CZ20031946A3 - Nový způsob syntézy atorvastinu a fenylboronátu jako meziproduktů - Google Patents

Nový způsob syntézy atorvastinu a fenylboronátu jako meziproduktů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031946A3
CZ20031946A3 CZ20031946A CZ20031946A CZ20031946A3 CZ 20031946 A3 CZ20031946 A3 CZ 20031946A3 CZ 20031946 A CZ20031946 A CZ 20031946A CZ 20031946 A CZ20031946 A CZ 20031946A CZ 20031946 A3 CZ20031946 A3 CZ 20031946A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
acid
give
atorvastatin
Prior art date
Application number
CZ20031946A
Other languages
English (en)
Inventor
Sumitra Srinath
Joy Mathew
Sandhya Ujire
Madhavan Sridharan
Genesh Sambasivam
Original Assignee
Biocon India Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocon India Limited filed Critical Biocon India Limited
Publication of CZ20031946A3 publication Critical patent/CZ20031946A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

NOVÝ ZPŮSOB SYNTÉZY ATORVASTINU A FENYLBORONÁTŮ JAKO MEZIPRODUKTŮ.
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu výroby hemivápenaté soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)B,D-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové, atorvastatinu, a nových meziproduktů vznikajících během trvání výroby. Uvedená sloučenina je vhodná jako inhibitor enzymové HMG-CoA reduktázy a je použitelná jako hypolipidové a hypocholesterolové činidlo.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 681 893 zahrnuje cestu používající rozlišení racemické směsi použitím R(+)a-methylbenzylaminu. US patent 5 003 080 obsahuje syntetickou cestu přípravy chirální formy atorvastatinu. Patent obsahuje způsob přípravy laktonu nebo jeho soli párováním esteru (4R)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dialkyl-l,3-dioxan-3-acetátu s 4-fluor-a[2-methyl-l-oxopropyl]-7-oxo-N-/3-difenylbenzenbutanamidem a následnou eliminací a hydrolýzou za vzniku produktu. Tento produkt je nevýhodný, protože je jako jeden z kroků přípravy aminoketalového meziproduktu vyžadována ozonolýza, která je nebezpečná pro přípravu ve velkém měřítku. Patent popisuje alternativní postup, kde 4-fluor-a[2-methyl-l-oxopropyl]-7-oxo-N-/3-difenylbenzenbutanamid reaguje s 3-aminopropinaldehydacetalem a následnou konverzí je získán atorvastatin.
US patent č. 5 216 174, č. 5 097 045, č. 5 103 024, č. 5 124 482, č. 5 149 837, Č.5 155 251, č. 5 216 174, č. 5 245 047, č. 5 273 995, č. 5 248 793 a č. 5 397 792 popisuje různé menší modifikace v postupu přípravy vápenaté soli atorvastatinu.
Syntéza esteru (4R)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dialkyl-l,3-dioxan-3-acetátu je důležitá část přípravy vápenaté soli atorvastatinu. US patent 5 155 251 také obsahuje syntetickou cestu pro přípravu esterů (3R)-4-kyano-3-hydroxybutyrové kyseliny z (S)-3-hydroxybutyrlaktonu, který je předtím syntetizován z vhodného uhlovodíkového substrátu.
Jiné patenty jako 5 292 939, 5 319 110 a 5 374 773 obsahují přípravu 3,4-dihydroxybutyrové kyseliny. Nicméně není uveden pokus o izolaci této ve vodě vysoce rozpustné sloučeniny nebo jejího laktonu.
Jiný postup o více krocích, který začíná z (S)-malic kyseliny (J. Org. Chem., 1981, 46, 4319) je uveden. Estery (S)-malic kyseliny byly také použity (Chem. lett., 1984, 1389) pro
9··
-2999 syntézu hydroxylaktonu, což zahrnuje BMS-NaBTU redukci a následnou laktonizaci. Je také uveden postup o šesti krocích začínající z D-isoaskorbové kyseliny (Syn., 1987, 570), ale tento postup vyžaduje silikagelovou chromatografickou separaci směsi diastereomerů.
Optické rozlišení racemických hydroxylaktonů za použití lipázy je uvedeno v US patentu 5 084 392, ale tento postup strádá pro nedostatečný enantiomemí přebytek a ztrátu jiného aktivního isomeru.
Tedy současné postupy v oboru obsahují těžkopádné reakční podmínky nebo drahé výchozí látky, činidla se kterými se těžce manipuluje nebo jsou nebezpečná pro větší měřítko, ve spojení s postupy o mnoha krocích, které vedou k nízkému celkovému výtěžku.
Předmětem předkládaného vynálezu je najít levný, jednoduchý a v průmyslovém měřítku použitelný postup syntézy atorvastatinu. PCT probíhající přihláška podaná 28. března 2000 (PCT/IN00/00030) obsahuje způsob syntézy, ale používá jinou část aminokyseliny pro kondenzační reakci za vzniku vápenaté soli atorvastatinu.
Podstata vynálezu
Způsob vynálezu v jeho prvním rysu je nová, vylepšená, ekonomická a komerčně proveditelná metoda přípravy inhibitorů HMG-CoA reduktázy vzorce ΧΠ, které jsou vhodné jako inhibitory enzymu reduktázy HMG-CoA a jsou vhodné jako hypolipidové a hypocholesterové činidla, která je znázorněna v schématu 1 až 4.
(ΧΠ)
Způsob přípravy atorvastatinu (vzorec XII) zahrnuje:
•φ «φφφ φ φ · φφφ φ φ φ • φ φ · φφ φφ
ΦΦ φφ ♦ · φ · φ φ φ φ φφφ φ * φφφφ ·* φφφ φ
• »
-3a) reakci sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce IV ve směsi rozpouštědel vybraných z xylenu, cyklohexanu, terč. butylmethyletheru, diisopropyletheru, acetonitrilu, v přítomnosti katalyzátoru vybraného z kyseliny pivalové, kyseliny trifluormethylsulfonové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny /7-toluen-sulfonové, za vzniku meziproduktu vzorce XI,
b) hydrolýzu sloučeniny chemického vzorce XI následovanou vytvořením vápenaté soli.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce X použité v kroku (a), kde R je C6H5 nebo substituovaný fenyl:
a) reakci sloučeniny vzorce V s dihydropyranem za vzniku chráněného etheru vzorce VI,
b) reakci sloučeniny vzorce VI s Zerc.butylacetátem a bázi při -30 až -80 °C za vzniku sloučeniny vzorce VII,
c) redukci sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny VIII,
d) konverzi sloučeniny vzorce VIII na chráněný borátový ester vzorce IX,
e) redukci sloučeniny vzorce IX za vzniku sloučeniny X.
Redukční činidlo použito v kroku (c) je vybráno z borhydridu zinku.
Ochranná skupina použita v kroku (d) je vybrána z kyseliny fenylborové, kyseliny tolylborové nebo kyseliny 3-nitrobenzenborové.
Schéma syntézy aminoesteru vzorce X je uvedeno v schématu 1:
NC
OH (V)
CO2Et
/ (Vlil) kyselina fenylborové
(X)
CO2tBu
Raneyův nikl
CO2tBu
Tedy kyanohydroxyester vzorce V reaguje s dihydropyranem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny v rozpouštědle jako je CH2CI2, CH3CN, DMF atd. za vzniku chráněného etheru ·· ·*·· ·· ** ♦ · · · • ·♦· • *
4• * ♦ · vzorce VI, který následně reaguje s aniontem Žere. butylacetátu, který je generován reakcí terč.butylacetátu s diisopropylamidem lithia v THF, za vzniku sloučeniny vzorce VII.
/3-Ketoester vzorce XII je pak redukován za použití borhydridu zinku v THF za vzniku dihydroxysloučeniny vzorce VIII.
Dihydroxyesterová sloučenina VIII je pak chráněna použitím kyseliny borové vzorce RB(0H)2, kde R je vybrán z fenylu nebo substituovaného fenylu za vzniku borátového esteru vzorce IX. Přednostně je reakce provedena s fenylborovou kyselinou pod dusíkovou atmosférou.
Borátový ester vzorce IX je redukován použitím Raneyova niklu za vzniku aminoesteru vzorce X. Aminoester vzorce X reaguje s diketonem vzorce IV, kde způsob přípravy sloučeniny vzorce IV je popsán v schématu 2:
(IV)
Sloučenina vzorce IV je připravena, jak je popsáno v schématu 2, který obsahuje reakci isobutylchloridu a meldrumové kyseliny v přítomnosti báze vybrané z pyridinu, triethylaminu, diisopropylaminu, dimethylanilinu atd. vCH2Cl2 při 0 až 5 °C po dobu 18 hodin za vzniku acylmeldrumové kyseliny, která reaguje s anilinem v rozpouštědle vybraným z CH2C12, acetonitrilu, toluenu atd. při refluxní teplotě rozpouštědla po dobu 12 hodin za vzniku amidu vzorce II. Přednostně je reakce provedena v pyridinu a CH2C12 při 0 °C a v CH2C12 při teplotě místnosti za míchání.
« · » ·
I · * · ► * « ·
I · ♦··
-5«··♦ «· ·· ···· ♦ · · · ♦ ♦ *·
Ketoamid vzorce II reaguje s benzaldehydem v přítomnosti báze vybrané z vodného NaOH, LiOH atd. a aluminy po dobu 26 hodin za vzniku methylenfenylového meziproduktu vzorce III.
Sloučenina vzorce III reaguje s 4-fluorbenzaldehydem v přítomnosti katalyzátoru vybraného z kyanidu kovu, kde kov je Ag, K, Na, Cu, tetraalkylamonium atd., nebo trimethylsilylkyanidu v polárním rozpouštědle vybraným z DMSO, DMFO, acetonitrilu atd., při refluxní teplotě rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce IV. Přednostně je reakce provedena reakcí 4-fluorbenzylaldehydu a kyanidu sodného v DMSO při teplotě refluxu.
Diketon vzorce IV reaguje s aminoesterem vzorce X, jak je uvedeno v schématu 3 v přítomnosti katalyzátoru vzorce R12SO3H, kde R12 je vybrán z CF3, CH3, />-CH3C6H4 a rozpouštědla nebo směsí rozpouštědel, jako je například acetonitril, xylen, diisopropylethercyklohexan, terč. butylmetylether a podobně, po dobu 24 až 48 hodin při 5 až 10 °C při refluxní teplotě rozpouštědla s odstraněním vody za vzniku sloučeniny vzorce XI. Přednostně je reakce provedena v přítomnosti methansulfonové kyseliny a směsi xylen-hexan při refluxu po dobu 48 hodin s odstraněním vody.
Sloučenina vzorce XI je konvertována na vápenatou sůl atorvastatinu, jak je uvedeno v schématu 4:
♦ »· ··
-6«·44 4*
Ca
Zde je zahrnuto odštěpení borátového esteru následováno hydrolýzou esteru za vzniku volné kyseliny, která je konvertována na její amonnou sůl reakcí buď s NH4OH, methanolovým NH3 nebo probubláváním NH3 roztokem karboxylové kyseliny v rozpouštědle vybraným ze směsi EtOAc, hexanu, diisopropyletheru, isopropanolu, cyklohexanu a methanolu. Přednostně meziprodukt vzorce XI je podroben odštěpení ochranné skupiny použitím hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a je pak hydrolyzován použitím methanolového hydroxidu sodného a okyselen použitím ředěné HCI za vzniku volné kyseliny, která je konvertována na její amonnou sůl probubláváním plynného NH3 v EtOAc. Amonná sůl reaguje s acetátem vápenatým za vzniku vápenaté soli atorvastatinu.
Vynález bude popsán v následujícím příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1.1 Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenylpentanamidu (vzorec II)
Do suspenze malonové kyseliny (104 g) v anhydridu kyseliny octové (120 ml) při teplotě místnosti byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (3 ml). Směs byla ochlazena na 20 °C a byl přidán aceton (80 ml) po kapkách. Obsah byl míchán při teplotě místnosti (15 min) a udržován přes noc při teplotě 0 až 5 °C a filtrován. Pevná část byla promyta studenou vodou a studeným acetonem a sušena. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi aceton-hexan.
Meldrumová kyselina byla rozpuštěna v CH2CI2 (200 ml) a ochlazena na 0 °C. Po dobu 30 minut byl po kapkách přidán pyridin (73 ml) a směs byla míchána dalších 10 minut. Po dobu 30 minut byl po kapkách přidán isobutylchlorid (44 g) a směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny a následovalo míchání při teplotě místnosti přes noc. Směs byla nalita do 1,5N HCI
4 9 4
4 4 4
4 4 4 • 9 9 444
4 ·
11 ·· 44 · 4 4
4 9
444
4
4444 44 « ·
-7 • t obsahující drcený led. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (2x100 ml) a sušena přes Na2SO4 a koncentrována za sníženého tlaku za vzniku surové acylmeldrumové kyseliny, která byla použita pro následující krok.
Surová acylmeldrumová kyselina (84 g) byla přidána do benzenu (300 ml) a byl přidán anilin (111 ml). Směs byla reflux ována 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a promyta 2N HCl (5x100 ml) a benzen byl odstraněn za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny vzorce II.
Příklad 1.2
Příprava 4-methyl-3-oxo-N-fenyl-2-(fenylmethylen)pentanamidu (Vzorec III).
Surový amid byl přidán do „slurry“ hlinky impregnované hydroxidem lithným v tetrahydrofuranu. Do této směsi byl přidán při teplotě místnosti benzaldehyd. Obsah byl míchán pod refluxem 2 hodiny. Směs byla filtrována, tetrahydrofuran byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován CH2CI2. Organický extrakt byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu, hydrogensíranu, sušen a koncentrován za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny vzorce III.
Příklad 1.3
Příprava 4-fluor-a-[2-methyl-l -oxypropylj-y-oxo-N-iS-difenylbenzenbutanamidu (Vzorec IV).
Do 4-fluorbenzaldehydu v bezvodém DMF byl přidán kyanid sodný a obsah byl refluxován 4 hodiny. Do směsi byl přidán meziprodukt z příkladu 3 a obsah byl míchán dalších 18 hodin. Obvyklý postup vedl k získání surové diketosloučeniny vzorce IV.
Příklad 1.4
Příprava ethylesteru 4-kyano-3-(O-tetrahydropyranyl)butanové kyseliny (Vzorec VI).
Roztok 50 g ethylesteru 4-kyano-3-hydroxybutanové kyseliny v dichlormethanu (1 1) a dihydropyranu (53,57 g) a katalytického množství PPTS (15,9 g) byl míchán při teplotě místnosti přes noc. Po skončení reakce byl obsah promyt hydrogenuhličitanem, sušen a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny.
Příklad 1.5
Příprava fórc.butyl-6-kyano-5-hydroxy-3-oxohexanoátu (Vzorec VII).
··· · ·· • · · · • · * «·♦ ·
••00 ·♦ • 0 ·
• 0
-80 · 00
0 0 0 0 0 0 · 0
Do roztoku THF (50 ml) a diisopropylaminu (37,6 ml) byl přidán n-butyllithium (186,5 ml) při teplotě -10 °C teplota byla udržována na -3 °C po 30 minut. Do tohoto roztoku při teplotě 20 až -25 °C byl přidán terč.butylacetát (34,97 ml) v 35 ml THF a teplota byla udržována po 1 hodinu. Ether (14 g) v 14 ml THF z výše uvedeného příkladu byl přidán při teplotě 20 až -25 °C, která byla udržována 3 hodiny. Obsah byl upraven 3N HCl na pH 6 až 7. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Smíchaná organická vrstva byla promyta vodou, slanou vodou, sušena a koncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny vzorce VII.
Příklad 1.6
Příprava Zerc.butyl-6-kyano-3,5-dihydroxyhexanoátu (Vzorec VIII).
Surový produkt výše uvedeného příkladu byl přidán do suchého THF a isopropanolu pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na -10 °C a byl přidán roztok borhydridu zinku. Teplota byla udržována mezi -10 °C až -15 °C a pak se směs ohřála na teplotu místnosti a stála 18 hodin. Reakce byla zastavena přídavkem kyseliny octové a směs byla koncentrována za sníženého tlaku za vzniku olejového zbytku.
Příklad 1.7
Příprava (4R)-/erc.butyl-6-kyano-3,5-dihydroxyfenylboráthexanoátu (Vzorec IX).
Diol z výše uvedeného příkladu reagoval s fenylborovou kyselinou (5,5 g) v toluenu. Obsah byl refluxován po dobu 20 hodin a voda byla sebrána pomocí azeotropické destilace. Toluen byl odstraněn za sníženého tlaku a petrolejový ether byl přidán k olejovému zbytku, směs byla ochlazena na 0 °C za vysrážení pevného borátu.
Příklad 1.8
Příprava (4R)-terc.butyl-7-amino-3,5-dihydroxyfenylboráthexanoátu (Vzorec X).
Borátový ester (5 g) z výše uvedeného příkladu byl přidán do nasyceného roztoku methanolového amoniaku a byl přidán Raneyův nikl (5 g). Směs byla hydrogenována za tlaku (5 kg). Směs byla filtrována přes celit, methanol byl odstraněn za sníženého tlaku za vzniku surové sloučeniny vzorce X.
Příklad 1.9
Příprava hemivápenaté soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-/3,ó-dihydroxy-5-(l-methyl)-3-fenyl-4-[fenylaminokarbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny (Vzorec XII).
·· ···· • 9
9 *»
9 9 9
9 9 ·99
9
999 9 99
-9*9
9 9 9
9 9 9 « « ·9· 9
9 9 ··
9 9 9
99
Roztok (4R)-terc.butyl-7-amino-3,5-dihydroxyfenylboráthexanoátu (Vzorec X) a 4-fluor-a-[2-methyl-l-oxypropyl]-7-oxo-N-/?-difenylbenzenbutanamidu (Vzorec IV) a octové kyseliny v xylenu byl zahříván pod refluxem 44 hodin. Roztok byl zředěn diisopropyletherem a methanolem a byl promyt zředěným methanolovým roztokem hydroxidu sodného, zředěnou HCI a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Surový olej byl míchán s vlhkým křemičitanem v CH2CI2 a byl míchán při teplotě místnosti 18 hodin. Byl přidán roztok vodného NaOH při teplotě místnost a směs byla míchána 4 hodiny. Reakční směs byla ředěna vodou a byla promyta diisopropyletherem. Vodná vrstva byla okyselena HCI a přidána k diisopropyletheru. Surový kyselý meziprodukt byl přidán k ethylacetátu a byl probublán NH3. Směs byla míchána pro dokončení reakce a rozpouštědlo bylo odstraněno při krystalizaci produktu. Surová amonná sůl byla přenesena do směsi diisopropyletheru a isopropanolu a byl přidán roztok acetátu vápenatého při pokojové teplotě za vysrážení vápenaté soli z roztoku. Produkt byl filtrován a sušen při vakuu za vzniku sloučeniny vzorce XII přijatelné farmaceutické čistoty.
Vynález byl popsán podle odkazu k specifickým provedením, což bylo jen pro účel ilustrace. Množství alternativních provedení se jeví pro odborníky v oboru a jsou uvažovány v rozsahu těchto nároků.
• · *· • 9 9 9
9 9 • *99 • · 9999 *9
-10*9 ·· • 9 9 9
9 9 · • « 9* 9
9 9 • 9 99
9 ♦
9 · • 9 * • 9 9 9

Claims (7)

  1. 99 ·9
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob syntézy atorvastatinu, vzorec XII, vyznačující se tím že:
    (XII)
    a) reaguje sloučenina vzorce X se sloučeninou vzorce IV ve směsi rozpouštědel vybraných z xylenu, cyklohexanu, terc.butylmethyletheru, diisopropyletheru, acetonitrilu, v přítomnosti katalyzátoru vybraného z kyseliny pivalové, kyseliny trifluormethylsulfonové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny /?-toluensulfonové, za vzniku meziproduktu vzorce XI,
    b) hydro lyžuje se sloučenina chemického vzorce XI následována vytvořením vápenaté soli sloučeniny vzorce XII.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce X použita v kroku (a), kde R je CóHs nebo substituovaný fenyl, je připravena:
    a) reakcí sloučeniny vzorce V s dihydropyranem za vzniku chráněného etheru vzorce VI,
    b) reakcí sloučeniny vzorce VI s terč.butylacetátem a bází při -30 až -80 °C za vzniku sloučeniny vzorce VII,
    c) redukcí sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny VIII,
    d) konverzí sloučeniny vzorce VIII na chráněný borátový ester vzorce IX,
    e) redukcí sloučeniny vzorce IX za vzniku sloučeniny X.
  3. 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že redukční činidlo použité v kroku (c) je vybráno z borhydridu zinku.
    • 99 • Λ ·
    Φ* » « · <
    ·♦ ·♦
    - 11
  4. 4. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že ochranná skupina použita v kroku (d) je vybrána z kyseliny fenylborové, kyseliny tolylborové nebo kyseliny 3-nitrobenzenborové.
  5. 5. Meziprodukt vzorce IX, kde R je vybrán z CóHs nebo substituovaných fenylů.
  6. 6. Meziprodukt vzorce X, kde R je vybrán z CóHs nebo substituovaných fenylů.
  7. 7. Meziprodukt vzorce XI, kde R je vybrán z CóH5 nebo substituovaných fenylů.
CZ20031946A 2001-01-19 2001-06-14 Nový způsob syntézy atorvastinu a fenylboronátu jako meziproduktů CZ20031946A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2001/000006 WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2001-01-19 FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031946A3 true CZ20031946A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=11076297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031946A CZ20031946A3 (cs) 2001-01-19 2001-06-14 Nový způsob syntézy atorvastinu a fenylboronátu jako meziproduktů

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6867306B2 (cs)
EP (1) EP1351963B1 (cs)
JP (1) JP2004517900A (cs)
AT (1) ATE478079T1 (cs)
BR (1) BR0116785A (cs)
CA (1) CA2436122A1 (cs)
CZ (1) CZ20031946A3 (cs)
DE (1) DE60142854D1 (cs)
MX (1) MXPA03006475A (cs)
RU (1) RU2269515C2 (cs)
WO (2) WO2002057229A1 (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
KR100704213B1 (ko) * 2000-11-03 2007-04-10 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2622477A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
BR0210666A (pt) 2001-06-29 2004-10-05 Warner Lambert Co Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina)
AU2002255479B2 (en) * 2001-07-30 2008-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US7361772B2 (en) * 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
CA2475864A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
BR0215602A (pt) 2002-02-25 2004-12-07 Biocon Ltd ésteres de boronato
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2004103960A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
WO2004104011A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Biocon Limited Novel process for preparation of [6-(2-amino-ethyl)-2-aryl-[1,3,2]dioxaborinan-4-yl]- acetic esters
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP1644319A4 (en) * 2003-06-09 2007-10-31 Biocon Ltd NEW HALOGEN SUBSTITUTED ACTIVE METHYLENE COMPOUNDS
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
CA2649054A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2573969C (en) * 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
JP2008506764A (ja) 2004-07-20 2008-03-06 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態
US7645888B2 (en) 2004-08-27 2010-01-12 Biocon Limited Process for the production of amorphous atorvastatin calcium
WO2006046109A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
EP1705175A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-27 ratiopharm GmbH Process for preparing C5 products and their use for Atorvastatin synthesis
SK288276B6 (sk) * 2005-04-08 2015-06-02 Egis Gyógyszergyár, Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
KR100763770B1 (ko) 2006-05-29 2007-10-08 조동옥 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법
WO2008042876A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
KR100881617B1 (ko) * 2007-02-22 2009-02-17 (주) 성운파마코피아 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
KR100933172B1 (ko) 2007-11-30 2009-12-21 씨제이제일제당 (주) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
KR101339648B1 (ko) * 2012-05-10 2013-12-09 (주) 에프엔지리서치 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂
CN111909048B (zh) * 2020-09-07 2021-03-16 浙江宏元药业股份有限公司 一种多组分一锅法合成阿托伐他汀钙中间体的方法
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US573995A (en) * 1896-12-29 Automatic vehicle-brake
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5094045A (en) * 1988-07-27 1992-03-10 University Of Hawaii Termite barrier
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JP2542941B2 (ja) * 1990-02-02 1996-10-09 チッソ株式会社 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
CA2049536C (en) * 1991-05-13 1999-07-06 Rawle I. Hollingsworth Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
GEP20002029B (en) * 1995-07-17 2000-04-10 Warner Lambert Company Us (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
TR199900191T2 (xx) * 1996-07-29 1999-04-21 Warner-Lambert Company (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses.
SI20305A (sl) 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
WO2000053566A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Crystalline hydrated dihydroxy open-acid simvastatin calcium salt
HU227840B1 (en) * 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
HU226640B1 (en) 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
ES2234699T3 (es) * 1999-11-17 2005-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma polimorfica de atorvastatina calcio.
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
PL362981A1 (en) * 2000-11-16 2004-11-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
MXPA03012045A (es) 2001-07-06 2004-03-29 Teva Pharma Proceso para preparar derivados del acido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico a traves de derivados del acido 6-ciano sin 3,5-dihidroxi hexanoico.
EP1404642B1 (en) 2001-07-06 2010-02-17 Basf Se Process for the preparatiom of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
HUP0401145A3 (en) 2001-07-06 2008-08-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
AU2002324715B2 (en) 2001-08-16 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR20040026705A (ko) 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
WO2003068191A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Ranbaxy Laboratories Limited Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002057274A1 (en) 2002-07-25
RU2003125647A (ru) 2005-02-20
US20040072893A1 (en) 2004-04-15
JP2004517900A (ja) 2004-06-17
US6867306B2 (en) 2005-03-15
BR0116785A (pt) 2004-03-09
EP1351963B1 (en) 2010-08-18
DE60142854D1 (de) 2010-09-30
MXPA03006475A (es) 2004-10-15
EP1351963A1 (en) 2003-10-15
WO2002057229A1 (en) 2002-07-25
RU2269515C2 (ru) 2006-02-10
ATE478079T1 (de) 2010-09-15
CA2436122A1 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031946A3 (cs) Nový způsob syntézy atorvastinu a fenylboronátu jako meziproduktů
KR102630456B1 (ko) 브리바라세탐의 제조 방법
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
SK282909B6 (sk) Amidy kyseliny dihydroxyheptánovej a spôsob ich prípravy
Oba et al. Synthesis of non-proteinogenic amino acids using Michael addition to unsaturated orthopyroglutamate derivative
JP4139334B2 (ja) 新規ボロネートエステル
KR100881617B1 (ko) 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
Lee et al. Efficient synthesis of 3-hydroxyprolines and 3-hydroxyprolinols from sugars
US7429613B2 (en) Process for the preparation of atorvastatin and intermediates
SG190846A1 (en) 2-(alkoxy or aryloxy carbonyl)-4-methyl-6-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)hex-2-enoic acid compounds, its preparation and use
KR101253367B1 (ko) ５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법
KR101130717B1 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법
SK283319B6 (sk) Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej
US7507838B2 (en) Process for the preparation of Z-5-carboxymethylene-1,3-dioxolan-4-ones
US6987199B2 (en) Process for preparing beta-ketoester compound
KR20090104253A (ko) 아토르바스타틴의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 화합물및 이들의 제조방법
JP3864657B2 (ja) 芳香族アクリロニトリルの製造法
EP1257534B1 (en) Novel process for preparing 4-substituted-1h-pyrrole-3-carboxylic acid ester
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
JPWO2003095446A1 (ja) １−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法