TWI322015B - Pharmaceutical formulation - Google Patents

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專利申請案第9110丨512號 ROC Patent Appln. Νο,91101512 修正後無劃線之說明書修正本-附件(六） Amended Page of the Chinese Specification -Encl.iVD 五、發明說明 (民國98年11月日送呈） (Submitted on November ^, 2009) 發明之領域 本發明係關於使用藥學可接受之聚合攙合物，射 出成型單一或多組份劑型的製備。 5 發明之背景 不同種類的醫藥劑型已知為口服劑型。醫藥膠囊 為熟知的，通常意欲用於口服劑型。此類膠囊通常包 含醫藥可接受的-例如：可口服攝取的-聚合物材質，如： 凝膠，雖然其他用於膠囊壁的物質也為已知的，例如： 10 澱粉及纖維素為基礎的聚合物。此類膠囊通常具有由 薄膜在膠囊成形器上所製成的軟壁，其然後被容許乾 燥。由射出成型所製成之硬壁膠囊也為已知的，見例 如：美國專利 US 4,576,284、US 4,591，475、US 4,655,840、US 4,738,724 ' US 4,738,817 及 US 15 4,790,881(全都頒發給Warner Lambert)。這些揭示由 凝膠、澱粉及其他聚合物製成之膠囊的特定架構，以 及以親水性聚合物-水混合物-射出成型來製造該物之 方法。美國專利4,576,284特定地揭示提供有關閉膠 囊之蓋子的此類膠囊，並且其在成型時就地在被填充 20 的膠囊上形成。美國專利4,738,724揭示廣泛範圍的 硬膠囊外形及部分。 多隔間膠囊，包括各隔間具有不同藥物釋放特 色、或例如包含不同藥物物質或製劑一類的那些，在 其他當中也為已知的，例如：US4,738,724(Warner- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂, 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J:\menu\Pendinp-91\Q107 1 -ϋ 1 Hnr 1322015 A7 B7 五、發明說明（2)

Lambert)、US 5,672,359[肯塔基大學（University of Kentucky)] 、 US 5,443,461(Alza Corp.) WO 95/16438(Cortecs Ltd.) ' WO 90/12567(Helminthology Inst.) 、 DE-A-3727894 及 BE 900950(Warner 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 Lambert)、FR 2524311 及 NL 7610038(Tapanhony, NV) 、 FR 1,454,013 (Pluripharm) 、 US 3,228,789(〇1&3511^11)及1^3，186,910(〇133311^11)。1；3 4,738,817 揭示一個類似於 US 3,228,789 及 US 3，186,910那些之架構的多隔間膠囊，是以水-可塑性 10 凝膠製成的。Witter 等人之 US 4,738,817(‘817)、 Wittwer 等人之 US 4,790,881 (‘881)及 Wittwer F.的 EP 0 092 908，都揭示以凝膠及其他輔劑製備的射出成型 膠囊。Wittwer等人的’817及’881也以其他親水性聚 合物製備膠囊，例如：鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素酯 15 (HMPCP)、曱基纖維素、微結晶纖維素、聚乙二醇、 鄰苯二曱酸醋酸纖維素酯（CAP)及與聚乙烯基四氫吡 咯酮。US 4,790,881及EP 0 091 908兩者提出具有適 用之腸性質的其他聚合物，包括通常是丙烯酸酯及曱 基丙烯酸酯[優德吉特（Eudragit)]，雖然沒有被說明並 20 且沒有提供特定的細節。 醫藥劑型也為已知的，其包含固體聚合物的基 質，其中藥物物質被分散、嵌入或溶解為固體溶液。 此類基質可以射出成型製程來形成。此技術在Cuff G 及Raouf F 1998年六月的醫學技術（Pharmaceutical -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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五、發明說明（3 ) '--

Technology)第96-106頁中被討論。用於此類劑型的 一些特定製劑在其他當中被揭示於US 4,678,516、US 4,806,337 ' US 4,764,378 、US 5,004,601 ' US

5,135,752、US 5,224, 668、US 5,139,790、US

5 5,082,655 、US 5,552,159、US 5,939,099 ' US 5,741,519 ' US 4,801,460、US 6,063,821 、W0

99/27909 ' CA 2,227,272 、CA 2,188,185 ' CA 2,211,671 、CA 2,31 1,308、CA 2,298,659、CA 2,264,287、CA 2,253,695、CA 2,253,700 及 CA 10 2,257,547 t。 US專利5,705,189指出曱基丙烯酸、甲基丙烯酸 甲酯及丙烯酸曱酯之共聚物的一族，用來在藥物塗層 及膠囊的生產上做為熱塑劑。沒有資訊呈現關於以射 出成型製程所產生之變形或其他扭曲的膠囊形成品 15 質。也沒有呈現在此所呈現之乳化物黏度/溫度特性的 減切速率資料。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 也理想的是製備一種醫藥劑型，其中藥學可接受 之聚合攙合物以熱熔或射出成型被擠壓成適當的劑 型，其可為多隔間的，如：膠囊。做為劑型的此醫藥聚 20 合組成物可對包含活性試劑的各部分提供不同的物理-化學特性，使得方便的劑型為可選擇的，其可包括快 速溶解、立刻、延遲、脈動或改質的釋出，其可以簡 單地選擇對各部分的適當成型聚合物來產生。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 發明之摘要 本發明提供醫藥組成物、射出成型的膠囊殼、連 結物' 間隔物、多組份射出成型的膠囊殼、連結物或 間隔物、多組份醫藥劑型及在本巾請書之中請專利範 圍及敘述中所定義的其他觀點。 本發明的一個目的是提供一種另外且改進的醫藥 幻尘/、尤其在劑型上提供更大的彈性，適於病患的 特定施用需求，並且容易製造。 10 本發月的另個目的是提供一種產生多組份劑型 的方法》亥劑型包含一個射出成型的醫藥可接受聚合 攙σ物。這些多組份劑型是適於包含醫藥可接受的活 性试劑、或因此用於釋出的試劑。 本發明也指出新穎之醫藥可接受聚合物及適當辅 15 ί部智慧財產局員二消費合作社 20 劑的製劑或組成物’該辅劑被用於膠囊或多組份劑型 的射出成型。 本發明的另一個具體實施例指出-種包含膠囊隔 間的固體劑型，該隔間以藥學可接受之聚合製劑/组成 ，製成的壁為界限，並且可選擇地包含一個藥物物 質。 根據本發明，提供一個多組份的射出成型膜囊 具有至少一個帶有組成物的外殼、連結物或間隔 ，較佳地包括優德吉特4135F，且進—步較佳地具 有其組份結合在一起。 更特別地’本發明的一個較佳具體實施例為一種多 *6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公爱） 1322015 、 A7

發明說明（5) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 組份醫藥劑型，包含許多次單位， 物質的膠囊隔間，其在病电 ^ 為is樂物 解的，用來釋出包含= = 可溶的或可崩 s A , 叢隔間中的樂物物質、哎白人 聚5物及含藥物物質的固體基質，該聚合物在病^ 環境中為可溶的、可分散或可崩解的，用來釋== 基質中的藥物物質。至少在對病 你耵病患鉍用之刖，該次單位 在經組合的劑型中結合在一起。 如果固體基質被用做次單位之―，其較佳地包含優 德吉特4135F，存在的份量是約5()至％重量/重量^ 及一個溶解改質輔劑，存在的份量是約2 5至3〇重量/ 重里％。该固體基質也較佳地包含一個潤滑劑存在的 份量高至約30重量/重量—個可塑劑的存在份量是 间至約10重量/重量％ ;和一個加工劑，存在的份量高 至10重量/重量％。 在另一個較佳具體實施例中，醫藥劑型包含許多次 單位，各為含藥物物質的膠囊隔間。在此情況下，各隔 間與至少一個相鄰的隔間被物理分隔，較佳地以藥學可 接受之聚合物質製成的壁分隔。在一個較佳具體實施例 中，該壁包含優德吉特4135F，存在的份量是約50至90 重量/重量％ ;及一個溶解改質輔劑，存在的份量是約 2.5至30重量/重量％。在固體基質的情況下，該壁較佳 地包含一個潤滑劑，存在的份量高至約30重量/重量 % ; —個可塑劑的存在份量是高至約10重量/重量％ :和 一個加工劑，存在的份量高至10重量/重量％。 -7-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 五 發明說明（6) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在八中至h個次單位為含藥物物質之膠囊隔間的 情況下，其壁厚度較佳的範圍是約G 3 G 8毫米。 本發明之多組份醫藥劑型提供高度的多功能性，其 可由具有不同釋出特性之不同劑型的不同组合所組成。 例如:至少-個次單位可以是幾乎為即刻釋出的次單位、 持久釋出的次單位或脈動釋出的次單位。 由本發明-個較佳具體實施例所提供的另_個優點 是組份的互相交換性。因此，可提供—組多組份醫藥劑 型，各包含許多次單位。各次單位可以是含藥物物質的 膠囊隔間，其在病患腸胃環境中為可溶的或可崩解的， 用來釋出包含在膠囊隔間中的藥物物質、或包含聚合物 及包含藥物物質的固體基質，該聚合物在病患腸胃：境 中為可溶的、可分散或可崩解的，用來釋出包含在基質 中的藥物物質。至少一組劑型包含至少—個此含藥物物 質的膠囊隔間’及至少另-組劑型包含至少—個此固體 基質，並且含藥物物質之膠囊隔間的劑型是與另一個劑 型的固體基質為可互相交換的。因此，在製造製程中， 所選的組份可以；f同組合結合在—起，以對病患施用提 供經組合的劑型。 本發明的其他目的及優點將從下列的敘述 。 1322015 A7 B7 月曰 五、發明說明（Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖示之簡要敘述 圖1-顯示一種射出成型的組份，包含優德吉特 4135F 75%、伊斯玻羅它伯（Explotab)20%、硬脂基醇 5%。 圖2-顯示一種射出成型的組份，包含優德吉特 4135F 73%、法瑪寇特（Pharmacoat) 603 10%、乳糖 5%、硬脂基醇12%。 圖3-說明優德吉特4135F 75%、伊斯玻羅它伯 20%、硬脂基醇5%之聚合組成物的溶解型態，該外殼被 結合到優德吉特4135F連結物，所用的溶解介質是pH 7.5 的模仿胃液（Simulated Gastric Fluid) 〇 圖4-說明優德吉特4135F 73%、法瑪寇特603 10%、乳糖5%、硬脂基醇12%之聚合組成物的溶解型 態，該外殼被結合到優德吉特4135F 12%硬脂基醇連結 物，所用的溶解介質是ΡΗ 7_5的模仿胃液（Simuiated Gastric Fluid)。 圖5 -說明優德吉特Εΐοο 75%、玻黎阿克司 (PolyOx) N-80 WSR 20%、硬脂基醇5%、被結合到優德 吉特4135F連結物之聚合組成物的溶解型態，所用的溶 20 解介質是pH 1.2的模仿胃液。 圖6為本發明組合在以起之劑型的縱剖面圖。 圖7為本發明部分組合之另一個劑型的縱剖面圖。 圖8A為本發明之另一個劑型的縱剖面分解圖。 圖8B為用於圖8A之劑型中另一個次單元的縱剖面 10 15 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 1322015 A7 B7 五、發明說明（ο 圖。 圖9為本發明組在一起合之一個劑型的縱剖面圖。 圖10為本發明組合在一起之另一個劑型的縱剖面 圖。 5 圖11Α為本發明經部分組合狀況下，另一個劑型的 縱剖面圖。 圖11Β為採用圖11Α之Β-Β平面的剖面圖。 圖11C為採用圖11Α之一部份劑型的放大分解圖。 圖12為圖11Α之劑型的組合順序。 10 圖13顯示使用本發明之製劑、用來射出成型的一個 鑲嵌外殼設計圖。 圖14顯示一個優德吉特4135F/庫賽爾（Klucel) LF共 攙合製劑，做為使用使用圖13之鑲嵌外殼設計圖所產生 的射出成型組份。 15 發明之詳細敘述 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明指出一種藥學可接受之聚合物及輔劑的新穎 組成物，該聚合組成物可射出成型成一或多個組份，其 可一起使用，如：為堆疊的或多組份的劑型。要了解：該 20 聚合攙合物可以射出成型成單一組份，其也可包含口服 施用的活性試劑。 做為最終劑型之醫藥可接受聚合攙合物可以被設計 來提供快速溶解、立刻、延遲、或改質溶解，如：持久及 /或脈動釋出的特性。 25 本發明的一個目的是在醫藥可接受聚合攙合多組 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

五、發明說明（Ο 份劑型中 型。 提供包含醫藥可接受藥物 的一種最終劑 本發明的之劑型的部分，例如：膠囊隔間壁H欠 皁位、或關閉物或連結物，可包含醫藥可接受聚合模合 物（及若形成點合劑結合的黏合物質），其通常注重安全 性，例如··用於口服攝取並且能夠形成上述之膠囊隔間 壁、固體次單位、或關閉物或連結物所需要的形狀。將 聚合物質形成所要形狀的較佳方法是射出成型，其可以 為熱或冷滑^(_el·)射出成型製程。用於此製程的適杏 10射出成型機械為已知的。 田 該醫藥劑型可包含許多勝囊隔間，各有界限並且鱼 至少-個相鄰的隔間以藥學可接受之聚合物材質製成的 壁分隔物理分隔，在經組合之劑型中相鄰的隔間被連結 在一起的，並且至少在對病患施用之前，一或多個包含 15藥物物質的隔間是藉著連接維持在一起。適當地，在第 一個具體實施例之經组合劑型中，有至少兩個_例如三 個-此類的膠囊隔間。三或多個此類膠囊隔間可以直線地 安置在經組合的劑型中，例如：在直線的相反兩端包含兩 個終端隔間、及一或多個中間隔間的安排。適當地，可 20有兩個此類膠囊隔間。適當地，兩個此類膠囊隔間之一 可以持久釋出組份的物質製成，即:使得該膠囊隔間壁在 一段時間延遲之後溶解、破裂或否則撕裂，而釋出其内 谷物例如.€ 6亥隔間到達腸内時。適當地，兩個此類膠 囊隔間的另一個可以立刻釋出組份的物質製成，即：使得 -11- 1322015

挪囊隔間壁立刻、或有效地立刻溶解、破裂或否則撕 裂，而釋出其内容物，例如：當該隔間在口中或胃中時。 。一或多個-例如：所有的膠囊隔間，例如基本上可為 圓柱形的’該術語包括沿著縱轴具有圓形、糖圓形或扁 5圓形剖面的形狀，以及具有平行或錐形的形狀，例如·在 其長度的至少-部份有圓錐形的側壁。此基本上為圓柱 形的膠囊關在其縱向排置端之—或兩者提供有可連接 的部分’使得經組合之劑型也可整體基本上為圓柱形。 本發明之多組份醫藥劑型的較佳形式包含兩個膠囊 10 隔間。 本發明也提供各別的次單元，例如：各別的膠囊隔間 或固體次單元，用於經組合之劑型中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在經組合之劑型中，相鄰的膠囊隔間可以該劑型之 兩個相鄰部分的區域結合方式連接在一起，例如·次單元 15是與例如：熱結合、超音波或感應結合、或黏合結合（例 如：可固化之黏合劑，如：紫外線可固化黏合劑）接觸。熱 結合可以例如將次單元做相鄰接觸、並且加上區域化的 熱而達到，例如：直接以雷射光束或熱氣微細喷射而產 生，例如：氮氣加在兩個相鄰次單元接觸的區域。在熱、 20感應及超音波結合上，一般是區域化地將發生接觸之劑 型的相鄰部分物質熔合在一起，並且在固化物質的後續 上，在相鄰部分之間形成鍵結。黏合結合可以對劑型的 部分加上黏合劑（例如：可固化黏合劑，如：紫外線可固化 黏合劑）來達成，當劑型被組合時，該劑型接觸並且然後 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 1322015 A7 B7 五、發明說明（η) ..................‘a 導致或容許黏合劑固定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之多組份劑型是特別適於使用超音波結合的 製造。超音波結合為已知的技術，牵涉到高頻率音波能 量的使用，以軟化或炫化需要有物質連結處的熱塑性物 5 質。超音波結合的一般敘述是例如被發現在出版品”熱塑 物的超音波結合 （Ultrasonic Welding of Thermoplastics)’’(TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB(1997))。要連結的部分在壓力下被支撐在一起，並且 然後加上頻率通常為20-40千赫兹的超音波振動。對連 10 結位置之熱產生負責的真正機制不被完全了解。超音波 結合機械包含五個主要的組件為：動力供應、控制系統、 結合頭、支#要結合部分的配件、及加上所需壓力的系 統。動力供應轉化電力成為高頻率電動力，其驅動換能 器，例如：壓電換能器，其轉化電能，例如：從主要供應 15 來源成為機械的、即：超音波能量。在換能器及被結合之 部分間座落一個推進器（booster)及號角（horn)系統，通常 是金屬組件，其當做放大超音波（推進器號角）、傳播加 強的壓力，並且傳遞聲音能量到要被結合之部分[聲納樁 (sonotrode)或結合號角]。對成功的超音波結合而言，小 20 心設計之被結合部分並且設立結合設備是重要的。 較佳地，額外或另外相鄰的次單位分別與可互相連 結的第一及第二可連結部分一起提供，使得在一個次單 位上的第一可連結部分可與在劑型之相鄰部分的第二可 連結部分連結，例如：該相鄰部分是在一個適當型態中的 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（12) 相鄰次單位，例如：在上述的直線型態中。此互相連結性 可歸因於以結合所達到之鍵結強度，或額外地或另外地 可在之前幫助將劑型的相鄰部分支撐在一起、及對要形 成之結合的容易性，並且對相鄰次單位維持在一起有所 5 貢獻，例如：在可互相連結部分經由維持磨擦、壓入 (snap)、旋入或其他種類的相合。可連結的部分可在較佳 的型態中加速次單位組合在一起，例如：在一或多個次單 位的可互相連結部分可以是只與在其他所選次單位上的 相對應可互相連結部分連結但不與其他次單位上之非相 10 對應可連結部分連結。另外地，在次單位上的可連結部 分可以是一般的且可互相交換的，使得次單位可以在廣 泛範圍的組合下連結在一起。此尤其意為不同膠囊隔間 或固體次單位可具有相互間可連結的部分，使得不同膠 囊隔間或固體次單位可以固體次單位、或固體次單位與 15 膠囊隔間的不同組合被連結在一起。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 例如在一個具體實施例中，分別之第一及第二可連 結部分分別為可互相連扣的部分。例如：第一或第二部分 可以是插槽部分，並且相對應的第二或第一可連結部分 可以是相對應的插塞部分，其有維持磨擦、壓入、旋入 20 或其他種類的互相連扣相合而合於插槽中。例如：如果這 些插塞及插槽部分為一般的，然後任何在固體次單位或 膠囊隔間上的插塞部分可以與在另一個固體次單位或膠 囊隔間上的任何插槽部分互相連結。 例如：如果在一個磨擦相合於插塞部分可以稍微比插 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [S ] 1322015 A7 五、發明說明（13) :·· ^ 槽大，使得需要加上抵抗天然回復力的力量，並且插塞 及插槽部分的接觸磨擦導致插塞部分進入插槽，並且需 要加上類似的力量來分離之。例如：在壓入相合中，插塞 及插槽部分可分別提供一個凹面及相對應的凸面，如：突 5 出物及溝槽，當抵抗部分的天然回復力被強制在一起 時，該部分被扣在一起。例如：此突出物及溝槽可包含共 同操作之在周圍或在部分周圍的小珠及溝槽，例如：座落 約在可連結插塞及插槽部分的周圍。 上述的第一及第二可連結部分以不同的方式加速次 10 單位組合在一起。 例如：在本發明之包含三或多個直線排置的劑型中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如：四個次單位，中間的次單位可與一或多個可連結的 部分一起提供，例如：在各端各一個，其可與在相鄰中間 次單位的一或多個可連結部分連結。終端的次單位可與 15 一或多個可連結部分一起提供，其可與在相鄰中間次單 位上的一個可連結部分、及/或在另一端次單位上的一或 多個可連結部分連結。藉著此兩端次單位，可將包含兩 個次單位的劑型連結在一起，或兩端次單位可連結到一 或多個中間次單位。藉著使用在次單位上的一般第一及 20 第二可連結部分，不同端及中間次單位可被製造，使得 其可以在經組合之劑型的不同組合中被連結在一起。 例如：為膠囊隔間之一或多個次單位可以基本上為桶 狀的，即：具有以基底壁關閉的基底、及由基底壁延伸的 側壁（在此稱為”向上”方向），以及一個上開口。有此架 -15- ___ίβ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 五、發明說明 14 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 構的膝囊隔間可以相合於相鄰第二膠囊隔間之開口的第 一隔間基底連結在一起，使得相鄰膠囊隔間的開口關 閉，並且使得第一隔間的基底壁物理上分隔隔間。在此 一架構中，第一隔間的基底包含可連結的插塞部分，並 且第二隔間的開口包含一個可連結的插槽部分。 例如：該劑型可包括一或多個連結物單位，置於成對 相鄰的膠囊隔間之間，較佳地在劑型中有至少一個結合 可在膠囊隔間及此連結物單位之間形成。例如·此連 單位可以具有可連結的部分，其可連結到在相鄰谬囊隔 間上的上述第一及/或第二可連結部分。適當地，為了加 速在劑型中之膠囊隔間的直線組合&，連結物單位可在 相反於直線面對的方向具有其可連結的部分。適當地， 此連結物單位可包含用於膠囊隔間開口的關閉物，例如： 以插塞的方式與膠囊隔間連結，或是用於其開口的笔 子，並且具有能夠連結相鄰次單位_例如：另一個膠囊= 間-的可連結部分。如果膠囊隔間是由持續釋出組份製 成，然後較佳地此連結物/關閉物也以持續釋出組份製 成，使得整個隔間及關閉物的膠囊隔間外殼是浐 的外殼。 '、.貝® 在-個特定形式中，該連結物可具有一或兩個可連 結部分，其連結膠囊隔間的開口。例如：此連結物可具有 兩個可連結部分，其在相反面對插塞部分，並且其以 插塞及插槽部分的方式與兩個面向相反的勝囊隔間5 結，因此形成膠囊-連結物-膠囊組合物。適當地，在此 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 五、發明說明（15) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 里中例如.超音波組合的組合，可在膠囊隔間及於其 曰1之連結物兩者間形成。 例如：連結物可包含用於膠囊隔間之開口的關閉物， 、且此連結物可具有一或多個第一及/或第二可連結部 为，使得在關閉物上的第—或第二部分可以適當型態分 別與相鄰膠囊上的第二或第一可連結部分連結。 J如·在㈤形式中，此連結物/關閉物可提供兩個面 向相反之插塞可連結部分，其可與面向相反之膠囊隔間 的開口連、.Ό。因此在膠囊隔間_連結物-膠囊隔間直線排 置中此關閉物可在其開口面向相反之兩個膠囊隔間之 間作為連結物。例如：此排置可為終端隔間連結物-終端 隔間的排置。 此連結物可用於本發明之劑型當中的其他方式會是 月...員的仓j如·中間膠囊隔間可以是有兩個面向相反開端 之一般圓柱形的形式，並且兩個連結物可分別經由其各 個可連結部分與圓柱形的開端連結，留下另一個可連結 部分用來分別連結到另外的次單位。 較佳地，連結物之至少一個、或兩個可連結部分是 插塞部分，其以插塞-及-插槽的方式合於膠囊隔間的開 20端。因此，此插塞部分是一般的圓柱形，緊密地相對應 於相鄰於開端之膠囊隔間開端的内部形狀。 較仏地，3亥連結物是有面向相反之可連結部分的固 體壁部分形式，插塞部分之面向相反端表面一般性地延 伸該連結物的橫向到縱向。較佳地，各插塞部分是適當 10 15 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 線

5 l〇 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 磨擦符合於膠囊隔間的開端。較佳地，各插塞部分提供 了相鄰的表面，當插塞部分延伸適當程度到膠囊開口 ，，以相鄰於膠囊隔間開端的邊界，而定義並限制各插 塞部分可延伸到膠囊隔間開端的程度。 ,在一個較佳架構令，該連結物包含一個大致為圓柱 形的固體實體，其面向相反端是插塞部分，有兩個面向 相反的相鄰表©，各為在圓柱形龍周圍形成之突出物 表2 ’亚a通常是在與長度方向垂直的平面為平坦的。 此突出物可-般為環形#，有與勝囊之縱向方向垂直的 平面。有此連結物，經組合的劑型可包含兩個膠囊隔 間，各為具有一個開口端及一個關閉端（例如：上述盆狀 或桶狀的形狀)之圓柱形的形狀，其開口端是面向相反的 ，係’在其之間的連結物各有連結物之面向相反的插塞 4分，以插塞·及·插槽的方式合於勝囊關的開端，在 ，端附近_例如：開σ端的邊緣’插塞部分及/或連結物 共隔間壁的相鄰表面之間形成超音波組合。 多隔間之膠囊組合物的較佳架構包含由持續釋出組 ::製成的膠囊隔間’由立即釋出組份所製成的膠囊隔 間及在兩者H持續釋出組份所製成的連結物。在 此架構中，立即釋出組份會破裂並釋出其内容物，留下 ==_的外殼做為持續釋出的外殼，而在例如腸 Τ釋出其内容物。 到鑄型的製程中’流體聚合物在壓力下被射出 到鑄柄4中的精韻成印模孔。射出成型製程能夠使 *18- 本紙張尺“財目-?^準_^^~^7297公爱） 1322015 A7 B7 五、發明說明（17) — 次單位以精確需要被製成，而達到以緊密摩擦相合或壓 入相合之互相連扣的連接，並且在相鄰部分之間維持適 當接觸，以加速組合。射出成型的適當技術為已知，例 如：來自製造小塑膠組件的技藝，例如：樂高（LEGO)®玩 5 具的小部分。方法是如上述Cuff G及Raouf F所述的那 些，可經由射出成型用來製造此類固體次單位及膠囊隔 間。 接著，本發明也提供用於成型的方法，例如：射出成 型或動力擠壓製程，其中次單位是包括劑型之固體次單 10 位及膠囊隔間，在藥學可接受之聚合攙合物的各鑄模孔 製成。 上述參考之多組份劑型的細節現在參考圖6-11被敘 述。 參考圖6,顯示劑型11包含三個次單位12、13、 15 14，線性排列在經組合的劑型中，在排置中包含兩個終 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 端隔間12及14，是在直線的相反端，以及一個中間固 體次單位13。隔間12及14和中間固體次單位13大致 為圓柱形的。隔間12及14大致為盆形，即：各具有由底 壁12A、14A所關閉的基底，並且各具有側壁12B、 20 14B，從底壁12A、14A向上延伸，以及一個向上開口。 隔間12及14各由聚乙烯醇聚合物以射出成型製成。 固體次單位13也大致為圓柱形的，並且具有形成插 塞形狀的其基底端13A，能夠嚙合並且因此關閉隔間12 或14的開口。如圖6所示，固體次單位13的基底端 -19- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（18) 13A相合並嚙合隔間14的開口。固體次單位13的上端 具有其上端13B，形成一個插槽連接器，能夠嚙合膠囊 隔間12或14之基底12A或14A的形狀。如6圖所示， 在固體次單位13之上端13B的插槽是與隔間12的基底 5 响合。 隔間12、14及固體次單位13以將隔間12之基底 12A相合於相鄰固體次單位13的上插槽13B中，並將 固體次單位13之基底13A相合於相鄰隔間14的開口而 連接在一起，使之關閉其開口。在次單位12、13、14的 10 此組合物中，上面次單位12、13的基底部分包含插塞部 分，並且較低次單位13、14分別的開口或上插槽包含一 個插槽。 隔間14是終端隔間，並且具有其以固體次單位13 之基底端13A關閉的開口。另一個上端隔間12是以具 15 有一個插塞部分16的關閉物15關閉，其大小是合於隔 間12的開口。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 插塞部分16及基底部分12A及13A，分別合於隔間 12的開口、固體次單位13之插槽及隔間14的開口。在 插塞部分16、基底部分12A及13A '和隔間12、14及 20 固體次單位13的分別開口及上插槽之間形成熱結合，在 該區域為這些部分接觸處。基底部分12A及13A和插塞 部分16、及隔間12、13和14分別之相對應開口及上插 槽，各可額外地或另外地提供特色（未顯示），如：凸面周 圍珠及相對應之該珠可相合的周圍凹槽，使得基底部分 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） IS 1 1322015 五、發明說明（19) A7 B7 月 θ 修正 12A及13A、隔間12及14的開口、上插槽13B及插塞 部分16和隔間12的開口可以壓入相合互相連扣嚙合而 連接，克服基底之聚合物材質部分及開口的天然回復 力。 5 熱結合可在插塞部分16、基底部分12A及13A和隔 間12、14及固體次單位13的開口及上插槽之間形成， 是藉著雷射光束導向這些部分接觸的區域。 隔間12、13及14之基底部分12A、13A、14A、隔 間12及14的開口、上插槽13B及插塞部分16，較佳地 10 都為一般的尺寸，使得隔間12及14及固體次單位可以 其他線性組合相合在一起，並且使得插塞15可被用於關 閉其他隔間14的開口。 類似地，兩或多於三個次單位的12、13或14，可 以類似於圖6中所顯示的方式連結在一起。 15 圖7顯示另一種劑型組合物21。此組合21也包含 三個以線性組合的次單位22、23、24，由終端隔間22、 中間隔間23及固體終端次單位24所組成。中間隔間23 是由部分隔間外殼23A及23B所組成，部分外殼23A、 23B分別包含關閉端23C及23D、和側壁23E及23F， 20 有各為相反之關閉端23C及23B的開口。兩個部分外殼 23A及23B的開口各分別提供可連接的插塞及插槽部分 25及26。其各別插塞及插槽部分25及26、這些部分外 殼23A、23B的嚙合被連接在一起，形成膠囊隔間23。 關閉端23C、23D提供有外部可連接的部分27、28。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） i 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322015 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 隔間22是盆形隔間的形式，並且具有開口 29，其 包含一個插槽部分，其相對應於在中間隔間23上之可連 接部分27的形狀，將組合物21連結在一起。 終端固體次單位24大致以圓柱形的本體形成，具有 5 插槽形式的可連接部分210，與在中間膠囊隔間23上的 可連接部分27或28嚙合。如圖7所顯示的，在固體次 單位24上的可連接部分210被連接到膠囊隔間23上的 部分28。 如圖6之劑型，在部分25、26、27、29、28及210 10 之間形式熱結合，這些部分在該處接觸。這些部分25、 26、27、29、28及210各可額外或另外地提供特色（未 顯示），如：分別為凸面周圍珠及相對應之該珠可相合的 周圍凹槽，使得這些互相連扣的部分可以壓入相合嚙合 連結在一起。 15 圖8A顯示另一種劑型組合物31。此組合物31包含 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 四個以線性組合的次單位32、33、34、35，由終端固體 隔間32、中間固體終端次單位33、盆形中間膠囊隔間 34及終端固體次單位35所組成。中間膠囊隔間次單位 34具有開口 36，並且此開口 36之即刻相鄰邊緣37形成 20 一個插塞可連接部分。終端固體次單位35大致為半球 形，並且形成一個關閉蓋，用於盆形中間膠囊隔間34， 在其較低端形成做為插槽可連接部分38,其以封閉嚙合 相合於部分37。隔間34的封閉較低端外部地提供一個 插槽可連接部分39。 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） IS 1 1322015 A7 B7 五、發明說明（21) 修正 終端固體隔間32具有一個平坦底部及截斷的球形外 形，有一個插塞可連接部分312，其相對應於在中間隔 間33上之可連接部分311的形狀。這些部分37、38、 39、310、311、312各可額外或另外地提供特色（未顯 5 示），如：分別為凸面周圍珠及相合於該珠可相合喝合的 周圍凹槽，使得這些互相連扣的部分可以壓入相合嚙合 連結在一起。 在圖8B中，中間固體次單位33的另一種架構以參 考號碼313稱呼，部分一般有次單位33的相對應編號。 10 該次單位313具有圓柱形的内孔314，使得次單位313 通常是中空圓柱形。内孔314可另外為縱向錐形的，例 如：通常為圓柱形。 藉著不同可連結部分37、38、39、310、311及312 的連接，組合物31可沿著所顯示的軸連接在一起。 15 圖9顯示劑型41，包含三個膠囊隔間42、43、44， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線性地排置在經組合的劑型中，在排置中包含兩個終端 隔間42、44，在直線的相反端，及一個中間隔間43。所 有的隔間42、43、44大致為圓柱形，並且在縱轴上具有 橢圓形剖面。隔間42、43、44大致為盆形的，即：各具 20 有一個以基底壁42A、43A、44A關閉的基底，側壁 42B、43B、44B從基底壁42A、43A、44A向上延伸， 及一個向上開口。隔間42、43、44各由如：聚乙烯基醇 聚合物的聚合物以射出成型製成。 該隔間以第一隔間42、43的基底壁42A、43A分別 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（22 ) 合於相鄰第二隔間43、44之開口而連接在一起，使之關 閉該開口，並且使得第一隔間42、43的基底壁42A、 43A物理上分隔第一及第二隔間42、43及44。在隔間 42、 42、44的此組合物中，較上隔間42、43的基底部 5 分包含一個插塞部分，並且較低隔間開口 43、44分別包 ^—個插槽。 隔間44為終端隔間並且具有以隔間43之基底壁 43A關閉的其開口。另一端隔間42是以具有插塞部分 46之關閉物45關閉，其尺寸是合於隔間42的開口。 10 基底部分42A及43A、和插塞部分46合於隔間 43、 44及42的各別開口。結合在基底部分42A及 43A、插塞部分46、和隔間43、44、42的各別開口之間 形成。例如：藉著局部加熱或超音波號角（未顯示）加到這 些部分接觸的區域。基底部分42A及43A及插塞部分 15 46、和隔間43、44、42的相對應開口各可額外或另外地 提供特色（未顯示），如：凸面周圍珠及相對應之該珠可相 合的周圍凹槽，使得基底部分42A、43A和隔間43與 44的開口、和插塞部分46與隔間42的開口可以壓入相 合互相連扣而連結在一起，克服基底部分及開口之聚合 20 物材質的天然回復力。 隔間的基底部分42A、43A、44A及隔間42、43、 44的開口和插塞部分46，都為一般尺寸，使得隔間 42、43和44可安裝在另一個直線組合中相合，並使得 插塞45被用來關閉任何其他隔間42、43或44的開口。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322015 A7 B7 f--- ί卑 '^1 五、發明說明（23 ) 類似地，兩或多於三個隔間42、43或44，可以類 似於圖7中所顯示的方式連結在一起。 圖10顯示另一種劑型組合物51。此組合物51也包 含三個以線性組合的隔間52、53、54，由兩個終端隔間 5 52、54及中間隔間53所組成。中間隔間53是由兩個外 殼部分53A及53B所組成，部分外殼53A包含一個關閉 端53C及側壁53E，並且部分外殼53B包含一個關閉端 53D及側壁53F。各外殼部分具有一個開口，相反於其 關閉端。兩個外殼部分53A及53B的開口分別提供了插 10 塞可連結部分55及插槽可連結部分56。這些外殼部分 的分別插塞及插槽部分55及56連接在一起，形成膠囊 隔間53。兩個關閉端53C、53D外部地提供了可連結插 塞部分57、58。 隔間52、54各為盆形隔間的形式，並且具有開口， 15 例如：隔間52的開口 59，其包含插槽部分，是相對應於 在中間隔間53上之可連結插塞部分57、58的形狀，而 將組合物51連接在一起。 如圖9的劑型，組合在部分55、56、57、58及隔間 52、54的各別開口之間形成，是藉著局部加熱或超音波 20 號角（未顯示）加到這些部分接觸的區域。這些部分55、 56、57、58和隔間52 ' 54、42的各別開口可額外或另 外地提供特色（未顯示），如：分別為凸面周圍珠及該珠可 相合的周圍凹槽，使得這些互相連扣的部分可以壓入相 合嗜合而連結在·起。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322015 A7 B7 五、發明說明（24 在圖9及〗ο中的各隔間42、43、44、52、54可以 相同或不同的聚合物製成，並且可具有相同或不同的藥 物釋出特性。圖6及7之中間隔間各自更適於改質釋出 隔間，如：終端隔間的溶解或崩解可不干擾中間隔間而發

5生，並且是在中間隔間的溶解或崩解之前。 X 在圖9及1〇中的隔間42、43、44、53、54及55可 包含相同或不同的藥物物質及/或調配物。該藥物物質或 調配物可以是例如：粉末、顆粒形式、或其他固體的形 式。另外，該隔間可包含液體、凝膠或類似或調配物（未 10 顯示）。 經濟部智慧財產局員汇消費合作杜印製 圖11A、11B及nc顯示另一種劑型組合物如 圖HA中的縱向及圖11B中的橫向中所顯示的，此劑型 是由終端膠囊隔間62、連結物63及另一個終端膠囊隔 間64以線性排置所組成的。各終端隔間&、料各具有 15 一個開端及一個關閉端，並且通常是圓柱的形狀，在圖 11A中顯示的隔間，具有稍微圓錐形的錐狀物，剖面在 開端為最大。關閉端是具有圓周之終端壁的形式，產生 隔間形成開端’’筒”或，，盆，，狀。各隔間之圓端的中央部分 (在隔間62的情況下被稱為65)是至少5%的終端表面積 20為平坦的，以加速超音波能量在結合期間的應用。各膠 囊隔間62、64的壁在隔間的側壁中是約〇 4±〇 〇5毫米 厚。 連結物63是以固體壁的形式提供，有面向相反的表 面66、67，通常橫向地延伸到連結物的縱向方向。這些 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公f ) 1322015 ,___________ A7 ·/ B7 ? 乂 ^ . 五、發明說明（25 ) ------------------ 面向相反的表面是在連結物各縱向端上形成面向相反插 塞可連結部分68、69的終端表面。連結物63通常是在 其長度方向上平坦的一般圓柱形本體，直徑：長度比率約 為3:1。在一個特定具體實施例中，連結物63的直徑是 5 約7.5毫米，並且其長度是約3.0毫米。終端表面66、 67在至少50%之其長度上大致為平面的，以加速超音波 能量加到結合操作。表面67是在中央凹面610環繞的平 面環狀表面。表面66是類似的，除了在中央凹面之外， 有射出成型滑槽之殘餘物611之外。平面表面66、67連 10 續地延伸成至少2毫米的尺寸，即：具有表面積至少4平 方毫米。各插塞部分68、69以磨擦合於膠囊隔間62、 64的開端而緊密地相合。各插塞部分68、69提供鄰近 表面612，是由環繞在圓柱形本體63周圍所形成的突出 物組成。鄰近表面612是環狀的，有與膠囊之縱向垂直 15 的平面。鄰近表面612定義並限制各插塞部分68、69可 藉著鄰接膠囊隔間62、64之開端邊緣，而延伸到膠囊隔 間62、64的開端。在所示之特定具體實施例中，鄰近表 面612跨長度方向測量是約0.3毫米寬。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 超音波結合是在各插塞部分68、69及/或連結物63 20 之鄰近表面612、和在開端附近-即：開端邊緣-的隔間壁 62、64間形成。較低隔間64顯示以此方式形成，較上 隔間62顯示被拆開。 為了在膠囊隔間62、64及連結物63之相鄰接觸部 分間形成超音波結合，這些部分被剖析並且按尺寸切 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（26 ) 割，以加速超音波剪切接合，如圖11C中放大所示。可 連接插塞68及插槽613包含互相連扣榫部分614、 615，其申榫614的長度(D1約為0.2-0.3毫米）是少於另 一個榫615的長度(D2約為0.5-0.6毫米），並且在超音波 5 結合操作下，在區域616之膠囊隔間62的材質可瓦解， 直到榫部分縱向嚙合，在膠囊隔間62及連結物63之間 形成超音波結合。在連結物63及膠囊隔間64之間的結 合以類似的方式形成。 插塞部分的長度D2是約0.55毫米，是約20%終端 10 表面66及67間之連結物63的總長度。 圖12顯示用於圖11A之劑型的一般組合步驟。該步 驟包含下列步驟： (1) 第一膠囊隔間64被安置並支撐在適當的支撐裝置 中，其開口朝上，並且該膠囊隔間64以適當份量的藥物 15 物質填充。 (2) 連結物63之第一插塞部分69(見圖11A)被插入第 一膠囊隔間64的開端。以此方式，連結物63形成用於 膠囊隔間64開口用的關閉物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 )朝下的超音波號角（未顯示）被使用到連結物的表 20 面66上，即：與第一插塞部分69相反之連結物終端上的 表面，並且在連結物63及第一膠囊隔間64之間有超音 波結合形成。 (4)第一膠囊隔間64及連結物63之形成的組合物被 反轉，使得插塞部分68(見圖11A)朝下。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [S 1 1322015 五、發明說明（27 A7 B7 月 0 補充 (5) 第二膠囊隔間62以類似於步驟1的方式，被安置 並支撐在適當的支撐裝置（未顯示）中，其開口朝上，並 且第二膠囊隔間62以適當份量的藥物物質填充。 (6) 連結物63之插塞部分68被插入第二膠囊隔間62 5 的開端。 (7) 超音波號角（未顯示）從下方被加到第二隔間62的 表面上。在連結物63及第二膠囊隔間62之間形成超音 波結合。 在如步驟（8)所示的另一個結合模式中，超音波號角 10 (未顯示）如箭號所示地，被橫向地加到膠囊隔間64及連 結物63之間的接觸區域邊。 在另一個模式（未顯示）中，熱、雷射或黏合結合可在 膠囊隔間62及64、和連結物63之間形成。 圖1及6中的各膠囊隔間及次單位可以相同或不同 15 聚合物製成，並且可具有相同或不同的藥物釋出特性。 中間膠囊隔間更適於改質釋出隔間，如：可發生終端隔間 的溶解或破裂，而不在中間隔間破裂或溶解之前干擾這 些中間隔間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 固體次單位更適於作為持續釋出次單位，因為基質 20 聚合物的溶解可能比膠囊隔間之薄壁的破裂更慢發生。 單位313的中空孔（圖8B)產生固體單位313，溶解速率 趨向一次（first-order)溶解動力學。 各次單位 12、13、14、22、23、24、32、33、34、 35可包含相同或不同的藥物及/或調配物。例如：此可為 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 ______Β7 五、發明說明（28) 粉末、顆粒形式、或其他固體形式。另外，膠囊隔間 I2、Μ、22、34可包含液體、凝膠等調配物（未顯示）。 終端次單位可包含藥物物質，或另外可簡單地包含缺乏 藥物物質的固體聚合物蓋。 5 為了在此之目的，適於射出成型成單一或多組份劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 型並用於藥學用途的聚合物代表性實例包括、但不限於: 聚（環氧乙烷)(ΡΕΟ);聚乙二醇(PEG) ; PEG與ΡΕΟ的混 合物；聚乙烯基醇（PVA);聚醋酸乙烯酯；聚乙烯基四 氫吡咯酮（povidone);纖維素衍生物，如：羧曱基纖維 10素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 織維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素醋、鄰苯二甲酸 醋酸纖維素酯、非結晶性纖維素；澱粉及其衍生物，如: 羥乙基澱粉、澱粉二醇鈉；天然聚合物（如：多醣類，像 15 是支鏈澱粉、角又菜膠、黃原酸膠、曱殼素（chitosan)或 石花菜膠）；聚丙烯酸酯類及聚（曱基）丙烯酸酯類、及其 衍生物，如：優德吉特（Eudragit)族的聚合物，可得自 Rohm Pharma ;聚（α-羥基酸類）及其共聚物，如：聚（己内 酮）、聚（縮水乳酸-共-乙交酯）；聚（α-胺基酸類）及其共聚 2〇 物；聚二醇化甘油類（如：甘露希爾（Gelucire ®)44/14、甘 露希爾®50/02、甘露希爾@50/13及甘露希爾®53/1〇); 缓乙烯基聚合物（如：卡玻波(Carbopols®));及聚氧基乙 烯-聚氧基丙稀共聚物（如：波羅斯摩（Poloxamer) 188TM); 及其組合或混合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

[S 1322015 A7 B7 年 修正 五、發明說明（29 在此也可能適用的聚合物是聚（鄰酯類）、玻理發斯凡 辛（polyphosphazenes)、聚（填酯類）、及聚酐類，並且其 組合或混合物也可在此適用。 另外，玻尿酸、海藻酸酯、角叉菜膠、膠原蛋白、 5 明膠、及白蛋白也可適用於在此的射出成型，單獨或與 另一個聚合攙合物組合。要了解:若不是先前由世界之法 規機關所核准的，聚合物的最終選擇是一般被認可為安 全（GRAS)核准的種類。最後，若該聚合物不溶解而釋出 組份或次單位的内容物，該組份可包含孔洞形成劑，以 10 容許腸胃道的内容物進入次單位中，並且溶解其中的活 性試劑。在此容量中，次單位或劑型會更做為傳遞裝 置，並不做為膠囊或控制釋放改質劑。要了解：聚合物的 選擇是取決於所要的結果及其所尋求核准之下的法規機 關。 15 更適當地，甲基丙烯酸共聚物（如：優德吉特E®、優 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 德吉特E 100®、優德吉特® L、及/或優德吉特® S);聚 (曱基）丙烯酸共聚物，如：優德吉特® 4135F ;及曱基丙烯 酸銨共聚物（如：優德吉特® RL、及/或優德吉特® RS)， 是適於射出成型。聚（甲基）丙稀酸共聚物一族，如：優德 20 吉特®4135F為本發明的較佳觀點。 以丙烯酸及/或甲基丙烯酸為基礎的聚合物，其溶於 腸液中，並且其可形成膠囊，例如：美國專利US 5,705，189 (Roehm GmbH)中揭示的，其内容在此整體併 於本文為參考。這些聚（曱基）丙烯酸共聚物為可擠壓的 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（30) 及可射出成型成為膠囊的一半。其中丙烯酸及/或曱基丙 烯酸的比率一般是20重量/重量％或更多的共聚物（實例 1-8)。在這些實例中，單硬脂酸甘油酯被添加聚合物的 3-5重量％基礎，做為鑄模釋出劑。 5 揭示於美國專利US 5,705，189中的特別聚合物：乳化 物E2(第6列、第10行），為甲基丙烯酸、曱基丙烯酸曱 酯、及丙烯酸甲酯的共聚物（適當的比率為10:25:65)，已 經被發現為用於本發明的較佳聚合物。此比率的組份也 已知為優德吉特® 4135F，並為從優德吉特FS 30D獲得 10 的固體產物，並且要注意為可得自德國Rohm Pharma。 然而，已經發現:未攙合的聚合物單獨不適於射出成型， 但必須根據在此的教導攙合，以產生適於射出成型、不 變形、不扭曲的膠囊/次單位組份，用於單一膠囊或多隔 間劑型的組合物。 15 因此，本發明的一個觀點為輔劑的新穎攙合，而認 經濟部智慧財產局員in.消費合作社印製 定此聚合物適於射出成型成膠囊及多隔間單位。較佳的 聚合物是較佳地在消化道中不同點溶解或分解的物質， 如上所註，此類聚合物包含以丙烯酸及/或曱基丙烯酸為 基礎的已知聚合物，其溶解於腸液中，例如：優德吉特TM 20 系列的商業可得聚合物。這些實例包括優德吉特E™， 如：優德吉特100 E™，其較佳地溶解於胃中更酸的pH 裡；或腸内聚合物，如：優德吉特L™及/或優德吉特 STM，其較佳地溶解在腸中更鹼的pH裡。 其他較佳的聚合物也包括不溶解、但在控制速率下 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 月 曰 五、發明說明（31 修正補充 水解的聚合物，例如：在消化道中預先測量速率的，如： 優德吉特RL™，例如：優德吉特RL 100TM ;及/或優德 吉特RS™，例如:優德吉特R 100TM ;及/或如:優德吉特 "^聚合物的攙合物。一個較佳攙合物為優德吉特RL及 5 RS與必需之葛理登特（glidant)及輔劑的組合。 聚合物優德吉特4135F™只溶解在pH 7以上，例如： 在直腸中，並且適於做為持續釋出組份的調配物。對照 下，如所註的，聚合物優德吉特E 100TM溶解在酸中，使 得其適用為立即釋出組份。 10 這些藥學可接受之聚合物的大部分被詳細地敘述在 藥學輔劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients) 中，由美國藥學協會與英國藥學學會聯合出版。 較佳地，聚合載體被分成三類:（1)水溶性聚合物，用 於活性試劑的快速溶解及立即釋出，（2)非水溶性聚合 15 物，用於活性試劑的控制釋出，及（3)pH敏感聚合物， 用於活性試劑的脈動或目標釋出。要了解:在此可使用載 體兩者的組合。也要了解：聚（甲基）丙烯酸酯類的幾種是 依賴pH的溶解度，並且可落於兩個類別中。 本發明的一個觀點是組份的新穎攙合，其具有將依 20 賴pH之聚（曱基）丙烯酸共聚物認為是無關此特性的能 力。其不再受溶液的pH影響，即：腸道，但是代替地是 依賴於時間/控制釋出，其測量是基於可吞食固體及界面 活性劑的添加，其在此另詳細地敘述。 水溶性聚合物通常包括、但不限於：聚（環氧乙烷）； -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322015 A7 B7 五、發明說明（32 ) 聚乙烯基醇(PVA);聚乙烯基四氫吡咯酮；玻尿酸；海 藻酸酯；角叉菜膠；纖維素衍生物，如：羧曱基纖維素 鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素酯、鄰苯二甲酸醋酸 5 纖維素酯；澱粉及其衍生物，如：羥乙基澱粉、澱粉二醇 納、葡聚糖；甲殼素（chitosan)及其衍生物、白蛋白、玉 米蛋白質、明膠及膠原蛋白。 非水溶性聚合物通常包括、但不限於：聚醋酸乙烯 酯；曱基纖維素、乙基纖維素、非結晶性纖維素；聚丙 10 浠酸S旨類及其衍生物，如：優德吉特（Eudragit)族的聚合 物，可得自Rohm Pharma(德國）；聚（ot-經基酸類）及其共 聚物，如：聚（ε-己内酮）、聚（縮水乳酸-共-乙交醋）；聚（α-胺基酸類）及其共聚物；聚（鄰酯類）' 玻理發斯凡辛 (polyphosphazenes)、聚（填醋類）、及聚酸酐類。 15 這些藥學可接受之聚合物及其衍生物是商業上可得 的，並/或以此藝中已知的技術製備。衍生物意為不同分 子量的聚合物、聚合物之官能基的改質、或這些試劑的 共聚物、或其混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者，兩或多個聚合物被組合使用，以形成具有的 20 所要特性的攙合物，如：增進的流動、在鑄模中的彈性或 所要的藥物釋出型態。 要了解：首先熔化在熔化擠壓製程中的聚合組成物， 也可包含額外的添加物或輔劑，以協助融炫物流動、強 度、脆度及其他鑄模特性，這些額外的輔劑包括、但不 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 月曰 五、發明說明（33 ) 限於：可塑劑、吸收增進劑、額外的界面活性劑、香味 劑、染料等》 當在此之組成物可以不同壁厚鑄模時，較佳的是膠 囊或組份具有壁厚約0.3至約0.8毫米。然而，溶解表現 會更適當地修改壁厚，取決於所要的釋出型態》會需要 地增加壁厚、以減少組份的扭曲，除了之外，或會需要 額外輔劑的改質。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

聚合物材質可包括其他物質，以改變其性質並且其 可適於不同的用途，包括、但不限於：界面活性劑、吸收 增進劑、潤滑劑、可塑劑、溶解改質劑、加工輔劑、色 劑、香味劑及甜味劑Q 將界面活性劑添加到調配物可為必需的或理想地降 低調配物/攙合物的黏度及界面張力，然而，較高的份 量’其會反效果地影響到所得劑塑的品質。界面活性劑 的選擇可以HLB值指導，但不必需是有用的標準。當 HLB界面活性劑被在此使用時，如：吞恩 (Tween®)80(HLB=80)、普羅尼克(pluronic) F68(HLB=28) 及SDS(HLB>40);也可使用較低HLB值的界面活性 劑，如：普羅尼克F92。 界面活性劑也可被稱為寡聚表面改質劑，並且包 Φ 括、但不限於：普羅尼克®(環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共 聚物）、卵填脂、艾羅索（Aerosol) OT®(硫基丁二酸二辛 基納）、月桂基硫酸鈉、玻黎阿西爾（P〇ly〇Xyl) 40™經氫 化之篦麻油、聚氧基乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類，即：聚 -35-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明説明（34 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 山梨糖醋’如：吞恩®(Tween) ’如：吞恩20、60&80 ;山 梨糖醇酐脂肪酸酯類，即：單十二烷酸、單油酸、單棕櫊 酸、單硬脂酸山梨糖酯等，如：司班（Span®)、或阿拉希 爾（Arlacel®)、伊索玻(Emsorb®)、侃普(Campul®)或收巴 斯特（Sorbester®)、淬騰(Triton) X-200、聚乙二醇、單硬 脂酸甘油酯、維他命E-TPGS®(丁二酸d-α-生育酚基聚 乙二醇1000酯）；蔗糖脂肪酸酯類，如:硬脂酸蔗糖酯、 油酸蔗糖酯、棕櫚酸蔗糖酯、十二烷基蔗糖酯、及丁酸 醋酸蔗糖酯等；及其組合和混合物。較佳的界面活性劑 為維他命E-TPGS®、硫酸十二烷基鈉、蔗糖脂肪酸酯 類、卵磷脂及普羅尼克(Pluronic)族群β 適當地’調配物會包含從約〇至約1〇重量/重量％的 界面活性劑》較佳的是界面活性劑是月桂基硫酸納，也 被稱為十二烧基硫酸鈉（SDS)。較佳地，若皿被用於 調配物中，其存在的份量是少於2重4%，^ 量/重量％。 與4135F%組合之界面活性削的較佳使用，達到膠囊 内容物的早期釋出或脈動，如：在2 4小時内，更佳為 小時的視窗^⑽的使^現產生具有這此理想 釋出特性的膠囊外t其他界面使用，如：普羅 尼克(Pluronic)族，會影響釋出一，產生後來的分離， 如：用於遲緩釋出/脈動。 右適當地選擇，聚合載體或第二寡聚表面改質劑自 身可作為吸收增進劑。在此所用之適當吸引增進劑包 -36-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7

五、發明說明（35 ) 括、但不限於：甲殼素；卵磷脂；植物凝血素；蔗糖脂肪 酸酯類，如：衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、十二烷基酸 的那些；及維他命E-TPGS®及其組合或混合物。 可塑劑被用來協助組成物的炫化特性。可使用於本 5 發明之示範可塑劑為檸檬酸三乙酯（TEC)、甘油三醋酸 酯、擰檬酸三丁酯、擰檬酸乙醯基三乙酯（ATEC)、檸檬 酸乙醯基三丁酯（ATBC)、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二 丁酯（DBS)、鄰苯二曱酸二乙酯、三醋酸乙烯基四氫吡 咯酮二醇酯、聚乙二醇、單十二烷酸聚氧基乙烯山梨糖 10 醇酐酯、丙二醇、或篦麻油、和其組合或混合物。聚合 物質會測量何種可塑劑是適用的。例如：甘油三醋酸@旨約 5 %的份量與E100或4135F —起使用為不佳的，但適於 與優德吉特RS或RL或PVA —起使用。適當地，可塑 劑存在的份量是約〇至約20重量/重量％。較佳地，是 15 從約0至約5重量/重量％。本發明的一個重要觀點是形 成優德吉特4135F調配物之射出成型外殼的能力，而不 添加如上所註的那些可塑劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶解改質劑、或協助釋出改質的物質可改變外殼的 腐蝕及/或膨脹特性。可使用許多不同類的試劑，如：已 20 知的崩解劑，以”伊克斯塔伯（Explotab)”（殿粉二醇酸 鈉）、”科勒丁（Kollidon)-CL”（交聯PVP)、商業上可得自 BASF的科勒丁（Kollidon) VA 64(共聚乙烯基四氫吼口各 酮（copovidone))、殿粉 1 500為代表；膨脹劑，如: 聚乙烯基四氫吡咯酮(PVP，已知為POVIDONE，USP)、由 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) ISP-Plasdone或BASF-科勒丁製造’主要為有較低κ 值的等級(Κ-15、Κ-25但也有κ-3〇至Κ-90);纖維素衍 生物，如：超丙基曱基纖維素(HPMC);毛細作用劑，如: 低分子量溶質’例如：甘露糖醇、乳糖、及澱粉：無機鹽 5 類，如：氣化鈉（一般為5-10%)。 更特定地，已知為可膨脹固體、用做溶解改質劑的 一類試劑包括、但不限於：聚（環氧乙烷）；纖維素衍生 物；如：乙基纖維素及鄰苯二曱酸醋酸纖維素酯；羥丙基 纖維素（HPC) ’特別是較低分手量’例如：庫賽爾 10 (KLUCEL) EF及LF級，可得自Aqual〇n ;經丙基甲基纖 維素及其他羥烷基纖維素衍生物。適當地，用做溶解改 質輔劑的可膨脹固體是在約5%炱約70重量/重量。/。的範 圍，較佳是為約10至50%。 其他適當的溶解改質輔劑包栝、但不限於：非還原糖 15 類的一類’如：木糖醇、或甘露棘醇’存在的範圍是約 2.5至15重量/重量。/0。也包栝水漆性的填充劑，如：乳 糖，適當存在的範圍是約5至20重量7重量％。 適當溶解改質輔劑的另一群是通常被稱為做為崩解劑的 試劑，如：殿粉二醇納、交聯缓f ·殲維素納（Croscarmellose 20 Sodium)NF(由FMC產生的阿希迪索爾（Aci-Di-Sol®))、及交 聯聚乙烯基四氫d比σ各酮(croSp〇vjd〇ne)和其組合或混合物β適 當地，該類崩解劑存在的範圍是約至4〇重量/重量，較 佳是為約20至30重量/重量。/。。要了解:一或多類的溶解改 質輔劑可單獨使用或互相組合為混合物，所得的範圍是約 -38- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 X 297公爱）

iS i 訂 線

1 I 1322015 A7 B7 月曰 五、發明說明（37) ,£補充 2.5至70重量/重量％。 額外的試劑，通常分類為加工輔助物，包括增強 劑’如：滑石。適當地，加工輔助物的存在是從約0至約 10重量/重量％。 10 在此所用之適當鑄模加工潤滑劑或葛理登特（glidant) 包括、但不限於：硬脂基醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯 (GMS)、滑石、硬脂酸鎂、二氧化矽、無結晶性矽酸、 及煙霧狀氧化^夕、其組合或混合物。此功能主要是做 為對組成物的流動促進劑。較佳的潤滑劑是硬脂基醇或 GMS。商業級的硬脂基醇’如：克羅達寇（cr〇dac〇i) S95(Croda Oleochemicals)為較佳在此所用的。該物質必 須適於研磨。適當地’潤滑劑存在於調配物中的份量是 約0至約30重量/重量％，較佳是從1〇至25重量/重量 % ’並且更佳是10至約15重量/重量％。 15 硬脂基醇具有的優點是其作為鑷造加工潤滑劑，但 當熱軟殼從鑄模中取出時，不導致鑄模扭曲，即：多劑量 隔間外设的碎裂’其會由使援合物流動較佳的潤滑劑造 成。也可用做潤滑劑/流動促進劑的另一個其他物質是卵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 破脂（一種天然產品）。適當地，在此所用的潤滑劑不導 20 入任何金屬離子污染。 本發明的較佳觀點是硬脂基醇、可膨脹固體及有 優德吉特4135F聚合物之界面活性劑的组合。適當地， 一個界面活性劑為2%或更少的SDS，更佳為1重量/重 量％或更少；法瑪寇特603或HMPC 5%、及20%可膨 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（3〇 漲固體，如：10%的伊斯玻羅它伯及10%的阿希迪索 爾。 本發明的最終產物，即:膠囊、及/或組份或次單位， 可額外包括在聚合物材質中的物質，其由該物質製成， 5以增進其被結合在一起的容易度。該次單位可額外提供 架構上的特色及/或包括在聚合物材質中的物質，其由該 物質製成，以增進其被結合在一起的容易度，例如：無透 明度物質’如：碳（例如：0.2-0.5%)、氧化鐵類或二氡化鈦 (例如：0.5-1.0%) ’以幫助聚合物吸收雷射能量。此無透 10明度物質通常被認為是安全的。 例如：許多次單位，如：膠囊隔間、固體次單位或其組 合，可各包含相同或不同的聚合物。例如：許多次單位， 如：膠囊隔間、固體次單位或其組合，可各包含相同或不 同的藥物物質。例如：各次單位可各包含相同的藥物物 15質’但在施用於病患之後以不同的速率、不同的時間釋 出内容物到病患腸胃道，或在病患腸胃系統中的不同地 方釋出。另外，各次單位可各包含不同的藥物物質，在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 施用或給到病患的腸胃系統之後，其各可以相同或不同 的速率或時間釋出。 20 例如，兩或多個次單位，如：兩個膠囊隔間，可各包 含不同的藥物物質及/或不同的藥物物質調配物、及/或 在不同調配物中的相同藥物物質，使得兩或多個藥物物 質或調配物的組合可被施用於病患β 本發明的劑型能夠使將在其藥物内容物及/或藥物内 -40- 1322015 A7 B7 五、發明說明（39) 10 15 補充丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 容物釋出特性上不同的次單位組合在一起，提供對特定 施用需求所修改的劑型。 各次單位的尺寸及形狀及經組合之整體劑型，可以 被包含在其中之物質的天性及份量、及想要的施用模式 和想要的接受者來測定。例如：想要用於口服施用之劑 型’可以是類似於意欲用於口服施用之已知膠囊的形狀 及尺寸。 該劑型是特別適於呈現為含一或多種適於口服施用 之藥物物質的口服劑型，並且出現為適於此藥物物質的 所有種類。 ' 包含在任何膠囊隔間中的藥物物質可以任何適當的 形式存在，例如：粉末、顆粒、小盒狀、微膠囊、凝膠、 糖漿或液體，其限制條件是膠囊隔間璧物質對後三者形 式的液體内容物為足夠惰性的。隔間的内容物，例如：藥 物物質可以標準的方法被導人隔間中，如：f用於填充膠 囊所用的那些，如：分劑針或模孔填充。 次單位在藥物内容_出特性上可各互相不同，並 且此可以不同的方式達到。例如：__或多個固體次單位 /或膠囊隔間可以大致為立即釋出，即：在消化時 胃部時幾乎立即釋出其藥物内容物。例如：此可 吳聚合物或膠囊隔間壁溶解、崩解或否則撕裂而幾: :釋出藥物内容物而達到。通常，立即釋出 地由膠囊隔間提供。 #又佳例如：一❹個固體次單位及/或膠囊關可以為持續 -41- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格71^7297公楚） ，出的次單位。較佳地’有做為大量基質聚合物的固體 :早位可能比薄壁膠囊更緩慢地溶解或分散，來釋出盆 樂物内容物。 〃 5 例如·或多個固體次單位及/或璆囊隔間可以是脈悸 釋出的次單位，例如:在病患腸胃系統令的特定預先測定 點釋出其藥物内容物。此可藉著只在所定pH環境下溶 解或刀散之聚合物材質的使用來達到，如：上述的優德吉 特®聚合物。例如:E1〇〇為對酸不穩定的。 例如.在上述之膠囊隔間_連結物_膠囊隔間劑型中， 1〇 —個膠囊隔間可有效地立即釋出，並且另一個可持續、 延遲或脈動釋出。為了達成此，例如：一個膠囊隔間可以 聚合物材質製成，該物質導致膠囊隔間在胃中或消化道的 上部釋出其藥物内容物，並且連結物（作為對第二隔間 的關閉物）及第二隔間自身可由例如上述的腸内聚合物材 15負製成，其只在腸的環境中釋出其藥物内容物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 次單位在腸胃道_釋出其藥物内容物之時間或地點 的測定，例如：可以次單位物質的天性來達到，例如：固 體次單位基質聚合物或膠囊隔間壁物質，或在終端隔間 的情況下，其是以關閉物、關閉物物質的天性來關閉。 20例如：不同的-如：鄰近的-隔間壁可以不同的聚合物、或否 則其是以不同於其溶解或崩解特性來製成，使得賦予不 同隔間有不同的藥物釋出特性。類似地，例如：不同_如· 鄰近-之固體次單位的聚合物基質物質，可以不同於其溶 解或崩解特性的聚合物而製成，使得賦予不同次單位有 4, 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 不同的藥物釋出特性。 例如··基質、壁或關閉物物質可以 或分散、以在胃中釋出藥物物質的 解 5 =的壁物—，使得不同隔心:的 囊隔間可分別具有包含腸㈣ σ物的h H或關_ ’該聚合物溶解或 小或大腸的pH t，而在腸令釋出藥物 二 類聚合物已如上敘述’例如參考美國專Π 1〇 5,705，189。 间号旧 US 額外或另外地，壁物質可在隔間之間的厚卢 同，使得較厚的有壁隔間比較薄壁隔間更緩慢地破^。 額外或另外地，關壁或_物可具有薄弱點或區 域，其較佳地溶解並且因此可測定藥物物質内容物開始 的時間及/或釋出的速率。例如：此薄弱點可包含孔同，。 例如：小孔，例如：在隔間壁或關閉物中的雷射鑽孔， 些孔洞以在消化道中的預先測定點溶解之聚合物材質薄 膜關閉及/或覆蓋，該聚合物材質是例如：腸内聚人物材 質。例如:在膠囊隔間在其中形成的鑄模操作期間：此類 弱點可包含在所形成之膠囊隔間壁中的削薄部分。 次單位可額外或另外地具有改變其藥物釋出特性的 表面或其他架構特色。例如：固體次單位可提供内部凹洞 或官道，創造大表面積。例如：固體次單位可以是中空圓 柱形、甜甜圈形或超環面的形狀，其形狀為已知在液體 騎 訂 15 20 •43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公g) 線 1322015 A7 B7 五、發明說明（42 介質中趨向一次（first_order)溶解或腐蝕，並且相對應地 趨向在此的一次(first_order)藥物内容物釋出。 在此所用之藥學可接受試劑、活性物或藥物意為包 括具有在哺乳動物-較佳為人類_上使用之具藥學活性的 5活性劑。藥學活性可以是預防或治療疾病狀況》 在此所用之術語，，活性試劑，，、，，藥物部分，，或，，藥物，，被 互相交換地使用。 活性S式劑的水溶性被美國藥典（United States Pharmacoepia)所定義。因此，符合在此定義之非常可 10溶、自由溶解、溶解及保守溶解之標準的活性試劑被包 含在本發明中。 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5农 適當的藥物物質可選自各種已知分類的藥物，包 括、但不限於：止痛劑、抗發炎劑、驅蟲劑、抗心律不整 劑、抗生素（包括：盤尼西林(penicillin，s))、抗凝血劑、抗 15憂鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組織胺、抗高血壓 劑、抗毒菌鹼劑、抗真菌劑、抗瘤劑、免疫抑制劑、抗 甲狀腺劑、抗病毒劑；憂慮鎮靜劑（安眠藥及精神抑制 藥）、收敛劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、血液產物及取 代物’心臟收縮劑、皮脂類固醇類、咳嗽抑制劑（怯痰劑 20及黏液溶解劑）診斷試劑、利尿劑、多巴胺類 (dopaminergics)(抗巴金氏症（antiparkinsonian)的試劑）、 止血劑（haemostatics)、免疫試劑、脂質調節劑、肌肉放 鬆劑、副交感神經模仿劑、副曱狀腺降血鈣素及雙膦酸 鹽、剷列腺素 '放射藥劑、性荷爾蒙（包括固醇類）、抗 -44-

1322015 A7 B7 月曰 修'iff ii 五、發明說明（43 ) 過敏劑、興奮劑及厭食劑，彷交感神經劑、曱狀腺劑、 PDE IV抑制劑、NK3抑制劑、CSBP/PK/p38抑制劑、抗 精神病劑、血管擴張劑及黃花色質。 較佳的藥物物質包括意欲用於口服施用及靜脈注射 5 施用的那些。這類藥物的敘述及在各類中物種的表列可 在 Martindale 的另外藥典（The Extra Pharmacopoeia)，二 十九版，The Pharmaceutical Press,倫敦（London )1989 中發現，其揭示在此整體併於本文為參考。藥物物質為 商業上可得的並/或可以此藝中已知的技術製備。 10 聚合攙合物可較佳地選自已知的醫藥聚合物。這些 聚合物的物理-化學特性、及最終射出成型組份的厚度， 會支配劑型的設計，如：快速溶解、立即釋出、延遲釋 出、改質釋出，如:持續釋出、控制釋出或脈動釋出等。 聚合物攙合物可以用來產生熱炫擠壓物的熟知方法 15 製成，其中所選的原料被進料到擠壓機器的進料斗中。 適當地，熟知的設備是容易獲得用來產生在此之攙合物 的熱融溶擠壓物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 快速釋出/脈動膠嚢或隔間 20 在多劑量膠囊中、用於產生早期釋出/脈動膠囊或隔 間（如2-4小時視窗期），對照於少於1小時的立即釋出， 聚合物優德吉特4135F(R0hm)可被椅壓成薄壁組份外殼 (如在此所指的那些），藉著與在此所註的幾個輔劑攙 合。如實驗部份所將見的，有界面活性劑及可膨脹固體 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（44 ) 的調配物會產生穩定之射出成型組份，其可靠地再產生 並且從鎮模中以減少、或無扭曲的外殼被射出。 有不同百分比、範圍從10至70%的庫赛爾（Klucel) HPC實驗’已經被調配並測試溶解時間的變化。含4〇 5至70%庫賽爾的調配物被發現在模仿腸液及模仿胃液兩 者中’具有類似的溶解時間（<2小時）。對於含1 〇至3 〇% 庫赛爾之調配物的溶解時間更長且更多變，指出40%份 量的庫赛爾對提供可再產生的釋出型態為需要的。 10 缓慢/延ϋ釋出/脈動膜囊或隔間 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在多劑量膠囊中、用於產生緩慢釋出或延遲釋出膠 囊或隔間，如上所註之優德吉特4135F(R0ehm)為較佳。 在其未調配狀態之優德吉特⑧4135F的主要問題是其高 溶解時間，在水性介質_例如在SIF(模仿腸液)-中超過30 15 小時。因此，為了改進其溶解時間，聚合物與一或多個 親水性輔劑攙合。此增進以優德吉特4135F聚合物的水 吸收性，並且加速經攙合聚合物在吸收水的膨脹速率。 如在此之實驗部分所註，溶解改質輔劑，較佳為可膨漲 之固體輔劑及可選擇之第二溶解改質輔劑，如：崩解劑、 20 潤滑劑、及若想要之界面活性劑，會提供穩定、可射出 成型的組份，其可靠地再產生並且從鑄模中以減少、或 無扭曲的外殼被射出。 較佳的多組份劑型被揭示於2000年七月27日送件 之PCT/EP00/07295，為2001年二月8曰被出版的 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 年月日 五、發明說明（45 ) n .l«7 WO/01/08666中，其内容在此整體併於本文為參考。此 申請書中的多組份劑型較佳地使用超音波結合，以將組 份封閉在一起。在超音波結合的區域，優德吉特4135F 會打開，以膨脹釋出其内容物，其導致在結合處分離、 或在外殼的較薄（嵌板)處經由腐蝕而釋出。 10 如上所註，許多稀釋改質劑，如：親水性輔劑，可用 來協助外殼的膨脹’辅劑如：PEG(聚乙二醇），如：PEG 4000、6450、8000 ’ 由 Dow 及 Union Carbide 產生，與 4135F組合，被發現作為更像潤滑劑，並在其從鑄模取 出時’造成熱鑄模外殼的鑄模扭曲。甘露希爾（脂肪酸 PEG酯）可導致類似的問題，是由於在甘露希爾中的微量 PEG。 較佳地，親水性輔劑是在擠壓溫度下不熔化的一 種，例如：乳糖、無機鹽類、HPC、HPMC，如：法瑪寇特 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Pharmacoat) 603(有玻璃轉移溫度175 °C的一種 HPMC)。科勒丁（Kollidon) VA-64或共聚乙烯基四氫吡 嘻酮（cop〇vid〇ne)，也已知為共聚乙烯基四氫吡嘻 酮（copolyvid〇ne、copovidonum、copovidone 或 copovidon)，為成比率的兩個單體：乙烯基四氫吡 20 咯酮及醋酸乙烯酯。被發現：在此所用的較佳原料 是與優德吉特4135F、及與HPMC和其他纖維素類或膨 脹劑一起。如所註，這些可膨脹的固體在商業上可以分 子量的許多等級獲得。例如:95K或80K等級的HPC。 例如：在HPC分子量上的改變必須維持水合外殼的能 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（46) 力，但是水合速率是可以較緩慢的，即:擴張的速率被減 低。因此，在此會造成外殼較長的溶解時間及組份釋 出。 間隔物組份 5 此為像插塞的連結物，其關閉並連接膠囊的兩個終 端隔間（如：立即釋出及緩慢/持續釋出隔間）。此可以相同 的聚合物攙合物（4135F攙合物）製成，做為缓慢/延遲釋 出隔間等，但是可相同地以4135F攙合物與適當的潤滑 劑-如：硬脂基醇-製成，，但無其他的親水性輔劑。在間 10 隔物中不包括親水性輔劑，缓慢/延遲釋出組份的打開會 被改進，是因為緩慢/延遲釋出組份在水干擾性上的不協 調及因此的不同膨脹，並且間隔物做為一個隔間的插塞 關閉物。 ¥ 經濟部智慧財產局員王消費合作社印製 較佳地，延遲釋出聚合物的使用形成一個緩慢/延遲 15 釋出組份或次單位，其為多組份劑型的一部份，提供藉 著結合失敗而用於釋出次單位之内容物的裝置，如：重疊 結物插塞之終端蓋隔間的薄區域快速地膨脹，並從相鄰 間隔物拉開，因此打開次單位之内容物到腸胃流體中。 20 實例1 有藥學可接受聚合組成物的多組份醫藥劑型如此所 述地製造。實例1會敘述用於鑄造不同多組份膠囊及適 當次單位的一般製程。另外的醫藥組成物被顯示並且如 下敘述。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 5

ο IA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明 47 Άα s- 項目編 號 物質 %重量/重量 1 · 罘基丙烯酸、丙烯酸曱酯及曱基丙烯 $曱酯共聚物(優德吉特4135) 73.0 2· 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 10.0 3. 2-— 單水合物 5.0 ，脂基醇，經研磨的 2.0 ------ 總計 100 項目2.羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特6〇3) 項目3.乳糖單水合物 項目4.硬脂基醇，經研磨的 形成均相的粉末攙合物。 設立適當的共同轉動雙螺旋熱融熔擠壓器，有錠劑 進料器及粉末進料器兩者一起，和股冷卻設備及成錠 益°將所選的鑄模合到射出成型機械上。實例加工參數 如下： 擠壓器： 螺旋速度 1 Q(進料區域）的 溫度 2區的溫度 3區的溫度 4區的溫度 5區的溫度 股模孔的溫度 聚合物股的溫度 每分鐘300轉(範圍為每分鐘100-500 轉） 60°C(範圍為 30-75°C) 115°C(範圍為 120°C(範圍為 125°C(範圍為 130°C(範圍為 135°C(範圍為 135°C(範圍為 85-130°〇 90-135°〇 95-140°〇 100-145°〇 105-150°〇 105-150〇〇 i 訂 線 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（4〇 錠劑進料器 粉末進料器 股的冷卻設備： 成錠器： 射出成型器： 1.6公斤/小時(0.7-2.1公斤/小時） 0.6公斤/小時(0.26-0.79公斤/小時） 適於所用的播壓速率 適於所用的擠壓速率 適於射出/冷卻時間、溫度及射出 壓力，取決於機械的種類及丸狀物 (pellet)調配物 預先加熱該擠壓器到適當的溫度。將錠劑進料器負 載曱基丙烯酸、丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸曱酯的共聚物 (優德吉特4135F)，並將粉末進料器負載攙合物。開始擠 5 壓螺旋轉動並且然後開動兩個進料器。沿著冷卻設備加 工經擠壓股到成錠器，並且收集形成的錠劑。 輸入適當的機械設定並且預先加熱射出成型器。將 料斗負載錠劑並且鑄造多組份單位。 另外的實例或此實例的具體實施例已經被製備，以 10 如下所示，使用相同的加工步驟，但有不同調配物。 實例# 調配物組成 % 重量/重量 實例2 優德吉特4135F 75.0 硬脂基醇 5.0 阿希迪索爾[交聯羧甲纖維素鈉 (Croscarmellose Sodium)] 20.0 實例3 優德吉特4135F 75.0 硬脂基醇 5.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 20.0 實例4 優德吉特4135F 85.0 硬脂基醉 5.0 木糖醇 10.0 實例5 優德吉特4135F 75.0 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S 1322015 月 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49 ) 硬脂基醇 5.0 阿希迪索爾[交聯羧曱纖維素鈉 10.0 (Croscarmellose Sodium)] 木糖醇 10.0 實例6 優德吉特4135F 75.0 硬脂基醇 5.0 甘露糖醇 10.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 10.0 實例7 優德吉特4135F 65.0 硬脂基醇 5.0 甘露糖醇 10.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 20.0 實例8 優德吉特4135F 80.0 硬脂基醇 5.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 10.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 85.0 10 硬脂基醇 5.0 乳糖單水合物 10.0 實例 優德吉特4135F 75.0 11 硬脂基醇 5.0 乳糖單水合物 20.0 實例 優德吉特4135F 80.0 12 硬脂基醇 5.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 5.0 乳糖單水合物 10.0 實例 優德吉特4135F 70.0 13 硬脂基醇 5.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 5.0 乳糖單水合物 20.0 -51- Γ— — M. .訂. 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（50 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 優德吉特4135F 75.0 14 硬脂基醇 10.0 甘露糖醇 7.5 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 7.5 實例 優德吉特4135F 85.0 15 硬脂基醇 5.0 澱粉1500 10.0 實例 優德吉特4135F 85.0 16 硬脂基醇 5.0 澱粉1500 15.0 實例 優德吉特4135F 80.0 17 硬脂基醇 5.0 澱粉1500 10.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 85.0 18 硬脂基醇 5.0 科勒丁（Kollidon) CL 10.0 實例 優德吉特4135F 80.0 19 硬脂基醇. 5.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 10.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 85.0 21 硬脂基醇 5.0 氯化鈉 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 85.0 22 -52- 4 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 月 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51) 硬脂基醇 5.0 庫賽爾（Klucel) LF 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 85.0 23 硬脂基醇 5.0 法瑪寇特(Pharmacoat) 603 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 80.0 24 硬脂基醇 10.0 法瑪寇特(Pharmacoat) 603 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 80.0 25 硬脂基醇 10.0 伊斯玻羅它伯（澱粉二醇酸鈉） 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 80.0 26 硬脂基醇 10.0 鄰苯二甲酸亥普門羅斯(hypromel丨ose)酯 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 80.0 27 硬脂基醇 10.0 低取代之羥丙基甲基纖維素 5.0 乳糖單水合物 5.0 實例 優德吉特4135F 90.0 28 硬脂基醇 5.0 法瑪寇特603 5.0 實例 優德吉特4135F 90.0 29 -53- 4. .訂. 線丨 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（52 ) 硬脂基醇 5.0 乳糖單水合物 5.0 額外的實例以類似於上述實例1的方式製備，其包

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 括： 實例# 調配物 %重量/重 量 實例 優德吉特4135F 73.0 30 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 10.0 乳糖（一般） 5.0 單硬脂酸甘油酯 12.0 實例 優德吉特4135F 53.0 31 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 10.0 乳糖（一般） 5.0 鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素酯（HP55) 20.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 20.0 32 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特6p) 10.0 鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素酯(HP55) 20.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 68.0 33 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 10.0 乳糖（一般） 5.0 月桂基硫酸鈉 5.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 72.0 34 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 10.0 乳糖（一般） 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 71.0 35 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 10.0 乳糖（一般） 5.0 月桂基硫酸鈉 2.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.0 36 伊斯玻羅它伯 20.0 乳糖（一般） 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 72.0 38 伊斯玻羅它伯 10.0 乳糖（一般） 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.0 39 阿希迪索爾 20.0 乳糖（一般） 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.0 40 伊斯玻羅它伯 20.0 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.0 41 鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素酯（HP55) 20.0 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（54 )

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.5 42 伊斯玻羅它伯 20.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 0.5 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.0 43 阿希迪索爾 10.0 伊斯玻羅它伯 10.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 67.0 44 阿希迪索爾 15.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 72.0 45 阿希迪索爾 10.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 77.0 46 阿希迪索爾 5.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 修ΐΐ- 五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 優德吉特4135F 52.0 47 阿希迪索爾 15.0 伊斯玻羅它伯 15.0 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 42.0 48 阿希迪索爾 20.0 伊斯玻羅它伯 20.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 42.0 49 阿希迪索爾 20.0 伊斯玻羅它伯 20.0 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.0 50 阿希迪索爾 5.0 伊斯玻羅它伯 5.0 羥丙基甲基纖維素（法瑪寇特603) 15.0 月桂基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 實例 優德吉特4135F 62.9 51 阿希迪索爾 10.0 伊斯玻羅它伯 10.0 羥丙基曱基纖維素（法瑪寇特603) 5.0 月桂基硫酸鈉 0.1 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（56) 硬月旨基醇_12.0 在模仿腸液中、pH 7.5下100%釋出的溶解時間，對 許多上面說明的實例測定。結果摘要於下表中。 調配物 在SIF中、pH 7.5下 100%釋出的溶解時 間 實例16 9-16小時 85%4135F、5%SA、15%澱粉 1500 實例17 11-18小時 85%4135F、5%SA、10%澱粉 1500、5% 乳糖 實例18 3-11小時

85%4135F、5°/〇SA、10%科勒丁 CL 實例19 4-13小時 80%4135F、5%SA、10%伊斯玻羅它伯、 5%乳糖 實例21 5-18小時 85% 4135F、5%SA、5%Naa、5°/。乳糖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例28 2-9小時 90% 4135F、5%SA、5%法瑪寇特 603 實例29 6-12小時 90%4135F、5%SA、5%乳糖 實例10 5-11小時 85%4135F、5%SA、10%乳糖 實例11 6-14小時 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

IS 1322015 月 曰 A7 B7 五、發明說明〇1 2 3) 75% 4135F、5%SA、20%乳糖 以類似於上述（USP釋出型態）之方式，在下列 E4135/界面活性劑調配物上進行溶解時間，並且摘要於 下表中。 調配物 釋出時間 變化 性 4135F+l%SDS+5%阿希迪索爾 2.5-11小時 南 413 5F+1 %SDS+15%阿希迪索爾 3-7小時 高 4135F+1%SDS+10%阿希迪索爾 /10%伊斯玻羅它伯 2.5-3.5 小時 低 4135F+10%阿希迪索爾/10%伊斯玻羅它 伯(無SDS) 5-8.5小時 中 4135F+1%SDS+15%阿希迪索爾 /15%伊斯玻羅它伯 3-9小時 4135F+1%普羅尼克F68+20%伊斯玻羅它 4.5-10(1 分離 中度 伯 物） 4135F+1%普羅尼克F127+20%伊斯玻羅 它伯 4-11 高 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 這些USP 3結果顯示：SDS在4135F調配物中為有用 2 的，達到早期脈動（2.5-3小時)釋出。無SDS，這些樣本 不從核心連結物上分開（釋出出現在結合線上、經由小洞 發生）。以另一個界面活性劑-如：普羅尼克-取代SDS會 改變釋出時間。 -59- 3 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 五、發明說明（58 ) 含l°/〇SDS及10%阿希迪索爾/10%伊斯玻羅它伯之 4135F調配物的USP 3溶解型態，進一步使用80%結合 強度評估，連接連結物到外殼上。來自這些外殼的釋出 型態，被發現與所有6個所測樣本在2.5-3小時之間發 5 生的釋出非常一致。這些調配物再使用結合強度100%來 進行，檢查以更高結合強度引發之變化性。測定的是：該 釋出型態為可變的，並且釋出時間是分佈在3及8小時 之間，指出：80%的結合強度為最佳。 結合特色的特性描述及在溶解表現上結合參數的相 10 關性，已進一步在由4135F/20%伊斯玻羅它伯）/1°/〇 SDS/5%法瑪寇特/12%硬脂基醇組成的樣本上研究。這些 樣本被嵌入環氧樹脂中，並且使用SEM及光學顯微鏡分 段來檢查結合特色。這些資料指出：結合幅度可大大地影 響結合強度，並且因此改變在結合特色的溶解製程。 15 實例30 根據上述實例1中用來製造錠劑的製程，被用於下 列物質組成物的真正（平均）加工參數為： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物質 重量/重量％ 優德吉特4135F 75.0 澱粉二醇酸鈉（伊克斯塔伯）20.0 硬脂基醇 5.0 20 擠壓器：PRISM24毫米雙螺 旋 撥壓器條件（平均）： -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 B7 •X- 年月 s 五、發明說明（59) 擠壓器螺旋速度(每分鐘轉）100 擠壓器扭矩（％) 52 擠壓器壓力（巴） 28 進料速率（公斤/小時） 2 區域1溫度（°C) 19 區域2溫度（°C) 120 區域3溫度（°C) 120 區域4溫度（°C) 120 區域5溫度（°C) 120 區域6溫度（°C) 120 孔模區域溫度（°C) 130 E 4135F聚合物作為更延遲釋出外殼組份6-8小時 (遲緩-脈動）之額外調配物實例被如下顯示，其在pH >6 時包含改進的水合反應。在此特別族群中，E 4135是與 5 羥丙基纖維素攙合。 #(31) #(32) #(33) #(34) #(35) #(36) #(37) 4135F 45% 35% 25% 15% 75% 65% 55% 硬脂基醇 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% 乳糖 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 庫赛爾 LF 40% 50% 60% 70% 10% 20% 30% 總和 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一組調配物中，與使用界面活性劑作為對E 4135F調配物的溶解輔助，使用下列攙合物來製備： (38) (39) (40) (41) (42) (43) 4135F 63% 62.9% 62.75% 52% 42% 62% 阿希迪索爾 10% 10% 10% 15% 20% 5% -61-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A7 Π7 五、發明說明（60) 伊斯破羅它 10% 10% 10% 15% 20% 5% 醇 12% 12% 12% 12% 12% 12% ^特603 5% 5% 5% 5% 5% 15% SDS --—^_ 0% 0.1% 0.25% 1% 1% 1% 調配物的再現性，用於早期釋出/脈動組份(4135F、 12%硬脂基醇、i〇/〇 SDS及10/10/5%阿希迪索爾/伊斯玻 羅它伯/法瑪寇特603)，已經在一個鑄模實驗中被評 估’類似於上述那些其中樣本在延長生產進行之開始、 中段及末採取的。 用於延遲釋出/脈動（6-8小時）的調配物，包含界面活 性劑與優德吉特4135F攙合，已使用APV 19毫米擠壓 器而產生。下列的聚合物攙合物被產生： 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (44) (45) (46) (47) (48) (49) 優德吉特 4135F 57% 47% 37% 57% 47% 37% 硬脂基醇 12% 12% 12% 12% 12% 12% 法瑪寇特603 20% 30% 40% - - 伊斯玻羅它伯 10% 10% 10% 10% 10% 10% 低-次HPC - - 20% 30% 40% SLS(界面活性 劑） 1% 1% 1% 1% 1% 1% 總和 100% 100% 100% 100% 100% 100% 線 所有的出版品，包括、但不限於：專利及專利申請 書，在此說明書所引用的在此併於本文為參考，若如各 別出版品為特定的且各別被指出，在此完整提出而併於 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗〇 χ 297公釐）

IS 1322015 B7 j >-月 3 1 . · 五、發明說明（6!) * --^ 本文為參考。 上述敘述完全揭示本發明，包含其較佳具體實施例。在此特 定揭示之具體實施例的改變及改進是在下列申請專利範圍的 範疇中。不再闡述，相信：習知此藝者可使用前面的敘述、 5 使用本發明至其最完整的程度。因此，在此之實例只被解釋 為說明並不以任何方式限制本發明的範疇。其中請求專用之 性質或特權的本發明具體實施例被定義如下。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1322015 A8 B8 C8 D8 專利申請案第91101512號 ROC Patent Appln. No.91101512 修正後無釗線之申請專利範圍中文替換本·附件(三） _Amended Chinese Claims - Encl.(III)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 λJ 六、申請專利範圍 (珂國如年丨2 3 曰埠呈） ....... ' ' S：2〇09) (Subhiitted on December' <〇Λ-^20 !年；i r; 匕· 1. 一種包含模製膠囊外殼或次單位之醫藥膠囊外殼或 次單位之組成物，該膠囊外殼或次單位係包含丙烯 酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之共聚物 (65:25:10)且具有7:3:1單體單位的物質，存在份量 5 為約20至90重量/重量％ ;潤滑劑，其係選自硬 脂基醇、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石、硬脂酸 鎂、二氧化矽、無結晶性矽酸、或煙霧狀氧化矽、 及其組合或混合物，存在份量為從0至約30重量/ 重量％ ;溶解改質輔劑，其係為可膨脹固體，存在 10 份量是從約2.5至約70重量/重量％ ;和可選擇的 界面活性劑，存在份量是從0至10重量/重量°/〇 ; 可塑劑，存在份量是從〇至10重量/重量％ ;及/或 加工劑，存在份量是從約0至約10重量/重量％所 組成。 15 2.根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物 的存在份量為約50至90重量/重量％。 3. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該界面活 性劑存在份量是低於5重量/重量％。 4. 根據申請專利範圍第3項之組成物，其中該界面活 20 性劑是月桂基硫酸鈉或環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段 共聚物。 5. 根據申請專利範圍第4項之組成物，其中該界面活 性劑是月桂基硫酸鈉，其存在份量是低於2重量/ 重量％。 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） J:\menu\Pending-9U91021 範团-接 4.doc 1322015 六、申請專利範 A8 B8 C8 D8 圍 10 15 > 經濟部智慧財產局員工-消費合作社印製 20 6·根據申請專利範圍第4項之組成物，其中該界面活 性劑是環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物。 7·根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該潤滑劑 存在的份量約為10至30重量/重量％。 8.根據申請專利範圍第7項的組成物，其中該潤滑劑 是硬脂基醇。 9·根據申請專利範圍第8項之組成物，其中該硬脂基 醇的存在份量是從約1〇至15重量/重量％。 1 〇.根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解改 質辅劑為可膨脹固體，其係選自乙基纖維素、鄰苯 二甲酸酷酸纖維素酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素酯、及其他 經院基纖維素衍生物；及其組合或混合物。 11_根據申請專利範圍第10項的組成物，其中該溶解 改質輔劑為羥丙基曱基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基 甲基纖維素酯或羥丙基纖維素。 12.根據申請專利範圍第i〇或丨丨項之組成物，其中該 可膨脹固體的存在份量是約10至50重量/重量 %。 13 ·根據申請專利範圍第1、丨〇或丨丨項之組成物，其 中該溶解改質輔劑進一步包含第二溶解改質輔劑， 其選自木糖醇、甘露糖醇、乳糖、預膠化澱粉、氯 化鈉、澱粉二醇納、交聯缓甲纖維素鈉 (Croscarmellose Sodium)、交聯聚乙烯基四氫吡咯 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 線 IS1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1322015 A8 B8 C8

酮（crospovidone)、共聚乙烯基四氫吡咯酮 (copovidone)、聚乙烯基四氫吼咯及其經合 或混合物。 14. 根據申請專利範圍第13項之組成物，其中該第二 5 溶解改質輔劑存在份量為約40至70重量/重量 %。 15. 根據申請專利範圍第丨項之組成物，其中該界面活 性劑為環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物、卵磷 知硫基丁 一酸二辛基鈉、十二烧基硫酸鈉、玻黎 10 阿西爾（ρο1Νχ>^) 4〇經氫化篦麻油、聚氧基乙烯山 梨糖醇酐脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類、聚 乙二醇、維他命E-TPGS®(丁二酸d-α-生育酚基聚 乙二醇1〇00酯）、蔗糖脂肪酸酯類、及其組合或混 合物。 15 I6.根據申請專利範圍第13項之組成物，其中該溶解 改質輔劑為可膨脹固體與第二溶解改質輔劑之組 & ’ β亥第—溶解改質輔劑係選自乳糖、殿粉二醇 ^ 乂聯羧_ 甲纖維素鈉（Croscarmellose Sodium)、 共聚乙烯基四氫吡咯酮（c〇p〇vid〇ne)、交聯聚乙烯 20 基四氫吼°各嗣（crospovidone)或聚乙烯基四氫吡口各 嗣。 17·根據申請專利範圍第14項之組成物，其中該溶解 改質輔劑為可膨脹固體與第二溶解改質輔劑之組 合’該第二溶解改質辅劑係選自乳糖、澱粉二醇 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇乂297公

1322015 A8 B8 C8 D8 Tr 經濟部智慧財產-局員工.消費合作社印製 六、申請專利範圍 納、交聯缓甲纖維素納（Croscarmellose Sodium)、 共聚乙烯基四氫。比B各酮（copovidone)、交聯聚乙烯 基四氫D比11 各酮（crospovidone)或聚乙稀基四氫咕0各 _。 5 18.根據申請專利範圍第15項之組成物，其中該溶解 改質輔劑為可膨脹固體與第二溶解改質輔劑之組 合，該第二溶解改質輔劑係選自乳糖、澱粉二醇 鈉、交聯缓曱纖維素鈉（Croscarmellose Sodium)、 共聚乙稀基四氫°比洛酮（copovidone)、交聯聚乙稀 10 基四氫σ比洛酮（crospovidone)或聚乙烯基四氫'11 各 酮。 19. 根據申請專利範圍第16項之醫藥膠囊物或次單 位，其中該溶解改質輔劑為羥丙基纖維素及乳糖。 20. 根據申請專利範圍第17項之醫藥膠囊物或次單 15 位，其中該溶解改質輔劑為羥丙基纖維素及乳糖。 21. 根據申請專利範圍第18項之醫藥膠囊物或次單 位，其中該溶解改質輔劑為羥丙基纖維素及乳糖。 22. 根據申請專利範圍第1、10或11項之醫藥膠囊物 或次單位，其中該溶解改質輔劑另包括一崩解劑， 20 其選自澱粉二醇鈉、交聯羧曱纖維素鈉 (Croscarmellose Sodium)、共聚乙稀基四氫。比D各酮 (copovidone) '交聯聚乙烯基四氫D比咯酮 (crospovidone)、或聚乙烯基四氫B比σ各酮、或其組 合或混合物。 -67 - 4 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8

23. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該可塑巧 為檸檬酸三乙酯（TEC)、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙 酿基三乙酯（ATEC)、擰檬酸乙醯基三丁酿 (ATBC)、鄰苯二曱酸二丁酯' 癸二酸二丁醋 5 (DBS)、鄰苯二曱酸二乙酯、三醋酸乙烯基四氫吼 洛酮一醇自旨、聚乙二醇、單十二炫酸聚氧基乙稀山 梨糖醇酐酯、聚丙二醇、或篦麻油；和其組合或混 合物。 24. 根據申請專利範圍第i項之組成物，其中該加工劑 10 為滑石。 25. 根據申請專利範圍第23項之組成物，其中該加工 劑存在的份量為約1至約5重量/重量％。 26. 根據申請專利範圍第丨項之組成物，其中進一步包 含吸收增進劑。 15 27·根據申請專利範圍第26項之組成物，其中該吸收 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 增進劑為甲殼素（chitosan)、卵填脂、植物凝血 素、蔗糖脂肪酸酯、維他命E-TPGS ;及其組合或 混合物。 28. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物 20 存在的份量約為50至90重量/重量％，該潤滑劑 是硬脂基醇，且該溶解改質輔劑為羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素、或羥烷基纖維素衍生物或其混 合物。 29. 根據申請專利範圍第27項之醫藥膠囊物外殼或次 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 « 單位’其中該溶解改質辅劑亦包括一崩解劑。 3 〇.根據申請專利範圍第29項之組成物，其中該崩解 劑為澱粉二醇鈉、交聯羧甲纖維素鈉 (Croscarmellose Sodium)、共聚乙烯基四氫吡咯酮 (copovidone)、交聯聚乙烯基四氫吡咯酮 (crospovidone)、或聚乙烯基四氫吡咯酮、或其組 合或混合物。 31.根據申請專利範圍第29項之組成物，其中該溶解 改質輔劑亦包括一毛細作用劑。 10 32.根據申請專利範圍第31項之組成物，其中該毛細 作用劑為乳糖。 33. 根據申請專利範圍第29項之組成物，其中該加工 輔劑為滑石。 34. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列調 配物中之一者： 5 15 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調配物(％重量/重景） %重量/重量 1 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 75.0 硬脂基醇 5.0 父聯竣甲纖維素納（Croscarmellose Sodium) 20.0 2 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物(65:25:10) 75.0 硬脂基醇 5.0 殿粉二醇酸鈉 -—--- 20.0 3 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 85.0 硬脂基醇 5.0 --------- —_ - 69 _ 本紙張尺 線 [S] 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木糖醇 10.0 4 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及甲 75.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 交聯缓曱纖維素鋼（Croscarmellose 10.0 Sodium) 木糖醇 10.0 5 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸曱酯及甲 75.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 甘露糖醇 10.0 澱粉二醇酸鈉 10.0 6 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯及甲 65.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 甘露糖醇 10.0 澱粉二醇酸鈉 20.0 7 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 80.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 澱粉二醇酸鈉 10.0 乳糖單水合物 5.0 8 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 75.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 澱粉二醇酸鈉 10.0 乳糖單水合物 10.0 9 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 85.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 乳糖單水合物 10.0 10 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯及甲 75.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乳糖單水合物 20.0 11 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸曱酯及甲 80.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 澱粉二醇酸鈉 5.0 乳糖單水合物 10.0 12 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 70.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 澱粉二醇酸鈉 5.0 乳糖單水合物 20.0 13 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸曱酯及曱 75.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 10.0 甘露糖醇 7.5 澱粉二醇酸鈉 7.5 14 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸曱酯及曱 80.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 預膠化澱粉 10.0 15 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸曱酯及曱 85.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 預膠化澱粉 15.0 16 丙烯酸曱醋、曱基丙烯酸甲S旨及曱 80.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 預膠化澱粉 10.0 乳糖單水合物 5.0 17 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸曱酯及曱 85.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 5.0 交聯聚乙烯基四氫。比咯酮 10.0 18 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 80.0 -71 - 線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [S 1 1322015 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 澱粉二醇酸鈉 乳糖單水合物 5.0 10.0 5.0 19 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 75.0 硬脂基醇 10.0 澱粉二醇酸鈉 10.0 乳糖單水合物 5.0 20 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 85.0 硬脂基醇 5.0 氣化納 5.0 乳糖單水合物 5.0 21 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯及甲 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 85.0 硬脂基醇 5.0 經丙基纖維素 5.0 乳糖單水合物 5.0 22 丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 85.0 硬脂基醇 5.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 乳糖單水合物 5.0 23 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 80.0 硬脂基醇 10.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 乳糖單水合物 5.0 24 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸曱酯及甲 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 80.0 硬脂基醇 10.0 激:粉二醇酸鈉 5.0 乳糖單水合物 5.0 -72 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸曱酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 硬脂基醇 鄰苯二甲酸亥普門羅斯(hypromellose)S旨 乳糖單水合物 80.0 10.0 5.0 5.0 26 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 80.0 硬脂基醇 10.0 低取代之羥丙基曱基纖維素 5.0 乳糖單水合物 5.0 27 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 90.0 硬脂基醇 5.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 28 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 90.0 硬脂基醇 5.0 乳糖單水合物 5.0 29 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 73.0 硬脂基醇 12.0 羥丙基甲基纖維素 10.0 乳糖單水合物 5.0 30 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸曱酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 84.0 十二基硫酸鈉 1.0 交聯叛曱纖維素納（Croscarmellose Sodium) 15% 31 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯及曱 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 79.0 十二基硫酸鈉 1.0 交聯缓甲纖維素鈉（Croscarmellose Sodium) 10% 澱粉二醇酸鈉 10% 4 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） IS1 1322015 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 32 丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸曱酯及甲 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 交聯缓曱纖維素鈉（Croscarmellose Sodium) 澱粉二醇酸鈉 80.0 10% 10% 33 丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯及甲 69.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 十二基硫酸鈉 1.0 交聯缓曱纖維素鈉（Croscarmellose 15% Sodium) 澱粉二醇酸鈉 15% 34 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸曱酯及甲 79.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 1.0 澱粉二醇酸鈉 20% 35 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及曱 79.0 基丙烯酸之共聚物（65:25:10) 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 1.0 澱粉二醇酸鈉 20% 35.根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列組 成中之一者： 成分 #(1) 重量/ 重量 (2) 重量/ 重量 (3) 重量/ 重量 (4) 重量/ 重量 (5) 重量/ 重量 (6) 重量/ 重量 ⑺ 重量/ 重量 丙烯酸甲 酯、甲基 丙烯酸甲 酯及甲基 丙烯酸之 共聚物 (65:25:10) 45% 35% 25% 15% 75% 65% 55% 硬脂基醇 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% -74 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 乳糖 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 經丙基纖 維素 40% 50% 60% 70% 10% 20% 30% 總和 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 36.根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列組成中之一 者： 成分 m 重量/ 重量 (2) 重量/ 重量 (3) 重量/ 重量 (4) 重量/ 重量 (5) 重量/ 重量 (6) 重量/ 重量 丙烯酸曱酯、甲 基丙稀酸甲g旨及 甲基丙烯酸之共 聚物（65:25:10) 63% 62.9% 62.75 % 52% 42% 62% 交聯羧曱纖維素 鈉 (Croscarmellose Sodium) 10% 10% 10% 15% 20% 5% 澱粉二醇酸鈉 10% 10% 10% 15% 20% 5% 硬脂基醇 12% 12% 12% 12% 12% 12% 羥丙基甲基纖維 素 5% 5% 5% 5% 5% 15% 十二基硫酸鈉 0% 0.1% 0.25% 1% 1% 1% 訂 線 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 37.根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列組 成中之一者： 成分 (1) 重量/ 重量 (2) 重量/ 重量 (3) 重量/ 重量 (4) 重量/ 重量 (5) 重量/ 重量 (6) 重量/ 重量 ⑺ 重量/ 重量 丙稀酸甲 酯、甲基 丙稀酸曱 45% 35% 25% 15% 75% 65% 55% -75 - 本紙裱尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [S 3 1022015 A8 BS C8 D8 申請專利範圍 酯及甲基 丙烯酸之 共聚物 (65:25:10^ 硬脂基醇 乳糖 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% 5% 5% 1 5% 5% 5% 5% 5% 羥丙基纖 維速 '40% 50% 60% 70% 10% 20% 「30% 總和 一.」 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% •根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列調 配物中之一者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 調配物 %重量/重量 1 共聚物 73.0 ^丙基曱基纖維素 10.0 乳糖（一般） 5.0 早硬脂酸甘油酉旨 12.0 2 共聚物 53.0 羥丙基甲基纖維素 10.0 乳糖（一般） 5.0 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯 20.0 硬脂基醇 12.0 3 共聚物 20.0 羥丙基甲基纖維素 10.0 鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素酯 20.0 硬脂基醇 12.0 4 共聚物 68.0 羥丙基甲基纖維素 10.0 乳糖（一般） 5.0 十-基硫酸納 5.0 硬脂基醇 12.0 5 共聚物 72.0 羥丙基曱基纖維素 10.0 • Ί6 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 乳糖（一般） 5.0 十二基硫酸納 1.0 硬脂基醇 12.0 6 共聚物 71.0 羥丙基曱基纖維素 10.0 乳糖（一般） 5.0 十二基硫酸納 2.0 硬脂基醇 12.0 7 共聚物 62.0 澱粉二醇酸鈉 20.0 乳糖（一般） 5.0 十二基硫酸納 1.0 硬脂基醇 12.0 8 共聚物 62.0 澱粉二醇酸鈉 20.0 乳糖（一般） 5.0 十二基疏酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 9 共聚物 72.0 澱粉二醇酸鈉 10.0 乳糖（一般） 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 10 共聚物 62.0 交聯缓甲纖維素鈉（Croscarmellose 20.0 Sodium) 乳糖（一般） 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 11 共聚物 62.0 澱粉二醇酸鈉 20.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 共聚物 62.0 鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素酯 20.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 13 共聚物 62.5 澱粉二醇酸鈉 20.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 十二基硫酸納 0.5 硬脂基醇 12.0 14 共聚物 62.0 交聯缓甲纖維素鈉（Croscarmellose 10.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 10.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 15 共聚物 67.0 交聯叛曱纖維素鈉（Croscarmellose 15.0 Sodium) 羥丙基曱基纖維素 5.0 十二基硫酸納 1.0 硬脂基醇 12.0 16 共聚物 72.0 交聯叛曱纖維素鈉（Croscarmellose 10.0 Sodium) 羥丙基曱基纖維素 5.0 十二基硫酸納 1.0 硬脂基醇 12.0 17 共聚物 77.0 交聯缓甲纖維素鈉（Croscarmellose 5.0 Sodium) 羥丙基甲基纖維素 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 -78 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 硬脂基醇 12.0 18 共聚物 52.0 交聯缓曱纖維素鈉（Croscarmellose 15.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 15.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 19 共聚物 42.0 交聯缓甲纖維素鈉（Croscarmellose 20.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 20.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 十二基硫酸納 1.0 硬脂基醇 12.0 20 共聚物 42.0 交聯羧曱纖維素納（Croscarmellose 20.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 20.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 21 共聚物 62.0 交聯缓曱纖維素鈉（Croscarmellose 5.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 5.0 羥丙基甲基纖維素 15.0 十二基硫酸鈉 1.0 硬脂基醇 12.0 22 共聚物 62.9 交聯缓甲纖維素鈉（Croscarmellose 10.0 Sodium) 殿粉二醇酸鈉 10.0 羥丙基甲基纖維素 5.0 -79 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 十二基硫酸鈉 0.1 硬脂基醇 12.0 39.根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列組 成中之一者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶解改質劑(％) 潤滑劑 界面活性劑 1. 羥丙基曱基纖維素 (5%重量/重量） 硬脂基醇 (12%重量/重量） 無；或 2. 羥丙基曱基纖維素 (10%重量/重量），及 鄰苯二曱酸HPMC 酯(20%重量/重量） 硬脂基醇 (12%重量/重量） 無；或 3. 羥丙基曱基纖維素 (10%重量/重量）’及 乳糖(5%重量/重量） 硬脂基醇 (12%重量/重量） 無；或 4. 羥丙基曱基纖維素 (5%重量/重量） 硬脂基醇 (12%重量/重量） SDS(1%重量/重 量）或澱粉二醇酸 鈉（20%重量/重 量）、或吞恩、或 聚氧丙稀-聚乳乙 烯嵌段共聚物 40.根據申請專利範圍第1項之組成物，其具有下列調 配物中之一者： 調配物 %重量/重量 1 共聚物 77.0 十二基硫酸鈉 1.0 交聯叛甲纖維素鈉（Croscarmellose 5.0 Sodium) 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 2 共聚物 68.0 交聯缓曱纖維素納（Croscarmellose 15.0 -80 - 4 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Sodium) 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 3 共聚物 62.0 十二基硫酸納 1.0 交聯缓曱纖維素納（Croscarmellose 10.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 10.0 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 4 共聚物 63.0 交聯缓曱纖維素納（Croscarmellose 10.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 10.0 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 5 共聚物 52.0 十二基硫酸鈉 1.0 交聯缓曱纖維素納（Croscarmellose 15.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 15.0 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 6 共聚物 62.0 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物 1.0 澱粉二醇酸鈉 20.0 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 7 共聚物 62.0 聚氧丙稀-聚氧乙烯嵌段共聚物 1.0 殿粉二醇酸鈉 20.0 硬脂基醇 12.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 8 共聚物 62.0 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 硬脂基醇 交聯叛甲纖維素納（Croscarmellose Sodium) 澱粉二醇酸鈉 羥丙基曱基纖維素 十二基硫酸納 12.0 5.0 5.0 15.0 1.0 9 共聚物 42.0 硬脂基醇 12.0 交聯幾曱纖維素鈉（Croscarmellose 20.0 Sodium) 澱粉二醇酸鈉 20.0 羥丙基曱基纖維素 5.0 十二基硫酸鈉 1.0 10 共聚物 47.0 硬脂基醇 12.0 澱粉二醇酸鈉 10.0 羥丙基甲基纖維素 30.0 十二基硫酸納 1.0 41.根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該潤滑劑 為存在量10至15重量/重量％之硬脂基醇，該界面 活性劑為存在量少於5重量/重量°/〇之SDS或環氧乙 5 烷與環氧丙烷的嵌段共聚物；該溶解改質輔劑存在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量為約2.5至約70重量/重量％且選自 HPC、 HPMC、澱粉二醇酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉 (Croscarmellose Sodium)、共聚乙烯基四氫0比°各酮 (copovidone)、或乳糖、及其組合或混合物之可膨脹 10 固體。 42· —種包含模製膠囊外殼或次單位之醫藥膠囊外殼或 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ABC D 1322015 六、申請專利範圍 次單位之組成物，該膠囊外殼或次單位係由丙烯酸 曱酯、甲基丙烯酸曱酯及甲基丙烯酸之共聚物 (65:25:10)的物質，存在份量為約20至90重量/重量 % ;潤滑劑，其係選自硬脂基醇、單硬脂酸甘油酯 5 (GMS)、滑石、硬脂酸鎂、二氧化矽、無結晶性矽 酸、或煙霧狀氧化發、及其組合或混合物，存在份 量為從10至約30重量/重量％ ;溶解改質輔劑，木 糖醇、甘露糖醇、乳糖、預膠化澱粉、氣化鈉、澱 粉二醇納、交聯缓甲纖維素納（Croscarmellose 10 Sodium)、 交聯聚乙烯基四氫0比。各酮 (crospovidone)、共聚乙稀基四氫σ比p各酮 (copovidone)、聚乙稀基四氫°比σ各嗣；及其組 合或混合物，存在份量是從約2.5至約70重量/重量 % ;和可選擇的界面活性劑，存在份量是少於5重量 15 /重量％ ;可塑劑，存在份量是從0至10重量/重量 % ;及/或加工劑，存在份量是從0至約10重量/重 量％所組成。 43.根據申請專利範圍第42項之組成物，其中該聚合物 存在份量為約50至90重量/重量％。 20 44.根據申請專利範圍第42或43項之組成物，其中該 界面活性劑為環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物、 卵磷脂、硫基丁二酸二辛基鈉、十二烷基硫酸鈉、 玻黎阿西爾（Polyoxyl) 40經氫化篦麻油、聚氧基乙 烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯 -83 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [S 1 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 類、聚乙二醇、維他命E-TPGS®(丁二酸d-ct-生育酚 基聚乙二醇1000酯）、蔗糖脂肪酸酯類、及其組合或 混合物。 45. 根據申請專利範圍第44項之組成物’其中該界面活 5 性劑為十二烷基硫酸鈉或環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段 共聚物。 46. 根據申請專利範圍第43或45項之組成物，其中該界 面活性劑為十二烧基硫酸納且存在份量少於2重量/ 重量°/〇。 10 47.根據申請專利範圍第42或43項之組成物，其中該潤 滑劑是硬脂基醇。 48. 根據申請專利範圍第47項之組成物，其中該硬脂基 醇的存在份量是從約10至約15重量/重量％。 49. 根據申請專利範圍第42項之組成物，其中該溶解改 15 質輔劑進一步包含第二溶解改質輔劑，其係為可膨脹 固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50. 根據申請專利範圍第49項之組成物，其中該可膨脹 固體係選自乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙 20 基曱基纖維素酯、及其他羥烷基纖維素衍生物；及其 組合或混合物。 51. 根據申請專利範圍第50項之組成物，其中該溶解改 質輔劑為羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基 纖維素酯或羥丙基纖維素。 -84 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 52. 根據申請專利範圍第50或51項之組成物，其中該可 膨脹固體的存在份量是約10至50重量/重量％。 53. 根據申請專利範圍第42或50項之組成物，其中該溶 解改質輔劑的存在份量為約40至70重量/重量％。 5 54.根據申請專利範圍第49項之組成物，其中該溶解改 質輔劑為可膨脹固體與乳糖、澱粉二醇酸鈉、交聯羧 曱纖維素鈉（Croscarmellose Sodium)、共聚乙稀基四 氫0比11 各酮（copovidone)、交聯聚乙烯基四氫°比11 各酮 (crospovidone)或聚乙烯基四氫〇比p各酮的組合。 10 5 5.根據申請專利範圍弟5 4項之組成物*其中該溶解改 質輔劑為羥丙基纖維素及乳糖。 56. 根據申請專利範圍第54或55項之組成物，其中該潤 滑劑為硬脂基醇。 57. 根據申請專利範圍第56項之組成物，其中硬脂基醇 15 的存在份量為約10至約15重量/重量％。 58. 根據申請專利範圍第42項之組成物，其中該加工劑 為滑石。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59根據申請專利範圍第42或58項之組成物，其中該加 工劑存在的份量為約1至約5重量/重量％。 20 60.根據申請專利範圍第42項之組成物，其中進一步包 含吸收增進劑。 61.根據申請專利範圍第60項之組成物，其中該吸收增 進劑為甲殼素(chitosan)、卵填脂、植物凝血素、蔗糖 脂肪酸酯、維他命E-TPGS ;及其組合或混合物。 -85 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 62. —種醫藥膠囊外殼或次單位之組成物，其包含至少一 個膠囊成分及連接至該膠囊成分之次單位，該次單位 或膠囊係由包含丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸甲酯及甲基 丙烯酸之共聚物（65··25··10)之物質，存在份量為約50 5 至約90重量/重量％ ;潤滑劑，其為硬脂醇，存在份 量為從約10至約15重量/重量％ ;及溶解改質輔劑， 其選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥烷基纖 維素衍生物或其鹽類所組成。 63. 根據申請專利範圍第62項之組成物，其中該溶解改 10 質輔劑亦包括一崩解劑。 64. 根據申請專利範圍第63項之組成物，其中該崩解劑 為激粉二醇酸鈉、交聯叛曱纖維素鈉（Croscarmellose Sodium)、共聚乙烯基四氫。比11 各酮（copovidone)、交聯 聚乙稀基四氫。比13各酮（crospovidone)、或其組合或混合 15 物。 65. 根據申請專利範圍第62或64項之組成物，其中該溶 解改質辅劑亦包括一毛細作用劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 66. 根據申請專利範圍第65項之組成物，其中該毛細作 用劑為乳糖。 20 67.根據申請專利範圍第66項之組成物，其另外包含一 加工輔劑，其為滑石。 68.根據申請專利範圍第62至64項中任一項之組成物， 其中羥丙基纖維素的存在份量為10至約70重量/重 量％。 -86 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利fe圍 69. 根據申請專利範圍第68項之組成物，其中羥丙基纖 維素的存在份量為40至約70重量/重量％。 70. 根據申請專利範圍第69項之組成物，其另外包含一 毛細作用劑，其為乳糖。 5 71.根據申請專利範圍第70項之組成物，其中乳糖的存 在份量為約〇至10重量/重量％。 72. 根據申請專利範圍第71項之組成物，其中乳糖的存 在份量為約5重量/重量％。 73. 根據申請專利範圍第64項之組成物，其中該崩解劑 10 的存在份量為約10至約40重量/重量％。 74. —種多組份醫藥劑型，其包含許多次單位，各次單位 是選自： a) 一種含藥物物質的膠囊隔間，其在病患腸 胃環境中為可溶的或可崩解的，用來釋出 15 包含在膠囊隔間中的藥物物質；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 一種包含聚合物及含藥物物質的固體基質或次 單位，該聚合物在病患腸胃環境中為可溶的、 可分散或可崩解的，用來釋出包含在固體基質 中的藥物物質，並且其中至少在對病患施用之 20 前，該次單位在經組合的劑型中結合在一起； 且其中該固體基質包含存在份量為約20至90 重量/重量％之丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及 曱基丙晞酸之共聚物（65:25:10)，及存在份量 為約2.5至約30重量/重量％之溶解改質輔劑。 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 75. 根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型，其中該 固體基質也包含潤滑劑，存在份量高至約30重量/重量 %。 76. 根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型，其中該 5 固體基質也包含可塑劑，存在份量高至約10重量/重量 %。 77. 根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型，其中該 固體基質也包含加工劑，存在份量高至約10重量/重量 %。 10 78.根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型，包含許 多含藥物物質的膠囊隔間，各隔間與至少一個相鄰的 隔間被以藥學可接受之聚合物物質製成的壁物理分 隔。 79. 根據申請專利範圍第78項之多組份醫藥劑型，其中該 15 壁包含丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸之 共聚物，存在的份量為約20至90重量/重量％ ;及溶液 改質輔劑，存在的份量為約2.5至約30重量/重量％。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80. 根據申請專利範圍第79項之多組份醫藥劑型，其中該 壁也包含潤滑劑，存在的份量為高至約30重量/重量 20 〇/〇。 81. 根據申請專利範圍第78項之多組份醫藥劑型，其中該 壁也包含可塑劑，存在的份量為高至約10重量/重量 %。 82. 根據申請專利範圍第78項之多組份醫藥劑型，其中該 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 六、申請專利範圍 5 nr ο 11 5 n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 壁也匕含加工劑，存在的份量為高至約重量/重量％。 83. 根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型，其中至 少一個次單位為含藥物物質的膠囊隔間’具有壁的厚 度摩έ*圍疋約0·3-0·8毫米。 ' 84. 根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型，其中至 少一個次單位為幾乎立刻釋出的次單位。85·根據申請專利範圍第74項之多組份醫藥劑型其中至 少一個次單位為持續釋出或脈動釋出的次單位。 86. —種多組份劑型組，各包含許多次單位，各次單位是 選自： 疋 a) —種含藥物物質的膠囊隔間，其在病患腸胃環境中 為可溶的或可崩解的，用來釋出包含在膠囊隔間中 的藥物物質；及 b) —種包含聚合物及含藥物物質的固體基質，該聚合 物在病患腸胃環境中為可溶的、可分散或可崩解 的，用來釋出包含在固體基質中的藥物物質，其中 該組的至少一個劑型包含至少一個含該藥物物質的 該膠囊隔間，並且該組的至少另一個劑型包含至少 一個該固體基質；且 其中至少一個該劑型之含藥物物質的膠囊隔間，是與 至少另一個該劑型之該固體基質為可互相交換的；並 且 其中至少在對病患施用之前，各劑型的次單位被結合 在一起，以提供一種經組合的劑型；且其中該固體基質 89 -

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六、申請專利範圍 包含存在份量為約20至90重量/重量％之丙' f 基丙烯酸甲醋及曱基丙稀酸之共聚物(65:25:1〇) ’及存在 份量為約2.5至約30重量/重量％之溶解改質輔劑。 87. —種製造醫藥劑型之方法，其包含下列步驟： 5 a)將丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸甲酯及曱基丙烯酸之 共聚物（65:25:10)與輔劑組成物’該輔劑組成物 係包含潤滑劑，其選自硬脂基醇、單硬脂酸甘 油酯（GMS)、滑石、硬脂酸鎂、二氧化矽、無 結晶性矽酸、或煙霧狀氧化矽；及其組合或 10 混合物，存在份量為約〇至約3〇重量/重量 % ;溶解改質輔劑，其為玎膨脹固體或選自木 糖醇、甘露糖醇、乳糖、預膠化澱粉、氯化 鈉、殺粉二醇納、交聯叛曱纖維素納 (Croscarmellose Sodium)、父聯 t 乙稀基四氣 I5 n比洛嗣（crospovidone)、共聚乙細基四氮口比 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0各酮（copovidone)、聚乙稀基四虱°比0各 酮；及其組合或混合物，存在份量是從約2.5 至約70重量/重量％ ;和可選擇之存在份量是 從0至10重量/重量％的界面活性劑；存在份 20 量是從0至10重量/重量％之可塑劑；及/或存 在份量是從約0至約1〇重量/重量％之加工 劑；同時且在實質上相同位置上導入延長的熱融 熔擠壓器中； b) 將該共聚物與該輔劑組成物於熱融熔擠壓器中混 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1322015 W 經濟部智慧財產局員4消費合作社印制衣 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合，以於其中形成均質組成物，並將呈股形式的 該均質組成物由熱融熔擠壓器令通過一鑄模在遠 離其中聚合物及該輔劑組合物導入的該相同位置 處排出； 5 c) 將該股切割為丸狀物； d) 將該丸狀物導入射出成型器，且藉由射出成型由 該丸狀物形成薄壁的膠囊隔間。 88. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該可膨脹 固體係選自乙基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維素 10 酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二 甲酸羥丙基甲基纖維素酯、及其他羥烷基纖維素 衍生物；及其組合或混合物。 89. 根據申請專利範圍第87或88項之方法，其中該 界面活性劑係選自環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共 15 聚物、卵磷脂、硫基丁二酸二辛基鈉、十二烷基 硫酸鈉、玻餐阿西爾（Polyoxyl) 40經氫化篦麻 油、聚氧基乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、山梨糖 醇酐脂肪酸酯類、聚乙二醇、維他命 E-TPGS®(丁二酸d-α-生育酚基聚乙二醇1000酯）、 20 蔗糖脂肪酸酯類、及其組合或混合物。 90. 根據申請專利範圍第87或88項之方法，其中該潤滑 劑為硬脂基醇。 91. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該熱融熔擠壓 器維持在不超過大約135°C的溫度。 -91 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1322015 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 92. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該熱融熔擠壓 器維持在不低於該共聚物與該輔劑組成物之熔點的溫 度。 93. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該熱融溶擠壓 器中的溫度係沿著該熱融熔擠壓器的長度由其中該共 聚物及輔劑組成物導入的該相同位置至該鑄模而逐漸 増加，最高溫度不超過大約135。(：。 94·根據中請專利範圍第87項之方法，其中該熱融溶撥壓 益係包含具有第一及第二相反末端的長筒、及在該筒 内的雙螺桿1於沿著該筒㈣的長度推進共聚物及 輔劑組成物，其中該共聚物及該辅劑組成物導入之該 貫質上相同的位置係於該筒的第—末端之相鄰位置， 且該鑄模係於該筒的第二末端之相鄰位置 A 3申請專利範圍第87項之方法，其中該薄·· =之射出成㈣使料有—筒及―噴嘴之射出成型 2行，同時維持射出成型器之筒於約12Qf 軏圍的溫度。 96·=申請專利範圍第87項之方法，其中該薄壁的膠囊 =之射出成型係使用具有1及1嘴之射出成型 益進行’同時維持射出成型 咖C範圍的溫度。^之”於約峨 97·根據申請專利範圍第87項之方法 隔間之射出成型係使用具有—筒二+ = ’ 土、/ 薄 门及―貰嘴之射出成型 進行’同時維持射出成型器之嘴嘴於約赋至 至 -92 - 本紙張尺，規格(21_公楚7 1322015 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 170°C範圍的溫度。 98. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該薄壁的膠囊 隔間之射出成型係使用具有一筒及一喷嘴之射出成型 器進行，同時維持射出成型器之筒於約120°C至140°C 範圍的溫度，且維持射出成型器之喷嘴於約140°C至 190°C範圍的溫度。 鲁 99. 根據申請專利範圍第87項之方法，其中該醫藥劑型係 使用該膠囊隔間做為該劑型的成分而組合。 10 100. 根據申請專利範圍第99項之方法，其中經組合的劑 型之該膠囊隔間係經由其中該隔間的相鄰部分接觸之 至少一個熔接點彼此連接。 訂 101. 根據申請專利範圍第100項之方法，其中該熔接點係 由熱溶接、超聲波溶接、電感溶接、或黏性炼接而產 生。 線 钃丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）