ES2282200T3 - Procedimiento novedoso para la sintesis de fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il) etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento novedoso para la sintesis de fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il) etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de **fórmula**, que comprende: Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de **fórmula** (1) en la que R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, en un disolvente con un compuesto de **fórmula** (2) R1-H (2) en la que R1 es -XR en la que X es O, S, o Se, o R1 es en la que R2 o R3 son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, o arilo, o R2 y R3 son conjuntamente -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)- en las que R4 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono.
Description
Procedimiento novedoso para la síntesis de
fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Se describe una síntesis mejorada para la
preparación de fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en la que se convierte cianoacetato de metilo en ocho o menos
operaciones en el producto deseado, así como otros intermedios
valiosos utilizados en el procedimiento.
La fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
es un intermedio valioso en la síntesis de Lipitor^{(R)}
(atorvastatina de calcio), conocido con el nombre químico de sal de
calcio (2:1) de ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(4-fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
trihidrato. El compuesto anteriormente citado es útil como inhibidor
de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa), y es útil por tanto
como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico.
La patente de Estados Unidos nº 4.681.893
describe ciertas
trans-6-[2-(pirrol-1-il
sustituido en 3 ó 4 con
carboxamido)alquil]-4-hidroxipiran-2-onas
que incluyen
trans(\pm)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida.
La patente de Estados Unidos nº 5.273.995
describe el enantiómero de forma (R,R) del ácido de anillo abierto
de
trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxamida,
es decir, el ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico.
Las patentes de Estados Unidos Nº 5.003.080,
5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174,
5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792, 5.342.952, 5.298.627,
5.446.054, 5.470.981, 5.489.690, 5.489.691,
5.510.488, 5.998.633 y 6.087.511 describen diversos procedimientos e intermedios clave para la preparación de atorvastatina.
5.510.488, 5.998.633 y 6.087.511 describen diversos procedimientos e intermedios clave para la preparación de atorvastatina.
Se describen formas cristalinas de atorvastatina
de calcio en las patentes de Estados Unidos Nº 5.969.156 y
6.121.461.
Un procedimiento sintético para la preparación
de fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
se desvela en la patente de Estados Unidos Nº 5.273.995.
Se describen inhibidores de biosíntesis de
colesterol, procedimientos para su preparación, e intermediarios
usados en tales procedimientos (que incluyen
1,1-dimetiletil-(R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-il]-5-hidroxi-3-oxo-1-heptanoato)
por Roth y col. en J. Med. Chem., 1991, 34,
357-366.
La reducción asimétrica de
\beta-cetoésteres, así como de
\beta-dicetonas, es una transformación bien
establecida en la síntesis orgánica. Sin embargo, la complejidad de
estas reacciones aumenta en el caso de sistemas
1,3,5-tricarbonílicos y a menudo da lugar a bajos
rendimientos y bajas estereoselectividades. De hecho, las
investigaciones de Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) y
Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) han demostrado
independientemente diastereo- y/o enantiomeroselectividades de bajas
a moderadas para hidrogenaciones asimétricas de dicetoésteres.
Además, el hecho de que los procedimientos de la técnica anterior
requieran hidrogenación a alta presión y tiempos de reacción
extendidos, hace impracticables estos procedimientos y no
trasladables a procedimientos de fabricación a gran escala.
Sin embargo, se ha encontrado sorprendente e
inesperadamente que los diolésteres de la presente invención,
ésteres de ácido
(R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoílpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico,
pueden obtenerse directamente a partir de los correspondientes
precursores 1,3,5-tricarbonílicos de manera
altamente estereoselectiva mediante una reacción suave y eficaz de
hidrogenación asimétrica catalizada por rutenio, utilizando ligandos
de difosfina quirales no racémicos en presencia de agentes
activantes secundarios, tales como ácidos próticos.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento corto y eficaz para la preparación de fenilamida del
ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.
El presente procedimiento evita el uso de un material en bruto
quiral costoso (éster etílico del ácido
(R)-4-ciano-3-hidroxibutírico),
y una reducción estereoselectiva con borano a baja temperatura.
Además, se ha mejorado una etapa de condensación
Paal-Knorr clave, común a los procedimientos actual
y de la técnica anterior, mediante una reducción significativa del
tiempo de reacción.
Así, el presente procedimiento tiene ventajas
significativas frente a los procedimientos de la técnica anterior y
es susceptible de síntesis a gran escala.
Consiguientemente, el primer aspecto de la
presente invención es un procedimiento mejorado para la preparación
de un compuesto de fórmula (13)
que
comprende:
Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (1)
en la que R es alquilo, arilo,
arilalquilo o heteroarilo, en un disolvente con un compuesto de
fórmula
(2)
(2)R^{1}-H
en la que R^{1} es -XR, en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.7cm
en la que R^{2} ó R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S ó N y R es como se definió
anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula
(3)
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente;
Etapa (b): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (3) con hidrógeno en presencia de un catalizador y un ácido
fuerte en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula
(4)
en la que Y es Cl, Br, TsO, MsO o
HSO_{4}, y R^{1} es como se definió
anteriormente;
Etapa (c): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (4) con una base en un disolvente seguido de la adición de
un compuesto de fórmula (5)
(5)R-CO_{2}H
en la que R es como se definió
anteriormente en un disolvente para proporcionar un compuesto de
fórmula
(6)
en la que R y R^{1} son como se
definieron
anteriormente;
Etapa (d): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (6) con un compuesto (7)
en un disolvente con retirada de
agua, para proporcionar un compuesto de fórmula
(8)
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente;
Etapa (e): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9)
en la que M es sodio, litio,
potasio, cinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio y R^{1} es como
se definió anteriormente, en un disolvente en presencia de una base
fuerte para proporcionar un compuesto de fórmula
(10)
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente;
Etapa (f): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (10) con hidrógeno en presencia de un catalizador de rutenio
no racémico quiral en un disolvente en presencia de un ácido para
proporcionar un compuesto de fórmula (11)
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente o un compuesto de fórmula
(11a)
Etapa (g): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (11b)
en la que R^{1a} es OH, -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1a} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S ó N y R es como se definió
anteriormente en un disolvente en presencia de un ácido, seguido de
reacción con una base, un agente acilante y un catalizador de
acilación en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula
(12)
y
Etapa (h): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (12) con HO-M en un alcohol de fórmula (17)
o (17b)
HOCH_{2}-arilo
\hskip1cm(17)
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cmHO-alilo
\hskip1cm(17b)
siendo M sodio, litio, potasio,
cinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio; o con un compuesto de
fórmula (16) o
(16b)
M^{+} \
^{-}OCH_{2}-arilo
\hskip1cm(16)
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cmM^{+} \ ^{-}O-alilo
\hskip1cm(16b)
en las que M es como se definió
anteriormente en un alcohol de fórmula (17) o (17b) en las que arilo
o alilo en un compuesto de fórmulas (16) ó (16b) y (17) o (17b) es
el mismo, en un disolvente seguido de la adición de hidrógeno en
presencia de un catalizador y un ácido para proporcionar el
compuesto de fórmula
(13).
Un segundo aspecto de la presente invención es
un procedimiento mejorado para la preparación de un compuesto de
fórmula (8)
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4)
en la que Y es Cl, Br, TsO, MsO ó
HSO_{4}, y R^{1} es como se definió anteriormente con un
compuesto de fórmula
(20)
(20)R-CO_{2}{}^{-}
\
^{+}M
en la que R y M son como se
definieron anteriormente con el compuesto
(7)
en un disolvente con retirada de
agua para proporcionar un compuesto de fórmula
(8).
Un tercer aspecto de la presente invención es un
procedimiento mejorado para la preparación del compuesto (13)
que
comprende:
Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (11) con un acetal de fórmula (15)
en la que R^{5} y R^{5a} son
independientemente el mismo o diferentes y son, metilo, etilo ó
-(CH_{2})_{n}-, en los que n es un entero de 2 a 4, y R
es como se definió anteriormente en un disolvente en presencia de un
ácido seguido de la adición de un aldehído correspondiente al acetal
anterior en presencia de una base para proporcionar un compuesto de
fórmula
(14)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R son como se
definieron
anteriormente;
Etapa (b): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (14) en un disolvente nucleófilo en presencia de un ácido u
opcionalmente reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador
y un ácido en un disolvente para proporcionar el compuesto de
fórmula (13).
Un cuarto aspecto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(11b)
en la que R^{1a} es OH, -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se o R^{1a} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S ó N y R es alquilo, arilo,
arilalquilo o heteroarilo que
comprende:
Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (10)
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente con un mol de hidrógeno en presencia de un
catalizador en un disolvente en presencia de un ácido para
proporcionar los compuestos de fórmula (18) y/o fórmula
(18a)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es como se
definió anteriormente;
y
Etapa (b): hacer reaccionar un compuesto bien de
fórmula (18) o bien (18a) con hidrógeno en presencia de un
catalizador en un disolvente en presencia de un ácido para
proporcionar un compuesto de fórmula (11b), en la que el catalizador
en etapa (a) o (b) es un catalizador de rutenio no racémico.
Otro aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula (8)
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente.
Se prefiere particularmente un compuesto de
fórmula (8) en la que R^{1} es.
Un séptimo aspecto de la presente invención es
un compuesto de fórmula (10) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo
en la que R^{1} se define como
anteriormente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se prefiere particularmente un compuesto de
fórmula (10) en la que R^{1} es -O-butilo
terciario, -O-isopropilo, -O-etilo,
-O-metilo, 30 , o -NMe_{2}.
Un octavo aspecto de la presente invención es el
compuesto de fórmula (12)
Un noveno aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula (18) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente, excepto el compuesto en el que R^{1} es
O-t-butilo.
Se prefiere particularmente un compuesto de
fórmula (18) en la que R^{1} es -O-isopropilo,
-O-etilo, -O-metilo,
33 , o -NMe_{2}.
Un décimo aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula (18a) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente un compuesto de
fórmula (18a) en la que R^{1} es -O-butilo
terciario, -O-isopropilo, -O-etilo,
-O-metilo, 35 , o -NMe_{2}.
El término "alquilo" significa un radical
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo y similares.
"Alcoxi" y "tioalcoxi" son
O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, como se definió anteriormente para
"alquilo".
El término "cicloalquilo" significa un
anillo hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "arilo" significa un radical
aromático que es un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo, un grupo
fenilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo
como se definió anteriormente, alcoxi como se definió anteriormente,
tioalcoxi como se definió anteriormente, halógeno, trifluorometilo,
dialquilamino como se definieron anteriormente para alquilo, nitro,
ciano,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-N(alquilo)_{2}
como se definieron anteriormente para alquilo,
-(CH_{2})_{n}2-N(alquilo)_{2}, siendo n^{2} un entero de 1 a 5 y alquilo como se definieron anteriormente y -(CH_{2})_{n}2-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo}}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-alquilo
como se definió anteriormente para alquilo y n^{2}.
El término "alilo" significa un radical
hidrocarburo de 3 a 8 átomos de carbono, que contiene un doble
enlace entre los carbonos 2 y 3, no sustituido o sustituido con 1 a
3 sustituyentes sobre los carbonos que contienen el doble enlace
seleccionados de alquilo o arilo como se definieron anteriormente, e
incluye, por ejemplo, propenilo, 2-butenilo,
cinamilo y similares.
El término "arilaquilo" significa un
radical aromático unido a un radical alquilo, en el que arilo y
alquilo son como se definieron anteriormente, e incluyen por ejemplo
bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo,
(4-clorofenil)metilo, y similares.
"Metal alcalino" es un metal del Grupo IA
de la tabla periódica e incluye, por ejemplo, litio, sodio, potasio,
y similares.
"Metal alcalinotérreo" es un metal del
Grupo IIA de la tabla periódica e incluye, por ejemplo, calcio,
bario, estroncio, magnesio, y similares.
El término "heteroarilo" significa un
radical heteroaromático de 5 y 6 miembros que puede estar
opcionalmente condensado con un anillo benceno que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de N, O y S e incluye, por ejemplo, un
radical heteroaromático que es 2- o 3-tienilo, 2- o
3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3-
o 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-
o 5-pirimidinilo, 3- o
4-piridazinilo,
1H-indol-6-ilo,
1H-indol-5-ilo,
1H-bencimidazol-6-ilo,
1H-bencimidazol-5-ilo,
2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo
o 2- o 5-tiadiazolilo y similares opcionalmente
sustituidos con un sustituyente seleccionado de alquilo como se
definió anteriormente, alcoxi como se definió anteriormente,
tioalcoxi como se definió anteriormente, halógeno, trifluorometilo,
dialquilamino como se definió anteriormente para alquilo, nitro,
ciano,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-N(alquilo)_{2}
como se definió anteriormente para alquilo,
-(CH_{2})_{n}2-N(alquilo)_{2},
siendo n^{2} un entero de 1 a 5, y alquilo como se definió
anteriormente y
-(CH_{2})_{n}2-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo}}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-alquilo
como se definieron anteriormente para alquilo y n^{2}.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales
derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, nítrico,
fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico,
fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos
orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos
hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen así
sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato,
fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de
aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato,
galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. y col.,
"Pharmaceutical Salts", J. of Pharma Sci., 1977;
66:1).
Las sales de adición de ácidos de los citados
compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la
sal de manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse
poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base
libre de manera convencional. Las formas de base libre se
diferencian un poco de sus respectivas formas de sal en ciertas
propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes
polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su
respectiva base libre para fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Son ejemplos de
metales utilizados como cationes sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares. Son ejemplos de aminas adecuadas
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína (véase por ejemplo,
Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of
Pharma. Sci., 1977; 66:1).
Las sales de adición de bases de los citados
compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido
libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir
la sal de manera convencional. La forma de ácido libre puede
regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y
aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido
libre se diferencian un poco de sus respectivas formas de sales en
ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
su respectivo ácido libre para fines de la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las
formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro del
alcance de la presente invención.
La siguiente lista contiene abreviaturas y
acrónimos utilizados en los esquemas y el texto:
- H_{2}SO_{4}
- ácido sulfúrico
- NaOMe
- metóxido de sodio
- MeOH
- metanol
- MtBE
- metilterc-butiléter
- GC
- cromatografía de gases
- Pt/C
- platino sobre carbón
- Pd/C
- paladio sobre carbón
- H_{2}
- hidrógeno
- HCl
- ácido clorhídrico
- Hg
- mercurio
- psi
- libras por pulgada cuadrada
- iPrOH (IPA)
- alcohol isopropílico
- HPLC
- cromatografía líquida a alta presión
- NaOH
- hidróxido de sodio
- CH_{2}Cl_{2}
- diclorometano (cloruro de metileno)
- DMSO-d_{6}
- dimetilsulfóxido deuterado
- THF
- tetrahidrofurano
- Na_{2}SO_{4}
- sulfato de sodio
- nBuLi
- n-butil-litio
- NaCl
- cloruro de sodio
- KOtBu
- terc-butóxido de potasio
- NaHCO_{3}
- bicarbonato de sodio
- BnOH
- alcohol bencílico
- Pd(OH)_{2}/C
- hidróxido de paladio sobre carbón
- H_{2}O
- agua
- PivOH
- ácido piválico
- PhCHO
- benzaldehído
- PhCH_{3}
- tolueno
- CDCl_{3}
- cloroformo deuterado
- BnONa
- bencilato de sodio
- NH_{4}OH
- hidróxido de amonio
- PhCH(OMe)_{2}
- dimetilacetalbenzaldehído
- MsOH
- ácido metanosulfónico
- pTsOH
- ácido para-toluenosulfónico
- CSA
- ácido canfosulfónico
- Ph
- fenilo
- NaH
- hidruro de sodio
- KH
- hidruro de potasio
- EtOAc
- acetato de etilo
- tBuOH(HOtBu)
- terc-butanol
- PhCH_{2}CO_{2}H
- ácido fenilacético
- NaNH_{2}
- amida de sodio
- KHMDS
- hexametildisilazida de potasio
- LAH
- hidruro de litio y aluminio
- Pd/Al_{2}O_{3}
- paladio sobre alúmina
- APCI
- ionización química a presión atmosférica
- ESI
- ionización por electropulverización
- DCI
- ionización química directa
- RMN-^{1}H
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protón
- RMN-^{13}C
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear de ^{13}carbono
- BINAP
- (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- pTol-BINAP
- (R)-(+)-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo
- Cl-MeO-BIPHEP
- [(R)-(+)-5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bisdifenilfosfina
- C2-TunaPhos
- [(12aR)-6,7-dihidrodibenzo[e,g][1,4]-dioxocin-1,12-diil]bisdifenilfosfina
- C4-TunaPhos
- [(14aR)-6,7,8,9-tetrahidrodibenzo[b,d][1,6]-dioxocin-1,14-diil]bisdifenilfosfina
- MeO-BIPHEP
- [(1S)-(-)-6,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bisdifenilfosfina
- p-cimeno
- 4-isopropiltolueno
- ee
- exceso enantiomérico
- HRMS
- espectrometría de masas de alta resolución
- m/z
- relación masa a carga
- t_{R}
- tiempo de retención
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la presente invención en su
primer aspecto es un procedimiento nuevo, mejorado, económico y
comercialmente factible para la preparación del compuesto de fórmula
(13)
Se esquematiza el procedimiento de la presente
invención en su primer aspecto en el esquema 1. Así, se hace
reaccionar un compuesto de fórmula (1), en la que R es alquilo,
arilo, arilalquilo o heteroarilo con un compuesto de fórmula (2) en
la que R^{1} es –XR en la que
- X es O,
- S, o
- Se o R^{1} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, ó
- arilo, ó
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o N y R es como se definió
anteriormente, por ejemplo, metilterc-butiléter y
similares, para proporcionar un compuesto de fórmula (3) mientras
que R^{1} es como se definió anteriormente. Preferiblemente, la
reacción se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (2), en la que
R^{1}-H es morfolina, en
metilterc-butiléter.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (3)
con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo,
Pt/C, Pd/C en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, un ácido
fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
sulfúrico, y similares (opcionalmente la reducción se lleva a cabo
con esponja de níquel/NH_{4}OH, hidruros metálicos y similares,
para proporcionar la base libre de un compuesto de fórmula (4)) en
un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol y similares,
para proporcionar un compuesto de fórmula (4) en la que Y es Cl, Br,
TsO, MsO o HSO_{4} y R^{1} es como se definió anteriormente.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de Pt/C, ácido clorhídrico e hidrógeno en metanol.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (4)
con una base tal como, por ejemplo, metóxido de sodio y similares en
un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno,
metilterc-butiléter y similares, y en un alcohol tal
como, por ejemplo, isopropanol, etanol, metanol y similares, para
proporcionar la base libre seguido de reacción con un compuesto de
fórmula (5) en la que R es como se definió anteriormente en un
disolvente tal como, por ejemplo, isopropanol, tetrahidrofurano y
similares para proporcionar un compuesto de fórmula (6) en la que R
es como se definió anteriormente. Opcionalmente, puede hacerse
reaccionar la base libre de un compuesto de fórmula (4) con un
compuesto de fórmula (5) para proporcionar un compuesto de fórmula
(6). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con metóxido de
sodio en metilterc-butiléter y metanol para
proporcionar la base libre seguido de reacción con fenilacético en
tetrahidrofurano.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (6)
con el compuesto de fórmula (7) en un disolvente tal como, por
ejemplo, un disolvente prótico, aprótico, polar o no polar, por
ejemplo tetrahidrofurano y similares con retirada de agua con la
ayuda de un agente secante químico tal como, por ejemplo, tamices
moleculares y similares o con la ayuda de una trampa de agua
Dean-Stark o utilizando destilación azeotrópica con
un disolvente adecuado tal como, por ejemplo tolueno y similares
para proporcionar un compuesto de fórmula (8) en la que R^{1} es
como se definió anteriormente. Preferiblemente, la reacción se lleva
a cabo con tamices moleculares activados de 3A en
tetrahidrofurano.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (8)
con un compuesto de fórmula (9) en la que M es sodio, litio,
potasio, cinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio y R^{1} es como
se definió anteriormente en un disolvente tal como, por ejemplo, un
disolvente aprótico no reactivo, por ejemplo, tetrahidrofurano,
tolueno y similares, en presencia de una base fuerte tal como, por
ejemplo, n-butil-litio, o
hexametildisilazida de litio o potasio, diisopropilamida de litio, y
similares para proporcionar un compuesto de fórmula (10) en la que
R^{1} es como se definió anteriormente. Preferiblemente, la
reacción se lleva a cabo con un compuesto de fórmula (9) en la que M
es sodio, la base es n-butil-litio y
el disolvente es tetrahidrofurano.
En el esquema 1 se muestran los carbonilos de un
compuesto de fórmula (10) en la forma ceto. Sin embargo, un
compuesto de fórmula (10) puede experimentar tautomería
"ceto-enol" y puede existir así en varias
formas tautómeras que están comprendidas dentro de la presente
invención.
Se trata un compuesto de fórmula (10) con
hidrógeno en presencia de un catalizador de rutenio no racémico
quiral tal como, por ejemplo, un complejo de
difosfina-rutenio (II) quiral no racémico. Por
ejemplo, un precursor de catalizador de rutenio tal como [oligómero
de dicloro-(1,5-ciclooctadieno)]rutenio (II) y un
ligando de difosfina quiral tal como
[(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo].
Sin embargo, puede emplearse cualquier combinación quiral no
racémica de rutenio (II)/difosfina en esta reacción de reducción.
Por ejemplo, los precursores de catalizador de rutenio (II) incluyen
dímero de [dibromo-(1,5-ciclooctadieno)]rutenio
(II), complejo
[bis-(2-metalil)cicloocta-1,5-dieno]rutenio
(II) y dímero [dicloro(p-cimeno)]rutenio (II)
y similares. Los ejemplos de ligandos de difosfina quiral eficaces
incluyen
2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo,
2-difenilfosfinometil-4-difenilfosfino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina,
derivados de
triciclo[8.2.2.24,7]hexadeca-4,6,10,12,13,15-hexaen-5,11-diilbis(difenilfosfina),
4,4'-bidibenzofuran-3,3'-diilbis(difenilfosfina),
6,6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2,2'diil]bisdifenilfosfina,
[5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bisdifenilfosfina
y derivados de
1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)
y similares en un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol,
isopropanol, y similares, opcionalmente en presencia de un
codisolvente, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno
y similares en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, resina de intercambio iónico
Dowex^{(R)}, y similares para proporcionar un compuesto de fórmula
(11) o un compuesto de fórmula (11a), en las que R^{1} es como se
definió anteriormente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo
con dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio
(II) y
[(R)-(+)-5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bisdifenilfosfina
en metanol en presencia de ácido bromhídrico.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (11b)
en la que R^{1a} es OH, -XR en la que
- X es O
- S, o
- Se, o R^{1a} es
\hskip0.7cm
en la que R^{2} ó R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o N y R es alquilo, arilo,
arilalquilo o heteroarilo con un ácido tal como, por ejemplo, ácido
p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno y similares en un disolvente no
nucleófilo tal como, por ejemplo, tolueno, acetonitrilo,
diclorometano, metilterc-butiléter, y similares,
seguido de reacción con una base, tal como, por ejemplo,
trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, y similares, y con un
agente acilante tal como, por ejemplo, anhídrido acético, cloruro
de benzoílo, cloroformiato de bencilo, y similares en presencia de
4-dimetiaminopiridina para proporcionar el compuesto
de fórmula (12). Preferiblemente, se lleva a cabo la reacción en
tolueno en presencia de ácido p-toluenosulfónico,
seguido de tratamiento con trietilamina, anhídrido acético y
4-dimetilaminopiridina en
tolueno.
\newpage
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (12)
con HO-M en un alcohol de fórmula (17) o (17b), en
las que M es sodio, litio, potasio, cinc, magnesio, cobre, calcio o
aluminio, o con un compuesto de fórmula (16) o (16b) en las que M es
como se definió anteriormente, en un alcohol de fórmula (17) o (17b)
en las que arilo o alilo en un compuesto de fórmula (16) o (16b) y
(17) o (17b) es el mismo, en un codisolvente opcional tal como, por
ejemplo, un disolvente no nucleófilo, por ejemplo, acetona,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, y similares,
seguido de la adición de hidrógeno en presencia de un catalizador
tal como, por ejemplo, Pd(OH)_{2}/C, Pd/C,
Pd/Al_{2}O_{3}, y similares, en presencia de un ácido tal como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
y similares, para proporcionar el compuesto de fórmula (13).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con hidróxido de sodio
en alcohol bencílico seguido de hidrogenación en presencia de
Pd(OH)_{2}/C y ácido sulfúrico.
Se esquematiza el procedimiento de la presente
invención en su segundo aspecto en el esquema 2. Así, un compuesto
de fórmula (4), preparado como se describe en el esquema 1, se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (20), en la que R y M son
como se definieron anteriormente, y un compuesto de fórmula (7) con
retirada de agua con la ayuda de un agente químico secante tal como,
por ejemplo, tamices moleculares y similares o con la ayuda de una
trampa de agua Dean-Stark, o utilizando destilación
azeotrópica con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo,
tetrahidrofurano, tolueno y similares, para proporcionar un
compuesto de fórmula (8) en la que R^{1} es como se definió
anteriormente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con un
compuesto de fórmula (20) en la que R es PhCH_{2} y M es sodio en
presencia de tamices moleculares activados de 3A en
tetrahidrofurano.
Se esquematiza el procedimiento de la presente
invención en su tercer aspecto en el esquema 3. Así, se hace
reaccionar un compuesto de fórmula (11) con un acetal de fórmula
(15), en la que R^{5} y R^{5a} son independientemente el mismo o
diferentes y son, metilo, etilo o -(CH_{2})_{n}- en los
que n es un entero de 2 a 4, y R como se definió anteriormente, en
presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico,
p-toluenosulfonato de piridinio, ácido
p-toluenosulfónico y similares en un disolvente tal
como, por ejemplo, tolueno, diclorometano,
metilterc-butiléter y similares, seguido de la
adición de un aldehído correspondiente al acetal anterior de fórmula
(15) en presencia de una base fuerte tal como, por ejemplo, una base
no nucleófila, por ejemplo, terc-butóxido de
potasio, bis(trimetilsilil)amida de potasio,
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno
y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula (14) en la
que R^{1} y R son como se definieron anteriormente.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con
dimetilacetalbenzaldehído en tolueno en presencia de ácido
p-toluenosulfónico, seguido de la adición de
benzaldehído y terc-butóxido de potasio en
tetrahidrofurano.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (14)
con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo,
paladio sobre carbono o platino sobre carbono y similares en
presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y
similares en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno,
tetrahidrofurano, metilterc-butiléter, acetato de
etilo, y similares, y un alcohol tal como, por ejemplo, metanol,
etanol, y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula (13).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en tolueno en presencia
de platino sobre carbón en presencia de metanol en presencia de
ácido clorhídrico.
Opcionalmente, se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (14) con un ácido tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, p-toluenosulfonato de piridinio, ácido
p-toluenosulfónico y similares, en un disolvente tal
como, por ejemplo, tolueno, diclorometano,
metilterc-butiléter y similares para proporcionar el
compuesto de fórmula (13). Preferiblemente, se lleva a cabo la
reacción en cloruro de metileno en presencia de ácido
p-toluenosulfónico.
Se esquematiza el procedimiento de la presente
invención en su cuarto aspecto en el esquema 4. Así, se hace
reaccionar un compuesto de fórmula (10), en la que R^{1} es como
se definió anteriormente, con un equivalente molar de hidrógeno en
presencia de un catalizador utilizando la metodología descrita
anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (10) en
un compuesto de fórmula (11) para proporcionar bien un compuesto de
fórmula (18) o bien de fórmula (18a), en las que R^{1} es como se
definió anteriormente, o una mezcla de los mismos. Puede separarse
una mezcla de compuestos de fórmula (18) y (18a) utilizando
metodología convencional tal como, por ejemplo, cromatografía y
similares. Preferiblemente, se separa una mezcla de compuestos de
fórmula (18) y (18a) utilizando HPLC.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (18)
ó (18a) o una mezcla de los mismos con hidrógeno en presencia de un
catalizador como se describió anteriormente para preparar un
compuesto de fórmula (11) para proporcionar un compuesto de fórmula
(11b) en la que R^{1a} es como se definió anteriormente.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo utilizando al menos un
equivalente molar de hidrógeno.
El compuesto de fórmula (13) puede convertirse
en atorvastatina de calcio (19) utilizando los procedimientos
descritos en las patentes de Estados Unidos Nº^{s} 5.273.995 y
5.969.156.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
los procedimientos preferidos de los inventores para preparar los
compuestos de la invención.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
4
Etapa
1
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno
equipado con un condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y
agitador mecánico con morfolina (1,2 mol), cianoacetato de metilo
(1,0 mol) y MtBE (52 ml). Se calienta la solución homogénea a
aproximadamente 55ºC y se agita a esa temperatura durante de 12 a 18
horas. Se añade MtBE (33 ml) durante aproximadamente 15 minutos, y
se enfría lentamente la solución por debajo de 50ºC, momento en el
que resulta evidente la nucleación. Se añade MtBE adicional (66 ml)
durante un periodo de 1 hora. Durante este tiempo, se deja enfriar
la reacción hasta casi temperatura ambiente. Después de la adición
completa de MtBE, se enfría la solución con agitación a
aproximadamente 0ºC. Se recoge el precipitado resultante mediante
filtración y se lava la torta con MtBe adicional (aproximadamente 40
ml). Se seca el sólido a vacío a aproximadamente 45ºC,
proporcionando
3-morfolin-4-il-3-oxopropionitrilo
(139 g). Se utiliza este material en las etapas posteriores sin
purificación adicional.
m/z (APCI (m + 1)) 154,9, calc. para
C_{7}H_{10}N_{2}O_{2} 154,07.
Etapa
2
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno con
Pt al 5%-C (43 g, 58% humedad acuosa) seguido de
3-morfolin-4-il-3-oxopropionitrilo
(2,8 mol). Se añade una solución de MeOH (3,4 l) y HCl 12 N (3,08
mol) a una velocidad tal que se mantenga una temperatura interna de
aproximadamente 25ºC. Se desgasifican el recipiente y sus contenidos
mediante tres purgas a presión de N_{2} (50 psi, 345 kPa). Se
cambia la atmósfera a hidrógeno mediante tres purgas con H_{2} (50
psi, 345 kPa) y se agita vigorosamente la reacción a aproximadamente
25ºC a presión sostenida de hidrógeno (50 psi, 345 kPa) durante
aproximadamente 24 horas. Se libera la presión de H_{2} y se
reemplaza con N_{2}. Se pasa la reacción a través de un agente de
filtrado, que se lava posteriormente con MeOH (500 ml). Se concentra
la reacción a vacío hasta un volumen de aproximadamente 1,4 l, y se
añade IPA (2,2 l). Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se
filtra. Se lava la torta de filtrado con MtBE (500 ml), y se seca a
vacío a aproximadamente 30ºC, proporcionando clorhidrato de
3-amino-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona
en forma de un sólido blanco (439 g). Se utiliza este material en
las etapas posteriores sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO)
\delta 2,72 (t, 2H, J = 6,78), 2,96 (t, 2H, J = 6,77),
3,83-3,44 (m, 2H), 3,52-3,58 (m,
2H), 8,08 (s a, 3H).
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO)
\delta 168,4, 65,9, 45,1, 41,45, 35,1, 29,6.
Base libre: m/z (APCI (m + 1)) 159,2; calc. para
C_{7}H_{14}N_{2}O_{2} 158,11.
Etapa
3
Se carga un reactor con clorhidrato de
3-amino-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona
(765 mmol). Se añade MeOH (380 ml) y se agita la mezcla
vigorosamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 10
minutos. Se añade MtBE (380 ml) y se enfría la suspensión resultante
a -10ºC, momento en el que se añade lentamente una solución de NaOMe
(765 mmol) al 25% (p/p) en MeOH mediante un embudo de adición a una
velocidad tal que mantenga una temperatura interna de
aproximadamente -10ºC. Se agita vigorosamente la suspensión
resultante bajo una atmósfera de N_{2} según se deja calentar
hasta 0ºC. Se retiran los sólidos mediante filtración, lavando con
MtBE adicional (50 ml). Se retira el disolvente a vacío,
proporcionando la base libre en forma de un aceite en bruto que se
suspende en MtBE (600 ml). Se enfría la mezcla con agitación
vigorosa a aproximadamente 0ºC, momento en el que se añade
lentamente ácido fenilacético (765 mmol) en forma de una solución en
MtBE (300 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos
adicionales después de completar la adición, tiempo durante el cual
precipita aparte el producto de la solución. Se recogen los sólidos
por filtración, se lavan con MtBE adicional (100 ml) y se secan a
vacío a \leq40ºC, proporcionando
3-amino-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona;
combinada con ácido fenilacético (191 g). Se lleva este material a
las etapas posteriores sin purificación adicional, u opcionalmente,
puede volver a precipitarse a partir de MtBE.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO)
\delta 2,55 (t, 2H, J = 6,78), 2,86 (t, 2H, J = 6,78), 3,62 (t,
2H), 3,42 (t, 2H), 6,22 (s a, 3H), 7,25-7,12 (m,
5H).
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO)
\delta 174,2, 169,0, 138,2, 129,2, 127,8, 125,5, 66,0, 45,2, 44,4,
41,4, 35,7, 31,6.
Etapa
4
Procedimiento
A
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno,
equipado con un condensador de reflujo adecuado y un extractor
Soxhlet que contiene tamices moleculares recién activados de 3A
(malla 4-8, 97,2 g), con
3-amino-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona,
combinada con ácido fenilacético (765 mmol) y fenilamida del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico
(450 mmol). Se añade THF (360 ml) y se agita vigorosamente la
solución resultante según se calienta la reacción a temperatura de
reflujo durante aproximadamente 24 horas, tiempo durante el cual
empieza a precipitar el producto. Se añade NaHCO_{3} acuoso
semisaturado (100 ml), y se enfría la mezcla de reacción con
agitación continua a aproximadamente 0ºC. Se añade MtBE (100 ml) y
se recogen los sólidos por filtración. Se lava el sólido con agua
destilada (100 ml) y MtBE (2 x 100 ml), se recoge y se seca a vacío
a \leq50ºC, proporcionando fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco (194 g). Se lleva este material a las
etapas posteriores sin purificación adicional.
m/z (APCI (m - 1)) 538,2, (APCI (m + 1)) 540,2;
calc. para C_{33}H_{34}FN_{3}O_{3} 539,26.
Procedimiento
B
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno,
equipado con un condensador de reflujo adecuado y un extractor
Soxhlet que contiene tamices moleculares recién activados de 3A
(malla 4-8, 36 g), con clorhidrato de
3-amino-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona
(170 mmol), sal de sodio de ácido fenilacético (170 mmol) y
fenilamida del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico
(100 mml). Se añade THF (150 ml) y se agita vigorosamente la
solución resultante según se calienta la reacción a temperatura de
reflujo durante aproximadamente 24 horas, tiempo durante el cual
empieza a precipitar el producto. Se añade lentamente NaHCO_{3}
acuoso (100 ml), y se enfría la mezcla de reacción con agitación
continua a aproximadamente 0ºC. Se añade MtBe (100 ml), y se recogen
los sólidos por filtración. Se lava el sólido de color amarillo con
agua destilada (15 ml) y MtBe (2 x 15 ml), se recoge y se seca a
vacío a \leq50ºC, proporcionando fenilamida del ácido
5-(4-flurofenil)-2-isopropil-1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco (42,1 g). Se lleva este material a
etapas posteriores sin purificación adicional.
m/z (APCI (m - 1)) 538,2; (APCI (m + 1)) 540,2;
calc. para C_{33}H_{34}FN_{3}O_{3} 539,26.
Procedimiento
C
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno,
equipado con condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y con
agitación mecánica, con morfolina (1,2 mol), cianoacetato de metilo
(1,0 mol) y MtBE (52 ml). Se calienta la solución homogénea a
aproximadamente 55ºC y se agita a esa temperatura durante de 12 a 18
horas. Se añade MtBE (33 ml) durante aproximadamente 15 minutos y se
enfría lentamente la solución por debajo de 50ºC hasta que resulta
evidente la nucleación. Se añade MtBE adicional (66 ml) durante un
periodo de 1 hora. Durante este tiempo, se deja enfriar la reacción
hasta casi temperatura ambiente. Después de la adición completa de
MtBE, se enfría la reacción con agitación a aproximadamente 0ºC. Se
recoge el precipitado resultante por filtración y se lava la torta
con MtBE adicional (40 ml). Se suspende el
3-morfolin-4-il-3-oxopropionitrilo
en bruto en MeOH (2 l) y se transfiere a un reactor a presión
inertizado con nitrógeno que se ha cargado con Pt al 5%-C (55 g, 58%
de humedad acuosa). Se añade HCl (12 N, 1,1 mol) a una velocidad tal
que mantenga la temperatura interna a aproximadamente 25ºC. Se
desgasifican el recipiente y su contenido mediante tres purgas de
N_{2} (50 psi, 345 kPa). Se cambia esta atmósfera a hidrógeno
mediante tres purgas de H_{2} (50 psi, 345 kPa) y se agita
vigorosamente la reacción a aproximadamente 25ºC a presión sostenida
de hidrógeno (50 psi, 345 kPa) durante aproximadamente 24 horas. Se
libera la presión de H_{2} y se reemplaza por N_{2}. Se pasa la
reacción a través de un agente de filtrado, que se lava
posteriormente con MeOH (500 ml). Se concentra la reacción hasta un
sólido húmedo con MeOH, que se vuelve a suspender en IPA (100 ml).
Se enfría la suspensión a 0ºC y se filtra. Se lava la torta de
filtrado con IPA frío (0ºC) (75 ml) y se vuelve a suspender en MeOH
(500 ml) y MtBE (500 ml). Se enfría la suspensión con agitación a
-10ºC, momento en el que se añade gota a gota una solución de NaOMe
(1 mol) al 25% (p/p) en MeOH a una velocidad tal que mantenga la
temperatura de reacción interna a \leq-5ºC. Se
filtra la suspensión resultante proporcionando una solución
transparente de base libre. Se retira el disolvente a vacío,
proporcionando un aceite en bruto que se lleva en THF (450 ml) y se
enfría a aproximadamente 0ºC. Se transfiere esta solución dentro de
un reactor inertizado con nitrógeno que contiene ácido fenilacético
(1,0 mol) y fenilamida del ácido
2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-metil-3-oxopentanoico
(590 mmol). Se equipa el reactor con un condensador de reflujo
adecuado y un extractor Soxhlet que contiene tamices moleculares
recién activados de 3A (malla 4-8, 125 g). Se agita
vigorosamente la solución resultante, según la reacción se lleva a
reflujo bajo una atmósfera de N_{2} durante aproximadamente 24
horas, tiempo durante el cual el producto empieza a precipitar. Se
añade lentamente NaHCO_{3} acuoso semisaturado (130 ml), y se
enfría la mezcla de reacción con agitación continua a
aproximadamente 0ºC. Se añade MtBE (130 ml), y se recogen los
sólidos por filtración. Se lava el sólido con agua destilada (130
ml) y MtBe (2 x 130 ml), se recoge, y se seca a vacío a \leq50ºC,
proporcionando fenilamida del ácido
S-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco (223 g). Se lleva este material a las
etapas posteriores sin purificación adicional.
m/z (APCI (m - 1)) 538,2; (APCI (m + 1)) 540,2;
calc. para C_{33}H_{34}FN_{3}O_{3} 539,26.
Etapa
5
Procedimiento
A
Se carga un reactor seco, inertizado con
nitrógeno con hidruro de sodio (300 mmol). Se añade THF anhidro (150
ml) y se enfría la mezcla resultante bajo atmósfera de nitrógeno a
aproximadamente -20ºC. Se añade acetoacetato de etilo (307 mmol) a
una velocidad tal que mantenga la temperatura de reacción interna a
\leq-10ºC. La adición está seguida por un lavado
con THF (30 ml), y se agita la suspensión resultante durante
aproximadamente 45 minutos a \leq-10ºC. Se deja
enfriar la temperatura hasta aproximadamente -18ºC. Se añade una
solución de n-BuLi 10,0 M en hexanos (300 mmol) a
una velocidad tal que mantenga la temperatura de reacción interna a
\leq-4ºC. La adición está seguida por un lavado
con THF (30 ml), y se agita la solución naranja resultante durante
aproximadamente 90 minutos a \leq-4ºC. Se deja
enfriar la temperatura a aproximadamente -25ºC. Se añade a la
solución de dienolato, fenilamida de ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-isopropil-1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
(74 mmol), y se agita la suspensión resultante a aproximadamente
-23ºC durante 20 horas. Se inactiva la reacción dentro de una mezcla
de HCl acuoso al 18% (898 mmol) y MtBe (20 ml) a una velocidad tal
como para mantener una temperatura de reacción interna a
\leq-2ºC. Se lava el reactor y el sistema de
transferencia con THF (30 ml) y se transfiere a la mezcla de
reacción. Se deja calentar la solución bifásica hasta
aproximadamente 20ºC con agitación. Se transfiere la mezcla a un
embudo separador, y se dejan separar las fases. Se lava la fase
orgánica con agua (33 ml) y NaCl acuoso saturado (33 ml). Se vuelven
a extraer todas las fases acuosas con MtBE (40 ml). Se reúnen las
dos fases orgánicas y se concentran a vacío hasta un aceite en
bruto, manteniendo una temperatura interna del baño de \leq560ºC.
Se añade EtOH (24 ml) al aceite y se concentra, de nuevo, la mezcla
a vacío. Se añaden inmediatamente EtOH (330 ml) y agua (33 ml) al
aceite resultante, y se deja reposar la solución de producto a
\leq10ºC durante aproximadamente 14 horas. Se recoge el sólido
resultante, se lava con EtOH acuoso al 20% frío (100 ml) y se seca a
vacío, proporcionando éster etílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilarbamoílpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
(35,6 g) en forma de un sólido blanco. Se lleva este material a las
etapas posteriores sin purificación adicional, u opcionalmente,
puede volver a precipitarse con IPA/H_{2}O.
HRMS m/z (ESI (m-1)) 581,2463;
calc. para C_{35}H_{35}FN_{2}O_{5} 582,2530.
En un procedimiento análogo a la etapa 5 del
Procedimiento A, sustituyendo por acetoacetato de etilo el éster o
amida apropiado de ácido acetoacético, se obtienen los siguientes
compuestos:
éster terc-butílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxo-heptanoico.
HRMS m/z (ESI (m - 1)) 609,2772; APCI (m + 1)
611,3; calc. para C_{37}H_{39}FN_{2}O_{5} 610,2843.
Éster isopropílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxo-heptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 597; calc. para
C_{36}H_{37}FN_{2}O_{5} 596,27.
Éster metílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 569; calc. para
C_{34}H_{33}FN_{2}O_{5} 568,24.
Morfolinamida del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
HRMS m/z (ESI (m - 1)) 622,2715; calc. para
C_{37}H_{38}FN_{3}O_{5} 623,2795.
N,N-dimetilamida del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
m/z (DCI (m + 1)) 582; calc. para
C_{35}H_{36}FN_{3}O_{4} 581,27.
Procedimiento
B
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno con
la sal de sodio de acetoacetato de terc-butilo (100
mmol). Se añaden tolueno anhidro (71,5 ml) y THF (8,2 ml, 101 mmol),
y se enfría la solución resultante bajo una presión positiva de
nitrógeno a aproximadamente -10ºC. Se añade una solución de
n-BuLi 10 M en hexanos (104 mmol) a una velocidad
tal como para mantener una temperatura de reacción interna
\leq1ºC. Se agita la solución resultante de 20 a 30 minutos
adicionales después de completar la adición, según se deja enfriar
la temperatura hasta aproximadamente -6ºC. Mientras tanto, se carga
fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
(25 mmol) en un segundo reactor inertizado con nitrógeno. Se añade
THF anhidro (50 ml) a temperatura ambiente, se enfría la suspensión
resultante a aproximadamente -10ºC, y se agita durante 15 a 90
minutos. Se añade la solución de dienolato a la suspensión de
morfolinamida a una velocidad como para mantener la temperatura de
reacción interna a aproximadamente -5ºC. Después de esta adición, se
agita la suspensión a aproximadamente -5ºC durante \geq2 horas. Se
añade agua (35 ml) con agitación vigorosa, a una velocidad como para
mantener una temperatura de reacción interna de \leq0ºC. Se añade
ácido clorhídrico concentrado al 37% (19,0 ml, 229 mmol) a una
velocidad como para mantener una temperatura de reacción interna de
\leq0ºC. Se destila a vacío la mezcla de reacción bifásica,
retirando >50% de los disolventes orgánicos. Se para la
destilación y se desecha la fase acuosa inferior. Se añade agua (55
ml) y se continúa la destilación a vacío hasta que se retira la
mayoría de los disolventes orgánicos. [Nota: es preferible drenar y
reemplazar la fase acuosa antes de iniciar la destilación a vacío].
Se añade IPA (100 ml) seguido de agua (100 ml). Se agita la mezcla
durante \geq6 horas, permitiendo la solidificación del producto.
Se recoge el sólido por filtración, y se lava la torta con
IPA:H_{2}O 1:1 premezclados. Se seca el sólido resultante a vacío
a 35ºC, proporcionando éster tec-butílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoílpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
(14,1 g) en forma de un sólido blanco. Se lleva este material a las
etapas posteriores sin purificación adicional, u opcionalmente,
puede volver a precipitarse a partir de tolueno.
HRMS m/z (ESI (m-1)) 609,2772;
APCI (m+1) 611,3; calc. para C_{37}H_{39}FN_{2}O_{5}
610,2843.
En un procedimiento análogo a la etapa 5 del
Procedimiento B, sustituyendo la sal sódica del éster o amida de
ácido acetoacético apropiados por la sal sódica de acetoacetato de
terc-butilol éster o la amida apropiados de ácido
acetoacético, se obtienen los siguientes compuestos:
Éster etílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
HRMS m/z (ESI (m - 1)) 581,2463; calc. para
C_{35}H_{35}FN_{2}O_{5} 582,2530.
Éster isopropílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 597; calc. para
C_{36}H_{37}FN_{2}O_{5} 596,27.
Éster metílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 569; calc. para
C_{34}H_{33}FN_{2}O_{5} 568,24.
Morfolinamida del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
HRMS m/z (ESI (m - 1)) 622,2715; calc. para
C_{37}H_{38}FN_{3}O_{5} 623,2795.
N,N-Dimetilamida del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 582; calc. para
C_{35}H_{36}FN_{3}O_{4} 581,27.
Etapa
6
Procedimiento
A
Se carga un reactor a presión inertizado con
nitrógeno con éster etílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
(100,0 mmol) y MeOH (250 ml). Se calienta la suspensión resultante
con agitación a aproximadamente 55ºC, proporcionando una solución
homogénea. Se desgasifica el recipiente y su contenido mediante tres
purgas a 50 psi (345 kPa) de presión con argón. Se añaden HBr 1 M
metanólico (7,0 mmol) y catalizador
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-Cl-MeO-BIPHEP)]
(0,5 mmol) bajo un flujo continuo de argón, y se proporciona al
reactor una purga adicional de 50 psi (345 kPa) de presión con
argón. Se cambia esta atmósfera a hidrógeno mediante tres purgas a
50 psi (345 kPa) de presión. Se agita vigorosamente la reacción a
65ºC bajo una atmósfera sostenida de hidrógeno (50 psi, 345 kPa)
hasta que cesa la incorporación de hidrógeno. Se deja enfriar la
reacción a temperatura ambiente, y se libera la presión de hidrógeno
y se reemplaza por nitrógeno. Se lleva la solución en bruto en MeOH
de éster metílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoílpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
a las etapas posteriores sin purificación, u opcionalmente, puede
aislarse mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/heptano.
El análisis por HPLC (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min;
30ºC; 254 nm: CH_{3}CN/H_{2}O, 60:40 (0-22 min)
a 100:0 (27-37 min) a 60:40) indicaba una relación
sin:anti de 1:1,5. El análisis por HPLC quiral (columna Chiralcel
OD-H; EtOH al 5%:hexanos; t_{R} (3R,5R)= 23,1
min/t_{R} (3R,5S)= 18,0 min/t_{R} (3S,5S)= 24,8 min/t_{R}
(3S,5R)= 19,9 min) indicaba un exceso enantiomérico en
C-5 de \geq98%, a favor de la configuración
(R).
m/z (DCI (m + 1)) 573; calc. para
C_{34}H_{37}FN_{2}O_{5} 572,27.
En un procedimiento análogo a la etapa 6 del
Procedimiento A, utilizando el disolvente alcohólico apropiado en
lugar de MeOH, se obtienen los siguientes compuestos, por
ejemplo:
Éster etílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 587; calc. para
C_{35}H_{39}FN_{2}O_{5} 586,28.
El análisis por HPLC quiral (columna Chiralcel
OD-H; EtOH al 5%:hexanos; t_{R} (3R,5R)= 17,6
min/t_{R} (3R,5S)= 14,7 min/t_{R} (3S,5S)= 20,9 min/t_{R}
(3S,5R)= 15,9 min) indicaba un exceso enantiomérico en
C-5 de \geq98% a favor de la configuración
(R).
Éster isopropílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico.
m/z (DCI (m + 1)) 601; calc. para
C_{36}H_{41}FN_{2}O_{5} 600,30.
En un procedimiento análogo a la etapa 6 del
Procedimiento A, utilizando el éster o amida apropiado de la etapa 5
en un disolvente no nucleófilo no coordinante (por ejemplo tolueno),
en lugar de MeOH, y ácido acético en lugar de HBr, puede evitarse la
transesterificación y obtenerse los siguientes compuestos, por
ejemplo:
Éster terc-butílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico.
m/z (APCI (m+1)) 615,3; calc. para
C_{37}H_{43}FN_{2}O_{5} 614,32.
Morfolinamida del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico.
m/z (APCI (m-1 + HCO_{2}H))
672,3; calc. para C_{37}H_{42}FN_{3}O_{5} 627,31.
N,N-Dimetilamida del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico.
m/z (APCI (m+1)) 586; calc. para
C_{35}H_{40}FN_{3}O_{4} 585,30.
En un procedimiento análogo a la etapa 6 del
Procedimiento A, utilizando complejos quirales de
difosfina-Ru(II) alternativos en lugar de
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-Cl-MeO-BIPHEP)]
como el catalizador de hidrogenación, pueden obtenerse los productos
idénticos con excesos enantioméricos que varían en
C-5. Por ejemplo, en la reducción de éster etílico
del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
a éster metílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico,
se procede de la siguiente manera:
El complejo
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-BINAP]
proporcionó el producto con un 90% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-pTol-BINAP]
proporcionó el producto con un 91% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-C4-TunaPhos]
proporcionó el producto con un 93% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-C2-TunaPhos]
proporcionó el producto con un 98% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]
proporcionó el producto con un 95% de ee (a favor de la
configuración (S)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo RuCl_{2}
[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt_{3})_{n}
proporcionó el producto con \geq98% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo RuCl_{2}
[(R)-(+)-BINAP](NEt_{3})_{n} proporcionó
el producto con un 91% de ee (a favor de la configuración (R)) en
C-5, como se determinó por análisis por HPLC
quiral.
El complejo RuCl_{2}
[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt_{3})_{n}
proporcionó el producto con un 91% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo
[Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]_{n}
proporcionó el producto con \geq98% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
El complejo
[Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-BINAP)]_{n}
proporcionó el producto con un 90% de ee (a favor de la
configuración (R)) en C-5, como se determinó por
análisis por HPLC quiral.
Procedimiento
B
Se carga un reactor a presión inertizado con
nitrógeno con dímero de benceno-cloruro de rutenio
(II) (11 mg) y (R)-(+)-C2-TunaPhos
(26 mg). Se aplica al reactor una purga de presión con N_{2} y se
añade MeOH purgado con N_{2} (1,0 ml) mediante jeringa. Se purga
completamente la mezcla resultante con N_{2} y se agita a 25ºC
durante 30 minutos. Se añade una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoílpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
(0,5 g) en MeOH purgado con N_{2} (4,5 ml) al reactor por jeringa,
y se deja agitar la mezcla resultante en atmósfera de N_{2} a 60ºC
durante 30 minutos. Se agita la solución a 60ºC bajo una presión
sostenida de H_{2} de 60 psi (414 kPa) durante 22 horas. Se enfría
la reacción a temperatura ambiente, momento en que se purga
repetidamente con N_{2}. Se lleva la solución en bruto en MeOH de
éster metílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
a las etapas posteriores sin purificación, u opcionalmente, puede
aislarse mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de
etilo-heptano. El análisis por HPLC (YMC ODS AQ S5;
11 ml/min; 30ºC; 254 nm: CH_{2}CN/H_{2}O, 60:40
(0-22 min) a 100:0 (27-37 min) a
60:40) indicaba una relación sin:anti de 1:1,4.
El análisis por HPLC quiral (columna Chiralcel
OD-H; EtOH al 5%; hexanos; t_{R} (3R,5R)= 23,1
min/t_{R} (3R,5S)= 18,0 min/t_{R} (3S,5S)= 24,8 min/t_{R}
(3S,5R)= 19,9 min) indicaba un exceso enantiomérico en
C-5 \geq97%, a favor de la configuración (R).
m/z (DCI (m + 1)) 573; calc. para
C_{34}H_{37}FN_{2}O_{5} 572,27.
Etapa
7
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno
adecuado con KOH (110,0 mmol) y agua (300 ml). Se añade a esta
solución con agitación rápida la solución en bruto de la etapa 6 de
éster metílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
(aproximadamente 100 mmol/>98% ee) en MeOH (250 ml). Se calienta
la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura interna
de aproximadamente 85ºC. Durante este tiempo, se retira el MeOH por
destilación. Se deja enfriar la mezcla de reacción resultante hasta
45ºC, momento en el que se lava con MtBE (2 x 150 ml). Se separan
las fases de MtBE y se desechan. Se añade a la fase acuosa a 45ºC
tolueno (125 ml), seguido por una adición lenta de HCl 6 N (20 ml).
Se agita la mezcla bifásica durante 10 minutos, y se separan las
fases. Se extrae la fase acuosa con una segunda porción de tolueno
(125 ml) y se desecha. Se calientan los extractos orgánicos
combinados a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Durante este tiempo,
se recogen y se desechan 130 ml de destilado. Se enfría la solución
resultante a aproximadamente 60ºC, momento en el que se añaden
sucesivamente NEt_{3} (140 mmol), DMAP (2,0 mmol) y Ac_{2}O
(70,0 mmol) a una velocidad tal como para mantener una temperatura
de reacción interna de 55ºC a 65ºC. Se agita esta solución durante
aproximadamente 1,5 horas a 60ºC. Se enfría la mezcla a 50ºC,
momento en el que se añade lentamente HCl 1 N (100 ml). Se agita la
mezcla bifásica durante 10 minutos, se separan las fases, y se
desecha la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con segundas
porciones de HCl 1 N (100 ml) y agua (100 ml), manteniendo la
temperatura de 45ºC a 55ºC. Se diluye la solución de tolueno con
Bu_{2}O (200 ml) y se enfría lentamente la solución resultante a
0ºC con agitación continua. Se recoge el sólido resultante en un
embudo de filtración y se seca a vacío, proporcionando fenilamida
del ácido
5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1-[2-((S)-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido de blanco a blanquecino (34,4 g). Se lleva
este material a las etapas posteriores sin purificación adicional, u
opcionalmente, puede volver a precipitarse en IPA/H_{2}O.
m/z (DCI (m + 1)) 523; calc. para
C_{33}H_{31}FN_{2}O_{3} 522,23.
El análisis de HPLC quiral (columna Chiralpak
AD, 1 ml/min, 30ºC, 254 nm, IPA al 10%/hexanos; t_{R} (R)= 18
min/t_{R} (S)= 16 min) indicaba un exceso enantiomérico >98%, a
favor de la configuración (R).
Etapa
8
Procedimiento
A
Se carga un reactor purgado con argón con
fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1-[2-((S)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
(0,020 mol/>99% ee) y alcohol bencílico (52 ml). Se enfría la
mezcla de reacción a -10ºC y se añade NaOH (0,040 mol). Después de
agitar durante 19 horas a -10ºC, se inactiva la reacción con HCl al
37% (0,042 mol) y se diluye con agua (25 ml) y tolueno (25 ml).
Después de calentarse la mezcla a temperatura ambiente, se desecha
la fase acuosa inferior. Se combina la fase orgánica superior con
Pd(OH)_{2} al 20%/C (1,0 g) y H_{2}SO_{4} (0,01
moles), y se hidrogena a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno a 50ºC
durante 16 horas. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC y se
filtra a través de tierra de diatomeas. Se lavan el reactor y la
torta de catalizador con tolueno caliente (10 ml). Se desecha la
fase acuosa inferior. Se lava la fase orgánica superior con una
solución caliente de HCl acuoso (0,16 g, HCl al 37% en 25 ml de agua
caliente) y se calienta a reflujo durante 2,5 horas bajo atmósfera
de argón, retirando el agua azeotrópicamente. Se enfría la mezcla de
reacción a 65ºC y se siembra con fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Después de 2 horas, se deja enfriar lentamente la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente. Se enfría la suspensión resultante a
aproximadamente 0ºC. Se recoge el producto y se lava con tolueno
frío (25 ml). Se disuelve el sólido resultante en tolueno caliente
(95 ml) y se enfría a 65ºC y se mantiene durante 2 horas. Se enfría
lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se enfría
adicionalmente a 0ºC. Se recoge el producto, se lava con tolueno
frío (25 ml) y se seca a vacío a 70ºC durante la noche,
proporcionando fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
(8,4 g) en forma de un sólido blanco.
El análisis por HPLC (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min;
30ºC; 254 nm: CH_{3}CN/H_{2}O, 60:40 (0-22 min)
a 100:0 (27-37 min) a 60:40) indicaba una relación
anti:sin >99:1.
El análisis por HPLC quiral (Chiralcel OF; 1
ml/min; 60ºC; 254 nm; IPA al 20%:hexanos; t_{R} (3R,5R)= 26
min/t_{R} (3R,5S)= 59 min/t_{R} (3S,5S)= 33 min/t_{R} (3S,5R)=
37 min) indicaba un exceso enantiomérico en C-5 de
>99%, a favor de la configuración (R).
m/z (DCI (m + 1)) 541; calc. para
C_{33}H_{33}FN_{2}O_{4} 540,24.
En un procedimiento análogo a la etapa 8 del
Procedimiento A, pueden utilizarse derivados de alcohol bencílico
sustituido (por ejemplo alcohol p-metoxibencílico)
en lugar de alcohol bencílico, proporcionando los correspondientes
compuestos.
Procedimiento
B
Se carga un reactor purgado con argón con
fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-1-[2-((S)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
(19,1 mmol/>99% ee) y alcohol alílico (50 ml). Se enfría la
mezcla de reacción a -5ºC y se añade LiOH (38,2 mmol). Después de
agitar durante 1 hora a -5ºC, se inactiva la reacción con HCl al 37%
(42 mmol) y tolueno (125 ml). Después de calentarse la mezcla a
temperatura ambiente, se concentra la reacción hasta un volumen de
aproximadamente 75 ml. Se añade tolueno adicional (50 ml) y se
concentra la reacción mediante destilación hasta un aceite en bruto
que solidifica en reposo. Se lleva el residuo en bruto en DME (340
ml). Se añade a esta solución agua desionizada (20 ml), ácido
p-toluenosulfónico (2,25 g) y Pd al 5%/C (11 g, 50%
de humedad acuosa). Se calienta la mezcla resultante a 45ºC bajo una
atmósfera de N_{2} durante 1,5 horas, y a temperatura ambiente
durante 16 horas adicionales. Se pasa la solución a través de un
coadyuvante de filtrado para retirar el catalizador, y se retira el
disolvente a vacío. Se lleva el residuo en tolueno (50 ml). Se
añaden agua (75 ml) y KOH (950 mg), y se calienta la mezcla de
reacción a 65ºC, momento en que se separan las fases. Se lava la
fase acuosa con tolueno (25 ml) a 65ºC y se desechan las fases de
tolueno combinadas. Se añade a la fase acuosa tolueno (50 ml),
seguido por HCl 6 N (3,8 ml). Se agita vigorosamente la mezcla a
65ºC durante 5 minutos y se separan las fases. Se calienta la fase
de tolueno a reflujo durante 2,5 horas bajo argón, retirando el agua
azeotrópicamente. Se enfría la mezcla de reacción a 65ºC y se
siembra con fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Después de 2 horas, se deja enfriar lentamente
la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se enfría la
suspensión resultante a aproximadamente 0ºC. Se recoge el producto y
se lava con tolueno frío (25 ml). Se disuelve el sólido resultante
en tolueno caliente (95 ml) y se enfría a 65ºC y se mantiene durante
2 horas. Se enfría lentamente la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se enfría adicionalmente a 0ºC. Se recoge el producto, se
lava con tolueno frío (25 ml) y se seca a vacío a 70ºC durante la
noche, proporcionando fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
El análisis por HPLC (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min;
30ºC; 254 nm: CH_{3}CN/H_{2}O, 60:40 (0-22 min)
a 100:0 (27-37 min) a 60:40) indicaba una relación
anti:sin >99:1.
El análisis por HPLC quiral (Chiralcel OF; 1
ml/min; 60ºC; 254 nm; IPA al 20%:hexanos; t_{R} (3R,5R)= 26
min/t_{R} (3R,5S)= 59 min/t_{R} (3S,5S)= 33 min/t_{R} (3S,5R)=
37 min) indicaba un exceso enantiomérico en C-5
>99%, a favor de la configuración (R).
m/z (DCI (m + 1)) 541; calc. para
C_{33}H_{33}FN_{2}O_{4} 540,24.
En un procedimiento análogo a la etapa 8 del
Procedimiento B, pueden utilizarse derivados de alcohol alílico (por
ejemplo, alcohol crotílico) en lugar de alcohol alílico,
proporcionando los correspondientes compuestos.
Procedimiento
C
Operación
A
Se carga un reactor inertizado con nitrógeno con
éster terc-butílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
(10,0 mmol), dimetilacetalbenzaldehído (44,0 mmol), tolueno (40 ml)
y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,0 mmol).
Se agita vigorosamente la reacción a vacío durante aproximadamente
20 horas, o hasta que se ha determinado una reacción completa por el
análisis de una alícuota por HPLC. Se enfría la solución bajo una
atmósfera de nitrógeno a aproximadamente -5ºC, momento en el que se
añade una solución de KOtBu (9,0 mmol) 1 M en THF en tres porciones
iguales, separadas por 30 a 45 minutos. Se deja agitar la solución
resultante de 12 a 14 horas adicionales a 0ºC. Se inactiva la
reacción por la lenta adición de HCl 1 N (10 ml). Se deja calentar
la mezcla bifásica resultante hasta aproximadamente 15ºC y se
transfiere a un embudo separador donde se retira la fase acuosa y se
desecha. Se lava la fase orgánica con NaCl acuoso saturado (100 ml),
se seca sobre MgSO_{4} anhidro (25 g), se filtra y se concentra a
vacío hasta un aceite en bruto. Este material se lleva a las etapas
posteriores sin purificación, u opcionalmente, puede volver a
precipitarse con éter/hexanos.
m/z (APCI (m + 1)) 703,4; calc. para
C_{44}H_{47}FN_{2}O_{5} 702,35.
En un procedimiento análogo a la etapa 8 del
Procedimiento C, Operación A, utilizando el éster apropiado de la
etapa 6 en lugar de éster terc-butílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil-carbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico,
se obtienen los siguientes compuestos, por ejemplo:
Éster metílico del ácido
((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]etil}-2-fenil-[1,3]-dioxan-4-il)acético.
Éster etílico del ácido
((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]etil}-2-fe-
nil-[1,3]-dioxan-4-il)acético.
nil-[1,3]-dioxan-4-il)acético.
Éster isopropílico del ácido
((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]etil}-2-fenil-[1,3]-dioxan-4-il)acético.
Operación
B
Se carga un reactor a presión inertizado con
nitrógeno con éster terc-butílico del ácido
((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]etil}-2-fenil-[1,3]-dioxan-4-il)acético
de la Operación A (5,0 g), Pd al 5%/C (0,45 g, 50% de humedad
acuosa), HCl 2 N en MeOH (1,9 ml), tolueno (11 ml) y MeOH (3,1 ml).
Se desgasifican el recipiente y su contenido mediante dos ciclos de
evacuación parcial y presurización con nitrógeno (25 mm Hg y 50 psi
(3,3 kPa, 345 kPa) respectivamente). Se cambia la atmósfera a
hidrógeno mediante tres ciclos de evacuación parcial y presurización
con hidrógeno (25 mm Hg y 50 psi (3,3 kPa, 345 kPa)
respectivamente). Se agita vigorosamente la reacción a 40ºC bajo una
presión positiva de H_{2} (aproximadamente 50 psi (345 kPa))
durante aproximadamente 2,5 horas. Se deja enfriar la reacción a
temperatura ambiente, y se libera la presión de hidrógeno y se
reemplaza por nitrógeno. Se pasa la reacción a través de un agente
de filtración para retirar el catalizador, aclarando completamente
con MeOH (2 x 5 ml). Se añade a esta solución KOH (0,6 g) en agua
(25 ml). Se agita vigorosamente la reacción bajo una atmósfera de
nitrógeno y se calienta a una temperatura de reacción interna de
aproximadamente 90ºC, retirando el MeOH por destilación. Se deja
enfriar la mezcla bifásica a 70ºC, y se separa y desecha la fase
superior de tolueno. Se lava la fase acuosa con una segunda porción
de tolueno (10 ml) a 70ºC. Se separa y desecha también este lavado
orgánico. Se añade a la fase acuosa tolueno (10 ml), seguido por una
lenta adición de HCl 2 N (5 ml). Se agita la mezcla bifásica durante
10 minutos y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con una
segunda porción de tolueno (10 ml) y se desecha. Se calientan a
reflujo los extractos orgánicos combinados en una trampa de agua
Dean-Stark durante 2,5 horas bajo argón. Se enfría
la mezcla de reacción a 65ºC y se siembra con fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Después de 2 horas, se deja enfriar lentamente la suspensión
resultante a temperatura ambiente. Se enfría la suspensión
resultante a aproximadamente 0ºC. Se recoge el producto y se lava
con tolueno frío (5 ml). Se disuelve el sólido resultante en tolueno
caliente (20 ml) y se enfría a 65ºC y se mantiene durante 2 horas.
Se enfría lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y
después a 0ºC. Se recoge el producto, se lava con tolueno frío (5
ml) y se seca a vacío a 70ºC durante toda una noche, proporcionando
fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
m/z (DCI (m + 1)) 541; calc. para
C_{33}H_{33}FN_{2}O_{4} 540,24.
Procedimiento
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un reactor a presión inertizado con
nitrógeno con éster etílico del ácido
7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dioxoheptanoico
(100,0 mmol) y EtOH (250 ml). Se calienta la suspensión resultante
con agitación a aproximadamente 55ºC, proporcionando una solución
homogénea. Se desgasifica el recipiente y su contenido mediante tres
purgas a 50 psi (345 kPa) de presión con argón. Se añaden HBr
etanólico 1 M (7,0 mmol) y el catalizador
RuCl_{2}([(R)-BINAP]NEt_{3} (0,5 mmol),
bajo un flujo constante de argón, y se da al reactor una purga de 50
psi (345 kPa) de presión adicional con argón. Se cambia la atmósfera
a hidrógeno mediante tres purgas a 50 psi (345 kPa) de presión. Se
agita vigorosamente la reacción a 65ºC bajo una presión sostenida de
hidrógeno (50 psi, 345 kPa) hasta que cesa la incorporación de
H_{2}. Se deja enfriar la reacción hasta aproximadamente 50ºC,
momento en el que se libera la presión de hidrógeno y se reemplaza
por nitrógeno. Se diluye la solución en bruto en EtOH de éster
metílico del ácido
(5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
con tolueno (250 ml). Se añaden a esta solución benzaldehído (150
mmol) y monohidrato de p-TsOH (5 mmol). Se calienta
la mezcla de reacción resultante a una temperatura de recipiente de
110ºC, retirando EtOH y agua mediante sus azeótropos con tolueno. Se
enfría la solución bajo una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente
-5ºC, momento en el que se añade una solución de KOtBU (90 mmol) 1
M en THF en tres porciones iguales, separadas por de 30 a 45
minutos. Se deja agitar la solución resultante de 12 a 14 horas
adicionales a 0ºC. Se inactiva la reacción mediante la lenta adición
de HCl 1 N (100 ml). Se deja calentar la mezcla bifásica resultante
hasta aproximadamente 15ºC y se transfiere a un embudo separador del
que se retira y desecha la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con
NaCl acuoso saturado (25 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro (5
g), se filtra y se concentra a vacío hasta un aceite en bruto, que
se lleva en MeOH (200 ml). Se transfiere esta solución a un reactor
a presión inertizado con nitrógeno que contiene Pd al 5%/C (5 g, 50%
de humedad acuosa). Se añade HCl concentrado (2 ml) y se agita la
reacción bajo una presión sostenida de H_{2} (50 psi, 345 kPa)
durante aproximadamente 3 horas a 50ºC. Se enfría la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se reemplaza el H_{2} por
N_{2}, y se retira el catalizador por filtración. Se transfiere
esta solución de éster metílico del ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
a un reactor inertizado con nitrógeno cargado con KOH (110,0 mmol) y
agua (300 ml). Se calienta la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno
a una temperatura interna de aproximadamente 85ºC. Durante este
tiempo, se retira el MeOH por destilación. Se deja enfriar la mezcla
de reacción resultante a 45ºC, momento en el que se lava con MtBe (2
x 150 ml). Se separan las fases de MtEB y se desechan. Se añade a la
fase acuosa a 45ºC tolueno (125 ml), seguido de la lenta adición de
HCl 6 N (20 ml). Se agita la mezcla bifásica durante 10 minutos y se
separan las fases. Se extrae la fase acuosa con una segunda porción
de tolueno (125 ml) y se desecha. Se calientan los compuestos
orgánicos combinados a reflujo en una trampa de agua
Dean-Stark durante 2,5 horas bajo argón. Se enfría
la mezcla de reacción a 65ºC y se siembra con fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Después de 2 horas, se deja enfriar lentamente la mezcla de reacción
a temperatura ambiente. Se enfría la suspensión resultante a
aproximadamente 0ºC. Se recoge el producto y se lava con tolueno
frío (100 ml). Se disuelve el sólido resultante en tolueno caliente
(350 ml) y se enfría a 65ºC, momento en el que se mantiene durante 2
horas. Se enfría lentamente la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y después a 0ºC. Se recoge el producto, se lava con tolueno
frío (100 ml) y se seca a vacío a 70ºC, proporcionando fenilamida
del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
m/z (DCI (m + 1)) 541; calc. para
C_{33}H_{33}FN_{2}O_{4} 540,24.
\newpage
Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un reactor purgado con argón con
fenilamida del ácido
5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidropiran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico
(14,8 mmol), MtBE (45 ml) y MeOH (20 ml). Se añade una solución de
NaOH (15,2 mmol) en agua (103 ml) y se calienta la mezcla de
reacción a 52ºC. Después de calentar durante aproximadamente 1 hora,
se enfría la mezcla de reacción a 34ºC y se dejan separar las fases.
Se desecha la fase orgánica superior. Se lava la fase acuosa
inferior con MtBE (33 ml) a aproximadamente 33ºC. Se diluye la fase
acuosa inferior con MtBE (2 ml) y se calienta a 52ºC bajo argón. Se
añade una solución tibia de
Ca(OAc)_{2}\timesH_{2}O (7,5 mmol) en agua (44
ml) durante aproximadamente 2 horas. Aproximadamente 5 minutos
después del inicio de la adición de Ca(OAc)_{2}, se
siembra la mezcla de reacción con una suspensión de sal de calcio
del ácido
(R,R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
(0,08 mmol) en agua (1,2 ml) y metanol (0,4 ml). Después de
completar la adición de Ca(OAc)_{2}, se mantiene la
mezcla de reacción durante aproximadamente 15 minutos a 52ºC, y se
enfría a 20ºC. Se recoge el producto, y se lava secuencialmente con
una solución de metanol acuoso (48 ml) 2:1 y agua (49 ml). Después
de secar a vacío a 70ºC, se obtiene la sal de calcio del ácido
(R,R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
(8,7 g) en forma de un sólido blanco. Las especificaciones
analíticas de este material están de acuerdo con los valores
reseñados en la técnica anterior.
Ejemplo
A
Se carga un matraz de reacción adecuado con DMF
(17,5 ml). Se desgasifican el recipiente y sus contenidos mediante
dos ciclos de evacuación parcial y presurización con nitrógeno (25
mm Hg y 10 psi (3,3 kPa, 69 kPa respectivamente). Se libera la
presión de nitrógeno en exceso, y se añaden dímero de
benceno-cloruro de rutenio(II) (0,50 mmol) y
(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP
(1,10 mmol) en rápida sucesión. Se desgasifican de nuevo el
recipiente y sus contenidos mediante dos ciclos de evacuación
parcial y presurización con nitrógeno (25 mm Hg y 10 psi (3,3 kPa,
69 kPa), respectivamente). Se libera la presión de nitrógeno en
exceso, y se calienta el reactor hasta aproximadamente 100ºC durante
10 minutos. Se deja enfriar la solución resultante hasta \leq50ºC,
momento en el que se retira el disolvente a vacío, proporcionando
RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP]
en forma de un sólido de color marrón herrumbroso. Se utiliza
directamente el complejo en bruto en reacciones posteriores sin
purificación ni caracterización inequívoca, u opcionalmente, puede
almacenarse bajo una atmósfera inerte para su uso futuro.
En un procedimiento análogo al Ejemplo A,
utilizando el ligando de difosfina quiral apropiado en lugar de
(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP,
pueden obtenerse los siguientes complejos, por ejemplo:
- complejo RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-BINAP]_{n}.
- complejo RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-pTol-BINAP]_{n}.
- complejo RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-C4-TunaPhos]_{n}.
- complejo RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-C2-TunaPhos]_{n}.
- complejo RuCl_{2}(DMF)_{n}[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]_{n}.
Se carga un reactor a presión inertizado con
nitrógeno con
dicloro-(1,5-ciclooctadieno)-rutenio
(II) dimérico (0,15 mmol) y (R)-(+)-BINAP (0,32
mmol). Se añade tolueno (8,0 ml), seguido por trietilamina (4,5
mmol). Se desgasifican el recipiente y su contenido mediante dos
ciclos de evacuación parcial y presurización con nitrógeno (25 mm Hg
y 10 psi (3,3 kPa, 69 kPa), respectivamente). Se libera el exceso de
presión de nitrógeno, y se sella el reactor y se calienta a
aproximadamente 140ºC, momento en el que se mantiene durante
aproximadamente 4 horas. Se deja enfriar la solución roja
transparente resultante a \leq40ºC, momento en el que se retira el
disolvente a vacío, proporcionando el complejo
RuCl_{2}[(R)-(+)-BINAP](NEt_{3})_{n} en
forma de un sólido de color marrón herrumbroso. Se utiliza
directamente el complejo en bruto en las reacciones posteriores sin
purificación ni caracterización inequívoca, u opcionalmente, puede
almacenarse bajo una atmósfera inerte para su uso futuro.
En un procedimiento análogo al Ejemplo B,
utilizando el ligando de disfosfina quiral apropiado en lugar de
(R)-(+)-BINAP, pueden obtenerse los siguientes
complejos, por ejemplo:
- complejo RuCl_{2}[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt_{3})_{n}.
- complejo RuCl_{2}[(R)-(+)-BINAP](NEt_{3})_{n}.
- complejo RuCl_{2}[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt)_{n}.
Se carga un matraz de reacción adecuado con
acetona (50 ml). Se desgasifican el recipiente y sus contenidos
mediante dos ciclos de evacuación parcial y presurización con argón
(25 mm Hg y 10 psi (3,3 kPa, 69 kPa), respectivamente). Se libera el
exceso de presión de argón, y se añaden (0,50 mmol) y
(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP
(0,51 mmol) en rápida sucesión. Se desgasifican de nuevo el
recipiente y su contenido mediante dos ciclos de evacuación parcial
y presurización con argón (25 mm Hg y 10 psi (3,3 kPa, 69 kPa),
respectivamente). Se libera el exceso de presión de argón, y se
agita el reactor vigorosamente a aproximadamente 30ºC. Se añade
ácido trifluoroacético (1,2 mmol) mediante jeringa y se agita la
mezcla de reacción durante un periodo de 1 hora adicional. Se retira
el disolvente a vacío, con omisión cuidadosa de O_{2},
proporcionando el complejo
[(Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]_{n}
en forma de un sólido. Se utiliza el complejo en bruto directamente
en reacciones posteriores sin purificación ni caracterización
inequívoca, u opcionalmente, puede almacenarse bajo una atmósfera
inerte para su uso futuro.
En un procedimiento análogo al Ejemplo C,
utilizando el ligando de difosfina quiral apropiado en lugar de
(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP,
pueden obtenerse los siguientes complejos, por ejemplo:
- complejo [Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-MeO-BIPHEP)]_{n}.
- complejo [Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-BINAP)]_{n}.
- complejo [Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-pTol-BINAP)]_{n}.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (13)
que
comprende:
Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (1)
en la que R es alquilo, arilo,
arilalquilo o heteroarilo, en un disolvente con un compuesto de
fórmula
(2)
(2)R^{1}-H
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o N
y
R es como se definió anteriormente para
proporcionar un compuesto de fórmula (3)
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente;
Etapa (b): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (3) con hidrógeno en presencia de un catalizador y un ácido
fuerte en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula
(4)
en la que Y es Cl, Br, TsO, MsO, o
HSO_{4}, y R^{1} es como se definió
anteriormente;
Etapa (c): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (4) con una base en un disolvente, seguido de la adición de
un compuesto de fórmula (5)
(5)R-CO_{2}H
en la que R es como se definió
anteriormente, en un disolvente para proporcionar un compuesto de
fórmula
(6)
en la que R y R^{1} son como se
definieron
anteriormente;
Etapa (d): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (6) con un compuesto (7)
en un disolvente con retirada de
agua para proporcionar el compuesto de fórmula
(8)
en la que R^{1} es como se
definió
anteriormente;
Etapa (e): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9)
en la que M es sodio, litio,
potasio, cinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio, y R^{1} es como
se definió anteriormente, en un disolvente en presencia de una base
fuerte para proporcionar un compuesto de fórmula
(10)
En la que R^{1} es como se definió
anteriormente;
Etapa (f): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (10) con hidrógeno en presencia de un catalizador de rutenio
no racémico quiral en un disolvente en presencia de un ácido para
proporcionar un compuesto de fórmula (11)
\newpage
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente o un compuesto de fórmula
(11a)
Etapa (g): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (11b)
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.7cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o N y R es alquilo, arilo,
arilalquilo o heteroarilo, en un disolvente en presencia de un
ácido, seguido de reacción con una base, un agente acilante y un
catalizador de acilación en un disolvente para proporcionar un
compuesto de fórmula
(12)
y
Etapa (h): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (12) con HO-M en un alcohol de fórmula (17)
o (17b)
HOCH_{2}arilo
\hskip1cm(17)
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cmHO-alilo
\hskip1cm(17b)
en las que M es sodio, litio,
potasio, cinc, magnesio, cobre, calcio o aluminio; o con un
compuesto de fórmula (16) o
(16b)
M^{+} \
^{-}OCH_{2}-arilo
\hskip1cm(16)
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cmM^{+} \ ^{-}O-alilo
\hskip1cm(16b)
en las que M es como se definió
anteriormente en un alcohol de fórmula (17) o (17b) en las que el
arilo o alilo en un compuesto de fórmulas (16) o (16b) y (17) o
(17b) es el mismo, en un disolvente, seguido de la adición de
hidrógeno en presencia de un catalizador y un ácido para
proporcionar el compuesto de fórmula
(13).
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que, el catalizador en la etapa (f) es
- RuCl_{2}(DMF)_{n}((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP).
- RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-BINAP]_{n}
- RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-pTol-BINAP]_{n}
- RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-C4-TunaPhos]_{n}
- RuCl_{2}(DMF)_{n}[(R)-(+)-C2-TimaPhos]_{n}
- RuCl_{2}(DMF)_{n}[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]
- RuCl_{2}[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt_{3})_{n}
- RuCl_{2}[(R)-(+)-BINAP](NEt_{3})_{n}
- RuCl_{2}[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt_{3})_{n}
- [Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-MeO-BIPHEP)]_{n}
- [Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-BINAP)]_{n}
- [Ru(TFA)_{2}((R)-(+)-pTol-BINAP)]_{n}.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (8)
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.7cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo o heteroarilo, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4)
en la que Y es Cl, Br, TsO, MsO, o
HSO_{4}, y R^{1} es como se definió anteriormente con un
compuesto de fórmula
(20)
(20)R-CO_{2}{}^{-}
\
^{+}M
en la que R es como se definió
anteriormente y M es sodio, litio, potasio, cinc, magnesio, cobre,
calcio o aluminio, con el compuesto
(7)
en un disolvente con retirada de
agua para proporcionar un compuesto de fórmula
(8).
4. Un procedimiento para la preparación del
compuesto (13)
que
comprende:
\newpage
Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (11)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-M_{2}-A-M_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S, o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo o heteroarilo, con un acetal de fórmula
(15)
en la que R^{5} y R^{5a} son
independientemente el mismo o diferentes y son metilo, etilo ó
-(CH_{2})_{n}- en los que n es un entero de 2 a 4, y R
está definido como anteriormente, en un disolvente en presencia de
un ácido, seguido de la adición de un aldehído correspondiente al
acetal anterior, en presencia de una base para proporcionar un
compuesto de fórmula
(14)
en la que R^{1} y R son como se
definieron
anteriormente;
Etapa (b): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (14) en un disolvente en presencia de un ácido, u
opcionalmente reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador
y un ácido en un disolvente para proporcionar el compuesto de
fórmula (13).
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (11b)
en la que R^{1a} es OH, -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1a} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en las que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S, o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo o heteroarilo, que
comprende:
Etapa (a): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (10)
en la que R^{1} es XR o R^{1}
es
\hskip0.6cm
en la que X, R, R^{2}, y R^{3}
son como se definieron anteriormente, con un mol de hidrógeno en
presencia de un catalizador en un disolvente en presencia de un
ácido para proporcionar los compuestos de fórmula (18) y/o
(18a)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} es como se
definió anteriormente;
y
Etapa (b): hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (18) o (18a) con hidrógeno en presencia de un catalizador en
un disolvente en presencia de un ácido para proporcionar un
compuesto de fórmula (11b),
en la que el catalizador en la etapa (a) o (b)
es como se define en las reivindicaciones 1-2 para
la etapa de procedimiento (f).
6. Un compuesto de fórmula (8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en los que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S, o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo o
heteroarilo.
7. El compuesto según la reivindicación 6; en el
que R^{1} es
8. Un compuesto de fórmula (10) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.7cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en los que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S, o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo, o
heteroarilo.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1} es -O-butilo terciario,
-O-isopropilo, -O-etilo,
-O-metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
o
-NMe_{2}.
\newpage
10. Un compuesto de fórmula (12)
11. Un compuesto de fórmula (18) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, o
- arilo, o
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en los que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S, o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo, o heteroarilo excepto el compuesto en el que
R^{1} es
O-t-butilo.
12. Un compuesto de fórmula (18a) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es -XR en la
que
- X es O,
- S, o
- Se, o R^{1} es
\hskip0.6cm
en la que R^{2} o R^{3} son
independientemente
- alquilo,
- cicloalquilo,
- arilalquilo, ó
- arilo, ó
R^{2} y R^{3} son conjuntamente
- -(CH_{2})_{4}-,
- -(CH_{2})_{5}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,
- -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,
- -(CH(R^{4})-(CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,
- -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}CH_{2}-,
- -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-
en los que R^{4} es alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S, o N, y R es alquilo,
arilo, arilalquilo, o
heteroarilo.
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|---|---|---|---|
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