CZ20031910A3 - Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek - Google Patents

Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20031910A3
CZ20031910A3 CZ20031910A CZ20031910A CZ20031910A3 CZ 20031910 A3 CZ20031910 A3 CZ 20031910A3 CZ 20031910 A CZ20031910 A CZ 20031910A CZ 20031910 A CZ20031910 A CZ 20031910A CZ 20031910 A3 CZ20031910 A3 CZ 20031910A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alkyl
heteroaryl
aryl
heteroalkyl
Prior art date
Application number
CZ20031910A
Other languages
English (en)
Inventor
Julio C. Medina
Michael G. Johnson
An-Rong Li
Jiwen Liu
Alan Xi Huang
Liusheng Zhu
Andrew P. Marcus
Original Assignee
Tularik Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tularik Inc. filed Critical Tularik Inc.
Publication of CZ20031910A3 publication Critical patent/CZ20031910A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Chemokiny jsou chemotaktické cytokiny, které se uvolňují v různých buňkách a způsobují přitahování makrofágů, T-buněk, eosinofilů, basofilů a neutrofilů do míst zánětu (přehledný článek viz Schall, Cytokine, 3: 165 - 183 (1991), Schall, a další, Curr. Opin. Immunol., 6: 865 - 873 (1994) a Murphy, Rev. Immun., 12: 593 - 633 (1994)). Navíc ke stimulaci chemotaxe mohou být v citlivých buňkách io chemokiny selektivně indukovány i jiné změny, včetně změn tvaru buněk, přechodného nárůstu koncentrace intracelulárních volných vápníkových iontů ([Ca2+])i, exocytózy granulí, zvýšení koncentrace integrinů, tvorby biologicky aktivních lipidů (např. leukotrienů) a fází zvýšené respirace buněk (respirátory burst) související s aktivací ieukocytů. Chemokiny tedy způsobují časné spuštění zánětlivé odpovědi, způsobují uvolňování zánětlivých mediátorů, chemotaxi a vylučování do míst infekce nebo zánětu.
Existují čtyři třídy chemokinů, a to CXC(a), CC(P), C(y) a CX3C(5) v závislosti na tom, zda jsou první dva cysteiny odděleny jedinou aminokyselinou (C-X-C), vzájemně spolu sousedí (C-C), jeden pár cysteinů chybí (C) nebo jsou odděleny třemi aminokyselinami (CXC3). α-chemokíny jako je interleukín-8 (lL-8), protein stimulující růst melanomů (meianoma growth stimulatory activity protein, MGSA) a faktor 1 (SDF-1) odvozený od stromálních buněk, jsou chemotaktické primárně pro neutrofily a lymfocyty, zatímco βchemokiny, jako jsou peptidy RANTES, MIP-1cc, MIP-1 β, monocytární chemotaktický protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 a eotaxin jsou chemotaktické pro makrofágy, T-buňky, eosinofily a basofily (Deng, a další, Nátuře, 381: 661 - 666 (1996)). Lymfotaktin chemokinů C ·*2*1
vykazuje specificitu pro lymfocyty (Kelner, a další, Science, 266: 1395 - 1399 (1994)), zatímco chemokin CX3C fraktalkin vykazuje specificitu pro lymfocyty a monocyty (Bazan, a další, Nátuře, 385: 640 - 644 (1997).
Chemokiny se vážou na specifické receptory na povrchu buněk náležející do skupiny sedmi proteinů transmembránové domény svázaných s G-proteinem (přehledný článek Horuk, Trends Pharm. Sci., 15: 159 - 165 (1994)) nazývaných „chemokinové receptory“. Na základě jejich odpovídajících ligandů převádějí chemokinové receptory intracelulárrrí signál přes asociovaný heterotrimerní G-protein, což vede k rychlému zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku. Existuje alespoň dvanáct lidských chemokinových receptorů, které se vážou na β-chemokiny nebo na ně reagují, s následující charakteristickou strukturou: CCR1 (nebo „CKR-1“ nebo „CC-CKR-1“)
ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, MCP-3, RANTES (Ben-Barruch, a další, J. Biol. Chem., 270: 22123 - 22128 (1995); Neote, a další, Cell, 72: 415 - 425 (1993)); CCR2A a CCR2B (nebo „CKR-2A7„CKR-2A“ nebo „CC-CKR2A7„CC-CKR2A“) MCP-1, MCP-3, MCP-4; CCR3 (nebo „CKR-3“ nebo „CC-CKR-3“) eotaxin, RANTES, MCP; (Ponath, a další, J. Exp. Med.,
183: 2437 - 2448 (1996)); CCR4 (nebo „CKR-4“ nebo „CC-CKR-4“)
TARC, MDC (Imai, a další, J. Biol. Chem., 273: 1764 - 1768 (1998)); CCR5 (nebo „CKR-5“ nebo „CC-CKR-5“) MIP-1a, RANTES, ΜΙΡ-1β (Šanson, a další, Biochemistry, 35: 3362 - 3367 (1996)); CCR6 MIP-3 alfa (Greaves, a další, J. Exp. Med., 186: 837 - 844 (1997)); CCR7
MIP-3 beta a 6Ckine (Campbell, a další, J. Cell. Biol., 141: 1053 1059 (1998)); CCR8 I-309, HHV8 vMIP-l, HHV-8 vMIP-ll, MCV vMCC-l r
(Dairaghi, a další, J. Biol. Chem., 274: 21569 - 21574 (1999)); CCR9 TECK (Zaballos, a další, J. Immunol., 162: 5671 - 5675 (1999)), D6 MIP-1 beta, RANTES, a MCP-3 (Nibbs, a další, J. Biol. Chem., 272:
32078 - 32083 (1997)), a Duffyho antigen krevních skupin RANTES,
MCP-1 (Chaudhun, a další, J. Biol. Chem., 269: 7835 - 7838 (1994)).
Předpokládá se, že chemokinové receptory jako CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1 a XCR1, jsou důležité mediátory zánětlivých a imunoregulačních poruch a onemocnění včetně astmatu a alergických onemocnění a autoimunitních patologických stavů jako je revmatoidní artritida a atheroskleróza.
Chemokinový receptor CXCR3 je exprimován primárně v Tlymfocytech, a jeho funkční aktivita může být měřena zvýšenou koncentrací Λ/ápníku v cytosolu nebo chemotaxí. Tento receptor byl původně označován jako GPR9 nebo CKR-L2. Jeho umístění na chromosomu je mezi chemokinovými receptory neobvyklé tím, že je lokalizován do Xq13. Ligandy, které byly identifikovány jako selektivní nebo s vysokou afinitou, jsou chemokiny CXC, IP10, MIG a ITAC.
Vysoce selektivní exprese CXCR3 jej činí ideálním cílem pro zásahy s cílem přerušit nesprávné přesuny T-buněk. Klinické indikace pro takový zásah jsou autoimunitní onemocnění zprostředkované Tbuňkami, jako je roztroušená skleróza, revmatoidní artritida a diabetes typu I. K nesprávné infiltraci T-buněk také dochází u lupénky a jiných patogenních zánětlivých stavů na kůži, ačkoli tato onemocnění nemusí být pravými autoimunitními poruchami. V této souvislosti je běžným jevem v kožních imunopatologických stavech zvýšení exprese IP-10 v keratinocytech. Inhibice CXCR3 může být prospěšná při omezování odmítání při transplantaci orgánů. Ektopická exprese CXCR3 v některých tumorech, zvláště podskupinách maligních stavů B-buněk ukazuje, že selektivní inhibitory CXCR3 budou cenné při imunologické r
terapii tumorů, zvláště oslabování tvorby metastáz.
Z hlediska klinické důležitosti CXCR3 je identifikace sloučenin modulujících funkci CXCR3 důležitou cestou k vývoji nových léčiv.
Takové sloučeniny poskytuje předkládaný vynález.
- 4* ·*· · « tttt
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou použitelné při léčení nebo prevenci některých zánětlivých a imunoregulačních poruch a onemocnění, včetně astmatu a alergických onemocnění, stejně jako autoimunitních patologických stavů jako je revmatoidní artritida a atheroskleróza. Sloučeniny poskytované předkládaným vynálezem mají obecný vzorec (I):
Y?
Y2·
Ν
R4-ΟL-R3
I kde X je vazba, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(O)2nebo -N=; Z je vazba, -N=, -0-, -S-, -N(R17)- nebo -C(R7)=, s podmínkou, že X a Z nejsou obě vazby; L je vazba, C(O)-(Ci-C8)alkylen, (CrC8)alkylen nebo (C2-C8)heteroalkylen; Q znamená vazbu, (Ci-C8)alkylen, (C2-C8)heteroalkylen, -C(0)-, -0C(0)-,
-N(R8)C(0)-, -CH2CO-, -CH2SO- nebo -CH2SO2-, a popřípadě L a Q mohou být vzájemně spojeny za vytvoření 5- nebo 6-členné
2o heterocyklické skupiny s 1 až 3 heteroatomy. Symboly R a R nezávisle znamenají H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo jsou popřípadě spojeny za vytvoření 3- až 8-členného 2 kruhu s O až 2 heteroatomy jako vrcholy kruhu, a popřípadě skupiny R a L mohou být spojeny za vytvoření 5- až 6-členné heterocyklické skupiny s 1 až 4 heteroatorpy. Symbol R3 znamená hydroxy, (Cr -C8)alkoxy, amino, (CrCsjalkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2C8)heteroaikyl, (C3-Cg)heterocyklyl, (Ci-C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 nebo -CO2R11. Symbol R4 znamená (C1-C20)alkyl, (C2-C2o)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C6)heteroalkyl, aryl(Ci-C6)alkyl nebo aryl(C2-C6)heteroalkyl. Symboly R5 a R6 nezávisle znamenají H, (C-|-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl nebo aryl, nebo popřípadě R5 a R6 jsou spojeny za vytvoření 3- až 7-členného kruhu. Symboly R7 a R8 nezávisle znamenají H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl nebo aryl. Symboly R9, R10 a R11 každý nezávisle znamenají H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryljCv -C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(C-i-C8)alkyl nebo aryl (C2-C8)heteroalkyl.
Ve skupinách na vrcholech kruhu, Y1, Y2, Y3 a Y4, symboly Y1 a
Y2 nezávisle·znamenají -C(R12)=, -N=, -0-, -S-, nebo -N(R13)-. Symbol Y3 znamená N nebo C, kde atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu buď se skupinou Z nebo Y4; a Y4 znamená -N(R14)-, -C(R14)=, -N= nebo -N(R14)-C(R15)(R16)·. Ve výše uvedených skupinách symbol R12 znamená H, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (Ci15 -C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě jestliže Y1 a Y2 jsou obě -C(R12)=, dvě skupiny R12 mohou být spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo popřípadě jestliže Y1 je -C(R12)= a X je-C(R5)= nebo -C(R5)(R6)-, R12 a
R5 mohou být spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl. Navíc symbol R13 znamená H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Cr C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl nebo aryl(C225 C8)heteroalkyl. Symbol R14 znamená (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyi, aryl(Ci-C8)alkyl, aryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl(C-i-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl; R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl a (C2-C8)heteroalkyl; a R17 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl (Ci-Ce)alkyl, heteroaryl (C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl, nebo popřípadě jestliže Y2 je
-C(R12)= nebo N(R13)-, R17 může být spojena s R12 nebo R13 za
0
000 000000 · 0 • 0 00 00000
0g 00000 00 00 00 00 vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového nebo heteroarylového kruhu; s podmínkou, že jestliže kruhový systém obsahující Y3 je chinazolinonový nebo chinolinonový kruhový systém, a R4-Q- je substituovaný nebo nesubstituovaný (C5-C15)alkyl, potom R3-L- je jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)alkylen nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)heteroalkylen navázaný na -NR'R”, kde R’ a R” jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku a (Ci-C8)alkyl, nebo jsou popřípadě spojeny io s atomem dusíku, na který je každá z těchto skupin navázána, za poskytnutí 5-, 6- nebo 7-členného kruhu.
Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny výše uvedeného vzorce zahrnují také farmaceuticky přijatelné solí a prekurzory.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky is obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo nosič.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsoby léčení nebo prevence zánětlivého nebo imunitního stavu nebo poruchy, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi v případě potřeby takového léčení nebo prevence.
Předkládaný vynález také poskytuje způsoby léčení nebo prevence stavu nebo poruchy zprostředkovaných chemokinovým receptorem CXCR3, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I pacientovi v případě potřeby takového léčení nebo prevence.
r
Předkládaný vynález také poskytuje způsoby modulace CXCR3, které zahrnují přivedení buňky do styku se sloučeninou vzorce I.
Předkládaný vynález dále zahrnuje způsoby modulace CXCR3, které zahrnují přivedení proteinu CXCR3 do styku se sloučeninou vzorce I.
ΦΦΦ· »φ ·· φφ φφ φφ φ φ φφ φ φφφφφ φ φ φ^ φ φφφφ
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje obecné schéma syntézy racemických substituovaných chinazolinonů podle vynálezu.
Obr. 2 ilustruje obecné schéma syntézy substituovaných chinolinů podle vynálezu.
Obr. 3 ilustruje obecné schéma syntézy substituovaných naftalénu podle vynálezu.
Obr. 4 ilustruje obecné schéma syntézy enantiomerně io obohacených substituovaných chinazolinonů a 8-aza-chinazolinonů podle vynálezu.
Obr. 5 ilustruje obecné schéma syntézy substituovaných benzimidazolů podle vynálezu.
Obr. 6 ilustruje syntézu dvou prostorově isomerních 15 substituovaných thiazolů podle vynálezu.
Obr. 7 ilustruje obecné schéma syntézy substituovaných
benzothiofenů podle vynálezu.
Obr. 8 ilustruje obecné imidazolů podle vynálezu. schéma syntézy substituovaných
20 Obr. 9 ilustruje obecné triazolinonů podle vynálezu. schéma syntézy substituovaných
Obr. 10 ilustruje obecné schéma syntézy substituovaných purin6-onů podle vynálezu. r
Obr. 11 ilustruje obecné schéma syntézy prostorově isomerních 25 (viz obr. 1) substituovaných chinazolinonů podle vynálezu.
Obr. 12 ilustruje příklady struktur některých sloučenin podle vynálezu.
• · · · ······ · · • · · · ····· ·· ·* ·· ··
Obr. 13 ilustruje příklad syntézy 8-azachinazolinonů podle vynálezu.
Obr. 14 - 18 ilustrují způsoby syntézy příkladů sloučenin podle vynálezu.
Obr. 19 poskytuje tabulku ukazující antagonistickou aktivitu pro
CXCR3 pro příklady sloučenin podle vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Definice io Termín „alkyl“, samotný nebo jako část dalšího substituentu, znamená, pokud není uvedeno jinak, přímý nebo rozvětvený řetězec nebo cyklický uhlovodíkový radikál nebo jejich kombinaci, který může být úplně nasycený, mono- nebo polynenasycený, a může zahrnovat dvoj- a vícevazné radikály s uvedeným počtem atomů uhlíku (tj. Ci-C10 znamená 1 až 10 atomů uhlíku). Příklady nasycených uhlovodíkových radikálů zahrnují skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, t-butyl, isobutyl, sek-butyl, cyklohexyl, (cyklohexyl)methyl, cyklopropylmethyl, homology a isomery např. skupin n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl apod. Nenasycená alkylová skupina je skupina
2o obsahující jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb. Příklady nenasycených alkylových skupin zahrnují vinyl, 2-propenyl, krotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethinyl, 1- a 3-propinyl, 3-butinyl a vyšší homology a isomery.
Termín „alkylen“, samotný nebo jako část dalšího substituentu, znamená dvojvazný radikál odvozený od alkanu, např. -CH2CH2CH2CH2-, a dále zahrnuje ty skupiny popisované dále jako „heteroalkylen“. Typicky bude mít alkylová (nebo alkylenová) skupina od 1 do 24 atomů uhlíku, přičemž skupiny obsahující 10 nebo méně atomů uhlíku jsou v rámci předkládaného vynálezu výhodné. „Nižší alkyl“ nebo „nižší alkylen“ je alkylová nebo alkylenová skupina •· 00··
00 00 00 0000 0000 00 0
0 00 000000 0 0 0 0 00 00000
...........* s kratším řetězcem, obecně obsahující 8 nebo méně atomů uhlíku, nebo více.
Termíny „alkoxy“, „alkylamino“ a „alkylthio“ (nebo thioalkoxy) se používají ve svém obvyklém smyslu a označují tyto alkylové skupiny navázané na zbytek molekuly přes atom kyslíku, skupinu amino nebo atom síry. Podobně termín dialkylamino označuje aminovou skupinu s dvěma navázanými alkylovými skupinami, které mohou být stejné nebo různé.
Termín „heteroalkyi“, samotný nebo v kombinaci s další w skupinou, znamená pokud není uvedeno jinak, stabilní přímý nebo rozvětvený řetězec nebo cyklický uhlovodíkový radikál nebo jejich kombinaci, složený z uvedeného počtu atomů uhlíku a od 1 do 3 heteroatomů zvolených ze skupiny O, N, Si a S, přičemž atomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a heteroatom dusíku může být popřípadě kvarternizován. Heteroatom nebo heteroatomy O, N a S mohou být umístěny v jakékoli vnitřní poloze heteroalkylové skupiny. Heteroatom Si může být umístěn v jakékoli poloze heteroalkylové skupiny včetně polohy, ve které je alkylová skupina navázána na zbytek molekuly. Příklady zahrnují -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH20 -CH3; -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2j -S(O)-CH3j
-CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Sí(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 a -CH=CH-N(CH3)CH3. Za sebou mohou následovat až dva heteroatomy, jako např. ve skupinách -CH2-NH-OCH3 a -CH2-O-Si(CH3)3. Jestliže se pro označení heteroalkylové skupiny používá předpona jako je (C2-C8), počet atomů uhlíku (v tomto příkladu 2 až 8) má zahrnovat také heteroatomy. Například označení C2-heteroalkylová skupina zahrnuje r
např. -CH2OH (jeden atom uhlíku a jeden heteroatom nahrazující atom uhlíku) a -CH2SH. Termín „heteroalkylen“, samotný nebo jako součást dalšího substituentu, znamená dvojvazný radikál odvozený od skupiny heteroalkyi, přičemž jako příklady je možno uvést -CH2-CH2-S-CH2CH2- a -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. V případě heteroalkylenových skupin mohou heteroatomy také zabírat kterýkoli z obou konců řetězce • 0· · •0 00 0· 90 00 •000 0000 ·0 · • 0000 000 000 0 0 0 00 00000
-70 ·-·.........* (např. alkylenoxy, alkylendioxy, alkylenamino, alkylendiamino apod.). Ještě dále, nepředpokládá se žádná určitá orientace vazebných skupin v případě alkylenových a heteroalkylenových vazebných skupin. Termíny „cykloalkyl“ a „heterocykloalkyl“ znamenají samostatně nebo v kombinaci s dalšími skupinami, pokud není uvedeno jinak, cyklické verze skupin „alkyl“, popřípadě „heteroalkyl. V případě skupiny heterocykloalkyl může dále heteroatom zaujímat polohu, ve které je heterocykl navázán na zbytek molekuly. Příklady skupiny cykloalkyl zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, 1-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, io cykloheptyl apod. Příklady skupiny heterocykloalkyl zahrnují 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morfolinyl, 3-morfolinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothien-2-yl, tetrahydrothien-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl apod.
Termíny „halo“ nebo „halogen“ znamenají samy nebo jako část dalšího substituentu, pokud není uvedeno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Navíc mají termíny jako „haloalkyl“ znamenat monohaloalkyl a polyhaloalkyl. Např. termín „halo(Ci-C4)alkyl“ má zahrnovat trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 4-chlorbutyl, 3-brompropyl apod.
Termín „aryl“ znamená, pokud není uvedeno jinak, polynenasycený, typicky aromatický, uhlovodíkový substituent, který může mít jeden kruh nebo větší počet kruhů (až tři kruhy), které jsou navzájem fúzovány nebo kovalentně navázány. Termín „heteroaryl označuje arylové skupiny (nebo kruhy), obsahující 0 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde atom dusíku a atomy síry jsou
F popřípadě oxidovány a atom (atomy) dusíku jsou popřípadě kvarternizovány. Heteroarylová skupina může být navázána na zbytek molekuly přes heteroatom. Neomezující příklady arylových a heteroarylových skupin zahrnují fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 4-bifenyl,
1-pyrrolyl, 2-pyrroíyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-fenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 344
4 444 4 4
4 4 4
4 4 4 4 isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzothiazolyl, purinyl, 2benzimidazolyl, 5-indolyl, 1 -isochinolyl, 5-isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 55 chinoxalinyl, 3-chinolyl a 6-chinolyl. Substituenty pro každý z výše uvedených arylových a heteroarylových kruhových systémů jsou zvoleny ze skupiny přijatelných substituentů uvedených dále.
Pro stručnost zahrnuje termín „aryl“, jestliže se používá v kombinaci s jinými termíny (např. aryloxy, arylthioxy, arylalkyl), io arylové i heteroarylové kruhy, jak je definováno výše. Termín „arylalkyl“ má tedy zahrnovat takové radikály, ve kterých je arylová skupina navázána na alkylovou skupinu (např. benzyl, fenetyl, pyridylmethyl apod.) včetně těch alkylových skupin, ve kterých byl atom uhlíku (např. skupina methylen) nahrazen např. atomem kyslíku is (např. fenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3(1-naftyloxy) propyl apod.).
Každý z výše uvedených termínů (např. „alkyl“, „heteroalkyl, „aryl“ a „heteroaryl) zahrnuje jak substituované, tak i nesubstituované formy uvedeného radikálu. Výhodné substituenty pro každý typ radikálu jsou uvedeny dále.
Substituenty pro alkylové a heteroalkylové radikály (včetně skupin často označovaných jako alkylen, alkenyl, heteroalkylen, heteroalkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl a heterocykloalkenyl) mohou znamenat řadu skupin zvolených ze skupiny: -OR’, =0, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -halogen, -SiR’R”R’”,
-OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’,
-NR’C(O)NR”R’”, -NR”C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -CN a -NO2 v počtu od 0 do (2m’+1), kde m' je celkový počet atomů uhlíku v tomto radikálu. R’, R” a R”’ vždy nezávisle znamenají H, nesubstituovaný (Ci-C8)alkyl a heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, aryl substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, skupiny alkoxy nebo thioalkoxy, nebo skupiny •9 9 99 9
99 99 99
9*99 · 9 9 9 99 9
999 9 99999 9 9
9 99 99999 ·_·^·_·..........
aryl-(Ci-C4)alkyl. Jestliže jsou skupiny R’ a R” navázány na stejný atom uhlíku, mohou být kombinovány s atomem dusíku za vytvoření 5-, 6- nebo 7-členného kruhu. Například -NR’R” zahrnuje 1 -pyrrolidinyl i 4-morfolinyl. Z výše uvedené diskuse substituentů bude odborníkovi v oboru zřejmé, že termín „alkyl“ ve svém nejširším smyslu zahrnuje skupiny jako je haloalkyl (např. -CF3 a -CH2CF3) a acyl (např. -C(O)CH3, -C(O)CF3i -C(O)CH2OCH3, apod.). Alkyoové skupiny budou mít s výhodou od 0 do 3 substituentů, výhodněji 0, 1 nebo 2 substituenty pokud není uvedeno jinak.
Podobně substituenty pro arylové a heteroarylové skupiny jsou různé a jsou zvoleny ze skupiny: -halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NH-C(NH2)=NH,
-NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”,
-N3, -CH(Ph)2, perfluoro(Ci-C4)alkoxy, a perfluoro(Ci-C4)alkyl, v počtu od 0 do celkového počtu otevřených vazeb aromatického kruhového systému; a kde R’, R” a R”’ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8) alkyl a heteroalkyl, nesubstituovaný aryl a heteroaryl (nesubstituovaný aryl)-(Ci-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy-(Ci20 -C4)alkyl.
Dva ze substituentů na sousedících atomech arylového nebo heteroarylového kruhu mohou být popřípadě nahrazeny substituentem vzorce -T-C(O)-(CH2)q-U-, kde T a U jsou nezávisle -NH-, -0-, -CH2nebo jednoduchá vazba a q je celé číslo od O do 2. Alternativně mohou být dva ze substituentů na sousedících atomech arylového nebo heteroarylového kruhu popřípadě nahrazeny substituentem r
vzorce -A-(CH2)r-B-, kde A a B jsou nezávisle -CH2-, -Ο-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2NR’- nebo jednoduchá vazba a r je celé číslo od 1 do 3. Jedna z jednoduchých vazeb takto vytvořeného nového kruhu může být popř. nahrazena dvojnou vazbou. Alternativně mohou být dva ze substituentů na sousedících atomech arylového nebo heteroarylového kruhu popřípadě nahrazeny substituentem vzorce •9 9999
99 99 99 •999 9999 99 9
9999 999 999 9
9 99 99999
..........
-(CH2)s-X-(CH2)r, kde s a t jsou nezávisle celé čísla od 0 do 3, a X je -0-, -NR’-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, nebo -S(O)2NR’-. Substituent R’ ve skupinách -NR’- a -S(O)2NR’- je zvolen ze skupiny atom vodíku nebo nesubstituovaný (CvCejalkyl.
Jak se zde používá, termín „heteroatom“ má zahrnovat atom kyslíku (O), dusíku (N), síry (S) a křemíku (Si).
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli účinných sloučenin, které jsou připraveny s relativně netoxickými kyselinami nebo bázemi, v závislosti na konkrétních substituentech, které se io nalézají na popisovaných sloučeninách. Jestliže obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu relativně kyselé funkční skupiny, mohou být získány adiční soli s bázemi uvedením neutrální formy takových sloučenin do styku s dostatečným množstvím požadované báze, buď jako takové nebo ve vhodném inertním rozpouštědle, is Příklady farmaceuticky přiijatelných adičních solí s bázemi zahrnují soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, amoniové soli, organické aminové soli nebo soli s hořčíkem nebo podobné soli. Jestliže sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují relativně bazické funkční skupiny, mohou být získány adiční soli s kyselinami uvedením neutrální formy takových sloučenin do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny, buď neutrální formy jako takové nebo ve vhodném inertním rozpouštědle. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin jako jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, uhličitá, monohydrogenuhličitá, fosforečná, monohydrogenfosforečná, dihydrogenfosforečná, sírová, monohydrogensírová, jodovodíková
F nebo fosforitá apod., stejně jako soli odvozené od relativně netoxických organických kyselin jako je kyselina octová, propionová, isomáselná, maleinová, malonová, benzoová, jantarová, suberová, fumarová, mandlová, ftalová, benzensulfonová, p-tolylsulfonová, citrónová, vinná, methansulfonová apod. Zahrnuty jsou také soli s aminokyselinami jako je arginát apod. a soli s organickými • t ··· · *· ·« ·· ·· • · · · ·»·· · · • · · · · ··· 9 9 9 9 • 9 · · 9 9 9 9 9 •?V4·-..........
kyselinami jako jsou kyseliny glukuronová nebo galakturonová apod. (viz například Berge, a další (1977), J. Pharm. Sci. 66: 1 - 19). Některé specifické sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jak bazické, tak i kyselé funkční skupiny, které umožňují převedení sloučenin buď na adiční soli s bázemi nebo kyselinami.
(1) Termíny „působit“, „působení“ nebo „léčení“, jak se zde používají, označují způsob zmírnění nebo odstranění onemocnění a/nebo doprovázejících příznaků. Termín „předejít“, „předcházení“ nebo „prevence“, jak se zde používá, označuje způsob ochrany io pacienta přeď získáním onemocnění.
Neutrální formy sloučenin mohou být regenerovány přivedením soli do styku s bází nebo kyselinou a izolací rodičovské sloučeniny běžným způsobem. Rodičovská forma sloučeniny se liší od různých solných forem v některých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely vynálezu ekvivalentní rodičovským formám sloučeniny.
Navíc k solným formám poskytuje předkládaný vynález sloučeniny, které jsou ve formě prekurzorů. Prekurzory zde popisovaných sloučenin jsou takové sloučeniny, které za fyziologických podmínek snadno podléhají chemickým změnám za získání sloučenin podle předkládaného vynálezu. Prekurzory mohou být dále převedeny na sloučeniny podle předkládaného vynálezu chemickými nebo biochemickými metodami v prostředí ex vivo. Např. prekurzory mohou být pomalu převedeny na sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jestliže se umístí do zásobníku v transdermální náplasti spolu β vhodným enzymem nebo chemickým činidlem. Prekurzory jsou časdto užitečné proto, že v některých situacích mohou být snáze podávány než rodičovská sloučenina. Mohou být například biologicky dostupné při orálním podávání, zatímco rodičovská sloučenina dostupná není. Prekurzory mohou mít také zlepšenou rozpustnost ve farmakologických směsích ve srovnání »9 99 99 * 9 9 9 9 9 9
9 9999 9*9 • · 9 9 · 999 999 9
9 99 99999 !··Τ5*-**' ·· ·· ·· ·· s rodičovskou látkou. V oboru je známá široká řada prekurzorových derivátů, jako jsou deriváty založené na hydrolytickém štěpení nebo oxidační aktivaci prekurzoru. Jako příklad může být bez omezení prekurzor sloučenina podle vynálezu, která se podává ve formě esteru („prekurzor“), ale potom se metabolicky hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu, která je účinnou jednotkou. Další příklady zahrnují peptidylové deriváty sloučeniny podle vynálezu.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách stejně jako v solvatovaných io formách včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy ekvivalentní nesolvatovaným formám a mají být také zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve větším počtu krystalických nebo amorfních forem. Obecně jsou pro použití is uvažovaná předkládaným vynálezem všechny fyzikální formy ekvivalentní a jsou tak zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku (optická centra) nebo dvojné vazby; v rámci předkládaného vynálezu jsou tedy zahrnuty všechny racemáty, diastereomery, geometrické isomery a jednotlivé isomery.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat jiné než přirozené poměry atomových isotopů v jednom nebo více atomech, které tvoří tyto sloučeniny. Sloučeniny mohou být např. radioaktivně značeny radioaktivními isotopy jako je např. tritium (3H), jod-125 (125l) nebo uhlík-14 (14C). Radioaktivně značené sloučeniny jsou použitelné, jako léčebné sloučeniny, např. protirakovinná léčiva, činidla pro výzkumné účely, např. činidla pro vazebné testy, a diagnostická činidla, např. činidla pro zobrazování in vivo. Do rámce předkládaného vynálezu mají být zahrnuty všechny isotopové varianty sloučenin podle předkládaného vynálezu, ať už radioaktivní nebo ne.
9 *9 tfH
Provedení vynálezu
Předkládaný vynález je zaměřen na sloučeniny, prostředky a způsoby použitelné při modulaci aktivity chemokinových receptorů, zvláště CXCR3. Sloučeniny podíe předkládaného vynálezu jsou tedy takové sloučeniny, které inhibují alespoň jednu funkci nebo vlastnost savčího proteinu CXCR3, například lidského proteinu CXCR3. Schopnost sloučeniny inhibovat takovou funkci může být ukázána ve vazebném testu (např. vazba ligandu nebo agonisty), signálovém testu io (např. aktivace savčího proteinu G, indukce rychlého a přechodného zvýšení koncentrace volného vápníku v cytosolu) a/nebo funkci buněčné odpovědi (např. stimulace chemotaxe, exocytózy nebo uvolňování zánětlivých mediátorů leukocyty).
Sloučeniny
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou použitelné jako antagonisté CXCR3, a které jsou konkrétně využitelné pro léčení nebo prevenci zánětu. Zde poskytované sloučeniny mají obecný vzorec (I):
.X.
γΐ/ \y4
Z
L-R'
I kde X znamená vazbu, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(O)2- nebo -N=; Z znamená vazbu, -N=, -0-, -S-, -N (R17)- nebo -C(R7)=, s podmínkou, že X a Z neznamenají obě vazbu; L je vazba, C(O)-(C1-C8)alkylen, (C1-C8)alkylen nebo (C2-C8)heteroalkylen; Q je vazba, (CrCs)alkylen, (C2-C8)heteroalkylen, -C(O)-, -C(O)-, ♦· ··*· ·· ·· 99 • · ♦ · · · · · fc · · • · # · · ··· · · · · • · · * ···♦· •-•IV”.........
-N(R8)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO-, nebo -CH2SO2-; a popřípadě L a Q mohou dohromady tvořit 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy. Symboly R1 a R2 nezávisle znamenají H, (C-rCsjalkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo popřípadě jsou spojeny a tvoří 3- až 8-členný kruh s 0 až 2 heteroatomy jako vrcholy kruhu, a popřípadě R2 může být spojena s L za vytvoření 5nebo 6-členné heterocyklické skupiny s 1 až 4 heteroatomy. Symbol R3 znamená hydroxy, (Cj-Csjalkoxy, amino, (Ci-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterocyklyl, (C110 -C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 nebo -CO2R11. Symbol R4 znamená (Ci-C2o)alkyl, (C2C2o)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2C6)heteroalkyl, aryl(Ci-C6)alkyl nebo aryl(C2-C6)heteroaikyl. Symboly R5 a R6 nezávisle znamenají H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl nebo aryl, nebo popřípadě R5 a R6 jsou spojeny a tvoří 3až 7-členný kruh. Symboly R7 a R8 nezávisle znamenají H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl nebo aryl. Symboly R9, R10 a R11 každý nezávisle znamenají H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl (Ci-C8)alkyl nebo aryl(C2-C8)heteroalkyl.
Ve vrcholech kruhu Υ1, Y2, Y3 a Y4, znamenají symboly Y1 a Y2 nezávisle -C(R12)=, -N=, -0-, -S-, nebo -N(R13)-. Symbol Y3 znamená N nebo C, kde atomy uhlíku sdílí dvojnou vazbu buď se skupinou Z nebo Y4; a Y4 znamená -N(R14)-, -C(R14)=, -N= nebo -N(R14)-C(R15)(R16)-.
Ve výše uvedených skupinách znamená symbol R12 H, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl 'a aryl, nebo popřípadě jestliže Y1 a Y2 jsou obě -C(R12)=, dvě skupiny R12 mohou být spojeny a tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný 5- až 6-členný cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový nebo heteroarylový kruh; nebo popřípadě jestliže Y1 je -C(R12)= a X je -C(R5)=, nebo -C(R5)(R6)-, R12 a R5 mohou být spojeny a tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný 5- až
- 18 ···· ····
6-členný cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový nebo heteroarylový kruh. Navíc symbol R13 znamená H, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryi(C2C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl nebo aryl(C2-C8)heteroalkyl. Symbol
R14 znamená (C1-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl(C1-C8)alkyl, aryl(C2C8)heteroalkyl, heteroaryl(C1-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl; R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C1C8)alkyl a (C2-C8)heteroalkyl; a R17 je zvolena ze skupiny H, (C-iC8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(CrC8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl, nebo popřípadě jestliže Y2 je -C(R12)= nebo N(R13)-, R17 může být spojena se skupinou R12 nebo R13 a tvořit substituovaný nebo nesubstituovaný 5- až 6-členný cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový nebo heteroarylový kruh; s podmínkou, že jestliže kruhový systém obsahující Y3 je chinazolinonový nebo chinolinonový kruhový systém, a R4-Q- je substituovaný nebo nesubstituovaný (C5-Ci5)alkyl, potom R3-L- je jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)alkylen nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)heteroalkylen navázaný na -NR’R”, kde R' a R” jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku a (Ci-C8)alkyl, nebo popřípadě spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5-, 6nebo 7-členný kruh.
Provedení reprezentovaná výše uvedeným vzorcem mohou být vhodně získána náhradou kruhového systému s vrcholy X, Z, Y1, Y2, Y3 a Y4 vhodnou kostrou, kde místa napojení znamenají navázání skupiny R14 a atomu uhlíku, který nese skupiny R1 a R2:
• · · • ·
- 19 • · · • ·
Například kruhový systém nebo „kostra“ nebo „skelet“ má zahrnovat následující skupiny (včetně jejich substituovaných verzí), kde kruh „A“ je zvolen z těchto provedení:
Ještě další kruhové kostry A jsou 6-členné kruhy (bez dalších 15 fúzovaných kruhů) a zahrnují:
V dalším provední jsou kostry kruhu A 5-členné kruhy (bez dalších fúzovaných kruhů) a zahrnují např.:
R
Rn-n-Í r-A/ ► · • · ·
- 20 Typicky jsou kruhové substituenty (ukázané jako skupiny R a R’ ve výše uvedených 5-členných kruzích, ale neukázané v souborech fúzovaných kruhů nebo 6-členných kruhů výše) navrženy tak, aby poskytly elektronový a/nebo další hydrofobní nebo hydrofilní charakter molekule nesoucí celkové fyzikální vlastnosti, a přizpůsobily se tak nejvýhodnějším sloučeninám v řadě (viz Příklady).
V rámci každé z výše uvedených skupin jednotlivých provedení je skupina R14 je s výhodou substituovaná nebo nesubstituovaná aryiová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina. Výhodněji budou obsahovat arylové nebo heteroarylové skupiny od 0 do 3 substituentů, ještě výhodněji 1 nebo 2 substituenty. Arylové a heteroarylové skupiny jsou s výhodou zvoleny ze skupiny fenyl, substituovaný fenyl, pyridyl, substituovaný pyridyl, thiazolyl, substituovaný thiazolyl, pyrimidinyl, substituovaný pyrimidinyl, thienyl a substituovaný thienyl. U provedení obsahujících jeden substituent bude tento substituent v poloze para vzhledem k místu navázání heterocyklické kostry. V nejvýhodnějších provedeních jsou substituenty zvoleny ze skupiny kyano, halogen, (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy
2o a ethylendioxy.
Ve vzorci I je ve skupině výhodných provedení skupina X -C(O)-.
V další skupině skupina Z je -N=. V ještě další skupině výhodných provedení jsou skupiny Y1 a Y2 každá -C(R12)=, kde dvě skupiny R12 spolu tvoří fúzovaný 6-členný arylový nebo heteroarylový kruh. Zvláště výhodná jsou ta provedení, která kombinují každou z těchto výhodných skupin. ,V jedné skupině zvláště výhodných provedení je tedy X skupina -C(O)-; Z skupina -N=; Y3 skupina C; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=, kde dvě skupiny R12 spolu tvoří 6-členný substituovaný nebo nesubstituovaný arylový nebo heteroarylový kruh.
• · ·» ·· • · · · · , • · · · · .
- 21 V dalších oddělených ale výhodných provedeních je skupina L (Ci-C8)alkylen; Q je -C(O)-, R4 je (C5-Ci5)alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo bifenyl; R3 je (Ci-C8)alkoxy, (Cr C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C35 Cgjheterocyklyl, (C-i-C8)acylamino, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 nebo -CO2R11; R1 a R2 jsou každá nezávisle H nebo (C1-C4)alkyl; Y3 je C a atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu se skupinou Z; a kruhový systém obsahující skupinu Y3 je zvolen ze skupiny chinolin, chinazolin, naftalen, chinolinon, chinazolinon, triazolinon, pyrimidin-4-on, benzimidazol, thiazol, imidazol, pyridin, pyrazin a benzodiazepin.
Ještě další výhodná provedení mohou být definována podle kostry kruhu A. Například jedna skupina výhodných provedení jsou ta provedení, ve kterých X je -C(O)-; Z je -N=; Y3 je C; a Y1 a Y2 jsou každá -C(R12)=. Výhodněji jsou dvě skupiny R12 kombinovány a tvoří fúzovaný 6-členný substituovaný nebo nesubstituovaný arylový nebo heteroarylový kruh. Zvláště výhodná jsou ta provedení, ve kterých Y4 je -N(R14)- nebo -C(R14)=, kde skupina R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl. V další skupině výhodných provedení X je -C(R5)(R6)-; Y4 je -N(R14)-, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y je C; Z je -N=; a Y a Y znamenají každá skupinu -C(R12)=. V další skupině výhodných provedení X je skupina -C(R5)=; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y je C; Z je -N=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=. V další skupině výhodných provedení X je vazba; Y4 je -N(R14)-, kde R14 je o
substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y je C; Z je -N=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=. V další skupině výhodných provedení X je -C(R5)=; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je
-C(R7)=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=. V další skupině výhodných provedení X je vazba; Z je -N= nebo -N(R17)-; Y4 je C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo
-22- *··’ • ·
heteroaryl; Y1 je zvolena ze skupiny -0-, -S- a -N(R13)-; a Y2 je C(R12)=. V této skupině provedení jsou dále výhodné takové sloučeniny, ve kterých Y1 je -O- a Z je -N=; sloučeniny, kde Y1 je -S- a Z je -N=; a sloučeniny, ve kterých Y1 je -N(R13)- a Z je -N=. V další skupině výhodných provedení X je -S02-; Y4 je -N(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je -N= nebo -C(R7)=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=. V další skupině výhodných provedení X je vazba; Z je -0-, -S- nebo N(R17)-; Y1 je -N= nebo -N(R13)-; Y2 je -C(R12)=; a Y4 je -C(R14)=, kde io R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl. Zvláště výhodná provedení v této skupině jsou taková provedení, ve kterých Y1 je -N= a Z je -0-; taková provedení, ve kterých Y1 je -N= a Z je -S-; a taková provedení, ve kterých Z je -N(R17)-. V další skupině výhodných provedení X je vazba; Y1 je -N(R13)- nebo =N-; Y2 je 15 C(R12)=; Y3 je C; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; a Z je -N(R17)- nebo =N-, s podmínkou, že Y1 a Z nejsou obě =N-. V další skupině výhodných provedení X je vazba; Y1 a Y2 znamenají každá nezávisle skupinu -C(R12)=; Y3 je C; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; a Z je -N(R17)-, O nebo S. Výhodněji, dvě skupiny R12 spolu tvoří fúzovaný 5- nebo 6-členný substituovaný nebo nesubstituovaný arylový nebo heteroarylový kruh. V další skupině výhodných provedení X je -G(O)-; Y1 je -N(R13)-; Y2 je N=; Y3 je C; Y4 je -N(R14)-, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; a Z je vazba. V další skupině výhodných provedení X je -C(0)-; Z je -N(R17)-, kde R17 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y a Y znamenají každá nezávisle skupinu -C(R12)=; Y3 je C; a Y4 je -N=. V další skupině výhodných provedení, X a Z jsou -N=, Y1 a Y2 znamenají každá nezávisle skupinu -C(R12)=; Y3 je C; a Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaná nebo nesubstituované arylová nebo heteroarylová skupina. V další skupině výhodných provedení jsou sloučeniny, kde X • 9 • ·
- 23 9«·· ··« je -C(O)-; Y4 je -N(R14)-C(R5)(R6)-; kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y1 a Y2 znamenají každá nezávisle skupinu -C(R12)=; Y3 je C; a Z je -N=.
V každé z výše uvedených skupin výhodných provedení je R1 5 nejvýhodněji H.
Ve zvláště výhodné skupině provedení je kruh A fúzovaný 6,6nebo 6,5-členný kruhový systém obsahující uvedené dusíkaté vrcholy (viz vzorec II).
II
Ve vzorci II je každá ze skupin A1, A2, A3 a A4 nezávisle C nebo
N. S výhodou nejsou více než dvě skupiny A1-A4 atom dusíku. Navíc X je -CO-, -CH2- nebo vazba; R1 a R2 znamenají každá nezávisle skupinu H nebo (Ci-C4)alkyl; R14 je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina fenyi, pyridyl, thiazolyl, thienyl nebo pyrimidinyl; Q je -CO-; L je (Ci-Cgjalkylen; dolní index n je celé číslo od 0 do 4; a každá skupina Ra je nezávisle zvolena ze skupiny atom . halogenu, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR', -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’C(O)NR”R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR’, S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R’”, -N3i -CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)aikoxy, a perfluor(Ci-C4)alkyl, kde R’? R” a R’” znamenají každá nezávisle skupinu zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl (nesubstituovaný aryl)-(Ci-C4)alkyl, a (nesubstituovaný aryl)oxy(C1-C4)alkyl. Zbývající symboly R3 a R4 mají významy (a výhodná seskupení) uvedené výše.
·* ·· • · · • 9 9
- 24 • ( »··· ·4
9 • ·
Ještě výhodněji má sloučenina vzorec (lil):
r4-q-N-L-r3 kde A4 je C nebo Ν; X je -CO-, -CH2- nebo vazba; R1 a R2 znamenají každá nezávisle skupinu H nebo (Ci-C4)alkyl; R14 je substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová, pyridylová, thiazolylová, io thienylová nebo pyrimidinylová skupina; Q je -CO-; L je (Ci-C8)alkylen; dolní index n je celé číslo od 0 do 4; každá skupina Ra je nezávisle zvolena ze skupiny obsahující halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NH-C(NH2)=NH, 15 NR’C(NH2)=NH, NHC(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -n3, -CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)alkoxy a perfluor(Ci-C4)alkyl, kde R’, R” a R”’ znamenají každá nezávisle skupinu zvoleny ze skupiny H, (Cr C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(C-i-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy-(Ci-C4)alkyl. Zbývající symboly R3 a R4 mají významy (a výhodné skupiny) uvedené výše.
V jedné skupině výhodných provedení X je -CO-. V další skupině výhodných provedení X je -CH2-. V ještě další skupině výhodných provedení X je vazba.
Další výhodné sloučeniny vzorce III jsou ty, ve kterých R je methyl, ethyl nebo propyl a R2 je atom vodíku nebo methyl. Ještě výhodněji jsou R1 a R2 methyl. Ještě další výhodné sloučeniny vzorce III jsou takové, ve kterých R3 je zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný
3o imidazolyl. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce III, ve kterých R4 je benzylová skupina, kde halogen, halo(Ci-C4)aikyl,
- 25 substituovaná nebo nesubstituovaná substituenty jsou zvoleny ze skupiny halo(C1-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl. Výhodná skupina ve významu L je (Ci-C4)alkylen. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce lil, ve kterých R14 je zvolena ze skupiny substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl, substituovaný thiazolyl a substituovaný thienyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny kyano, halogen, (Ci-Cgjalkoxy, (Ci-Csjalkyl, (C2~Cg)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy a ethylendioxy. Dále jsou výhodné takové sloučeniny, které kombinují dvě nebo více výhodných skupin uvedených výše.
Ve zvláště výhodných provedeních sloučenin vzorce III je X -CO-; R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, methyl a ethyl; R14 je zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný o
fenyl; Q je -CO-; L je methylen, ethylen nebo propylen, R je zvolena ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl; R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny obsahující halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(C-i-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl; a každá skupina Ra je zvolena ze skupiny halogen, OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, perfluor(Cr C4)alkoxy a perfluor(Ci-C4)alkyl, kde R’, R” a R” jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C1-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(Ci-C4)aIkyf a (nesubstituovaný aryl)oxy-(Ci-C4)alkyl.
Příklady struktur v rámci výhodné skupiny provedení jsou:
·· ··♦· ·· ·* ·· ·· • · * · * · ·
Příprava sloučenin
Obr. 1 až 18 poskytují řadu způsobů syntéz zde poskytovaných sloučenin. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že substituenty (např. R’,
R”, R’”, R'v, atd.) se mohou měnit před, v průběhu nebo po přípravě heterocyklické kostry, a že je možno provádět vhodné úpravy podmínek uvedených jako příklady (např. teploty, rozpouštědla atd.). Navíc bude odborníkovi v oboru zřejmé, že pro přípravu některých sloučenin mohou být nezbytné ochranné skupiny, a mohou používat takové podmínky, které jsou kompatibilní se zvolenou ochrannou skupinou.
Příklady metod a zde popisované další příklady jsou použity jako ilustrace předkládaného vynálezu a nemají být považovány za omezující jeho rozsah.
Farmaceutické prostředky
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutické prostředky pro modulaci aktivity chemokinových receptorů u lidí a zvířat. Prostředky obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
„Modulace“ nebo modulování aktivity chemokinového receptoru, jak se zde v různých formách používá, má zahrnovat antagonistické, agonistické, částečně antagonistické a/nebo částečně agonistické ·· 0 00 ·
·· ** ·# ···· »000 * · * · 0 0 * * 0 0 0 0·· • · 0 0 · . 27 -....... ·· ·· působení na aktivitu související s určitým chemokinovým receptorem, s výhodou receptorem CXCR3. Termín „prostředek“, jak se zde používá, má zahrnovat produkt obsahující specifické složky (a ve specifikovaných množstvích, pokud je uvedeno), stejně jako jakýkoli produkt, který přímo nebo nepřímo vychází z kombinace specifických složek ve specifických množstvích. Termín „farmaceuticky přijatelný“ znamená nosič, ředívo nebo pomocnou látku kompatibilní s jinými složkami formulace a neškodící příjemci.
Farmaceutické prostředky pro podávání sloučenin podle io předkládaného vynálezu mohou být vhodně předkládány v jednotkové dávkové formě a mohou se připravovat kterýmkoli způsobem dobře známým v oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují krok uvedení účinné složky do styku s nosičem, který je tvořen jedním nebo více doplňkovými složkami. Obecně se farmaceutické prostředky připravují stejnoměrným a dokonalým uvedením účinné složky do styku s kapalným nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma, a potom v případě potřeby tvarováním produktu do požadované formulace. Ve farmaceutickém prostředku je účinná složka obsažena v množství dostatečném pro poskytnutí požadovaného účinku na postup nebo stav onemocnění.
Farmaceutické prostředky obsahující účinnou složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pastilky, tobolky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo sirupy nebo elixíry.
Prostředky zamýšlené pro orální použití se mohou připravovat jakýmkoli způsobem známým v oboru pro výrobu farmaceutických
Λ prostředků, a tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo více látek vybraných ze skupiny sladidel, příchutí, barviv a ochranných látek, aby byly získány farmaceuticky elegantní a chuťově přijatelné preparáty.
Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet.
Tyto pomocné látky mohou být například inertní řediva, jako je
AA AAAA
A A
A
- 28 A*
A · • A* «44« ·* 99 • A A · * A A A • A AAA * · A •A AA • A A • A « • A A 9
A A · «
A· A A uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační prostředky a rozvolňovadla, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, například škrob, želatina nebo akácie, a maziva, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými způsoby pro zpoždění rozpadu a absorpce v gastrointestinálním traktu a mohou tak poskytnout prodloužené působení po delší období. Může se např. použít zpožďující materiál jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. io Tablety se mohou také potahovat způsobe popsanými v US patentech No. 4,256,108; 4,166,452 a 4,265,874 za vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.
Formulace pro orální použití se mohou také předkládat jako tvrdé želatinové kapsle, přičemž účinná složka je smísena s inertním pevným ředivem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde účinná složka je smísena s vodou nebo olejovým médiem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují účinné materiály ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Tyto pomocné látky jsou suspenující prostředky, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akáciová guma; dispergační prostředky nebo smáčedla mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát,
F nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například • · ♦
• ·
• · • 9 ·
polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více ochranných látek, například ethyl- nebo npropyl-p-hydroxybenzoát, nebo jedno nebo více barviv nebo jednu nebo více příchutí a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, např. arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, io například včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. Pro poskytnutí chuťově přijatelného orálního preparátu mohou být přidána sladidla jako jsou látky uvedené výše a příchuti. Tyto prostředky mohou být chráněny přidáním antioxidantu jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují účinnou složku ve směsi s dispergační látkou nebo smáčedlem, suspendujícím prostředkem a jednou nebo více ochrannými látkami. Jako příklady vhodných dispergačních prostředků nebo smáčedel a suspendujících látek je možno uvést látky již uvedené výše. Mohou být také přítomny další pomocné látky, např. sladidla, příchuti a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také být ve formě emulzí olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, např. kapalný parafin, nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být v přírodě se vyskytující gumy jako je například akáciová guma nebo tragakantová guma, v přírodě se vyskytující fosfatidy, například sojový lecithin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitanmonooleát, a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např.
polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchuti.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Tyto formulace mohou také obsahovat zklidňující látku, ochrannou látku a příchuti nebo barviva.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilní vodné nebo olejové suspenze pro injekce. Tato suspenze může být formulována známým způsobem s použitím vhodných dispergačních látek nebo smáčedel a suspendujících látek, které byly uvedeny výše. Sterilní preparát pro injekce může být také sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředivu nebo rozpouštědlu, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla je možno zařadit vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně používají jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí sterilní fixované oleje. Pro tento účel může být použita jakákoli směs fixovaného oleje, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Navíc se v prostředcích pro injekce používají mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky mohou být připraveny smísením léčiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je za obvyklých teplot pevná, ale při rektální teplotě zkapalní, a proto dojde k jejímu roztavení v rektu za uvolnění léčiva. Tyto materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití se používají krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze apod. obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Jak se zde používá, místní aplikace také zahrnuje použití v ústních vodách a kloktadlech.
Farmaceutický prostředek a způsob podle předkládaného vynálezu může dále zahrnovat jiné terapeuticky aktivní sloučeniny jak je zde uvedeno, které se obvykle používají při léčení nebo prevenci výše uvedených patologických stavů.
Použití
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsoby léčení stavů nebo onemocnění podmíněných CXCR3 podáváním pacientovi trpícímu takovým onemocněním nebo stavem terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu. „Pacient“ je zde definován ve smyslu živočichů jako jsou savci, včetně bez omezení primátů (např. lidí), krav, ovcí, koz, koní, psů, koček, králíků, krys, myší apod.
Jak se zde používá, výraz „stav nebo onemocnění podmíněné
CXCR3“ a podobné výrazy a termíny, označují stav charakterizovaný nesprávnou, např. nižší nebo vyšší než normální aktivitou CXCR3. Nesprávná aktivita CXCR3 může být důsledkem exprese CXCR3 v buňkách, které normálně CXCR3 neexprimují, zvýšené exprese
CXGR3 (vedoucí například k zánětlivým a imunoregulačním poruchám a onemocněním), nebo snížené exprese CXCR3 (vedoucí například k některým rakovinám a onemocněním souvisejícím s angiogenezí a vaskulogenezí). Nesprávná funkční aktivita CXCR3 může vzniknout v důsledku exprese CXCR3 v buňkách, které normálně CXCR3 neexprimují, zvýšené exprese CXCR3 (vedoucí například k zánětlivým a imunoregulačním poruchám a onemocněním) nebo snížené exprexe CXCR3. Nesprávná funkční aktivita CXCR3 může také vzniknout jako důsledek sekrece chemokinů buňkami, které normálně chemokin CXC neexprimují, zvýšené exprese chemokinů (vedoucí například k zánětlivým a imunoregulačním onemocněním a stavům) nebo snížené exprese chemokinů.. Stav nebo onemocnění podmíněné CXCR3 může být úplně nebo částečně zprostředkován nesprávnou funkční aktivitou CXCR3. Stav nebo onemocnění podmíněné CXCR3 je však děj, při kterém modulace CXCR3 vede k určitému vlivu na související stav nebo onemocnění (např. antagonista CXCR3 má vliv na určité zlepšení u pacienta).
♦ ♦ · · · · • · · · · · • ·
Termín „terapeuticky účinné množství“ znamená množství určité sloučeniny, které vyvolá biologickou nebo léčebnou odezvu u tkáně, systému, živočicha nebo člověka, kterou požaduje výzkumník, veterinární lékař, lékař nebo jiný klinik, nebo která je dostatečná pro zabránění vývoje nebo pro určité zmírnění jednoho nebo více příznaků léčeného onemocnění.
Onemocnění a stavy související se zánětem, infekcí a rakovinou, mohou být léčeny předkládanými sloučeninami a farmaceutickými prostředky. V jedné skupině provedení mohou být onemocnění, nebo stavy včetně chronických onemocnění člověka nebo jiných druhů léčeny inhibitory funkce CXCR3. Mezi tato onemocnění nebo stavy patří: (1) zánětlivá nebo alergická onemocnění jako jsou systémové anafylatické nebo hypersenzitivitní odpovědi, alergie na léčiva, alergie na hmyzí bodnutí a alergie na potraviny; zánětlivá onemocnění střev jako je Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, ileitida a enteritida; vaginita; lupénka a zánětlivé dermatózy jako je dermatitida, ekzém, atopická dermatitida, alergická kontaktní dermatitida, kopřivka; vaskulitida; spondyloarthropatie; skleroderma; astma a respirační alergická onemocnění jako je alergická rýma, hypersenzitivitní onemocnění plic apod.; (2) autoimunitní onemocnění jako je artritida (revmatoidní a psoriatická), roztroušená skleróza, systémový lupus erythematosus, diabetes typu I, glomerulonefritida, apod.; (3) odmítnutí štěpu (včetně odmítnutí cizího štěpu a onemocnění v důsledku reakce hostitele na štěp) a s tím související stavy; a (4) jiná onemocnění, při kterých se mají inhibovat nežádoucí zánětlivé reakce, například atheroskleróza, myositida, neurodegenerativní onemocnění (např. Alzheimerova choroba), encefalitida, meningitida, hepatitida, nefritida, sepse, sarkoidóza, konjunktivitida, otitida, chronické obstruktivní plicní onemocnění, sinusitida a Behcetův syndrom. V další skupině provedení se onemocnění nebo stavy léčí agonisty funkce CXCR3. Příklady onemocnění, která je možno léčit agonisty CXCR3, zahrnují rakoviny, • · onemocnění, při kterých má úlohu angiogeneze nebo neovaskularizace (nádorová onemocnění, retinopatie a makulární degenerace), infekční onemocnění a imunosupresivní onemocnění.
Předkládané způsoby jsou s výhodou zaměřeny na léčení nebo 5 prevenci onemocnění nebo stavů zvolených z neurodegenerativních onemocnění (např. Alzheimerova choroba), roztroušená skleróza, systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritida, atheroskleróza, encefalitida, meningitida, hepatitida, nefritida, sepse, sarkoidóza, lupénka, ekzém, kopřivka, diabetes typu I, astma, konjunktivitida, otitida, alergická rýma, chronické obstruktivní plicní onemocnění, sinusitida, dermatitida, zánětlivé onemocnění střev, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, Behcetův syndrom, dna, rakovina, virové infekce (např. HIV), bakteriální infekce, a stavy po transplantaci orgánů nebo po transplantaci kůže. Termín „stav po transplantaci orgánů“ má zahrnovat podmínky po transplantaci kostní dřeně i pevného orgánu (např. ledviny, jater, plic, srdce, pankreatu nebo jejich kombinací).
Onemocnění a stavy, které je možno léčit sloučeninami a prostředky podle předkládaného vynálezu, zahrnují onemocnění běžně spojovaná se (1) zánětlivými nebo alergickými onemocněními, (2) autoimunitními onemocněními, (3) odmítáním štěpů a (4) jinými onemocněními, při kterých je třeba inhibovat nežádoucí zánětlivé odpovědi, jak bylo popsáno výše. Například restenóza po proceduře jako je balónková angioplastika je běžně doprovázena atherosklerózou a může být léčena sloučeninami a prostředky podle předkládaného vynálezu.
V závislosti na léčeném/onemocnění a stavu subjektu se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat orálně, parenterálně (např. intramuskulárně, intraperitoneálně, intravenózně, ICV, intracisternální injekcí nebo infuzí, subkutánní injekcí, nebo implantátem), inhalačním sprejem, nazální, vaginální, rektální, sublingvální nebo topickou cestou nebo mohou být formulovány samostatně nebo společně ve vhodných formulacích jednotkových dávek obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula, vhodné pro každý způsob podávání.
Při léčení nebo prevenci stavů, které vyžadují modulaci 5 chemokinového receptorů, bude vhodné dávkování obecně přibližně 0,001 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta na den, přičemž toto množství se může podávat v jedné dávce nebo ve více dávkách. Dávkování bude s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 25 mg/kg na den; výhodněji přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg na den. Vhodné io dávkování může být přibližně 0,01 až 25 mg/kg na den, přibližně 0,05 až 10 mg/kg na den nebo přibližně 0,1 až 5 mg/kg na den. V tomto rozmezí může být dávkování například 0,005 až 0,05, 0,05 až 0,5 nebo 0,5 až 5,0 mg/kg na den. Pro orální podávání se prostředky s výhodou poskytují ve formě tablet obsahujících 1,0 až 1000 mg účinné látky, zvláště 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 a 1000,0 mg účinné látky pro symptomatickou úpravu dávkování léčenému pacientovi. Sloučeniny se mohou podávat v režimu 1 až 4 x za den, s výhodou jednou nebo dvakrát denně.
Bude však zřejmé, že konkrétní dávkování a četnost podávání pro kteréhokoli konkrétního pacienta se může měnit a bude záviset na řadě faktorů včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stability a délky působení této sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, dietě, způsobu a době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv, vážnosti konkrétního stavu a léčeném hostiteli.
F
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou kombinovat s jinými sloučeninami s příbuznou využitelností pro léčení nebo prevenci zánětlivých a imunitních poruch a onemocnění, včetně astmatu a alergických onemocnění, stejně jako autoimunitních patologických stavů jako je revmatoidní artritida a atheroskleróza a patologických stavů uvedených výše. V mnoha případech budou mít prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu a alternativní nebo sekundární terapeutický prostředek aditivní nebo synergická účinky při podání.
Například při léčení nebo prevenci zánětu mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity ve spojení nebo kombinaci s protizánětlivým nebo analgetickým prostředkem jako je opiátový agonista, lipoxygenázový inhibitor jako je inhibitor 5-lipoxygenázy, cyklooxygenázový inhibitor jako je inhibitor cyklooxygenázy-2, inhibitor interleukinu,, jako je inhibitor interleukinu-1, antagonista NMDA, inhibitor oxidu dusnatého nebo inhibitor syntézy oxidu dusnatého, nesteroidní protizánětlivý prostředek nebo protizánětlivý prostředek potlačující cytokiny, například se sloučeninou jako je acetaminofen, aspirin, kodien, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, morfin, naproxen, fenacetin, piroxikam, a steroidní analgetika, sufentanyl, sunlindak, tenidap, apod. Podobně mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány s látkou zmírňující bolest; látkou zvyšující účinnost jako je kofein, antagonista H2, simethikon, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý; látkou zmírňující městnání jako je fenylefrin,
2o fenylpropanolamin, pseudofedrin, oxymetazolin, efinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylhexedrin nebo levodesoxyefedrin; antitussikem jako je kodein, hydrokodon, karamifen, karbetapentan, nebo dextromethorfan; diuretikem; a sedativním nebo nesedativním antihistaminikem. Podobně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu používány v kombinaci s jinými léčivy, která se používají při iéčení/prevenci/potlačování nebo zmírňování onemocnění nebo stavů, pro'které jsou použitelné sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato jiná léčiva se mohou podávat způsobem a v množství běžně používanými pro tato léčiva současně nebo postupně, vzhledem ke sloučenině podle předkládaného vynálezu. Jestliže se sloučenina podle předkládaného vynálezu používá současně s jedním nebo více dalšími léčivy, je výhodný farmaceutický • · prostředek obsahující tato další léčiva navíc ke sloučenině podle předkládaného vynálezu. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují takové prostředky, které obsahují také jednu nebo více jiných účinných složek navíc ke sloučenině podle předkládaného vynálezu. Příklady jiných účinných složek, které mohou být kombinovány se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, buď podávaných odděleně nebo ve stejných farmaceutických prostředcích, zahrnují bez omezení: (a) antagonisty VLA-4, (b) steroidy jako je beklomethason, methylprednisolon, betamethason, prednison, dexamethason, a hydrokortison; (c) imunosupresivní látky jako je cyklosporin (cyklosporin A, Sandimmune®, Neoral®), takrolimus (FK-506, Prograf®), rapamycin (sirolimus, Rapamune®) a jiná supresiva typu FK-506 a mykofenolát, např. mykofenolát mofetil (CelICept®); (d) antihistaminika (antagonisté
H1-histaminu) jako je bromofeniramin, chlorfeniramin, dexchiorfeniramin, triprolidin, kiemastin, difenhydramin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroxyzin, methdilazin, promethazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, feniraminpyrilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, fexofenadin, deskarboethoxyloratadin, apod.; (e) nesteroidní antiastmatika jako jsou beta 2-agonisté (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, isoetharin, albuterol, bitoiterol, a pirbuterol), theofyllin, kromolyn sodný, atropin, ipratropiumbromid, antagonisté leukotrienu (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibitory biosyntézy leukotrienu (zileuton,
BAY1005); (f) nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jako jsou deriváty kyseliny propionové (alminoprofen, benoxaprofen, kyseliny bukloxové, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, kyselina tiaprofenová, a tioxaprofen), deriváty kyseliny octové (indomethacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, kyselina fenklozová, fentiazak, furofenak, ibufenak, isoxepak, oxpinak, sulindak, tiopinak, • 4 tolmetin, zidometacin, a zomepirak), deriváty kyseliny fenamové (kyselina flufenamová, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, kyselina niflumová a kyselina tolfenamová), deriváty kyseliny bifenylkarboxylové (diflunisal a flufenisal), oxikamy (isoxikam, piroxikam, sudoxikam a tenoxikan), salicyláty (kyselina acetylsalicylová, sulfasalazin) a pyrazolony (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oxyfenbutazon, fenylbutazon); (g) inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2) jako je celekoxib (Celebrex®) a rofekoxib (Vioxx®); (h) inhibitory fosfodiesterázy typu IV (PDE-IV); (i) sloučeniny zlata jako je auranofin a aurothioglukóza, (j) inhibitory fosfodiesterázy typu IV (PDE-IV); (k) další antagonisté chemokinových receptoru, zvláště CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 a CCR10; (I) látky snižující cholesterol jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktázy (lovastatin, simvastatin a pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, a další statiny), sekvestranty (cholestyramin a kolestipol), kyselina nikotinová, deriváty kyseliny fenofibrové (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat a benzafibrat), a probukol; (m) antidiabetická léčiva jako je insulin, sulfonylmočoviny, biguanidy (metformin), inhibitory a-glukosidázy (akarbóza) a glitazony (troglitazon a pioglitazon); (n) preparáty s obsahem interferonu beta (interferon β-1α, interferon (β-1β); (o) etanercept (Enbrel®), (p) terapie protilátkami jako je orthoklon (OKT3), daklizumab (Zenapax®), infliximab (Remicade®), basiliximab (Simulect®) a protilátky proti ligandu CD40 (např. MRP-1); a (q) další sloučeniny jako je kyselina 5-aminosalicylová a její prekurzory, hydroxychlorochin, D-penicilamin, antimetabolity jako je azathiopren a 6-merkaptopurin, a cytotoxická chemoterapeutika pro léčení rakoviny. Hmotnostní poměr sloučeniny podle předkládaného vynálezu ke druhé účinné složce se může lišit a bude záviset na účinné dávce každé složky. Obecně se bude používat účinná dávka každé složky. Tak např. jestliže se sloučenina podle předkládaného vynálezu kombinuje s látkou NSAID, hmotnostní poměr sloučeniny podle předkládaného vynálezu k látce NSAID bude obecně v rozmezí od přibližně 1000 ; 1 ·· ·♦·· do přibližně 1 : 1000, s výhodou přibližně 200 : 1 až přibližně 1 : 200. Kombinace sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jiných účinných složek bude obecně také ve výše uvedeném rozmezí, ale v každém případě by se mělo použít účinné dávky každé účinné složky.
Imunosupresivní látky v rámci předkládaného vynálezu zahrnují dále bez omezení leflunomid, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, protílátkové terapie jako je orthoklon (OKT3), daklizumab (Zenapax®) a basiliximab (Simulect®), a antithymocytové globuliny jako jsou w thymoglobuliny.
Ve zvláště výhodných provedeních se předkládané způsoby zaměřují na léčení nebo prevenci roztroušené sklerózy s použitím sloučeniny podle vynálezu bud’ samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem zvoleným ze skupiny betaseron, avonex, azathiopren (Imurek®, Imurant®), capoxon, prednisolon a cyklofosfamid. Při použití v kombinaci může ošetřující lékař podávat kombinaci terapeutických látek, nebo se může podávání uskutečnit postupně.
V ještě dalších výhodných provedeních jsou způsoby podle
2o vynálezu zaměřeny na léčení nebo prevenci revmatoidní artritidy, přičemž sloučenina podle vynálezu se podává buď samotná nebo v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem zvoleným ze skupiny methotrexát, sulfasalazin, hydroxychlorochin, cyklosporin A, Dpenicilamin, infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), auranofin a aurothioglukóza.
V ještě dalších, zvtáště výhodných provedeních, jsou předkládané způsoby zaměřeny na léčení nebo prevenci stavu po transplantaci orgánu, kde sloučenina podle vynálezu se používá samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem, zvoleným ze skupiny cyklosporin A, FK-506, rapamycin, mykofenolát, prednisolon, azathiopren, cyklofosfamid a antilymfocytární globulin.
V ještě dalším provedení zahrnuje předkládaný vynález způsoby vyhodnocení domělých specifických agonistů nebo antagonistů funkce CXCR3. Předkládaný vynález je tedy zaměřen na použití těchto sloučenin při přípravě nebo provádění screeningových testů zaměřených na sloučeniny, které modulují aktivitu chemokinového receptoru CXCR3. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou například použitelné pro izolaci receptorových mutantů, které jsou vynikající screeningové nástroje na ještě účinnější sloučeniny. Navíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné při vytváření nebo zjišťování vazebného místa dalších sloučenin na chemokinový receptor CXCR3, například kompetitivní inhibici.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro vyhodnocování domnělých specifických modulátorů chemokinového receptoru CXCR3 relativně k jiným chemokinovým receptorům včetně CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR10, CXCR3 a CXCR4. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že důkladné vyhodnocení specifických agonistů a antagonistů výše uvedených chemokinových receptorů bylo ztěžováno nedostupností nepeptidylových (metabolicky rezistentních) sloučenin s vysokou vazebnou afinitou pro tyto receptory. V této souvislosti jsou zvláště užitečné zde poskytované sloučeniny. Může se provádět screening kombinančních knihoven domnělých agonistů nebo antagonistů CXCR3 na farmakologickou aktivitu v testech in vitro nebo in vivo. Běžně se nové chemické látky s využitelnými vlastnostmi vytvářejí identifikací chemické sloučeniny (nazývané „výchozí sloučenina“) s určitou žádoucí vlastností nebo aktivitou, například modulační aktivitou na chemokinový receptor CXCR3, vytvořením variant výchozí sloučeniny a vyhodnocením vlastnosti a aktivity těchto variant. Současný trend však směřuje ke zkrácení časového měřítka pro všechny aspekty objevování nových léčiv. Pro schopnost rychle a účinně testovat velká množství sloučenin nahrazují nyní metody • ·« • · · • · · • 999 •999 ·9·· screeningu s vysokým výkonem (high throughput screening, HTS) běžné metody identifikace výchozí sloučeniny.
V jednom výhodném provedení zahrnují metody screeningu s vysokým výkonem poskytnutí knihovny obsahující velký počet potenciálních terapeutických sloučenin (kandidátů). Tyto „kombinační chemické knihovny) se potom prozkoumávají jedním nebo více testy pro identifikaci těch členů knihovny (zvláště chemických druhů nebo podskupin), které vykazují požadovanou charakteristickou aktivitu. Takto identifikované sloučeniny mohou sloužit jako běžné „výchozí io sloučeniny“ - nebo mohou být samy použity jako potenciální nebo skutečné terapeutické látky.
Kombinační chemická knihovna je soubor odlišných chemických sloučenin vytvářených buď chemickou syntézou nebo biologickou syntézou kombinací řady chemických „stavebních bloků“ jako reakčních činidel. Například lineární kombinační chemická knihovna jako je polypeptidová (např. muteinová) knihovna se vytváří kombinací souboru chemických stavebních bloků nazývaných aminokyseliny každým možným způsobem pro danou délku sloučeniny (tj. počet aminokyselin v polypeptidové sloučenině). Takovým kombinačním míšením chemických stavebních bloků je možno syntetizovat miliony chemických sloučenin (Gallop a další (1994), J. Med. Chem. 37 (9): 1233 - 1251).
Příprava a screening kombinačních chemických knihoven jsou dobře známé odborníkům v oboru. Mezi tyto kombinační chemické knihovny patří bez omezení peptidové knihovny (viz např. US patent No. 5,010,175, Furka (1991),,lnt. J. Pept. Prot. Pes. 37: 487 - 493, Houghton a další (1991), Nátuře 354: 84 - 88), knihovny peptoidů (zveřejněná přihláška PCT No. WO 91/19735), knihovny kódovaných peptidů (zveřejněná přihláška PCT WO 93/20242), knihovny náhodných biooligomerů (zveřejněná přihláška PCT WO 92/00091), knihovny benzodiazepinů (US patent No. 5,288,514), knihovny •9 ··♦· diversomerů jako jsou hydantoiny, benzodiazepiny a dipeptidy (Hobbs a další (1993), Proč. Nat. Acad. Sci. USA 90: 6909 - 6913), knihovny vinylogních polypeptidů (Hagihara a další (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114: 6568), knihovny nepeptidylových peptidomimetik s kostrou beta5 D-glukózy (Hirschmann a další (1992), J. Amer. Chem. Soc. 114: 9217 - 9218), analogické organické syntézy knihoven malých sloučenin (Chen a další (1994), J. Am. Chem. Soc. 116: 2661), oligokarbamátové knihovny (Cho a další (1993), Science 261: 1303) a/nebo peptidylfosfonátové knihovny (Campbell a další (1994), J. Org io Chem. 59: 658), viz obecně Gordon a další (1994), J. Med. Chem. 37: 1385 - 1401, knihovny nukleových kyselin (viz např. Stratagen Corp.), knihovny peptidových nukleových kyselin (viz např. US patent No. 5,539,083), knihovny protilátek (viz např. Vaughn a další (1996), Nátuře Biotechnology 14 (3): 309 - 314), a PCT/US 96/10287), knihovny uhlohydrátů (viz např. Liang a další (1996), Science 274: 1520 - 1522, a US patent No. 5,593,853), a knihovny malých organických molekul (viz např. benzodiazepiny, Baum (1993), C & EN 18. ledna, str. 33; isoprenoidy, US patent No. 5,549,974; pyrrolidiny, US patent No. 5,525,735 a 5,519,134; morfolinosloučeniny, US patent
2o No. 5,506,337; benzodiazepiny, US patent No. 5,288,514; apod.).
Zařízení pro přípravu kombinačních knihoven jsou komerčně dostupná (viz např. 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem. Tech., Louisville KY; Symphony, Rainin, Woburn MA; 433A Applied Biosystems, Foster City CA; 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).
Pro chemické reakce ve fázi roztoku byla také vyvinuta řada známých robotických systémů.. Mezi tyto systémy patří automatizované pracovní stanice jako automatické zařízení pro syntézu vyvinuté firmou Takeda Chemical Industries, LTD. (Osaka, Japonsko) a mnoho robotických systémů využívajících robotická ramena (Zymate II,
Zymark Corporation, Hopkinton MA; Orca, Hewlett-Packard, Palo Alto CA), které napodobují manuální syntetické operace prováděné chemikem. Kterékoli z výše uvedených zařízení je vhodné pro použití frfr ··· fr ·
- 42 • fr fr 99 fr v rámci předkládaného vynálezu. Povaha a implementace modifikací těchto zařízení (pokud jsou nutné) tak, aby mohla pracovat podle zde uvedené diskuse, budou zřejmé odborníkům v oboru. Navíc je již dostupná řada kombinančních knihoven (viz např. ComGenex,
Princeton NJ; Asinex, Moscow, Rusko; Tripos, lne., St. Louis MO; ChemStar, Ltd., Moscow, Rusko; 3D Pharmaceuticals, Exton PA; Martek Biosciences, Columbia MD; atd.).
Pro testování kombinační knihovny obsahující velký počet potenciálních terapeutických sloučenin (potenciální modulační io sloučeniny) .mohou být použity vysoce výkonné testy na zjišťování přítomnosti, nepřítomnosti, množství nebo jiných vlastností určitých sloučenin. Tyto testy jsou typicky navrženy pro sereening velkých chemických knihoven automatizací testovacích kroků a poskytnutí sloučenin z jakéhokoli vhodného zdroje pro testování, které typicky probíhá paralelně (např. v mikrotitračních formátech na mikrotitračních destičkách při robotických testech. Výhodné testy detekují zesílení nebo inhibici funkce receptoru CXCR3.
Systémy pro sereening s vysokým výkonem jsou komerčně dostupné (viz např. Zymark Corp., Hopkinton MA; Air Technical
Industries, Mentor OH; Beckman Instruments, lne., Fullerton CA; Precision Systems, lne., Natick MA; atd.). Tyto systémy typicky automatizují celé postupy včetně veškerého pipetování vzorků a reagencií, rozplňování kapalin, časovaných inkubací a konečné odečítání mikrotitračních destiček v detektoru nebo detektorech vhodných pro určitý test. Tyto konfigurovatelné systémy poskytují vysokou výkonnost a rychlé zahájení stejně jako vysoký stupeň
F flexibility a přizpůsobení požadavkům zákazníka. Výrobci těchto systémů poskytují podrobné protokoly pro různé systémy s vysokým výkonem. Tak např. firma Zymark Corp. poskytuje technické publikace
3o popisující sereeningové systémy pro detekci modulace transkripce genů, vazby ligandů apod.
·· 44 > « · « »· «« • 4 4 « • * 4 4 « 9 444
- 43 44 ·
Příklady provedení vynálezu
Použité reagencie a rozpouštědla mohou být získány z komerčních zdrojů jako je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee,
Wisconsin, USA). Spektra 1H-NMR byla zaznamenána na NMR spektrometru Varian Gemini 400 MHz. Významné vrcholy jsou ukázány v následujícím pořadí; počet protonů, multiplicita (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br s, široký singlet) a vazebná konstanta .(konstanty) v Hertzech (Hz). Hmotnostní spektra io s elektronovou ionizací (El) byla zaznamenávána na hmotnostním spektrometru Hewlett Packard 5989A. Výsledky hmotnostní spektrometrie se uvádějí jako poměr hmoty k náboji s následným relativním přebytkem každého iontu (v závorkách). V tabulkách je uvedena jediná hodnota m/e pro M+H (nebo jak je uvedeno M-H) ionty obsahující nejběžnější atomové isotopy. Isotopová rozložení odpovídají ve všech případech očekávanému vzorci. Analýza hmotnostní spektrometrií s elektrorozprašovací ionizací (ESI) byla prováděna na elektrorozprašovacím hmotnostním spektrometru Hewlett Packard 1100 MSD s použitím systému HPLC HP1 100 pro dodávání vzorku. Analyt byl normálně rozpuštěn v methanolu na koncentraci 0,1 mg/ml a do hmotnostního spektrometru byl nastřikován 1 pl spolu s dodávacím rozpouštědlem, který byl skenován v rozmezí od 100 do 1500 D. Všechny sloučeniny mohly být analyzovány v pozitivním modu ESI s použitím směsi 1 : 1 acetonitril/voda s 1% kyselinou octovou jako dodávacího rozpouštědla. Dále uváděné sloučeniny také mohly být Analyzovány v negativním modu ESI s použitím 2mM NH4OAc ve směsi acetonitril/voda jako dodávacího rozpouštědla.
• « ·· ·· ► · » fl
9^99
- 4*4
9 9 « • · · · * ·*· · 9 • 9 · ► «· ♦ · I 99 »·
Příklad 1
Syntéza sloučeniny 1.01
Syntéza sloučeniny 1.01 v šesti krocích z komerčně dostupné anthranilové kyseliny poskytne příklad syntéhzy 3H-chinazolin-4-onu 5 způsobem 1. Schéma 1 poskytuje přehled syntetického postupu, za kterým následují podrobnosti experimentu.
Schéma 1 o
(a) propionylchlorid, DMF, teplota laboratoře, (b) AcO2 118 - 130 °C, (c) i. 4fuoroanilin, CHCI3, 80 °C; ii. kat. NaOH. ethylenglykol, 130 °C, (d) Br2NaOAc,
HOAc, 40 °C (e), 1-amino-2-ethoxyethan, EtOH, 80 °C, (f) dekanoylchlorid, NEt3, kat. DMAP, 1,4-dioxan
anthranilová kyselina (I)
2-propionylaminobenzoová kyselina (II) ·· ·· » · « · • · • « . -· ·
- 48*··· ···· ·· ·«* ► · · · · · · » · ··· » « · ·· ··
···* • 9 ··
2-Propionylaminobenzoová kyselina (II). K roztoku s teplotou laboratoře 50,22 g anthranilové kyseliny (I) (370 mmol, 1,00 ekv.) rozpuštěné ve 200 ml suchého DMF bylo po kapkách přikapávací nálevkou v průběhu 1,5 h přidáno 35,0 mí propionylchloridu (400 mmol, 1,10 ekv.). Rychlost přidávání byla dostatečně pomalá, aby se vnitřní teplota reakce udržela pod 38 °C. Po ukončení přidávání chloridu kyseliny byla heterogenní reakční směs míchána 2,5 h při teplotě laboratoře a potom vlita do 1600 ml vody. Získaná směs io voda/DMF, s bílou sraženinou, byla důkladně míchána při laboratorní teplotě 1 h, a potom byla pevná látka oddělena filtrací ve vakuu a filtrát byl promyt chladnou vodou (2 x 100 ml). Produkt byl sušen ve vakuu nad oxidem fosforečným přes noc, za poskytnutí 48,04 g bílé pevné látky. Teplota tání 120,1 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 1,30 (t, 3H, J =
7,4 Hz), 2,52 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz) ppm. MS (ESI') 192,1 [M-H]'.
2-propionylaminobenzoová kyselina (II) 2-ethylbenzo[d][1,3]oxazin-4-on (III)
2-Ethylbenzo[d][1,3]oxazin-4-on (III). Směs 46,66 g 2-propionylaminobenzoové kyseliny (II) (240 mmol, 1,00 ekv.) suspendované ve 180 ml acefénhydridu byla zahřívána pod zpětným chladičem (vnější teplota 170 až 180 °C, olejová lázeň) v reakční nádobě napojené na destilační hlavu. Kyselina octová byla oddestilována z reakční směsi (teplota varu 116 až 118 °C) v průběhu 1,5 až 2 h a potom začal destilovat acetanhydrid (teplota varu 136 až 138 °C). Reakční směs byla ekvilibrována na laboratorní teplotu a
• - · ·
.... ..*46 - ·..·
acetanhydrid byl odstraněn vakuovou destilací; světležlutá pevná látka byla získána zakoncentrováním reakčního roztoku. Pevná látka byla rozetřena s hexanem, oddělena filtrací (3 x 100 ml objemy hexanu) a potom sušena ve vakuu nad oxidem fosforečným za poskytnutí
33,26 g světležluté pevné látky. Teplota tání 83,9 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,73 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,49 (t, 1H, / = 1,1 Hz, J2 = 7,6 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,78 (t, 1H, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 176,1 [MH]+.
i. 4-fluoraniiin,
CHCI3, zahřívání
Me ->
ii. ethylenglykol, kat. NaOH, zahřívání
2-ethylbenzo[d][1,3]oxazin-4-on 2-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3W-chinazolin-4-on (HI) (IV)
2-Ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-on (IV). Roztok 8,50 g
2-ethylbenzo[d][1,3]oxazin-4-onu (lil) (48,5 mmol, 1,00 ekv.) a 6,27 g 4-fluoranilinu (50,9 mmol, 1,05 ekv.) rozpuštěný ve 35 ml chloroformu byl zahříván pod zpětným chladičem 12 h, a potom ukázala TLC, že již nezbyla žádná sloučenina III (R· = 0,51, 20% aceton v hexanu). Chloroform byl odstraněn ve vakuu a získaná pevná látka byla suspendována v 18 ml ethylenglykolu. Katalytické množství hydroxidu sodného bylo přidáno k reakční směsi (86 mg, 2,2 mmol, 0,045 ekv.), která byla zahřívána na 140 až 150 °C (vnější teplota, olejová lázeň). Po 10 h byla reakční směs vyjmuta ze zahřívací lázně a teplota byla vyrovnána na laboratorní tepletu; po ochlazení se utvořila sraženina.
Ochlazená směs reakčního produktu byla okyselena 2 ml vodného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a suspendována ve 20 ml chladné vody. Pevná látka byla oddělena vakuovou fiitrací, promyta chladnou vodou (2 x 50 ml) a chladným isopropylalkoholem (2 x 50 ml). Vzduchem usušená pevná látka byla rekrystalizována • · · · .
*-·4Τ·- ·« z isopropylalkoholu, za poskytnutí 10,62 g světlehnědých jehliček. Teplota tání 178,3 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,46 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 7,96 Hz) ppm. MS (ESI+) 269,1 [MH]+.
Ϊ XXF Br2, NaOAc pA-O
HOAc, 40 °C
Br
2-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3/-/-chinazolin-4-on 2-(1-bromethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H(IV) -chinazolin-4-on (V)
2-(1-Bromethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-on (V).
K roztoku 7,084 g 2-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-onu (IV) (26,40 mmol, 1,000 ekv.) a 2,60 g octanu sodného (31,7 mmol, 1,20 ekv.) rozpuštěného ve 30 mi ledové kyseliny octové 40 °C (vnější teplota; olejová lázeň) byl po kapkách přidán přidávací nálevkou roztok 1,36 ml bromu (26,4 mmol, 1,00 ekv.) v 5 ml ledové kyseliny octové v průběhu 60 min. Po ukončení přidávání roztoku bromu byla reakční směs míchána dalších 60 min, a potom ukázala TLC, že již nezbyla žádná sloučenina IV (Rf = 0,44; 40% ethylacetát v hexanu) a heterogenní směs byla vlita do 400 ml vody. Získaná vodná kyselá směs se sraženinou, byla důkladně míchána při laboratorní teplotě
2 h. Sraženina byla oddělena ve vakuu filtrací, promyta teplou (přibližně 40 °C) vodou (2 x 50 ml) a chladným isopropylalkoholem (50 ml). Pevná látka byla sušena ve vakuu nad oxidem fosforečným přes noc, za poskytnutí 8,81 g,,bílé pevné látky. Teplota tání 179,8 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 2,06 (d, J = 0,016p, 3H), 4,55 (q, 0,016p, 2H), 7,16 (ddd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 4,8 Hz, J3 = 8,4 Hz), 7,24 (dt, 1H, Ji = 2,8 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,28 (dt, 1H, Ji = 2,8 Hz, J2 = 8,4 Hz), 7,51 - 7,58 (m, 2H), 7,80 - 7,81 (m, 2H), 8,28 (dt, 1H, Ji = 0,8 Hz, J2 = 8,0 Hz) ppm. MS (ESP) 348,0 [MH]+.
····
3-(4-fluorfenyl)-2-(1-(2-methoxyethylaminoethyl)-3H-chinazolin-4-on (VI)
2-(1 -bromethyl)-3-(4-f!uorfeny I)-3H-chinazolin-4-on (V)
3-(4-Fluorfeny 1)-2-(1 -(2-methoxyethylamino)ethyl]-3H10 -chinazolin-4-on (VI). Roztok 242 mg 2-(1-bromethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-onu (V) (0,697 mmol, 1,00 ekv.) a 160 μΙ 1-amino-2-methoxyeth'anu (1,81 mmol, 2,60 ekv.) v 5 ml absolutního ethanolu byl zahříván pod zpětným chladičem 26 h, potom zakoncentrován ve vakuu pro odstranění ethanolu. Získaná žlutá pěna byla rozdělena mezi dichlormethan a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (vždy 25 ml). Oddělená vodná vrstva byla znovu extrahována dichlormethanem (20 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žluté pěny. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 12 cm) s elucí 5% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt při Rf = 0,31, 5% methanol v chloroformu, byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 220 mg produktu jako světle žluté pěny. 1H NMR (CDCI3) δ 1,26 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,35 (br s, 1H), 2,54 (ddd, 1H, Ji = 4,4 Hz, J2 = 6,0
Hz, J3 = 10,4 Hz), 2,71 (ddd, 1H, / = 4,0 Hz, J2 = 7,2 Hz, J3 = 11,2 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 3,47 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,22 7,26 (m, 4H), 7,46 (ddd, 1H, / =1,6 Hz, J2 = 6,8 Hz, J3 = 8,0 Hz), 7,71 - 7,78 (m, 2H), 8,25 (dd, 1H, / = 1,2 Hz, J2 =8,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 342,2 [MH]+.
• ·
3-(4-fluorfenyl)-2-(1 -(2-methoxyethyl- {1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydroaminoethyl)-3H-chinazolin-4-on (VI) chinazolin-2-yl]ethyl}-(2-methoxyethyl)-amid kyseliny děkanové (1.01)
Sloučenina 1.01. K roztoku 130 mg 3-(4-fluorfenyl)-2-[1-(2-methoxyethylamino)ethyl]-3H-chinazolin-4-onu (VI) (0,381 mmol, io 1,00 ekv.), 59 μΙ triethylaminu (0,419 mmol, 1,10 ekv.) a 2 mg DMAP (16 mol, 0,04 ekv.) rozpuštěnému ve 3 ml 1,4-dioxanu při laboratorní teplotě bylo přidáno 79 μΙ čistého dekanoylchloridu (0,381 mmol, 1,00 ekv.); byla získána bezbarvá sraženina. Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, potom zakoncentrována ve vakuu pro odstranění dioxanu. Získaný koncentrát byl rozdělen mezi dichlormethan a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (vždy 20 ml). Oddělená vodná vrstva byla znovu extrahována dichlormethanem (15 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žlutého sklovitého oleje. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (vnější průměr 2,5 cm x délka 10 cm) s elucí gradientem 20 až 25% ethylacetát v hexanu. Frakce obsahující produkt při Rf = 0,84, 5% methanol v chloroformu, byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 120 mg bezbarvé pevné látky. Teplota tání 71,4 °C. 1H NMR (d6 DMSO; T = 140 °C) δ 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 - 1,44 (m, 14H), 1,44 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,98 2,08 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,3^-3,52 (m, 4H), 5,11 (br q, 1H, J = 6,0
Hz), 7,32 (br m, 3H), 7,49 (br m, 1H), 7,55 (ddd, 1H Ji = 1,2 Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 8,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (ddd, 1H, Ji =1,2
Hz, J2 = 7,2 Hz, J3 = 8,4 Hz), 8,15 (dd, 1H, Jf = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz) ppm. Při laboratorní teplotě existuje sloučenina jako směs cis/trans amidových rotamerů, v poměru přibližně 1 : 1 zjištěném integrací • 0
00 0 .:...:50 ..· :..:...:
charakteristických vrcholů 1H NMR (CDCI3, T = 25 °C) při Sminoritní 4,78 (q, 1, OH, J = 7,2 Hz) a 5majoritní 5,33 (q, 1,2H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (EST) 496,4 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.02
{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-amid kyseliny děkanové (1-02)
Sloučenina 1.02 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin namísto 2--(dimethylamino)-1-aminoethanu. Charakterizační údaje pro sloučeninu 1.02: bezbarvý, viskózní olej. 1H NMR podobná spektru sloučeniny 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C) charakteristické rezonanční vrcholy pří Sminoritní 4,78 (q, 1,OH, J — 6,8 Hz) a Smajoritní 5,33 (q, 1,8H, J — 7,6 Hz) ppm. MS (ESI+) 535,4 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.03
o •et • · · · • · · • ·· · • · ·· ·· {1-[3-(4-fiuorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-amid kyseliny děkanové (1-03)
Sloučenina 1.03 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 1-(2-aminoethyl)morfolin namísto 2-(dimethylamino)-1-aminoethanu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.03: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR (d6-DMSO; T = 140 °C) δ 0,89 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,18 - 1,46 (m, 14H), 1,46 (d, 3H, J io = 6,4 Hz), 1,98 - 2,08 (m, 2H), 2,23 - 2,34 (m, 5H), 2,47 (ddd, 1H, Ji = 6,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, J3 = 14,4 Hz), 3,31 (ddd, 1H, Ji = 5,6 Hz, J2 = 8,4 Hz, J3 = 14,4 Hz), 3,39 - 3,49 (m, 5H), 5,10 (br q, 1H), 7,32 (br m, 3H), 7,51 (br m, 1H), 7,56 (ddd, 1H, Ji = 0,8 Hz, J2 = J3 = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,86 (ddd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, J3 = 8,4 Hz),
8,15 (dd, 1H, Ji = 0,8 Hz, J2 = 7,2 Hz) ppm. Při laboratorní teplotě sloučenina existuje jako směs cis/trans amidů, přibližně 4 : 3 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy při 5minoritní 4,77 (q, 1,0H, J = 6,4 Hz) a ómajoritní 5,33 (q, 1,3H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 551,5 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.04
(1 -{3-(4-fluorfeny l)-4-oxo-3,4rydihyd rochi nazoiin-2-y Ijethy i)-[2-( 1 H-i midazol-4-yl)ethyi]amid kyseliny děkanové (1.04)
Sloučenina 1.04 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
3o 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 5-(2-aminoethyl)imidazol • ·· · .·’ . ’ ·: ····:.: : ·.* ···.t«52 - .· ·..··..· namísto 2-(dimethylamino)-1-aminoethanu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.04: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy pří Sminoritnt 4,81 (q, 1 ,OH, J — 6,8 Hz) a Ómajoritní 5,05 (q, 2,7H, J — 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 532,3 [MH]+.
2-bifenyl-4-yl-N-(2-ďimethytaminoethyl)-/V-{1-{3-(4-fluorfenyi)-4-oxo-3,4-dihydrochinazol-in-2-yl]ethyl}acetamid (1-05)
Sloučenina 1.05 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku f použit bifenylacetylchlorid namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.05: žlutý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy Sminoritnt 4,89 (q, 1,OH, J = 6,8 Hz) a Smajoritní 5,32 (q, 1,8H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 549,2 [MHf.
rr
Syntéza sloučeniny 1.06 ·· ·»«·
(2-dimethylaminoethyl)-{ 1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-d ihydrochinazolin-2-yl]-ethyljamid kyseliny bifenyl-4-karboxylové (1·06)
Sloučenina 1.06 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle io způsobu 1, při které byl v kroku f použit bifenylkarbonylchlorid namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.06: bílá pevná látka. Teplota tání = 147,3 °C. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minOritní 5,02 (br q, 1,0H) a ómajoritní 5,43 (br q, 3,OH) ppm. MS (ESl+) 535,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.07
(1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl)-(3-imidazol-1-yl-propyl)-aprw'd kyseliny děkanové (1.07)
Sloučenina 1.07 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 3-(3-aminopropyl)-(3H)-imidazol namísto 2-(dimethylamino)-1-amÍnoethanu. Charakterizační ··♦· data pro sloučeninu 1.07: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritní 4,77 (q, 1,0H, J = 6,8 5 Hz) a 5majoritní 5,28 (q, 1,1H, J = 7,6 Hz) ppm. MS (ESI+) 546,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.08
(1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-(3-morfolin-4-yl]-propyl)amid kyseliny děkanové (1.08)
Sloučenina 1.08 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 1-(3-aminopropyl)morfolin namísto 2-(dimethylamino)-1-aminoethanu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.08: bleděžiuté sklo. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 1 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritní 4,77 (q, 1,0H, J = 6,4 Hz) a ómajoritní 5,38 (q, 1,8H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 565,4 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.09
• fr ···· ·· ·· • > · < • · • · ·· ·· • · 1 >
• · · « * · ··· ·· » · · 1 ·· ··
N-(2-dimethylaminoethyl)-/V-(1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-y l]ethyl)-2-feny lacetam id (1.09)
Sloučenina 1.09 byla připravena na základy syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku f použit bifenylkarbonylchlorid namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.09: bílá pevná látka. Teplota tání = 153,0 °C. 1H NMR (d6-DMSO; T = 140 °C) δ 1,42 (d, 3H, J =7,2 Hz), 2,07 (s, 6H), 2,26 (ddd, 1H, Ji = 5,6 Hz, J2 = w 9,2 Hz, J3 = 12,4 Hz), 2,46 (ddd, 1H, Ji = 5,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, J3 =
14,4 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,38 (ddd, 1H, Ji = 5,2 Hz, J2 =
8,8 Hz, J3 = 14,8 Hz), 3,49 (ddd, 1H, = 6,0 Hz, J2 = 9,2 Hz, J3 =
15,2 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 5,15 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,12 (d,
2H, J = 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,26 (dd, 2H, / = 7,2 Hz, J2 = is 7,6 Hz), 7,36 (br m, 3H), 7,53 (br m, 1H), 7,56 (ddd, 1H, / = 1,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, J3 = 8,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,87 (ddd, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 7,2 Hz, J3 = 8,4 Hz), 8,16 (dd, 1 H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz) ppm. Při laboratorní teplotě sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C),
2o zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritní 4,84 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majoritní 5,30 (q, 2,1 H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 473,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.10
(1-[3-(4-fiuorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl)-[3-(2-methylpiperidin-1 -yl)propyl]amid kyseliny děkanové (1.10)
Sloučenina 1.10 byla připravena na základě syntézy 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 5-(2-aminoethyl)imidazol namísto 25 -(dimethylamino)-l-aminoethanu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.10: žlutý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 2 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 8minoritní 4,77 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a ómajoritní 5,37 io (q, 1,6H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 577,4 [MH]+.
/V-(2-dimethylarninoethyí)-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-díhydrochinazolin-2-yl]ethy l)-2-p-tolylcetamid (1.11)
2o Sloučenina 1.11 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku f použit (4-methylfenyl)acetylchlorid namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.11: bílá pevná látka. Teplota tání 188,3 °C. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/ťřans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritní 5,02 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majOritní 5,47 (q, 1,9H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 487,3 [MH]+.
• · · · ► 44 · 4
Syntéza sloučeniny 1.12
2-(4-bromfenyl)-/V-(2-dimethylaminoethyl)~/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl)acetamid (1.12)
Sloučenina 1.12 byla připravena na základě syntézy sloučeniny io 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku f použit (4-bromfenyl)acetylchlorid namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.12: bezbarvé sklo. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T =
25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů
Sminoritní 4,82 (q, 1,0H, J = 7,2 Hz) a 5majoritní 5,27 (q, 2,3H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 551,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.13
rr
2-(4-bromfenyl)-/V-(2-dimethylaminoethyl)-N-(1-{3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl)acetamid (1-12)
/V-(2-dimethylaminoethyl)-/V-{1-[3-(4fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-Z-propenylfenyl)-acetamid (1.13) • · ·· ·· ·· • ·· 0000·· · · 0 00 · 0···
00000 00 00 « 0 · ·
K roztoku 112 mg bromidu zinečnatého (500 pmol, 10 ekv.) byl při 0 °C přidán 1,0 ml roztoku 1-propenylmagnesiumbromidu v 0,5 ml THF (0,5 M; 500 pmol, 10 ekv.). Získaná bílá zakalená směs byla míchána při 0 °C 60 min před přidáním roztoku 27 mg 1,12 (49 pmol,
1,0 ekv.) a 4 mg bis-dppf paladium(ll)dichloridu (5 mol, 0,1 ekv.) rozpuštěného v 0,5 ml THF najednou, pomocí jehly. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 14 h, potom zahřívána na 60 °C (vnější teplota, olejová lázeň), aby byla reakce posunuta směrem k ukončení. Po 2 h při 60 °C bylo přidáno 5 ml nasyceného vodného w roztoku chloridu amonného k ochlazené (0 °C) reakční směsi. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml) a spojené organické podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žlutého filmu. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (vnější průměr
3,5 cm x délka 10 cm) s elucí směsí 5% methanolu v chloroformu za poskytnutí 8 mg produktu olefinu jako bezbarvého filmu. Produkt byl izolován jako směs olefinových isomerů, které byly odděleny preparativní HPLC (reverzní fáze, CH3CN : H2O). Sloučenina 1.13 se eluovala před trans-olefinovým isomerem 1.14. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 6majOritní 4,85 (q, 1,9H, J = 6,8 Hz) a 5minor',tní 5,13 (q, 1,0H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 513,2 [MHj+.
Syntéza sloučeniny 1.14
Me^
• ·· ·
N-(2-dimethylaminoethyl)-A/-{1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-d ihyd rochinazolin-2-yl]-ethyl}-2-(4-£-propenylfenyl)acetamid (1.14)
Sloučenina 1.14 byla připravena shodně se sloučeninou 1.12 a 5 izolována preparativní HPLC jako produkt, který se eluoval jako druhý. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCi3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5majo ritn í 4,83 (q, 1,8H, J = 7,2 Hz) a δ minoritní 5,12 (q, 1 , OH, J = 7,6 Hz) ppm. MS io (ESI+) 513,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.15
/V-(2-dimethylaminoethyl)-A/-{1-[3-(4-fluorfenyi)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yljethyi}-2-(4-propylfenyl)acetamid (1-15)
A/-(2-dimethylaminoethyl)-/\/-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-E/Z-propenylfenyl)-acetamid (1.13 a 1.14)
Plynný vodík byl zaváděn pomocí balonu do dusíkem propláchnuté a evakuované baňky, do které bylo vloženo 4,8 mg sloučeniny 1.13 a 1.14 (9,4 pmol, 1,0 ekv.) a 5,0 mg paladia na aktivním uhlí (10 % hmotnostních Pd; 4,7 pmol, 0,5 ekv.) suspendovaného ve 2,0 ml methanolu při laboratorní teplotě. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 18 h, potom zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, potom čištěn chromatografií na koloně silikagelu (vnější průměr 2,0 cm x délka 8 cm) s elucí 5% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 4,5 mg bezbarvého filmu. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 2 (CDCb; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních
Vrcholu 5majoritní 4,83 (C|, 1,4H, J = 6,8 Hz) a 3minoritní 5,20 (g, 1,0H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 515,3 [MH]+.
2-(4-bromfenyl)-A/-(2-dimethyiaminoethyl)-A/-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazoiin-2-yi]ethyi}acetamid (1-12)
W-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-A/-(1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo -3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl)-acetamid (1.16)
Odplyněná (3 x cyklus zamražení - vakuum - tání) dvojfázová směs 27,0 mg sloučeniny 1.12 (49,0 pmol, 1,00 ekv.), 34,0 mg kyseliny 4-fluorfenylboronové (245 pmol, 5,00 ekv.) a 3,0 mg tetrakistrifenyifosfinpaladia(O) (2,5 pmol, 0,05 ekv.) ve 3,0 ml toluenu a 3,0 ml 2M vodného uhličitanu sodného byla zahřívána na 100 °C (vnější teplota, olejová lázeň). Po 4 h ukázala MS, že nezůstala žádná sloučenina 1.12, a oddělená vodná vrstva byla extrahována 50% ethylacetátem v hexanu (2 x ,15 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žlutého oleje. Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 12 cm) s elucí 5% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 27,0 mg produktu • · · ·
jako bezbarvého viskózního oleje. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 2 (CDCb; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5majoritní 4,90 (q, 1,3H, J = 7,2
Hz) a 5minOritní 5,30 (q, 1, OH, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 567,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.17
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo~3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/V-(2-methoxyethyl)acetamid (1.17)
Sloučenina 1.17 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 2-methoxy-1-aminoethan namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu, a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.17: béžová pevná látka. Teplota tání = 153,8 °C. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů δ minoritní
4,89 (q, 1,OH, J = 6,4 Hz) a Smajoritní 5,33 (q, 1,8H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (EST) 536,2 [MHj+.
-62 Syntéza sloučeniny 1.18
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyi}-/V-(2-morfolin-4-yl-ethyi)acetamid (1.18) io Sloučenina 1.18 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 1-(2-aminoethyl)morfolin namísto 2-(N,N-dimethy!amino)-1-aminoethanu, a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.18: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.09: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritní 4,88 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majOntní 5,32 (q, 1,7H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 591,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.19
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl)acetamid • · · · 44 44 ··
444 4 4 ·· · • 4 “44·· 4444
444 4 4 • 4 4
4· 44 44 4 4 (1.19)
Sloučenina 1.19 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 2-ethoxy-1-aminoethan namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu, a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.19: světležlutá sklovitá pevná látka. Teplota tání = 150,6 °C. 1H NMR (d6-DMSO; T = 140 °C) δ 0,98 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,43 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,29 - 3,63 (m, 8H), 5,18 (q, 1H, J = 6,0 Hz), io 7,20 (d, 2H,.J = 7,6 Hz), 7,27 - 7,36 (m, 3H), 7,41 - 7,47 (m, 3H), 7,49 - 7,64 (m, 6H), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (ddd, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 8,2 Hz, J3 = 8,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz) ppm. Při laboratorní teplotě sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, v poměru přibližně 2 : 1 (CDCl3; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5mjnOritní 4,87 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majOritní 5,33 (q, 2,1 H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 550,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.20
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-kyanoethyl)-A/-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydro25 chinazolirf-2-yl]ethyl)acetamid (1-20)
Sloučenina 1.20 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 3-aminopropionitril namísto 264 .:., • 9 9999
9 ·
9
-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu, a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoyichloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.20: bezbarvé sklo. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 : 1 (CDCI3; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5a 4,94 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a δΒ 5,14 (q, 1,0H, J = 7,6 Hz) ppm. MS (ESI+) 530,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.21
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)ethyl}-/V-(2-isopropoxyethyl)acetamid (1-21)
Sloučenina 1.21 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 2-isopropoxy-1-aminoethan namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu, a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoyichloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.21: bleděžluté sklo. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 1 (CDCI3; Ύ = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů óminoritní 4,88 (q, 1,OH, J = 6,7 Hz) a 3majoritní 5,30 (q, 2,9H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 564,2 [MH]+.
·· 00·· » · · · ···♦·· · • 0 0 0 · · 0 »0···· 00 00 «0 04
Syntéza sloučeniny 1.22
2-bifenyl-4-yl-A/-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-W-pyridin-2-ylmethylacetamid (1-22) io Sloučenina 1.22 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 2-aminomethylpyridin namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu, a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.22: bezbarvé sklo. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 : 1 (CDCI3; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5a 5,13 (q, 1,0H, J = 6,4 Hz) a δΒ 5,46 (q, 1,0H, J = 8,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 569,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.23
2-bifenyl-yl-A/-{1-[3-(4-fiuorfenyl)-4-oxo-3,4 dihydrchinazolin-2-yi]ethyl}-A/-pyridin-3-ylmethylcetamid (1.23) • 9
- 66 ···· ····
9
999
9 » 99
Sloučenina 1.23 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byi v kroku e použit 2-aminomethylpyridin namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu a bifenylacetylchlorid byl použit v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.23: bezbarvé sklo. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 : 1 (CDCb; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5a 5,13 (q, 1,0H, J = 6,4 Hz) a δΒ 5,46 (q, 1,0H, J = 8,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 569,3 [MH]+.
2-bifenyl-4-yl-/V-{1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-/V-(3-imidazol-1-yl-propyl)acetamid (1.24)
Sloučenina 1.24 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 3-(3-aminopropyl)imidazol namísto 2-(N,N-dimethy!amino)-1-aminoethanu a bifenylacetylchlorid ff byl použit v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.24: bezbarvý olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 1 (CDCI3; T = 25 °C) zjištěném integrací ···· 9999 charakteristických rezonančních vrcholů δΑ 4,89 (q, 1,0H, J = 6,6 Hz) a δΒ 5,29 (q, 1,1H, J = 7,1 Hz) ppm. MS (ESI+) 569,3 [MHf.
Syntéza sloučeniny 1.25
2-bifenyl-4-yl-A/-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-(3-(4-fluorfenyi)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl)acetamid (1.19)
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydrochinazolin-2yl]~ethyl)acetamid (1.25)
Ke směsi 175 mg sloučeniny 1.19 (318 pmol, 1,00 ekv.) a
500 mg zinkového prášku (7,65 mmol, 24,0 ekv.) suspendovaného ve
3,0 ml ledové kyseliny octové při 40 °C (vnější teplota, olejová lázeň), bylo přidáno přibližně 200 pl koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové (5 kapek pipetou, 18 M; 3,6 mmol). Získaná béžová kalná reakční směs vyvíjela plyn a byla míchána při 40 °C 15 min, a potom dekantována od suspendovaných pevných podílů/zinku a neutralizována koncentrovaným vodným hydroxidem sodným na pH>12. Vodný alkalický roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání bezbarvého oleje. Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 10 cm) s elucí 2% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt při Rf = 0,52, 10% methanol v chloroformu, byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 83 mg bezbarvého oleje. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCl3; T = 25 °C) zjištěném integrací
Q3 MO ···· ·· · φ • Φ Φ Φ Φ Φ 4
ΦΦΦ· Φ Φ Φ • ΦΦΦΦΦΦ · ·
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ ·· φφ ΦΦ ΦΦ charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritni 4,62 (q, 1,0H, J = 7,1 Hz) a 5majoritni 5,31 (q, 2,1H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 536,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.26
io /\/-(2-ethoxethyl)-N-(1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid (1.26)
Sloučenina 1.26 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 2-ethoxy-1- aminoethan namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu a kyselina (4-trifluormethylfenyl)octová byla použita, s EDC a katalytickým množstvím HOBT, v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 1.26; bezbarvý olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 5 : 2 (CDCI3; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritní 4,85 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majoritní 5,33 (q, 2,6H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI*) 542,2 [MH]+.
f r
4« 4 4
4 4 4 • 4 4 4 «4 4 444
4 4
4 4 4 «4 • 4 · 4
4
4
69*··· ···· ·· 444 4
4 4
4 4 • 44 4
4 4 4
4 44 /V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/V-pyridin-3-ylmethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid (1.27)
Sloučenina 1.27 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 1.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 1, při které byl v kroku e použit 3-methylaminopyridin namísto 2-(N,N-dimethylamino)-1-aminoethanu a kyselina (4-trífluormethylfenyl)octová byla použita, s EDC a katalytickým množstvím HOBT, v kroku f namísto dekanoylchloridu. Charakterizační data pro io sloučeninu 1.27: bezbarvý olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 1.19: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 6 : 5 (CDCI3; T = 25 °C) zjištěném integrací charakteristických rezonančních vrcholů 5minoritni 4,99 (q, 1,0H, J = 6,6
Hz) a 5majoritní 5,37 (q, 1,2H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 561,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 1.28
[3-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylmethyl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)amid kyseliny děkanové
1.28
Sloučenina 1.28 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. MS (ESI+) 533,3, 534,3. 1H NMR (DMSO, T = 140 °C) 0,87 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (m, 14H), 1,66 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,49 - 2,76 (m, 6H), 3,51 (t, 2H, J = 3,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,11 (m, • 4
9· **» • · « · 9 9 « 9
4 9 9 9 9 • 4 9« » ·♦ · ~~ 99 999
- / (J 9999 9999 94 49 • · 4 4*9
9 9 • 99
9 ·
9 9 9 «9 99
2H), 7,31 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,13 (m, 1H). MS (ESI+) 533,8 (MH+).
Syntéza sloučeniny 1.29
{i-[3-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihyčrochinazolín-2-yl]ethyl}-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amid kyseliny děkanové
1.29
Sloučenina 1.29 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Bezbarvý viskózní olej; směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,82 (q, 1H, J = 7,5 Hz), 5,37 (q, 1H, J = 7,5 Hz). MS (ESI+) 547,2 (MH+). Anal. (C23H28N4O2) vypočteno: C 72,49 H 8,48, N 10,25; nalezeno: C 72,62, H 8,44, N 10,12.
Syntéza sloučeniny 1.30
2-bifenyl-4-yl-A/-(2-dimethylaminoethyl)-/V-{1-[3-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid
9# ΦΦ
Φ · 9 Φ « · · 9 • Φ ΦΦΦ·
Φ Φ «
ΦΦ ΦΦ ·· 99
Φ Φ Φ Φ Φ Φ • Φ • Φ
«.ΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ ·1·«
1.30
Sloučenina 1.30 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Žlutá pevná látka. Směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,8
Hz). MS (ESI+) 561,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 1.31
{1-[3-(4-isopropoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)amid kyseliny děkanové
1.31
Sloučenina 1.31 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Bezbarvý viskózní olej; směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,88 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESÍ+) 575,5 (MH+). Anal. (C35H40N4O3) vypočteno: C 73,14 H
8,77, N 9,75; nalezeno: C 72,45, H 8,75, N 9,08.
Syntéza sloučeniny 1.32
9999 • 99
9* a · 8 · • · • · . 72 «···«· »9 • 9 * • · · • 9 9 • 9 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 {1 -[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-(2-methoxyethyl)amid kyseliny děkanové
1.32
Sloučenina 1.32 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 1.01. Bezbarvý viskózní olej; směs cis/trans amidových rotamerů (2/3), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,87 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 522,3 (MH+). Anal. (C31H43N3O4) vypočteno: C 71,37 H
8,31, N 8,05; nalezeno: C 71,13, H 8,42, N 8,02.
io Syntéza sloučeniny 1.33
2-bifenyl-4-yl-N-{1-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-y l]ethyl}-/V-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)acetamid
1.33
Sloučenina 1.33 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 20 1.01. Žlutá pevná látka. Teplota tání 96,9 °C směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,87 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 605,3 (MH+). Anai.
(C37H37FN4O3.C4H8O2) vypočteno: C 71,08 H 6,55, N 8,09; nalezeno:
C 71,96, H 6,19, N 8,47.
Syntéza sloučeniny 1.34 • ·
2-bifenyl-4-yl-/V-{1 -[3-(4-methoxyíenyl)-4-oxo-3,4-dihyd rochinazoiin-2-yl]-ethyl}-/V-(2-py rrolidin-l -yl-ethyl)acetamid
1.34
Sloučenina 1.34 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 10 1.01. Bílá pevná látka. Teplota tání 116,3 °C, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná H NMR (CDCb) 4,96 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESP) 587,3 (MH+). Anal. (C37H38N4O3) vypočteno: C 75,74 H 6.53, N 9,55; nalezeno: C 75,05, H
6,56, N 9,35.
Syntéza sloučeniny 1.35
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(3-fluorfenyl)---oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/V-(2-py rrolidin-1 -yi-ethy l)acetam id ’r
1.35
Sloučenina. 1.35 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Žlutá pevná látka. Směs cis/trans amidových rotamerů (3/8), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,89 (m, 1H), 5,38 (m, 1H). MS (ESI+) 575,3 • ·
- 74 (MH+). Analýza: (C36H35FN4O2.C4H8O2) vypočteno: C 72,49 H 6,54, N 8,45; nalezeno: C 72,77, H 6,10, N 8,89.
Syntéza sloučeniny 1.36
2-(4-benzyloxyfenyl)-/V-(2-dimethylaminoethyl)-/V-{1-[3-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-3,4-d ihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid
1.36
Sloučenina 1.36 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Bílá pevná látka; teplota tání 61,3 °C; směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,32 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 591,3 (MH+). Anal. (C36H38N4O4) vypočteno: C 73,20 H 6,48, N 9,48; nalezeno: C 72,92, H 6,46, N 9,29.
Syntéza sloučeniny 1.37 /V-(2-dimethylaminoethyl)-/V-{1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2 (4-isopropylfenyl)acetamid
1.37
- 75 Sloučenina 1.37 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01. Bílá pevná látka; směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,86 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,32 (q, 1H, J = 7,2
Hz). MS (ESI+) 515,3 (MH+). Analýza; (C31H35FN4O2) vypočteno:
C 72,35 H 6,85, N 10,89; nalezeno: C 72,11, H 6,92, N 10,71.
Syntéza sloučeniny 1.38
2-(4-butoxyfenyl)-W-(2-dimethylaminoethyl)-/V-(1-[3-(4-fluorfenyl)-4-oxO'3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl)acetamid
1.38
Sloučenina 1.38 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Bílá pevná látka; směs cis/trans amidových rotamerů (1/1,7), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,85 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,30 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 545,3 (MH+). Analýza (C32H37FN4O3) vypočteno
C 70,57, H 6,85, N 10,29; nalezeno C 70,33, H 6,90, N 10,13.
Syntéza sloučeniny 1.39
- 76 2-(bifenyl-4-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-/\/-(2-ethyljacetamid
1.39
Sloučenina 1.39 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 1.01. Bílá pevná látka; směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,95 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 5,32 (q, 1H, J = 7,2 Hz). MS (ESI+) 562,3 (MH+). Analýza (C35H35N3O4) vypočteno C 74,84
H 6,28, N 7,48; nalezeno C 74,56, H 6,26, N 7,30.
Syntéza sloučeniny 1.40
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-butoxyfenyl)-4-cxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-propyl)-/V-(2-methoxyethyl)acetamid
1.40
Sloučenina 1.40 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Bílá pevná látka; směs cis/trans amidových rotamerů (2/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,70 (m, 1H), 5,38 (t, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+) 604,3 (MH+). Analýza (C3sH4iN3O4) vypočteno C 75,60 H 6,84, N 6,96; nalezeno C 74,98, H 6,82, N 6,72.
Syntéza sloučeniny 1.42 • · »t ··♦·
2-bifenyl-4-yl-/V-{1 -[3-(4-jodfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyi}-/V-(2-methoxyethyl)acetamid
1.42
Sloučenina 1.42 byla připravena na základě syntézy sloučeniny w 1.01. Bílá pevná látka; směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,86 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,30 (q, 1H, J = 7,3 Hz). MS (ESi+) 644,2 (MH+). Analýza (C33H30IN3O3) vypočteno
C 61,59, H 4,70, N 6,53; nalezeno C 61,63, H 4,73, N 6,36.
Syntéza sloučeniny 1.43
2-bifeny l-4-y l-/V-{1 -[3-(4-kyanofenyl)-4-oxo-3,4-d ihydroch inazol in-2-yl]ethyl}-/V-(2-methoxyethyl)acetamid fr
1.43
Směs sloučeniny 1.42 (1 mmol, 0,643 g) a CuCN (3 mmol,
0,27 g) v 10 ml DMF byla zahřívána na 130 °C 10 h. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v CH2CI2, organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad NaSCU a odstraněna ve • ··· · ·
- 78 ·· ·· vakuu za získání lepivého oleje, který byl čištěn chromatografií za poskytnutí bílé pevné látky; směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná 1H NMR (CDCl3) 4,75 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,28 (q, 1H, J = 7,3 Hz). MS (ESI+) 543,2 (MH+). Anal. (C34H30N4O3) vypočteno C 75,26, H
5,57, N 10,32; nalezeno C 75,00, H 5,59, N 10,19.
Syntéza sloučeniny 1.44
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-methoxyethyl)-/V-[1-(4-oxo-3-pyridin-4-ylmethyl-3,415 -dihydrochinazolin-2-yl)ethyl]acetamid
1.44
Sloučenina 1.44 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01. Bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) 1,40 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 3,05 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,77 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,9 (d, 1H, J = 15 Hz), 5,08 (d, 1H, 12 Hz), 5,88 (m, 2H),
7,28 - 7,35 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,55 (m, 2H). MS (ESI+) 533,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 1.45 >
·· ··· ·
4-(2-(1-[(bifenyl-4-yl-acetyl)-(2-methoxyethyl)amino]ethyl}-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)benzamid
1.45
Směssloučeniny 1.43 (0,1 mmoi, 0,054 g) a 30% H2O2 w (0,6 mmol) v 1 ml DMF a 1 ml dioxanu byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Obvyklé zpracování poskytlo bílou pevnou látku; směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,95 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,15 (q, 1H, J = 7,3 Hz). MS (ESP) 561,3 (MH+). Analýza (C34H32N4O4.C4H8O) vypočteno O 70,35, H 6,21, N 8,64;
nalezeno C 70,98, H 5,99, N 9,14.
Syntéza sloučeniny 1.47
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-hydroxyethyl)-/V-(1-[3-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-3,425 -dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid
1.47
Sloučenina 1.47 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
1.01, směs cis/trans amidových rotamerů (1/17), zjištěná 1H NMR •4 44·· ···· 4 · · · · · * • · 4 4·· ·· · on · ♦ · · · ♦·· · · · !
- 80 - ·· ···· » · · ·«······ ·· · · · · ·· (CDCI3) 1,35 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7,3 Hz). MS (ESI+) 534,2 (MH+). Analýza (C33H31N3O4) vypočteno C 74,28, H 5,86, N 7,87; nalezeno C 73,83, H 5,93, N 7,73.
Syntéza sloučeniny 1.48
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-kyanofenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yi]ethyl}-/V-(2-ethoxyethyl)acetamid
1.48
Sloučenina 1.48 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 21. Bílá pevná látka, směs cis/trans amidových rotamerů (1/5), Zjištěná 1H NMR (CDCb) 4,72 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,25 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+) 557,3 (MH+). Analýza (C35H32N4O3) vypočteno C 75,52, H 5,79, N 10,06; nalezeno C 75,03, H 5,92, N 9,96.
Syntéza sloučeniny 1.49
sP ·· ♦···
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-ethoxyethyl)-/\/-{1-[3-(4-ethoxyfenyi)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid
1.49
Sloučenina 1.49 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 1.01. Bílá pevná látka, teplota tání 98,1 °C, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,72 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,25 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESP) 576,3 (MH+). Anal. (C36H37N3O4) vypočteno C 75,11, H 6,48, N 7,30; nalezeno C 75,08, H 6,59, N 7,27.
io Syntéza sloúčeniny 1.50
2-bifenyl-4-yl-W-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}acetamid
1.50
Sloučenina 1.50 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 20 1.01. Bílá pevná látka, 1H NMR (CDCI3) 1,24 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 3,64 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,83 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,35 - 7,61 (m, 7H), 7,63 (m, 5H), 8,25 (m, 1H). MS (ESP) 504,2 (MH+). Analýza (C32H29N3O3) vypočteno C 76,32, H 5,80, N 8,34; nalezeno C 75,85, H 5,88, N 8,14.
r f 25
Syntéza sloučeniny 1.51 ·· • · ·
- 82 ♦* • · • · ···· ··*·
4» ·· • · 9 4 • 9 9 ·
4 · ··· · · ··
9999 ·
• · • ·
9 9
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-ethoxyethyl)-/V-{[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-fenylmethyl}acetamid
1.51
Sloučenina 1.51 byla připravena na základě syntézy sloučeniny io 1.01. Bílá pevná látka, 1H NMR (CDCI3) 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 6,92 Hz), 2,81 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,91 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,0 (m, 2H), 4,03 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,11 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,22 - 7,58 (m, 14H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESI+) 638,3 (MH+).
Analýza (C4iH3gN3O4) vypočteno C 77,21, H 6,16, N 6,59; nalezeno C 77,28, H 6,15, N 6,58.
Syntéza sloučeniny 1.52
F
2-(4-bromfenyl)-/V-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid
1.52 /V-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4ethoxyfenyl)--4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}—2-(4pyridin-4-yl-fenyl)acetamid
1.53 • · · ·
Sloučenina 1.53 byla syntetizována podobným způsobem jako byl použit pro syntézu sloučeniny 1.01. V atmosféře N2 byla směs kyseliny pyridin-4-boronové (0,053 g, 0,43 mmol), sloučeniny 1.52 (0,050 g, 0,087 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,010 g, 0,009 mmol) v toluenu 5 (4 ml) a 3M Na2CC>3 (4 ml) zahřívána na 110 °C 3 h. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad NaSO4 a odpařena za získání oleje, který byl čištěn chromatografii, za poskytnutí sloučeniny 1.53 jako bílé pevné látky (15 mg). MS (ESI+) 577,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 1.54
2-(3',4'-difluorbifer)yl-4-yl)-A/-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl)-N-(2-methoxyethyl)acetamid
1.54
V atmosféře N2 byla směs kyseliny 3,4-difluorfenylboronové (0,131 g, 0,83 mmol), sloučeniny 1.52 (0,050 g, 0,087 mmol) a Pd(OAc)2 (0,016 g, 0,071 mmol) v DME (3 ml) a 3M Na2CO3 (2 ml) zahřívána na 90 °C 3 h. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2, spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a
F , , , zakoncentrovány. Zbytek byl čištěn chromatografii za získaní bíle pevné látky (71 mg). 1H NMR (DMSO, T = 140 °C) 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,42 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,31 - 3,56 (m, 8H), 4,13 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,16 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,05 (br, 2H), 7,18 - 7,61 (m 10H), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), • ·
8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz). Při laboratorní teplotě, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,95 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5,35 (q, 1H, J = 6,8 Hz ). MS (ESI+) 612,2 (MH+). Analýza (C36H35F2N3O4) vypočteno C 70,69, H 5,77, N 6,87; nalezeno C 70,22,
H 5,71, N 6,81.
Syntéza sloučeniny 1.55
2-[ 1 -(2-ethoxyethylamino)ethyl]-3-ethoxy- A/-(2-ethoxyethyl)-/V-{1 -[3-(4fenyl)-3/7-chinazolin-4-on ethoxyfenyl)- -4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yljethyl}--2,2,2trifluoracetamid
1.55
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,024 g, 0,113 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi aminu (0,036 g, 0,094 mmol) a Et3N (0,014 g, 0,142 mmol) v CH2CI2 při laboratorní teplotě. Po míchání 1 h byla organická vrstva promyta vodou, roztokem soli, sušena nad NaSO4 a odstraněna ve vakuu, za získání oleje, který byl čištěn chromatografií za poskytnutí bezbarvého oleje, sloučenina 1.55. 1H NMR (CDCIs) 1,06 (t, 3H, J = 7,04 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,38 (m, 2H), 3,58 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,08 (m, 2H), 5,19 (q, 1H, J = 7 Hz), 7,01 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7/51 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 7,3 Hz) MS (ESI+) 478,3 (MH+).
-85-. : :
········ ..
Příkfad 2
Syntéza sloučeniny 2.01
Syntéza sloučeniny 2.01 v pěti krocích z komerčně dostupné kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové je příklad syntézy 3H-chinazolin5 -4-onu způsobem 2 (viz schéma 2, níže).
Schéma 2
Me O
lij 2.01 (a) propionyichlorid, DMF, lab. teplota; (b) PCI3, 4-fiuoranilin, toluen, 110 °C; (c) Br2, NaOAc, HOAc, 40 °C; (d) 1-(3-aminoethyl)morfolin, EtOH, 80 °C;
(e) bifenylacetylchlorid, NEt3, kat. DMAP, 1,4-dioxan nh2 propionyichlorid ->
DMF, lab. teplota /OH
NH
Me
Kyselina 2-amino-6-methylbenzoová (Vil)
Kyselina 2-methyl-6propionylaminobenzoová (Vlil) • · • ·
- 86 Kyselina 2-methyl-6-propionylaminobenzoová (Vlil).
K roztoku při laboratorní teplotě 4,35 g kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové (VII) (28,8 mmol, 1,00 ekv.) rozpuštěné v 25 mí suchého DMF se přidá po kapkách 2,75 ml propionylchloridu (31,7 mmol, 1,10 ekv.) přidávací nálevkou v průběhu 30 min. Po ukončení přidávání chloridu kyseliny byla heterogenní reakční směs míchána 3 h při teplotě laboratoře a potom vlita do 200 ml vody. Získaná směs voda/DMF s bílou sraženinou byla důkladně míchána při teplotě laboratoře 1 h, potom byla pevná látka oddělena filtrací ve vakuu, io promyta chladnou vodou (2 x 50 ml). Bílá pevná látka byla sušena ve vakuu nad oxidem fosforečným přes noc za poskytnutí 4,65 g bílé pevné látky. Teplota tání 152,5 °C. 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,06 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,29 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,35 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (dd, 1H, Ji = 7,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), is 9,57 (s, 1H), 13,18 (br s, 1H) ppm. MS (EST) 206,1 [M-H]’.
toluen, zahřívání
kyselina 2-methyl-6-propionylaminobenzoová (Vlil)
2-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-5-methyl--3Hchinazolin-4-on (IX)
2-Ethyl-3-(4-fIuorfenyl)-5-methyl-3H-chinazolin-4-on (IX). Ke směsi 4,266 g kyseliny 2-methyl-6-propionyiaminobenzoové (Vlil) (20,58 mmol, 1,00 ekv.) a 2,14ml 4-fluoranilinu (22,6 mmol, 1,10 ekv.) suspendované ve 35 ml toluenu byl po kapkách přidán roztok 1,08 mi chloridu fosforitého (12,3 mmol, 0,598 ekv.) rozpuštěného v 10 ml toluenu přidávací nálevkou v průběhu 30 min. Získaná heterogenní směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 20 h a potom ochlazena na labortorní teplotu a zředěna 100 ml toluenu. Ke směsi, která měla • · • · · ·
teplotu laboratoře, bylo přidáno 100 ml vodného roztoku 10% uhličitanu sodného a získaná dvojfázová reakční směs byla důkladně míchána, dokud nebyly pevné podíly rozpuštěny. Toluen byl odstraněn ve vakuu a utvořila se sraženina. Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou (2 x 75 ml). Vzduchem usušená pevná látka byla čištěna rekrystalizaci z isopropylalkoholu za poskytnutí 3,31 g bezbarvých vloček, sušených ve vakuu nad oxidem fosforečným. Teplota tání 170,0 °C. 1H NMR (CDCI3) δ 1,24 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,44 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,84 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 6,4 io Hz), 7,27 (2 x d, 2 x 2H, J = 6,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J1 =1,2 Hz, J2 = 8,0
Hz), 7,63 (ddj 1H, Ji = J2 = 8,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 283,2 [MHf.
2-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-3H- 2-(1-bromethyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-chinazolin-4-on -3H-chinazolín-4-on (IX) (X)
2-(1-Bromethyl)-3-{4-fluorfenyl)-5-methyl-3H-chinazoIin-4-on (X). Ke směsi 1,969 g 2-ethyi-3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-3H-chinazolin20 -4-onu (IX) (6,974 mmol, 1,000 ekv.) a 0,687 g octanu sodného (8,37 mmol, 1,20 ekv.) ve 28 ml ledové kyseliny octové byl při 40 °C (vnější teplota, olejová lázeň) přidán roztok 0,372 ml bromu (7,32 mmol, 1,05 ekv.) rozpuštěného v 5 ml ledové kyseliny octové, po kapkách přidávací nálevkou v, průběhu 30 min. Po 2 h byl reakční roztok vlit do 250 ml vody. Získaná směs byla důkladně míchána při laboratorní teplotě 1 h, potom byla sraženina oddělena ve vakuu filtrací, promyta teplou (přibližně 40 °C) vodou (3 x 50 ml).Pevná látka byla sušena ve vakuu nad oxidem fosforečným přes noc, za poskytnutí 2,19 g bílé pevné látky. Teplota tání - rozklad při zahřívání. 1H NMR (CDCb) δ 2,04 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,82 (s, 3H), 4,51 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,15 (ddd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 4,4 Hz, J3 = 8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, Ji = 2,8 Hz, J2 = 10,8 Hz), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,56 (ddd, Ji = 2,8 Hz, J2 = 4,8 Hz, J3 = 8,8 Hz), 7,64 (2 x d, 2 x 1H, J = 5,2 Hz) ppm. MS s (ESI+) 361,1 [MH]+.
2-(1-bromethyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-methyl- 3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2-(1-(2-3H-chinazolin-4-on -morfolin-4-yl-ethylamino)ethyl]-3WX -chinazolin-4-on
XI
3-(4-Fluorfenyl)-5-methyl-2-[1-(2-morfolin-4-yI-ethy lamino)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on (XI). Směs 0,283 g 2-(1-bromethyl)-3-(415 -fluorfenyl)-5-methyl-3H-chinazolin-4-onu (X) (0,784 mmol, 1,00 ekv.) a 0,165 ml 1-(2-aminoethyl)morfolinu (1,25 mmol, 1,60 ekv.) v 5 ml ethanolu byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po 20 h byl ethanol odstraněn ve vakuu a koncentrát rozdělen mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (vždy 20 ml).
Oddělená vodná vrstva byla znovu extrahována dichlormethanem (15 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žluté pěny. Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 12 cm) s elucí 5% methanolem v chloroformu.
Frakce obsahující produkt bylý spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 257 mg bleděžluté pevné látky. Teplota tání 192,9 °C. 1H NMR (CDCb) δ 1,27 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,26 - 2,34 (m, 3H), 2,38 2,44 (m, 1H), 2,46 - 2,52 (m, 2H), 2,56 - 2,70 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,39 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 7,18 - 7,29 (m, 5H), 7,46
- 89 ·· ·· * · · I (dd, 1H, Ji = 0,8 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,61 (dd, 1H, Ji = 7,6 Hz, J2 = 7,8 Hz), ppm. MS (ESI+) 411,2 [MH]+.
(4-fluorfenyl)-5-methyl-2-[1-(2-morfolin-4- 2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-fluorfenyl)-5-yl-ethylamino)ethyl]-3/7-chinazolin-4-on -methyl-4 oxo-3,4-dihydrochinazolin-2(XI) -yJ]-ethyl}-A/-(2-morfolin-4-yl-ethy!)-acetamid (2.01)
Sloučenina 2.01. K roztoku s teplotou laboratoře 127 mg 3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-2-[1-(2-morfolin-4-yl-ethylamino)ethyl]-3H-chinazolin-4-onu (XI) (0,309 mmol, 1,00 ekv.), 0,084 ml triethylaminu 15 (0,618 mmol, 2,00 ekv.) a 2,0 mg DMAP (0,016 mmol, 0,052 ekv.) rozpuštěnému ve 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 107 mg bifenylacetylchloridu (0,463 mmol, 1,50 ekv.). Čirá, světle žlutě zbarvená reakční směs byla míchána 12 h při teplotě laboratoře, potom byla vlita do 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrógenuhličitanu sodného. Oddělená vodná vrstva byla extrahována druhým objemem dichlormethanu (20 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání oranžového oleje. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 10 cm) s elucí 2% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt při Rf = 0,48, 5% methanol v chloroformu, byly spojeny a zakoncentrovány
F ve vakuu za poskytnutí 115 mg produktu jako světležlutého viskózního oleje. 1H NMR (d6-DMSO; T = 140 °C) δ 1,44 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,28 - 2,42 (m, 5H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,38 - 3,64 (m, 8H), so 5,12 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,27 - 7,38 (m, 5H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 7,51 - 7,56 (m, 3H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, Ji = J2 = 7,6 Hz) ppm. Při teplotě laboratoře sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 3 : 2 zjištěném 1H NMR (CDCI3; T = 25 °C) δ 4,84 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) & 5,28 (q, 1,4H, J = 6,8
Hz) ppm. MS (ESI+) 605,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.02
2-bifenyl-4~yl-/V-(2-dimethylaminoethyl)-W-{1-[3-(4-fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylJethyl)acetamíd (2.02)
Sloučenina 2.02 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-amino-3-methoxybenzoová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové.
Charakterizační data pro sloučeninu 2.02: bezbarvý viskózni olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy 5minoritní 4,89 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majoritní 5,28 (q, 2,8H, J = 7,6 Hz) ppm. MS (ESI+) 579,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.03
2-bifenyl-4-y Ι-Λ/-{ 1 -8-ch ior-3-(4-f!uorfeny l)-4-oxo-3,4-d i hyd roch i nezolin-2-y I]-ethyl}-W-(2-morfolin-4-yl-ethyl)acetamid (2.03)
Sloučenina 2.03 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-amino-3-chlorbenzoová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové. Charakterizační data pro sloučeninu 2.03: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy óminoritní 4,89 (q, 1,OH, J = 6,4 Hz) a Smajoritní 5,23 (q, 2,7H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 625,3 [MHf.
Syntéza sloučeniny 2.04
Sloučenina 2.04 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-amino-3-methylbenzoová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové.
• · · ·
Charakterizační data pro sloučeninu 2.04: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 2 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy 5minoritní 4,92 (q, 1,OH, J = 6,7 Hz) a 5majOritní 5,35 (q, 1,7H, J = 7,3 Hz) ppm. MS (ESP) 605,3 [MH]+.
Sloučenina 2.05 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-amino-6-chlorbenzoová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové. Charakterizační data pro sloučeninu 2.05: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy 5minoritní 4,84 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a 5majOritní 5,21 (q, 2,OH, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESP) 625,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2,06
99 9 • ♦ • · • 9 • · ·
- 93 2-btfenyl-4-yí-/V-(2-ethoxyethyl)-/V-1-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid (2.06)
Sloučenina 2.06 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-amino-6-fluorbenzoová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové a 2-ethoxy-1-aminoethan byl použit v kroku d namísto 1-(2-aminoethyl)morfolinu. Charakterizační data pro sloučeninu 2.06: io bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 5 : 2 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy Sminoritní 4,87 (q, 1,0H, J = 6,7 Hz) a 5majoritní 5,27 (q, 2,5H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (ESI+) 568,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.07
2-bifenyl-4-yl-/\/-(2-ethoxyethyl)-N-{1-5-methyl-3-(4-fluorfenyf)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yi]ethyí}acetamid (2.07) r
Sloučenina 2.07 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byl v kroku d použit 2-ethoxy-1-aminoethan namísto 1-(2-aminoethyl)morfolinu. Charakterizační data pro sloučeninu 2.07: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy
5minoritní 4,85 (CJ, 1,OH, J = 6,8 Hz) a Ómajoritní 5,29 (q, 1,8H, J — 6,6 Hz) ppm. MS (ESI+) 564,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.08
2-bifenyl-4-yl-A/-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid (2.08)
Sloučenina 2.08 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byl v kroku b použit 4-ethoxyanilin namísto 4-fluoranilinu a 2-ethoxy-1-aminoethan byl použit v kroku d namísto 1-(2-aminoethyl)morfolinu. Charakterizační data pro sloučeninu 2.08:
bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 : 1 (CDCb; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy 5a 4,95 (q, 1,1H, J = 6,8 Hz) a δΒ 5,35 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 590,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.09 • tf
··
2-bifenyl-4-yl-/V-{1-[3-(4-kyanofenyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-propyl)-/V-(2-ethoxyethyl)acetamid (2.09)
Sloučenina 2.09 byla připravena na základě syntézy sloučeniny io 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byl v kroku a použit butyrylchlorid namísto propionylchloridu, 4-kyanoanilin byl použit v kroku b namísto 4-fluoranilínu, a 2-ethoxy-1-aminoethan byl použit v kroku d namísto 1-(2-aminoethyl)morfolinu. Charakterizační data pro sloučeninu 2.09:
bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 4 : 1 (CDCI3; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy óminoritní 4,39 (dd, 1,0H, J-ι = 4,4 Hz, J2 = 10,0 Hz) a 5majoritní 5,31 (dd, 3,9H, J-i — J2 — 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 585,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.10
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-ethoxyethyl)-/\/-(1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}acetamid (2.10) •999
9 • 9
- 96 ,·· ·· 1 9 9 « ·····»·# ·· ·♦ • · 9 • 9 * _ 9 ·«·
9·
Sloučenina 2.10 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-aminonikotinová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové, 4-ethoxyanilin byl použit v kroku b namísto 4-fluoranilinu, a 2-ethoxy-1-aminoethan byl použit v kroku d namísto 1-(2-aminoethyl)morfolinu. Charakterizační data pro sloučeninu 2.10: světležlutý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 2.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 1 : 1 (CDCL; T = 25 °C), charakteristické rezonanční vrcholy
5minoritní 5,04 (q, ,OH, J = 6,4 Hz) a 5majoritní 5,41 (q, 1,0H, J — 7,2 Hz) ppm. MS (ESP) 577,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.11
2-bifenyl-4-yl-/V-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-5-methyl-4-oxo-3,420 -dihydrochinazolin-2-yl]propyl)acetamid (2.11)
Sloučenina 2.11 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byl v kroku a použit butyrylchlorid namísto propionylchloridu, 4-ethoxyaniífn byl použit v kroku b namísto 4-fluoranilinu a 2-ethoxy-1-aminoethan byl použit v kroku d namísto 1-(2-aminoethyl)morfolinu. Charakterizační data pro sloučeninu 2.11: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR (d6-DMSO; T = 140 °C) δ 0,80 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,59 - 1,70 so (m, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,22 - 3,42 (m, 4H), 3,47 3,65 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,01 (br q, 1H), 6,98 - 7,12 (m, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 4H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 3H), 7,59 - 7,63 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H, Ji = 7,6 Hz, J2 = 7,8 Hz) ppm. Při laboratorní teplotě sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 5 : 3 zjištěná 1H NMR (CDCI3; T = 25 °C) Smajoritní 4,65 (dd, 1,7H, Ji — 4,8 Hz, J2 = 10,0 Hz) a 5mjnoritní 5,39 (dd, 1,0H, Ji = J2 = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI*) 604,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 2.12
/V-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid (2.12)
Sloučenina 2.12 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 2.01 popsané výše. Pro syntézu byla použita sekvence podle způsobu 2, při které byla v kroku a použita kyselina 2-aminonikotinová namísto kyseliny 2-amino-6-methylbenzoové, 4-ethoxyanilin byl použit v kroku b namísto 4-fluoranilinu, 2-ethoxy-1-aminoethan byl použit v kroku d namísto 1-(2-aminoethy!)morfolinu a kyselina 4-trifluormethylfenyloctová byla použita v kroku e namísto bifenylacetylchioridu.
Charakterizační data pro sloučeninu 2.12: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR (ds-DMSO; T = 140 °C) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,47 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,29 - 3,40 (m, 2H), 3,42 - 3,51 (m, 2H), 3,54 - 3,64 (m, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,20 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 7,23 - 7,41 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m, 3H), so 8,50 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 9,00 (dd, 1H, = 2,0 Hz, J2 =
4,4 Hz) ppm. Při laboratorní teplotě sloučenina existuje jako směs ή
cis/trans amidových rotamerů, přibližně 3 : 2 zjištěná H NMR (CDCh; T = 25 °C) 5minoritní 5,00 (q, 1,0H, J = 6,0 Hz) a ómajorítní 5,38 (q, 1,4H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESP) 569,3 [MH]+.
Příklad 3
Syntéza sloučeniny 3.01
Syntéza sloučeniny 3.01 v pěti krocích z komerčně dostupných výchozích materiálů poskytne příklad syntézy 3H-chinazolin-4-onu io v enantiomerně obohacené formě. Schéma 3 poskytuje přehled postupu syntézy, pro který platí následující experimentální údaje.
Schéma 3
r
a. P(OPh)3, pyridin, 55 °C, 14 h; b. p^fenetidin, 55 °C, 1 h; c. TMSI, MeCN, 25 °C, 1 h; d. 3-pikolylchloridhydrochlorid, Kl, K2CO3, DMPU; e. kyselina 425 trifluormethylfenyloctová, EDC, HOBT, CH2CI2; f. HCl, CH2CI2, Et2O.
(R)-2-(1-N-BOC-aminoethyl)-3-(4-ethoxyfenyl)-3H-chinazolín-4-on (XII). K roztoku kyseliny anthranilové (411 mg, 3,0 mmol,
9
9
9
9 • 9 v 9 » 9
9«9 •
·· 9999 • » i » · 9 1
99
- 99 1,0 ekv.) a N-BOC-D-alaninu (568 mg, 3,0 mmol, 1,0 ekv.) ve 3,0 ml bezvodého pyridinu bylo přidáno 0,96 ml trifenylfosfitu (1,14 g, 3,6 mmol, 1,2 ekv.) při teplotě laboratoře. Získaný žlutý roztok byl míchán při 50 °C 20 h. Stříkačkou byl přidán p-fenetidin (453 mg, 3,3 mmol, 1,1 ekv.). Reakční směs byla míchána další 2 h při 50 °C, ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena ve vakuu pro odstranění většiny pyridinu. Zbytek v 15 ml diethyietheru byl promyt postupně dvakrát 9 ml 5% vodné kyseliny fosforečné, dvakrát 9 ml 1M NaOH, jednou 5 ml pH 7 fosfátového pufru (0,5M KH2PO4 a 0,5M K2HPO4) a io jednou 9 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku, který byl rekrystalizován ze směsi EtOAc a 12 ml heptanu za získání 0,51 g sloučeniny XII jako bílé pevné látky. Matečný louh byl zakoncentrován ve vakuu za získáni hnědého zbytku, který byl rekrystalizován ze směsi 1 ml EtOAc a 4 ml heptanu za získání druhého podílu 0,13 g sloučeniny XII jako světležluté pevné látky. Teplota tání 143,7 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0
Hz, 1H) ppm. MS (ESi+) m/z 410,2 [M+H]+.
(R)-2-(1-Aminoethyl)-3-(4-ethoxyfenyl)-3AV-chinazolin-4-on (XIII). K suspenzi sloučeniny Xii (9,39 g, 22,9 mmol, 1,0 ekv.) ve 45 ml bezvodého acetonitrilu byly přidány 3,43 ml jodtrimethylsilanu (4,82 g, 24,1 mmol, 1,05 ekv.) po kapkách stříkačkou v průběhu 15 min. Po míchání dalších 45 min při laboratorní teplotě byl všechen výchozí materiál sloučeniny XII spotřebován. Získaná směs byla rozdělena mezi 50 ml 1M NH4OH a 90 ml etheru. Vodná vrstva byla extrahována ještě dvakrát 30 ml etheru. Spojené organické extrakty byly promyty jednou 40 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a • · • ··«· ·· · • ···· ·· · • · · ······ · · • · · · · · · ,·· ♦· ·· ·· ·· odpařena ve vakuu za získání světlešedé pevné látky. Rekrystalizace tohoto surového produktu z 25 ml dioxanu poskytla 4,2 g sloučeniny XIII jako bílé pevné látky. Matečný louh byl zakoncentrován ve vakuu za získání světlešedé pevné látky, která byla smísena s 15 ml etheru za získání 1,8 g dalšího produktu jako běiavé pevné látky. Celkový výtěžek byl 6,0 g. Teplota tání 179,9 °C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,25 (br s, 2H), 3,51 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), w 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ppm. MS (ESP) m/z 310,1 [M+Hp.
(R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-ethoxyfenyl)-3W-chinazolin-4-on (3.01). Hydrochlorid 3-pikolylchloridu (4,27g, 26 mmol, 1,15 ekv.), Kl (4,32 g, 26,0 mmol,
1,15 ekv.) a 60 ml DMPU byly smíseny ve 200 ml baňce. Směs byla důkladně míchána 1 h při laboratorní teplotě. K získané žluté směsi byla přidána sloučenina XIII (7,0 g, 22,6 mmol, 1,0 ekv.) a K2CO3 (9,38 g, 67,9 mmol, 3,0 ekv.). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 14 h. Byl přidán další hydrochlorid 3-pikolylchloridu (740 mg, 4,51 mmol, 0,2 ekv.) a směs byla míchána dalších 8 h při teplotě laboratoře. K výše uvedené reakční směsi byly přidány kyselina
4-trifluormethylfenyloctová (5,08 g, 24,9 mmol, 1,1 ekv.), HOBT (4,58 g, 33,9 mmol, 1,5 ekv.) a 20 ml dichlormethanu při laboratorní teplotě. Potom byl po částech přidán EDC (13,0 g, 67,8 mmol, 3,0 ekv.) v průběhu 15 min. Po odeznění počátečního vývoje plynu byla směs důkladně míchána při laboratorní teplotě ještě 14 h. Reakční směs byla vlita do směsi 180 ml 10% kyseliny citrónové a 150 ml etheru. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát 100 ml etheru. Spojený etherový extrakt byl promyt dvakrát 60 ml 2% kyseliny citrónové, dvakrát 50 ml nasyceného NaHCO3, a jednou 100 ml roztoku soli.
Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za
získání oranžové pěny, která byla rekrystalizována z 20 ml směsi 1 : 1 heptan/i-PrOH, za poskytnutí 6,50 g sloučeniny 3,01 jako světležluté pevné látky. Teplota tání 176,3 °C. 1H NMR (DMSO-d6, T = 140 °C) δ 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 19,6 Hz, s 1H), 3,18 (br, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 16,7 Hz, 1H),
4,76 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,08 (br, 3H), 7,15 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (br, 1H), 7,48 7,58 (m, 4H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H) ppm. Při laboratorní teplotě tato w sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně
1,83 : 1 zjištěná 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 5,11 (q, J = 6,8 Hz,
1H) & 5,28 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (EST) m/z 587,3 [M+H]+.
Hydrochlorid (R)-2-((N-3-pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenyl15 -acetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-ethoxyfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.01.HCl). K roztoku sloučeniny 3.01 (3,55 g, 6,05 mmol, 1,0 ekv.) ve ml etheru a 25 ml dichlormethanu byl přidán 1,0M roztok HCl v etheru (12,1 ml, 12,1 mmol, 2,0 ekv.) po kapkách stříkačkou, a potom dalších 50 ml etheru. Získaná suspenze byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Sraženina byla oddělena filtrací. Pevné podíly byly promyty dvakrát 30 ml etheru a sušeny vzduchem v temnu, za poskytnutí 3,74 g produktu jako bílého prášku. Teplota tání 186,2 °C. Při laboratorní teplotě tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 1,78 : 1 zjištěná 1H NMR (DMSO-d6, T =
25 °C) δ 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H) & 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Při
140 °C spektra 1H NMR sjoučeniny 3.01.HCl jsou identická se spektrem sloučeniny 3.01. MS (ESI+) m/z 587,3 [M+H]+. Chirální HPLC ukázala enantiomerní poměr tohoto produktu 98 : 2 R/S.
- 102
Syntéza sloučeniny 3.02
Syntéza sloučeniny 3.02 v pěti krocích z komerčně dostupných výchozích materiálů poskytla příklad syntézy 3H-chinazolin-4-onu v racemické formě. Schéma 4 poskytuje přehled tohoto způsobu syntézy, pro který jsou uvedeny následující experimentální údaje.
Schéma 4
NHBOC
NH3CI
a. P(OPh)3l pyridin, 100 °C, 4 h; b. 4-fluoranilin, 100 °C, 3 h; c. HCI, dioxan, EtOAc, 25 °C, 1,5 h; d. hydrochlorid 3-pikolylchloridu, Kl, K2CO3, DMF; e. kyselina 4-trifluormethylfenyloctová, EDC, HOBT, NMM, CH2CI2; f. HCI, ΟΗ2ΟΙ2, Et20.
2-(1-N-BOC-aminoethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-on (XIV). K roztoku kyseliny anthranilové (2,74 g, 20 mmol, 1,0 ekv.) a N-BOC-D-alaninu (3,78 g, 20 mmol, 1,0 ekv.) ve 20 ml bezvodého rf pyridinu bylo přidáno 5,24 mi trifenylfosfitu (6,21 g, 20 mmol, 1,0 ekv.) 25 při laboratorní teplotě. Získaný žlutý roztok byl míchán při 100 °C 4 h.
Stříkačkou byí přidán 4-fluoranilin (2,22 g, 20 mmoi, 1,0 ekv.). Reakční směs byla míchána další 3 h při 100 °C, ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku. Tento zbytek • · ·· ·····
-•T03*:..........
byl rozpuštěn v 50 ml EtOAc. Směs byla promyta postupně dvakrát 40 ml 5% vodnou kyselinou fosforečnou, jednou 20 ml nasyceného NaHCO3 a jednou 40 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku, který byl čištěn chromatografií na silikagelu, za získání 2,40 g sloučeniny XIV jako světležluté pevné látky. 1H NMR (DMSO-de) δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 4,21 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 384,0 [M+H]+.
Hydrochlorid 2-(1-aminoethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-onu (XV). K roztoku sloučeniny XIV (2,30 g, 6,0 mmol, 1,0 ekv.) v 6,0 ml EtOAc bylo přidáno 6,0 ml 4,0M roztoku HCI v dioxanu (24 mmol, 4,0 ekv.) při laboratorní teplotě. Poté, co byl získaný roztok míchán při laboratorní teplotě 1,5 h, byl odpařen ve vakuu za získání světlešedé pevné látky. Tento surový produkt byl rozpuštěn v 9 ml dichlormethanu. Do tohoto míchaného roztoku bylo přidáno najednou 36 ml etheru přidávací nálevkou. Sraženiny byly odděleny ve vakuu filtrací, promyty dvakrát 10 ml etheru a sušeny na vzduchu, za získání
1,1 g sloučeniny XV jako slabě bělavé pevné látky. 1H NMR (DMSOde) δ 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,53 (br, 3H) ppm. MS (ESI+) m/z 284,0 [M+H]+.
2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.02). Hydrochlorid 3-pikolylchloridu (333 mg, 2,03 mmol, 1,15 ekv.), Kl (59 mg, 0,35 mmol, 0,20 ekv.), sloučenina XV (0,56 g, 1,77 mmol, 1,0 ekv.) a K2CO3 (513 mg, 3,71 mmol, 2,1 ekv.) byly přidány do 2,5 ml DMF. Směs byla důkladně míchána 14 h při teplotě laboratoře. Směs byla vlita do 20 ml • · • · • · · ·
-T04·-··
10% Na2CO3 a extrahována 4 x 10 ml EtOAc. Spojený extrakt EtOAc byl promyt jednou 20 ml roztoku soli, sušen nad Na2SO4 a odpařen ve vakuu za získání oranžově zbarvené pěny, která byla použita bez dalšího čištění.
K výše uvedenému surovému produktu byly přidány kyselina 4-trifluormethylfenyloctová (542 mg, 2,66 mmol, 1,5 ekv.), EDC (594 mg, 3,10 mmol, 1,75 ekv.), HOBT (419 mg, 3,00 mmol, 1,7 ekv.), N-methylmorfolin (304 mg, 3,00 mmol, 1,7 ekv.) a 6,0 ml dichlormethanu při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při io laboratorní teplotě 14 h. Reakční směs byla vlita do 20 ml 10% kyseliny citrónové a extrahována dvakrát 15 ml EtOAc. Spojený extrakt EtOAc byl promyt jednou 20 ml nasyceným NaHCO3 a jednou 20 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku, který byl čištěn chromatografii na silikagelu za získání 169 mg sloučeniny 3.02 jako bílé pevné látky. Teplota tání 167,0 °C. 1H NMR (DMSO-d6, T = 140 °C) δ 1,40 (d, J =
6,7 Hz, 3H), 3,32 (br, 1H), 3,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,26 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,55 (m,
5H), 7,67 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H) ppm. Při laboratorní teplotě tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,96 : 1 (DMSO-d6, T = 25 °C) d 5,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,31 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 561,2 [M+H]+. Chirální HPLC ukázala enantiomerní poměr tohoto produktu přibližně 1 : 1 R/S.
Hydrochlorid 2-((N-3-pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3W-chinazolin-4-onu (3.02. HCl).
K roztoku sloučeniny 3.02 (50 mg, 89 pmol, 1,0 ekv.) ve 2 ml dichlormethanu byl přidán 1,0M roztok HCl v etheru (180 pl, • · • 0 • · · 0
0,18 mmol, 2,0 ekv.) po kapkách stříkačkou, a potom dalších 5 ml etheru. Získaná suspenze byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Sraženiny byly odděleny filtrací. Pevné podíly byly promyty dvakrát 30 ml etheru a sušeny vzduchem v temnu, za získání 47 mg produktu jako bílého prášku. Teplota tání 122,7 °C. Při laboratorní teplotě tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 0,93 : 1 zjištěná 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 5,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,18 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 561,2 [M+H]+.
io Syntéza sloučeniny 3.03 a sloučeniny 3.03.HCI
Syntéza sloučeniny 3.03 byla prováděna způsobem popsaným pro sloučeninu 3.02. Hydrochlorid 2-pikolylchloridu byl použit namísto hydrochloridu 3-pikolylchioridu v kroku 3 syntetické sekvence.
Charakterizace tohoto produktu je uvedena dále.
2-((N-(2-Pikolyl)-N-(4-trifIuormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-fluorfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.03) byl získán jako bílá pevná látka ze sloučeniny XV^Teplota tání 159,2 °C. Při laboratorní teplotě tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 0,23 : 1 zjištěná 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 5,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,36 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z
561,2 [M+H]+.
1.95.-.:1.
Hydrochlorid 2-((N-2-pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenyIacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-fIuorfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.03. HCl) byl získán jako bílá pevná látka ze sloučeniny 3.03. Při laboratorní teplotě tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 0,64 : 1 zjištěná 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 5,04 (q, J =
6,8 Hz, 1H) & 5,35 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 561,2 [M+H]+.
io Syntéza sloučenin 3.04 a 3.04.HCl
Syntéza sloučeniny 3.04 byla prováděna způsobem popsaným pro sloučeninu 3.02. V kroku 1 syntetické sekvence byl použit p-fenetidin namísto 4-fluoranilinu. Hydrochlorid 2-pikolylchioridu byl použit namísto hydrochloridu 3-píkolylchioridu v kroku 3 syntetické sekvence. Charakterizace produktu je uvedena dále.
2-((N-2-Pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-{4-ethoxyfenyl)-3H-chinazo1in-4-on (3.04) byl získán jako bílá pevná látka z hydrochloridové soli racemické sloučeniny XIII. Teplota tání 167,5 °C. 1H NMR (DMSO-dg, T = 140 °C) δ 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,49 (br, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,10 (q, J = 9. 1 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,38 . .. . .·* ·· ·· ···· • · · · ·«·· .. , • · ···· «· ,
η./.. ·: :··:·: :. :
•,··· ···· ·· ·· ββ φ* (q, J = 6,2 Hz, 1 Η), 7,02 (br, 2Η), 7,09 (dd, J = 6,7, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,46 - 7,58 m, 4H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H) ppm. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,42 : 1 (DMSO-dg, T = 25 °C) δ 5,12 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,34 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 587,2 [M+H]+.
Hydrochlorid 2-((N-(2-pikolyi)-N-(4-trifiuormethyifenylacetyl)w -1-aminoethry4)-3-(4-ethoxyfenyl)-3W-chinazolin-4-onu (3.04.HCI) byl získán jako bílá pevná látka ze sloučeniny 3.04. Teplota tání 162,6 °C. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 1,45 : 1 (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H) & 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ppm. MS is (ESI+) m/z 587,2 [M+H]+.
Syntéza sloučeniny 3.05
Syntéza sloučeniny 3.05 je blízce příbuzná se syntézou sloučeniny 3.02 popsané výše. Schéma 5 poskytuje přehled provedení této syntézy. Sloučenina 3.05 také slouží jako společný prekurzor pro řadu blízce příbuzných sloučenin.
Schéma 5
a. P(OPh)3, pyridin, 100 °C, 4 h; b. 4-jodanilin, 100 °C, 3 h; c. HCl, dioxan, EtOAc, 25 °C, 1,5 h; d. 2-bromethylethylether, Kl, K2CO3, DMF; e. kyselina 4-trifluormethylfenyloctová, EDC, HOBT, NMM, CH2CI2.
Hydrochlorid 2-(1-aminoethyl)-3-(4-jodfenyl)-3H-chinazolin-4-onu (XVI). Produkt byl bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (m,
3H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (br, 3H) ppm. MS (ESI+) m/z 392,0 [M+H]+.
2-((N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-jodfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.05) byl získán jako bílá pevná látka ze sloučeniny XVI. Teplota tání 181,8 °C. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, přibližně 0,64 : 1 zjištěná 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 4,89 (q, J = 6,0 Hz, 1H) & 5,22 (q, J = 6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z
650,2 [M+H]+.
Schéma 6 *· ··· ·
2-{(N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-trifluormethylfenyIacetyI)-1-aminoethyl)-3-(4-kyanofenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.06). Sloučenina 3.05 (150 mg, 0,23 mmol, 1,0 ekv.) byla rozpuštěna v 0,5 ml bezvodého DMF. Byl přidán CuCN (31 mg, 0,35 mmol, 1,5 ekv.). Získaná směs w byla zahřívána na 130 °C 16 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna 15 ml EtOAc. Směs byla zfiltrována přes krátkou kolonu silikagelu, která byla dále eluována 50 ml EtOAc. Eluent byl zakoncentrován ve vakuu za získání žlutého zbytku, který byl čištěn preparativní TLC za získání 95 mg sloučeniny 3.06 jako bílé pevné is látky. Teplota tání 197,0 °C. 1H NMR (DMSO-d6, T = 140 °C) δ 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,30 - 3,65 m, 8H), 5,16 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,77 (m, 6H), 7,72 - 7,95 (m, 3H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H) ppm. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,64 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-ds, T = 25 °C) δ 4,84 (q, J = 6,4 Hz, 1H) & 5,22 (q, J = 6,4 Hz, 1H) ppm. MS (EST) m/z
650,2 [M+H]+.
Schéma 7
3.05 3.07 3.08
-W-··
2-((N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-trifIuormethylfenylacetyl)-1 - aminoethyl)-3-(4-trimethyisilylethinylfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.07).
Sloučenina 3.05 (150 mg, 0,23 mmol, 1,0 ekv.) byla rozpuštěna v 1,0 ml bezvodého THF. Postupně byly přidány trimethylsilylacetylen (45 mg, 0,46 mmol, 2,0 ekv.), Cul (87 mg, 0,46 mmol, 2,0 ekv.), Pd(PPh3)2CI2 (32 mg, 0,046 mmol, 0,20 ekv.) a triethylamin (92 mg, 0,91 mmol, 4,0 ekv.). Získaná směs byla zahřívána na 50 °C 3 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna 15 ml EtOAc. io Směs byla zfiltrována přes krátkou kolonu silikagelu a dále eluována 50 ml EtOAc. Eluent byl zakoncentrován ve vakuu za získání žlutého zbytku, který byl čištěn preparativní TLC za poskytnutí 105 mg sloučeniny 3.07 jako bílé pevné látky. Teplota tání 185,3 °C. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,54 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-de, T = 25 °C) δ 4,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,25 (q, J =
6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 620,2 [M+H]+.
2-((N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-amino20 ethyl)-3-(4-ethinylfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.08). Sloučenina 3.07 (57 mg, 92 pmol, 1,0 ekv.) byla rozpuštěna v 1,0 ml bezvodého THF. Při laboratorní teplotě byl přidán 1,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v THF (101 yl, 0,101 mmol, 1,1 ekv.). Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 15 min. K reakční směsi bylo přidáno 100 μΙ nasyceného vodného NH4CI a 15 ml EtOAc. Po míchání při laboratorní teplotě 15 min byla směs sušena nad Na2SO4 a zfiltrována přes krátkou kolonu silikagelu a dále eluována 50 ml EtOAc. Eluent byl zakoncentrován ve vakuu za získání žlutého zbytku, který byl čištěn preparativní TLC za získání 39 mg sloučeniny
3.08 jako bílé pevné látky. Teplota tání 186,7 °C. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů,
Η-Γ * * · ······ φ ·
- i Jíl · · * · φφ·* φφ·· ···· ·· ·» a> molární poměr přibližně 0,54 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 4,87 (q, J = 6,0 Hz, 1H) & 5,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESl·) m/z 548,2 [M+H]+.
Sloučeniny 3.09 a 3.10 byly syntetizovány stejným způsobem jako sloučenina 3.07 (viz schéma 7). Namísto trimethylsilylacetylenu byly použity 3,3-dimethyl-1 -butin, popř. 2-methyl-3-butin-2-ol.
2-((N-2-EthoxyethyI)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-(t-butylethinyl)fenyl)-3H-chinazoIin-4-on (3.09) byl získán ze sloučeniny 3.05 jako bílá pevná látka. Teplota tání 189,9 °C.
Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,69 : 1 v DMSO.
1H NMR (DMSO-de, T = 25 °C) δ 4,89 (q, J = 6,4 Hz, 1H) & 5,25 (q, J =
6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 604,2 [M+H]+.
F r
2-((N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)fenyl)-3/7-chinazolin-4-on (3.10) byi získán ze sloučeniny 3.05 jako bílá pevná látka. Teplota tání
162,2 °C. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,69 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 4,89 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,24 (q, J = 6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 606,3 [M+H]+.
Syntéza sloučenin 3.11 a 3.12
Sloučeniny 3.11 a 3.12 byly syntetizovány stejným způsobem jako sloučeniny 3.07 a 3.08 (schéma 7). Sloučenina 1.42 byla v obou případech použita jako výchozí materiál namísto sloučeniny 3.05. Charakterizace produktů je uvedena dále.
2-((N-2-Methoxyethyl)-N-(4-fenyIfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-trimethylsilyíethinyl)fenyl)-3W-chinazolin-4-on (3.11) byl získán ze sloučeniny 1.42 jako bílá pevná látka. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,61 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 4,91 (q, J = 6,4 Hz, 1H) & 5,21 (q, J = 6,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z
614,3 [M+Hf.
2-((N-2-Methoxyethyl)-N-(4-fenylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-ethinylfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.12) byl získán ze sloučeniny
1.42 jako bílá pevná látka. Teplota tání 73,3 °C. Při teplotě laboratoře ·· ···φ tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, molární poměr přibližně 0,67 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 4,92 (q, J = 6,4 Hz, 1H) & 5,17 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 542,2 [M+H]+.
Syntéza sloučenin 3.13 a 3.14. Sloučeniny 3.13 a 3.14 byly syntetizovány stejnou reakcí ze sloučeniny 3.05. Experimentální údaje jsou uvedeny dále.
1° Schéma 8
F3C
2-((N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-fenyl-3/7-chinazolin-4-on (3.13) a 2-((N-2-ethoxyethyI)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)>3-(4-ethylfenyl)-3W20 -chinazolin-4-on (3.14). K roztoku sloučeniny 3.05 (98 mg,
0,15 mmol, 1,0 ekv.) a Pd(PPh3)4 (35 mg, 30 pmol, 0,20 ekv.) v 1,0 ml THF byl přidán Et2Zn (37 mg, 0,30 mmol, 2,0 ekv.) stříkačkou. Tmavá reakční směs byla míchána při 50 °C 3 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna 20 ml EtOAc, a postupně promyta
10 ml 1M HCI, 10 ml nasyceného NaHCO3 a 10 ml roztoku soli.
Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku, který byl čištěn preparativní TLC za získání 18 mg sloučeniny 3.13 a 27 mg sloučeniny 3.14. Obě sloučeniny byly ·· *··· ve formě bílé pevné látky. Charakterizace těchto dvou sloučenin je uvedena dále.
Sloučenina 3.13. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, v molárním poměru přibližně
0,69 : 1 v CDCI3. 1H NMR (CDCI3, T = 25 °C) δ 0,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H) & 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ppm. MS (ESP) m/z 524,3 [M+Hf.
Sloučenina 3.14. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, v molárním poměru přibližně 0,69 : 1 v CDCI3. 1H NMR (CDCI3, T = 25 °C) δ 4,88 (q, J = 6,8 Hz, 1H) & 5,34 (q, J -.6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESP) m/z 552,2 [M + Hf.
Syntéza sloučeniny 3.15
Sloučenina 3.15 byla syntetizována ze sloučeniny 1.42 20 s použitím hydrogenace katalyzované Pd. Experimentální údaje jsou uvedeny dále.
2-((N-2-Methoxyethyl)-N-(4-fenylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3' r
-fenyl-3H-chinazolin-4-on (3.15). K roztoku sloučeniny 1.42 (25 mg, 25 39 pmol, 1,0 ekv.) ve směsi 1,0 ml MeOH a 1,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 10% Pd na uhlí (83 mg, 78 pmol, 2,0 ekv.). Pomocí balonu byl zaváděn nadbytek vodíku. Po míchání při laboratorní teplotě 2 h byla reakční směs zředěna 5 ml dichlormethanu a • 0 0000 • ·» » · 0 • ·00
0
0 » 0 » 0 0 zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl prováděn přes krátkou kolonu silikagelu a eluován EtOAc. Eluent byl zakoncentrován ve vakuu za získání 17 mg sloučeniny 3.15 jako bezbarvého oleje. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, v molárním poměru přibližně 1,06 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-d6, T = 25 °C) δ 4,94 (q, J = 6,4 Hz, 1H) & 5,08 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 518,3 [M+H]+.
io Syntéza sloučeniny 3.16
Sloučenina 3.16 byla syntetizována z racemické formy sloučeniny XII jak se popisuje v podrobnostech získaných v experimentech níže.
2-((N-3-Pikolyl)-N-(t-butoxykarbonyl)-1-aminoethyl)-3-(4-ethoxyfenyl)-3H-chinazolin-4-on (3.16). K roztoku racemické sloučeniny XII (124 mg, 0,30 mmoi, 1,0 ekv.) v 0,60 ml DMF byl přidán hydrochlorid 3-pikolylchloridu (55 mg, 0,33 mmol, 1,1 ekv.), Kl (50 mg,
0,30 mmol, 1,0 ekv.) a NaH (60% suspenze v minerálním oleji, 25 mg,
0,62 mmol, 2,05 ekv.). Po míchání při laboratorní teplotě 16 h byla reakční směs vlita do 10 ml 5% vodního H3PO4. Získaná směs byla extrahována dvakrát 10 ml EtOAc. Organická vrstva byla promyta 10 ml NaHCO3 a 10 ml roztoku soli, sušena nad Na2SO4 a *♦ ··· · zakoncentrována ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl čištěn preparativní TLC za získání 33 mg sloučeniny 3.16 jako bílé pevné látky. Teplota tání 67,5 °C. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, v molárním poměru přibližně 1,11 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-ds, T = 25 °C) δ 5,03 (m, 1H) & 5,12 (m, 1H) ppm. MS (ESP) m/z 510,3 [M+Hf.
Syntéza sloučeniny 3.16a
Schéma 9 „o/
Me
NHBoc
Me
1) Isobutylchloroformát ΡΡθ
NMM, CH2CI2, -20· C
2) Kyselina 2-aminonikotinová NHBoc p-Fenetidin
CHzCt, lab. tepl.
(1-N-BOC-aminoethy l)-3-(4-ethoxyfeny 1)-2-((7/3)-1-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-ethyl}-3/7-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on (prekurzor XVII). Do 3 I kulové baňky opatřené přidávací nálevkou, mechanickým míchadlem a teplotní sondou bylo přidáno 102,60 g (542,26 mmol) N-(íerc-butoxykarbonyl)-D-alaninu v 1,2 I dichlormethanu (DCM) v atmosféře dusíku. Roztok byl ochlazen na 20 °C a bylo přidáno • 4 ·4» · ·♦ 44 ·· ·1 »444 ···· »4 4 * · ·· 444444 4 4 • · ·4 4 4444
-· W’· ........
150,00 ml (1364,31 mmol) N-methylmorfolinu a potom byl přidáván roztok obsahující 140,1 ml (1084 mmol) isobutylchloroformátu ve 360 ml DCM v průběhu 40 min, přičemž reakční teplota byla udržována pod -20 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána míchat 45 min a bylo přidáno 75,00 g (542,97 mmol) kyseliny 2-aminonikotinové. Reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu laboratoře přes noc. Reakční směs byla zředěna 1,5 I DCM a promyta 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 750 ml) a roztokem soli (1 x 500 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, io zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání 175,0 g žlutooranžového oleje. Materiál byl použit bez dalšího čištění v příštím kroku.
Roztok obsahující surový materiál z kroku výše, rozpuštěný ve 2 I DCM, byl ochlazen na -20 °C v atmosféře dusíku a v průběhu 5 min bylo přidáno 69,00 ml (535,68 mmol) p-fenetidinu. Po míchání za postupného ohřívání na 0 °C byla reakční směs převedena do dělicí nálevky a promyta 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x1 I) a roztokem soli (1 x 1 I). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za získání 175,2 g surového bis-amidu. Materiál byl použit bez dalšího čištění v příštím kroku.
Roztok s obsahem bis-amidu připraveného výše ve 2,3 I DCM a 50,0 ml (454,7 mmol) N-methylmorfolinu byl ochlazen na -20 °C v atmosféře dusíku a po kapkách bylo v průběhu 5 min přidáno
53,0 ml (408,6 mmol) iso-butylchloroformátu. Po ukončení přidávání chloroformátu ukázala analýza HPLC, že již není přítomen žádný bisr amid. Reakční směs byla převedena do dělicí nálevky a promyta 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 1 I), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu (1 x 1 I) a roztokem soli (1 x 1 I). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za získání 205 g hnědého viskózního oleje. Tento produkt byl rozpuštěn v 500 ml methyl-terc-butyletheru a ponechán míchat, •Φ φφφφ ·· φφ Φφ • φ · · φφφφ Φ· φ • ·»···φφφ • · · · φφφφφφ · · • · · φ φ φφφφ
-11*8*-’· ·· ·* ·· ·· dokud se produkt nezačal srážet z roztoku. Potom byl přidán heptan (1000 ml) a míchání pokračovalo. Získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta heptanem a sušena, za poskytnutí 78,9 g produktu jako bělavé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 8,99 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = s 4,4 Hz, 1H), 8,60 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, Ji =
4,4 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, Ji = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz,
1H), 7,04 (dd, Ji = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J =8,8 Hz, 1H),
4,63 - 4,70 (m, 1H), 4,06 - 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, ίο 3H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
Meziprodukt XVII. K roztoku s obsahem 77,00 g (187,59 mmol) sloučeniny připravené výše, ve 2,1 I DCM, bylo přidáno 290 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla ponechána míchat 3,5 h při laboratorní teplotě, potom byla zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v 1,4 I DCM a promyt 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 500 ml). Spojené vodné vrstvy byly zalkalizovány přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného až do pH = 10. Získaný kalný roztok byl extrahován DCM (2 x 700 ml) a spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 58,40 g produktu jako světlehnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,94 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, Ji = 4,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,94 (br s, 2H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
Meziprodukt XVIII. K roztoku s obsahem 57,70 g (185,92 mmol)
meziproduktu XVII připraveného výše, rozpuštěného v 1,7 I
dichlorethanu, bylo přidáno 18,5 ml (196,04 mmol)
pyridinkarboxaldehydu , potom 55,20 9 (260,45 mmol)
·« • 9 *··· triacetoxyborohydridu sodného. Reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna 1 I DCM a promyta 1,0 M hydroxidem amonným (2 x 500 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí 79,20 g produktu jako bledě žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,96 - 8,98 (m, 1H), 8,42 - 8,48 (m, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, Ji =
4.8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, Ji = 4,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, ίο 1H), 6,99 (dd, Ji = 2,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, Ú! = 2,8 Hz, J2 =
8.8 Hz, 1H), 3,97 - 4,10 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,72 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,28 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
is Sloučenina 3.16a. K roztoku s obsahem 54,00 g (245,29 mmol) kyseliny 4-(trifluormethoxy)fenyloctové v 1,1 I DMF bylo přidáno 61,30 g (319,77 mmol) EDCI, 43,20 g (319,69 mmol) HOBT a 42,00 ml (382,01 mmol) N-methylmorfolinu. Po míchání 30 min bylo přidáno 74,60 g (185,82 mmol) meziproduktu XVIII. Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla zředěna 3 I DCM a promyta vodou (2x3 I), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 2 I) a roztokem soli (1x2 I). Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 121,7 g žluté pevné látky.
Pevné podíly byly smíseny se 700 ml methyl-terc-butyletheru, odděleny filtrací, opláchnuty a sušeny za poskytnutí 88,46 g produktu
F jako bílé pevné látky. Produkt byl rekrystalizován z 10% ethylacetátu v heptanu za poskytnutí bezbarvé, mikrokrystalické (malé jehličky) pevné látky, teplota tání 161,2 °C. 1H NMR (T = 120 °C; DMSO-d6) δ
9,01 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,57 (dd, Ji = 4,8 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d,
99 • · · 9 •
999
J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,22 (m, 7H), 5,28 (q,
J = 6,0 Hz, 1H), 4,76 (br s, 2H), 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,48 (br s,
0,5 - 1H [H2O]), 2,91 (br s, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36 (t, J =
6,8 Hz, 3H), ppm. HPLC > 99%, chirální HPLC > 96% ee). MS (ESi, pozitivní mod): 626 (MH+).
• · * • «9
9
4
9» «999
9 9 • · 9 • 99 9 • · 9 9 • 9 99
Syntéza sloučeniny 3.16b
Sloučenina 3.16b byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.16a, kde kyselina 3-trifluormethyl-4-fluorfenyioctová byla použita namísto kyseliny 4-(trifluormethoxy)fenyloctové.
Syntéza sloučeniny 3.17
r
N-{1 R-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-o/o-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-/V-pyridin-3-ylmethyi-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.17
Sloučenina 3.17 byla připravena na základě syntézy sloučeniny
3.01 popsané výše. Při syntéze se postupovalo podle příkladu 3.02, • 9 ·· • · · • ·
- 1X1. u..
• 8 · 8 • 8 9 8 • « ···
8 « ·· ·· * · ·
9 9
8 8 8 • 8 · 9
94 ·· 948· přičemž v kroku a byla použita kyselina 2-aminonikotinová namísto kyseliny 2-aminobenzoové. Charakterizační data pro sloučeninu 3.17: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 3.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 (CDCI3;
T = 25 °C). Charakteristické rezonanční vrcholy óminoritní 5,16 (q, 1,0H, J = 6,8 Hz) a Smajoritní 5,40 (q, 2,OH, J = 7,2 Hz) ppm. MS (ESI+) 588,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 3.17a
Sloučenina 3.17a byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.17, kde 4-trifluormethylbenzenamin byl použit namísto p-fenetidinu.
Syntéza sloučeniny 3.18
A/-(2-Ethoxyethyl)-/V-{1 R-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-dj-pyrimidin-2-yl]ethyl}-2- (4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.18 • · • · • · · • · · ··
9
99 ··· · · ·· ···· • ·
Sloučenina 3.18 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.01 popsané výše. Při syntéze se postupovalo podle příkladu 3.02, přičemž v kroku a byla použita kyselina 2-aminonikotinová namísto kyseliny 2-aminobenzoové, a 2-bromethylethylether byl použit v kroku c namísto 3-pikolyichloridu. Charakterizační data pro sloučeninu 3.18: bezbarvý viskózni olej. 1H NMR podobná spektru pro sloučeninu 3.01: směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 3 : 2 (CDCb; T = 25 °C) Charakteristické rezonanční vrcholy 5minoritní 5,00 (q, 1,0H, J = 6,4 Hz) a Smajoritní 5,00 (q, 1,5H, J = 6,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 569,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 3.19
Λ/-{1 R-[3-(4-Kyanofenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-y Ijethyl}-N-(//4-imidazol-2-ylmethyi)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.19
Sloučenina 3.19 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.01 popsané výše. Při syntéze se postupovalo podle příkladu 3.02, přičemž v kroku a byla použita kyselina 2-aminonikotinová a 4kyanoaniln namísto kyseliny 2-aminobenzoové a 4-ethoxyanilinu, a imidazol-2-karboxaldehyd byl použit v kroku c při redukční aminaci namísto 3-pikolylchloridu při alkylaci aminu. Charakterizační data pro sloučeninu 3.19: bezbarvý viskózni olej. 1H NMR jediný amidový rotamer (CDCI3; T = 25 °C) δ 1,45 (d, 3H, J = 7,6 Hz), 3,69 (d, 1H), J =
15,2 Hz), 3,79 (d, 1H), J = 15,2 Hz), 4,74 (q, 1H), J = 7,2 Hz), 4,76 (d • · * · a · · · · · · . :
123 ·* ·** * · · *··: · : : ’·
Η, J = 19,6 Hz), 5,39 (d, 1 Η, J = 19,6 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 1,6 Hz),
7,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,0
Hz), 7,47 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, / = 4,8 Hz,
J2 = 8,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,8 Hz), 8,00 (dd, 1H, Ji = s 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,11 (dd, 1H, / = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,66 (dd,
1H, J·, = 1,6 Hz, J2 = 7,6 Hz), 9,04 (dd, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 4,4 Hz) ppm. MS (EST) 569,3 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 3.20
/V-{1 R-[3-(4-Kyanofenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-W-pyridin-3-ylmethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.20
Sloučenina 3.20 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.01 popsané výše. Při syntéze se postupovalo podle příkladu 3.02, přičemž v kroku a byla použita kyselina 2-aminonikotinová a 4kyanoanilin namísto kyseliny 2-aminobenzoové a 4-ethoxyanilinu, a 3-pyridinkarboxaldehyd byl použit v kroku c při redukční aminaci namísto 3-pikolylchloridu při alkylaci aminu. Charakterizační data pro sloučeninu 3.20: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR jediný amidový rotamer (CDCI3; T = 25 °C) δ 1(33 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,66 (d, 1H, J =
15,6 Hz), 3,79 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,16 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 5,19 (q,
1H, J = 7,2 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 7,23 - 7,32 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,49 - 7,55 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 8,4 Hz), 7,95 (dd, 1H, J, = 1,2 Hz, J2 = 8,0 Hz), 8,02 so (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,52 - 8,58 (m, 2H), 8,62 (dd, 1H, Ji • ·
- 124 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 9,07 (dd, 1H, J, = 2,0 Hz, J2 = 4,8 Hz) ppm. MS (ESI+) 569,2 [MHf.
Syntéza sloučeniny 3.21
{1 R-[3-(4-Kyanofenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-/V-(1 -methyl-1 W-imidazo!-2-ylmethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.21
Sloučenina 3.21 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.01 popsané výše. Při syntéze se postupovalo podle příkladu 3.02, přičemž v kroku a byla použita kyselina 2-aminonikotinová a 4kyanoanilin namísto kyseliny 2-aminobenzoové a 4-ethoxyanílinu, a 3-methyl-4-karboxaldehydimidazol byl použit v kroku c při redukční aminaci namísto 3-pikolylchloridu při alkylaci aminu. Charakterizační data pro sloučeninu 3.21: bezbarvý viskózní olej. 1H NMR jediný amidový rotamer (CDCI3; T = 25 °C) δ 1,41 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,75 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,98 (s, 2H), 5,17 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,50 - 7,58 (m, 3H), 7,80 - 8,05 (m, 3H), 8,63 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 9,06 (dd, 1H, Ji = 2,0 Hz, J2 = 4,4 Hz) ppm. MS (ESI+) 572,2 [MHf.
- 12S * · ·**· 9**· *· ···· / .· ·: 5 ·'
Ar..... *..· ..· ·..··..·
Syntéza sloučeniny 3.22
3.22
Sloučenina 3.22 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.02, popsaným výše. 1H NMR (d6-DMSO, T = 140 °C) δ ίο 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 - 7,45 (m, 5H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 5,30 (bs, 1H), 4,40 (bs, 2H), 3,40 (bs, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Teplota tání
220 - 221 °C. MS (ESI+) 526,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 3.23
Směs sloučeniny 3.22 (11 mg, 0,021 mmol) a hydrochloridu methoxylaminu (0,08 ml, 25 - 30% vodný roztok) v methanolu (4 ml) a r pyridinu (0,1 mi) byla míchana při teplotě laboratoře tři dny. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl čištěn chromatografii na koloně (30% EtOAc v hexanu) za získání 12 mg sloučeniny 3.23 jako bílé pevné látky. MS (ESI+) 555,2 [MH]+.
• 9 • ·
126.
·· 9 • 9 9 ·
9 9 9
Syntéza sloučeniny 3.24
Sloučenina 3.24 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.23, popsaným výše. MS (ESI+) 541,3 [MHf.
Syntéza sloučeniny 3.25
Sloučenina 3.25 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.02, popsaným výše, 1H NMR (d6-DMSO, T = 140 °C) δ
2o 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,55 (t, J =
8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,20 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6,9, 7,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,25 (m, 8H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Teplota tání 57 60 °C. MS (ESI+) 636,2 [MHf. Analýza: vypočteno pro C32H3F6N3O4:
C, 60,47; H, 4,92; N, 6,61. Nalezeno: C, 60,36; H, 4,99; N, 6,51.
• ·
Syntéza sloučeniny 3.26
Sloučenina 3.26 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.02, popsaným výše. 1H NMR (d6-DMSO, T = 140 °C) δ 8,13 (d, J ='8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, w 1H), 7,54 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 5,15 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 - 3,20 (m, 8H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J =
7,0 Hz, 3H). Teplota tání 137 - 138 °C. MS (ESI+) 586,2 [MH]+. Analýza: vypočteno pro C3iH3F4N3O4: C, 63,58; H, 5,34; N, 7,18.
is Nalezeno: C, 63,47; H, 5,45; N, 7,40.
Syntéza sloučeniny 3.27
Sloučenina 3.27 byla připravena postupem syntézy použitým pro 25 sloučeninu 3.02, popsaným výše. 1H NMR (dg-DMSO, T = 140 °C) δ 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, • ·
2H), 3,65 - 3,20 (m, 8H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Teplota tání 146 - 148 °C. MS (ESI+)
586,2 [MH]+. Analýza: vypočteno pro C31H31F4N3O4: C, 63,58; H, 5,34; N, 7,18. Nalezeno: C, 63,76; H, 5,43; N, 7,19.
Syntéza sloučeniny 3.28
Sloučenina 3.28 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 3.02, popsaným výše. 1H NMR (d6-DMSO, T = 140 °C) δ 8,33 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 1H),
7,18 - 7,04 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
5,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,60 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,14 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 3,35 - 3,00 (bm, 2H), 1,37 (m, 6H). Teplota tání 103 104 °C. MS (ESI+) 617,3 [MHf. Analýza: vypočteno pro
C34H31F3N4O4.I/2H2O: C, 65,27; H, 5,16; N, 8,96. Nalezeno: C, 65,01;
H, 5,12; N, 8,96.
Syntéza sloučeniny 3.29
3.29
Sloučenina 3.29 byla připravena podobným způsobem jaký byl použit pro sloučeninu 3.02. Světležlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T=140 °C) 1,35 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,50 (d, 3H, J =6,8 Hz), 3,58 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,50 (m, 2H), 5,23 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5 7,11 (m, 2H), 7,29 - 7,62 (m, 6H), 7,78 (m, 2H), 7,88 (t, 1H, J = 8 Hz),
8,15 (dd, 1H, Ji = 1,2 Hz, J2 = 8,0 Hz). Při teplotě laboratoře, směs cis/trans amidových rotamerů (2/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 5,02 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5,51 (q, 1H, J = 6,8 Hz). MS (ESI+) 535,2 (MH+).
io Syntéza sloučeniny 3.30
Sloučenina 3.30 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Světležlutá pevná látka, teplota tání 153 °C. 1H NMR (DMSO, T=140 °C) 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (t,
3H, J = 6,8 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,31 - 3,59 (m, 8H), 4,10 (q,
2H, J = 6,8 Hz), 5,17 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,05 - 7,33 (m, 8H), 7,55 (t,
1H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,15 (dd,
1H, Ji = 1,2 Hz, J2 = 8,0 Hz). Při teplotě laboratoře, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,92 (q, 1H, J =
6,9 Hz), 5,35 (q, 1H, J = 6,9'Hz). MS (ESI+) 584,3 (MH+). Analýza:
(C3iH32F3N3O5) vypočteno: C 63,80; H 5,53; N 7,20. Nalezeno: C 63,92; H 5,61; N 7,20.
• · · · • · · · ·
130-...:..
• · · · ·· ·*
Syntéza sloučeniny 3.31
/V-(2-Ethoxyethyl)-A/-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-pyridin-4-yl-acetamid
3.31
Sloučenina 3.31 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Bezbarvý olej, 1H NMR (CD3OD) 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,30 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,52 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,62 (m, 2H), 3,91 (m, is 1H), 4,02 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,75 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,85 (m, 1H), 6,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,06 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,70 (m, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 4,8 Hz)
MS (ESI+) 501,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.32
/V-Ethoxymethyl-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl]ethyl}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)acetamid 3.32 •9 9 99·
Sloučenina 3.32 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Světležlutá pevná látka, teplota tání
146,3 °C. 1H NMR (DMSO, T = 140 °C) 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,32 - 3,59 (m, 8H), 4,09 5 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,17 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 6,95 - 7,11 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J2 = 7,6 Hz), 7,85 (dt, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 8,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji = 1,2 Hz, J2 = 7,6 Hz). Při teplotě laboratoře, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,92 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5,38 (q, 1H, J = 6,8 Hz). MS (ESI+) 554,3 (MH+). Analýza: (C30H30F3N3O4) vypočteno: C 65,09; H 5,46; N 7,59.'Nalezeno: C 64,93; H 5,55; N 7,62.
Syntéza sloučeniny 3.33
/V-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/V-pyridin-3-ylmethyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid
3.33
Sloučenina 3.33 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Světležlutá pevná látka, teplota tání
77,7 °C. 1H NMR (DMSO, T = <40 °C) 1,38 (m, 6H), 3,05 (br, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,26 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,09 - 7,51 (m, 9H), 7,39 (m, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J2 = 8,4 Hz), 7,85 (t, 1, J = 8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,34 (m, 1H). Při teplotě laboratoře, směs cis/trans amidových rotamerů • ·
- 132.:
«*· · · · · « » · · • · · • · · • · · · • · ► ·· (2/1), zjištěná 1H NMR (CDCb) 5,09 (m, 1H), 5,40 (m, 1H). MS (ESI+)
604,2 (MH+). Analýza: (C33H29F3N4O4) vypočteno: C 65,77; H 4,85; N 9,30. Nalezeno: C 65,32; H 4,87; N 9,12.
Syntéza sloučeniny 3.34
2-(3,4-Difluorfenyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazoiin-2-yl]ethyl}/V--pyridin-3-ylmethylacetamid
3.34
Sloučenina 3.34 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Světležlutá pevná látka, teplota tání 75,5 °C. Směs cis/trans amidových rotamerů (2/1), zjištěná 1H NMR (CD3OD) 5,20 (m, 1H), 5,45 (m, 1H). MS (ESI+) 556,3 (MH+). Analýza: (C32H28F2N4O3) vypočteno: C 69,30; H 5,09; N 10,10. Nalezeno:
C 68,83; H 5,15; N 9,99.
Syntéza sloučeniny 3.35
Λ/-{1 -[3-(4-EfhoxyfenyO-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/V-pyridin-3-ylmethyl-2-(3-trifluormethylfenyl)acetamid
3.35
Sloučenina 3.35 byla připravena podobným způsobem jako byl 5 použit pro sloučeninu 3.02 Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 140 °G) 1,36 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,42 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,05 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 5,27 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,11 (m, 4H), 7,33 - 7,51 (m, 8H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 8,10 (m, 1H), 8,34 (m, 1H). Při laboratorní teplotě, směs cis/trans io amidových rotamerů (7/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 5,11 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 5*42 (m, 1H). MS (ESI+) 587,3 (MH+). Analýza:
(C33H29F3N4O3) vypočteno: C 67,57; H 4,98; N 9,55. Nalezeno:
C 67,15; H 5,12; N 9,81.
Syntéza sloučeniny 3.36
A/-{1 -[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-díhydrochínazofin-2-yl]ethyl}-A/-pyridin-3-yimethyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)acetamid
3.36
Sloučenina 3.36 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Světležlutá pevná látka, 1H NMR (DMSO, T = 140 °C) 1,39 (m, 6H), 3,05 (br, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,71 (m, 2H), 5,26 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 7,00 - 7,16 (m, 8H), 7,35 (m, 2H), 7,37 - 7,60 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J2 = 8,4 Hz), 7,84 (t,
1H, J = 8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,34 (m, 1H). Při laboratorní teplotě, směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná 1H NMR (CDCb) 1,25 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 1,32 (d, 1H, J = 6,4 Hz). MS (ESI+)
603,2 (MH+). Analýza: (C33H29F3N4O4) vypočteno: C 65,77; H 4,85;
N 9,30. Nalezeno: C 65,48; H 4,98; N 9,39.
Syntéza sloučeniny 3.37
(s)-N-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-315 -trifluormethylfenyl)-N-[2-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]acetamid
3.37
Sloučenina 3.37 byla připravena podobným způsobem jako byl použit pro sloučeninu 3.02. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,32 (t, 3H, J = 7,07 Hz), 1,49 - 1,55 (m, 6H), 1,70 (m, 1H),
2,26 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,78 - 2,88 (m, 4H), 3,12 - 3,15 (m, 1H),
3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,50 - 3,85 (m, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 7,07 Hz), 5,16 (q, 1H), J = 6,67 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,29 - 7,44 (m, 4H), 7,56 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 7,60 Hz). MS (ESI+)
Γ
641,2 (MH+). r
/V.{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfeny1)-A/-(2-pyridin-2-yIethyl)acetamid q 3.38
Sloučenina 3.38 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.02. Bleděžlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,33 (t, 3H, J = 6,67 Hz), 1,51 (d, 3H, J = 6,67 Hz), 2,95 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,09 (q, 2H, J = 6,67 Hz), 5,11 - 5,23 (m, is 3H), 7,06 (m, 2H), 7,27 - 7,45 (m, 7H), 7,56 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 8,48 (s, 1H).
MS (ESP) 619,30 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.39.HCl
A/-(2-Dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetamid 3.39
Sloučenina 3.39 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.02. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,36 (m, 6H), 2,88 (s, 6H), 3,61 (d, 1H, J = 14,67 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 6,93 Hz), 4,78 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,28 - 7,43 (m, 5H), s 7,51 - 7,59 (m, 3H), 7,83 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 7,97 (m, 1H), 8,08 (d,
1H, J = 7,73 Hz). MS (ESI+) 648,2 (MH+).
Schéma 10
a. p-fenetidin, K2CO3, DMF, 125 °C, 16h; b. H2, Pd/C, teplota laboratoře; c. D-Boc-Ala-OH, EDC, HOBt, NMM, DMF; d. HOAc, 90 °C.
/V-(4-Ethoxyfenyl)benzen-1,2-diamin (XIX). V přítomnosti K2CO3 (13,0 g, 94,2 mmol) byla směs 1-fiuor-2-nitrobenzenu (8,46 g,
60 mmol) a fenylaminu (8,22 g, 60 mmol) v DMF (40 ml) zahřívána na
125 °C 16 h a potom vlita do vody, vodná vrstva byla extrahována EtOAc třikrát, spojená organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli a sušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl rekrystalizován z EtOH za poskytnutí hnědé pevné látky (425 -ethoxyfenyl)-(2-nitrofenyl)-1-aminu (10 g).
V přítomnosti 10% Pd-C (2,1 g, 2 mmol), v atmosféře dusíku, byl roztok (4-ethoxyfenyl)-(2-nitrofenyl)-1-aminu (5,16 g, 20 mmol) v MeOH/Et2O (30 ml/30 ml) míchán přes noc. Pevná látka byla zfiltrována, filtrát byl odpařen za získání oranžové pevné látky N-(4-ethoxyfenyl)benzen-1,2-diaminu (3,6 g) (XIX). 1H NMR (CDCI3) 1,39 (t, 3H, J = 6,93 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 6,93 Hz), 6,78 (m, 6H), 6,94 (m, 1H), 7,03 (m, 1H). MS (ESl+) 229,2 (MH+).
7erc-butylester kyseliny {1-[2-(4-ethoxyfenylamino)fenyl-karbamoyl]ethyl}karbamové (XX). K roztoku obsahujícímu (R)-Boc-Aía-OH (4,92 g, 26 mmol) a výše uvedený diamin (5,4 g, 23,68 mmol) v 50 ml DMF byl přidán EDCI (9,08 g, 47,3 mmol), HOBt (3,62 g, 23,68 mmol) a NMM (3,59 g, 35,52 mmol). Směs byla míchána při laboratorní - teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta vodou (3 x), roztokem soli, a sušena nad Na2SO4. Odstranění rozpouštědla poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně. Byla získána žlutá pevná látka (7,55 g). 1H NMR (CDCI3) 1,37 (m, 15H), 3,98 (q, 2H, J = 5,2 Hz), 4,21 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,65 (br, 1H), 6,81 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,16 (s, 1H). MS (ESI+) 400,2 (MH+).
Terc-butylester kyseliny {1-[1-(4-ethoxyfenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl}karbamové (XXI). Roztok výše uvedené pevné látky (6 g, 15,03 mmol) v HOAc (60 ml) byl zahříván na 80 °C 4 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt nasyceným NaHCO3, vodou, roztokem soli, a sušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloněza poskytnutí bílé pevné látky (4,1 g).
1H NMR (CDCI3) 1,36 (s, 9H), 1,43 (m, 6H), 4,10 (q, 2H, J = 6,93 Hz), 4,84 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 7,73 Hz). MS (ESP) 382,3 (MH+).
·< ·· • · · 4 • 4 t ·
138·-*·· ···· ··· ·
• ··«· • 9 ·
• 9 • 9 9 • 9
2-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)-/V-{ 1-[1 -(4-ethoxyfenyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]ethyl}10 -/V-pyridin-3-ylmethylacetamid
3.40
S použitím výchozího terc-butylesteru kyseliny (1-[1-(4-ethoxyfenyl)-1 /-/-benzoimidazol-2-yl]-ethyl)karbamové byla sloučenina 3.40 připravena na základě syntézy sloučeniny 3.02. Žlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,35 (t, 3H, J = 6,93 Hz), 1,66 (m, 3H), 3,29 (br, 1H), 3,93 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 6,93 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 7,73 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,27 Hz), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 7,70 - 7,84 (m, 5H), 8,45 (s, 2H). MS (ESI+) 627,2 (MH+).
··· · • · .139./V-{1-[5-Kyano-1-(4-ethoxyfenyi)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-ethyl}-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-/V-pyridin-3-ylmethylacetamid
3.41
Sloučenina 3.41 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 3.40. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,41 (t, 3H, J =
6,93 Hz), 1,59 (m, 3H), 3,30 (br, 1H), 3,69 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 6,93 Hz), 4,49 - 4,63 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 7,02 - 7,15 (m, 6H), 7,30 - 7,41 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 8,18 - 8,32 (m, 3H). MS (ESI+)
602,3 (MH+).
- .
Syntéza sloučeniny 3,42.HCI
/V-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4~oxo-3,4-dihydroch!nazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-A/-(3-pyrroiidin-1-yl-propyl)acetamid
3.42
Sloučenina 3.42 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 3.02. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,35 (t, 3H, J = 6,93 Hz), 1,52 (m, 3H), 1,9 (m, 6H), 2,85 - 3,05 (m, 3H), 3,36 - 3,57 (m, 4H), 3,95 (m, 3H), 4,08 (q5,2H, J = 6,93 Hz), 5,17 (m, 1H), 7,02 7,10 (m, 2H), 7,24 - 7,46 (m, 5H), 7,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,73 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 7,73 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESI+) 625,3 (MH+).
• · · · · • · · · · • · · ·····
Syntéza sloučeniny 3,43 „Cl
F3'
Toluen, pyridin 60°G ,C) °ΥΊ <^.NHBoc
Na(OAc)3BH CICH2CH2CI
NHBoc
T0913409
3.43
Terc-butylester kyseliny
4-1-[3-{4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethylamino}piperidin-1-karboxylové (I).
Terc-butylester kyseliny 4-oxopiperidin-1-karboxylové (0,468 g,
2,35 mmol) byl přidán k roztoku aminu (0,6 g, 1,96 mmol) v dichlorethanu (10 ml) při -10 °C a potom byl přidán Na(OAC)3BH (0,602 g, 2,84 mmol). Směs byla udržována při této teplotě 1,5 h, rr potom byla pomalu ohřátá na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Roztok byl zředěn DCM, promyt nasyceným NaHCO3, vodou, roztokem soli, a sušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byla získána bílá pevná látka (1,1 g), která byla použita v dalším kroku. MS (ESI+) 493,3 (MH+).
• ·«
-·η·ι - Ester kyseliny 4-{1-[3-(4-ethoxyfenyI)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-[(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]amino}-piperidin-1-karboxylové (II). Pyridin (0,289 g, 3,66 mmol) byl přidán ke směsi sloučeniny I (0,6 g, 1,22 mmol) a fenylacetylchloridu (0,44 g, 1,83 mmol) v toluenu (15 ml). Roztok byl zahříván na 60 °C 3 h, a potom vlit do 1N HCI. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc třikrát, spojená organická vrstva byla potom promyta nasyceným NaHCO3, vodou, roztokem soli, a sušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo io odpařeno a surový olej byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně, za poskytnutí žluté pevné látky (540 mg). MS (ESI+) 697,3 (MH+).
{1-3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)piperidin-4-yl-acetamid (3.43).
Kyselina trifluorctová (1,77 g, 15,5 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny II (0,54 g, 0,77 mmol) v dichlormethanu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt nasyceným NaHCO3, vodou, roztokem soli a sušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový olej byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně, za poskytnutí bílé pevné látky (440 mg). 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,21 (m, 1H), 1,34 (m, 4H), 1,48 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,16 (m, 3H), 2,70 - 2,97 (m, 4H), 3,28 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,64 (m, 1H), 4,09 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,04 (m, 1H), 7,07 - 7,20 (m, 3H), 7,30 - 7,44 (m, 4H), 7,58 (t,
1H, J = 7,33 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,07 Hz),
8,14 (d, 1H, J = 7,73 Hz), MS (ESI+) 597,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.44 • · • · · · .:.142.,
/V-{1-t3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-triftuo rmethyffenyl )-Λ/-( 1 -methylpiperidin-4-yl)acetamid
Forma-ldehyd (37% ve vodě) (0,016 g, 0,20 mmol) byl přidán io k roztoku T0913409 (0,06 g, 0,1 mmol) v dichlorethanu (5 ml), potom Na(OAC)3BH (0,127 g, 0,60 mmol), při teplotě laboratoře. Směs byla míchána přes noc. Roztok byl zředěn DCM, promyt nasyceným NaHCO3, vodou, roztokem soli, a sušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně, za poskytnutí bílé pevné látky (58 mg). 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,18 (m, 1H), 1,33 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,48 (d, 3H, J = 6,67 Hz), 1,61 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,76 (m, 1 H), 2,88 (s, 2H), 3,26 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,58 (m, 1H), 4,09 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 5,04 (m, 1H), 7,08 - 7,45 (m, 7H), 7,58 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,89 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 7,73 Hz). MS (ESI+)
611,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.45 nh2 rr % KOH
->.
HO
95% EíOH • · · · • · · • · · · ·
3-(4-Ethoxyfenyl)-2-ethylchinolin. 33% hydroxid draselný (1,3 ml) byl přidán ke směsi o-aminoaidehydu (0,31 g, 2,6 mmol) a ketonu (0,5 g, 2,6 mmol) v 95% EtOH. Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 2 h a potom vlit do vody. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc třikrát, spojená organická vrstva byla potom promyta vodou, roztokem soli a sušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový olej byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně, za poskytnutí bílé pevné látky (170 mg). 1H NMR (CDCI3) 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,47 (t, 3H, J = 6,93 Hz), 2,98 (q, 2H, J = 7,47 Hz), io 4,11 (q, 2H, J = 6,93 Hz), 6,98 (m, 2H, J = 6,8 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,6Š'(m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,92 (s, 1H), 8,08 (d, 1H,
J = 8 Hz). MS (ESI+) 278,3 (MH+).
Λ/-{1 -[3-(4-Ethoxyfenyl)chinolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylenyl)-/V-pyridin20 -3-ylmethyiacetamid
S použitím 3-(4-ethoxyfenyl)-2-ethylchinolinu jako výchozí látky byla sloučenina 3.45 připravena na základě syntézy sloučeniny 1.01 (IV - 1.01), jako žlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 1,35 (t, 3H, J = 6,80 Hz), 1,57 (m, 3H), 2,94 (br, 1H), 3,63 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 6,80 Hz), 4,63 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 7,22 - 7,33 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,76 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,80 - 8,12 (m, 3H), 8,24 (m, 1H). MS (ESI+) 588,3 (MH+).
» • · · ·
Syntéza sloučeniny 3,46
(R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifluormethyífenyIacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-trifluorethyl)-3H-chinazolin-4-on (3.46). Sloučenina 1 byla syntetizována s použitím způsobu popsaného v obr. 4, s tím io rozdílem, že byl použit 4-trifluormethylanilin namísto p-fenetidinu. 1H NMR (DMSO-de, T = 120 °C) 1,40 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 7,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,71 (m, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 5,1 Hz, 2H) ppm. MS (ESI+) m/z 611,3 [M+H]+.
(R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifíuormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-(1-propinyl))-3H-ch;nazolin-4-on (3.47). Sloučenina 3.47 byla připravena s použitím způsobu popsaného pro syntézu sloučeniny
3.07, s tím rozdílem, že nadbytečné množství plynného propinu bylo použito namísto trimethylsilylacetylenu. 1H NMR (DMSO-d6, T = 120 °C) 1,41 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 8H), 7,71 • · · · • · · • « · (m, 1 Η), 7,87 (m, 1Η), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,37 (m, 2H) ppm. MS (ESI+) m/z 581,2 [M+Hf.
Syntéza sloučeniny 3.48
(R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifluormethylfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-karboethoxymethoxy)-3H-chinazolin-4-on (3.48). Sloučenina 3.48 byla připravena s použitím způsobu popsaného v obr. 4, s tím rozdílem, že byl použit 4-(karboethoxymethoxy)anilin namísto p-fenetidinu. 1H NMR (DMSO-d6, T = 120 °C) 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 3,51 (br s, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,72 (br s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,36 (br s, 2H) ppm. MS (ESP) m/z 645,2 [M+H]+.
Syntéza sloučeniny 3.49 •'r
O2n
OH CF3CH2I, K2CO3 /^^OCH2CF3 H2, PďC ^^OCH2CF3
CH2CI2
DMF, 100°C O2N • Μ»
1Α6 - ·..·
4-(2,2,2-Trifluorethoxy)anilin. Ke směsi 4-nitrofenolu (1,39 g, 10 mmol, 1,0 ekv.) a K2CO3 (1,8 g, 13 mmol, 1,3 ekv.) v 10 ml suchého DMF byl přidán 1 -jod-2,2,2-trifluorethan (2,31 g, 11 mmol,
1.1 ekv.). Směs byla zahřívána v olejové lázni při 100 °C 24 h. Byly 5 přidány polovina počátečního množství K2CO3 a 1-jod-2,2,2-trifluorethan. Směs byla míchána dalších 24 h při 100 °C. To bylo opakováno ještě jednou třetí den. Ke konci 72 h reakce byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do 40 ml vody. Směs byla extrahována dvakrát 20 ml diethyletheru. Spojený etherový extrakt byl io promyt znovu 40 ml roztoku soli, sušen nad bezvodým Na2SO4, zfiltrován pro'odstranění sušicího prostředku a odpařen ve vakuu za získání 1,6 g surového produktu jako světležluté pevné látky. 1H NMR (DMSO-de) 4,98 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,26 ((d, J = 9,2 Hz, 2H) ppm.
is K roztoku surového 4-(2,2,2-trifluorethoxy)nitrobenzenu (1,6 g,
7.2 mmol, 1,0 ekv.) ve 40 ml dichlormethanu byly přidány 0,4 g 5% paladia na aktivním uhlí (0,19 mmol, 0,026 ekv.). Pomocí balonu byi zaváděn plynný vodík a směs byla důkladně míchána 48 h při teplotě laboratoře. Když byl všechen výchozí materiál spotřebován, byla směs
2o zfiltrována přes lože celitu pro odstranění paladiového katalyzátoru. Filtrát byl odpařen ve vakuu za získání surového produktu jako hnědé kapaliny. Tento surový produkt byl čištěn destilací za sníženého tlaku, za získání 1,3 g čistého 4-(2,2,2-trifluorethoxy)anilinu jako bezbarvé kapaliny, která ztuhla po ochlazení na 0 °C. Teplota varu 81 - 83 °C při
0,5 torr (67 Pa). 1H NMR (DMSO-ds) δ 4,53 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,76 (br s, 2H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H) ppm.
3.49 • · · ·
(R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(3,4-dichIorfenylacetyl)-1-aminoethyl)3- (4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-3H-chinazolin-4-on trifluoracetát (3.49 CF3COOH). Sůl sloučeniny 3.49 s kyselinou trifluoroctovou byla připravena způsobem popsaným v obr. 4, s tím rozdílem, že byl použit
4- (2,2,2-trifluorethoxy)anilin namísto p-fenetidinu, a kyselina 3,4dichlorfenyloctová byla použita namísto kyseliny 4-trifluormethylfenyloctové. 1H NMR (DMSO-de. T = 120 °C) δ 1,42 (br s, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,75 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,4,3 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz,
1H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (t. 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,42 (br s, 2H) ppm. MS (ESf) m/z 641,2 [M+Hf.
Syntéza sloučeniny 3,50
(R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifluormethoxyfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl)-3H-8-azachinazolin-4-on (5). Sloučenina 3.50 byla připravena způsobem popsaným v obr. 13, s tím rozdílem, že byl použit 4-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin namísto pfenetidinu. 1H NMR (DMSO-d6, T = 120 °C) δ 1,42 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,77 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 4,89 (m, 2H), 5,25 (m, 1H),
7,18 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,50 (m, 3H), 9,01 (m, 1H) ppm. MS (ESf) m/z 658,2 [M+Hf.
• ·
3-50 3.51 (R)-2-((N-3-Pikolyl)-N-(4-trifluormethoxyfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(4-(2,2,2-trifluormethoxy)fenyl)-3H-5,6,7,810 -tetrahydro-8-azachinazolin-4-on (3.51). K roztoku sloučeniny 3.50 (10 mg, 15 mol, 1,0 ekv.) v 1,0 ml MeOH, bylo přidáno 10% Pd na aktivním uhlí (2 mg, 1,9 pmol, 0,13 ekv.). Pomocí balonu byl zaváděn vodík. Směs byla důkladně míchána 16 h při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna 5 ml dichlormethanu a zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. Filtrát byl odpařen ve vakuu za získání surové sloučeniny 6, která byla čištěna chromatografií na silikagelu za získání 7,3 mg sloučeniny 3.51 jako bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, T = 120 °C) δ 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,70 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (m,
1H), 6,43 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,16 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,51 (d,
1H), 8,41 (m, 2H) ppm. MS (ESI+) m/z 662,2 [M+Hf.
Syntéza sloučeniny 3.52
o • · • · φ · ·· ·· φφ φφ
J * ί · φ φ φ · · · • . ;··· ·· · .* , Λ. · · · ··· · · · .
..»,· ·..··,.·
Λ/-{1 -[3-(4-Kyanofenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazoíin-2-yl]ethyl}-2-(3-f!uor-4-trifluormethylfenyl)-/V-pyridin-3-ylmethylacetamid
3.52
Sloučenina 3.52, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 5 8,37 - 8,41 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,89 (m,
1H), 7,79 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,53 - 7,61 (m, 4H), 7,09 7,23 (m, 3H), 5,23 (m, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 3,65 - 3,70 (m, 1H),
2,96 - 3,22 (m, 1H), 1,40 (m, 3H). MS (ESi+) 586,2 (MH+).
io Syntéza sloučeniny 3.53
M-(-|-{4-Oxo-3-[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl]-3,4-dihydrochinazolin-2-yl}ethyl)-/\/-pyridin-3-ylmethyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid
3.53
Sloučenina 3.53, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 8,35 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 8H), 6,94 - 7,00 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,36-4,41 (m, 4H), 3,44 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,39 (m, 3H). MS (ESI+) 695,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.54
/V-(3-Kyanobenzyl)-W-( 1 -[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yi]ethyl}-2-(3-fluor-4-trifluormethylferiyl)acetamid
3.54
Sloučenina 3.54, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) io 8,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,40 - 7,71 (m, 9H), 7,10 (m, 4H), 5,25 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,61 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+)
629,2 (MH+).
/V-(3,4-Dimethoxybenzyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-2-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.55
Sloučenina 3.55, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,54 7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 5H), 6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,28 (m, 1H), 4,61 - 4,63 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,70 • · 4 4 4 4 · * A r- ? · · · 4 4 • ··4Iítl4 *«♦* ..· .
(s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,43 (m, 3 H), 1,36 (q, 3H, J = 7,0). MS (ESI+) 664,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.56
/V-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-o']pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-W-pyridin-3-ylmethylacetamid
3.56
Sloučenina 3.56, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 9,06 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,35 - 8,37 (m, 2H), 7,90 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,07 7,19 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,60 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESP) 606,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.57
2-(3-Fluor-4-trifluormethylfenyl)-/\/-{1-[3-(4-rriethoxymethylfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-N-pyridin-3-ylmethylacetamid 3.57 • 4 ·♦·«
Sloučenina 3.57, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C)
8,36 (m, 2H), 8,10 (s, 1H, J = 8,1 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,47 - 7,61 (m, 6H), 7,07 - 7,19 (m, 4H), 5,23 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 1,43 s (m, 3H). MS (ESP) 605,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.58 •4 99 ► 9 9 ·
ÉÁfc 99 99
9 9 9 ♦ · 9 9 • · 999 •9 · ·· ·· • · 9
9 9 ••9 · • 9 · ·
99
/V-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-(5-methylpyridin-3-ylmethyl)acetamid
3.58
Sloučenina 3.58, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C)
8,20 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 t, 1H, J =7,2 Hz), 7,38 - 7,40 (m, 3H), 7,29 - 7,34 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 3H), 5,27 (m, 1H), 4,68 - 4,71 (m,
2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,44 - 1,47 (m, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESP) 619,2 (MH+).
F
O ,··. .··. .·· ·· .......
• · « 9 9 9 :: .· ·* λ a*? *: : ··· · · ♦ ·
W-(4-Diethy lam inomethy lbenzy Ι)-Λ/-{1 -[3-(4-ethoxyfeny l)-4-oxo-3,4-d ihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetamid
3.59
Sloučenina 3.59, bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 5 8,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 4H), 7,04 - 7,09 (m, 7H), 5,28 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,09 q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,49 - 3,58 (m, 3H), 2,90 (m, 1H),
2,46 - 2,51 (m, 4H), 1,43 (m, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 0,96 (t, 6H,
J = 7,0 Hz). MS (ESP) 688,5 (MH+).
o
Syntéza sloučeniny 3.60
A/-{l-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-/V-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid
3.60
Sloučenina 3.60 byla připravena jak je popsáno ve schématu 11 níže. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, T = 120 °C) 9,00 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 5H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,40 - 3,50 (m, 7H), 2,90 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 6H), 1,46 (m, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESP) 626,4 (MH+).
y\/-{ 1 -[4-(4-Ethoxyfeny I )-5-oxo-1 -feny I-4,5-d ihy d ro-1 /-/-[ 1,2,4]triazo l-3-y l]ethy l}-/V-pyridin-3-ylmethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
3.61 ·· ·*··
4 • 4 • 4 44 ► · 4 ' ίλ líw
Sloučenina 3.61 byla připravena podle obecného schématu syntézy triazolinonů (obr. 9) za získání bezbarvé pevné látky. 1H NMR (d6-DMSO; T = 120 °C) δ 8,57 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 s Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
7,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,73 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 6,8
Hz, 3H) ppm. MS (ESP) 602,2 (MH+).
10
Syntéza sloučeniny 3.62
(R)-/V-{1-[3-(4-Kyanofenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-cí]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-/V-pyridin-3-ylmethylacetamid
3.62
Sloučenina 3.62 byla připravena podle schématu syntézy pro 8azachinazolinony (obr. 13) za získání nažloutlé pevné látky. H NMR (dg-DMSO; T = 120 °C) 9,02 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,50 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,94 (br s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,60 (dd, J1 = 25 4,4 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,50 '(br s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, £ = J2 = 8,8 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J =
16,4 Hz, 1H), 3,39 (br s, 1H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm. MS (ESP) 587,3 (MH+).
·· ·t·*
N-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-flúor-3-trifluormethylfenyl)-W-(1H-indol-3-ylmethyl)acetamid
3.63
Sloučenina 3.63 byla připravena podle schématu syntézy pro 8azachinazolinony (obr. 13) za získání bezbarvé pevné látky. 1H NMR (d6-DMSO; T = 120 °C) δ 9,01 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, Jj = 1,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, / = 4,8 Hz, J2 = 8,0 Hz,
1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,44 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 - 7,12 (m, 5H), 6,87 (dd, Ji = J2 = 4,0 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,98 (br m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8, 3H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 666,2 (MNa+).
Syntéza sloučeniny 3.64
F .··..·% .♦·,.·«. .······ • · ·*·« »« « ·* 1£f7 * * * ··· * · . · (R)-N-{/\-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl)-2-(4-f luor-3-trifluormethy Ifeny l)-/V-[2-(4-methylpiperazin-1 -y l)ethyl]acetamid
3.64
Sloučenina 3.64 byla připravena podle schématu syntézy pro 85 azachinazolinony (obr. 13) za získání žluté sklovité pevné látky. 1H NMR (de-DMSO; T = 120 °C) δ 9,02 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, Jt = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, = 4,4 Hz, J2 =
7,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,52 (m, 3H), 7,32 (dd, / = = 10,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 - 7,04 (m, 2H), 5,14 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,09 w (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,48 - 3,72 (br m, 3H), 3,02 - 3,17 (br m, 4H), 2,77 - 2,98 (br m, SH), 2,67 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 6,8
Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 641,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.65
(F?)-/\/-{1-[3-(4-Ethoxyfenyi)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-/\/-thiofen-2-ylmethylacetamid
3.65
Sloučenina 3.65 byla připravena podle schématu syntézy 8azachinazolinonů (obr. 13) za získání bezbarvé pevné látky. 1H NMR (d6-DMSO; T = 120 °C) δ 9,03 (d, J = 2,8, 1H), 8,50 (dd, J, = 1,6 Hz,
J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, Ji = 4,8 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 1H), 7,09 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 - 6,92 (m, 3H), 5,26 (br s, 1H), 4,83 (br s, 2H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (br s, 1H), 2,98 (br ··
J · · · * · * * · · · · « · ··· · · · < ·> « fr· »9 »· frfr fr · · « • « • · •fr frfrfrfr s, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 611,2 (MH+), 633,2 (MNa+).
Syntéza sloučeniny 3.66
(R)-/V-[2-(řerc-Butylmethylamino)ethyl]-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-<d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetamid
3.66
Sloučenina 3.66 byla připravena podle schématu syntézy 8azachinazolinonů (obr. 13) za získání žluté sklovité látky. 1H NMR (d615 DMSO; T = 120 °C) δ 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,90 (dd, Ji = 4,4 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 3H), 7,37 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, / = J2 = 9,2 Hz, 1H), 7,04 - 7,18 (m, 2H), 5,10 (br s, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 - 4,06 (m, 1H), 3,62 3,84 (m, 1H), 3,40 - 3,60 (m, 1H), 2,96 - 3,14 (m, 1H), 2,74 (s, 3H),
1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 628,4 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3,67
- 159.:.
(R)-N-{ 1 -[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-d ihyd ropy rido[2,3-d]pyrim id i n-2-yl]ethy l}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfeny 1)-/7-(1-methy !-W-pyrazol-4-y i methyl) acetamid
3.67
Sloučenina 3.67 byla připravena podle schématu syntézy 85 azachinazolinonů (obr. 13) za získání bezbarvé pevné látky. 1H NMR (de-DMSO; T = 120 °C) δ 9,04 (dd, = 1,6 Hz, J2= 4,4 Hz, 1H), 8,50 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, Jt = 4,4 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,36 - 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, Ji = J2 =
10,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = io 6,8 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J =
15,6 Hz, 1H),* 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (br s, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESl·) 609,3 (MH+), 631,2 (MNa+).
Syntéza sloučeniny 3.68
(R)-/\/-(4-Dimethy lamí nobenzy l)-/V-{ 1 -[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-d ihyd ropy rido[2,3-c/]pyrimidin-2-yi]ethyl}-2-(4-fiuor-3-trifluormethylfenyl)acetamid
3.68 ' r
Sloučenina 3.68 byla připravena podle schématu syntézy 8azachínazolinonů (obr. 13) za získání žluté sklovité látky. 1H NMR (d6DMSO; T = 120 °C) δ 9,00 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 44,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, Ji = 4,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 3H), 7,28 (dd, Ji = J2 = 10,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, Ji • · • · = J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,27 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,90 (br s, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 670,3 (MNa+).
Syntéza sloučeniny 3.69
(R)-/V-(2-Cyklopropylpyrimidin-5-y!methyl)-A/-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,415 -dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetamid
3.69
Sloučenina 3.69 byla připravena podle schématu syntézy 8-j azachinazolinonů (obr. 13) za získání bezbarvé pevné látky. H NMR (d6-DMSO; T = 120 °C) δ 9,01 (dd, / = 2,0 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H), 8,47 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,58 (dd, / = 4,4 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 7H), 5,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,68 (br s, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,11 (tt, Ji = J2 = 4,4 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 - 1,00 (m, 4H) ppm. MS (ESI+) 645,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.70 • ·
- 161······.·
(F)-/V-(1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrapyrido[2,3-al]pyrimidin-2-yl]ethyl)-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-N-(6-pyrrolidin-1-y!-pyridin-3-ylmethyl)acetamid
3.70
Sloučenina 3.70 byla připravena podle schématu syntézy διό azachinazolinonů (obr. 13) za získání bezbarvé pevné látky. 1H NMR (d6-DMSO; T = 120 °C) δ 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, =
6,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, Ji = J2 = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, Ji = J2 = 10,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 6,4
Hz, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,30 (br s, 1H), 2,88 (br s, 4H), 1,91 - 1,94 (m, 4H), 1,44 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 674,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 3.71
(-)-(R)-/V-(6-Dimethylaminopyridin-3-ylmethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-2-(4-fluor-3-trifiuormethylfenyl)acetamid
3.71
Sloučenina 3.71 byla připravena jako sloučenina 3.16a, přičemž pyridylový postranní řetězec byl připraven z 2,5-dibrompyridinu. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, 120 °C) δ 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,56 (dd, 1H, Ji = J2 = 8,0 Hz), 7,38 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,18 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,23 (široký s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,12 (q, 1H, J = 8,0 Hz) 4,09 (q, 2H, J =7,5 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,95 (s, 6H), 1,44 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 1,28 (s, 1H) ppm. MS (ESP): očekáváno w 648,26 (MH+), nalezeno 648,3.
Syntéza sloučeniny 3.72
(-)-N-(( 1R)-1 -[3-(4 - Ethoxyfeny l)-4-oxo-3,4-d i hyd roch in azo I i n-2-y l]ethyl)-2-(4-fluor-320 -trifluormethylfenyl)-N-[ (2S)-2-(1-isopropyl-3-propylureido)propyl]acetamid
3.72
Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, 120 °C) δ 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (dd, 1Ή, Ji = J2 = 7,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,55 (dd, 1H, J1 = J2 = 7,Q Hz), 7,44 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,30 (dd,
1H, Ji = J2 = 9,6 Hz), 7,23 (d' 1H, J = 8,0 Hz), 7,05 (m, 2H), 5,66 (široký s, 1H), 5,19 (široký s, 1H), 4,08 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,77 (hept, 1H, J = 6,6 Hz), 3,66 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,01 (m, 2H),
2,94 (m, 1H), 1,49 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,43 (tq, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,17 (s, 1H), 1,09 (d, 3H, J • ·
163:.-.
= 6,8 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 5,2 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz) ppm. MS (ESI+): očekáváno 698,34 (MH+), nalezeno 698,3.
Syntéza sloučeniny 3.73
to (-)-(f?)-/V-{1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-/V-(6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)acetamid
3.73
Sloučenina 3.73 byla syntetizována obvyklým způsobem, přičemž pyridylový fragment pocházel z 2,6-dibrompyridinu. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, 120 °C) δ 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J1 = J2 = 7,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (dd, 1H, Ji = J2 = 7,6 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, / = J2 = 7,6 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,24 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 5,91 (široký s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (q, 2H, J = 16,4 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 6,8 Hz),
3,80 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
MS (ESI+): očekáváno 634,25 (MH+), nalezeno 634,2.
Syntéza sloučeniny 3.74
• * • ·· ·
164·*·· ·♦·· (+)-(S)-A/-(1-[3-(4-Ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihyd ropy rido[2,3-c/jpyrimidin-2-yl]ethyl}-/\/-pyridin-3-yl-methyl-2-(4-triflucrmethoxyfenyl)acetamid
3.74
Sloučenina 3.74 byla připravena jak je ukázáno na obr. 13, přičemž se vycházelo z derivátu L-alaninu namísto D-Ala. Bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, 120 °C) δ 9,02 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,46 (dd, 1H, Ji = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz), 8,35 (s. 2H), 7,57 (dd, 1H, £ = 8,0 Hz, j2 = 4,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz). 7,43 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,14 w (široký m, 8H)„ 5,29 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,76 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,46 (široký s, 1H), 2,91 (s, 4H), 1,42 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (ESI+): očekáváno 604,22 (MH+), nalezeno
604,3.
Příklad 4
Syntéza sloučeniny 4.01
Syntéza sloučeniny 4.01 ve čtyřech krocích z komerčně dostupných výchozích materiálů poskytla jiný příklad syntézy 3H-chinazolin-4-onu v racemické formě. Schéma 12 přehledně ukazuje způsob syntézy, pro který platí následující podrobnosti experimentu.
Schéma 12
XXII ·* ·· » * ♦ ί 1 · 4 I
4··
165.:...:..
4.01XXIV
a. ΚΙ, K2CO3, DMF; b. kyselina 4-fenylfenyloctová, EDC, HOBT, NMM, CH2CI2; c. CF3COOH, EtsSiH, CH2CI2; d. kyselina anthranilová, P(OPh)3, pyridin; e. 6-aminobenzothiazol (R)-t-Butyl-2-(N-2-ethoxyethyl)aminopropionát (XXII).
K roztoku hydrochloridu t-butylesteru D-alaninu (3,15 g, 17,3 mmoí, 1,0 ekv.) a 2-bromethylethyletheru (2,79 g, 18,2 mmol, 1,05 ekv.) ve 14 ml DMF byl přidán Kl (1,44 g, 8,7 mmol, 0,50 ekv.), potom K2CO3 (2,40 g, 17,3 mmol, 1,0 ekv.). Po míchání při 55 °C 16 h byla reakční směs vlita do směsi 70 ml vody a 10 ml 10% Na2CO3. Získaná směs byla extrahována třikrát 50 ml EtOAc. Organická vrstva byla promyta 50 ml roztoku soli, sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována ve vakuu za získání žlutého oleje, který by! převeden přes krátkou kolonu silikagelu, eluovanou EtOAc. Eluent byl zakoncentrován ve vakuu za získání 3,13 g surové sloučeniny XXII jako hnědého oleje, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3) δ 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (br, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,23 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,56 (m, 4H) ppm. MS (ESI+) m/z 218,1 [M+H]+.
r r (R)-t-Butyl-2-(N-2-ethoxyethyl)-(N-4-fenylfenylacetyl)aminopropionát (XXIII). K roztoku surové sloučeniny XXII (5,0 g, 23 mmol, 1,0 ekv.) a kyseliny 4-fenylfenyloctové (4,88 g, 23 mmol, 1,0 ekv.) ve 40 ml dichlormethanu byl přidán EDC (5,51 g, 29 mmol, 1,25 ekv.),
HOBT (3,89 g, 29 mmol, 1,25 ekv.) a N-methylmorfolin (2,79 g, mmol, 1,2 ekv.) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 h. Reakční směs byla vlita do 30 ml 5% vodného
H3PO4 a extrahována dvakrát 20 ml of EtOAc. Spojený extrakt EtOAc byl dvakrát promyt 20 ml 10% vodného NaHCO3, a jednou 30 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého oleje, který byl čištěn chromatografií na silikagelu, za získání 5,05 g sloučeniny XXIII jako světležlutého oleje. 1H NMR (CDCb) δ 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (br, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,23 (q, J = 7,2
Hz, 1H), 3,4Q - 3,56 (m, 4H) ppm. MS (ESI+) m/z 218,1 [M+Hf.
Kyselina (R)-2-(N-2-ethoxyethyl)-(N-4-fenylfenylacetyl)-aminopropionová (XXIV). K roztoku sloučeniny XXIII (5,05 g, 12,3 mmol, 1,0 ekv.) ve 25 ml dichlormethanu byly přidány triethylsilan (3,57 g, 30,7 mmol, 2,5 ekv.) a kyselina trifluorctová (18 g, 160 mmol, ekv.) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku, který byl rozpuštěn v 60 ml EtOAc a promyt jednou 50 ml 0,5 M vodného ΚΗ2ΡΟ4, potom 40 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého oleje, který byl čištěn chromatografií na silikagelu, za získání 3,69 g sloučeniny XXIV jako bezbarvého oleje, který stáním při laboratorní teplotě ztuhl do krémově zbarvené pevné látky. Při teplotě laboratoře produkt existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, v molárním poměru přibližně 4,4 : 1 v DMSO. Pro majoritní rotamer bylo zjištěno 1H NMR (DMSO-de) δ 1,12 (t, = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H
3,40 - 3,60 (m, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 2H) ppm. Pro minoritní rotamer bylo zjištěno 1H NMR (DMSO-ds) δ 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI') m/z 354,2 [M-H]'.
167.:......
♦ · ··· ·
2-((N-2-Ethoxyethyl)-N-(4-fenyIfenylacetyl)-1-aminoethyl)-3-(6-benzothiazoIyl)-3H-chinazolin-4-on (4.01). K roztoku kyseliny anthranilové (69 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekv.) a sloučeniny XXIV (178 mg,
0,50 mmol, 1,0 ekv.) v 1,0 ml bezvodého pyridinu bylo přidáno 127 pl trifenylfosfitu (155 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekv.) při teplotě laboratoře. Získaný žlutý roztok byl míchán pod zpětným chladičem 2 h. Stříkačkou byl přidán 6-aminobenzothiazol (75 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekv.). Reakční směs byla míchána další 3 h při 100 °C, ochlazena io na teplotu laboratoře a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku. Tento zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml etheru. Směs byla postupně promyta dvakrát 5 ml 5% vodné kyseliny fosforečné, dvakrát 5 ml 1M NaOH, jednou 5 ml fosfátového pufru pH 7 (0,5 Μ KH2PO4 a 0,5 M K2HPO4), a jednou 10 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a odpařena ve vakuu za získání hnědého zbytku, který byl čištěn přeparativní TLC za získání 19 mg sloučeniny 4.01 jako světležluté pevné látky. Při teplotě laboratoře tato sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů, a diastereomerů, v molárním poměru přibližně 0,33 : 0,30 : 1 v DMSO. 1H NMR (DMSO-dg, T =
25 °C) δ 4,92 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), & 5,27 (q, J = 6,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z 589,3 [M+Hf.
Syntéza sloučeniny 4.03
O • ·· ·
Λ/-[1 -(3-Benzo[1,3]d ioxol-5-y l-4-oxo-3,4-dihyd roch i nazoiin-2-yl)ethy l]-2bifenyl-4-yl-N--(2-methoxyethyi)acetamid 4.03
Sloučenina 4.03 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 4.01. Žlutá pevná látka, směs cis/trans amidových rotamerů (1,5/1), 5 zjištěná 1H NMR (CDCI3) 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,0
Hz). MS (ESI+) 577,3 (MH+).
Příklad 5
Syntéza sloučeniny 5.01 io Syntéza bifenylové sloučeniny 5.01 byla provedena čtyřstupňovou reakcí s použitím Suzukiho reakce 1-ethyl-2-jodbenzenu a kyseliny 4-ethoxyfenylboronové za vytvoření bifenylové jednotky. Zbývající transformace slouží pro zavedení aminoaikylových a acetylových skupin.
Schéma 13
[1-(4’-Ethoxybifenyl-2-yl)-ethyl]-(2-''
-ethoxyethyl)-amin
5.01 /V-[1-(4’-Ethoxybifenyl-2-yl)ethyl]-/V-(2-ethoxyethyl)-2-(4-triflurmethylfenyl)acetamid (a) kyselina 4-ethoxyfenylboronová, kat. Pd(PPh3)4, toluen-2M Na2CO3 vod., 100 °C;
(b) NBS, kat. AIBN, hv, CCI4> reflux; (c) 2-ethoxy-1-aminoethan, ethanol, reflux;
(d) kyselina 4'-(trifluormethyl)fenyloctová, EDC, kat. HOBT, CH2CI2, lab. teplota
- 169··*· ··»♦
·· ΦΦΦ·
toluen: vod, 2M Na2CO3 (1 : 1), 100 °C
-ethyl-2-jodbenzen
4’-ethoxy-2-ethylbífenyl
4’-Ethoxy-2-ethylbifenyl. Odplyněná (3 x cyklus zmražení/tání) směs 1,00 ml 1-ethyl-2-jodbenzenu (6,97 mmol, 1,00 ekv.), 3,47 g io kyseliny 4-ethoxyfenylboronové (20,9 mmol, 3,00 ekv.) a 402 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,349 mmol, 0,0501 ekv.) byla rozpuštěna v 8,0 ml toluenu a 8,0 ml vodného roztoku 2M uhličitanu sodného a dvojfázová směs byla zahřívána na 100 °C (vnější teplota, olejová lázeň). Po 16 h byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře a organická fáze byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována 50% ethylacetátem v hexanu (2 x 25 ml) a spojené organické oddělené podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žlutého oleje. Surový materiál byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 20 cm) s elucí 5% ethylacetátem v hexanu. Frakce obsahující produkt při Rf = 0,68, 10% ethylacetát v hexanu, byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 1,54 g produktu, včetně nečistot, jako bezbarvého oleje; přibližně 1,23 g čistého produktu. Nečistoty v množství přibližně 20 %, identifikované jako homovazebný produkt 4,4'-diethoxybifenyI a kvantifikovaný relativním poměrem integrovaných signálů rezonance H NMR, byl převeden společně s produktem do dalšího kroku. 1H NMR (CDCi3) δ 1,15 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,49 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,65 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 - 7,28 (m,
2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,31 - 7,34 (m, 2H) ppm.
- 179 ·-·· ···· • · · *· «
NBS, kat. AIBN Br
CCI4, refíux, hv
4’-ethoxy-2-ethylbifenyl 2-(1-bromethyl)-4’-ethoxybifenyl
2-(1-Bromethyl)-4’-ethoxybifenyl z 4’-ethoxy-2-ethylbifenylu.
Směs 673 mg 4’-ethoxy-2-ethylbifenylu (2,98 mmol, 1,00 ekv.), 556 mg io N-bromsukcinimidu (3,13 mmol, 1,05 ekv.) a 49 mg 2,2’azobisisobutyronitrilu (0,30 mmol, 0,10 ekv.) rozpuštěná v 15 ml chloridu uhličitého byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v přítomnosti záření výbojky s vysokou intenzitou po dobu 1,5 h.
Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a získaná sraženina byla odstraněna filtrací. Zakoncentrovaný filtrát byl čištěn iteračním rozetřením s chladným hexanem (3 x 50 ml) za poskytnutí 890 mg produktu jako bezbarvého oleje. Nečistota 4,4’-diethoxybifenyl v množství přibližně 20 % zjištěném relativním poměrem integrovaných signálů rezonance 1H NMR, byla převedena do dalšího kroku společně s produktem. 1H NMR (CDCI3) δ 1,48 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,99 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,33 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 - 7,34 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H, Ji = J2 = 7,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
tr
E1OH, reflux
• 9 ·♦ ·
-17$-..:..
·· 999 ·
2-(1-bromethyl)-4'-ethoxybifenyl [1-(4’-Ethoxybifenyl-2-yl)-ethyl]-(2-ethoxyethyl)amin [1-(4’-Ethoxybifenyl-2-yl)-ethyl]-(2-ethoxyethyl)amin z 2-(1-bromethyl)-4’-ethoxybifenylu. Směs 135 mg 2-(1-bromethyl)-4’5 -ethoxybifenylu (0,442 mmol, 1,00 ekv.) a 115 pl 2-ethoxy-1-aminoethanu (1,10 mmol, 2,50 ekv.) rozpuštěná ve 3,0 ml ethanolu byla vařena pod zpětným chladičem 20 h a potom zakoncentrována ve vakuu pro odstranění rozpouštědla. Zakoncentrovaný reakční produkt byl ihned adsorbován na kolonu silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x io délka 12 cm) a eluován 3% methanolem v chloroformu. Frakce obsahující prbdukt při Rf = 0,30, 10% methanol v chloroformu, byly spojeny a zakoncentrovány, za poskytnutí 13,5 mg čistého produktu jako žlutého oleje. 1H NMR (CDCÍ3) δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,47 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,37 is 3,50 (m, 2H), 4,01 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H, J1 = J2 = 7,6 Hz), 7,39 (dd, 1H, Ji = J2 = 7,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz) ppm. MS (ESI, pozitivní mod) 314,1[MH]+.
N-[1-(4'-ethoxybifenyl-2-yl)-ethylj-N-(2
-ethoxyethyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid [1 -(4’-ethoxybífenyl-2-yl)-ethyl]-(2-ethoxyethyl)amin
Směs 13,5 mg [1 -(4'-ethoxybifenyl-2-yl)ethyl]-(2-ethoxyethyl)-aminu (43,1 pmol, 1,00 ekv.), 10,5 mg kyseliny 4’-(trifluormethyl)-fenyloctové (51,7 mol, 1,20 ekv.), 9,9 mg EDC (51,7 pmol, 1,20 ekv.), * * · ·
- 172 «-···!·« ·
a 1,0 mg HOBT (7,4 pmol, 0,18 ekv.) rozpuštěná ve 2,0 ml dichlormethanu byla míchána při teplotě laboratoře 2 h. K reakčnímu roztoku bylo přidáno 5 ml vodného roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla zředěna vodou na
15 ml a extrahována dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické oddělené podíly byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání žlutého oleje. Surový produkt byl adsorbován na kolonu silikagelu (vnější průměr 3,5 cm x délka 10 cm) a eluován gradientem 17 % až 25 % ethylacetátu v hexanu. Frakce io obsahující produkt byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 12[8 mg čistého produktu jako bezbarvého oleje. 1H NMR (d6-DMSO; T = 140 °C) δ 1,04 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,44 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,00 - 3,06 (m, 1H), 3,17 - 3,36 (m, 6H), 3,49 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 5,43 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92 - 6,96 (m, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,34 (ddd, 1H, Ji = 1,2 Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 8,4 Hz), 7,39 (ddd, 1H, Ji = 2,0
Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 9,2 Hz), 7,53 - 7,59 (m, 3H) ppm. Při laboratorní teplotě sloučenina existuje jako směs cis/trans amidových rotamerů v poměru přibližně 2 : 1 zjištěná integrací charakteristických signálů 1H NMR (CDCI3; T = 25 °C) 5m ajorit n í 5,19 (q, 2,1H, J = 7,2 Hz) a Sminoritní 5,89 (q, 1,0H, J = 7,6 Hz) ppm. MS (ESI, pozitivní mod) 500,1 [MHf.
Příklad 6
Syntéza sloučeniny 6.01
6.01 ·· ··· ·
Směs sloučeniny 3.22 (13 mg) a octanu amonného (500 mg) v kyselině octové (2 ml) byla míchána při 80 °C 14 h a při 100 °C 10 h. Kyselina octová byla odpařena a zbytek byl vložen do EtOAc. Směs byla promyta hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (70% EtOAc v hexanu) za získání 10 mg sloučeniny 6.01. 1H NMR (CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,60 (s, 1 H), 6,53 (m, 1H), 4,90 (q, 1H), 3,76 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,27 (d, 3H). MS io (ESI+) 507,2 [MH]+.
2-(1-Bromethyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-3H- 3-(4-Methoxyfenyl)-2-[1-(2-uridec-yl-chinazolin-4-on -imidazol-1-yl)-ethyl]-3/7-chinazolin-4-on
6.02
Do směsi bromidu (0,557 mmol, 0,20 g) a K2CO3 (0,89 mmol,
0,123g) ve 3 ml DMF byl přidán 2-undecyl-1-/-/-imidazol (0,557 mmol,
0,124 g). Reakční směs byla zahřívána na 90 °C 10 h. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v CH2CI2, organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad NaSO4 a odstraněna ve vakuu za získání lepkavého oleje, který byl čištěn chromatografií za poskytnutí žluté pevné látky (Ο,ίθ g). 1H NMR (CDCI3) 0,89 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,25 (m, 16H), 1,60 (br m, 3H), 1,73 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,83 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,09 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 6,35 (m, 1H), 6,84 6,90 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,28 (dd, 1H, Ji = 1,1 Hz, J2 = 7,9 Hz). MS (ESI+) 501,2 (MH+).
*· ·♦ * · * « ** ··· ·
174* '·* · · » · · «φ ·« ’ · · ♦ • · · 1 · ·* · • · ·« ·· 1 · · I ·· ··
Analýza: (C31H40N4O2) vypočteno: C 74,22; H 8,05; N 11,19. Nalezeno: C 74,22; H 8,14; N 11,03.
Příprava sloučeniny 6.03
Syntéza sloučeniny 6.03 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCI3) δ 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,64 (m, 1H), 5,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 16,2
Hz, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 544,2 [MH]+.
Příprava sloučeniny 6.04
Syntéza sloučeniny 6.04 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,18 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,01 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,71 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,83 • · *« » · ···
175«· ·*»· (m, 2H), 2,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 572,3 [MH]+.
Příprava sloučeniny 6,05
io . 6.05
Syntéza sloučeniny 6.05 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCb) δ 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,18 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,01 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,81 is (m, 2H), 2,68 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz,
3H). MS (ESI+) 577,1 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 6.06 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCI3) δ 8,36 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,56 (m, 1H),
7,47 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), • 9 • 9
- 176«· ·:
** ·»» ·
9 9 • 9 9 » 1 * 9 9 9 1 · 9 ·* 99 * 9 9 4 ··
6,29 (m, 1H), 4,92 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,74 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 624,2 [MHf.
Příprava sloučeniny 6.07
Syntéza sloučeniny 6.07 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCb) δ 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,48 (m, 1H),
5,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,04 (q, 2H), 3,80 (d, J = 16,4
Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 1,47 (t, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,14 (t, 3H). MS (ESI+) 619,1 [MH]+.
Příprava sloučeniny 6.08
Syntéza sloučeniny 6.08 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCI3) δ 8,53 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,50 (m, 5H), ·· ► · » 9
848 • 8 • · • « • · • · »<
- 177 ·*» ·»«· *· ··« «
7,26 (m, 5Η), 7,07 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,03 (q, J = 6,8 Hz,' 1H), 4,11 (q, 2H), 3,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 622,1 [MHf.
Příprava sloučeniny 6.09
Syntéza sloučeniny 6.09 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCb) δ 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,58 (m, 1H),
6,50 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,21 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 617,2 [MHf.
Syntéza sloučeniny 6.10 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), • 4 •
• 44 • · ·· · tf 9 • · ·· ····
9
9 • 4 4
9 ··
4
7,19 (m, 2Η), 7,06 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,11 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 2,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 577,5 [MH]+.
Příprava sloučeniny 6.11
6.11
Syntéza sloučeniny 6.11 je ukázána na obr. 16. 1H NMR (CDCI3) δ 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (m, 2H),
7,19 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 5,03 (q, J = 6,8
Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI+) 549,5 [MH]+.
Příklad 7
2-[1-(2-Dimethylaminoethylamino)-ethyl]- (2-Dimethylaminoethyl)-{-[3-(4-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-3/-/-chinazolin-4-on fenyi)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyljamid kyseliny oktan-1 -sulfonové
7.01 ·· • · · • · · • · • · ··
9» • 9
-17 9·<· ··«· ·· ··· ·« ··
999· 9 · • 9 • 9 • · · • 9
Sloučenina 7.01. Κ roztoku aminu (1 mmol, 0,37 g) a diisopropylethylaminu (1,2 mmol, 0,16 g) v acetonitrilu (3 ml) a methylenchloridu (3 ml) byl přidán oktansulfonylchlorid (1,2 mmol, 0,26 g). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Byl přidán uhličitan sodný (15%) a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad NaSO4 a zakoncentrována ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl čištěn chromatografií na silikagelu (eluent: CHCb/MeOH = 10/1,5) za poskytnutí světležiutého sklovitého oleje (0,22 g). 1H NMR (CDCI3) 0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,17 - 1,25 (m,
10H), 1,46 (ď, 3H, J = 6,9 Hz), 1,70 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,45 (m,
2H), 2,73 - 2,90 (m, 2H), 3,62 - 3,78 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,88 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 7,04 - 7,14 (m, 3H), 7,31 - 7,34 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H, Ji =
1,3 Hz, J2 = 8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,77 (dd, 1H, Jd = 2,1 Hz,
J2 = 8 Hz), 8,27 (dd, 1H, Jt = 1,2 Hz, J2 = 8 Hz). MS (ESI+) 544,2 (MH+). Analýza: (C29H42N4O4S) vypočteno: C 64,18; H 7,80; N 10,32, S 5,91. Nalezeno: C 64,36; H 7,81; N 10,08; S 5,78.
Příklad 8
Sloučenina 8.01. Sloučenina 8.01 byla připravena s použitím podobných podmínek jako pro syntézu sloučeniny 4.01. Olej. Směs cis/trans amidových rotamerů (1/6), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,18 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,69 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+) 533,2 (MH+).
2-Amino-N-(4-ethoxyfenyl)benzamid (XX). Směs anhydridů kyseliny isotové (16,3 g, 100 mmol) a p-fenetidinu (13,7 g, 100 mmol) byla zahřívána při 120 °C 4 h. Reakční směs byla po ochlazení smísena s etherem. Získaná pevná látka byla oddělena odsátím za získání sloučeniny XX, 1H NMR (CD3OD) 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 6,78 (dd, 1H, Λ = 1,2 Hz, J2 = 8,2 Hz), 6,89 (m, 2H), 7,20 (dt, 1H, J1 = 1,4 Hz, J2 = 8,2 Hz), 7,47 • · (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, Ji = 1,4 Hz, J2 = 9,3 Hz). MS (ESI+) 257,3 (MH+).
Syntéza o-diamidu XXI. Ke směsi sloučeniny XX (7,68 g,
30 mmol) a N-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-D-alaninu (10,26 g, mmol) v CH2CI2 (150 ml) byly přidány EDAC (8,63 g, 45 mmol) a HOBt (1,38 g, 9 mmol). Po míchání při teplotě laboratoře přes noc byla získaná pevná látka zfiltrována a promyta ethyletherem za získání sloučeniny XXI (14,50 g). 1H NMR (CDCI3) 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz), io 1,48 (d, 3H, 'J = 7,2 Hz), 3,89 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,25 - 7,76 (m, 12H),
8,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 11,43 (s, 1H). MS (ESI+) 550,3 (MH+).
4-Oxochinazolin XXII. K roztoku diamidu XXI (7,27 g,
13,27 mmol) v CH2CI2, byly přidány PPh3 (17,40 g, 66,39 mmol), l2 (16,52 g, 65,02 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (17,12 g, 132,7 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta ethyletherem za získání sloučeniny XXII (4,83 g). 1H NMR (CDCI3) 1,43 (t, 3H, J =
7,0 Hz), 1,52 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 4,03 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,23 - 7,78 (m, 13H), 8,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz). MS (ESI+) 532,3 (MH+).
Sloučenina XXIII. Piperidin (15 ml) byl přidán k roztoku sloučeniny XXII (2,68 g, 5,05 mmol) v DMF (100 ml). Po míchání při teplotě laboratoře 1 h byla směs vlita do 150 ml vody, vodná vrstva byla extrahována CH2CI2, spojené organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl čištěn chromatografií za získání bílé pevné látky (0,80 g). 1H NMR (CDCI3)
1,30 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 6,3 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,10 (q,
- 182
2H, J = 6,6 Hz), 7,03 (dd, 2H, J; = 1,9 Hz, J2 = 7,0 Hz), 7,18 (m, 2H); 7,47 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESP) 310,1 (MH+).
Sloučenina XXIV. Ke směsi sloučeniny XXIII (0,06 g,
0,19 mmol) a bromacetamidu (0,032 g, 0,23 mmol) v DMF (3 ml) byl přidán K2CO3 (0,079 g, 0,57 mmol) a Nal (0,086 g, 0,57 mmol). Po míchání při laboratorní teplotě přes noc byl zbytek rozpuštěn v CH2CI2, organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad io NaSO4 a odstraněna ve vakuu za získání žluté pevné látky, která byla čištěna chromatografii za poskytnutí bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,46 9 br, 1H), 3,58 (br, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 5,68 (br, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 8 Hz). MS (ESP)
367,3 (MH+).
Syntéza sloučeniny 9.01
Sloučenina 9.01 byla připravena za použití obdobných podmínek jako pro syntézu sloučeniny 3.02, bílá pevná látka, směs cis/trans amidových rotamerů (1/5), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,85 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,35 (q, 1H, J = 7,3 Hz). MS (ESP) 561,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 9.02
• · · ·
2-Bifenyl-4-yl-A/-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/\/-[2(2,2,2-trifluorethoxy)ethyl]acetamid
9.02
Sloučenina 9.02 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 9.01, olej, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCb) 4,95 (m, 1H), 5,35 (m, 1H). MS (ESI+) 630,2 (MH+).
Syntéza sloučeniny 9,03
2-Bifenyl-4-yl-/V-{1 -[3-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/\/-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)ethyl]acetamid
9.03
Sloučenina 9.03 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 9.01. Žlutá pevná látka, teplota tání 167,9 °C, směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,85 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,26 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+) 604,2 (MH+). Analýza: (C34H29F4N3O3) vypočteno: C 67,65; H 4,84; N 6,96. Nalezeno: C 67,80; H 4,98; N 6,97.
r r
Syntéza sloučeniny 9.04
/V-{1-[3-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-/\/-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)ethyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)acetamid
9.04
Sloučenina 9.04 byla připravena na základě syntézy sloučeniny io 9.01. Bílá pevná látka, teplota tání 156,2 °C. 1H NMR (DMSO, T = 140 °C) 1,45 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,59 - 3,73 (m, 6H), 3,92 (m, 2H), 5,14 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 7,33 (m, 5H), 7,69 (m, 4H), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,86 (m 1H), 8,14 (dd, 1H, Ji = 1,2 Hz, / = 8,4 Hz), Při teplotě ή
laboratoře, směs cis/trans amidových rotamerů (1/2), zjištěná H NMR 15 (CDCb) 4,88 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 5,27 (q, 1H, J = 6,8 Hz). MS (ESI+)
604,2 (MH+). Analýza: (C29H24F7N3O3) vypočteno: C 58,49; H 4,06; N 7,06. Nalezeno: O 58,53; H 4,18; N 7,05.
Syntéza sloučeniny 9.05
/V-(2-Ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxO'3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(4-fluorfenyl)acetamid
9.05
Sloučenina 9.05 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 9.01. Žlutá pevná látka, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), Zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,35 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+) 518,3 (MH+). Analýza: (C3oH32FN304) vypočteno:
C 69,62; H 6,23; N 8,12. Nalezeno: C 69,40; H 6,26; N 7,98.
Syntéza sloučeniny 9.06
/V-(2-Ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}-2-(3-fluorfenyl)acetamíd
9.06
Sloučenina 9.06 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 9.01. Žlutá pevná látka, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,90 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,35 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESI+) 518,3 (MH+). Analýza: (C30H32FN3O4) vypočteno:
2o C 69,62; H 6,23; N 8,12. Nalezeno: C 69,33; H 6,20; N 8,06.
Syntéza sloučeniny 9.07
F • · • ·
2-(3,5-Difluorfenyl)-W-(2-ethoxyethyl)-/V-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}acetamid
9.07
Sloučenina 9.07 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 5 9.01. Žlutá pevná látka, směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCI3) 4,88 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,37 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESP) 536,3 (MH+). Analýza: (C3oH31F2N304) vypočteno:
C 67,28; H 5,83; N 7,85. Nalezeno: C 67,28; H 5,80; N 7,78.
io Syntéza sloučeniny 9,08
9.08
Sloučenina 9.08 byla připravena na základě syntézy sloučeniny 9.01. Žlutá pevná látka, teplota tání 157,9 °C. 1H NMR (DMSO, T = 140 °C) 0,95 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,31 - 3,59 (m, 8H), 4,08 (q, 2H, J =6,8 Hz), 5,17 (q, 1H, J =
6,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,24 - 7,56 (m, 7H), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (dt, 1H, Ji = 1,6 Hz, J2 = 7,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8 Hz). Při laboratorní teplotě směs cis/trans amidových rotamerů (1/1), zjištěná 1H NMR (CDCb) 4,92 (q, 1H, J = 7,0 ^z), 5,38 (q, 1H, J = 7,0 Hz). MS (ESP) 25 568,3 (MH+). Analýza: (C31H32F3N3O4) vypočteno: C 65,60; H 5,68; N
7,40. Nalezeno: C 65,38; H 5,61; N 7,34.
/V-(2-Ethoxyethyl)-/\/-{1-[3-(4-ethoxyfenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]ethyl}2,2—difluor-2-fenylacetamid
9.09
Sloučenina 9.09 byla připravena na základě syntézy sloučenin 9.01. Bezbarvý olej, 1H NMR (CDCI3) 1,04 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,46 (rr 6H), 3,30 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz( 5,15 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,42 - 7,54 (rr 8H), 7,75 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz) MS (ESP) 536,3 (MH+).
Příklad 10
Syntéza sloučeniny 10.01
10.01 ····
Směs sloučeniny XV (160 mg, 0,5 mmol) a 2-imidazolkarboxaldehydu (58 mg, 0,6 mmol) v methanolu (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 20 min. Potom byl přidán kyanoborohydrid sodný (38 mg, 0,6 mmol). Směs byla míchána při teplotě laboratoře
6 h. Reakční směs byla smísena s EtOAc a byla promyta hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli, sušena a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (5% methanol a 1% konc. NH4OH v 3 ; 7 EtOAc/DCM) za získání 120 mg sloučeniny XXV. 1H NMR (CDCI3) δ 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J io = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 3,94 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 14,8
Hz, 1H), 3,38 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
EDC (123 mg, 0,64 mmol) byl přidán ke směsi sloučeniny XXV (115 mg, 0,32 mmol), kyseliny 4-trifluormethylfenyloctové (65 mg,
0,32 mmol), HOBt (43 mg, 0,32 mmol) a NMM (0,07 ml, 0,64 mmol) v DMF (3 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 14 h. Reakční směs byla smísena s EtOAc a promyta hydrogenuhličitanem sodným a roztokem soli, sušena a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (5% methanol a 1% konc. NH4OH v 3 : 7
EtOAc/DCM) za získání 100 mg sloučeniny 10.01. MS (ESI+) 550,2 [MHf.
Syntéza sloučeniny 10.02
·· ····
Uhličitan draselný (97 mg, 0,7 mmol) byl přidán ke směsi sloučeniny 10.01 (38 mg, 0,07 mmol) a jodmethanu (0,044 ml, 0,7 mmol) v DMF (2 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře dva dny. DMF byl odpařen ve vysokém vakuu a zbytek byl vložen do 5 EtOAc. Směs byla promyta roztokem soli, sušena a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně (2% methanol a 0,5% konc. NH4OH v 3 : 7 EtOAc/DCM) za získání 15 mg sloučeniny 10.02. MS (ESI+) 564,2 [MHf.
Syntéza sloifčeniny 10.03
Sloučenina 10.03 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 10.01, popsané výše. MS (ESI*) 550,2 [MH]+.
Syntéza sloučeniny 10.04
Sloučenina 10.04 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 10.02, popsané výše. MS (ESI+) 564,2 [MH]+.
·· ····
Syntéza sloučeniny 10.05
Sloučenina 10.05 byla připravena postupem syntézy použitým pro sloučeninu 10.01, popsané výše. 1H NMR (dg-DMSO, T = 140 °C) δ 8,11 (d, J ='8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, ίο 1H), 7,60 - 7,40 (m, 6H), 7,38 - 7,15 (m, 5H), 5,33 (bs, 1H), 5,02 (dd, J = 11,4 Hz, 2H), 3,60 (bm, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Teplota tání 173 - 174 °C. MS (ESf) 567,2 [MH]+. Analýza: vypočteno pro C29H22F4N4O2S: C 61,48; H 3,91; N 9,89. Nalezeno C 61,36; H 4,08; N
9,75.
Syntéza sloučeniny 11.01 je ukázána na obr. 14. 1H NMR (d6DMSO, T = 120 °C) δ 8,8 - 7,0 (m, 17H), 6,35 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 1,40 (t, 3H). MS (EST) 619,1 [MHf.
• · • ••fr
11.02
Syntéza sloučeniny 11.02 je ukázána na obr. 17. 1H NMR (d6DMSO, T = Ϊ50 °C) δ 8,38 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,68 io (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40 - 7,00 (m, 6H), 5,25 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,78 (m, 2H),
1,37 (m, 6H). MS (ESI4) 605,3 [MH]+.
Příprava sloučeniny 11.03
Syntéza sloučeniny 11.03 je ukázána na obr. 18. 1H NMR (d6DMSO, T = 150 °C) δ 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 3H)' 7,33 - 7,15 (m, 5H), 5,30 (q, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,21 (bs, 1H), 1,46 (d, 3H), 1,37 (t, 3H). MS (EST) 607,2 [MH]+.
·· ··* ·
Syntéza sloučeniny 11.04 je ukázána na obr. 18. 1H NMR (deDMSO, T = 150 °C) δ 8,81 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,81 (m,>1H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,33 - 7,05 (m, 5H), io 5,28 (q, 1H), 4,75 (dd, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,19 (bs, 1H),
1,44 (d, 3H), 1,37 (t, 3H). MS (ESI+) 606,2 [MHf.
Připrava sloučeniny 11.05
Syntéza sloučeniny 11.05 je ukázána na obr. 11. 1H NMR (deDMSO, T = 150 °C) δ 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66 7,25 (m, 7H), 7,25 - 7,10 (m, 6H), 6,59 (d, 1H), 5,25 (q, 1H), 4,86 (dd, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,70 (d, 1 Hf 3,31 (bd, 1H), 1,41 (m, 6H). MS (EST) 605,2 [MHf.
Příprava sloučeniny 11.06 ··
·· ·4 * ·
11.06
Syntéza sloučeniny 11.06 je ukázána na obr. 3. 1H NMR (άθDMSO, T = 150 °C) δ 8,30 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 6,95 (m, 6H), 5,45 (q, 1H), 4,50 (dd, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,57 (d, 1H), io 3,05 (bd, 1H), 1,54 (d, 3H), 1,38 (t, 3H). MS (ESP) 587,3 [MHp.
Příprava sloučeniny 11.07
Syntéza sloučeniny 11.07 je ukázána na obr. 1. 1H NMR (CDCI3) 20 δ 8,30 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,60 (dd, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 1,85 (d, 1H), 1,45 (t, 3H),
1,17 (s, 9H). MS (ESP) 677,3 [tylH]+.
Příklad 12
Tento příklad ilustruje vazebný test na CXCR3, který může být použit pro vyhodnocení sloučenin podle předkládaného vynálezu.
«* ·· »···
Pokud není uvedeno jinak, všechna použitá reakční činidla jsou dostupná z komerčních zdrojů (např. Sigma).
Testované sloučeniny se zředí DMSO na koncentraci, která je čtyřicetkrát vyšší než zamýšlená konečná koncentrace při testu; 5 pl se převede do každé jamky 96-jamkové polypropylenové destičky s plochým dnem (např. od firmy Greiner, lne.). Při testech byly používány buňky exprimující CXCR3 získané od firmy ChemoCentryx pro vytvoření souboru údajů uvedených v tabulce na obr. 12. Buňky byly resuspendovány v testovacím pufru (25 mM Hepes, 80 mM NaCl, io 1 mM CaCb, 5 mM MgCI2, 0,2% bovinní sérový albumin, pH 7,1, uchovávaném při 4 °C) v množství 5 milionů buněk na ml; 100 μΙ této buněčné suspenze bylo potom převedeno do každé jamky 96-jamkové destičky s obsahem zředěných testovaných sloučenin. Chemokin značený 125l (získaný z komerčních zdrojů, např. Amersham, PE Life
Sciences) se zředí v testovacím pufru na koncentraci přibližně 60 pM; 100 μΙ tohoto roztoku chemokinu se převede do každé jamky 96jamkové destičky obsahující sloučeniny a suspenzi buněk. Destičky se uzavřou komerčně dostupnou fólií pro uzavírání destiček (např. od firmy E & K Scientific) a uloží se při 4 °C na 2 až 4 h za mírného třepání. Na konci inkubace se obsah testovacích destiček převede na filtrační destičky GF/B (Packard), které byly předem potaženy ponořením do roztoku s obsahem 0,3% poiyethyleniminu (Sigma) s použitím zařízení pro sklízení buněk (cell harvester, Packard) a dvakrát promyjí promývacím pufrem (25 mM Hepes, 500 mM NaCl,
1 mM CaCI2, 5 mM MgCI2, pH 7,1 uchovávaným při laboratorní teplotě). Filtrační destičky se na dně uzavřou pomocí uzávěrů destiček (Packard), do každé jamky'se přidá 50 μΙ scintilační kapaliny Microscint-20 (Packard) a vršek destiček se uzavře čirou plastickou hmotou (TopSeal A, Packard). Destičky se počítají na scintilačním čítači jako je Packard TopCount. Pro měření nespecifické vazby byly na každou 96-jamkovou destičku zařazeny 4 jamky obsahující neznačený „studený“ chemokin. Pro měření maximální vazby byly na ··· · · • ·
19ο
·* ···« • * • · každou 96-jamkovou destičku zařazeny čtyři jamky s obsahem 5 μΙ DMSO, 100 μΙ buněčné suspenze a 100 μΙ 125l-značeného roztoku chemokinu. Údaje byly analyzovány použitím komerčně dostupného softwaru (např. Excel fy Microsoft, Prism fy GraphPad Software lne.).
Další testy se mohou provádět pro identifikaci sloučenin, které modulují aktivitu chemokinového receptorů CXCR3, např. vazebné testy (viz např. Weng a další (1998), J. Biol. Chem. 273: 18288 18291, Campbell a další (1998), J. Cell Biol. 141: 1053 - 1059, Endres a další (1999), J. Exp. Med. 189: 1993 - 1998 a Ng a další (1999), J. Med. Chem..42: 4680 - 4694), testy vstupu vápníku (viz např. Wang a další (2000), Mol. Pharm. 57: 1190 - 1198 a Rabin a další (1999), J. Immunol. 162: 3840 - 3850) a testy chemotaxe (viz např. Albanesi a další (2000), J. Immunol. 165: 1395 - 1402 a Loetscher a další (1998), Eur. J. Immunol. 28: 3696 - 3705).
Všechny zveřejněné přihlášky a patenty citované v této specifikaci jsou zařazeny odkazem. I když byl vynález popsán v některých podrobnostech jako ilustrace a příklad pro účely lepšího porozumění vynálezu, odborníkům v oboru bude zřejmé, že na základě uvedených informací je možno provádět některé změny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od podstaty a rozsahu přiložených nároků.
Zastupuje

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I):
    I
    10 kde
    X je zvolená ze skupiny vazba, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(O)2- a -N=;
    Z je zvolená ze skupiny vazba, -N=, -0-, -S-, -N(R17)- a -C(R7)=, s podmínkou, že X a Z nejsou obě vazby;
    15 L je zvolená ze skupiny vazba, C(O)-(Ci-C8)alkylen, (Ci-C8)alkylen a (C2-C8)heteroalkylen;
    Q je zvolená ze skupiny vazba, (CrCsjalkylen, (C2-C8)heteroaíkylen, -C(0)-, -OC(O)-, -N(RS)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO- nebo -CH2SO2-;
    20 a popřípadě L a Q mohou být vzájemně spojeny za vytvoření 5nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy;
    ř
    R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl a heteroaryl, nebo jsou popřípadě spojeny
    25 za vytvoření 3- až 8-členného kruhu obsahujícího 0 až 2 heteroatomy jako vrcholy kruhu;
    -·Τ97·-·· ··· · • · a popřípadě skupiny R2 a L mohou být spojeny za vytvoření 5až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy;
    R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, (Ci-C8)alkoxy, amino, (Ci5 -C8)alkylamino, di(C1-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-Cg)heterocyklyl, (Ci-C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -CO2R11;
    R4 je zvolená ze skupiny (Ci-C20)alkyl, (C2-C20)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C6)heteroio alkyl, aryl(Ci-C6)alkyl a aryl(C2-C6)heteroalkyl;
    R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě R5 a R6 jsou spojeny za vytvoření 3- až 7-členného kruhu;
    R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C215 -C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    R9, R10 a R11 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(C-i-C8)alkyl a aryl (C2-C8)heteroalkyl;
    20 Y1 a Y2 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny -C(R12)=, -N=, -Ο-, -δα -N(R13)-;
    Y3 je zvolen ze skupiny N a C, kde atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu buď se skupinou Z nebo Y4; a
    Y4 je zvolen ze skupiny -N(R14)-, -C(R14)=, -N= nebo -N(R14)25 -C(R15)(R16)-, kde každá skupina R12 je nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě jestliže Y a Y2 jsou obě -C(R12)=, dvě skupiny R12 mohou být spojeny za
    30 vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6···· · · · · ·· • · ···· · · • · ·· ······ · • · · · · · ·
    -”Ť98‘-.......
    členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo popřípadě jestliže Y1 je -C(R12)= a X je -C(R5)= nebo -C(R5)(R6)-, R12 a R5 mohou být spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného
    5 kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R13 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl;
    R14 je zvolena ze skupinyíCvCgjalkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci10 C8)alkyl, aryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    R15 a R16 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C-i-C8)alkyl a (C2-C8)heteroalkyl; a
    R17 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, 15 heteroaryl, aryl, heteroaryl (Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl, nebo popřípadě jestliže Y2 je -C(R12)= nebo N(R13)-, R17 může být spojena s R12 nebo R13 za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl,
    20 heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    s podmínkou, že jestliže kruhový systém obsahující Y3 je chinazolinonový nebo chinolinonový kruhový systém, a R4-Q- je substituovaný nebo nesubstituovaný (C5-Ci5)alkyl, potom R -Lje jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)alkylen 25 nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)heteroalkylen navázaný na -NR’R”, kcle R’ a R” jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku a (Ci-C8)alkyl, nebo jsou popřípadě spojeny s atomem dusíku, na který je každá z těchto skupin navázána, za poskytnutí 5-, 6- nebo 7-členného kruhu.
    • · • ·
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y4 je -N(R14)-, kde R14 je zvolena ze skupiny obsahující aryl a heteroaryl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)-.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je -N=.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=, kde dvě skupiny R12 jsou spojeny za io vytvoření fúzovaného 6-členného arylového nebo heteroarylového kruhu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)-; Z je -N=; Y3 je C; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde dvě skupiny R12 jsou spojeny za vytvoření fúzovaného 6-členného substituovaného nebo nesubstituovaného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    20
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, kde Y4 je-N(R14)-.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 6, kde Y4 je -C(R14)-.
    r
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, kde Y4 je -N(R14)-.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 7, kde Y4 je -C(R14)-.
    • ♦ • · · ·
    -W-”
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde L je (C1-Cs)alkylen.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde Q je -C(O)-.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je zvolena ze skupiny obsahující (C5-Ci5)alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a bifenyl.
    io 15. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je zvolena ze skupiny obsahující (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)alkylamino, diíCvCejalkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterocyklyl, (C1-C8)acylamino, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -CO2R11.
  15. 15
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H a (Ci-C4)alkyl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde Y3 je C a atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu se skupinou Z.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -O(R5)(R6)-; Y4 je -N(R14)-, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je -N=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde X je -CH2-, a skupiny R12 jsou spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    * · ·· ··«··· • · · · · ·
    -20Γ-·......
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(R5)=; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je -N=; a Y1 a Y2 znamenají každá
    5 skupinu -C(R12)=.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R1 je H.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba; Y4 je -N(R14)-, kde io R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je -N=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde skupiny R12 jsou spojeny za
    15 vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného arylového nebo heteroarylového kruhu.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 22, kde R1 je H.
    20 25, Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(R5)=; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je -C(R7)=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=.
    r
  25. 25
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde R5 a R12 jsou spojeny za vytvoření 5- nebo 6-členného substituovaného nebo nesubstituovaného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    • ·
  27. 27. Sloučenina podle nároku 25, kde R1 je H.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba; Z je -N= nebo -N(R17)=; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo
    5 nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y1 je zvolena ze skupiny obsahující -0-, -S- a -N(R13)-; a Y2 je -C(R12)=.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde Y1 je -O- a Z je -N=.
    io 30. Sloučenina podle nároku 28, kde Y1 je -S- a Z je N=.
    31. Sloučenina podle nároku 28, kde Y1 je -N(R13)- a Z je -N=.
    32. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -SO2-; Y4 je -N(R14)=, kde
    15 R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y3 je C; Z je -N= nebo -C(R7)=; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=.
    33. Sloučenina podle nároku 32, kde R1 je H.
    34. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba; Z je -0-, -S- nebo -N(R17)-; Y1 je -N= nebo -N(R13)-; Y2 je -C(R12)=; a Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl.
    35. Sloučenina podle nároku 34, kde Y1 je -N= a Z je -0-.
    • 0 00 • < · 0* «
    0*· 00 0 •••000 0 · • · 0 0 0 · »0 00 00 00 •20*3·-*
    36. Sloučenina podle nároku 34, kde Y1 je -N= a Z je -S-.
    37. Sloučenina podle nároku 34, kde Zje -N(R17)
    5 38. Sloučenina podle nároku 34, kde R1 je H.
    39. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba; Y1 je -N(R13)- nebo =N-; Y2 je -C(R12)=; Y3 je C; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; a Z io je -N(R17)- nebo =N-, s podmínkou, že Y1 a Z nejsou obě skupina =N-.
    40. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba; Y1 a Y2 jsou každá nezávisle -C(R12)=; Y3 je C; Y4 je -C(R14)=, kde R14 je
    15 substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; a Z je -N(R17)-, O nebo S.
    41. Sloučenina podle nároku 40, kde dvě skupiny R12 jsou spojeny za vytvoření fúzovaného 5- nebo 6-členného substituovaného
    20 nebo nesubstituovaného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    42. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)-; Y1 je -N(R13)-; Y2 je -N=; Y3 je C; Y4 je -Ň(R14)-, kde R14 je substituovaný nebo
    25 nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; a Z je vazba.
    43. Sloučenina podle nároku 42, kde R1 je H.
    9 9
    9 9
    99 9999
    44. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)-; Z je -N(R17)-, kde R17 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y1 a Y2 znamenají každá nezávisle skupinu -C(R12)=; Y3 je C; a Y4 je -N=.
    45. Sloučenina podle nároku 44, kde R1 je H.
    46. Sloučenina podle nároku 1, kde X a Z jsou -N=, Y1 a Y2 jsou každá nezávisle -C(R12)=; Y3 je C; a Y4 je -C(R14)=, kde R14 je io substituovaná nebo nesubstituovaná arylová nebo heteroarylová skupina.
    47. Sloučenina podle nároku 46, kde R1 je H.
    15 48. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C(O)-; Y4 je -N(R14)-C(R5)(R6)-; kde R14 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl; Y1 a Y2 znamenají každá nezávisle skupinu -C(R12)=; Y3 je C; a Zje -N=.
    20 49. Sloučenina podle nároku 48, kde R1 je H.
    50. Sloučenina podle nároku 1, kde kruhový systém obsahující Y3, je zvolen ze skupiny chinolin, chinazolin, naftalen, chinolinon, chinazolinon, triazolinon, pyrimidin-4-on, benzimidazol, thiazol,
    25 imidazol, pyridin, pyrazin a benzodiazepin.
    51. Sloučenina podle nároku 1 vzorce (III):
    ·· ·· • * · ► · · t ♦«·· ·· 00 > · · « ·· 0000
    -205.:..
    r·—Q-NL“R3 IH
    5 kde
    A4 je C nebo N;
    X je -CO-, -CH2- nebo vazba;
    R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H a (Ci-C4)alkyl;
    R14 je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina zvolená ze o skupiny fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl a pyrimidinyl;
    Q je -CO-;
    L je (CrCs)alkylen;
    dolní index n je celé číslo od 0 do 4; a každá skupina Ra je nezávisle zvolena ze skupiny obsahující ,5 halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’,
    -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -N3i -CH(Ph)2l perfluor(Ci-C4)alkoxy a perfluor(C1-C4)alkyl, kde R’, R” a R”’ jo jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(Ci-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy-(C-i-C4)alkyl.
    r r
    25 52. Sloučenina podle nároku 51, kde X je-C(O)-.
    53. Sloučenina podle nároku 51, kde X je -CH2-.
    ·· ··
    9 9 9 9 9
    9 9··
    9 9 999 9 9
    9 9 9 9
    54. Sloučenina podle nároku 51, kde X je vazba.
    55. Sloučenina podle nároku 51, kde R4 je substituovaný nebo
    5 nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(C-i-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl.
    56. Sloučenina podle nároku 51, kde R14 je zvolena ze skupiny io obsahující substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl, substituovaný thiazolyl a substituovaný thienyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny obsahující kyano, halogen, (CrCgjalkoxy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy a ethylendioxy.
    57. Sloučenina podle nároku 51, kde R14 je substituovaný fenyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny kyano, halogen, (C-i-C8)alkoxy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy a ethylendioxy.
    58. Sloučenina podle nároku 51, kde R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl, a R14 je substituovaný fenyl, kde substituenty jsou
    25 zvoleny ze skupiny obsahující kyano, halogen, (C-i-Cs)alkoxy, (C-i-Cejalkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy a ethylendioxy.
    • · * ·
    9 9 9 zvolena ze skupiny ·· ·· » 9 9 9
    9 9
    9 9 ·· ·· • · 9 9 • · · 9 • · 99 · • 9 9
    99 99
    99 9 9
    Sloučenina podle nároku 51, kde R1 je methyl, ethyl a propyl, a R2 je atom vodíku
    60. Sloučenina podle nároku 52, kde R1 a R2 jsou každá methyl.
    61. Sloučenina podle nároku 51, kde R3 je zvolena ze skupiny obsahující (Ci-C8)alkoxy, amino, (C1-C8)alkylamino, di(C-i-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterocyklyl a heteroaryl.
    62. Sloučenina podle nároku 51, kde R3 je zvolena ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl.
    15 63. Sloučenina podle nároku 51, kde L je (Ci-C4)alkylen.
    64. Sloučenina podle nároku 51, kde X je -CO-; R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, methyl a ethyl; R14 je fenyl; L je methylen, ethylen nebo propylen, R3 je zvolena ze skupiny
    20 substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazoalyl; R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny obsahující halogen, halo(Ci-C4)alkyi, halo(C-i-C4)alkoxy, kyano, nitro, a fenyl; a každá skupina Ra je zvolena
    25 ze skupiny halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN,
    -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, perfluor(C1-C4)alkoxy a perfluor(Ci-C4)alkyl, kde R’, R” a R”’ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C1C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, • 4 44 • 4 * · • 4 ···
    -208
    4444 ·· 49
    4 4 4 4 • 4 4 · ·· 4 444 4 • 4 9
    44 94 nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(C1-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy-(Ci-C4)alkyl.
    65. Sloučenina podl nároku 51, kde uvedená sloučenina je zvolena 5 ze skupiny:
    15 66. Farmaceutický prostředek ž e obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku a sloučeninu vzorce (I):
    / I kde
    X je zvolená ze skupiny vazba, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)= -S(O)-, -S(O)2- a -N=;
    ·· ··· · ·· ·· ·· ·« * ·· · · » · · • · · · · ··· · · · · * · · · ····· ~*20δ*** ·· *· ·* ··
    Z je zvolená ze skupiny vazba, -N=, -0-, -S-, -N(R17)- a -C(R7)=, s podmínkou, že X a Z nejsou obě vazby;
    L je zvolená ze skupiny vazba, C(O)-(Ci-C8)alkylen, (Ci-C8)alkylen a (C2-C8)heteroalkylen;
    5 Q je zvolená ze skupiny vazba, (CrCsjalkylen, (C2-C8)heteroalkylen, -C(0)-, -0C(0)-, -N(R8)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO- nebo -CH2SO2-;
    a popřípadě L a Q mohou být vzájemně spojeny za vytvoření 5nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 io heteroatomy;
    R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryi a heteroaryl, nebo jsou popřípadě spojeny za vytvoření 3- až 8-členného kruhu obsahujícího 0 až 2 heteroatomy jako vrcholy kruhu;
    15 a popřípadě skupiny R2 a L mohou být spojeny za vytvoření 5až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy;
    R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, (CÁ-Csjalkoxy, amino, (Ci-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C320 -Cg)heterocyklyl, (Ci-C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -C02R11;
    R4 je zvolená ze skupiny (Ci-C20)alkyl, (C2-C20)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C6)heteroalkyl, aryl(Ci-C6)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl;
    25 R5 a R6 jsou nezávisle zvofeny ze skupiny H, (C1 -C8)alkyl, (C25 6
    -C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě R a R jsou spojeny za vytvoření 3- až 7-členného kruhu;
    R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    • · * · · · · · « « • 4 · φ • · · · 4«· · 4 4 · • · MM
    R9, R10 a R11 jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C1-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl (C2-C8)heteroalkyl;
    5 Y1 a Y2 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny -C(R12)=, -N=, -0-, -Sa-N(R13)-;
    Y3 je zvolen ze skupiny N a C, kde atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu bud’ se skupinou Z nebo Y4; a
    Y4 je zvolen ze skupiny -N(R14)-, -C(R14)=, -N= nebo -N(R14)10 -C(R13)(R16)-, kde
    1 9 každá skupina R je nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (Cí-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryi, nebo popřípadě jestliže Y1 a Y2 jsou obě -C(R12)=, dvě skupiny R12 mohou být spojeny za is vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo popřípadě jestliže Y1 je -C(R12)= a X je -C(R5)= nebo -C(R5)(R6)-, R12 a R5 mohou být spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného
    20 kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R13 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl;
    R14 je zvolena ze skupiny(Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci25 C8)alkyl, aryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl(Ci-C8)aikyl,
    F heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    R15 a R16 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl a (C2-C8)heteroalkyl; a
    R17 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, 30 heteroaryl, aryl, heteroaryl (Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C29« »9 »*·» • ·»»·*«♦» * · · · ···«·· 9 · * * 4· 499·· •-•2ΊΤ*-· ·· ·· ·· *·
    -Cs)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl, nebo popřípadě jestliže Y2 je -C(R12)= nebo N(R13)-, R17 může být spojena s R12 nebo R13 za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl,
    5 heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    s podmínkou, že jestliže kruhový systém obsahující Y3 je chinazolinonový nebo chinolinonový kruhový systém, a R4-Q- je substituovaný nebo nesubstituovaný (Cs-Cisjalkyl, potom R3-Lje jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)alkylen io nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)heteroaíkylen navázaný na -NR’R”, kde R’ a R” jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku a (C1-C8)alkyl, nebo jsou popřípadě spojeny s atomem dusíku, na který je každá z těchto
    15 skupin navázána, za poskytnutí 5-, 6- nebo 7-členného kruhu. 67. Farmaceutický vyznačující kde Y4 je -N(R14)heteroaryl. prostředek se tím, -, kde R14 je podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu, zvolena ze skupiny aryl a 20 68. Farmaceutický vyznačující kde X je -C(O)-. prostředek se tím, podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu, 25 69. Farmaceutický vyznačující kde Z je -N=. prostředek se tím, podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu, 30 70. Farmaceutický vyznačující prostředek se tím, podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu,
    A A
    A A A A
    AA AA • A A · ♦ A »··· ***2Ť2*·
    AAA
    A
    AA
    A A A
    A A A
    A A A »
    AA AA kde Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=, kde dvě skupiny R12 jsou spojeny za vytvoření fúzovaného 6-čienného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    5 71. Farmaceutický prostředek podle nároku 66, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde X je -C(O)-; Z je -N = ; Y3 je C; a Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=, kde dvě skupiny R12 jsou spojeny za vytvoření fúzovaného 6-členného substituovaného nebo
    10 nesubstituovaného arylového nebo heteroarylového kruhu. 15 72. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, kde L je (Ci-C8)alkylen. podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu, 73. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, kde Q je -C(O)-. podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu, 20 74. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, kde R4 je zvolena ze skupiny (C5nesubstituovaný fenyl a bifenyl. podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu, -Ci5)alkyl, substituovaný nebo 25 75. r Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, podle nároku 66, ž e obsahuje sloučeninu,
    kde R3 je zvolena ze skupiny (C-i-C8)alkoxy, (Ci-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterocyklyl, (Ci-C8)acylamino, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -CO2R11.
    76.
    76.
    77.
    77.
    io 78.
    ίο 78.
    79.
    79.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 66, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H a (C-j-C4)alkyl.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 66, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde Y3 je C a atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu se skupinou Z.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 66, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde kruhový systém obsahující Y3 je zvolen ze skupiny chinolin, chinazolin, naftalen, chinolinon, chinazolinon, triazolinon, pyrimidin-4-on, benzimidazol, thiazol, imidazol, pyridin, pyrazin a benzodiazepin.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 66, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce (III):
    kde je C nebo N;
    je -CO-, -CH2- nebo vazba;
    R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H a (CrC^alkyl;
    • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · • · · ·
    R14 je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina zvolená ze skupiny fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl a pyrimidinyl;
    Q je -CO-;
    L je (Ci-C8)alkylen;
    5 dolní index,n je celé číslo od 0 do 4; a každá skupina Ra je nezávisle zvolena ze skupiny obsahující halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, NH0 -C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -N3i -CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)alkoxy a perfluor(Ci-C4)alkyI, kde R’, R” a R”’ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(C 1 -C4)alkyl a (nesubsti-
    15 tuovaný aryl)oxy-(C· i-C4)alkyl. 80. Farmaceutický prostředek podle nároku 79 vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu kde X je -C(O)-. 20 81. Farmaceutický prostředek podle nároku 79 vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu kde X je -CH2-. 25 82. Farmaceutický prostředek podle nároku 79 vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu
    kde X je vazba.
    ····
    83. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny obsahující
    5 halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(C-i-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl.
    84. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, w kde R14 je zvolena ze skupiny obsahující substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl, substituovaný thiazolyl a substituovaný thienyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny kyano, halogen, (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy a ethylendioxy.
    85. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R1 je zvolena ze skupiny methyl, ethyl a propyl, a R2 je atom vodíku.
    86. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R1 a R2 znamenají každá skupinu methyl.
    25 87. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R3 je zvolena ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl.
    : : ......
    • ···· · · .
    • · · ··· » » . .
    ........
    • ·· ·· ·· ·« podle nároku 79, ž e obsahuje sloučeninu, podle nároku 79, ž e obsahuje sloučeninu,
    88. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, kde L je (Ci-C4)alkyíen.
    5 89. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, kde X je -C0-; R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny methyl a ethyl; R14 je zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; L je methylen, ethylen nebo propylen;
    io R3 je zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl; R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny halogen, halo(C1-C4)alkyl, halo(Ci-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl; a každá skupina Ra je is zvolena ze skupiny halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’,
    -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R', -NR”C(O)R’, -NRC(O)NR”R’”, perfluor(C1-C4)alkoxy a perfluor(Ci-C4)alkyl, kde R’, R” a R”’ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny (Ci-Csjalkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl,
    20 nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)- (Ci-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy-(Ci-C4)alkyl.
    90. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím kterou je podle nároku 79, ž e obsahuje sloučeninu, ♦ · • · • · · ·
    91. Způsob léčení zánětlivého nebo imunitního stavu nebo onemocnění u pacienta, který zahrnuje podávání pacientovi v případě potřeby takového léčení terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I):
    I
    15 kde
    X je zvolená ze skupiny vazba, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=,
    -S(O)-,-S(O)2-a-N=;
    Z je zvolená ze skupiny vazba, -N=, -0-, -S-, -N(R15 * 17 * * 20)- a -C(R7)=, s podmínkou, že X a Z nejsou obě vazby;
    20 L je zvolená ze skupiny vazba, C(O)-(Ci-C8)alkylen, (Ci-C8)alkylen a (C2-C8)heteroalkylen;
    Q je zvolená ze skupiny vazba, (Ci-C8)alkylen, (C2-C8)heteroalkylen, -C(O)-, -OC(O)-;,-N(R8)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO- nebo -CH2SO2-;
    2s a popřípadě L a Q mohou být vzájemně spojeny za vytvoření 5nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy;
    • · • · • · · ·
    218 R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl a heteroaryl, nebo jsou popřípadě spojeny za vytvoření 3- až 8-členného kruhu obsahujícího 0 až 2 heteroatomy jako vrcholy kruhu;
    5 a popřípadě skupiny R2 a L mohou být spojeny za vytvoření 5až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy;
    R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, (Ci-C8)alkoxy, amino, (C-r -C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C310 -Cg)heterocyklyl, (C-i-C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -CO2R11;
    R4 je zvolená ze skupiny (Ci-C2o)alkyl, (C2-C20)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C6)heteroalkyl, aryl(Ci-C6)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl;
    15 R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C1 -C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě R5 a R6 jsou spojeny za vytvoření 3- až 7-členného kruhu;
    R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C1 -C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    20 R9, R10 a R11 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny H, (C1 -C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl (C2-C8)heteroalkyl;
    Y1 a Y2 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny -C(R12)=, -N=, -0-, -S25 a -N(R13)-;
    Y3 je zvolen ze skupiny N a C, kde atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu buď se skupinou Z nebo Y4; a
    Y4 je zvolen ze skupiny -N(R14)-, -C(R14)=, -N= nebo -N(R14)-C(R15)(R16)-, kde • · · · každá skupina R12 je nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě jestliže Y1 a Y2 jsou obě -C(R12)=, dvě skupiny R12 mohou být spojeny za
    5 vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo popřípadě jestliže Y1 je -C(R12)= a X je -C(R5)= nebo -C(R5)(R6)-, R12 a R5 mohou být spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného io kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R13 je zvolena ze skupiny H, (C1-C8)aikyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-Ce)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl;
    R14 je zvolena ze skupiny(Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci15 C8)alkyl, aryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    R15 a R16 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (C-i-C8)alkyl a (C2-C8)heteroalkyl; a
    R17 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyI, (C2-C8)heteroalkyl, 20 heteroaryl, aryl, heteroaryl (CrCejalkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(C 1 -C8)aikyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl, nebo popřípadě jestliže Y2 je -C(R12)= nebo N(R13)-, R17 může být spojena s R12 nebo R13 za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl,
    25 heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    F 3 s podmínkou, že jestliže kruhový systém obsahující Y je chinazolinonový nebo chinolinonový kruhový systém, a R4-Q- je substituovaný nebo nesubstituovaný (C5-C-i5)alkyl, potom R -Lje jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)alkylen
  30. 30 nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)heteroalkylen navázaný na -NR’R”, kde R’ a R” jsou nezávisle zvoleny ze • · · · * ·
    - 220 skupiny zahrnující atom vodíku a (Ci-C8)alkyl, nebo jsou popřípadě spojeny s atomem dusíku, na který je každá z těchto skupin navázána, za poskytnutí 5-, 6- nebo 7-členného kruhu.
    5 92. Způsob podle nároku 91, kde uvedená sloučenina je podávána orálně, parenterálně nebo topicky.
    93. Způsob podle nároku 91, kde uvedená sloučenina moduluje CXCR3.
    94. Způsob podle nároku 91, kde uvedenou sloučeninou je antagonista CXCR3.
    95. Způsob podle nároku 91, kde uvedený zánětlivý nebo imunitní
    15 stav nebo onemocnění je zvolen ze skupiny zahrnující neurodegenerativní onemocnění, roztroušenou sklerózu, systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritidu, atherosklerózu, encefalitidu, meningitidu, hepatitidu, nefritidu, sepsi, sarkoidózu, lupénku, ekzém, kopřivku, diabetes typu I,
    20 astma, zánět spojivek, zánět ucha, alergickou rýmu, chronické obstruktivní plicní onemocnění, sinusitidu, dermatitidu, zánětlivé onemocnění střev, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, Behcetův syndrom, dnu, rakovinu, virové infekce, bakteriální infekce, stavy po transplantaci orgánů a stavy po
    25 transplantaci kůže. '
    96. Způsob podle nároku 91, kde uvedená sloučenina se podává v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem, přičemž druhý terapeutický prostředek je použitelný pro léčení nebo • · • · • · · · • · · · ··· · ♦ fr · • · · · · ♦ · ·· frfr prevenci onemocnění zvolených ze skupiny zahrnující neurodegenerativní onemocnění, roztroušenou sklerózu, systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritidu, atherosklerózu, encefalitidu, meningitidu, hepatitidu, nefritidu,
    5 sepsi, sarkoidózu, lupénku, ekzém, kopřivku, diabetes typu I, astma, zánět spojivek, zánět ucha, alergickou rýmu, chronické obstruktivní plicní onemocnění, sinusitidu, dermatitidu, zánětlivé onemocnění střev, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, Behcetův syndrom, dnu, rakovinu, virové infekce,
    10 bakteriální infekce, stavy po transplantaci orgánů a stavy po transplantaci kůže.
    97. Způsob léčení onemocnění nebo stavu podmíněného CXCR3 u pacienta, kde tento způsob zahrnuje podávání pacientovi v případě potřeby terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I):
    Yj
    Y2X v
    -R kde
    X je zvolená ze skupiny vazba, -C(O)-, -C(R5)(R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(O)2- a -N=;
    25 Z je zvolená ze skupiny vazba, -N=, -0-, -S-, -N(R17)- a -C(R7)=, s podmínkou, že X a Z nejsou obě vazby;
    L je zvolená ze skupiny vazba, C(O)-(Ci-C8)alkylen, (Ci-C8)alkylen a (C2-C8)heteroalkylen;
    9 · 9 9
    Q je zvolená ze skupiny vazba, (Ci-C8)alkylen, (C2-C8)heteroalkylen, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R8)C(O)-, -CH2CO-, -CH2SO- nebo -CH2SO2-;
    a popřípadě L a Q mohou být vzájemně spojeny za vytvoření 55 nebo 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy;
    R1 a R2 jsou zvoleny nezávisle ze skupiny H, (C1-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl a heteroaryl, nebo jsou popřípadě spojeny za vytvoření 3- až 8-členného kruhu obsahujícího 0 až 2 io heteroatomy jako vrcholy kruhu;
    a popřípadě skupiny R2 a L mohou být spojeny za vytvoření 5až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy;
    R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, (Ci-C8)alkoxy, amino, (Ci15 -C8)alkylamino, di(C-i-C8)alkylamino, (C2-C8)heteroalkyl, (C3-Cg)heterocyklyl, (C-|-C8)acylamino, amidino, guanidino, ureido, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -CO2R11;
    R4 je zvolená ze skupiny (Ci-C2o)alkyl, (C2-C2o)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C6)hetero20 alkyl, aryl(Ci-C6)alkyl a aryl(C2-C6)heteroalkyl;
    R5 a R6 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl, nebo popřípadě R5 a R6 jsou spojeny za vytvoření 3- až 7-členného kruhu;
    R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C225 -C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryi;
    R9, R10 a R11 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroaikyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl (C2-C8)heteroalkyl;
    ·* 9999
    99 99
    9 9 9 I
    9 9 9 a • 9 9 99« ”-723’
    Y1 a Y2 jsou každý nezávisle zvolen ze skupiny -C(R12)=, -N=, -0-, -Sa -N(R13)-;
    Y3 je zvolen ze skupiny N a C, kde atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu buď se skupinou Z nebo Y4; a s Y4 je zvolen ze skupiny -N(R14)-, -C(R14)=, -N= nebo -N(R14)-C(R15)(R16)-, kde každá skupina R12 je nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, (Ci-C8)afkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryi, nebo popřípadě jestliže Y1 a ίο Y2 jsou obě -C(R12)=, dvě skupiny R12 mohou být spojeny za vytvoření substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo popřípadě jestliže Y1 je -C(R12)= a X je -C(R5)= nebo -C(R5)(R6)-, R12 a R5 mohou být spojeny za vytvoření
    15 substituovaného nebo nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R13 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyl;
    20 R14 je zvolena ze skupiny(Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, aryl(Cr
    C8)alkyl, aryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl(Ci-C8)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl a aryl;
    R15 a R16 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl a (C2-C8)heteroalky|·, a
    25 R17 je zvolena ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl (Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C2-C8)heteroalkyl, aryl(Ci-C8)alkyl a aryl(C2-C8)heteroalkyi, nebo popřípadě jestliže Y2 je -C(R12)= nebo N(R13)-, R17 může být spojena s R12 nebo R13 za vytvoření substituovaného nebo ·· ···· ·· 9 nesubstituovaného 5- až 6-členného kruhu cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;
    ·· ·· • · 9 ► · 199
    224 ·· • · ·
    9 · · • · • · ··
    9 9 ·
    9 9 9 ·
    99 99 s podmínkou, že jestliže kruhový systém obsahující Y3 je chinazolinonový nebo chinolinonový kruhový systém, a R4-Q- je substituovaný nebo nesubstituovaný (C5-Ci5)alkyl, potom R3-Lje jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-Cg)alkylen nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C2-C8)heteroalkylen navázaný na -NR’R”, kde R’ a R” jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku a (Ci-Cg)alkyl, nebo jsou popřípadě spojeny s atomem dusíku, na který je každá z těchto skupin navázána, za poskytnutí 5-, 6- nebo 7-členného kruhu.
    98. Způsob podle nároku 97, kde Y4 je -N(R14)-, kde R14 je zvolena ze skupiny aryl a heteroaryl.
    99. Způsob podle nároku 97, kde X je -C(O)-.
    100. Způsob podle nároku 97, kde Z je -N=.
    20 101. Způsob podle nároku 97, kde Y1 a Y2 znamenají každá skupinu
    -C(R12)=, kde dvě skupiny R12 jsou spojeny za vytvoření fúzovaného 6-členného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    102. Způsob podle nároku 97, kde X je -C(O)-; Z je -N=; Y3 je C; a
    25 Y1 a Y2 znamenají každá skupinu -C(R12)=, kde dvě skupiny
    R12 jsou spojeny za vytvoření fúzovaného substituovaného nebo nesubstituovaného 6-členného arylového nebo heteroarylového kruhu.
    ·· ···· •-225·· ·· • · · · * · · · « · ··· · • · ♦
    99 ··
    103. Způsob podle nároku 97, kde L je (Ci-C8)alkylen.
    104. Způsob podle nároku 97, kde Q je -C(O)-.
    105. Způsob podle nároku 97, kde R4 je zvolena ze skupiny (C5-Cisjalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a bifenyl.
    106. Způsob podle nároku 97, kde R3 je zvolena ze skupiny (Ciw C8)alkoxy, (Ci-C8)alkylamino, di(Ci-C8)alkylamino, (C2C8)heteroalkyl, (C3-C9)heterocyklyl, (Ci-C8)acylamino, kyano, heteroaryl, -CONR9R10 a -CO2R11.
    107. Způsob podle nároku 97, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze
    15 skupiny H a (Ci-C4)alkyl.
    108. Způsob podle nároku 97, kde Y3 je C a atom uhlíku, a atom uhlíku sdílí dvojnou vazbu se skupinou Z.
    20 109. Způsob podle nároku 97, kde Y3 obsahující kruhový systém je zvolena ze skupiny chinolin, chinazolin, naftalen, chinolinon, chinazolinon, triazolinon, pyrimidin-4-on, benzimidazol, thiazol, imidazol, pyridin, pyrazin a benzodiazepin.
    110. Způsob podle nároku 97, kde uvedená sloučenina má vzorec (III):
    • ···
    R4-Q'NL-R3
    III
    5 kde
    A4 je C nebo N;
    X je -CO-, -CH2- nebo vazba;
    R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H a (Ci-C4)alkyl;
    R14 je substituovaná nebo nesubstituované skupina zvolená ze
    10 skupiny fenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl a pyrimidinyl;
    Q je -CO-;
    L je (Ci-C8)alkylen;
    dolní index n je celé číslo od 0 do 4; a každá skupina Ra je nezávisle zvolena ze skupiny obsahující
    15 halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’,
    -CONR'R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -N3i -CH(Ph)2, perfluor(Ci-C4)alkoxy a perfluor(C1-C4)alkyl, kde R’, R” a R”’
    20 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(Ci-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy-(Ci-C4)alkyl.
    Λ
    25 111. Způsob podle nároku 110, kde X je -C(O)-.
    112. Způsob podle nároku 110, kde X je -CH2-.
    44 4444 ·· ·« ·· ·· • · · ·«·· · * , * * ·♦·» · · .
    • ♦ · · . ... · » · , • * 4* 4444« •••-Ϊ27 -........
    kde X je vazba.
    113. Způsob podle nároku 110,
    114. Způsob podle nároku 110, kde R4 je substituovaný nebo
    5 nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(C1-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl.
    115. Způsob podle nároku 110, kde R14 je zvolena ze skupiny io substituovaný fenyl, substituovaný pyridyl, substituovaný thiazolyl a substituovaný thienyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny kyano, halogen, (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)alkyl, (C2C8)heteroalkyl, CONH2, methylendioxy a ethylendioxy.
    15 116. Způsob podle nároku 110, kde R1 je zvolena ze skupiny methyl, ethyl a propyl, a R2 je atom vodíku.
    117. Způsob podle nároku 110, kde R1 a R2 znamenají každá skupinu methyl.
    118. Způsob podle nároku 110, kde R3 je zvolena ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl.
    r
    25 119. Způsob podle nároku 110, kde L je (Ci-C4)alkylen.
    120. Způsob podle nároku 110, kde X je -CO-; R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, methyl a ethyl; R14 je zvoleno • 999
    4 ,228.5 • · · 9 9 9 • · · 9 9 9 • · 999 99 9 • · 9 9 9 9 ·· *· 99 ' ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; Q je -CO-; L je methylen, ethylen nebo propylen, R3 je zvoleno ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl; R4 je
    5 substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, kde uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny obsahující halogen, halo(Ci-C4)alkyl, halo(C-i-C4)alkoxy, kyano, nitro a fenyl; a každá skupina Ra je zvolena ze skupiny halogen, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, io -C(O)R’, -NR”C(O)R’, -NR-C(O)NR”R”’, perfluor(C1-C4)alkoxy a perfluor(Ci-C4)alkyl, kde R’, R” a R”’ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny H, (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, nesubstituovaný heteroaryl, (nesubstituovaný aryl)-(Ci-C4)alkyl a (nesubstituovaný aryl)oxy15 -(Ci-C4)alkyl.
    121. Způsob podle nároku 110, kde uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny:
    122. Způsob podle nároku 97, kde stav podmíněný CXCR3 je zvolený ze skupiny zahrnující neurodegenerativní onemocnění, *** - - ·· ·* roztroušenou sklerózu, systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritidu, atherosklerózu, encefalitidu, meningitidu, hepatitidu, nefritidu, sepsi, sarkoidózu, lupénku, ekzém, kopřivku, diabetes typu I, astma, zánět spojivek, zánět ucha,
    5 alergickou rýmu, chronické obstruktivní plicní onemocnění, sinusitidu, dermatitidu, zánětlivé onemocnění střev, ulcerativní kolitidu, Crohnovu nemoc, Behcetův syndrom, dnu, rakovinu, virové infekce, bakteriální infekce, stavy po transplantaci orgánů a stavy po transplantaci kůže.
    123. Způsob podle nároku 97, kde uvedená sloučenina moduluje CXCR3.
    124. Způsob podle nároku 110, kde uvedená sloučenina je
    15 podávána v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem, kde druhý terapeutický prostředek je použitelný pro léčení onemocnění zvolených ze skupiny zahrnující neurodegenerativní onemocnění, roztroušenou sklerózu, systémový lupus erythematosus, revmatoidní artritidu,
    20 atherosklerózu, encefalitidu, meningitidu, hepatitidu, nefritidu, sepsi, sarkoidózu, lupénku, ekzém, kopřivku, diabetes typu I, astma, zánět spojivek, zánět ucha, alergickou rýmu, chronické obstruktivní plicní onemocnění, sinusitidu, dermatitidu, zánětlivé onemocnění střev, ulcerativní kolitidu, Crohnovu
    25 nemoc, Behcetův syndrom, dnu, rakovinu, virové infekce, bakteriální infekce, stayy po transplantaci orgánů a stavy po transplantaci kůže.
    ·· ·9»·
    999 9
    9 9
    125. Způsob podle nároku 124, kde stav transplantace orgánu je zvolen ze stavu transplantace kostní dřeně a stavu transplantace solidního orgánu.
    ·· 99 • 9 9 9
    9 9 • 9 9
    9 9
    9949 9999
    - 230 9 9 • 99 • ·
    9 9 « ·· 99
    5 126. Způsob podle nároku 125, kde stav transplantace solidního orgánu je stav transplantace ledviny, stav transplantace jater, stav transplantace plic, stav transplantace srdce nebo stav transplantace pankreatu.
    w 127. Způsob podle nároku 97, kde stav podmíněný CXCR3 je restenóza.
    128. Způsob podle nároku 97, kde stav podmíněný CXCR3 je zvolený ze skupiny zahrnující roztroušenou sklerózu, is revmatoidní artritidu a stavy transplantace orgánů.
    129. Způsob podle nároku 110, kde uvedená sloučenina se používá spolu s dalším terapeutickým prostředkem zvoleným ze skupiny Remicade®, Enbrel®, inhibitor COX-2, glukokortikoid,
    20 imunosupresivní látka, methotrexát, prednisolon, azathioprin, cyklofosfamid, takrolimus, mykofenolát, hydroxychlorochin, sulfasalazin, cyklosporin A, D-penicilamin, sloučenina zlata, antilymfocytární nebo antithymocytární globulin, betaseron, avonex a copaxon.
    F
    130. Způsob podle nároku 110, kde stav podmíněný CXCR3 je stav transplantace orgánů a uvedená sloučenina se používá samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem zvoleným ze skupiny cyklosporin A, FK-506,
    I »▼
    9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 »99 9 9<9
    9 9 rapamycin, mykofenolát, prednisolon, azathiopren, cyklofosfamid a antilymfocytární globulin.
    •9 • 9 * 9
    9 9
    9999
    9 9
    9 9
    131. Způsob podle nároku 110, stav podmíněný CXCR3 je
    5 revmatoidní artritida a sloučenina se používá samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem zvoleným ze skupiny methotrexát, sulfasalazin, hydroxychlorochin, cyklosporin A, D-penicilamin, Remicade®, Enbrel®, auranofin a aurothioglukóza.
    132. Způsob podle nároku 110, kde stav podmíněný CXCR3 je roztroušená skleróza a sloučenina se používá samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým prostředkem zvoleným ze skupiny betaseron, avonex, azathiopren, capoxon,
    15 prednisolon a cyklofosfamid.
    133. Způsob podle nároku 110, kde uvedený pacient je člověk.
    134. Způsob modulace funkce CXCR3 v buňce,
    20 vyznačující se tím, že tato buňka se přivede do styku se sloučeninou podle nároku 1.
    135. Způsob modulace funkce CXCR3, vyznačující se tím, že protein CXCR3 se přivede do styku se
    25 sloučeninou podle nároku 1.
CZ20031910A 2000-12-11 2001-12-11 Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek CZ20031910A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25524100P 2000-12-11 2000-12-11
US29649901P 2001-06-06 2001-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031910A3 true CZ20031910A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=26944548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031910A CZ20031910A3 (cs) 2000-12-11 2001-12-11 Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6964967B2 (cs)
EP (1) EP1343505A1 (cs)
JP (1) JP4259877B2 (cs)
KR (1) KR100883184B1 (cs)
CN (1) CN1575177A (cs)
AU (1) AU2001297717B2 (cs)
BR (1) BR0116096A (cs)
CA (1) CA2431553A1 (cs)
CZ (1) CZ20031910A3 (cs)
EA (1) EA007538B1 (cs)
HU (1) HUP0500880A2 (cs)
IL (2) IL156304A0 (cs)
MX (1) MXPA03005152A (cs)
NO (1) NO325450B1 (cs)
NZ (1) NZ526622A (cs)
PL (1) PL366311A1 (cs)
SK (1) SK8752003A3 (cs)
WO (1) WO2002083143A1 (cs)
ZA (1) ZA200304342B (cs)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU761453B2 (en) 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7671200B2 (en) * 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
NZ526622A (en) * 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
PL369856A1 (en) * 2001-12-21 2005-05-02 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
ATE507210T1 (de) * 2002-03-07 2011-05-15 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
AU2003226252A1 (en) 2002-04-04 2003-10-20 Cv Therapeutics, Inc. Compounds dor increasing abca-1 expression useful for treating coronary artery disease and atherosclerosis
NZ536190A (en) * 2002-04-17 2007-08-31 Cytokinetics Inc Compounds for treating cellular proliferative diseases by modulating the activity of the mitotic kinesin KSP
RU2004135554A (ru) * 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7244555B2 (en) * 2002-05-14 2007-07-17 Renovak Inc Systems and methods for identifying organ transplant risk
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1517904A4 (en) * 2002-05-23 2007-02-21 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
CA2489367A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
DE60326248D1 (de) * 2002-07-17 2009-04-02 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2004018058A2 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1554265A4 (en) * 2002-09-13 2008-05-07 Cytokinetics Inc COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES
WO2004034972A2 (en) 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
DE10301650A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Medizinisch nützliche 1-Phenyl-2-aminomethylnaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
US20040242498A1 (en) * 2003-02-27 2004-12-02 Collins Tassie L. CXCR3 antagonists
NZ542227A (en) * 2003-03-07 2008-12-24 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses thereof
RU2374251C2 (ru) * 2003-03-07 2009-11-27 Астразенека Аб Новые конденсированные гетероциклы и их применение
SE0300627D0 (sv) * 2003-03-07 2003-03-07 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses therof
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7399776B2 (en) 2003-04-02 2008-07-15 Taigen Biotechnology Polyamine compounds for treating chemokine receptor mediated diseases
US7504422B2 (en) 2003-04-02 2009-03-17 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Polyamine compounds
US7378524B2 (en) 2003-04-11 2008-05-27 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Aminoquinoline compounds
JP2006522814A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 タイゲン・バイオテクノロジー アミノキノリン化合物
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7741341B2 (en) * 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7345046B2 (en) 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
CN1809563A (zh) 2003-06-20 2006-07-26 希龙公司 吡啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮化合物用作抗癌药
PL1643983T3 (pl) * 2003-06-24 2010-10-29 Univ Connecticut Sposoby hamowania przepuszczalności naczyń krwionośnych i apoptozy
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
AU2004268948A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
US7442709B2 (en) 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
JP2006193426A (ja) * 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050165089A1 (en) * 2003-10-06 2005-07-28 Gustave Bergnes Compounds, compositions and methods
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
JP2007510660A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
EP1692112A4 (en) 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
SE0303491D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use VI
JP2007527920A (ja) * 2004-03-08 2007-10-04 ワイス イオンチャンネルモジュレーター
EP1723970A4 (en) * 2004-03-09 2009-08-12 Univ Kyoto MEDICAL COMPOSITION WITH CXCR3 INHIBITOR
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
ES2311992T3 (es) 2004-05-21 2009-02-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica.
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7375102B2 (en) * 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1781674A1 (en) 2004-08-18 2007-05-09 AstraZeneca AB Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and prevention of cancer
US20070207996A1 (en) * 2004-08-30 2007-09-06 Auger Kurt R Novel Compositions And Methods Of Treatment
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
CA2584412C (en) * 2004-09-14 2017-05-09 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for diagnosis and treatment of cancer
JP4698991B2 (ja) * 2004-09-14 2011-06-08 日本曹達株式会社 ピリジルメチルカルバミン酸エステル化合物、その製造方法及びピリジルメチルアミン化合物の製造方法
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
CA2589770A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7501526B2 (en) 2005-01-20 2009-03-10 Taigen Biotechnology Synthesis of polyamine compounds
JP5139083B2 (ja) * 2005-01-25 2013-02-06 プロレキシーズ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのキノキサリン誘導体
MX2007010068A (es) * 2005-02-16 2007-10-10 Schering Corp Piperazino-piperidinas con actividad antagonista de cxcr3.
MX2007010067A (es) * 2005-02-16 2007-12-07 Schering Corp Compuestos heterociclicos novedosos sustituidos con piridina o fenilo con actividad antagonista de cxcr3.
JP2008530218A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、ピリジルおよびフェニルで置換されたピペラジン−ピペリジン
JP4873352B2 (ja) * 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
PE20061164A1 (es) * 2005-02-16 2006-10-27 Schering Corp Piperazin-piperidinas sustituidas con pirazinilo con actividad antagonista de cxcr3
TW200714610A (en) * 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
MX2007009949A (es) * 2005-02-16 2007-09-26 Schering Corp Pirazinil-piperazin-piperidinas sustituidas con heteroarilo con actividad antagonista de cxcr3.
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
JP2008546843A (ja) * 2005-06-27 2008-12-25 アムゲン インコーポレイティッド 抗炎症性アリールニトリル化合物
WO2007002742A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Pharmacopeia, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as cxcr3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders
AU2006295340B2 (en) 2005-08-05 2010-11-11 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0620264A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-08 Prolexys Pharmaceuticals Inc quinazolonas aril-substituìdas e sua utilização
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
CN101460482B (zh) * 2006-03-21 2013-03-27 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的杂环取代的吡啶化合物
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
MX2009000577A (es) * 2006-07-14 2009-03-09 Schering Corp Compuestos de piperazina sustituida heterociclica con actividad antagonista de cxcr3.
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
US7820689B2 (en) * 2006-08-10 2010-10-26 Hua-Lin Wu Methods and compositions for preventing or treating cardiovascular disease
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
MX2009002772A (es) * 2006-09-13 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrilo.
ME02420B (me) * 2006-09-26 2016-09-20 Celgene Corp 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
KR20090087027A (ko) * 2006-11-13 2009-08-14 일라이 릴리 앤드 캄파니 염증 질환 및 암의 치료를 위한 티에노피리미디논
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008086122A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
JP5371780B2 (ja) * 2007-02-01 2013-12-18 テバ バイオファーマシューティカルズ ユーエスエー インコーポレーティッド Ｃｘｃｒ３に対するヒト化抗体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101678082B (zh) 2007-03-26 2013-06-19 再生医药有限公司 使用cxcl9和抗cxcl9抗体促进骨髓保护和再生的方法
WO2009020534A2 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
CN101952292A (zh) * 2007-11-13 2011-01-19 艾科斯有限公司 人磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
WO2009094168A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Amgen Inc. Cxcr3 antagonists
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
US20110230465A1 (en) * 2009-09-18 2011-09-22 Boehringer Ingleheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
CN103781763B (zh) 2011-05-16 2017-03-22 生态学有限公司 作为钾通道阻断剂的胺衍生物
EP2524912A1 (en) 2011-05-16 2012-11-21 Bionomics Limited Amine derivatives
DK2717940T3 (da) * 2011-06-13 2020-07-13 Tla Targeted Immunotherapies Ab Behandling af tilstande associeret med metabolisk syndrom
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
US20140329809A1 (en) 2011-10-28 2014-11-06 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2015519368A (ja) 2012-06-01 2015-07-09 アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロスポリンａ類似体
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
WO2017035114A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
CA3008279A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017112894A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
WO2018106945A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
CN108794496B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 一类cdk抑制剂、其药物组合物、制备方法及用途
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
JP2022506399A (ja) * 2018-11-05 2022-01-17 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
EP3883635A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
CA3171250A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 E. Lynne KELLEY Methods for treating neutropenia
WO2022233777A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Alkylamide substituted, annulated imidazoles and use thereof as insecticides

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5756502A (en) 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5908930A (en) 1995-03-15 1999-06-01 Pfizer Inc. 5,10-dihydropyrimdo 4,5-b!quinolin-4(1H)-one tyrosine kinase inhibitors
WO1997004775A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US6140064A (en) 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
BR9714222A (pt) 1996-12-17 2000-04-18 Du Pont Método para o controle de doenças de plantas
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001016114A2 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Chemocentryx, Inc. Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function
JP4994552B2 (ja) * 1999-09-16 2012-08-08 キュリス，インコーポレイテッド ヘッジホッグシグナル伝達経路のメディエーター、組成物及びそれらと関連する利用
CZ20021428A3 (cs) * 1999-10-27 2002-11-13 Cytokinetics, Inc. Způsoby a kompozice vyuľívající chinazoliny
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2361003A (en) * 2000-04-07 2001-10-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002211828A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
CN1809563A (zh) * 2003-06-20 2006-07-26 希龙公司 吡啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮化合物用作抗癌药

Also Published As

Publication number Publication date
SK8752003A3 (en) 2003-11-04
CN1575177A (zh) 2005-02-02
MXPA03005152A (es) 2004-10-14
ZA200304342B (en) 2005-08-31
WO2002083143A1 (en) 2002-10-24
JP2004536796A (ja) 2004-12-09
NZ526622A (en) 2006-07-28
US20060116388A1 (en) 2006-06-01
CA2431553A1 (en) 2002-10-24
IL156304A (en) 2009-02-11
IL156304A0 (en) 2004-01-04
NO20032612D0 (no) 2003-06-10
US7053215B2 (en) 2006-05-30
US20030055054A1 (en) 2003-03-20
EA200300663A1 (ru) 2004-06-24
EA007538B1 (ru) 2006-10-27
US6964967B2 (en) 2005-11-15
KR20030080212A (ko) 2003-10-11
NO20032612L (no) 2003-08-05
NO325450B1 (no) 2008-05-05
KR100883184B1 (ko) 2009-02-12
PL366311A1 (en) 2005-01-24
HUP0500880A2 (en) 2006-05-29
EP1343505A1 (en) 2003-09-17
BR0116096A (pt) 2005-10-18
AU2001297717B2 (en) 2006-02-23
US20020169159A1 (en) 2002-11-14
JP4259877B2 (ja) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6794379B2 (en) CXCR3 antagonists
CZ20031910A3 (cs) Sloučenina s antagonistickými účinky na CXCR3 a farmaceutický postředek
AU2001297717A1 (en) CXCR3 antagonists
EP1917250B1 (en) Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
US7939538B2 (en) Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US7144903B2 (en) CCR4 antagonists
US7375102B2 (en) Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7271271B2 (en) Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use