CZ20032003A3 - Pharmaceutical formulation - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález vícesložkových lékových s použitím farmaceuticky a způsobů jejich výroby.

se týká jednosložkových nebo forem lisovaných vstřikováním přijatelných polymerních směsí

Dosavadní stav techniky

Pro perorální podávání léčiva jsou známy různé typy farmaceutických lékových forem. Farmaceutické tobolky jsou dobře známy, obecně jsou určeny pro perorální podávání léčiva. Takové tobolky obecně obsahují stěnu tobolky (pouzdro tobolky) z farmaceuticky přijatelné, např. perorálně stravitelné, polymerní látky, jako je například želatina, ačkoli jsou také známy další látky pro stěny tobolek, např. polymery založené na škrobu a celulóze. Takové tobolky obecně mají měkké stěny vyráběné vytvořením filmu na tvarovači tobolek, kterýžto film je pak ponechán uschnout. Jsou také známy tobolky s tvrdými stěnami tvořené lisováním vstřikováním, viz například patent Spojených Států č. 4 576 284, patent Spojených Států č. 4 591 475, patent Spojených Států č.

Spojených Států č. 4 738 724, patent 4 738 817 a patent Spojených Států č.

Warner-Lambert). Tyto patenty popisují specifické konstrukce tobolek vytvořených ze želatiny, škrobu a dalších polymerů a způsoby jejich výroby lisováním vstřikováním hydrofilních směsí polymeru a vody. Patent Spojených Států č. 4 576 284

655 840, patent Spojených Států č. 4 790 881 (všechny

specificky popisuje takové tobolky vybavené víčkem, které zavře tobolku a které je vytvořeno in sítu na naplněné tobolce lisováním. Patent Spojených Států č. 4 738 724 popisuje široký rozsah tvarů a částí tuhých tobolek.

Jsou také známy multi-kompartmentové tobolky, včetně tobolek takového typu, kde každý kompartment má odlišné vlastnosti pro uvolňování léku nebo obsahuje například různé léčivé látky nebo formulace, viz například patent Spojených Států č. 4 738 724 (Warner-Lambert), patent Spojených Států č. 5 672 359 (University of Kentucky) , patent Spojených Států č. 5 443 461 (Alza Corp.), WO 95/16438 (Cortecs Ltd.), WO 90/12567 (Helminthology Inst.), DE-A-3727894 a BE 900950 (Warner-Lambert), FR 2524311 a NL 7610038 (Tapanhony NV), FR 1 454 013 (Pluripharm), patent Spojených Států č. 3 228 789 (Glassman) a patent Spojených Států č. 3 186 910 (Glassman) mezi jinými. Patent Spojených Států č. 4 738 817 popisuje multi-kompartmentovou tobolku s konstrukcí podobnou konstrukcím z patentu Spojených Států č. 3 228 789 a patentu Spojených Států č. 3 186 910, vytvořenou ze želatiny změkčené vodou. Patent Spojených Států č. 4 738 817 ('817) Witter et al., patent Spojených Států č. 4 790 881 ('881), Wittwer et al. A EP 0 092 908, Wittwer, F., všechny popisují tobolky lisované vstřikováním připravené se želatinou a dalšími excipienty. Wittwer et al., '817 a '881, také připravili tobolky s dalšími hydrofilními polymery, jako je například ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP), methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, polyethylenglykol, acetát ftalát celulózy (CAP) a polyvinylpyrolidon. Oba patenty Spojených Států č. 4 790 881 a EP 0 091 908 navrhují další polymery, které mají enterosolventní vlastnosti, vhodné pro použití obecně včetně akrylátů a metakrylátů (Eudragity) , i když žádný není demonstrován a nejsou poskytnuty specifické detaily.

• · · · · · ···· ··

Jsou také známy farmaceutické lékové formy, které obsahují matrici z pevného polymeru, ve které je léčivá látka dispergována, zalita nebo rozpuštěna jako pevný roztok. Takové matrice mohou být tvořeny postupem vstřikování (resp. Lisováni vstřikováním). Tato technologie je diskutována v práci autorů Cuff G a Raouf F, Pharmaceutical Technology, červen, 1998, strany 96-106. Některé specifické formulace pro takové lékové formy jsou popsány v patentu Spojených Státu č. 4 678 516, patentu Spojených Států č. 4 806 337, patentu Spojených Států

č. 4 764 378, pater
Spojených	Států č.
5 244 668,	patentu
Spojených	Států č.
5 552 159,	patentu
Spojených	Států č.

u Spojených Států č
5 135 752,	patentu
Spojených	Států č.
5 082 655,	patentu
Spojených	Států č.
5 741 519,	patentu

004 601, patentu Spojených Států č. 5 139 790, patentu Spojených Států č. 5 939 099, patentu Spojených Států č.

801 460, patentu Spojených Států č. 6 063 821, WO 99/27909, CA 2 227 272, CA 2 188 185, CA 2 211 671, CA 2 311 308, CA 2 298 659, CA 2 264 287, CA 2 2.53 695, CA 2 253 700 a CA 2 257 547, mezi jinými.

Patent Spojených Států č. 5 705 189 se týká skupiny kopolymerů metakrylové kyseliny, methylmetakrylátu a methylakrylátu pro použití jako termoplastických činidel ve výrobě lékových obalů a tobolek. Není poskytnuta žádná informace o kvalitě tvorby tobolek, co se týká zkroucení nebo dalších distorzí, ke kterým dochází při lisování vstřikováním. Nejsou prezentována ani data týkající se rychlosti řezu pro popsané údaje o viskozitě a teplotě emulzí.

Bylo by také žádoucí připravit farmaceutickou lékovou formu, ve které je farmaceuticky přijatelná polymerní směs extrudována jako horká tavenina nebo lisována vstřikováním do vhodné lékové formy, která může být multi-kompartmentová, jako například do tobolky. Taková farmaceutická polymerní kompozice • · • · · · « • · · · · • · · · · · • ··· · · · · 4» • · · · · • · · · ·· ·· · · · jako léková forma může poskytnout odlišné fyzikálně-chemické charakteristické vlastnosti pro každý segment obsahující účinnou látku, takže může být zvolena příhodná léková forma, která umožní rychlé rozpuštění, okamžité, opožděné, pulzní nebo modifikované uvolňování, jehož může být dosaženo jednoduchou selekcí vhodného polymeru (polymerů), které budou lisovány pro každý segment.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické přípravky, pouzdra tobolek lisovaná vstřikováním, spojovníky, oddělovače, vícesložková pouzdra tobolek lisovaná vstřikováním, spojovníky nebo oddělovače, vícesložkové farmaceutické lékové formy a další aspekty, jak jsou definovány v nárocích a popisu vynálezu v této přihlášce.

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout alternativní a zlepšenou farmaceutickou lékovou formu, která poskytuje, inter alia, větší pružnost v lékové formě přizpůsobené pacientovým specifickým požadavkům podávání, a snadnou výrobu.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob výroby vícesložkové lékové formy obsahující farmaceuticky přijatelnou polymerní směs lisováním vstřikováním. Tyto vícesložkové lékové formy jsou vhodné pro zadržení farmaceuticky přijatelné účinné látky nebo látek a jejich uvolňování.

Předkládaný vynález se také týká nové formulace nebo kompozice farmaceuticky přijatelného polymeru a vhodných excipientů pro použití pro lisování vstřikováním tobolek nebo vícesložkových lékových forem.

•· · · ·· 4 444 • · · 4 444 4 « · ··· ·· · 444 • 444 4 4 « · 44 · »

4 4 4 4 4 4

Další provedení předkládaného vynálezu se týká pevné lékové formy obsahující kompartment tobolky ohraničený stěnou vytvořenou z farmaceuticky přijatelné polymerní formulace/kompozice a volitelně obsahující léčivou látku.

Podle tohoto vynálezu je poskytnuto vícesložkové pouzdro tobolky lisované vstřikováním, mající alespoň jedno pouzdro, spojovník nebo oddělovač s kompozicí, výhodně zahrnující Eudragit E4135F, a dále výhodně mající tyto složky svařeny dohromady.

Konkrétně, výhodným provedením vynálezu je vícesložková farmaceutická léková forma, obsahující velké množství podjednotek, každá podjednotka je buď kompartment tobolky obsahující léčivou látku, která je rozpustná nebo dezintegrovatelná v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené v kompartmentu tobolky, nebo pevná matrice skládající se z polymeru a obsahující léčivou látku, přičemž polymer je rozpustný, dispergovatelný nebo dezintegrovatelný v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené v pevné matrici. Přinejmenším před podáváním pacientovi jsou podjednotky spojeny v sestavené lékové formě.

Jestliže je jako jedna z podjednotek použita pevná matrice, obsahuje výhodně Eudragit E4135F, který je přítomný v množství přibližně 20 až 90 % (hmotnost/hmotnost) a excipient modifikující rozpouštění přítomný v množství 2,5 až přibližně 30 % (hmotnost/hmotnost). Pevná matrice také výhodně obsahuje lubrikant přítomný v množství přibližně do 30 % (hmotnost/hmotnost), zvláčňovadlo přítomné v množství přibližně do 10 % (hmotnost/hmotnost) a činidlo pro zpracování přítomné v množství přibližně do 10 % (hmotnost/hmotnost).

V alternativním výhodném provedení farmaceutická léková forma obsahuje velké množství podjednotek, z nichž každá je • · 4· 4 4 4 • · · · 4 <44 4

4 4 ··φ 4 • 9·· 4 · 9 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4444 44 4· 444 kompartměntem tobolky obsahujícím léčivou látku. V tomto případě je každý kompartment fyzicky oddělený od alespoň jednoho sousedního kompartmentů, výhodně stěnou vytvořenou z farmaceuticky přijatelné polymerní látky. Ve výhodném provedení stěna obsahuje Eudragit E4135F, který je přítomný v množství přibližně 50 až 90 % (hmotnost/hmotnost) a excipient modifikující rozpouštění přítomný v množství přibližně 2,5 až přibližně 30 % (hmotnost/hmotnost). Jako v případě pevné matrice, stěna výhodně obsahuje lubrikant přítomný v množství přibližně do 30 % (hmotnost/hmotnost), zvláčňovadlo přítomné v množství (hmotnost/hmotnost) a činidlo pro až do 10 % zpracování přítomné v množství přibližně do 10 % (hmotnost/hmotnost).

V případě, kdy je alespoň jedna podjednotka kompartment tobolky obsahující léčivou látku, její tloušťka stěny je výhodně v rozsahu přibližně 0,3 až 0,8 mm.

Vícesložková léková forma podle vynálezu poskytuje vysoký stupeň univerzálnosti v tom, že může být složena z různých kombinací odlišných lékových forem majících odlišné vlastnosti pro uvolňování léku. Například alespoň jedna podjednotka může být v podstatě podjednotka s· okamžitým uvolňováním, podjednotka s prodlouženým uvolňováním nebo podjednotka s pulzním uvolňováním.

Další výhoda poskytnutá výhodným provedením vynálezu je zaměnitelnost složek.

Může být tedy poskytnut soubor vícesložkových lékových forem, z nichž každá obsahuje velké množství podjednotek. Každá podjednotka může kompartment tobolky obsahující léčivou látku, být buď která je v gastrointestinálním léčivé látky obsažené rozpustná nebo dezintegrovatelná prostředí pacienta, aby uvolňoval v kompartmentů tobolky, nebo pevná matrice skládající se z polymeru a obsahující léčivou látku, přičemž polymer je

rozpustný, dispergovatelný nebo dezintegrovatelný v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené v pevné matrici. Alespoň jedna léková forma ze souboru obsahuje alespoň jeden takový kompartment tobolky obsahující léčivou látku a alespoň jedna další léková forma ze souboru obsahuje nejméně jednu takovou pevnou matrici a kompartment tobolky obsahující léčivou látku jedné lékové formy je zaměnitelný s pevnou matricí další lékové formy. Ve způsobu výroby mohou tedy být vybrané složky spojeny dohromady v různých kombinacích, aby poskytly sestavenou lékovou formu pro podávání pacientovi.

vstřikováním.

tobolky

Další důležitá výhoda vynálezu spočívá ve způsobu, kterým jsou složky kompartmentů tobolky připraveny na lisování Obzvláště v případě tenkostěnného kompartmentů lisovaného vstřikováním, složeného z póly(meth)akrylátového kopolymeru a excipientů, jako jsou například modifikátory rozpouštění, lubrikanty, rozvolňovadla a zahušťovadla, je důležité, aby látka tvořící kompartment tobolky byla homogenní. Je také důležité, aby látka byla zpracována při dostatečně nízké teplotě, aby se zabránilo degradaci polymeru a excipientů. Podle vynálezu je vysokého stupně homogenity dosaženo vložením kopolymeru a excipientové kompozice současně a v podstatě ve stejném místě, do podlouhlého vytlačovacího lisu na horkou taveninu. Polymer a excipientová kompozice jsou míchány ve vytlačovacím lisu na horkou taveninu za vzniku homogenní kompozice a kompozice je vytlačena z vytlačovacího lisu na horkou taveninu ve formě vlákna přes lisovací formu v místě vzdáleném od místa, kde jsou vkládány polymer a excipientová kompozice. Vlákno je nařezáno na pelety a pelety jsou pak vloženy do vstřikovacího lisu, který tvoří tenkostěnné kompartmenty tobolky.

Farmaceutické lékové formy jsou sestaveny s použitím • · · kompartmentů tobolky jako složek.

Aby se zabránilo degradaci polymeru a excipientové kompozice, vytlačovací lis na horkou taveninu by měl být udržován na teplotě nepřekračující přibližně 135 °C a výhodně na teplotě nepřekračující přibližně 125 °C. Ve výhodném provedení se teplota postupně zvyšuje podél vytlačovacího lisu na horkou taveninu, od místa, do kterého jsou vloženy polymer a excipientová kompozice, směrem k lisovací formě, přičemž maximální teplota nepřekračuje přibližně 135 °C.

Způsob lisování vstřikováním tenkostěnných kompartmentů tobolek je výhodně prováděn při udržování bubnu vstřikovacího lisu na teplotě v rozsahu přibližně 120 °C až 140 °C a udržování trysky vstřikovacího lisu na teplotě v rozsahu přibližně 140 °C až 190 °C. Výhodně je teplota trysky přibližně 165 °C až 170 °C.

Tenkostěnný kompartment tobolky je výhodný obzvláště tam, kde je žádoucí rychlé rozpuštění tobolky. Nicméně, tloušťka stěny obvyklého pouzdra tobolky je obyčejně jednotná a v rozsahu přibližně 0,3 mm až 0,5 mm, aby se dosáhlo adekvátní síly, která umožní, aby byla vytvářena pouzdra tobolek a nakládalo se s nimi bez rozbití nebo pokřivení.

Podle dalšího aspektu vynálezu je výhodná lisovaná složka farmaceutické tobolky definována obecně boční stěnou ve tvaru komolého kužele, kupolovitou čelní stěnou umístěnou na jednom konci boční stěny a připojenou k němu, a prstencovitou okrajovou částí umístěnou na protilehlém konci boční stěny, přičemž boční stěna, kopule a prstencovitá okrajová část dohromady tvoří dutou schránku mající vnitřní stranu a vnější stranu a otevřený konec proti kupolovité čelní stěně. Boční stěna je složena z velkého množství panelů, každý má tloušťku v rozsahu přibližně 0,2 až 0,3 mm a zpevňovacích žeber nedílně lisovaných s panely, přičemž každý panel je umístěn mezi pár • · * · ·· « · · · ··· ·· · · » · · ♦ ··· · · · · tt t ·· · · • · · · · · · t ···· * · ·· · · · «· · zpevňovacích žeber.

Zpevňovací žebra jsou výhodně vytvořena na vnější straně duté schránky a zasahují alespoň na část kupolovité čelní stěny směrem k centrálně lokalizovanému vrcholu, přičemž jejich tloušťka se postupně zeslabuje, jak se blíží k vrcholu. Ve výhodném provedení prstencovitá okrajová část probíhá radiálně vně za panely a obsahuje zúžený vnější povrch tvaru komolého kužele. Zpevňovací žebra mají konce, které se setkávají a jsou připojeny k zúženému povrchu tvaru komolého kužele prstencovité okrajové části. Tloušťka žeber na koncích, které se setkávají s okrajovou částí, je výhodně v podstatě rovná vzdálenosti, kterou se prstencovitá okrajová část šíří vně za panely, takže žebra přecházejí hladce do okrajové části.

Další cíle a výhody vynálezu budou zjevné z následujícího popisu.

Popis obrázků

Obr. 1 ukazuje složky lisované vstřikováním obsahující Eudragit E4135F 75 %, Explotab 20%, stearylalkohol 5%.

Obr. 2 ukazuje složky lisované vstřikováním obsahující Eudragit 4135F 73%, Pharmacoat 603 10%, laktózu 5%, stearylalkohol 12%

Obr. 3 ukazuje profil rozpouštění polymerní kompozice, kterou tvoří Eudragit E4135F 75 %, Explotab 20%, stearylalkohol 5 %, pouzdra svařená se spojovníky z·Eudragitu 4135F, médium použité pro rozpouštění byla simulovaná intestinální tekutina (SIF), pH 7,5.

Obr. 4 ukazuje profil rozpouštění polymerní kompozice,

9 9 • 99« kterou tvoří Eudragit E4135F 75 %, Pharmacoat 603 10%, laktóza 5%, stearylalkohol 12 %, pouzdra svařená se spojovníky z Eudragitu 4135F, 12% stearylalkoholu, médium použité pro rozpouštění byla simulovaná intestinální tekutina (SIF) , pH 7,5.

Obr. 5 ukazuje profil rozpouštění polymerní kompozice, kterou tvoří Eudragit E100 75%, PolyOx N-80 WSR 20%, stearylalkohol 5%, svařené se spojovníky z Eudragitu 4135F, médium použité pro rozpouštění byla simulovaná žaludeční tekutina, pH 1,2.

Obr. 6 je podélný řez lékovou formou podle vynálezu sestavenou dohromady.

Obr. 7 je podélný řez další částečné sestavenou lékovou formou podle vynálezu.

Obr. 8A je podélný schematický řez další lékovou formou podle vynálezu.

Obr. 8B je podélný řez alternativní podjednotkou pro použití v lékové formě z obr. 8A.

Obr. 9 je podélný řez lékovou formou podle vynálezu sestavenou dohromady.

Obr. 10 je podélný řez další lékovou formou podle vynálezu sestavenou dohromady.

Obr.· 11A je podélný řez ještě další lékovou formou podle vynálezu v částečně sestaveném stavu.

Obr. 11B je příčný řez provedený v rovině B-B obr. 11A.

Obr. 11C je zvětšený schematický pohled na část lékové formy z obr. 11A.

Obr. 12 je sestavená řada lékové formy obr. 11A.

•9 99 99 · 99 9 * · · 9 9 999 · « «

9 9 99 9 9999 • 999 999 9999 9999 • 9999 999 ···· ·* 99 999 99 9

Obr. 13 je vertikální pohled na pouzdro tobolky s panely lisované vstřikováním podle vynálezu.

Obr. 14 je názorné schéma ilustrující vytlačování horké taveniny a peletovací přístroj pro výrobu pelet pro lisování vstřikováním.

Obr. 15 je reologický graf srovnávající základní polymer Eudragit E4135F se směsnou polymerní formulací z příkladu 1.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových kompozic farmaceuticky přijatelného polymeru a excipientů, tyto polymerní kompozice mohou být lisovány vstřikováním do jedné nebo více složek, které mohou být používány dohromady, jako například v navrstvené nebo vícesložkové lékové formě. Připouští se, že polymerní směsi mohou být lisovány vstřikováním do jedné složky, která může také obsahovat účinnou látku pro perorální podávání.

Farmaceuticky přijatelné polymerní směsi jako konečná léková forma mohou být navrženy tak, aby poskytly lékové formy umožňující rychlé rozpuštění, okamžité, opožděné nebo modifikované rozpuštění, jako jsou například formy s charakteristikami prodlouženého a/nebo pulzního uvolňování.

Jedním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout konečnou lékovou formu obsahující farmaceuticky přijatelné léčivo ve farmaceuticky přijatelné vícesložkové lékové formě z polymerní směsi.

Části lékové formy podle tohoto vynálezu, např. stěna kompartmentu tobolky, podjednotka z pevné látky nebo uzávěr nebo spojovník, mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelnou polymerní směs (a adhezivní látku, jestliže jsou vytvářeny

adhezivní svary), která je’ obecně pokládána za bezpečnou, např. pro perorální užívání, a je schopná být formována do požadovaného tvaru stěny kompartmentů tobolky, pevné podjednotky nebo uzávěru nebo spojovníku, jak bylo popsáno výše. Výhodný způsob formování polymerní látky do požadovaný tvaru je lisování vstřikováním (zkráceně vstřikování), což může být postup lisování vstřikováním prováděný s horkou nebo chladnou taveninou. Vhodné vstřikovací lisy pro takovýto postup jsou známy.

vytvořenou z farmaceuticky sousední kompartmenty jsou

Farmaceutická léková forma může obsahovat velké množství kompartmentů tobolky, každý z nich je ohraničený a fyzicky oddělený od nejméně jednoho sousedního kompartmentů stěnou přijatelné polymerní látky, spojeny dohromady v sestavené lékové formě a jsou drženy dohromady spojením alespoň před podáváním pacientovi, jeden nebo více kompartmentů obsahujících léčivou látku. Výhodně jsou v sestavené lékové formě tohoto prvního provedení alespoň dva, například tři, takové kompartmenty tobolky. Tři nebo více takových kompartmentů může být lineárně umístěno v sestavené lékové formě, např. v uspořádání obsahujícím dva koncové kompartmenty na protilehlých koncích řady a jeden nebo více prostředních kompartmentů. Výhodně mohou být takové kompartmenty tobolky dva. Výhodně jeden z těchto dvou kompartmentů tobolky může být vytvořen z látky, která je složkou s prodlouženým uvolňováním, takže se stěna kompartmentů tobolky rozpustí, praskne nebo je jinak porušena, aby se její obsah uvolnil po časovém prodlení, např. když kompartment dorazil do střeva. Výhodně další z těchto dvou kompartmentů tobolky může být vytvořen z látky, která je složkou s okamžitým uvolňováním, takže se stěna kompartmentů tobolky rozpustí, praskne nebo je jinak porušena, tak aby se její obsah uvolnil okamžitě nebo účinně okamžitě, • « např. když je kompartment v ústech nebo žaludku.

Jeden nebo více, např. všechny kompartmenty tobolky mohou například být v podstatě válcovité, tento termín zahrnuje tvary, které mají cirkulární, oválně cirkulární nebo zploštělý cirkulární příčný řez podélnou osou a tvary, které jsou souběžné nebo se zužují např. s bočními stěnami, které se zužují kónicky alespoň v části svého rozsahu. Takové v podstatě válcovité kompartmenty tobolky mohou být vybaveny spojovací částí na jednom nebo obou podélně umístěných konců, takže sestavená léková forma může také být povšechně v podstatě válcovitého tvaru.

Výhodná forma vícesložkové vynálezu obsahuje dva kompartmenty lékové formy tobolky.

podle tohoto

Vynález také poskytuje jednotlivé podjednotky, např. jednotlivé kompartmenty tobolky nebo podjednotky z pevné látky přizpůsobené pro použití v sestavené lékové formě.

V sestavené lékové formě mohou být sousední kompartmenty tobolky spojeny dohromady svarem v oblasti, kde jsou v kontaktu dvě sousední části lékové formy, např. podjednotky, např. tepelným svarem, ultrazvukovým nebo indukčním svarem nebo adhezivním spojem (např. vytvrditelným lepidlem, jako je například lepidlo vytvrditelné působením UV) . Tepelného svaru může být například dosaženo uvedením podjednotek do bezprostředního kontaktu a aplikací lokalizovaného tepla produkovaného například řízeným laserovým paprskem nebo jemným proudem horkého plynu, např. dusíku, na oblast, kde jsou v kontaktu dvě sousední podjednotky. Při tepelném, indukčním a ultrazvukovém svařování normálně nastane lokalizovaná fúze materiálu sousedních částí lékové formy, které jsou v kontaktu, a mezi sousedními částmi je vytvořena vazba následným ztuhnutím látky. Adhezivního spoje může být dosaženo aplikací lepidla (např. vytvrditelného lepidla, jako je

například lepidlo vytvrditelné působením UV) na části lékové formy, které jsou v kontaktu, když je léková forma sestavena, a pak způsobením nebo ponecháním vytvrzení lepidla.

Vícesložková léková forma podle předkládaného vynálezu je obzvláště vhodná ke zhotovení s použitím ultrazvukového svařování. Ultrazvukové svařování je známá technika zahrnující použití energie vysokofrekvenčního zvuku, aby změkčila nebo roztavila termoplastický materiál v místě, kde je vyžadováno spojení s materiálem. Obecný popis ultrazvukového svařování lze například nalézt v publikaci Ultrásonic Welding of Thermoplastics (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB, 1997). Části, které mají být spojeny, jsou drženy dohromady pod tlakem, a pak jsou podrobeny ultrazvukovým vibracím obvykle ve frekvenci 20 až 40 kHz. Skutečný mechanismus odpovědný za vytváření tepla v místě spojení není dobře znám. Ultrazvukový svářecí stroj obsahuje pět hlavních součástí, což je napájecí zdroj, kontrolní systém, svářecí hlava, upínání pro držení svařovaných částí a systém pro aplikaci požadovaného tlaku. Napájecí zdroj přemění elektřinu na elektrickou energii o vysoké frekvenci, která řídí snímač, např. piezoelektrický snímač, který přemění elektrickou energii, např. z napájení ze sítě, na mechanickou, tj. ultrazvukovou energii. Mezi snímačem a svařovanými částmi je lokalizován zesilovací a trnový systém, což je obvykle kovová složka, která slouží k amplifikací ultrazvukových vln (tzv. zesilovací trn), přenášení upínacího tlaku a dodávání energie zvuku do svařované části (sonotroda nebo tzv. svářecí trn). Pro úspěšné sváření ultrazvukem je důležitá pečlivá konstrukce svařovaných částí a nastavení svářecího přístroje.

Výhodně mohou být poskytovány další nebo alternativní sousední podjednotky s příslušnou vzájemně propojitelnou první a druhou spojovací částí tak, že první spojovací část na jedné

4« 4 podjednotce se může spojovat s druhou spojovací částí ' na sousední části lékové formy, např. sousední podjednotce ve vhodné konfiguraci, např. ve výše uvedené lineární konfiguraci. Toto vzájemné spojení může přispět k pevnosti vazby provedené svarem nebo dodatečně či alternativně může pomáhat držet sousední části lékové formy dohromady před svarem a připravené pro vytvářený svar a přispívá k udržení sousedních podjednotek pohromadě, např. prostřednictvím záchytného tření, západky, závitu nebo jiného druhu spojení mezi spojovacími částmi. Spojovací části mohou být takové, aby usnadnily sestavení podjednotek dohromady ve výhodných konfiguracích, např. spojovací část (části) na jedné nebo více podjednotkách mohou být takové, spojovací částí ale ne s neodpovídající spojovací částí na dalších podjednotkách. Alternativně mohou být spojovací části na podjednotkách běžné a zaměnitelné, takže podjednotky mohou být spojeny dohromady v celé řadě kombinací. To znamená, inter alia, že jinak odlišné kompartmenty tobolky nebo podjednotky z pevné látky mohou mít vzájemně se spojující části, takže různé kompartmenty tobolky nebo podjednotky z pevné látky mohou být spojeny dohromady v různých kombinacích podjednotek z pevné látky nebo podjednotek z pevné látky a kompartmentů tobolky.

aby na se spojovaly pouze dalších vybraných s odpovídající podj ednotkách,

Například v jednom provedení příslušná první a druhá spojovací část může být odpovídající do sebe zapadající část. Například první nebo druhá část může být zásuvková část a odpovídající druhá nebo první spojovací část může být odpovídající zástrčková část, která se hodí do zásuvkové části se záchytným třením, západkou, závitem nebo jiným druhem zajištění. Jestliže například tato zástrčková a zásuvková část je běžná, pak kterákoliv zástrčková část na kterékoliv ·* ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· • ·· * ·· · * · • · · · 9 • Λ · ·*··« • » · · ··· ·· · podjednotce z pevné látky nebo kompártmentu tobolky se může spojit s kteroukoliv zásuvkovou částí na další podjednotce z pevné látky nebo kompartmentu tobolky.

Při třecím sesazení může být například zástrčková část mírně větší než zásuvková část takže je zapotřebí použít sílu proti přirozené pružnost a kontaktnímu tření zástrčkové a zásuvkové části, aby se dosáhlo toho, že zástrčková část vstoupí do zásuvkové části, a je zapotřebí použít podobnou sílu, aby se oddělily. Při sesazení typu „snap fit (sesazení západkou, zaklapnutím) může být například zástrčková a zásuvková část příslušně vybavena konkavitou a odpovídající konvexitou, jako je například obruba a drážka, které se uzavřou spolu, když jsou části tlačeny proti sobě proti přirozené pružnosti částí. Taková obrub a drážka mohou například zahrnovat spolupracující obvodovou obrubu nebo část obvodové obruby a drážku, například lokalizovanou kolem obvodu spojovací zástrčkové a zásuvkové části.

Výše popsaná první a druhá spojovací části usnadní různým způsobem sestavení podjednotek dohromady.

Například v lékové formě podle vynálezu obsahující lineární uspořádání tří nebo více, např. čtyř, podjednotek, prostřední podjednotka může být poskytnuta s jednou nebo více spojovacími částmi, například jednou na každém konci, které se mohou spojovat s jednou nebo více spojovacími částmi na sousední prostřední podjednotce. Koncová podjednotka může být poskytnuta s jednou nebo více spojovacími částmi, které se mohou spojovat se spojovací částí na sousední prostřední podjednotce a/nebo s jednou nebo více spojovacími částmi na další koncové podjednotce. Tyto dvě koncové podjednotky mohou být spojeny dohromady v lékové formě obsahující dvě podjednotky nebo dvě koncové podjednotky mohou být připojeny k jedné nebo více prostředním podjednotkám. S použitím běžné • · • · · <····· první a druhé spojovací části na podjednotkách, odlišné koncové a prostřední podjednotky mohou být vytvořeny tak, že mohou být spojeny dohromady v různých kombinacích sestavených lékových forem.

Jedna nebo více podjednotek, což jsou kompartmenty tobolky, může například v podstatě mít tvar nádoby, t j. má základnu uzavřenou stěnou základny a boční stěny, které sahají od stěny základny (směr se v tomto textu nazývá nahoru) a horní otevřené ústí. S takovou konstrukcí se kompartmenty tobolky mohou spojit dohromady základnou prvního kompartmentu zapadajícího do otevřeného ústí sousedního druhého kompartmentu tobolky tak, aby se zavřelo ústí sousedního kompartmentu tobolky a tak, že stěna základny prvního kompartmentu fyzicky oddělí kompartmenty. V takové konstrukci základna prvního kompartmentu obsahuje zástrčkovou spojovací část a ústí druhého kompartmentu obsahuje zásuvkovou spojovací část.

Například léková forma může zahrnovat jednu nebo více jednotek spojovníku umístěných mezi sousedními páry kompartmentů tobolky, přičemž výhodně může být alespoň jeden svar v lékové formě mezi kompartmentem tobolky a takovou jednotkou spojovníku. Taková jednotka spojovníku může například mít spojovací části, které jsou spojovací pro výše uvedenou první a/nebo 'druhou spojovací část na sousedních kompartmentech tobolky. Výhodně pro usnadnění lineárního sestavení kompartmentů tobolky v lékové formě mohou mít jednotka spojovníku své spojovací části v protilehlých směrech lineárních ploch. Výhodně taková jednotka spojovníku může zahrnovat uzávěr ústí kompartmentu tobolky, např. spojení s kompartmentem tobolky jako zástrčka nebo víčko na ústí a mít spojovací., část umožňující spojení se sousední podjednotkou, např. dalším kompartmentem tobolky. Jestliže kompartment • ♦ · ·· · ···· • ····· · · ·· ···· • ···· · · · •··· ·· ·· ··· ·· · tobolky je vytvořen ze složky s prodlouženým uvolňováním, pak je výhodně takový spojovník/uzávěr také vytvořen ze složky s prodlouženým uvolňováním, takže veškerý obal kompartmentů tobolky a uzávěr je obal s prodlouženým uvolňováním.

Ve specifické formě může mít spojovník jednu nebo dvě spojovací části, které se spojují s ústím kompartmentů tobolky. Například takový spojovník může mít dvě spojovací části, které jsou protilehlé plochy zástrčkové části a které se mohou spojit způsobem zástrčky a zásuvky s ústím dvou kompartmentů tobolky s protilehlými plochami, a tím vytvořit sestavení tobolka-spojovník-tobolka. Výhodně mohou být v takové lékové formě vytvořeny svary, např. ultrazvukové svary, mezi oběma kompartmenty tobolky a spojovníkem mezi nimi.

Například spojovník může zahrnovat . uzávěr ústí kompartmentů tobolky a tento spojovník může mít jednu nebo více prvních a/nebo druhých spojovacích částí, takže první nebo druhá část uzávěru se může spojovat s příslušnou druhou nebo první částí na sousedních kompartmentech tobolky ve vhodné konfiguraci.

Například v jedné formě může být poskytnut takový spojovník/uzávěr se dvěma protilehlými plochami zástrčkové spojovací části, který může spojovat přes ústí protilehlé plochy kompartmentů tobolky. Takový uzávěr může proto působit jako spojovník mezi dvěma kompartmenty tobolky s jejich ústími protilehlými proti sobě, v lineárním uspořádání kompartment tobolky-spojovník-kompartment tobolky. Například toto uspořádání může být koncový kompartment-spojovník-koncový kompartment.

Další způsoby, ve kterých takový spojovník může být použit v lékové formě podle vynálezu jsou zjevné. Například prostřední kompartment tobolky může být ve formě obecně • · · · • · · válcovitého tvaru se dvěma otevřenými konci protilehlými proti sobě a dva spojovníky mohou spojovat prostřednictvím příslušné každé spojovací části s otevřeným koncem válce, čímž se ponechá další spojovací část dostupná pro spojení s příslušnou další podjednotkou.

Výhodně alespoň jedna nebo obě spojovací části spojovníku jsou zástrčkové části, které zapadnou způsobem „zástrčka a zásuvka do otevřeného konce kompartmentu tobolky. Proto taková zástrčková část je typicky válcovitého tvaru odpovídající blízce vnitřnímu tvaru otevřeného konce kompartmentu tobolky sousedícího s otevřeným koncem.

Výhodně je spojovník ve formě pevné stěny se zástrčkovými spojovacími částmi protilehlými proti sobě, koncovými povrchy zástrčkových částí protilehlými proti sobě, které se šíří obecně příčně k podélnému směru spojovníku. Výhodně každá zástrčková část je zasazena s těsným třením do otevřeného konce kompartmentu tobolky. Výhodně je každá zástrčková část poskytnuta s podpěrným povrchem pro definici a omezení rozsahu, do kterého může každá zástrčková část zasahovat do otevřeného konce kompartmentu tobolky dosednutím proti okraji otevřeného konce kompartmentu tobolky, když se zástrčková část šíří do vhodného rozsahu do ústí tobolky.

Ve výhodné konstrukci spojovník zahrnuje obecně válcovité pevné těleso, jehož protilehlé plochy konců jsou zástrčkové části, s dvěma protilehlými proti sobě podpěrnými povrchy, přičemž každý je povrch obruby vytvořené kolem obvodu válcovitého tělesa a obecně rovinný v rovině svislé k podélnému směru. Taková obruba může být typicky tvaru kruhu s rovinou kolmou k podélnému směru tobolky. S takovým spojovníkem sestavená léková forma může zahrnovat dva kompartmenty tobolky, každý ve tvaru válce, který má jeden otevřený konec a jeden uzavřený konec (např. výše popsaný tvar

nádoby nebo kapsy), s otevřenými konci ve vztahu protilehlých ploch, se spojovníkem mezi nimi, přičemž každá z protilehlých ploch zástrčkové části spojovníku je zasazena způsobem „zástrčka a zásuvka do otevřeného konce kompartmentu tobolky, s ultrazvukovým svarem vytvořeným mezi zástrčkovou částí a/nebo podpěrným povrchem spojovníku a stěnou kompartmentu v okolí otevřeného konce, např. okraje otevřeného konce.

Výhodná konstrukce sestavení multi-kompartmentové tobolky obsahuje kompartment tobolky tvořený složkou s prodlouženým uvolňováním, kompartment tobolky tvořený složkou s okamžitým uvolňováním a spojovník mezi nimi tvořený složkou s prodlouženým uvolňováním. V takové konstrukci kompartment s okamžitým uvolňováním může být porušen a uvolní svůj obsah, přičemž obal kompartmentu a uzávěr jako obal s prodlouženým uvolňováním uvolní svůj obsah např. ve střevě.

Ve způsobu lisování vstřikováním je tekutý polymer injikován pod tlakem do přesně vytvořené dutiny lisovací formy v lisovacím bloku. Způsoby lisování vstřikováním mohou umožnit, aby podjednotky byly vytvořeny s přesností nutnou pro dosažení spojení těsným vzájemným propojením třením, tzv. „friction fit nebo zaklapnutím, tzv. „snap fit, a udržováním vhodného kontaktu mezi sousedními částmi, aby se usnadnil svar. Vhodné techniky lisování vstřikováním jsou známy například z obor výroby malých dílců z plastické hmoty např. malé části hraček LEGO®. Mohou být použity způsoby, jako jsou například ty popsané v práci autorů Cuff. G a Raouf. F, výše, pro výrobu takových podjednotek z pevné látky a kompartmentů tobolky prostřednictvím lisování vstřikováním.

Dále vynález také poskytuje způsob lisování, například lisování vstřikováním nebo způsob komprimace prášku, přičemž podjednotky, včetně podjednotek z pevné látky, a kompartmenty tobolky lékové formy jsou vytvářeny v příslušných dutinách • 4 ··

4

lisovací formy z farmaceuticky přijatelné polymerní směsi.

Detaily vícesložkové lékové formy ve vztahu k výše uvedenému popisu budou nyní popsány s odkazem na obr. 6 až 11.

Na obr. 6, je ukázána léková forma 11 obsahující tři podjednotky 12, 13, 14 lineárně umístěné v sestavené lékové formě, v umístění zahrnujícím dva koncové kompartmenty, 12 a 14, na protilehlých koncích řady a podjednotku z pevné látky 13 podjednotka z pevné látky 13

Kompartmenty 12 a 14 jsou v podstatě tvaru nádoby, tj . každý má základnu uzavřenou stěnou základny 12A, 14A a každý má boční stěny 12B, 14B sahající nahoru ze stěny základny 12A,

14A a horní ústí. Každý z kompartmentů 12 a 14 je vytvořen polyvinylalkoholového polymeru lisováním vstřikováním.

jednu prostřední Kompartmenty 12 a 14 a jsou v podstatě válcovité.

Podjednotka z pevné látky 13 je také v podstatě válcovitá a má konec základny 13A formován do zástrčkového tvaru schopného zasunutí, a tedy uzavření ústí každého kompartmentu nebo 14. Jak je ukázáno na obr. 6, konec základny 13A podjednotky z pevné látky 13 odpovídá a je zasunut do ústí kompartmentu 14. Horní konec podjednotky z pevné látky 13 má svůj horní konec 13B formován do zásuvkového konektoru schopného zasunutí s tvarem základny 12A nebo 14A kompartmentu tobolky 12 nebo 14. Jak je ukázáno na obr. 6, zásuvková část na horním konci 13B podjednotky z pevné látky 13 je ve spojení se základnou kompartmentu 12.

Kompartmenty 12, 14 a podjednotka z pevné látky 13 jsou spojené dohromady vsazením základny 12A kompartmentu 12 do horní zásuvkové části 13B sousední podjednotky z pevné látky a vsazením základny 12A podjednotky z pevné látky 13 do ústí sousedního kompartmentu 14, aby se uzavřelo jeho ústí. V tomto sestavení podjednotek 12, 13, 14, základnová část horní podjednotky 12, 13 obsahuje zástrčkovou část a ústí nebo

0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · 0 · 0 0 0 00 0*000 • · 0 0 · 000 •000 ·< 00 000 00 0 horní zásuvková část spodní podjednotky, v daném pořadí 13,

14, obsahuje zásuvkovou část.

Kompartment 14 je koncový kompartment a má své ústí uzavřeno koncem základny 13A podjednotky z pevné látky 13. Další horní koncový kompartment 12 je uzavřen uzávěrem 15, mající zástrčkovou část 16, která má takové rozměry, aby byla zasazena do ústí kompartmentu 12.

Zástrčková část 16 a základnové části 12A a 13A, zapadají do příslušných ústí kompartmentu 12, zásuvkové části podjednotky z pevné látky 13 a ústí kompartmentu 14. Tepelné svary jsou vytvořeny mezi zástrčkovou částí 16, základnovými částmi 12A a 13A a příslušným ústím a horní zásuvkovou částí kompartmentů 12, 14 a podjednotkou z pevné látky 13 v úsecích, kde jsou tyto části v kontaktu. Každá ze základnových částí 12A, 13Ά a zástrčková část 16 a odpovídající příslušná ústí a horní zásuvková část kompartmentů 12, 13 a 14 mohou být dodatečně nebo alternativně vybaveny charakteristickými vlastnostmi (neukázáno), jako je například konvexní obvodová obruba a odpovídající obvodová drážka, do které může být zasazena obruba, takže základnová část 12A, 13A, ústí kompartmentů 12 a 14, horní zásuvková část 13B a zástrčková část 16 a ústí kompartmentu 12 mohou být spojeny dohromady zaklapnutím „snap fit, při překonání přirozené pružnosti polymerního materiálu základnové části a ústí.

Tepelné svary mohou být vytvořeny mezi zástrčkovou částí 16, základnovými částmi 12A a 13A a ústím a horní zásuvkovou částí kompartmentů 12, 14 a podjednotkou z pevné látky 13, nařízením laserového paprsku do úseku, kde jsou tyto části v kontaktu.

Základnové části 12A, 13A, 14A kompartmentů 12, 13, 14, ústí kompartmentů 12 a 14, horní zásuvková část 3B a zástrčková část 16 jsou výhodně všechny běžných rozměrů, takže kompartmenty 12 a 14 a podjednotka z pevné látky mohou být sesazovány dohromady v dalších lineárních kombinacích, a tak, že zástrčková část 15 může být použita pro uzavření ústí dalších kompartmentů 14.

Podobné, dvě nebo více než tři podjednotky 12, 13 nebo 14, mohou být spojeny dohromady způsobem analogickým způsobu ukázanému na obr 1.

Obr. 7 ukazuje sestavení další lékové formy 21. Toto sestavení 21 také obsahuje tři podjednotky 22, 23, 24 v lineárním sestavení, které tvoří koncový kompartment 22, prostřední kompartment 23 a koncová podjednotka z pevné látky 24. Prostřední kompartment 23 je složen z částí pouzder kompartmentů 23A a 23B, částí pouzder 23A, 23B obsahujících příslušný uzavřený konec 23C a 23D a boční stěny 23E a 23F s ústím oproti každému uzavřenému konci 23C a 23D. Ústí dvou částí pouzder 23A a 23B jsou poskytována s příslušnou spojovací zástrčkovou a zásuvkovou částí 25 a 26. Spojením příslušné zástrčkové a zásuvkové části 25 a 26 jsou tyto části pouzder 23A, 23B spojeny dohromady za vzniku kompartmentu tobolky 23. Uzavřené konce 23C, 23D jsou poskytnuty s vnějšími spojovacími částmi 27, 28.

Koncový kompartment 22 je ve formě kompartmentu tvaru nádoby a má ústí 29, které obsahuje zásuvkovou část, která odpovídá tvarem spojovací části 27 na prostředním kompartmentu 23, aby spojila dohromady sestavení 21.

Koncová podjednotka z pevné látky 24 je vytvořena jako v podstatě válcovité těleso, mající spojovací část 210 ve formě zásuvkové části spojitelné s každou spojovací částí 27 nebo 28 na prostředním kompartmentu tobolky 23. Jak je ukázáno na obr. 2, spojovací část 210 na podjednotce z pevné látky 24 je připojena k části 28 na kompartmentu tobolky 23.

• · • · · · 9 · · · · · • ··· · ♦ ♦ · · « · ···· • * · · · 9 9 9 ···· ·· ·· ··· ·· ·

Jako u lékové formy z obr. 6, tepelný svar je vytvořen mezi částmi 25, 26, 27, 29, 28 a 210 v úseku, kde jsou tyto části v kontaktu. Každá z těchto částí 25, 26, 27, 29, 28 a 210 může být dodatečně nebo alternativně vybavena charakteristickými vlastnostmi (neukázáno), jako je například příslušná konvexní obvodová obruba a obvodová drážka, do které může být zasazena obruba, takže tyto vzájemně se spojující části mohou být spojeny dohromady zaklapnutím „snap fit.

Obr. 8A ukazuje sestavení další lékové formy Al·· Toto sestavení 31 obsahuje čtyři podjednotky 32, 33, 34, 35 v lineárním sestavení, které tvoří koncová podjednotka z pevné látky 32, prostřední podjednotka z pevné látky 33, prostřední kompartment tobolky tvaru nádoby 34 a koncová podjednotka z pevné látky 35. Prostřední podjednotka kompartmentů tobolky 34 má ústí 36 a bezprostředně sousedící okraj 37 tohoto ústí 36 je formován jako zástrčková spojovací část. Koncová podjednotka z pevné látky 35 je v podstatě hemisférická a je vytvořena jako uzávěr pro prostřední kompartment tobolky tvaru nádoby 34, který je formován na svém spodním konci jako zásuvková spojovací část 38, která odpovídá těsnému zasunutí s částí 37. Uzavřený spodní koncový kompartmentů 34 je na vnější straně vybaven zásuvkovou spojovací částí 39.

Prostřední podjednotka z pevné látky 33 má svůj horní konec formován jako zástrčkovou spojovací část 310 spojitelnou s částí 39 kompartmentů 34 a spodní konec formován jako zásuvková spojovací část 311.

Koncová podjednotka z pevné látky 32 má ploché dno a zkrácenou kulatou vnější stranu se zástrčkovou spojovací částí 312, která odpovídá tvarem se spojovací částí 311 na prostředním kompartmentů 33. Každá z těchto částí 37, 38, 39,

310, 311, 312 může být dodatečně nebo alternativně vybavena znaky (neukázáno), jako je například příslušná konvexní ····· · · · · · ·· · · • * · · · · · • · ·· ·· · ·· · obvodová obruba a obvodová drážka, do které může být zasazena obruba, takže tyto vzájemně se spojující části mohou být spojeny dohromady zaklapnutím „snap fit.

Na obr. 8B je alternativní konstrukce prostřední podjednotky z pevné látky 33 označena referenčním číslem 313, části společné s podjednotkou 33 jsou očíslovány odpovídajícím způsobem. Podjednotka 313 má válcovitý vnitřní otvor 314, takže podjednotka 313 je obecně dutého, válcovitého tvaru. Otvor 314 může alternativně být podélně se zužujícího tvaru, např. obecně válcovitého.

Spojením různých spojovacích částí 37, 373, 39, 310, 311 a 312 sestavení 31 může být spojeno dohromady podél ukázané osy.

Obr. 9 ukazuje lékovou formu 41 obsahující tři kompartmenty tobolky 42, 43, 44, lineárně umístěné v sestavené lékové formě, v uspořádání zahrnujícím dva koncové kompartmenty 42, 44 na protilehlých koncích řady a jeden prostřední kompartment 43. Všechny kompartmenty 42, 43, 44 jsou v podstatě válcovité a mají oválný průřez v podélné ose. Kompartmenty 42, 43, 44 jsou v podstatě tvaru nádoby, tj. každý má základnu zavřenou stěnou základny 42A, 43A, 44A, boční stěna 42B, 43B, 44B sahá nahoru ze stěny základny 42A,

43A, 44A a horní ústí. Každý z kompartmentů 42, 43 a 44 je vytvořen lisováním vstřikováním z polymeru, jako je například Eudragit E4135F.

Kompartmenty se spojují dohromady základnou 42A, 43A prvního kompartmentů 42, 43 zapadající do otevřeného ústí příslušného sousedního druhého kompartmentů 43, 44 tak, aby se zavřelo ústí a tak, že stěna základny 42A, 43A prvního kompartmentů 42, 43 fyzicky odděluje první a druhý kompartment 42, 43 a 44 . V tomto sestavení kompartmentů 42, 43, 44 základnová část horního kompartmentů 42, 43 obsahuje zástrčkovou část a ústí příslušného spodního kompartmentů 43, • · · · • · · *··· • · · obsahuje zásuvkovou část.

Kompartment 44 je koncový kompartment a má své ústí zavřené stěnou základny 4 3A kompartmentů 43. Další koncový kompartmentů 42 je uzavřen uzávěrem 45 majícím zástrčkovou část 46, která má takové rozměry, aby byla zasazena do ústí kompartmentů 42.

Základnové části 42A a 43A a zástrčková část 46, zapadají do příslušných ústí kompartmentů 43, 44 a 42. Svar je vytvořen mezi základnovými částmi 42A a 43A, zástrčkovou částí 46 a ústím příslušných kompartmentů 43, 44 a 42, například použitím lokálního zahřívání nebo ultrazvuku (neukázáno) na úsek, kde jsou tyto části v kontaktu. Každá ze základnových částí 42A, 43A a zástrčkové části 46 a odpovídajícího ústí kompartmentů 43, 44 a 42 může být dodatečně nebo alternativně vybavena znaky (neukázáno), jako je například konvexní obvodová obruba a odpovídající obvodová drážka, do které může být zasazena obruba tak, že základnová část 42A, 43A a ústí kompartmentů £3 a 44 a zástrčková část 46 a ústí kompartmentů 42 mohou být spojeny dohromady zaklapnutím „snap fit, při překonání přirozené pružnosti polymerního materiálu základnové části a ústí.

Základnové části 42A, 43A, 4 4A kompartmentů a ústí kompartmentů 42, 43, 44 a zástrčková část 46 jsou všechny běžných rozměrů, takže kompartmenty 42, 43 a 44 mohou být sestaveny v dalších lineárních kombinacích zástrčková část 45 může být použita pro kteréhokoliv dalšího kompartmentů 42, 43 nebo 44 a tak, že zavření ústí

Podobně, dva nebo více než tři kompartmenty 42, 43 nebo 44, mohou být spojeny dohromady způsobem analogickým ke způsobu ukázanému na obr 4.

Obr. 10 ukazuje sestavení další lékové formy 51. Toto • · · φφ · φφφφ φ φφφφφ φ φ φφ φφφφφ φ φ · · φ φφφ • ΦΦΦ ·φ φφ ·Φ· ·Φ « sestavení 51 také obsahuje tři kompartmenty 52, 53, 54 v lineárním sestavení dvou koncových kompartmentů 52, 54 a prostředního kompartmentu 53. Prostřední kompartment 53 je složen ze dvou částí pouzder 53A a 53B, část pouzdra 53A obsahuje uzavřený konec 53C a boční stěnu 53E a část pouzdra 53B obsahuje uzavřený konec 53D a boční stěnu 53F. Každá část pouzdra má ústí proti svému uzavřenému konci. Ústí dvou částí pouzdra 53A a 53B jsou vybaveny příslušnou zástrčkovou spojovací částí 55 a zásuvkovou spojovací částí 56. Příslušná zástrčková a zásuvková část 55 a 56 těchto částí pouzdra se spojí dohromady za vzniku kompartmentu tobolky 53. Oba uzavřené konce 53C, 53D jsou na vnější straně vybaveny spojovací zástrčkovou částí 57, 58.

Každý koncový kompartment 52, 54 je ve formě kompartmentu tvaru nádoby a má ústí, např. ústí 59 kompartmentu 52, které obsahuje zásuvkovou část, která odpovídá tvarem spojovacím zástrčkovým částem 57, 58 na prostředním kompartmentu 53 pro spojení sestavení 51 dohromady.

Jako u lékové formy z obr. 9, je vytvořen svar mezi částmi 55, 56, 57, 58 a příslušnými ústími kompartmentů 52, 54 s použitím lokálního zahřívání nebo ultrazvuku (neukázáno) v úseku, kde jsou tyto části v kontaktu. Každá· z těchto částí 55, 56, 57, 58 a příslušná ústí kompartmentů 52, 54 může být dodatečně nebo alternativně vybavena charakteristickými vlastnostmi (neukázáno), jako je například příslušná konvexní obvodová obruba a obvodová drážka, do které může být zasazena obruba, takže tyto vzájemně se spojující části mohou být spojeny dohromady zaklapnutím „snap fit.

Každý z kompartmentů 42, 43, 44, 52, 54 na obr. 9 a 10 může být vytvořen ze stejného nebo různého polymeru a může mít stejné nebo různé charakteristiky uvolňování léčiva. Příslušné prostřední kompartmenty z obr. 6 a 7 jsou vhodnější pro ·♦94 44 • · 4 • 494« • · kompartment s modifikovaným uvolňováním, protože rozpuštění nebo rozpad koncových kompartmentů může nastat bez porušení prostředních kompartmentů a před rozpuštěním nebo rozpadem prostředních kompartmentů.

Kompartmenty 42, 43, 44, 53, 54 a 55 na obr. 9 a 10 mohou obsahovat stejné nebo odlišné léčivé látky a/nebo formulace. Léčivá látka nebo formulace může být například ve formě prášku, granulátu nebo jiných pevných forem. Alternativně mohou kompartmenty obsahovat kapalinu, gel nebo podobné formulace (neukázáno).

Obr. 11A, 11B a 11C ukazují další sestavení lékové formy 61. Jak je ukázáno v podélném řezu na obr. 11A a v průřezu na obr. 11B, tato léková forma je sestavení složené z koncových kompartmentů tobolky 62, spojovníku 63 a dalšího koncového kompartmentů tobolky 64 v lineárním uspořádání. Každý koncový kompartment 62, 64 má jeden otevřený konec a jeden zavřený konec a je obecně ve tvaru válce, kompartmenty ukázané na obr. 11A, které jsou nepatrně konicky zúženy, mají největší průřez na otevřeném konci. Uzavřený konec je ve formě čelní stěny mající zakulacený okraj, což propůjčuje kompartmentů vytvoření tvaru kbelíku nebo nádoby s otevřeným koncem. Centrální část zakulaceného konce každého kompartmentů (označena 65 v případě kompartmentů 62) je zploštěna v průběhu alespoň 5 % oblasti koncového povrchu pro usnadnění aplikace ultrazvukové energie během svářecí operace. Stěna každého kompartmentů tobolky 62, 64 je silná přibližně 0,4 ± 0,05 mm na boční stěně kompartmentů.

Spojovník 63 je poskytnut ve formě pevné stěny s povrchy 66, 67 protilehlými proti sobě, které sahají obecně příčně k podélnému směru spojovníku. Tyto povrchy protilehlé proti sobě jsou koncové povrchy zástrčkových spojovacích částí 68, 69 protilehlých proti sobě vytvořených na každém podélném • · konci spojovníku. Spojovník 63 je obecně válcovité těleso zploštělé ve směru jeho délky s poměrem průměr:délka přibližně 3:1. Ve specifickém provedení je průměr spojovníku 63 přibližně 7,5 mm a jeho délka je přibližně 3,0 mm. Koncové povrchy 66, 67 jsou v podstatě rovinné v průběhu přinejmenším % rozsahu, pro usnadnění aplikace ultrazvukové energie ve svářecí operaci. Povrch 67 je rovinný povrch kruhového tvaru obklopující centrální konkavitu 610. Povrch 66 je podobný, kromě toho, že v centrální dutině z lisování vstřikováním. Rovinné je zbytek 611 stopky povrchy 66, 67 se rozprostírají kontinuálně v rozsahu alespoň 2 mm, tj. mají povrchovou oblast alespoň 4mm². Každá zástrčková část 68, 69 odpovídá těsně zasazením třením do otevřeného konce kompartmentů tobolky 62, 64. Každá zástrčková část 68, 69 je vybavena podpěrným povrchem 612 tvořeným obrubou vytvořenou kolem obvodu válcovitého tělesa 63. Podpěrný povrch 612 je kruhového tvaru s rovinou kolmou k podélnému směru tobolky. Podpěrný povrch 612 definuje a limituje rozsah, do kterého může sahat každá zástrčková část 68, 69 do otevřeného konce kompartmentů tobolky 62, 64 spojením s okrajem otevřeného konce kompartmentů tobolky 62, 64. V ukázaném specifickém provedení je podpěrný povrch 612 je přibližně 0,3 mm široký při měření kolmo k podélnému směru.

Ultrazvukový svar je vytvořen mezi každou zástrčkovou částí 68, 69 a/nebo podpěrným povrchem 612 spojovníku 63 a stěnou kompartmentů 62, 64 v okolí otevřeného konce, např. na

Spodní kompartment 64 je ukázán horní kompartment 62 okraji otevřeného konce, vytvořený tímto způsobem, rozebraný.

Pro vytvoření ultrazvukového svaru mezi sousedními dotýkajícími se částmi kompartmentů tobolky 62, 64 a spojovníku 63, jsou tyto části profilovány a jejich rozměry je ukázán • · • *·· · · · φ φ · · ·ΦΦΦ • φφφφ φφφ • ΦΦΦ φφ φφ φφφ ·· · upraveny tak, aby usnadnily ultrazvukové příčné spojení, jak je ukázáno ve zvětšení na obr. 11C. Spojovací zástrčková část 68 a zásuvková část 613 zahrnují do sebe zapadající části čepu 614, 615, přičemž délka jednoho čepu 614 (Dl přibližně 0,2-0,3 mm) je menší než délka (D2 přibližně 0,5-0,6 mm) druhé části čep 615 a při ultrazvukové svářecí operaci materiál kompartmentů tobolky 62 v úseku 616 může kolabovat, dokud se části čepu nespojí podélně za vzniku ultrazvukového svaru mezi kompartmentem tobolky 62 a spojovníkem 63. Svar mezi spojovníkem 63 a kompartmentem 64 byl vytvořen podobným způsobem.

Délka D2 zástrčkové části, která je přibližně 0,55 mm, je přibližně 20 % celkové délky spojovníku 63 mezi koncovými povrchy 66 a 67.

Obr. 12 ukazuje typický postup sestavení lékové formy z obr. 11A. Postup zahrnuje následující kroky:

(1) první kompartment tobolky 64 je umístěn a podepřen ve vhodném držáku svým ústím směřujícím nahoru a kompartment tobolky 64 je naplněn vhodným množstvím léčivé látky.

(2) první zástrčková část 69 (viz obr. 11A) spojovníku 63 je vložena do otevřeného konce prvního kompartmentů tobolky 64. Tímto způsobem spojovník 63 tvoří uzávěr pro ústí kompartmentů tobolky 64.

(3) dolů směřující ultrazvukový trn (neukázáno) je aplikován na povrch 66 spojovníku, tj. na povrch na konci spojovníku proti první zástrčkové části 69 a je vytvořen ultrazvukový svar mezi spojovníkem 63 a prvním kompartmentem tobolky 64.

(4) vytvořené sestavení prvního kompartmentů tobolky 64 a spojovníku 63 je invertováno, takže zástrčková část 68 (viz obr. 11A) směřuje dolů.

4

444

4 (5) druhý kompartment tobolky 62 je umístěn a podepřen ve vhodném držáku (neukázáno) svým ústím směřujícím nahoru, způsobem analogickým ke kroku 1, a druhý kompartment 62 je naplněn vhodným množstvím léčivé látky.

(6) Zástrčková část 68 spojovníku 63 je vložena do otevřeného konce druhého kompartmentů tobolky 62.

(7) ultrazvukový trn (neukázáno) je aplikován na vnější povrch druhého kompartmentů 62 zespodu. Je vytvořen ultrazvukový svar mezi spojovníkem 63 a druhým kompartmentem tobolky 62.

V alternativním svářecím režimu uvedeném jako krok (8) je ultrazvukový trn (neukázáno) aplikován laterálně, jak je ukázáno šipkou, na stranu oblasti kontaktu mezi kompartmentem tobolky 64 a spojovníkem 63.

V jiných alternativních režimech (neukázáno) mohou být vytvořeny tepelné nebo laserové svary nebo adhezivní spoje mezi kompartmenty tobolky 62 a 64 a spojovníkem 63.

Každý z kompartmentů a podjednotek na obr. 1 a 6 může být vytvořen ze stejného nebo různého polymeru a může mít stejné nebo odlišné charakteristiky uvolňování léčiva. Prostřední kompartmenty tobolky jsou vhodnější pro kompartment s modifikovaným uvolňováním, protože rozpuštění nebo rozpad koncových kompartmentů může nastat bez porušení prostředních kompartmentů a před rozpuštěním nebo rozpadem prostředních kompartmentů.

Podjednotky z pevné látky jsou výhodnější jako podjednotky s prodlouženým uvolňováním, protože rozpuštění matrice polymeru pravděpodobně nastane pomaleji než rozpad tenké stěny kompartmentů tobolky. Dutý otvor jednotky 313 (obr. 8B) propůjčuje pevné jednotce 313 rychlost rozpouštění, která směřuje ke kinetice rozpouštění prvního řádu.

• ♦ • · • · · • · · · •a · »*·· ··»· • · · ·· ·

Každá z podjednotek 12, 13, 14, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 35 může obsahovat stejnou nebo různou léčivou látku a/nebo formulaci. Ta může být například ve formě prášku, granulátu nebo jiných pevných forem. Alternativně kompartmenty tobolky 12, 14, 22, 34 mohou obsahovat kapalinu, gel a podobné formulace (neukázáno). Koncová podjednotka 35 může obsahovat léčivou látku nebo alternativně může jednoduše představovat víčko z pevného polymeru bez léčivé látky.

Jak je ukázáno na obr. 13, výhodné pouzdro tobolky, které má výhody tenkých stěn pro rychlé rozpuštění, ale bez nedostatků přílišně tenké stěny, je složeno z velkého množství tenkých panelů oddělených zpevňovacími žebry. Jak lze vidět na obr. 13, tobolka je složena ze tří hlavních sekcí, boční stěny 106, · která je obecně tvaru komolého kužele, obecně polokulovité kopule 108 a prstencovitého okraje 110. (Termín tvaru komolého kužele, jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, zahrnuje i válcovitý tvar, tj. komolý kužel mající nulové zúžení).

Boční stěna 106 je složena z velkého množství tenkostěnných panelů 112 se zpevňovacími žebry 114, nedílně vytvořenými na vnější straně boční stěny 106, vsunutými mezi sousední panely. Žebra mohou sahat částečně přes kopuli 108 a výhodně se zužují postupně ve tloušťce ve 116, takže přecházejí hladce na vrchol kopule. Žebra mohou mít různou šířku, jak je ukázáno.

Alespoň část 118 vnějšího povrchu prstencovitého okraje 110 je výhodně ve formě zúženého povrchu tvaru komolého kužele 118 a volitelná část 120, což je nejvzdáleněji sahající část okraje 110, může být válcovitá. Část 110 sahá na vnější stranu ze spodní části stěny 106 do vzdáleností výhodně stejné, jako je tloušťka žeber na jejich spodním konci, takže žebra, která jsou připojena ke zúžené části 118, přecházejí hladce do ·· ·· ·» • · · · · · • · · · · • ··· · 9 Φ • · · · ···· ·· ·· * ·· · ·· · · · • · · · * • · · ··«·· • · · · ••I ·· » prstencovitého okraje.

Pouzdro tobolky mající konstrukci, jak je ukázána na obr. 13, může být použito jako složka tobolky s jednou dávkou, a také jako složka násobné lékové formy, jak je ukázáno na obr. 8A až 12. To má výhodu, že její stěnové panely mohou být extrémně tenké, např., v rozsahu přibližně 0,2 až 0,3mm, pro rychlé rozpouštění, ale je odolná proti pokřivení a rozbití díky svým zpevňovacím žebrům. Ve výhodném provedení ukázaném na obr. 13, konfigurace pouzdra tobolky nemá žádné ostré hrany nebo jiné vnější části, které by mohly způsobit potíže při zacházení nebo polykání.

Pro účely tohoto textu reprezentativní příklady polymerů vhodných pro lisování vstřikováním do jednosložkových nebo vícesložkových lékových forem a pro použití ve farmaceutických aplikacích, zahrnují, ale (PEO), polyethylenglykoly polyvinylalkohol (PVA), bez omezení, póly(ethylen)oxidy (PEG), směsi PEG a PEO, polyvinylacetát, povidon (polyvinylpyrolidon), celulózové deriváty, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylmethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát ftalát celulózy, nekrystalické celulóza, škrob a jeho deriváty, jako je například hydroxyethylškrob, sodná sůl glykolškrobu, přírodní polymery (jako například polysacharidy, jako je například pululan, karagenan, xantanová guma, chitosan nebo agar), polyakryláty a póly(meth)akryláty a jejich deriváty, jako je například rodina polymerů Eudragit k dispozici od firmy Rohm Pharma, póly(alfa-hydroxykyseliny) a jejich kopolymery, jako je například póly(kaprolakton), póly(laktid-ko-glykolid), póly(alfa-aminokyseliny) a jejich kopolymery, polyglykosylované glyceridy (jako například Gelucire® 44/14, • · · · · ·

34.Gelucire® 50/02, Gelucire® 50/13' a Gelucire® 53/10), karboxyvinylové polymery (jako například Carbopol) a kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu (jako například Poloxamer 188™) a jejich kombinace nebo směsi.

Potenciálně vhodné pro použití zde jsou také polymery póly(orthoesterů) , polyfosfazenů, póly(fosfoesterů) a polyanhydridů. Jejich kombinace nebo směsi mohou také být vhodné pro použití podle vynálezu.

Dále, pro lisování vstřikováním může také být vhodná hyaluronová kyselina, aigináty, karagenan, kolagen, želatina a albumin buď samotné nebo v kombinaci s další polymerni směsí. Uznává se, že finálně vybrané polymery, jestliže nebyly již dříve schváleny světovými regulačními úřady, patří do kategorie obecně uznávané jako bezpečná (GRAS). Nakonec, jestliže se polymer nerozpouští, aby uvolnil obsah složky nebo podjednotky, složka může obsahovat činidla vytvářejíc póry, aby se umožnilo obsahu gastrointestinálního traktu vstoupit do podjednotky a rozpustit zde účinnou látku (účinné látky). Při takové kapacitě podjednotka nebo léková forma působí více jako aplikační zařízení a ne jako tobolka nebo s činidlo modifikující řízené uvolňování. Uznává se, že výběr polymeru závisí na požadovaném výsledku a na úřadu, který má nakonec lékovou formu schvalovat.

Výhodněji, kopolymery metakrylové kyseliny (jako je například Eudragit E®, Eudragit 100®, Eudragit® L a/nebo Eudragit® S), kopolymery póly(meth)akrylátu, jako je například Eudragit® 4135F a kopolymery amoniummetakrylátu (jako je například Eudragit® RL a/nebo Eudragit® RS) , jsou vhodné pro lisování vstřikováním. Skupina kopolymerů póly(meth)akrylátu, jako je například Eudragit® E4135F jsou výhodným aspektem tohoto vynálezu.

Eudragit E100, také nazývaný kopolymer butylmethakrylát··· · · (2-dimethylaminoethyl)-methakrylát-methylmethakrylát(1:2:1), je kopolymer založený na (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu, butylmetakrylátu a methylmetakrylátu, který má průměrnou molekulová hmotnost přibližně 150 000. Obsahuje ne méně než

20,8 a ne více než 25,5 % dimethylaminoethylových skupin v suché látce.

Polymery založené na akrylové a/nebo metakrylové kyselině, které jsou rozpustné ve střevních tekutinách a kterém mohou být formovány do tobolek, jsou popsány například v patentu Spojených Států č. 5 705 189 (Roehm GmbH), jehož celý obsah je zahrnut v tomto textu formou odkazu. Tyto kopolymery póly(meth)akrylátu byly vytlačovatelné a lisovány vstřikováním do polovin tobolek, přičemž poměr v kopolymerů kyseliny akrylové a/nebo metakrylové byl obecně 20 % (hmotnost/hmotnost) nebo více (příklady 1 až 8) . V těchto příkladech bylo k polymeru přidáno 3 až 5 % (hmotnostních) glycerolmonostearátu jako činidla pro uvolnění z formy.

Konkrétní polymer popsaný v patentu Spojených Států č. 5 705 189, emulze E2 (sloupec 6, linie 10), což byl kopolymer metakrylové kyseliny, methylmetakrylátu a methylakrylátu (výhodně v poměru 10:25:65), byl shledán výhodným polymerem pro použití v předkládaném vynálezu. Tento poměr složek je také znám jako Eudragit® 4135F a je to pevný produkt získaný z Eudragitu FS 30D, a jak bylo uvedeno výše, je dostupný od firmy Roehm Pharma, Německo. Nicméně bylo zjištěno, že nesmíchaný polymer samotný není vhodný k lisování vstřikováním, ale musí být míchán podle nauky popsané v tomto textu za vzniku vhodných nezdeformovaných nezkroucených složek tobolky/podjednotky lisovaných vstřikováním pro sestavení buď do jednosložkové tobolky nebo multi-kompartmentové lékové formy.

Co se týče polymeru E 4135F, alespoň jeden lubrikant a • · ··· ·· · ···· • ··· ·· · · · · · ··· • · · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· · jedno činidlo modifikující rozpouštění jsou nutné pro dosažení kvalitních nezdeformovaných lisovaných složek, které se snadno uvolňují ze vstřikovací formy. Polymery uvedené příkladem v patente Spojených Států č. 5 705 189 mají všechny zvýšenou viskozitu relativně ke směsným kompozicím, jaké se používají v tomto vynálezu.

Jedním aspektem tohoto vynálezu je proto nové míchání excipientů, aby se tento polymer učinil vhodným pro lisování vstřikováním do tobolek a multi-kompartmentových jednotek.

Výhodný polymer je látka, která se výhodně rozpouští nebo rozpadá v různých místech zažívacího traktu. Jak je uvedeno výše, takové polymery zahrnují známé polymery založené na akrylové a/nebo metakrylové kyselině, které jsou rozpustné ve střevních tekutinách, např. řada komerčně dostupných polymerů Eudragit™. Příklady zahrnují Eudragit E™, jako je například Eudragit 100™, který se výhodně rozpouští v kyselejším pH žaludku nebo enterosolventní polymery, jako je například Eudragit L™ a/nebo Eudragit S™, které se výhodně rozpouštějí v zásaditějším pH střeva.

Další výhodné polymery také zahrnují polymery, které jsou nerozpustné, ale hydratují se řízenou rychlostí, např. předurčenou rychlostí v zažívacím traktu, jako je například Eudragit RL™, např. Eudragit RL 100™, a/nebo Eudragit RS™, např. Eudragit R100™, a/nebo směsi takových polymerů Eudragit™. Doporučenou směsí polymerů by byla kombinace RL a RS s nezbytnými kluznými látkami a excipienty.

Polymer Eudragit 4135F™ se rozpouští pouze nad pH 7, např. v tračníku, a je tedy vhodný pro formulaci jako složka s prodlouženým uvolňováním. Na rozdíl od toho, jak bylo zmíněno, polymer Eudragit E4135F™ se rozpouští v kyselině, a je tedy vhodný pro použití jako složka s okamžitým uvolňováním.

··· 4 · • · · 4

Většina těchto farmaceuticky přijatelných polymerů je popisovaná podrobně v knize „Handbook of Pharmaceutical excipients, publikované společně společnostmi American Pharmaceutical association a Pharmaceutical society of Britain.

Výhodně jsou polymerní nosiče rozděleny do tří kategorií: (1) polymery rozpustné ve vodě použitelné pro rychlé rozpuštění a okamžité uvolňování účinných látek, (2) polymery ve vodě nerozpustné použitelné pro řízené uvolňování účinných látek a (3) polymery citlivé na pH pro pulzní nebo cílené uvolňování účinných látek. Připouští se, že zde může být použita kombinace obou nosičů. Uznává se také, že několik póly(meth)akrylátů je závislých na pH, co se týče rozpustnosti, a může spadat do obou kategorií.

Jedním aspektem předkládaného vynálezu je nová směs složek, která má schopnost předat póly(meth)akrylátům, jako je například 4135F, které jsou závislé na pH, nezávislost na tomto znaku. Nejsou již tedy déle řízeny pH roztoku, tj. tekutinami gastrického traktu, ale jsou místo toho závislé na čase/řízeném uvolňování, jehož určení je založeno na přidání bobtnatelných pevných látek a surfaktantů, které budou popsány dále v tomto textu detailněji.

Polymery rozpustné ve vodě obecně zahrnují, ale bez omezení, póly(ethylenoxid), polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidon, celulózové karagenan, sodná sůl karboxymethylcelulózy, kyselinu hyaluronovou, algináty, deriváty, jako je například hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát celulózy, acetát propionát celulózy, acetát ftalát celulózy, škrob a jeho deriváty, jako je například hydroxyethylškrob, sodná sůl glykolškrobu, dextrin, chítosan a jeho deriváty, protein, zein, želatina a kolagen.

* · • 44 4 4 ♦ · 4 44

Rohm Pharma, kopolymery,

Polymery nerozpustné ve vodě obecně zahrnují, ale bez omezení, polyvinylacetát, methylcelulózu, ethylcelulózu, nekrystalickou celulózu, polyakryláty a jejich deriváty, jako je například rodina Eudragit polymerů k dispozici od firmy Německo, póly(alfa-hydroxykyseliny) a jejich jako je například póly(ε-kaprolakton), póly(laktid-ko-glykolid), póly(alfa-aminokyseliny) a jejich kopolymery, póly(orthoestery), polyfosfazeny, poly(fosfoestery) a polyanhydridy. Výhodný polymer pro použití podle tohoto textu je polymethakrylát, Eudragit 4135F přítomný v množství od 20 do 90 % (hmotnost/hmotnost), výhodně 50 až 90 % (hmotnost/hmotnost).

Tyto farmaceuticky přijatelné polymery a jejich deriváty jsou komerčně dostupné a/nebo jsou připraveny technikami v oboru známými. Termínem deriváty se označují polymery s měnící se molekulovou hmotností, modifikací funkčních skupin polymerů nebo kopolymerů těchto činidel nebo jejich směsi.

Dále, dva nebo více polymerů může být použito v kombinaci za vzniku směsi mající požadované charakteristické vlastnosti, jako například zlepšené tokové vlastnosti, flexibilitu při formování nebo požadovaný profil uvolňování léčiva.

Připouští se, že polymerní kompozice, které jsou při výrobním postupu vytlačování taveniny nejdříve roztaveny, mohou také obsahovat další aditiva nebo excipienty, aby se podporoval tok taveniny, pevnosti, křehkost a další vlastnosti pro formování, tyto další excipienty zahrnují, ale bez omezení, zvláčňovadla, zesilovače absorpce, další surfaktanty, aromatizační činidla, barviva, apod.

Zatímco kompozice uvedené v tomto textu mohou být lisovány s měnící se tloušťkou stěny, je výhodné, že tobolky nebo složky mají tloušťku stěny přibližně 0,3 až přibližně 0,8mm. Nicméně výkonnost rozpouštění bude přiměřeněji přizpůsobena

4 4 ·a zvláčňovadla, napomáhající a sladidla.

tloušťce stěny v závislosti na požadovaných profilech uvolňování. Může být nezbytné zvýšení tloušťky stěny, aby se redukovalo křivení složek nebo kromě toho může být nutná modifikace dalších excipientů.

Polymerní materiál (polymerní materiály) mohou zahrnovat další látky, které modifikují jejich vlastnosti a přizpůsobují je pro různé aplikace, tyto látky zahrnují bez omezení surfaktanty, zesilovače absorpce, lubrikanty, činidla modifikující rozpouštění, činidla zpracování, barviva, aromatizační činidla

Inkorporace surfaktantu do formulace může být nutná nebo požadovaná pro snížení viskozity a povrchového napětí formulace/směsi, nicméně ve vyšším množství mohou nepříznivě ovlivňovat kvalitu výsledné lékové formy. Výběr surfaktantu může být veden hodnotami HLB, ale není to nezbytně použitelné kritérium. I když v tomto textu byly použity HLB surfaktanty, jako například Tween® 80 (HLB=10), Pluronic F68 (HLB =28) a

SDS (HLB > 40), mohou také být použity surfaktanty s nižší hodnotou HLB, jako je například Pluronic F92 a F127. Pluronic, vyráběný firmou BASF, USA, má synonymum POLOXAMER. Pluronic F68 například má molekulovou hmotnost 8 400. PluronicF1127 má molekulovou hmotnost 12 600. Pluronic jsou blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu.

Surfaktant lze také označit jako oligomerní povrchový modifikátor a zahrnuje, ale bez omezení: Pluronics® (blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, a jsou také nazývány blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu), lecitin, Aerosol OT® (dioktylsulfosukcinát sodný), laurylsulfát sodný, Polyoxyl40™, hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, tj. polysorbáty, jako je například Tween®, jako je například Tween 20, 60 a 80, sorbitanestery mastných kyselin, tj . sorbitan40 monolaurát, monooleát, monopalmitát, monostearát, apod. jako například Spán® nebo Arlacel®, Emsorb®, Capmul® nebo Sorbester®, Triton X-200, polyethylenglykoly, glycerolmonostearát, Vitamín E-TPGS® (sukcinát d-alfa-tokoferylpolyethylenglykolu(1000)), estery sacharózy a mastných kyselin, jako například sacharózostearát, sacharózooleát, sacharózopalmitát, sacharózolaurát a sacharózoacetát-butyrát, apod. a jejich kombinace a směsi. Výhodné surfaktanty jsou Vitamín E-TPGS®, laurylsulfát sodný, sacharózové estery mastných kyselin, lecitin a skupina Pluronic.

Výhodně formulace obsahuje od přibližně 0 do přibližně 10 % (hmotnost/hmotnost) surfaktantů (surfaktantů). Výhodný surfaktant je laurylsulfát sodný, nazývaný také dodecylsulfát sodný (SDS) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, nebo jejich směsi. Výhodně, když jsou SDS nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu použity ve formulaci, jsou přítomny v množství menším než 2 % hmotnostní, výhodněji < 1% (hmotnost/hmotnost).

Výhodné je použití surfaktantů v kombinaci s formulacemi E4135F pro dosažení pulzního uvolňování obsahu tobolky, jako je například 2 až 8 hodin, výhodněji okna 3 až 4 hodiny a 6 až 8 hodin. Ukazuje se, že použití SDS vytváří pouzdra tobolky, která mají tyto požadované vlastnosti uvolňování. Použití jiných surfaktantů, jako jsou například ze skupiny Pluronic, může ovlivnit dobu uvolňování vznikem pozdějšího oddělení, jako například při pozdním uvolnění/pulzu.

Polymerní nosiče nebo další oligomerní povrchové modifikátory, jestliže jsou náležitě zvoleny, mohou samy působit jako zesilovače absorpce. Vhodné zesilovače absorpce pro použití uvedené v tomto textu, zahrnují, ale bez omezení, chitosan, lecitin, lektiny, estery sacharózy a mastných kyselin, jako jsou například ty, které jsou odvozené ze stearové kyseliny, olejové kyseliny, palmitové kyseliny, laurové kyseliny a Vitamínu E-TPGS a jejich kombinace nebo směsi. Výhodně jsou zesilovače absorpce přítomny v rozsahu přibližně 0 až 20 % (hmotnost/hmotnost).

Zvláčňovadla jsou použita pro to, aby napomáhala vlastnostem tání kompozice. Příklady zvláčňovadel, která mohou být použita v tomto vynálezu, jsou triethylcitrát (TEC), triacetin, tributylcitrát, acetyltriethylcitrát (ATEC), acetyltributylcitrát (ATBC), dibutylftalát, dibutylsebaceát (DBS), diethylftalát, vinylpyrolidonglykoltriacetát, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitan monolaurát, propylenglykol nebo ricinový olej a jejich kombinace nebo směsi. Polymerní materiál určuje, které zvláčňovadlo je vhodné pro použití. Například triacetin není výhodný pro použití s E4135F nebo 4135F v hladině přibližně 5 % (hmotnost/hmotnost), ale může být vhodný pro použití s Eudragity RS nebo RL nebo PVA. Výhodně je zvláčňovadlo přítomné v množství přibližně 0 až přibližně 20 % (hmotnost/hmotnost). Výhodně, přibližně od 0 až přibližně 5 % (hmotnost/hmotnost). Důležitým aspektem předkládaného vynálezu je schopnost vytvořit pouzdro lisované vstřikováním formulace Eudragit 4135F bez přidání zvláčňovadla, jak jsou například uvedena výše.

Činidla nebo látky modifikující rozpouštění, které napomáhají při modifikaci uvolňování léčiva, mění vlastnosti eroze a/nebo bobtnání pouzdra. Může být použito mnoho jiných skupin činidel, jako známá rozvolňovadla reprezentovaná například: Explotab (sodná sůl glykolškrobu), Kollidon-CL, (zesítěný PVP), Kollidan VA 64 (kopovidon) komerčně dostupný od firmy BASF, škrob 1500, bobtnací činidla, jako je například polyvinylpyrolidon (PVP, také známý jako POVIDONE, USP) , vyráběný jako ISP-Plasdone nebo BASF-Kollidon, primárně stupně s nízkými hodnotami K (K-15, K-25, ale také K-30 až K-90) , • ·

celulózové deriváty, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), nasakovací činidla, jako například soluty s nízkou molekulovou hmotností, například mannitol, laktóza a škrob, anorganické soli, jako například chlorid sodný (typicky v množství 5-10 %).

Kollidan VA 64 nebo kopovidon je také známý jak kopolyvidon, kopovidonum, kopovidon nebo kopovidone, je to poměru dvou monomerů, vinylpyrolidonu a vinylacetátu.

Konkrétněji, skupina činidel známých jako bobtnatelné pevné látky pro použití jako činidla modifikující rozpouštění, zahrnuje, ale bez omezení, póly(ethylen)oxid, celulózové deriváty, jako je například athylcelulóza a acetát ftalát celulózy, hydroxypropylcelulóza (HPC), obzvláště s nízkými molekulovými hmotnostmi, např. KLUCEL stupně EF a LF, k dispozici od firmy Aqualon, hydroxypropylmethylcelulóza a další deriváty hydroxyalkylcelulózy. Výhodně, bobtnatelné pevné látky použité jako excipienty modifikující rozpouštění jsou v rozsahu přibližně od 5 % přibližně do 70 % (hmotnost/hmotnost), výhodně přibližně od 10 % přibližně do 50 % (hmotnost/hmotnost) . V závislosti na tom, zda je indikován okamžitý nebo prodloužený profil rychlosti rozpouštění, se mění množství HPC, jestli je vůbec použita. Jestliže je preferována rychlost okamžitého rozpouštění, pak je výhodně přítomno přibližně 40 až 70 % (hmotnost/hmotnost) HPC. Jestliže je preferována profil rychlosti modifikovaného pulzního uvolňování, pak množství HPC bude sníženo a budou použity vhodné další excipienty modifikující rozpouštění v kombinaci s HPC. Množství HPC může tedy kolísat od přibližně 5 do 70 % (hmotnost/hmotnost) . V kombinaci je HPC nejspíše přítomna od 10 do 40 % (hmotnost/hmotnost), výhodně < 30 % (hmotnost/hmotnost).

Další vhodné excipienty modifikující rozpouštění zahrnují,

4 • 44

ale bez omezení, skupinu neredukujících sacharidů, jako je například xylitol nebo mannitol, které jsou přítomny v rozsahu přibližně od 2,5 do 15 % (hmotnost/hmotnost. Je také zahrnuta skupina plnidel rozpustných ve vodě, jako je například laktóza, výhodně přítomná v rozsahu přibližně od 5 do 20 %.

Další skupina vhodných excipientů modifikujících rozpouštění jsou činidla obecně nazývaná rozvolňovadla, jako je například sodná sůl glykolškrobu, sodná sůl kroskarmelózy NF (Aci-Di-Sol®, vyráběná firmou FMC), kopovidon a krospovidon (zesítěný polyvinylpyrolidon) a jejich kombinace nebo směsi. Výhodně je skupina rozvolňovadel přítomna v rozsahu přibližně 10 až 40 % (hmotnost/hmotnost), výhodněji přibližně 20 až 30 %. Připouští se, že může být použita jedna nebo více skupin excipientů modifikujících rozpouštění samotná nebo v kombinaci se sebou navzájem jako směsi, což má za následek rozsah přibližně 2,5 až 70 % (hmotnost/hmotnost). Jedna taková kombinace je sodná sůl kroskarmelózy a sodná sůl glykolškrobu. Další je kombinace hydroxypropylcelulózy a laktózy. Výhodně je použita hydroxypropylcelulóza v množstvích od 10 do 70 % (hmotnost/hmotnost), výhodněji 40 až 70 % a laktóza v rozsahu přibližně 0 až 10 %, výhodně 5 % (hmotnost/hmotnost).

Další činidla, obecně označovaná jako činidla napomáhající zpracování, zahrnují zahušťovadla, jako je například talek. Výhodně, činidla napomáhající zpracování jsou přítomna přibližně od 0 do přibližně 10 % (hmotnost/hmotnost.

Výhodné lubrikanty nebo kluzné látky napomáhající zpracování při lisování pro použití uvedené v tomto textu zahrnují, ale bez omezení, stearylalkohol, stearovou kyselinu, glycerolmonostearát (GMS), talek, stearát hořečnatý, oxid křemičitý, amorfní křemičitou kyselinu a dýmavý oxid křemičitý a jejich kombinace nebo směsi. Tyto působí primárně jako podporovatelé toku kompozice. Výhodný lubrikant je ··· · φ φ

φ φ φφφ stearylalkohol nebo GMS. Pro použití uvedené v tomto textu je výhodný komerční stupeň stearylalkoholu, jako je například Crodacol S95 (Croda Oleochemicals). Látka by měla být vhodná pro mletí. Výhodně, množství lubrikantu přítomné ve formulaci je přibližně od 0 přibližně do 30 % (hmotnost/hmotnost), výhodně přibližně od 10 přibližně do 25 % (hmotnost/hmotnost) a výhodněji, 10 až 15 % (hmotnost/hmotnost).

Stearylalkohol má výhodu, že působí jako lubrikant pro zpracování lisováním, ale nezpůsobuje žádnou deformaci při lisování, tj . pomačkání pouzdra kompartmentů pro více dávek, když je horké měkké pouzdro odebíráno z formy, což by mohlo být způsobeno lubrikantem, který více zlepšuje tok směsi. Jiný alternativní látka také použitelný jako lubrikant/podporovatel toku je lecitin (přírodní produkt). Výhodně, lubrikanty pro použití uvedené v tomto textu nezanáší žádnou kontaminaci kovovými ionty.

Výhodný aspekt vynálezu je kombinace stearylalkoholu, bobtnatelné pevné látky a surfaktantu s polymerem, Eudragitem 4125F. Výhodně jeden surfaktant je SDS v množství 2 % (hmotnost/hmotnost) nebo méně, výhodněji 1 % nebo méně, Pharmacoat 603 nebo HPMC 5 % (hmotnost/hmotnost) , a 20 % (hmotnost/hmotnost) bobtnatelných pevných látek, jako je například 10 % Explotab a/nebo 10 % AcDiSol.

Konečné produkty podle tohoto vynálezu, tj. tobolky a nebo složky nebo podjednotky, mohou obsahovat v polymerním materiálu, ze kterého jsou vytvořeny, další látky, aby se zvýšila snadnost, se kterou mohou být svařeny dohromady. Podjednotky mohou být dodatečně vybaveny konstrukčními vlastnosti a/nebo mohou obsahovat látky v polymerním materiálu, ze kterého jsou vytvořeny, aby se zvýšila snadnost, se kterou mohou být svařeny dohromady, například kalidla, jako je například uhlík (například 0,2 - 0,5 %) , oxidy železa nebo • 9

0 9 9 9

00 0 9 9 oxid titaničitý (například 0,5 - 1,0 %), aby se napomohlo polymeru pohlcovat laserovou energii. Taková kalidla jsou obecně pokládána za bezpečná.

Například každá z velkého množství podjednotek, například kompartmenty tobolky, podjednotky z pevné látky nebo jejich kombinace může zahrnovat stejný nebo různý polymer (polymery). Například každá z velkého množství podjednotek, například kompartmenty tobolky, podjednotky z pevné látky nebo jejich kombinace může zahrnovat stejnou nebo různou léčivou látku. Například každá podjednotka může obsahovat stejnou léčivou látku, ale může uvolňovat obsah do gastrointestinálního trakt pacienta různou rychlostí, v různou dobu po podávání pacientovi nebo na různých místech pacientova gastrointestinálního systému. Alternativně každá podjednotka může obsahovat různou léčivou látku a každá z nich může být uvolňována stejnou nebo různou rychlostí nebo stejnou nebo různou dobu po podávání nebo na stejném či odlišném místě pacientova gastrointestinálního systému.

Například dvě nebo více podjednotek, například dva kompartmenty tobolky, mohou každá obsahovat různé léčivé látky a/nebo různé formulace léčivé látky, a/nebo stejný lék v různých formulacích, takže pacientovi může být podávána kombinace dvou nebo více léčivých látek nebo formulací.

Léková forma podle tohoto vynálezu umožňuje sestavení dohromady podjednotek, které se liší obsahem léčiva a/nebo charakteristické vlastnosti uvolňování obsah léčiva za poskytnutí lékové formy přizpůsobené pro specifické požadavky podávání.

Rozměry a tvar každé z podjednotek, a tudíž celkové sestavené lékové formy, může být určen povahou a množstvím látky zde obsažené a zamýšleným způsobem podávání a předpokládanými příjemci. Například léková forma určená pro ··

99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 99999 9 • 9 9 9

9999 99 99 9 perorální podávání může být tvaru a velikosti podobné tvaru a velikosti známých tobolek určených pro perorální podávání.

Léková forma je obzvláště vhodná pro prezentaci jako perorální léková forma obsahující jednu nebo více léčivých látek vhodných pro perorální podávání a zdá se, že je vhodná pro všechny typy takových léčivých látek.

Léčivá látka (léčivé látky) obsažená v každém kompartmentů tobolky může být přítomna ve kterékoliv vhodné formě, například jako prášek, granule, kompaktní forma (výlisek), mikrotobolky, gel, sirup nebo kapalina, za předpokladu, že materiál stěny kompartmentů tobolky je dostatečně inertní ke kapalnému obsahu posledních tří uvedených forem. Obsah kompartmentů, například léčivé látky, může být vložen do kompartmentů standardními metodami, jako jsou například způsoby používané konvenčně pro plnění tobolek, jako například dávkování hrotem nebo plnění razidlem.

Podjednotky se mohou lišit od sebe navzájem charakteristikami uvolňování obsahu jejich léčiva a to může být dosaženo různými způsoby. Například jedna nebo více podjednotek z pevné látky a/nebo kompartmentů tobolky může být v podstatě s okamžitým uvolňováním, tj. může uvolňovat svůj obsah léčiva v podstatě ihned po požití nebo po dosažení žaludku. To může například být dosaženo pomocí toho, že se matrice polymeru nebo stěna kompartmentů tobolky rozpustí, rozvolní nebo je jinak porušena, aby se uvolnil obsah léčiva v podstatě okamžitě. Obecně jsou podjednotky s okamžitým uvolňováním výhodně poskytovány tak, aby byly kompartmenty tobolky.

Například jedna nebo více podjednotek z pevné látky a/nebo jeden nebo více kompartmentů tobolky může být podjednotka s prodlouženým uvolňováním. Výhodně to jsou podjednotky z pevné látky, protože velká hmota matrice polymeru se * 9 ·

9*9

9 9 999 pravděpodobně rozpustí nebo rozptýlí pomaleji, aby uvolnila svůj obsah léčiva, než tenkostěnná tobolka.

Například jedna nebo více podjednotek z pevné látky a/nebo jeden nebo více kompartmentů tobolky může být podjednotka s pulzním uvolňováním, například uvolňující svůj obsah léčiva ve specifickém předurčeném místě pacientova gastrointestinálního systému. To může být dosaženo použitím polymerních materiálů, které se rozpustí nebo rozptýlí pouze v prostředí definovaného pH, jako například výše uvedené polymery Eudragit®. Například E4135F je labilní v kyselém prostředí.

Například ve výše popsané lékové formě kompartment tobolky-spojovník-kompartment tobolky může být jeden kompartment tobolky s účinným okamžitým uvolňováním a další může být s prodlouženým, opožděným nebo pulzním uvolňováním. Aby se toho dosáhlo, může být například jeden kompartment tobolky vytvořen z polymerních materiálů, které způsobí, že kompartment tobolky uvolní svůj obsah léčiva v žaludku nebo horní části zažívacího traktu a spojovník (působící jako uzávěr druhého kompartmentu) a druhý kompartment samotný mohou být vytvořeny z látek například výše popsaných enterosolventních polymerů, které uvolňují svůj obsah léčiva pouze ve prostředí střeva.

Určení doby nebo místa v gastrointestinálním traktu, ve kterém podjednotka uvolní svůj obsah léčivé látky, může být dosaženo například povahou látky podjednotky, například polymerovou matricí podjednotky z pevné látky nebo látkou stěny kompartmentu tobolky nebo v případě koncového kompartmentu, který je uzavřen uzávěrem, povaha látky uzávěru. Například stěna různých například sousedních kompartmentů může být tvořena polymery, které jsou různé nebo které se jinak liší charakteristickými vlastnostmi rozpouštění nebo rozkladu, • « aby se propůjčily různým' kompartmentům různé charakteristické vlastnosti uvolňování léčiva. Podobně například látka matrice polymeru různých například sousedních podjednotek z pevné látky může být tvořena polymery, které jsou různé nebo které se jinak liší charakteristickými vlastnostmi rozpouštění nebo rozkladu, aby se propůjčily různým podjednotkám z pevné látky různé charakteristické vlastnosti uvolňování léčiva.

Například látka matrice, stěny nebo uzávěru může být polymer, který se rozpustí nebo rozptýlí v pH žaludku, pro uvolňování léčivé látky v žaludku. Alternativně se může lišit látka stěn různých kompartmentů, takže různé kompartmenty mají různé charakteristiky uvolňování.

Například podjednotka z pevné látky nebo kompartment tobolky může mít příslušnou matrici nebo stěnu nebo uzávěr takový, aby obsahoval enterosolventní polymer, který se rozpustí nebo rozptýlí v pH tenkého nebo tlustého střeva, aby uvolnil léčivou látku ve střevě. Takové výhodné polymery byly popsány výše, například s odkazem na patent Spojených Států č. 5 705 189.

Dále nebo alternativně se látka stěny může lišit v tloušťce mezi kompartmenty tak, že kompartmenty se silnější stěnou se narušují pomaleji než kompartmenty se slabší stěnou.

Dále nebo alternativně mohou stěny kompartmentů nebo uzávěr mít úseky nebo body zeslabení, které se rozpouštějí přednostně a mohou proto určovat čas nástupu a/nebo rychlost uvolňování obsahu léčivé látky. Například takové body zeslabení mohou zahrnovat díry, například malé dírky, například dírky „vyvrtané laserem ve stěně kompartmentů nebo uzávěru, tyto dírky jsou uzavřeny a/nebo pokryty filmem polymerního materiálu, který se rozpouští v předurčeném místě v zažívacím traktu, například enterosolventní polymerní látka. Například takové body zeslabení mohou zahrnovat zeslabené • * «· ·· ·· « • · · · · · ·· • · · · · · • ··· « · · » • · · · « ·»·· ·* ·· ··· ·· 9 • 9 části ve stěně kompartmentů tobolky vytvořené během lisovací operace, ve které je vytvořen kompartment tobolky.

Podjednotky mohou dodatečně nebo alternativně mít povrch nebo další konstrukční rysy, které modifikují jejich léčiva. Například vybaveny vnitřními charakteristické vlastnosti uvolňování podjednotky z pevné látky mohou být dutinami nebo kanály, aby se vytvořila velká povrchová oblast. Například podjednotky z pevné látky mohou být ve formě dutých válců, prstence nebo toroidu, o kterýchžto tvarech je známo, že směřují ke kinetice rozpouštění nebo eroze prvního řádu v kapalných prostředích a odpovídajícím způsobem směřují ke kinetice prvního řádu uvolňování obsahu léčiva v nich rozptýleného.

Termíny farmaceuticky přijatelná činidla, účinné složky nebo léčiva, jak se v tomto textu používají, označují účinné látky, které mají farmakologickou aktivitu při použití u savce, výhodně člověka. Farmakologická aktivita může být pro profylaktické použití nebo pro léčení chorobného stavu.

Termíny účinná látka,léčivá látka, léčivá skupina nebo léčivo, jak se v tomto textu používají, jsou používány zaměnitelně.

Rozpustnost účinné látky ve vodě je definována v publikovaném Lékopisu USA (United States Pharmacoepia). Účinné látky, které splňují kritéria velmi rozpustných, volně rozpustných, rozpustných a těžce rozpustných, jak bylo definováno v této publikaci, jsou tedy zahrnuty tímto vynálezem.

Vhodné léčivé látky mohou být vybrány z celé řady známých skupin léků včetně a bez omezení, jako jsou analgetika, protizánětlivé přípravky, antihelmintika, antiarytmika, antibiotika (včetně penicilinů), antikoagulancia, anti♦ < ·· <·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· • ·· · ·· » · · • · · · · • · · ····· * · · · •99 ·· 9 depresiva, antidiabetika, antiepileptika, antihistaminika, antihypertenziva, antimuskarinika, antimykotika, protinádorové přípravky, imunosupresiva, antithyreoidální přípravky, antívirotika, anxiolytika (hypnotika a neuroleptika), adstringencia, přípravky blokující beta-adrenergní receptory, krevní produkty a náhrady, kardiální inotropní přípravky, kortikosteroidy, prostředky proti kašli (expektorancia a mukolytika), diagnostické přípravky, diuretika, dopaminergní přípravky (antiparkinsonika), hemostatika, imunologické přípravky, přípravky regulující hladinu lipidů, myorelaxancia, parasympatomimetika, kalcitonin příštítných tělísek a bifosfonáty, prostaglandiny, radiofarmaka, pohlavní hormony (včetně steroidů), antialergika, stimulancia a anorexika, sympatomimetika, přípravky pro štítnou žlázu, inhibitory PDE IV, inhibitory NK3, inhibitory CSBP/RK/p38, antipsychotika, vasodilatátory a xantiny.

Výhodné léčivé látky zahrnují látky určené pro perorální podávání a intravenózní podávání. Popis těchto skupin léčiv a seznam druhů v každé třídě lze nalézt v publikaci Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vydání, The Pharmaceutical Press, Londýn, 1989, která je jako celek formou odkazu zahrnuta v předkládaném popisu. Léčivé látky jsou komerčně dostupné a/nebo mohou být připraveny technikami v oboru známými.

Polymerni směsi mohou být výhodně vybrány ze známých farmaceutických polymerů. Fyzikálně-chemické charakteristické vlastnosti těchto polymerů, a také tloušťka konečné složky lisované vstřikováním, určují typ lékové formy, jako je například forma s rychlým rozpouštěním, okamžitým uvolňováním, opožděným uvolňováním, modifikovaným uvolňováním, jako je například prodloužené uvolňování, řízené uvolňování nebo pulzní uvolňování, apod.

Polymerni směsi jsou tvořeny známými způsoby výroby ···· vytlačování horké taveniny, kdy jsou vybrané složky vloženy do násypky vytlačovacího lisu. Vhodné známé zařízení pro výrobu vytlačováním horké taveniny ze směsi uvedenou v tomto textu je snadno dostupné.

Jak uvedeno na obr. 11, je ukázán vytlačovací lis na horkou taveninu 7 0 produkující „provazec či „vlákno 72, které se skládá z homogenní směsi polymeru (Eudragit 4135F) a excipientové kompozice. Vytlačovací lis je dvoušnekový vytlačovací lis (je ukázán jeden šnek 74) . Šneky jsou poháněny motorem 76. Polymerní a excipientové kompozice jsou vloženy v daném pořadí přes násypky 78 a 80. Násypky přisunují polymer a excipient současně a v podstatě do stejného místa, dovnitř bubnu vytlačovacího lisu na místo v blízkosti konce vytlačovacího lisu vzdáleného od lisovací formy 82. Vložení jak polymerní tak excipientové kompozice v podstatě do stejného místa zajistí vysoký stupeň homogenity v kompozici vytlačeného vlákna 72, což, jak bylo uvedeno výše, je důležité obzvláště v případě tenkostěnného kompartmentu tobolky. Mísicí prvky 88 jsou poskytnuty v intervalech podél šneků, aby hnětly materiál, jak je poháněn bubnem vytlačovacího lisu.

Vlákno 72 je přepravováno pásem 90 do stroje na granulování 92, který obsahuje pár válců 94 a rotační nůž 96. Stroj na granulování řeže vlákno 72 na pelety 98, které jsou shromážděny a dopraveny do vstřikovacího lisu (neukázáno).

Ve vytlačovacím lisu na horkou taveninu je směs polymerexcipient postupně zahřívána ohřívacími trubkami ukázanými schématicky v 100, 102 a 104. Lisovací forma je výhodně zahřívána odděleně. Ohřívací trubky a ohřívač lisovací formy jsou výhodně nastaveny tak, že teplota ve vytlačovacím lisu na horkou taveninu se zvyšuje postupně od relativně nízké teploty, například 50 °C, v místě, do kterého jsou vloženy polymerní a excipientové kompozice k teplotě lisovací formy,

která je v rozsahu přibližně od 110 °C do přibližně 135 °C.

Nejvyšší teplota nepřekračující 125 tolerována kompozicí je výhodně udržována na hladině ačkoli teplota 135 °C může být obsahující póly (meth)akrylátový kopolymer, excipienty modifikující rozpouštění, lubrikanty a volitelně činidla napomáhající zpracování a surfaktanty.

Jak je ukázáno na obrázku 15, reologický graf srovnávající Eudragit 4135F základní polymer s formulací příkladu 1 demonstruje, že přidání hydroxypropylmethylcelulózy, laktózy a stearylalkoholu jako činidel napomáhajících zpracování, redukuje viskozitu při dané rychlost řezu a umožňuje, aby složky byly lisovány při teplotě nižší, než odpovídá jejich degradaci, čímž odpadají problémy s degradací.

Tobolky nebo složky s rychlým uvolňováním/pulzním uvolňováním

Pro výrobu tobolky nebo složky s časným uvolňováním/pulzním uvolňováním ve vícedávkové tobolce (interval uvolňování, tj. okno například 2 až 4 hodiny), polymer Eudragit 4135F (Rohm) může být vytlačován (extrudován) do tenkostěnných pouzder složek (jak jsou například ukázány v tomto textu) smícháním s několika excipienty, jak je zde uvedeno. Jak je vidět v příkladech, formulace se surfaktantem a bobtnatelnou pevnou látkou vytvoří stabilní složku lisovanou vstřikováním, která může být spolehlivě reprodukována a lisována vstřikováním z formy se zmenšenou deformací pouzdra nebo bez deformace pouzdra.

Byly připraveny formulace s Klucel HPC v různém procentu, v rozsahu od 10 do 70 % a byly testovány na rozdíly v době rozpouštění. Bylo zjištěno, že formulace obsahující 40 až 70 % Klucel mají podobnou dobu rozpouštění (< 2 hodiny) jak v simulované gastrické tekutině, tak v simulované intestinální tekutině. Doby rozpouštění pro formulace obsahující 10 až 30 % Klucel jsou delší a více variabilní, což indikuje, že 40% hladina Klucel je nezbytná pro poskytnutí reprodukovatelných profilů uvolňování.

Tobolky nebo složky s pomalým/opožděným uvolňováním/pulzním uvolňováním

Hlavní problém při neformulovaném stavu

Pro výrobu tobolky nebo složky s pomalým uvolňováním nebo s opožděným uvolňováním ve vícedávkové tobolce, je výhodný polymer Eudragit 4135F (Roehm), jak již bylo uvedeno výše.

použití Eudragit® 4135F v jeho je jeho dlouhá doba rozpouštění, v nadbytku 30 hodin ve vodných prostředích, například v SIF (simulovaná střevní tekutina). Proto je pro zlepšení doby rozpuštění polymer smíchán s jedním nebo více hydrofilními excipienty. To zvýší absorpci vody polymerem Eudragit 4135F, a tak zrychlí rychlost, kterou polymerní směs bobtná při absorpci vody. Jak je v tomto textu poznamenáno excipient modifikující rozpouštění, a volitelně druhý jako je například žádoucí surfaktant, v experimentální části, výhodně bobtnatelný pevný excipient excipient modifikující rozpouštění, rozvolňovadlo, lubrikant, a je-li produkují stabilní složku lisovanou vstřikováním, která může být spolehlivě reprodukována a lisována vstřikováním z formy se zmenšenou deformací pouzdra nebo bez deformace pouzdra.

Výhodná vícesložková léková forma byla popsána v PCT/EP00/07295, podané 27. července 2000, publikované jako W001/08666 8. února 2001, obsah je celý zahrnut v tomto textu formou odkazu. Vícesložková léková forma podle této přihlášky výhodně používá ultrazvukový svar pro zatavení složek dohromady. Eudragit 4135F se otevře pro uvolňování svého obsah bobtnáním v úseku ultrazvukového svaru, což způsobí oddělení : : « .····: ·: :

• · »· ·

•. · ··?· • · : ·» * ve svaru nebo uvolňování erozí v tencí (panelové) části pouzdra.

Jak je uvedeno výše, velký počet činidel modifikujících rozpouštění, jako jsou například hydrofilní excipienty, může být použit při napomáhání bobtnání pouzdra. Bylo zjištěno, že excipienty, jako je například PEG (polyethylenglykol), např. PEG 4000, 6450, 8000, vyráběný firmou Dow and Union Carbide v kombinaci s Eudragitem 4135E působí jako zvláčňovadlo a měl za následek deformaci při lisování. Gelucire (PEG ester mastné kyseliny) může způsobit podobný problém díky stopovému množství PEG v Gelucire.

Výhodně, hydrofilní excipient je ten, který netaje při teplotě vytlačování, například laktóza, anorganické soli, HPC, HPMC, jako například Pharmacoat 603 (HPMC s přechodovou teplotou skla 175 °C) . Bylo zjištěno, žc kopovidon jc výhodná složka pro použití podle tohoto textu s Eudragitem 4135F, spolu s HPMC, a dalšími plasty na bázi derivátu celulózy nebo bobtnatelnými činidly. Jak bylo poznamenáno, tyto bobtnatelné pevné látky jsou dostupné komerčně v celé řadě (stupních) molekulových hmotností, například stupně HPC 95K nebo 8OK HPC. Změna molekulové hmotnosti HPC by například měla udržet schopnost hydratovat pouzdro, ale rychlost hydratace může být pomalejší, t j. rychlost expanze bude snížena. To může mít tudíž za následek delší dobu rozpouštění pouzdra a uvolňování složek z něho. Byly připraveny formulace Klucel llťC v různém procentu, v rozsahu od 10 do 70 % a byly testovány na rozdíly v době rozpouštění. Bylo zjištěno, že formulace obsahující 40 až 70 % Klucel mají podobnou dobu rozpouštění. Očekává se, že doby rozpouštění pro formulace obsahující 10 až 30 % Klucel se chovají podobně.

Kromě toho je také výhodné zahrnutí lubrikantu, jako je například stearylalkohol. Bylo zjištěno, že zlepšuje tokové • · • · >· ·· . · ·· • · ζ · · · • ··! * Í ♦ · vlastností a je používán výhodně v 10 až 20 %, výhodněji ve 12 až 15 % (hmotnost/hmotnost) . Bylo také zjištěno, že vyšší podíl stearylalkoholu zvyšuje tekutost, takže umožňuje lisování tenkých stěn.

Složky oddělovače

To je spojovník, v podobě zástrčky, který uzavírá a spojuje dva koncové kompartmenty tobolky (jako například kompartmenty s okamžitým uvolňováním a s pomalým/prodlouženým uvolňováním). Může být vytvořen ze stejné polymerní směs (směs 41351'j jako složky s pomalým/opožděným uvolňováním apod., ale může stejně dobře být vytvořen ze 41351' smíchaným s vhodným lubrikantem, jako je například stearylalkohol, ale bez dalších hydrofilních excipientů. Když se nezahrne hydrofilní excipient do oddělovače, bude zlepšeno otevření složky s pomalým/opožděným uvolňováním díky neshodě v porušení vodou, a tedy rozdílnému bobtnání složky s pomalým/opožděným uvolňováním a oddělovač působí jako zástrčkový uzávěr kompartmentu.

Výhodně, použití polymeru s opožděným uvolňováním, aby se vytvořila složka nebo podjednotka s pomalým/opožděným uvolňováním, která je část vícesložkové lékové formy, poskytne prostředky pro uvolňování obsahu podjednotky poruchou svaru, protože tenký úsek koncových uzávěrových kompartmentů, které překrývají zástrčkový spojovník, rychle bobtná a odtrhne se od sousedního oddělovače, a tím uvolní obsah podjednotky do ga s trointe st inálních tekutin.

Složky tobolky podle předkládaného vynálezu mohou být vytvářeny podle popisu a příkladů poskytnutých v tomto textu. Eříklad 1 poskytuje obecné shrnutí parametrů vytlačování a lisování použitých pro Eudragit E4135F.

Nicméně, obecně je vytlačovací lis předehřátý na vhodnou teplotu, přibližně teplotu asi 110 až 135 °C, výhodně 125 °C. Vstřikovací lis je předehřátý na vhodnou teplotu, přibližně teplotu 120 až 140 °C v oblasti šneku/bubnu a 140 až 190 °C, výhodně 170 °C na horké trysce, která by měla být udržována po celý průběh lisování.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní být popsán následujícími příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají být interpretovány jako omezení rozsahu předkládaného vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia, všechna rozpouštědla jsou nejvyšší dostupné čistoty, není-li uvedeno jinak.

Příklad 1

Výroba vícesložkových farmaceutických lékových forem s farmaceuticky přijatelnými polymerními kompozicemi, jak bylo popsáno v tomto textu. Příklad 1 bude popisovat obecný postup použitý pro lisování různých vícesložkových tobolek a vhodných podjednotek. Další farmaceutické kompozice jsou ukázány a popsány níže.

• ·

Číslo položky	Látka	% (hmot./hmot.)
1.	Kopolymer metakrylové kyseliny, methylakrylátu a methylmethakrylátu (Eudragit 4135)	73, 0
2.	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10, 0
3.	Monohydrát laktózy	5, 0
4.	Stearylalkohol, mletý	12,0
	Celkem	100

S použitím vhodného mísiče se dohromady smíchá:

Položka 2. Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)

Položka 3. Monohydrát laktózy

Položka 4. Stearylalkohol, mletý, aby vznikla homogenní prášková směs.

Nastaví se vhodný společně rotující dvoj šnekový vytlačovací lis na horkou taveninu s podavačem pelet a podavačem prášku dohromady se zařízením na ochlazování vlákna a strojem na granulování. Vybraná forma se zasadí do vstřikovacího lisu. Příklady parametrů zpracování jsou tyto:

Vytlačovací lis:

Rychlost šneku 150 rpm (rozsah 125-175 rpm) pro 19 mm vytlačovací lis 200 rpm (100-300 rpm) nebo pro 16 mm vytlačovací lis

Teplota zóny podavače)	1 (zóna	60	°C	(rozsah	30-75 °C)
Teplota	zóny	2	115	°C	(rozsah	85-130 0	C)
Teplota	zóny	3	120	°C	(rozsah	90-135 0	C)
Teplota	zóny	4	125	°C	(rozsah	95-140 0	C)
Teplota	zóny	5	130	°C	(rozsah	100-145	°C

.·· · ·

Teplota vlákna	lisovací formy	135 °C (rozsah	105-150 °C)
Podavač	pelet	1,6 kg/hodina	(0,7-2,1 kg/hodina)
Podavač	prášku	0,6 kg/hodina	(0,26-0,79	kg/hodina)
Zařízení vlákna:	na ochlazování	Vhodné pro vytlačování	použitou	rychlost
Stroj na	granulování:	Vhodné pro vytlačování	použitou	rychlost
Vstřikovací lis:	Vhodné vstřikování/doby	chlazení,

vhodná teplota a tlak vstřikování, v závislosti na typu přístroje a formulaci pelet.

Vytiačovací lis se předem ohřeje na příslušnou teplotu. Podavač pelet se naloží kopolymerem metakrylové kyseliny, methylakrylátu a methylmethakrylátu (Eudragit 4135F) a podavač prášku se naloží směsí. Šneky vytlačovacího lisu se uvedou do rotace a pak se uvedou do chodu oba podavače. Vytlačené vlákno se zpracovává skrze zařízení na ochlazování do stroje na granulování a vytvořené pelety se odebírají.

Bylo zjištěno, že v provozních podmínkách je otevřen výstupní otvor před lisovací formou do atmosféry, aby se vypustila všechna voda/pára vycházející z vytlačovacího postupu. Nicméně bylo zjištěno, že 4135F formulace podle předkládaného vynálezu nevykazují žádné problémy s nadměrnou vlhkostí při lisování vstřikováním.

Zadají se příslušná nastavení strojů a předehřeje se vstřikovací lis. Do násypky se naloží pelety a lisují se vícesložkové jednotky.

Další příklady nebo provedení podle tohoto příkladu byly připraveny s použitím- stejného postupu, ale s různými formulacemi, jak je ukázáno níže.

Příklad č.	Formulace (% hmotnost/hmotnost)
Příklad 2	Eudragit 4135F Stearylalkohol Ac-Di-Sol (sodná sůl kroskarmelózy)	75, 0 5,0 20,0
Příklad 3	Eudragit 4135F	75,0
	Stearylalkohol	5,0
	Explotab (sodná sůl glykolškrobu)	20,0
Příklad 4	Eudragit 4135F	85,0
	Stearylalkohol	5,0
	Xylitol	10,0
Příklad 5	Eudragit 4135F	75,0
	Stearylalkohol	5,0
	Ac-Di-Sol (sodná sůl kroskarmelózy)	10,0
	Xylitol	10,0
Příklad 6	Eudragit 4135F	75,0
	Stearylalkohol	5,0
	Mannitol	10,0
	Explotab (sodná sůl glykolškrobu)	10,0
Příklad 7	Eudragit 4135F	65,0
	Stearylalkohol	5,0
	Mannitol	10,0
	Explotab (sodná sůl glykolškrobu)	20,0
Příklad 8	Eudragit 4135F	80,0
	Stearylalkohol	5,0
	Explotab (sodná sůl glykolškrobu)	10, 0
	Monohydrát laktózy	5,0
Příklad 10	Eudragit 4135F	85,0
	Stearylalkohol	5,0
	Monohydrát laktózy	10,0
Příklad 11	Eudragit 4135F	75,0
	Stearylalkohol	5, 0
	Monohydrát laktózy	20,0

• ··· · • · ·«·· ·· • » ···· • · • · ¹

Příklad	12	Eudragit 4135F		80,0
		Stearylalkohol		5, 0
		Explotab (sodná sůl	glykolškrobu)	5,0
		Monohydrát laktózy		10,0
Příklad	13	Eudragit 4135F		70, 0
		Stearylalkohol		5,0
		Explotab (sodná sůl	glykolškrobu)	5, 0
		Monohydrát laktózy		20, 0
Příklad	14	Eudragit 4135F		75,0
		Stearylalkohol		10,0
		Mannitol		7,5
		Explotab (sodná sůl	glykolškrobu)	7,5
Příklad	15	Eudragit 4135F		80,0
		Stearylalkohol		5,0
		Škrob 1500		10,0
Příklad	16	Eudragit 4135F		85, 0
		Stearylalkohol		5,0
		Škrob 1500		15,0
Příklad	17	Eudragit 4135F		80, 0
		Stearylalkohol		5,0
		Škrob 1500		10,0
		Monohydrát laktózy		5,0
Příklad	18	Eudragit 4135F		85,0
		Stearylalkohol		5,0
		Kollidon CL		10,0
Příklad	19	Eudragit 4135F		80,0
		Stearylalkohol		5, 0
		Explotab (sodná sůl	glykolškrobu)	10,0
		Monohydrát laktózy		5,0
Příklad	21	Eudragit 4135F		85,0
		Stearylalkohol		5,0
		Chlorid sodný -		5, 0
		Monohydrát laktózy		5,0

• · · ·

9··

Příklad 22	Eudragit 4135F Stearylalkohol Klucel LF Monohydrát laktózy	85,0 5, 0 5,0 5,0
Příklad	23	Eudragit 4135F	85,0
		Stearylalkohol	5,0
		Pharmacoat 603	5, 0
		Monohydrát laktózy	5,0
Příklad	24	Eudragit 4135F	80,0
		Stearylalkohol	10,0
		Pharmacoat 603	5,0
		Monohydrát laktózy	5,0
Příklad	25	Eudragit 4135F	80,0
		Stearylalkohol	10,0
		Explotab (sodná sůl glykolškrobu)	5,0
		Monohydrát laktózy	5,0
Příklad	26	Eudragit 4135F	80,0
		Stearylalkohol	10,0
		Ftalát hypromelózy	5,0
		Monohydrát laktózy	5,0
Příklad	27	Eudragit 4135F	80,0
		Stearylalkohol	10,0
		Nízko (molekul.)substituovaná hydroxypropylcelulóza	5,0
		Monohydrát laktózy	5,0
Příklad	28	Eudragit 4135F	90,0
		Stearylalkohol	5,0
		Pharmacoat 603	5,0
Příklad	29	Eudragit 4135F	90,0
		Stearylalkohol	5,0
		Monohydrát laktózy	5,0

Další příklady připravené podobným způsobem, jako v příkladu 1 uvedeném výše, zahrnují:

Příklad č.	Formulace	O. 6
		hm. /hm.
Příklad 30	Eudragit 4135F	73, 0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Glycerolmonostearát	12,0
Příklad 31	Eudragit 4135F	53,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP55)	20, 0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 32	Eudragit 4135F	20,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10,0
	Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP55)	20,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 33	Eudragit 4135F	68,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	5,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 34	Eudragit 4135F	72,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 35	Eudragit 4135F	71,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	10,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	2,0
	Stearylalkohol	12,0

• · * ·« · · ♦ ♦

Příklad 36	Eudragit 4135F Explotab Laktóza (běžná) Dodecylsulfát sodný Stearylalkohol	62,0 20,0 5,0 1,0 12,0
Příklad 37	Eudragit 4135F	75,0
	Explotab	10,0
	Stearylalkohol	5, 0
	Mónohydrát laktózy	10,0
Příklad 38	Eudragit 4135F	72,0
	Explotab	10,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 39	Eudragit 4135F	62,0
	Ac-Di-Sol	20,0
	Laktóza (běžná)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 40	Eudragit 4135F	62,0
	Explotab	20,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmácoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 41	Eudragit 4135F	62,0
	Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HP55)	20,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 42	Eudragit 4135F	62,5
	Explotab	20,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5, 0
	Dodecylsulfát sodný	0,5
	Stearylalkohol	12,0

• · • · · • ·· ·

Příklad 43	Eudragit 4135F	62,0
	Ac-Di-Sol	10, 0
	Explotab	10,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 44	Eudragit 4135F	67,0
	Ac-Di-Sol	15,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 45	Eudragit 4135F	72,0
	Ac-Di-Sol	10,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 46	Eudragit 4135F	77,0
	Ac-Di-Sol	5,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 47	Eudragit 4135F	52,0
	Ac-Di-Sol	15,0
	Explotab	15,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol·	12,0
Příklad 48	Eudragit 4135F	42,0
	Ac-Di-Sol	20,0
	Explotab	20,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0

• ·

Příklad 49	Eudragit 4135F	42,0
	Ac-Di-Sol	20,0
	Explotab	20,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5, 0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 50	Eudragit 4135F	62,0
	Ac-Di-Sol	5, 0
	Explotab	5,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	15, 0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 51	Eudragit 4135F	62,9
	Ac-Di-Sol	10, 0
	Explotab	10,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Dodecylsulfát sodný	0,1
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 52	Eudragit 4135F	62,0
	Ac-Di-Sol	10,0
	Explotab	10,0
	Pluronic F-68	0,50
	Dodecylsulfát sodný	0,50
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Stearylalkohol	12,0
Příklad 53	Eudragit 4135F	61,0
	Ac-Di-Sol	10,0
	Explotab	10,0
	Pluronic F-68	1,0
	Dodecylsulfát sodný	1,0
	Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)	5,0
	Stearylalkohol	12,0

Pro několik příkladů ukázaných výše byla určena doba • «

999·

9999 rozpouštění v simulované střevní tekutině, v pH 7,5, při 100% uvolňování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce uvedené níže.

Formulace	Doba rozpouštění v SIF, pH 7,5, při 100% uvolňování
Příklad 16 85% 4135F, 5% SA, 15% škrob 1500	9-16 hodin
Příklad 17 80% 4135F, 5% SA, 10% škrob 1500, 5% laktóza	11-18 hodin
Příklad 18 85% 4135F, 5% SA, 10% Kollidon CL	3-11 hodin
Příklad 19 80% 4135F, 5% SA, 10% Explotab, 5% laktóza	4-13 hodin
Příklad 21 85% 4135F, 5% SA, 5% NaCl, 5% laktóza	5-18 hodin
Příklad 28 90% 4135F, 5% SA, 5% Pharmacoat 603	2-9 hodin
Příklad 29 90% 4135F, 5% SA, 5% laktóza	6-12 hodin
Příklad 10 85% 4135F, 5% SA, 10% laktóza	5-11 hodin
Příklad 11 75% 4135F, 5% SA, 20% laktóza	6-14 hodin

Měření doby rozpuštění byla prováděna na následujících formulacích E4135/surfaktant způsobem podobným uvedenému výše (USP 3’ profily uvolňování) a jsou shrnuty v tabulce uvedené níže.

• ···· • ·· • ·

Formulace	Čas uvolňování	Variabilita
77% 4135F + 1% SDS + 5% Ac-Di-Sol + 12% stearylalkohol (SA) +5% HPMC	2,5-11 hodin	Vysoká
68% 4135F + 15% Ac-Di-Sol + 12% SA + HPMC 5%	3-7 hodin	Vysoká
62% 4135F + 1% SDS + 10% Ac-Di-Sol + 10% Explotab + 12% SA + HPMC 5%	2,5-3,5 hodin	Nízká
63% 4135F + 10% Ac-Di-Sol + 10% Explotab + 12% SA + HPMC 5%	5-8,5	Střední
52% 4135F + 1% SDS + 15% Ac-Di-Sol + 15% Explotab + 12% SA + HPMC 5%	3-9 hodin	Vysoká
62% 4135F + 1% Pluronic F68 + 20% Explotab + 12% SA + HPMC 5%	4,5 až 10 (1 ležící mimo)	Střední
62% 4135F + 1% Pluronic F 127 + 20% Explotab + 12% SA + HPMC 5%	4-11	Vysoká

Tyt-o USP 3 výsledky ukazují, že SDS je použitelný ve formulaci 4135F pro dosažení časného pulzního (2,5 až 3 hodiny) uvolňování. Bez SDS se tyto vzorky neoddělí od střední části spojovníku (ukazuje se, že uvolňování nastává skrze malé otvory v linii svaru). Nahrazení SDS jiným surfaktantem, jako je například Pluronic, mění čas uvolňování.

Dále byl hodnocen USP 3 profil rozpouštění 4135F formulace obsahující 1% SDS s 10% Ac-Di-Sol/10% Explotab s použitím 80% intenzity svaru pro připojení spojovníku k pouzdru. Bylo zjištěno, že profil uvolňování z těchto pouzder byl velmi konzistentní, přičemž uvolňování nastávalo v době mezi 2,5 až 3 hodinami pro všech 6 testovaných vzorků. Pokus s těmito formulacemi byl prováděn znovu s použitím 100% intenzity svaru, aby se zkontrolovala variabilita indukovaná vyšší intenzitou sváření. Bylo určeno, že profil uvolňování je • · • · • · · · · ··· · · · ··· ·· · ···· • **ϊ * : · · · · · «·.· ···· ·· ·· ··· ;

variabilní a doby uvolňování byly rozloženy mezi 3 až 8 hodinami, což ukazuje, že 80% intenzita svaru je optimální.

Charakterizace vlastností svaru a závažnost parametrů sváření na výkonnost rozpouštění byla dále vyšetřována na vzorcích složených z 4135F/20% Explotab/1% SDS/5% Pharmacoat/12% stearylalkohol. Tyto vzorky byly zality do epoxidové pryskyřice a nařezány, aby se vyšetřily vlastnosti svaru s použitím SEM a optické mikroskopie. Tato data ukazují, že rozsah svaru může významně ovlivnit pevnost svaru, a tudíž lze měnit proces rozpouštění vlastností svaru.

Další příklady podobné příkladům uvedeným výše, které byly lisovány, ale nebyly u nich testovány charakteristické vlastnosti rozpouštění, zahrnují:

Eudragit 4135F 62%, Stearylalkohol (SA) 12%, AcDiSol 5%,

Explotab5%, HPMC 15%, SDS 1%

Eudragit 4135F 42%, SA 12%, AcDiSol 20%, Explotab 20%, HPMC 5%, SDS 1%

Eudragit 4135F 47%, SA 12%, Explotab 10%, HPMC 30%, SDS 1%

Příklad 30

Podle postupu popsaného výše v příkladu 1 pro výrobu pelet, použité skutečné (průměrné) parametry zpracování pro následující kompozici materiálů byly:

Látka % hmotnost/hmotnost

Eudragit 4135F 75,0

Sodná sůl glykolškrobu (Explotab) 20,0

Stearylalkohol 5,0

Vytlačovací lis: PRISM 24 mm dvojitý šnek.

Podmínky vytlačování (průměrné):

	·· ·· • · · · · • · 4 4 • ··· 4 4 • · · • 444 44	• · · 4 4 • · · 4 · • · 4 4 • · 4 4 » • · · 4 ·· 444 44
69
Rychlost šneku vytlačovacího lisu (rpm)	100
Točivý moment vytlačovacího lisu (%)	52
Tlak vytlačovacího lisu (bar)	28
Rychlost plnění (kg/hodina)	2
Teplota zóny 1 (°C)	19
Teplota zóny 2 (°C)	120
Teplota zóny 3 (°C)	120
Teplota zóny 4 (°C)	120
Teplota zóny 5 (°C)	120
Teplota zóny 6 (°C)	120
Teplota lisovací formy vlákna (°C)	130
Další příklady formulace E4135F polymeru jako složky
pouzdra s opožděnějším uvolňováním 6 až	8 hodin	(pozdní-
pulzní), která zahrnuje zlepšenou hydratační reakci	při pH >
6, jsou ukázány níže. V této konkrétní smíchán společně s hydroxypropylcelulózou.	skupině	je E4135

č.	(31)	(32)	(33)	(34)	(35)	(36)	(37)
4135F	45%	35%	25%	15%	75%	65%	55%
Stearylalkohol	10%	10%	10%	10%	10%	10%	10%
Laktóza	5%	5%	5%	5%	5%	5%	5%
Klucel LF	40%	50%	60%	70%	10%	20%	30%
Celkem	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%

Byla připravena ještě jedna sada formulací s použitím surfaktantů jako činidla napomáhajícího rozpouštění pro E4135F formulace s použitím následujících směsí:

	(38)	(39)	(40)	(41)	(42)	(43)
4135F	63%	62,9%	62,75%	52%	42%	62%
AcDiSol	10%	10%	10%	15%	20%	5%
Explotab	10%	10%	10%	15%	20%	5%

• · • ·

Stearylalkohol	12%	12%	12%	12%	12%	12%
Pharmacoat 603	5%	5%	5%	5%	5%	15%
SDS	0%	0,1%	0,25%	1%	1%	1%

Reprodukovatelnost formulace pro složku s časným uvolňováním/pulzním uvolňováním (4135F, 12% stearylalkohol, 1% SDS a 10/10/5% AcDiSol/Explotab/Pharmacoat 603) byla hodnocena v pokusech s lisováním, které byly podobné těm ukázaným výše, kdy vzorky byly odebrány na začátku, uprostřed a na konci prodlouženého pracovního běhu.

Formulace pro opožděné uvolňování/pulzní uvolňování (6 až 8 hodin) obsahující směs surfaktantů se Eudragit 4135F byly také vytvářeny s použitím vytlačovacího lisu APV19MM. Byly vytvořeny následující polymerní směsi:

	(44)	(45)	(46)	(47)	(48)	(49)	(50)
Eudragit 4135F	57%	47%	37%	57%	47%	37%	75%
Stearylalkohol	12%	12%	12%	12%	12%	12%	5%
Pharmacoat 603	20%	30%	40%	-		-	-
Explotab	10%	10%	10%	10%	10%	10%	10%
Nízko-Subst. HPC	-	—	-	20%	30%	40%	-
SLS (Surfaktant)	1%	1%	1%	1%	1%	1%	-
Monohydrát laktózy							10%
Celkem	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%

Všechny publikace, zahrnující bez omezení patenty a patentové přihlášky, uvedené v tomto popisu, jsou formou odkazu zahrnuty v předkládaném popisu, jako kdyby každá jednotlivá publikace byla specificky a samostatně uvedená v tomto popisu jako publikace zahrnutá formou odkazu, jako • · • · · · · ··· ·· · · · · · • *·· · · · · · · ····· *··· ·· ··* ·ΐ· *.«· !

bylo uvedeno.

Výše uvedený popis plně popisuje vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a zlepšení provedení specificky popsaných v tomto textu spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Odborník může bez vynaložení dalšího úsilí na základě předchozího popisu využít předkládaný vynález v plném rozsahu. Příklady v tomto textu mají být tedy vykládány pouze jako ilustrativní a žádným způsobem neomezující rozsah předkládaného vynálezu. Vynález, pro který je požadována ochrana, je definován následujícími patentovými nároky.

• · • · ·

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims (12)

NÁROKY • · · · · < • · · ·· *

1/13 • · 4 4 ♦ 4 4 4 • 4 · • 444 • 4 · • · 4

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 4135F 45% 35% 25% 15% 75% 65% 55% Stearylalkohol 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% Laktóza 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% Klucel LF 40% 50% 60% 70% 10% 20% 30% Celkem 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

35. Farmaceutická kompozice pro lisovaná pouzdra tobolky vyznačující se tím, že obsahuje:

Formulace % (hm./hm.) Eudragit 4135F 73,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0 Laktóza (běžná) 5,0 Glycerolmonostearát 12,0 Eudragit 4135F 53, 0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0 Laktóza (běžná) 5,0 Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 20,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 20, 0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0 Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 20,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 68,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0 Laktóza (běžná) 5, 0 Dodecylsulfát sodný 5, 0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 72,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0 Laktóza (běžná) 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12, 0 Eudragit 4135F 71,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0

Laktóza (běžná) 5, 0 Dodecylsulfát sodný 2,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Laktóza (běžná) 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Laktóza (běžná) 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 72,0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Laktóza (běžná) 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Sodná sůl kroskarmelózy 20,0 Laktóza (běžná) 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 20,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5, 0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,5 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 0,5 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Sodná sůl kroskarmelózy 10,0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 67,0 Sodná sůl kroskarmelózy 15,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0

Eudragit 4135F 72,0 Sodná sůl kroskarmelózy 10,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5, 0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 77,0 Sodná sůl kroskarmelózy 5,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 52,0 Sodná sůl kroskarmelózy 15,0 Sodná sůl glykolškrobu 15,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 42, 0 Sodná sůl kroskarmelózy 20,0 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5, 0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 42,0 Sodná sůl kroskarmelózy 20,0 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,0 Sodná sůl kroskarmelózy 5, 0 Sodná sůl glykolškrobu 5,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 15, 0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Stearylalkohol 12,0 Eudragit 4135F 62,9 Sodná sůl kroskarmelózy 10,0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Dodecylsulfát sodný 0,1 Stearylalkohol 12,0

• ·

36. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje

Surfaktant (%)

Excipient modifikující Lubrikant (%) rozpouštění (%)

a) Pharmacoat 603 (5 %) Stearylalkohol (12 %) žádný b) Pharmacoat 603 (10 %) Stearylalkohol (12 %) žádný Ftalát HPMC : (20 %) c) Pharmacoat 603 (10 %) Stearylalkohol (12 %) žádný Laktóza (5 %) d) Pharmacoat 603 (5 %) Stearylalkohol (12 %) SDS (1 %)

Explotab (20 % nebo Tween nebo Pluronic.

37. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje

77% 4135F + 1% SDS + 5% Ac-Di-Sol + 12% stearylalkohol (SA) + HPMC5%_

68% 4135F + 15% Ac-Di-Sol + 12% SA + HPMC5%_

62% 4135F + 1% SDS +10% Ac-Di-Sol + 10% Explotab + 12% SA + HPMC 5%_

63% 4135F + 10% Ac-Di-Sol + 10% Explotab + 12% SA + HPMC 5%

52% 4135F + 1% SDS + 15% Ac-Di-Sol + 15% Explotab + 12% SA + HPMC 5%__

62% 4135F +1% Pluronic F68 + 20% Explotab + 12% SA + HPMC 5%

62% 4135F + 1% Pluronic F 127 + 20% Explotab + 12% SA +HPMC 5% Eudragit 4135F 62% + Stearylalkohol (SA) 12% + AcDiSol 5%,

Explotab 5% + HPMC 15% + SDS1%_

Eudragit 4135F 42% + SA 12% + AcDiSol 20% + Explotab 20% + HPMC 5% + SDS 1%__

Eudragit 4135F 47% + SA 12% + Explotab 10% + HPMC30% + SDS 1%

38. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že lubrikant je stearylalkohol přítomný v množství 10 až 15% (hmotnost/hmotnost), lubrikant je SDS nebo blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu přítomný v množství menším než 5% (hmotnost/hmotnost), excipient modifikující rozpouštění je HPC, HPMC, sodná sůl glykolškrobu, sodná sůl kroskarmelózy, kopovidon nebo laktóza a jejich kombinace nebo směsi, přítomné • · • · • · · · • · · 99 ·

v množství přibližně 2,5 až přibližně 70 % (hmotnost/hmotnost).

39. Pouzdro tobolky lisované vstřikováním, spojovník nebo oddělovač vyznačující se tím, že mají kompozici, jak byla definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 38.

40. Vícesložkové pouzdro tobolky lisované vstřikováním, spojovník nebo oddělovač vyznačující se tím, že mají kompozici, jak byla definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 38.

41. Svařené vícesložkové pouzdro tobolky lisované vstřikováním, spojovník nebo oddělovač vyznačující se tím, že mají kompozici, jak byla definována ve kterémkoliv z nároků 1 až 38.

42. Vícesložková farmaceutická léková forma vyznačující se tím, že obsahuje velké množství podjednotek, každá podjednotka je vybraná z

a) kompartmentu tobolky obsahujícího léčivou látku, který je rozpustný nebo dezintegrovatelný v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené v kompartmentu tobolky a

b) pevné matrice skládající se z polymeru a obsahující léčivou látku, polymer je rozpustný, dispergovatelný nebo dezintegrovatelný v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené v pevné matrici a ve kterém jsou podjednotky spojeny v sestavené lékové formě, přinejmenším před podáváním pacientovi.

··· ·

43. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 42 vyznačující se tím, že alespoň jedna z podjednotek je pevná matrice obsahující Eudragit 4135F přítomný v množství přibližně 20 až 90% (hmotnost/hmotnost) a excipient modifikující rozpouštění přítomný v množství přibližně 2,5 až přibližně 30% (hmotnost/hmotnost).

44. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 43 vyznačující se tím, že pevná matrice také obsahuje lubrikant přítomný v množství přibližně do 30% (hmotnost/hmotnost).

45. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 43 vyznačující se tím, že pevná matrice také obsahuje zvláčňovadlo přítomné v množství přibližně do 10% (hmotnost/hmotnost).

46. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 43 vyznačující se tím, že pevná matrice také obsahuje činidlo pro zpracování přítomné v množství přibližně do 10% (hmotnost/hmotnost).

47. Léková forma podle nároku 42 vyznačující se tím, že obsahuje velké množství kompartmentů tobolky obsahující léčivou látku, každý kompartment je fyzicky oddělený od alespoň jednoho sousedního kompartmentů stěnou vytvořenou z farmaceuticky přijatelné polymerní látky.

48. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 47 vyznačující se tím, že stěna obsahuje Eudragit 4135F přítomný v množství přibližně 20 až 90 % (hmotnost/hmotnost) a excipient modifikující rozpouštění přítomný v množství přibližně 2,5 až přibližně 30 % (hmotnost/hmotnost).

• · * · · · · · • · · · · • ··· · « · » « · »«··· • * β · · ··· ···· ·* ·· ··* 9U9 ·

49. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 47 vyznačující se tím, že stěna také obsahuje lubrikant přítomný v množství přibližně do 30 % (hmotnost/hmotnost).

50. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 47 vyznačující se tím, že stěna také obsahuje zvláčňovadlo přítomné v množství přibližně do 10 % (hmotnost/hmotnost).

51. Vícesložková farmaceutická léková forma podle nároku 47 vyznačující se tím, že stěna také obsahuje činidlo napomáhající zpracování přítomné v množství přibližně do 10 % (hmotnost/hmotnost).

52. Léková forma podle nároku 47 vyznačující se tím, že jedna z podjednotek je kompartment tobolky obsahující léčivou látku mající stěnu s tloušťkou v rozsahu přibližně 0,3-0,8 mm.

53. Léková forma podle nároku 42 vyznačující se tím, že alespoň jedna z podjednotek je v podstatě podjednotka s okamžitým uvolňováním.

54. Léková forma podle nároku 42 vyznačující se tím, že alespoň jedna z podjednotek je podjednotka s prodlouženým uvolňováním nebo podjednotka s pulzním uvolňováním.

55. Soubor vícesložkových lékových forem vyznačující se tím, že každá, obsahuje velké množství podjednotek, přičemž každá podjednotka je vybraná:

a) kompartmentů tobolky obsahujícího léčivou látku, který je rozpustný nebo dezintegrovatelný v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené ··· * · » · · · « • ··· · · · 4 · 4 4 «··· • · · · · · · • 4 ·♦ <· ·4· ··* · v kompartmentu tobolky a

b) pevné matrice skládající se z polymeru a obsahující léčivou látku, přičemž polymer je rozpustný, dispergovatelný nebo dezintegrovatelný v gastrointestinálním prostředí pacienta, aby uvolňoval léčivé látky obsažené v pevné matrici, ve kterém alespoň jedna z lékových forem souboru obsahuje nejméně jeden kompartment tobolky obsahující léčivou látku a alespoň jedna další léková forma souboru obsahuje nejméně jednu pevnou matrici a ve kterém kompartment tobolky obsahující léčivou látku alespoň jedné z lékových forem je zaměnitelný s pevnou matricí alespoň jedné další lékové formy a ve kterém podjednotky každé lékové formy jsou svařeny za vzniku sestavené lékové formy přinejmenším před podáváním pacientovi.

56. Způsob výroby farmaceutické lékové formy vyznačující se tím, že obsahuje kroky:

a) vložení Eudragitu 4135F a excipientové kompozice současně a v podstatě na stejné místo do podlouhlého vytlačovacího lisu na horkou taveninu,

b) smíchání Eudragitu 4135F a excipientové kompozice ve vytlačovacím lisu na horkou taveninu za vzniku homogenní kompozice a vytlačování homogenní kompozice ve formě vlákna z vytlačovacího lisu na horkou taveninu přes lisovací formu v místě vzdáleném od v podstatě stejného místa, do kterého jsou vkládány Eudragit 4135F a excipientové kompozice,

c) řezání vlákna na pelety,

d) vložení pelet do vstřikovacího lisu a tvoření tenkostěnných kompartmentů tobolky z pelet lisováním vstřikováním.

57. Způsob podle nároku excipientová kompozice rozpouštění.

58. Způsob excipientová

56 vyznačující obsahuje excipient podle nároku 56 vyznačující kompozice obsahuje surfaktant.

59. Způsob podle nároku 56 vyznačující excipientová kompozice obsahuje lubrikant.

se tím, že modifikuj ící se tím, že se tím, že

60. Způsob podle nároku 56 vyznačující se vytlačovací lis na horkou taveninu je udržovaný nepřekračující přibližně 135 °C.

tím, že na teplotě

61. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že vytlačovací lis na horkou taveninu je udržovaný na teplotě, která není nižší než teplota tání Eudragitu 4135F a excipientové kompozice.

62. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že teplota ve vytlačovacím lisu na horkou taveninu se postupně zvyšuje podél délky vytlačovacího lisu na horkou taveninu, od v podstatě stejného místa, do kterého jsou vloženy Eudragit 4135F a excipientová kompozice, k lisovací formě, přičemž maximální teplota nepřekračuje přibližně 135 °C.

63. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že vytlačovací lis na horkou taveninu obsahuje podlouhlý buben mající první a druhý protilehlý konec a dvojitý šnek v bubnu pro pohánění Eudragitu 4135F a excipientové kompozice podélně uvnitř bubnu, přičemž v podstatě stejné místo, do kterého jsou • · ·» · ·

(1) (2) (3) (4) (5) (6) 4135F 63% 62,9% 62,75% 52% 42% 62% Sodná sůl kroskarmelózy 10% 10% 10% 15% 20% 5% Sodná sůl glykolškrobu 10% 10% 10% 15% 20% 5% Stearylalkohol 12% 12% 12% 12% 12% 12% Hydroxypropyl- methylcelulóza 5% 5% 5% 5% 5% 15% SDS 0% 0,1% 0,25% 1% 1% 1%

• · ΦΦ • ♦» Φ • · · * ΦΦΦ · • · ···» ·» • 4» • · ··

Φ Φ φ

Φ Φ φ • · · ·· ΦΦΦ • Φ * • · Φ • ΦΦΦ • · Φ ΦΦΦΦ • Φ ·

34. Farmaceutická kompozice pro lisovaná pouzdra tobolky vyznačující se tím, že obsahuje:

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 4135F 45% 35% 25% 15% 75% 65% 55% Stearylalkohol 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% Laktóza 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% Klucel LF 40% 50% 60% 70% 10% 20% 30% Celkem 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

33. Farmaceutická kompozice pro lisovaná pouzdra tobolky vyznačující se tím, že obsahuje:

1. Farmaceutická kompozice pro lisované tobolky vyznačující se tím, že obsahuje Eudragit 4135F přítomný v množství přibližně 20 až 90 % (hmotnost/hmotnost) , lubrikant přítomný v množství od 0 do přibližně 30 % (hmotnost/hmotnost), excipient modifikující rozpouštění přítomný v množství přibližně od 2,5 do přibližně 70 % (hmotnost/hmotnost) a volitelně surfaktant přítomný v množství od 0 do 10 %, zvláčňovadlo přítomné v množství od 0 do 10 % (hmotnost/hmotnost) a/nebo činidlo napomáhající zpracování přítomné v množství od 0 do přibližně 10 % (hmotnost/hmotnost).

2/13

• · · • ♦· · ·

Obr. 2 • ·

2. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že Eudragit. 4135F je přítomný v množství přibližně 50 až 90 % (hmotnost/hmotnost).

3/13 ♦ *

Obr. 3 •9 9 • · ·

3. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje surfaktant, který je přítomný v množství menším než

4 4 * (6) (7) 1 (8)

4/13 • 9 99 % rozpuštěno

Obr. 4 ·9>

• · ♦ » ·

Obr. 5

0 0

Z£jP$-%>e£

4 4 4

Obr. 1

4 4«44«

4 4 4 4

• ««· · · 4 « · « <

···· »♦ «»

69. Způsob podle nároku 68 vyznačující se tím, že kompartmenty tobolky sestavené lékové formy jsou spojeny dohromady alespoň jedním svarem, kde sousední části složek jsou v kontaktu.

70. Způsob podle nároku 69 vyznačující se tím, že svar je tvořen tepelným svarem, ultrazvukovým svarem, indukčním svarem nebo adhezívním svarem.

• · • 4

4 44 4 vloženy Eudragit 4135F a excipientová kompozice, je lokalizováno na prvním konci bubnu a lisovací forma je lokalizována na druhém konci bubnu.

64. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že lisování vstřikováním tenkostěnných kompartmentů tobolky je prováděno s použitím vstřikovacího lisu, který má buben a trysku, přičemž se udržuje buben vstřikovacího lisu na teplotě v rozsahu přibližně 120 °C až 140 °C.

65. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že lisování vstřikováním tenkostěnných kompartmentů tobolky je prováděno s použitím vstřikovacího lisu, který má buben a trysku, přičemž se udržuje tryska vstřikovacího lisu na teplotě v rozsahu přibližně 140 °C až 190 °C.

66. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že lisování vstřikováním tenkostěnných kompartmentů tobolky je

prováděno s použitím vstřikovacího lisu, který má buben a trysku, přičemž se udržuje tryska vstřikovacího lisu na teplotě přibližně 165 až 170 °C. 67. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že

lisování vstřikováním tenkostěnných kompartmentů tobolky je prováděno s použitím vstřikovacího lisu, který má buben a trysku, zatímco se udržuje buben vstřikovacího lisu na teplotě v rozsahu přibližně 120 °C až 140 °C a tryska vstřikovacího lisu se udržuje na teplotě v rozsahu přibližně 140 °C až 190 °C.

68. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že farmaceutické lékové formy jsou sestaveny s použitím kompartmentů tobolky jako složek lékové formy.

4 4 4

4 4 44444

4 44 4 4 4 4 4 ·

4 4 4 4

4 44444 4

• * • 4 ·« • ♦ · · • · · • ··· • 9

9999 99

Eudragit 4135F 84,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Sodná sůl kroskarmelózy 15% Eudragit 4135F 79,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Sodná sůl kroskarmelózy 10% Sodná sůl glykolškrobu 10% Eudragit 4135F 80,0 Sodná sůl kroskarmelózy 10% Sodná sůl glykolškrobu 10% Eudragit 4135F 69,0 Dodecylsulfát sodný 1,0 Sodná sůl kroskarmelózy 15% Sodná sůl glykolškrobu 15% Eudragit 4135F 79,0 Pluronic F68 1,0 Sodná sůl glykolškrobu 20% Eudragit 4135F 79,0 Pluronic F 127 1,0 Sodná sůl glykolškrobu 20%

32. Farmaceutická kompozice pro lisovaná pouzdra tobolky vyznačující se tím, že obsahuje:

4. Kompozice podle nároku 3 vyznačující se tím, že surfaktant je dodecylsulfát sodný nebo blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.

5 % (hmotnost/hmotnost).

23. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje zesilovač absorpce.

24. Kompozice podle nároku 23 vyznačující se tím, že zesilovač absorpce je chitosan, lecitin, lektin, ester sacharózy a mastných kyselin, Vitamín E-TPGS, a jejich kombinace nebo směsi.

25. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že Eudragit 4135F je přítomný v množství přibližně 50 až 90 % (hmotnost/hmotnost), lubrikant je stearylalkohol a excipient modifikující rozpouštění je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo derivát hydroxylalkylcelulózy nebo jejich sůl.

• · ··· ·

·· · · 76 • · ·· ··· «· 26. Kompozice podle nároku excipient modifikující rozvolňovadlo. 25 vyznačující se rozpouštění také tím, že zahrnuj e 27. Kompozice podle nároku 26 vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je sodná sůl glykolškrobu, sodná sůl kroskarmelózy, kopovidon, krospovidon (zesítěný polyvinylpyrolidon) nebo polyvinylpyrolidon kopovidon nebo jejich kombinace nebo směsi. 28. Kompozice podle nároku 25 vyznačující se excipient modifikující rozpouštění také zahrnuje činidlo. tím, že nasakovací 29. Kompozice podle nároku 28 vyznačující nasakovací činidlo je laktóza. s e tím, že 30. Kompozice podle nároku 25 vyznačující s e tím, že

činidlo napomáhající zpracování je talek.

31. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že mají následující složení:

Formulace (% hmotnost/hmotnost) Eudragit 4135F 75,0 Stearylalkohol 5, 0 Sodná sůl kroskarmelózy 20,0 Eudragit 4135F 75, 0 Stearylalkohol 5,0 Sodná sůl glykolškrobu 20,0 Eudragit 4135F 85,0 Stearylalkohol 5,0 Xylitol 10,0 Eudragit 4135F 75,0 Stearylalkohol 5,0

Sodná sůl kroskarmelózy Xylitol 10, 0 10,0 Eudragit 4135F 75,0 Stearylalkohol 5,0 Mannitol 10,0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Eudragit 4135F 65, 0 Stearylalkohol 5, 0 Mannitol 10,0 Sodná sůl' glykolškrobu 20,0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 5,0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 75, 0 Stearylalkohol 5,0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Monohydrát laktózy 10,0 Eudragit 4135F 85, 0 Stearylalkohol 5,0 Monohydrát laktózy 10,0 Eudragit 4135F 75,0 Stearylalkohol 5, 0 Monohydrát laktózy 20,0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 5,0 Sodná sůl glykolškrobu 5, 0 Monohydrát laktózy 10,0 Eudragit 4135F 70,0 Stearylalkohol 5,0 Sodná sůl glykolškrobu 5,0 Monohydrát laktózy 20,0 Eudragit 4135F 75,0 Stearylalkohol 10,0 Mannitol 7,5 Sodná sůl glykolškrobu 7,5 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 5,0 Škrob 1500 10,0 Eudragit 4135F 85, 0 Stearylalkohol 5, 0 Škrob 1500 15,0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 5,0 Škrob 1500 10,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 41-35F 85,0 Stearylalkohol 5,0

Kollidon CL 10,0 Eudragit 4135F 80, 0 Stearylalkohol 5,0 Sodná sůl glykolškrobu 10, 0 Monohydrát laktózy 5, 0 Eudragit 4135F 75,0 Stearylalkohol 10, 0 Sodná sůl glykolškrobu 10,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 85,0 Stearylalkohol 5, 0 Chlorid sodný 5,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 85,0 Stearylalkohol 5,0 Klucel LF 5,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 85,0 Stearylalkohol 5, 0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 10, 0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5, 0 Monohydrát laktózy 5, 0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 10, 0 Sodná sůl glykolškrobu 5,0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 10, 0 Ftalát hypromelózy 5, 0 Monohydrát laktózy 5,0 Eudragit 4135F 80,0 Stearylalkohol 10, 0 Nizkomolek. substituovaná 5, 0 hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy 5, 0 Eudragit 4135F 90,0 Stearylalkohol 5, 0 Hydroxypropylmethylcelulóza 5,0 Eudragit 4135F 90, 0 Stearylalkohol 5, 0 Monohydrát laktózy 5, 0 Eudragit 4135F 73, 0 Stearylalkohol 12, 0 Hydroxypropylmethylcelulóza 10,0 Monohydrát laktózy 5, 0

5. Kompozice podle nároku 4 vyznačující se tím, že surfaktant je dodecylsulfát sodný přítomný v množství menším než 2 % (hmotnost/hmotnost). 6. Kompozice podle nároku 4 vyznačující se tím, že

surfaktant je blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.

5 % (hmotnost/hmotnost).

6/13 ·· ·· • · · · • ♦ 9 • ·*· yjjo3'2*>t>3

7/13

Obr.8A .31

Z7 .314

V) •310 •313

311

Obr.8B

Obr. 9

44A

7. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se lubrikant je přítomný v množství přibližně 10 (hmotnost/hmotnost).

tím, že až 30 %

8/13 ·· 99 ·· • 9 9

8. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že lubrikant je stearylalkohol, glycerolmonostearát (GMS), talek, stearát hořečnatý, oxid křemičitý, amorfní křemičitá kyselina nebo dýmavý oxid křemičitý a jejich kombinace nebo směsi.

9 9 9

99 9

Obr.13

9 99999

9 9

9999 99 • · · • · · ·

9 999

9 9 9

9/13

Obr.11A • to toto

I · · to • to to • toto· • to »·toto toto

Obr.llB íí>s ΐ -zve?, • toto • to · to • · · ···<

• ♦ · • · ♦

9 9 9 • to

9 9 9·99

9 9 9 9

9 9 99 99999

9 9 9 9 9 9

9 99 9 • 99 · 9 9

9 9 9

9 999·· •99

9 9 9 9

9. Kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že lubrikant je stearylalkohol.

9 ·

• 9 • 9 9 • 9 • · · ·

10/13

Obr.12 ·· 44 • · ♦ 4 • · · • ♦·* • 4 • 444 · · (5) « · · • · · · • · · ···« • 4 ·

10. Kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím, že stearylalkohol je přítomný přibližně od 10 do přibližně 15 % (hmotnost/hmotnost).

11/13 ·· ·« • · ♦ φ

11. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je bobtnatelná pevná látka, která je ethylcelulóza, acetát ftalát celulózy, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo další derivát hydroxyalkylcelulózy, a jejich kombinace nebo směsi.

12. Kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo hydroxypropylcelulóza.

13. Kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že bobtnatelná pevná látka je přítomná v množství 10 až 50 % (hmotnost/hmotnost).

• · · ·

14. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je xylitol, mannitol, laktóza, škrob 1500, chlorid sodný, sodná sůl glykolškrobu, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon (zesítěný polyvinylpyrolidon), kopovidon, polyvinylpyrolidon kopovidon a jejich kombinace nebo směsi.

15. Kompozice podle nároku 14 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je přítomný v množství 40 až 70 %' (hmotnost/hmotnost) .

16. Kompozice podle nároku 11 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je kombinace bobtnatelné pevné látky a laktózy, sodná sůl glykolškrobu, sodná sůl kroskarmelózy, kopovidon, krospovidon (zesítěný polyvinylpyrolidon) nebo polyvinylpyrolidon kopovidon.

17. Kompozice podle nároku 16 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je hydroxypropylcelulóza a laktóza.

18. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že surfaktant je blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu, lecitin, dioktylsulfosukcinát sodný, dodecylsulfát sodný, Polyoxyl 40, hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, sorbitanestery mastných kyselin, polyethylenglykol, Vitamin-TPGS® (sukcinát d-alfatokoferylpolyethylenglykolu 1000) , ester sacharózy a mastných kyselin, a jejich kombinace a směsi.

19. Kompozice podle nároku 18 vyznačující se tím, že excipient modifikující rozpouštění je kombinace bobtnatelné pevné látky a laktózy, sodná sůl glykolškrobu, sodná sůl kroskarmelózy, kopovidon, krospovidon (zesítěný polyvinylpyrolidon) nebo polyvinylpyrolidon kopovidon.

20. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že zvláčňovadlo je triethylcitrát (TEC), tributylcitrát, acetyltriethylcitrát (ATEC), acetyltributylcitrát (ATBC), dibutylftalát, dibutylsebaceát (DBS), diethylftalát, vinylpyrolidonglykoltriacetát, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitanmonolaurát, propylenglykol nebo ricinový olej, a jejich kombinace nebo směsi.

21. Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že činidlo napomáhající zpracování je talek.

22. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že činidlo napomáhající zpracování je přítomné v množství přibližně 1 až přibližně

12/13 φφ φφ φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ

-ty}

ΦΦΦ φ φφ φφ φφφ