyje MtBE (40 ml). Surový 3-morfolin-4-yl3-oxopropionitril se rozpustí v MeOH (2 1) a roztok se převede dusíkem naplněného reaktoru, kam byla přeložena 5% Pt-C (55 g; 58 % vodní vlhkosti). Pak se přidá HCI (12N; 1,1 mol) tak, aby vnitřní teplota dosahovala teplotu 25 °C. Nádoba a její obsah se třikrát odplyní dusíkem (350 kPa). Atmosféra se vymění za vodík (třikrát 350 kPa) a reakční směs se 24 hodin intenzívně míchá při 25 °C za trvalého tlaku vodíku (350 kPa) . Vodík se pak nahradí dusíkem a reakční směs se filtruje, koláč se promyje MeOH (500 ml) . Filtrát se zahustí a suspenduje v IPA (100 ml) . Suspenze se ochladí na 0 °C a filtruje se. Koláč se promyje chladným (0 °C) IPA (75 ml) a suspenduje v MeOH (500 ml) a MtBE (500 ml) . Suspenze se za míchání ochladí na -
°C a po kapkách se přidá 25% (hmotnostně) roztok NaOMe v MeOH (1 mol) tak, aby interní teplota nepřesáhla dosahovala 5 °C. Výsledná suspenze se filtruje za získání čirého roztoku volné báze. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání surového oleje, který se převede do THF (450 ml) a ochladí na 0 °C. Tento roztok se v atmosféře dusíku převede do reaktoru, který obsahuje fenyloctovou kyselinu (1,0 mol) a fenylamid
2- [2-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-fenyl-ethyl]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (590 mmol). Reaktor se opatří zpětným chladičem a Soxhletovým extraktorem obsahujícím čerstvě aktivovaná 3A molekulová síta (4-8 mesh; 125 g) . Výsledný roztok se 24 hodin míchá a zahřívá k varu v atmosféře dusíku, v té době se začne srážet produkt. Pak se pomalu přidá polonasycený vodný NaHCCb (130 ml) a reakční směs se za míchání ochladí na 0 °C. Pak se přidá MtBE (130 ml) a pevný podíl se oddělí filtrací a promyje destilovanou vodou (130 ml) a MtBE (2 x 130 ml) a vysuší ve vakuu při teplotě do 50 °C za získání fenylamidu
5-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l- (3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky (223 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
m/z (APCI (m-l)) 538,2; (APCI (m+l) 540,2; výpočet pro C33H34FN3O3
539,26.
Krok 5: ethylester 7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny
Do suchého dusíkem naplněného reaktoru se předloží hydrid sodný (300 mmol) . Pak se přidá bezvodý THF (150 ml) a výsledná směs se ochladí v atmosféře dusíku na -20 °C. Pak se přidá ethylacetoacetát (307 mmol) tak, že vnitřní teplota nepřesáhne -10 °C. Pak se přidá THF (30 ml) a výsledný roztok se 45 min míchá při teplotě do -10 °C a pak se ochladí na -18 °C a přidá se 10,0M roztok n-BuLi v hexanu (300 mmol) tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla -4 °C. Pak se přidá THF (30 ml) a výsledný oranžový roztok se míchá 90 min při -4 °C. Roztok se pak opět ochladí na -25 °C a k roztoku dienolátu se přidá fenylamid
5-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l- (3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)4-fenyl-lH-pynol-3-karboxylové kyseliny (74 mmol) a výsledný roztok se 20 hodin míchá pří -23 °C. Reakční směs se nalije do směsí 18% vodné HCl (898 mmol) a MtBE (20 ml) tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla -2 °C. Reaktor a převodový systém se promyje THF (30 ml), který se přidá do reakční směsi. Dvoufázový roztok se pak za míchání vytemperuje na 20 °C. Směs se převede do dělící nálevky, fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (33 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (33 ml) . Všechny vodné vrstvy se extrahují MtBE (40 ml) . Organické vrstvy se spojí a zahustí ve vakuu při vnitřní teplotě do 60 °C. K surovému oleji se přidá EtOH (24 ml) a směs se znovu zahustí ve vakuu. Pak se hned přidá EtOH (330 ml) a voda (33 ml) a roztok produktu se nechá stát 14 hodin při teplotě do 10 °. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje se chladným
20% vodným EtOH (100 ml) a vysuší ve vakuu za získání ethylesteru 7- [2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny (35,6 g) ve formě pevné bílé látky. Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě sráží ze směsi IPA/H20.
HRMS m/z (ESI(m-l)) 581,2463; výpočet pro C35H35FN2O5 582,2530.
Stejným postupem jako v kroku 5, METODA A se náhradou ethylacetoacetátu vhodným esterem nebo amidem acetoctové kyseliny získají následující sloučeniny:
t-butylester 7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny,
HRMS m/z (ESI(m-l)) 609,2772; APCI(m+l) 611,3; výpočet pro C37H39FN2O5 610,2 843;
isopropylester 7-[2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny, m/z (DCI (m+l) ) 597; výpočet pro C36H37FN2O5 596,27;
methylester 7-[2-(4-fluorfenylj-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny, m/z (DCI (m+l)) 569; výpočet pro C34H33FN2O5 568,24.
morfolinamid 7-[2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny,
HRMS m/z (ESI(m-l)) 622, 2715; výpočet pro C37H38FN3O5 623,2795.
N,N-dimethylamid 7- [2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny, m/z (DCI (m+l)) 582; výpočet pro C35H36FN3O4 581,27.
METODA Β t-Butylester 7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5- dioxoheptanové kyseliny
Do reaktoru s dusíkovou atmosférou se předloží sodná sůl t-butylacetoacetátu (100 mmol), přidá se bezvodý toluen (71,5 ml) a THF (8,2 ml, 101 mmol) a výsledný roztok se ochladí za pozitivního tlaku dusíku na -10 °C. Pak se přidá 10M hexanový roztok n-BuLi (104 mmol) tak, že vnitřní teplota nepřekročí 1 °C. Výsledný roztok se po přidání míchá ještě 20 až 30 min a teplota se sníží na -6 °C. Mezitím se do dalšího reaktoru s dusíkovou atmosférou předloží fenylamid 5-( 4-fluorfenyl)2- isopropyl-l-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-4-fenyl-lH-pyrrol3- karboxylové kyseliny (25 mmol). Pak s epři teplotě místnosti přidá bezvodý THF (50 ml) a výsledná suspenze se ochladí na -10 °C a míchá se 90 min. Do suspenze morfolinamidu se přidá roztok dienolátu tak, že se vnitřní teplota udržuje na -5 °C. Po přidání se suspenze 2 hodiny míchá při -5 °C. Pak se za intenzivního míchání přidá voda (35 ml) tak, že interní reakční teplota nepřesáhne 0 °C. Pak se přidá koncentrovaná 37% chlorovodíková kyselina (19,0 ml, 229 mmol) tak, že interní reakční teplota nepřesáhne 0 °C. Dvouvrstvá reakční směs se pak vakuově destiluje za odstranění více než 50 organických rozpouštědel. Destilace se zastaví a spodní vodná vrstva se odloží. Ke zbytku se přidá voda (55 ml) a vakuová destilace pokračuje do odstranění většiny organického podílu. Pozn.: před za-
Šátkem destilace je vhodné odpustit většinu vodné vrstvy. Pak se přidá IPA (100 ml) a pak voda (100 ml) a směs se míchá 6 hodin za ztuhnutí produktu. Pevný produkt se oddělí filtrací, koláč se promyje směsí 1:1 IPA:H2O a pak se vysuší ve vakuu při 35 °C za získání t-butylesteru 7-[2-(4-fluorfenyl)5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]3,5-dioxoheptanové kyseliny (14,1 g) ve formě pevné bílé látky. Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě krystalizuje z toluenu.
HRMS m/z (ESI(m-l)) 609,2772; APCI(m+l) 611,3; výpočet pro
C37H39FN2O5 610,2843.
Analogickým postupem jako v kroku 5, METODA B, se náhradou sodné soli t-butylacetoacetátu sodnou solí příslušného esteru nebo amidu acetoctové kyseliny připraví následující sloučeniny:
ethylester 7-[2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-ylJ-3,5-dioxoheptanové kyseliny,
HRMS m/z (ESI (m-l)) 581,2463; výpočet pro C35H35FN2O5 582,2530;
isopropylester 7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny; m/z (DCI(m+l)) 597; výpočet pro C36H37FN2O5 596,27.
methylester 7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dioxoheptanové kyseliny, m/z (DCI(m+l)) 569; výpočet pro C34H33FN2O5 568,24.
morfolinamid 7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny,
HRMS m/z (ESI (m-l)) 622,2715; výpočet pro C37H38FN3O5 623,2795.
N,N-dimethylamid 7- [2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny, ··· · · · · ♦ • · · · · · «··· · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· m/z (DCI(m+l)) 582; výpočet pro C35H36FN3O4 581,27.
Krok 6: methylester (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny
METODA A
Do reaktoru s dusíkovou atmosférou se předloží ethylester 7 - [2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3, 5-dioxoheptanové kyseliny (100,0 mmol) a MeOH (250 ml) . Výsledná suspenza se míchá a zahřívá na 55 °C za získání homogenního roztoku. Nádoba a její obsah se 3x odplyní 350 kPa argonu. Za stálého přívodu argonu se přidá 1M methanolický HBr (7,0 mmol) a katalyzátor RuC12 (DMF) n[ (R) ClMeO-BIPHEP)] (0,5 mmol) a reaktor se opět odplyní 350 kPa argonu. Atmosféra se třikrát vymění za 350 kPa vodíku a reakční směs se intenzívně míchá při 65 °C za stálého tlaku vodíku (350 kPa), dokud neskončí jeho spotřeba. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a atmosféra vodíku se nahradí dusíkem. Surový MeOH roztok methylesteru (5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5dihydroxyheptanové kyseliny se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát-heptan.
HPLC analýza (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30 °C; 254 nm:
CH3CN/H2O, 60:40 (0-22 min) až 100:0 (27-37 min) až 60:40) zjištěný poměr syn:anti 1:1,5. Chirální HPLC analýza (Chiral cel OD-H kolona; 5 % EtOH v hexanu; tR(3R, 5R)=23,1 min./ tR(3R, 5S)=18,0 min/ tR(3S, 5S)=24,8 min./ t„(3S, SR) =19, 9min.) zjištěný enantiomerní přebytek na C-5 >98 % ve prospěch konfigurace (R) .
m/z (DCI(m+l)) 573; výpočet pro C34H37FN2OS 572,27.
Analogickým postupem jako v kroku 6, METODA A, se za použití jiného alkoholického rozpouštědla místa MeOH získají například následující sloučeniny:
ethylester (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, m/z (DCI(m+l)) 587; výpočet pro C35H39FN2O5 586,28, chirální HPLC analýza (Chiralcel OD-H kolona; 5 % EtOH:hexan; tR(3R,SR) =17,6 min./tR(3R, SS) =14,7 min./tR (3S, SS) = 20,9 min./tR (3S, SR) = 15,9 min.), zjištěný enantiomerní přebytek na C-5 >98 % ve prospěch konfigurace (R);
isopropylester (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, m/z (DCI(m+l)) 601; výpočet pro C36H41FN2O5 600,30.
Postupem analogickým ke kroku 6, METODA A, se za použití příslušného esteru nebo amidu z kroku 5 v nenukleofilním/nekoordinačním rozpouštědle (např. toluen) místo MeOH a s octovou kyselinou místo HBr dá předejít transesterifikaci a získat například následující sloučeniny:
t-butylester (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, m/z (APCI (m+l)) 615,3; výpočet pro C37H43FN2O5 614,32;
morfolinamid (SR)-7-[2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, m/z (APCI (m-l+HCO2H) ) 627,3; výpočet pro C37H42FN30s 627, 31;
N,N-dimethylamid (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, m/z (APCI (m+l)) 58 6; výpočet pro C35H4OFN3O4 585, 30.
V postupu kroku 6, METODA A, lze s použitím alternativních Ru (II)-chirálních difosfinových komplexů místo RuC12 (DMF) n ( (R)Cl-MeO-BIPHEP)) získat identické produkty s různým énantiomerním přebytkem na C-5. Například redukci ethylesteru 7-(2-(4fluorfenyl)-5-isopropyi-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)3, 5-dioxoheptanové kyseliny na methylester (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl) -5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]3,5-dihydroxyheptanové kyseliny lze provést takto:
RuC12(DMF)n[(R)-(+)BINAP] komplex poskytne produkt s 90% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuC12 (DMF)n[(R-( + )-pTol-BINAP] komplex poskytne produkt S 91% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuC12 (DMF)n[(R-( + )-C4-TunaPhos] komplex poskytne produkt s 93% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuC12 (DMF)n[(R-( + )-C2-TunaPhos] komplex poskytne produkt s 98% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuC12 (DMF)n[(S-(-)-MeO-BIPHEP] komplex poskytne produkt s 95% ee (pro (S) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuC12[(R) -( + )-Cl-MeO-BIPHEP] (NEt3) n komplex poskytne produkt s
98% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuCl2[ (R) - (+)-BINAP] (NEt3)n komplex poskytne produkt s 91% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
RuCl2 [(R)-( + )-pTol-BINAP] (NEt3)n komplex poskytne produkt s 91% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
[Ru (TFA) 2 ( (R)-( + )-Cl-MeO-BIPHEP)]n komplex poskytne produkt s 98% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
[Ru(TFA) 2((R) -( + )-BINAP)n komplex poskytne produkt s 90% ee (pro (R) konfiguraci) na C-5 podle chirální HPLC analýzy.
METODA B
Do tlakového reaktoru s dusíkovou atmosférou se předloží dimer benzenruthenium(II)chloridu (11 mg) a (R)--( +)-C2-TunaPhos (26 mg). Reaktor se odplyní dusíkem a stříkačkou se přidá dusíkem odplyněný MeOH (1,0 ml). Výsledná směs se důkladně odplyní dusíkem a míchá 30 min při teplotě 25 °C. Pak se stříkačkou přidá dusíkem odplyněný roztok t-butylesteru
7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dioxoheptanové kyseliny (0,5 g) v MeOH (4,5 ml) a výsledná směs se 30 min míchá v atmosféře dusíku při 60 °C. Roztok se pak 22 hodin míchá při 60 °C v atmosféře vodíku (420 kPa) . Reakční se ochladí na teplotu místnosti za nahrazení atmosféry dusíkem. Surový MeOH roztok methylesteru (5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetátheptan.
• · « · • · · « *
HPLC analýza (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30 °C; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0-22 min.) až 100:0 (27-37 min.) až 60:40), zjištěný poměr syn:antí 1:1,4.
Chirální HPLC analýza (Chiralcel OD-H kolona; 5 % EtOH v hexanu; tR(3R,5R) = 23,1 min./tR(3R, 5S) =18,0 min./tR(3S, 5S) = 24,8 min./tR(3S, 5R) =19,9 min.), zjištěný enantiomerní přebytek na C-5 >97 % pro (R) konfiguraci.
m/z (DCI(m+l)) 573; výpočet pro C34H3tFN2O5 572,27 .
Krok 7: fenylamid 5-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l-[2-((S)6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-4-fenyl-lH-pyrrol3-karboxylové kyseliny
Do vhodného dusíkem naplněného reaktoru se předloží KOH (110,0 mmol) a voda (300 ml) . Do tohoto intenzívně míchaného roztoku se přidá surový roztok (z kroku 6) methylesteru (5R)7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, (cca. 100 mmol, >98 % ee) v MeOH (250 ml) . Směs se zahřívá v atmosféře dusíku na vnitřní teplotu 85 °C. Během této doby se MeOH odstraní destilací. Výsledná reakční směs se nechá ochladnout na 45 °C, promyje se MtBE (2x150 ml) a MtBE fáze se oddělí a odloží. Do vodné fáze s teplotu 45 °C se přidá toluen (125 ml) a pak pomalu 6N HC1 (20 ml). Dvoufázová směs se míchá 10 minut a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje druhým β · • · · ·
podílem toluenu (125 ml) a odloží se. Spojené organické vrstvy se zahřívají k varu v dusíkové atmosféře. Během této doby se oddělí 130 ml destilátu, který se odloží. Výsledný roztok se ochladí na 60 °C a postupně se přidá NEt3 (140 mmol) , DIMAP (2,0 mmol) a Ac20 (70,0 mmol) ta, že se interní teplota udržuje na 55 °C až 65 °C. Tento roztok se míchá 1,5 h při 60 °C. Směs se ochladí na 50 °C a pomalu se přidá HC1 (100 ml). Dvoufázová směs se míchá 10 minut, fáze se oddělí a vodná fáze se odloží. Organická fáze se promyje druhým podílem IN HC1 (100 ml) a vodou (100 ml) za udržování teploty na 45 °C až 55 °C. Toluenový roztok se zředí Bu2O (200 mi) a výsledný roztok se za míchání pomalu ochladí na 0 °C. Výsledná pevná látka se oddělí na filtrační nálevce a vysuší ve vakuu za získání fenylamidu
5- (4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l-[2-((S)-6-oxo-3,6-dihydro-2Hpyran-2-yl)-ethyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny ve formě šedobílé pevné látky (34,4 g) . Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě sráží ze směsi IPA/H20.
m/z (DCI (m+l) ) 523; výpočet pro C33H3iFN2O3 522,23.
Chirální HPLC analýza (kolona Chiralpak AD; 1 ml/min; 30 °C; 254 nm; 10 % IPA:hexan; tR(R) =18 min, tR(S) =16 min.), zjištěný enantiomerní přebytek >98 % pro (R) konfiguraci.
Krok 8: fenylamid 5-(4-fluorfenyl-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy6- oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lHpyrrol-3-karboxylové kyseliny
METODA A
Do reaktoru s argonovou atmosférou se předloží fenylamid
5-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l-[2-((S)-6-oxo-3,6-dihydro-2Hpyran-2-yl)-ethyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny (0,020 mol, >99 % ee) a benzylalkohol (52 ml). Reakční směs se ochladí na -10 °C a přidá se NaOH (0, 040 mol) . Směs se míchá 19 hodin při -10 °C ra pak se rozloží 37% HCl (0, 042 mol) a zředí vodou (25 ml) a toluenem (25 ml). Směs se vytemperuje na teplotu místnosti spodní vodná vrstva se oddělí, horní organická vrstva se spojí s 20% Pd(OH)2/C (1,0 g) a H2SO4 (0,01 mol) a 16 hodin se hydrogenuje 350 kPa vodíku při teplotě 50 °C. Reakční směs se zahřeje na 50 °C a filtruje přes křemelinu. Reaktor a koláč katalyzátoru se promyje horkým toluenem (10 ml) . Spodní vodná vrstva se odloží, horní organická vrstva se promyje teplým roztokem vodné HCl (0,16 g, 37% HCl v 25 ml horké vody) a 2,5 h se zahřívá k varu v atmosféře argonu, voda
se azeotropicky odstraňuje. Reakční směs se ochladí na 65 °C a očkuje se fenylamidem 5-(4-fluorfenyl)-l-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lHpyrrol-3-karboxylové kyseliny. Po 2 hodinách se reakční směs pomalu ochladí na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se ochladí na 0 °C, produkt se oddělí a promyje chladným toluenem (25 ml). Výsledná pevná látka se rozpustí v horkém toluenu (95 ml) a ochladí na 65 °C, tato teplota se udržuje 2 hodiny. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a pak dále na 0 °C. Produkt se oddělí, promyje se chladným toluenem (25 ml) a vysuší ve vakuu při 70 °C přes noc za získání fenylamidu
5-(4-fluorfenyl)-1-[2- ( (2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny (8,4 g) ve formě pevné bílé látky.
HPLC analýza (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30 °C; 254 nm:
CH3CN/H2O, 60:40 (0-22 min.) až 100:0 (27-37 min.) až 60:40), zjištěný poměr anti:syn >99:1.
Chirální HPLC analýza (Chiralcel OF; 1 ml/min; 60 °C; 254 nm; 20 % IPA:hexan; tK(3R,SR) = 26 min./tR(3R, 5S) =59 min./tR (3S, 5S) = 33 min./ tR(3S,5R) = 37 min.), zjištěný enantiomerní přebytek na C-5 >99 % pro konfiguraci (R).
m/z (DCI(m+l)) 541; výpočet pro C33H33FN2O4 540,24.
V postupu kroku 8, METODA A, lze místo benzylalkoholu použít substituovaný benzylalkohol (např. p-methoxybenzylalkohol) za získání substituovaných sloučenin., • · · · · *
METODA Β
Do reaktoru s argonovou atmosférou se předloží fenylamid
5-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-l-[2-((S)-β-οχο-3, 6-dihydro-2Ht pyran-2-yl)-ethyl]-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny (19,1 mmol, >99 % ee) a allylalkohol (50 ml). Reakční směs se ochladí na -5 °C a přidá se LiOH (38,2 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při -5 °C a pak se rozloží 37% HCI (42 mmol) a toluenem (125 ml). Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, zahustí se na objem 75 ml a přidá se toluen (50 ml). Reakční se destilací zahustí na surový olej, který stáním tuhne. Surový zbytek se převede do DME (340 ml). K tomuto roztoku se přidá deionizovaná voda (20 ml), p-toluensulfonová kyselina (2,25 g) a 5% Pd/C (11 g; s 50 % vodní vlhkosti). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá na 45 °C v atmosféře dusíku a dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se filtruje za odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se převede do to• · »« * » luenu (50 ml), přidá se voda (75 ml) a KOH (950 mg) a reakční směs se zahřívá to 65 °C, přičemž se oddělí vrstvy. Vodná fáze se promyje toluenem (25 ml) při 65 °C a spojené toluenové vrstvy se odloží. K vodné fází se přidá toluen (50 ml) a pak 6N HCl (3,8 ml) . Směs se 5 min intenzívně míchá při 65 °C a fáze se pak oddělí. Toluenová fáze se 2,5 h zahřívá k varu v atmosféře argonu, voda se odstraňuje azeotropicky. Reakční směs se ochladí na 65 °C a očkuje fenylamidem
5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol·-3-karboxylové kyseliny. Po 2 hodinách se reakční směs nechá pomalu ochladnout na teplotu místnosti, výsledná suspenze se ochladí na 0 °C a produkt se oddělí a promyje chladným toluenem (25 ml) . Výsledná pevná látka se rozpustí v horkém toluenu (95 ml) a ochladí 65 °C a při této teplotě se ponechá 2 hodiny. Reakční směs se pak pomalu ochladí na teplotu místnosti a dále se ochladí na 0 °C. Produkt se oddělí, promyje se chladným toluenem (25 ml) a vysuší ve vakuu při 70 °C přes noc za získání fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol3-karboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky.
HPLC analýza (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30 °C; 254 nm:
CH3CN/H2O, 60:40 (0-22 min) až 100:0 (27-37 min) až 60:40), zjištěný poměr anti:syn >99:1.
Chirální HPLC analýza (ChiralCel OF; 1 ml/min; 60 °C; 254 nm; 20 % IPAzhexan; tK(3R,SR) =26 min, tR(3R,5S) =59 min, tR(3S,5S) =33 min, tR(3S,5R) = 37 min.), zjištěný enantiomerní přebytek na C-5 >99 % pro konfiguraci (R).
m/z (DCI(m+l)) 541; výpočet pro C33H33FN2O.j 540,24.
Pokud se v postupu kroku 8, METODA B, místo allylalkoholu použijí deriváty allylalkoholu (např. krotylalkohol), lze získat i další deriváty produktu.
METODA C
PRACOVNÍ POSTUP A
Do reaktoru s dusíkovou atmosférou se předloží t-butylester (5R)-7-(2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (10,0 mmol), dimethylacetal benzaldehydu (44,0 mmol), toluen (40 ml) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (1,0 mmol). Reakční směs se 20 h intenzívně míchá ve vakuu (nebo do konce reakce indikovaného HPLC). Roztok se ochladí v dusíkové atmosféře na -5 °C a ve třech stejných podílech se přidá 1M THF roztok KOtBu (9,0 mmol) vždy po 30 až 45 min. Výsledný roztok se míchá dalších 12 až 14 hodin při 0 °C. Reakční směs se rozloží pomalým přidáním IN HC1 (10 ml) . Výsledná dvoufázová směs se vytemperuje na 15 °C a převede se do dělící nálevky, vodná fáze se odstraní a odloží. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým (25 g) , filtruje a zahustí ve vakuu za získání surového oleje. Tento materiál se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo se popřípadě sráží ze směsi ether/hexan.
m/z (APCI (m+l)) 703, 4; výpočet pro C44H47FN2O5 702, 35.
·»» * ···· « » · 9 ► ···· · • · »· «·»· ··· ··· ··»· *· ··
Analogickým postupem jako v kroku 8, METODA, pracovní postup A, se použitím příslušného esteru z kroku 6 místo t-butylesteru (5R)-Ί-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny získají například následující sloučeniny:
methylester ((4R,6R)-6-{2-(2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-ethyl}-2~fenyl[1,3]dioxan-4-yl)-octové kyseliny, ethylester ((4R,6R)-6-{2-(2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-ethyl}-2-fenyl[1,3]dioxan-4-yl)-octové kyseliny, isopropylester ((4R,6R)— 6—{2—(2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl3-feny1-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-ethyl}-2-fenyl[1,3]dioxan-4-yl)-octové kyseliny.
PRACOVNÍ POSTUP B
Do reaktoru s atmosférou dusíku se předloží t-butylester ((4R, 6R)-6-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-ethyl}-2-fenyl-[1,3]dioxan-4-yl)-octové kyseliny z pracovního postupu A (5,0 g) , 5% Pd/C (0,45 g; 50 % vodné vlhkosti), 2N HCl v MeOH (1,9 ml), toluen (11 ml) a MeOH (3,1 ml). Nádoba a její obsah se odplyní dvěma cykly vakuum/dusík (25 mm Hg a 350 kPa). Atmosféra se vymění třema cykly vakuum/vodík (25 mm Hg a 350 kPa) a reakční směs se intenzívně míchá 2,5 hodiny při 40 °C a pozitivním tlaku vodíku (350 kPa) . Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vodík se nahradí dusíkem. Reakční směs se filtruje za odstranění katalyzátoru, koláč se důkladně promyje MeOH (2 x 5 ml) a do filtrátu se přidá roztok KOH (0,6 g) ve vodě (25 ml). Reakční směs se intenzívně míchá v atmosféře dusíku a zahřívá na interní reakční teplotu 90 °C. MeOH se pak odstraní destilací a dvoufázová směs se nechá ochladnout na 70 °C a • · · · • · horní toluenová fáze se oddělí a odloží. Vodná fáze se promyje toluenem (10 ml) při 70 °C a organická vrstva se oddělí a odloží. Do vodné fáze se přidá toluen (10 ml) a pak pomalu 2N HCl (5 ml) . Dvoufázová směs se 10 min míchá a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem (10 ml) a odloží se. Spojené organické fáze se 2,5 h zahřívají s Dean-Starkovým nástavcem v atmosféře argonu. Reakční směs se ochladí na 65 °C a očkuje se fenylamidem 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R,4R)4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl4- fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny. Po 2 hodinách se reakční směs pomalu ochladí na teplotu místnosti a výsledná suspenze se ochladí na 0 °C. Produkt se oddělí a promyje chladným toluenem (5 ml). Výsledná pevná látka se rozpustí v horkém toluenu (20 ml) a ochladí na 65 °C a ponechá stát 2 hodiny. Pak se pomalu ochladí na teplotu místnosti a pak na 0 °C. Produkt se oddělí, promyje chladným toluenem (5 ml) a přes noc se vysuší ve vakuu při 70 °C za získání fenylamidu
5- (4-fluorfenyl)- 1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky.
m/z (DCI(m+l)) 541; výpočet pro C33H33FN2O4 540,24.
METODA D uKOHJfeO
1». ΡΦο,^.κα PlW»*teĎH
Do reaktoru s dusíkovou atmodférou se předloží ethylester
7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-d-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl] -3,5-dioxoheptanové kyseliny (100,0 mmol) a EtOH (250 ml). Výsledná suspenze - se zahřívá a míchá při 55 °C za získání homogenního roztoku. Nádoba a její obsah se třikrát odplyní 350 kPa argonu. Za stálého přívodu argonu se přidá 1M ethanolický HBr (7,0 mmol) a RuC12 [ (R) -BINAP]NEt3 (0,5 mmol) a reaktor se opět odplyní 350 kPa argonu. Atmosféra se třikrát vymění za vodík (350 kPa) . Reakční směs se intenzívně míchá při 65 °C za stálého přívodu vodíku (350 kPa), dokud neustane jeho spotřeba. Reakční směs se ochladí na 50 °C a vodík se vymění za dusík. Surový EtOH roztok methylesteru (5R)—
7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny se zředí toluenem (250 ml) . Do tohoto roztoku se přidá benzaldehyd (150 mmol) a monohydrát p-TsOH (5 mmol). Výsledná reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C za odstranění EtOH a vody azeotropickou destilací s toluenem. Roztok se ochladí v atmosféře dusíku na -5 °C a ve třech podílech se přidá 1M THF roztok KOtBu (90 mmol) vždy po 30 až 45 minutách. Výsledný roztok se míchá dalších 12 až 14 hodin při 0 °C. Reakční směs se rozloží pomalým přidáním HCI (100 ml). Výsledná dvoufázová směs se zahřeje na 15 °C a převede do dělící nálevky, kde se vodná fáze odstraní a odloží. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší bezvodým síranem horečnatým (5 g), filtruje a zahustí ve vakuu za získání surového oleje, který se rozpustí v MeOH (200 ml). Tento roztok se převede do reaktoru s dusíkovou atmosférou, který obsahuje 5% Pd/C (5 g; 50% vadlá vlhkost) . Pak se přidá HCI (2 ml) a reakční směs se 3 h míchá za stálého tlaku vodíku (350 kPa) při 50 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, H2 se nahradí N2 a katalyzátor se odstraní filtrací. Tento roztok methylesteru (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny se převede do reaktoru s dusíkovou atmosférou, který obsahuje KOH (110,0 mmol) a vodu (300 ml). Směs se zahřívá v atmosféře du57 siku na interní teplotu 85 °C. Během této doby se MeOH odstraní destilací. Výsledná reakční směs se ochladí na 45 °C, promyje se MtBE (2 x 150 ml), MtBE fáze se oddělí a odloží. Do vodné fáze s teplotu 45 °C se přidá toluen (125 ml) a pak pomalu 6N HCl (20 ml). Dvoufázová reakční směs se míchá 10 min a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem (125 ml) a odloží se. Spojené organické vrstvy se 2,5 h zahřívají k varu Dean-Starkovým nástavcem v atmosféře argonu. Reakční směs se ochladí na 65 °C a očkuje fenylamidem 5-(4-fluorfenyl)1- [2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]2- isopropyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny. Po 2 hodinách se reakčni směs pomalu ochladí na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se ochladí na 0 °C. Produkt se oddělí a promyje chladným toluenem (100 ml). Výsledná pevná látka se rozpustí v horkém toluenu (350 ml) a ochladí na 65 °C, při kterých se nechá stát 2 hodiny. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a pak na 0 °C. Produkt se oddělí, promyje chladným toluenem (100 ml) a vysuší ve vakuu při 70 °C za získání fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-lHpyrrol-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky.
m/z (DCI(m+l)) 541; výpočet pro C33H33FN2O4 540,24.
Krok 9: (R, R)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát vápenatý
Do reaktoru s atmosférou argonu se předloží fenylamid
5- (4-fluorfenyl)-1-[2-( (2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran2-yl)ethyl]-2-isopropyl~4-fenyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny (14,8 mmol), MtBE (45 ml) a MeOH (20 ml). Pak se přidá roztok NaOH (15,2 mmol) ve vodě (103 ml) a reakční směs se 1 h zahřívá na 52 °C. Pak se se ochladí na 34 °C a oddělí se jednotlivé vrstvy směsi. Horní organická vrstva se odloží a spodní vodná vrstva se při 33 °C promyje MtBE (33 ml). Spodní vodná vrstva se zředí MtBE (2 ml) a zahřívá se na 52 °C v atmosféře argonu. Pak se během 2 h přidá teplý roztok Ca(OAc)2'H20 (7,5 mmol) ve vodě (44 ml). 5 minut po začátku přidávání Ca(OAc)2 se reakční směs očkuje suspenzí (R, R)-7-[2-(4-fluorfenyl) -5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5dihydroxyheptanoátu vápenatého (0,08 mmol) ve vodě (1,2 ml) a methanolu (0,4 ml). Po přidání veškerého Ca(OAc)2 se reakční směs 15 min zahřívá na 52 °C a pak se ochladí na 20 °C. Produkt se oddělí postupně promyje roztokem 2:1 methanolu (48 ml) a vody (49 ml). Po vysušení ve vakuu při 70 °C se získá (R,R)~
7- [2- (4-fluorfenyl)-5-isopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl)-3,5-dihydroxyheptanoátu vápenatého (8,7 g) ve formě pevné bílé látky. Analytická specifikace této látky je ve shodě s dříve publikovanými daty.
PŘÍPRAVA KATALYZÁTORŮ
Příklad A
Komplex Ru2Cl2 (DMF) n[ (R) - ( + ) -Cl-MeO-BIPHEP]
Do vhodné reakční baňky se předloží DMF (17,5 ml). Nádoba a její obsah se odplyní dvěma cykly vakuum/dusík (25 mm Hg a 70 kPa) . Přetlak dusíku se uvolní a rychle po sobě se přidá dimer benzenruthenium(II)chloridu (0,50 mmol) a (R)-(+)Cl-MeO-BIPHEP (1,10 mmol). Nádoba a její obsah se opět odplyní dvěma cykly vakuum/dusík (25 mm Hg a 70 kPa) . Přetlak dusíku » *
se uvolní a reaktor se 10 min zahřívá na 100 °C for. Výsledný roztok se nechá ochladnout na <50 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se RuC12 (DMF) n[ (Rr ( + ) -Cl-MeO-BIPHEP) ve formě rezavě hnědé pevné látky. Surový komplex se se bez dalšího čištění nebo charakterizace, nebo se popřípadě může skladovat pro další použití v inertní atmosféře.
Analogickým postupem jako v příkladu A lze za použití příslušných chirálních difosfinových ligandů místo (R) -{+-)—Cl — MeO-BIPHEP získat například následující komplexy:
komplex RuC12 (DMF) n[ (R) - ( + ) -BINAP]n komplex RuC12 (DMF) n[ (R) - ( + ) -pTol-BINAP]n komplex RuC12(DMF) n[ (R)-( + )-C4-TunaPhos]n komplex RuCl2(DMF) n[ (R)-( + )-C-TunaPhos]n komplex RuC12 (DMF) n[ (S) - (-) -MeO-BIPHEP] n
PŘÍKLAD B
Komplex RuC12[ (R) - ( + ) -BINAP] (NEt3)n
Do tlakového reaktoru s dusíkem se předloží dimer dichlor(1,5-cyklooktadien)ruthenia(II) (0,15 mmol) a (R)-(+)-BINAP (0,32 mmol). Pak se přidá toluen (8,0 ml) a pak triethylamín (4,5 mmol). Nádoba a její obsah se odplyní dvěma cykly vakuum/dusík (25 mm Hg a 70 kPa). Přetlak dusíku se uvolní a reaktor se uzavře a zahřívá 4 h na 140 °C. Výsledný čirý červený roztok se nechá ochladnout na <40 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se komplex RuC12 [ (R)-( + )-BINAP] (NEt3) n ve formě rezavě hnědé pevné látky. Surový komplex se se použije v následujících reakcích bez dalšího čištění nebo characterizace, nebo se může popřípadě skladovat v inertní atmosféře.
• Λ
Analogickým postupem jako v příkladu B lze zapoužití příslušného chirálního difosfinového ligandu místo (R)-(+)-BINAP získat například následující komplexy:
komplex RuC12[(R)-( + )-Cl-MeO-BIPHEP](NEt3)n komplex RuCl2[ (R)-( + )-BINAP] (NEt3)n komplex RuCl2[ (R) - ( + )-pTol-BINAP] (NEt3)n
PŘÍKLAD C
Komplex [Ru (TFA) 2-( (R)-( + )-Cl-MeO-BIPHEP) ]n
Do vhodné reakční baňky se předloží aceton (50 ml) . Nádoba a její obsah se odplyní dvěma cykly vakuum/argon (25 mm Hg a 70 kPa) . Přetlak argonu se uvolní a rychle po sobě se přidá dimer benzenruthenium(II)chloridu (0,50 mmol) a (R)-(+)Cl-MeO-BIPHEP (0,51 mmol). Nádoba a její obsah se opět odplyní dvěma cykly vakuum/argon (25 mm Hg a 70 kPa) . Přetlak argonu se uvolní a směs se intenzívně při 30 °C. Pak se stříkačkou přidá trifluoroctová kyselina (1,2 mmol) a reakční směs se míchá další hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za opatrné eliminace O2, získá se komplex [Ru(TFA)2( (R) -{ + )-Cl-MeOBIPHEP) ]n ve formě pevné látky. Surový komplex se se použije v následujících reakcích bez dalšího čištění nebo charakterizace, nebo se může popřípadě skladovat v inertní atmosféře.
Analogickým postupem jako v příkladu C lze za použiti příslušných chirálních difosfinových ligandu místo (R)-(+)-ClMeO-BIPH získat například následující komplexy:
komplex [Ru (TFA) 2((R)-( + ) -MeO-BIFEP)]n komplex [Ru(TFA) 2((R)-( + )-BINAP)]n komplex [Ru(TFA) 2((R) -( + )-pTol-BINAP)]n
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 13O vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) reakci sloučeniny vzorce 1NC 1 O)OR kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, v rozpouštědle se sloučeninou vzorce (2)R1-!! (2) kde R1 je skupina -XR, kde X je O, S nebo Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 j e nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4~, skupinu - (CH (R4) - (CHZ) 2-CH (R4) )skupinu - (CH(R4) 62 (CH2) 3-CH(R4) )skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4) CH2-A-CH2CH2-, skupinu -CH (R4) -CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je 0, S nebo N a R je definován výše, za získání sloučeniny vzorce 3NrXr1 (3) kde R1 je definován definován výše;(b) reakci sloučeniny vzorce 3 s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a silné kyseliny v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 4Θ © YH3NR1 (4) kde Y je atom chloru, bromu, skupina TsO, MsO nebo HSO4/ a R1 je definován výše;(c) reakci sloučeniny vzorce 4 s bází v rozpouštědle a pak přidání sloučeniny vzorce 5R-CQ2H (5) kde R je definován výše, v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 6OJíR O HQ (6) »4 4 · · · kde R a R1 jsou definovány výše;(d) reakci sloučeniny vzorce 6 se sloučeninou vzorce 7 (7) v rozpouštědle za odstraňování vody a získání sloučeniny vzorce 8 kde R1 je definován výše;(e) reakci sloučeniny vzorce 8 se sloučeninou vzorce 9 (9) kde M je sodík, lithium, draslík, zinek, hořčík, měď, vápník nebo hliník a R1 je definován výše, v rozpouštědle v přítomnosti silné báze za získání sloučeniny vzorce 10 kde R1 je definován výše;(f) reakci sloučeniny vzorce 10 s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 11 kde R1 je definován výše, • · · · · · nebo se sloučeninou vzorce 11a (g) reakci sloučeniny vzorce 11b kde Rla je skupina OH, skupina -XR, kde X je O, S nebo Se, nebo Rla je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)<-, skupinu -(CH2).5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4~, skupinu -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-ACH2CH2-, skupinu -CH (R4) -CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je definován výše, • · ·· · · · · v a rozpouštědle v přítomnosti kyseliny, a pak reakci s bází, acylačním činidlem a acylačním katalyzátorem v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 12 (12) (h) reakci sloučeniny vzorce12 s HO-M v alkoholu vzorce 17 nebo 17bHOCHz-Aryl (17) nebo HO-Allyl (17b) kde M je sodík, lithium, draslík, zinek, hořčík, měď, vápník nebo hliník;nebo se sloučeninou vzorce 16 nebo 16bM © O OCH2-Aiyl (16) nebQ M © © Ο-Allyl (16b) kde M je definován výše v alkoholu vzorce 17 nebo 17b, kde arylová skupina nebo alylová skupina ve sloučenině vzorce 16 nebo 16b a 17 nebo 17b je stejná, v rozpouštědle a pak přidání vodíku v přítomnosti katalyzátoru a kyseliny za získání sloučeniny vzorce 13.
- 2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že katalyzátor v kroku (f) je RuCl2(DMF)n((R)-( + )-Cl-MeO-BIPHEP) .• · · • · · · * · ·
- 3. Způsob přípravy sloučeniny kde R1 je definován výše, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 4 © e yh3nR1 (4) kde Y je Cl, Br, skupina TsO, skupina MsO nebo skupina HSO4, a R1 je definován výše, se sloučeninou vzorce 20R-COy© ©M (20) kde R a M jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce 7O (7) v rozpouštědle za odstranění vody a za získání sloučeniny vzorce 8.
- 4. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 13 v y (a) značující se tím reakci sloučenin vzorce 11 s , že zahrnuje acetalem vzorce kde R5 a R5a jsou nezávisle (stejné nebo různé) methylová skupina, ethylová skupina, nebo skupina -(CH2)n _z kde n je celé číslo 2 až 4, a R je definován výše, v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny a pak přidání aldehydu odpovídajícího předchozímu acetalu v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce 14 • · · · kde R1 a R jsou definovány výše;(b) reakci sloučeniny vzorce 14 v nukleofilním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny nebo popřípadě reakci s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a kyseliny v rozpouštědle za získání sloučeniny vzorce 13; a (c) alternativně reakci sloučeniny vzorce 11 nebo 11a v nenukleofilním rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 13.• · · · ···· • ···· · ···· · • · ·· ···· «·· ·· ··· ···· ·· ··
- 5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 11b kde Rla je skupina OH nebo -XR, kde X je O, S nebo Se, nebo Rla je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu ~(CH2)4~, skupinu -{CH2)5~, skupinu - (CH (R4)-CH2) skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 2-CH (R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-ACH2CH2~, skupinu -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje:• · · (a)- reakci sloučeniny vzorce 10R?kde R1 je definován výše, s jedním molem vodíku v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 18 a/nebo vzorce 18a • F (18) (18a)O kde R1 je definován výše; a (b) reakci buď sloučeniny vzorce 18 nebo 18a s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle v přítomnosti kyseliny za získání sloučeniny vzorce 11b.
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že katalyzátor v kroku (a) nebo (b) je RuC12 (DMF) n ( (R) - ( + )Cl-MeO-BIPHEP).
- 7. Sloučenina vzorce 6XR O H.N' Θ © (0 kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, a R1 je skupina XR, kde X je O, S nebo Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu - (CH(R4) - (CH2) 2-CH(R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-ACH2CH2-, skupinu -CH (R4) -CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je definován výše.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R je skupina PhCH2- nebo skupina (CH3)3-C-, a R1 je skupina vzorce • · • · · ·
- 9. Sloučenina vzorce 8 kde R1 je skupina XR, kde X je O, S nebo Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)s-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-ACH2CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je 0, S nebo N a R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina.
- 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R1 je skupina vzorce N\_y° • · · · · · · • ··· · · · · · · • · · · · · · ··· · · ······· ·«
- 11. Sloučenina vzorce 10 kde R1 je skupina XR, kde X je O, S nebo Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -'CH2)4-, skupinu — (CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) , skupinu - (CH(R4) - (CH2)2-CH(R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)-CH2-ACH2CH2-, skupinu -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylové skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R1 je -O-t-butylová skupina, -O-isopropylová skupina, -O-ethylová skupina, -O-methylová skupina, skupina -NMe2 nebo skupina vzorce /~A —N O \_/ • · · · a • · · · • · · · »··· · * «a
- 13. Sloučenina vzorce 12
- 14. Sloučenin vzorce 18 kde R1 je skupina XR, kde X je 0, S nebo Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 2-CH (R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)-CH2-ACH2CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-A-CH2-CH (R4) , ··· · · · · · • · · · · · ···· « • · · · · · · · ··· ·· ··« ···· ·· » kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je alkylová skupina, aryiová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.r
- 15. Sloučenina vzorce 18a (18a) kde R1 je skupina XR, kde X je O, S nebo Se, nebo R1 je skupina -N-R2R3, kde R2 nebo R3 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo fc aryiová skupina, nebo R2 a R3 spolu tvoří skupinu - (CH2) 4-, skupinu -(CH2)5-, skupinu - (CH (R4)-CH2) 3-, skupinu - (CH (R4) CH2) 4~, skupinu - (CH(R4) - (CH2) 2-CH(R4) )-, skupinu - (CH (R4) - (CH2) 3CH(R4))-, skupinu -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, skupinu -CH(R4)-CH2-ACH2CH2-, skupinu -CH (R4)-CH2-A-CH2-CH (R4) , kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, A je O, S nebo N a R je alkylová skupina, aryiová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26050501P | 2001-01-09 | 2001-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031893A3 true CZ20031893A3 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=22989433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031893A CZ20031893A3 (cs) | 2001-01-09 | 2001-12-27 | Nový způsob přípravy fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6476235B2 (cs) |
| EP (1) | EP1353917B1 (cs) |
| JP (2) | JP4190285B2 (cs) |
| KR (3) | KR100833911B1 (cs) |
| CN (4) | CN101024626A (cs) |
| AR (1) | AR035680A1 (cs) |
| AT (1) | ATE358126T1 (cs) |
| BR (1) | BR0116739A (cs) |
| CA (1) | CA2432064C (cs) |
| CY (1) | CY1106590T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031893A3 (cs) |
| DE (1) | DE60127583T2 (cs) |
| DK (1) | DK1353917T3 (cs) |
| ES (1) | ES2282200T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302647A3 (cs) |
| IL (4) | IL156461A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005284A (cs) |
| PL (1) | PL365283A1 (cs) |
| PT (1) | PT1353917E (cs) |
| RU (1) | RU2244714C1 (cs) |
| TW (1) | TWI293073B (cs) |
| WO (1) | WO2002055519A2 (cs) |
| YU (1) | YU49003A (cs) |
| ZA (1) | ZA200304684B (cs) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| MXPA03012045A (es) * | 2001-07-06 | 2004-03-29 | Teva Pharma | Proceso para preparar derivados del acido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico a traves de derivados del acido 6-ciano sin 3,5-dihidroxi hexanoico. |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN100357289C (zh) | 2002-08-06 | 2007-12-26 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 |
| KR100765555B1 (ko) * | 2002-08-06 | 2007-10-09 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법 |
| AU2003295684A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids |
| EP1615883A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US7166638B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7396947B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-07-08 | Lanxess Deutschland Gmbh | Chiral ligands for application in asymmetric syntheses |
| CN101318923A (zh) * | 2003-09-17 | 2008-12-10 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式 |
| CN1871202A (zh) | 2003-10-24 | 2006-11-29 | 隆萨股份公司 | 6,6,6－三卤－3,5－二氧代己酸酯的制备方法 |
| US20050152323A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Vincent Bonnassieux | Plug-in Wi-Fi access point device and system |
| SI21745A (sl) * | 2004-04-09 | 2005-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CZ299175B6 (cs) * | 2004-06-17 | 2008-05-07 | Zentiva, A. S | Zpusob stanovení enantiomerní cistoty 2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)-karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové kyseliny a jejích solí |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| CA2573426C (en) * | 2004-07-30 | 2015-11-17 | Exelixis, Inc. | Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents |
| WO2006046109A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| WO2006067795A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Jubilant Organosys Limited | Novel polymorphic forms of atorvastatin lactone and process for preparing the same |
| WO2006097909A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate using a paal-knorr condensation |
| EP1705175A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | ratiopharm GmbH | Process for preparing C5 products and their use for Atorvastatin synthesis |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| ATE466840T1 (de) | 2005-11-21 | 2010-05-15 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium |
| GB0523637D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Avecia Pharmaceuticals Ltd | Process and compounds |
| CA2652412A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Ratiopharm Gmbh | Process for preparing c5 intermediates and their use in the preparation of n-substituted pyrrole derivatives |
| KR101069698B1 (ko) * | 2008-08-28 | 2011-10-04 | 한국화학연구원 | 광학 활성을 갖는 (4ｒ, 6ｒ)-6-(2-아미노에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로피란-2-온 유도체의 제조방법 |
| CN101429195B (zh) * | 2008-11-03 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法 |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2473515A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-11-27 | Univ Toledo | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY PURE BETA LACTONS FROM ALDEHYDE AND COMPOSITIONS MADE THEREOF |
| KR100986755B1 (ko) * | 2009-12-29 | 2010-10-08 | 김우진 | 노즐 회전장치 및 이를 갖는 분수 |
| CN101892276B (zh) * | 2010-06-12 | 2012-11-21 | 郝志艳 | 一种阿托伐他汀钙化合物及其新方法 |
| EP2616454B1 (en) | 2010-09-16 | 2015-04-15 | DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin |
| BRPI1101952B1 (pt) * | 2011-04-25 | 2022-02-01 | Universidade Estadual De Campinas - Unicamp | Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida |
| US20140335179A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-11-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| US20190038588A1 (en) * | 2016-02-11 | 2019-02-07 | Stichting Katholieke Universiteit | Novel class of compounds for the treatment of cardiovascular disease |
| EP3710422B1 (en) * | 2017-11-16 | 2026-01-07 | Syngenta Crop Protection AG | Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides |
| US11513815B1 (en) | 2019-05-24 | 2022-11-29 | Hiro Systems Pbc | Defining data storage within smart contracts |
| US10699269B1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-06-30 | Blockstack Pbc | System and method for smart contract publishing |
| US11657391B1 (en) | 2019-05-24 | 2023-05-23 | Hiro Systems Pbc | System and method for invoking smart contracts |
| CN113559318B (zh) * | 2021-07-05 | 2022-09-13 | 四川大学 | 一种促神经功能恢复的手性导电修复支架及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) * | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| GEP20002029B (en) | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| WO1997037985A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists with increased water solubility |
| US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| TR199900191T2 (xx) | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
-
2001
- 2001-12-17 US US10/015,558 patent/US6476235B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 PT PT01273081T patent/PT1353917E/pt unknown
- 2001-12-27 ES ES01273081T patent/ES2282200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 MX MXPA03005284A patent/MXPA03005284A/es active IP Right Grant
- 2001-12-27 RU RU2003120510/04A patent/RU2244714C1/ru active
- 2001-12-27 CN CNA2006101518437A patent/CN101024626A/zh active Pending
- 2001-12-27 CN CNA2006101006335A patent/CN1907984A/zh active Pending
- 2001-12-27 AT AT01273081T patent/ATE358126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 CN CNB2005100056012A patent/CN100351252C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 HU HU0302647A patent/HUP0302647A3/hu unknown
- 2001-12-27 EP EP01273081A patent/EP1353917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 BR BR0116739-1A patent/BR0116739A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 KR KR1020067022289A patent/KR100833911B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 CZ CZ20031893A patent/CZ20031893A3/cs unknown
- 2001-12-27 WO PCT/IB2001/002729 patent/WO2002055519A2/en not_active Ceased
- 2001-12-27 KR KR1020037009159A patent/KR100582326B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 YU YU49003A patent/YU49003A/sh unknown
- 2001-12-27 DK DK01273081T patent/DK1353917T3/da active
- 2001-12-27 DE DE60127583T patent/DE60127583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 IL IL15646101A patent/IL156461A0/xx unknown
- 2001-12-27 JP JP2002556188A patent/JP4190285B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 KR KR1020067001883A patent/KR100677008B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 CN CNB018225098A patent/CN1222521C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 CA CA002432064A patent/CA2432064C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 PL PL01365283A patent/PL365283A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-28 TW TW090132903A patent/TWI293073B/zh active
-
2002
- 2002-01-08 AR ARP020100043A patent/AR035680A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-18 US US10/198,682 patent/US6545153B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-21 US US10/348,727 patent/US6933393B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-17 ZA ZA200304684A patent/ZA200304684B/en unknown
-
2005
- 2005-04-19 US US11/109,396 patent/US7183408B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-11 US US11/545,899 patent/US7371855B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 US US11/546,047 patent/US7361771B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-11 US US11/545,870 patent/US7399773B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-14 CY CY20071100653T patent/CY1106590T1/el unknown
- 2007-09-14 JP JP2007239659A patent/JP2008100989A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-07 IL IL189358A patent/IL189358A0/en unknown
- 2008-02-07 IL IL189359A patent/IL189359A0/en unknown
- 2008-02-07 IL IL189357A patent/IL189357A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031893A3 (cs) | Nový způsob přípravy fenylamidu 5-(4-fluorfenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-fenyl-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny | |
| CZ285447B6 (cs) | Pyrrolkarboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| WO2007107276A2 (en) | Process for preparing c7 intermediates and their use in the preparation of n-substituted pyrrole derivatives | |
| EP2319843A1 (en) | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors | |
| US5055484A (en) | 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates | |
| JP3245578B2 (ja) | ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| AU2002222430B8 (en) | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-YL)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| IE45423B1 (en) | Process for hypotensive 2-(4-substituted piperazin-1-yl)-4-aminoquinazolines | |
| EP1734034A2 (en) | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides | |
| CA2538995A1 (en) | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| AU2002222430A1 (en) | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-YL)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| JP4000878B2 (ja) | （ｓ）−５−置換−５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸エステル誘導体の製法 | |
| AU2011211338A1 (en) | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |