CZ20032531A3 - Derivát triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutická kompozice obsahující tento derivát jako účinnou složku - Google Patents

Derivát triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutická kompozice obsahující tento derivát jako účinnou složku Download PDF

Info

Publication number
CZ20032531A3
CZ20032531A3 CZ20032531A CZ20032531A CZ20032531A3 CZ 20032531 A3 CZ20032531 A3 CZ 20032531A3 CZ 20032531 A CZ20032531 A CZ 20032531A CZ 20032531 A CZ20032531 A CZ 20032531A CZ 20032531 A3 CZ20032531 A3 CZ 20032531A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triazaspiro
undecane
dioxo
butyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20032531A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiromu Habashita
Shin-Ichi Hamano
Shiro Shibayama
Yoshikazu Takaoka
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20032531A3 publication Critical patent/CZ20032531A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Deriváty triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutická kompozice obsahující tyto deriváty jako účinnou složku
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutických kompozice obsahujících tyto deriváty jako účinné složky.
Konkrétněji se vynález týká derivátů triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I
(kde mají všechny symboly níže definované významy), jejich kvartérních amoniových solí, N-oxidů, netoxických solí, jejich způsobů přípravy a farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty jako účinné složky.
Dosavadní stav techniky
Chemokin je znám jako základní protein mající chemotaktickou a aktivační schopnost, pokud jde o endogenní leukocyty, a silnou schopnost vázat heparin. V současnosti se má za to, že chemokin nejen, že řídí infiltraci specifického leukocytu a současně zánětlivé a imunitní odezvy, ale rovněž vývoj a navádění lymfocytu do cílového
01-2028-03-Ma místa (homing) za fyziologických podmínek a prekurzorových buněk hemocytu a somatických buněk.
migraci
9999
Diferenciace, proliferace a buněčná smrt hemocytů je řízena různými typy cytokinů. V živém těle se záněty vyskytují topicky a diferenciace, zrání apod. Iymfocytů probíhají v určitých specifických místech. Tj. různé nezbytné buňky migrují do specifických míst a akumulují se zde, aby způsobily řadu zánětů a imunitních odpovědí. Migrace buněk je tedy rovněž nevyčerpatelným jevem kromě diferenciace, proliferace a buněčné smrti.
Migrace hemocytů v živém těle začíná nejprve ve vývojovém stupni přesunem krvetvorby zahájené v AGM oblasti k trvalé krvetvorbě v kostní dřeni přes fetální játra. Dále prekurzorové buňky T buněk a dendritické buňky thymu migrují z fetálních jater do kostní dřeně a následně do žlázy thymu a cytodiferencíují se v prostředí thymu. T Buňka po klonové selekci migruje do sekundárních lymfoidních tkání a v periferií proběhne imunitní odpověď. Langerhansova buňka pokožky aktivovaná a diferenciovaná záchytem antigenu migruje do oblasti T lymfatické uzliny a aktivuje zde naivní dendritickou buňku. Paměťová T buňka provede opět svůj návrat do původní polohy v lymfatické uzlině přes lymfatické a krevní cévy. B Buňka, T buňka v intestinálním epitelu, γδ T buňka, NKT buňka a dendritická buňka migrují rovněž z kostní dřeně bez toho, že by procházely přes žlázu thymu, a diferencují se tak, že vytváří imunitní odpověď.
buňky topické T buňku j ako
Chemokin je hluboce spojen s migrací těchto různých buněk. Například ΜΙΡ3β, SLC a jeho receptor CCR7 sehrávají důležitou úlohu při migraci a navádějí naivní T buňku, paměťovou T buňku a zralou dendritickou buňku, která
01-2028-03-Ma • · · · · · ···· ·· ·· ··· ··· ·· ·· zachytila antigen v topické lymfoidní tkáni, do cílové polohy, aby se dendritická buňka účinně střetla s T buňkou.
T Buňka a dendritická buňka, které jsou nezbytné pro řízení antigenově specifických imunitních odpovědí, jsou stěží pozorovatelné v sekundární lymfatické uzlině PLT myši vykazující nedostatečnou expresi SLC (J. Exp. Med., 189(3), Str. 451 (1999)) .
MDC, TARC a jeho receptor CCR4 hrají důležitou úlohu při migraci Th2 buňky do topických míst při imunitní a zánětlivé odpovědi, se kterými je Th2 buňka spojována. U krysího modelu fluminantní hepatitidy (P. acnes + LPS) protilátka proti TARC potlačila zvýšení hladiny ALT v krvi a zvýšila exprimující se množství TNFa a FasL v játrech a rovněž snížila úmrtnost krys (J. Clin. Invest., 102, str. 1933 (1998)). Rovněž protilátka proti MDC snížila počet eozinofilů nashromážděných v plicním intersticiu a potlačila přecitlivělost dýchacích cest u myšího modelu OVA-vyvolané přecitlivělosti dýchacích cest (J. Immunology, 163, str. 403 (1999)).
MCP-1 a jeho receptor CCR2 jsou spojovány s infiltrací makrofágu do míst zánětu. Protilátka proti MCP-1 vykazovala určitý vliv na potlačení infiltrace monocytu a makrofágu do glomerulu u krysího modelu protilátky proti Thyl.1 glomerulární nefritidy (Kidney Int., 51, str. 770 (1997)).
Receptory chemokinu jsou tedy výraznou měrou spojovány s řízením zánětlivé a imunitní odpovědi pomocí mechanismu, kdy se receptory chemokinu exprimují v určitých specifických periodách v různě specifických buňkách a buňky efektoru se akumulují v oblasti, kde se produkuje chemokin.
01-2028-03-Ma • ttt
Syndrom získané imunitní nedostatečnosti (označovaný jako AIDS), který je vyvolán virem lidské imunitní nedostatečnosti (dále označovaným jako „HIV), je jedním z onemocnění, jejichž terapeutické metody jsou v posledních letech skutečně nejžádanější. Po ukončení infikace HIV v CD4-pozitivní buňce, která je základní cílovou buňkou, opakuje HIV svou proliferaci v těle pacienta a dříve nebo zcela ničí T buňku, která plní imunologickou Během tohoto procesu se imunologická funkce postupně omezuje na to, že způsobuje horečku, průjem, zvětšení lymfatických uzlin a různé stavy imunodeficience, jsou schopné způsobit komplikace, jakou je pneumonie způsobená mikroorganismem carinii a různé podobné oportunistické infekce. Takové stavy jsou počátkem AIDS a je známo, že vyvolávají a zhoršují Kaposiho sarkom a podobné maligní nádory.
pozděj i funkci.
které parazitární pneumocystis
Jako nedávné preventivní a terapeutické metody AIDS byly provedeny pokusy, např. (1) inhibovat růst HIV podáním inhibitoru reverzní transkriptázy nebo inhibitoru proteázy a (2) předcházet nebo zmírnit oportunistické infekce podáním léčiva majícího imunopotenciální aktivitu.
Zejména pomocné T buňky, které zastávají centrální funkci imunitního systému, jsou infikovány HIV. Od roku 1985 je známo, že HIV používá membránový protein CD4, který se exprimuje na membráně T buňky při infikaci (Cell, 52, str. 631 (1985) ) . Molekula CD4 je tvořena 433 aminokyselinovými zbytky a k její expresi může docházet uvnitř makrofágů v některých B buňkách, ve vaskulárních endotelových buňkách, v Langerhansových buňkách v tkáni pokožky, v dendritických buňkách v lymfoidních tkáních, v gliových buňkách centrální nervové soustavy apod., kromě
01-2028-03-Ma zralých pomocných T buněk. Nicméně od okamžiku, kdy se zjistilo, že infikace HIV není ukončována pouze CD4 molekulou, bylo naznačeno, že pravděpodobně existuje přítomnost faktorů jiných než CD4 molekula, které se podílejí na infikaci buněk HIV.
V roce 1996 byl protein buněčné membrány označený jako Fusin identifikován jako faktor jiný než CD4 molekula, který se podílí na HIV infekci (Science, 272, str. 872 (1996)). Potvrdilo se, že molekula tohoto Fusinu je receptorem (konkrétně CXCR4) faktoru-1 odvozeného ze stromatu (dále označovaný jako „SDF-1). Kromě toho se rovněž in vitro potvrdilo, že SDF-1 specificky inhibuje infikaci HIV (X4) tropickým vůči T buňce (Nátuře, 382, str. 829 (1996), Nátuře, 382, str. 833 (1996)). To znamená, že se uvažuje, že HIV infekce byla inhibována navázáním SDF-1 na CXCR4 před možným navázáním HIV na CXCR4, čímž se HIV připravil o výchozí bod pro infikaci buněk.
Současně se rovněž zjistilo, že další receptor chemokinu CCR5, který je receptorem RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, je rovněž využíván při infikaci HIV (R5) tropickým vůči makrofágu (Science, 272, str. 1955 (1996)) .
Z výše uvedeného vyplývá, že látky, které mohou soutěžit s CXCR4 a CCR5 v případě HIV nebo se mohou vázat na HIV virus, a tedy znemožnit viru navázat se na CXCR4 a CCR5, by se mohly stát inhibitory HIV infekce. Rovněž existuje případ, kdy byla nízkomolekulární sloučenina, která byla nejprve objevena jako inhibitor HIV infekce, ve skutečnosti antagonistou CXCR4 (Nátuře Medicine, 4, str. 72 (1998)) .
01-2028-03-Ma
Na základě výše uvedeného se uvažuje, že chemokin/receptory chemokinu jsou úzce spojeny se zánětem, imunitním onemocněním nebo HIV infekcí. Například se uvažuje, že jsou spojeny s inhibicí různých zánětlivých astmatem, atopickou dermatitidou, kopřivkou, onemocněními (alergickou bronchopulmonární alergickou eozinofilní gastroenteritidou onemocněni, alergickými aspergilózou, apod.), glomerulární nefritidou, nefropatií, hepatitidou, artritidou, chronickou revmatickou artritidou, psoriázou, rinitidou, konjunktivítidou a ischemicko-reperfúzním s léčbou roztroušené sklerózy, ultracerativní syndromu akutní respirační tísně, šoku bakteriální infekcí, diabetů mellitus a onemocnění a odhojení transplantátu, imunosuprese, s prevencí metastáz a syndromu získané imunitní nedostatečností.
Kromě toho popisná část WO 97/11940 uvádí, že sloučeniny obecného vzorce Z poraněním, kolitidy, doprovázeného autoimunitního
(Z) (kde se atomy AlZ a nezávisle zvolí z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry (za předpokladu, že alespoň jeden atom z AlZ znamená atom uhlíku a alespoň jeden atom Bjz znamená atom uhlíku) ;
kruhy spirobicyklu tvořené AlZ, respektive BlZ, mohou být případně částečně nenasycené, pZ a qZ znamenají nezávisle čísla od 2 do 6,
01-2028-03-Ma je stejné nebo různé a znamená neinterferující mZ znamená číslo od 0 do pZ,
10Z substituent nezávisle zvolený z atomu vodíku, alkylové skupiny, halogenem alkenylové skupiny, skupiny, =0 a =S atd., nZ znamená číslo od 0 do qZ, substituované alkylové skupiny, alkynylové skupiny, cykloalkylové oz je stejné nebo různé a znamená neinterferující atomu vodíku, alkylové substituované alkylové skupiny, alkynylové skupiny, cykloalkylové substituent nezávisle zvolený z skupiny, halogenem alkenylové skupiny, skupiny, =0 a =S atd., vazebná skupina - (Lz)- znamená jednoduchou vazbu nebo dvouvazný substituovaný nebo nesubstituovaný řetězec tvořený 1 až 10 atomy zvolenými z množiny sestávající z atomu uhlíku, atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku,
Qz znamená bazickou skupinu obsahující jeden nebo více bazických radikálů a
R·
3Z znamená kyselinovou skupinu obsahující jeden nebo více kyselinových radikálů) jsou použitelné pro inhibici agregace krevních destiček.
V popisné části WO 98/25605 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce Y
(Y) (kde, mY nebo 1Y znamenají každý nezávisle 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, R1Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
01-2028-03-Ma alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku atd., WY znamená jednoduchou vazbu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou oxoskupinou atd., QY znamená -NR2-, -0-, -S-, -S(O)- nebo -SO2-, XY znamená jednoduchou vazbu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou oxoskupinou atd., Yy-Zy kruh znamená fenylový kruh, naftylový kruh nebo heteroarylový kruh za předpokladu, že definice každého symbolu je částečným relevantním výňatkem skutečné definice), které jsou použitelné jako modulátory receptorů chemokinu.
Podstata vynálezu
Cílem výzkumů bylo nalézt sloučeniny regulující chemokin/receptory chemokinu a zjistilo se, že těmto účelům vyhovují deriváty triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I.
Vynález se týká
i) derivátu triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I
[kde R1 znamená skupinu obecného vzorce 1 nebo 2:
·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
(kde G znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo -C0-,
A kruh znamená (1) pětičlenný až desetičlenný monokarbocyklický nebo bikarbocyklický kruh nebo (2) pětičlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku)
R6 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) atom halogenu, (3) nitrilovou skupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) -OR8, (6) -SR9, (7) -NR10R1:1-, (8) -COOR12, (9) -CONR13R14, (10) -SO2NR15R16, (11) -NR17SO2R18, (12) -S(O)R19, (13) -SO2R2°, (14) -N(SO2R21)2, (15) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z (a) -OR8, (b) -NR10R1:1 a (c) Cyc 1 nebo
01-2028-03-Ma ,28 •· 9 99 9
9 9 • 99 • 9 9 • · 9 9
99
9999 • 9 9
9 9 • 9 9 • 9 9 9
99 (16) -NR27COR: kde R8 až R znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 1, (4) -OR22 a (5) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1 nebo
R13 a R14 nebo R15 a R16 znamena j i každý nezávisle společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku (kde může být pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou),
R22 až R25 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou
R‘ ,24 navázány, tvoří pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku (kde může být pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou), až R znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 1 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1,
R28 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) Cyc 1 nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a)
-OR' (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1,
01-2028-03-Ma J J. J · J ; ·; ;
·· ·· 9·· 999 99 99
Cyc 1 znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku (kde může být karbocyklický kruh nebo heterokruh případně substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo -COOR29 (kde R29 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 1 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1)),
E znamená vazbu, -0-, -S-, -CO- nebo -CHOH-,
B kruh znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku,
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, n znamená číslo od 0 nebo 1 do 4 a m znamená číslo od 0 nebo 1 do 4),
R2 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) -OR30, (b) -NR31R32 a (c) Cyc 3 (kde R30 až R32 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 3 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc 3, Cyc 3 znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku (kde může být monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný heterokruh případně substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku)), «444
4444
01-2028-03-Ma
R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 až 2 substituenty zvolenými z (a) Cyc 2 a (b) hydroxyskupiny (kde Cyc 2 znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku) nebo R3 a R4 společně tvoří
H =K
R26 (kde R26 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Cyc 2) a R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku], jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli, ii) sloučeniny obecného vzorce I podle výše uvedeného odstavce i), kde R3 a R4 znamenají atom vodíku, iii) sloučeniny obecného vzorce I podle výše uvedeného odstavce i) , kde R3 znamená atom vodíku a R4 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 až 2 substituenty případně zvolenými z (a) Cyc 2 a (b) hydroxyskupiny, iv) sloučeniny obecného vzorce I podle výše uvedeného odstavce i) , kde R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) Cyc 2 a (b) hydroxyskupiny,
v) sloučeniny obecného vzorce I popsané ve výše uvedeném odstavci i), kdy R3 a R4 společně tvoří
01-2028-03-Ma
4444 » «4 « ·· 44
Η
(kde R26 má stejné významy, jak jsou definovány ve výše uvedeném odstavci i)), vi) sloučeniny (1) (3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) - 9-benzyl-1,4,9-tríazaspíro[5.5]undekan, (2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (3) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan, (4) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl )-9-(4 -(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (5) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (6) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (7) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, ·· ·♦··
01-2028-03-Ma • · · * · · · ·· ·· « » · ♦ · · • · · • · · · ·* ·· (8) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4 -(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (9) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (10) (32?) -1-butyl-2,5-díoxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (11) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (12) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan, (13) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (14) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (15) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (16) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro [5.5]undekan,
01-2028 - 03-Ma • 4 44444·
44 4· · • · 4 4 4 • · · • 4 4· • 4 4 4 4 4
444 444 44 44 (17) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (18) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (19) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylthio)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (20) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (21) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (22) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2- (Ν, N- dimethyl amino) ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (23) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (24) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (25) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methyl propyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, ·· ··«·
ΦΦΦ
01-2028-03-Ma • · φ · • φ φ • φ φ φ φ φ φ φ ·· Φ· φ
ΦΦ (26) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (27) (3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (28) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(W-methyl-N- (2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (29) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (30) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (31) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (32) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (33) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, ·· ···· ·· »···
01-2028-03-Ma • · • · · · • · · • · · · • · · · ·· · · · • · · • · · • ♦ · · • · · · ·· ·· (34) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(Ν, N-dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (35) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (36) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (37) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (38) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (39) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(W, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (40) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (41) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan, (42) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, ·· ····
01-2028-03-Ma
(43) (3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (44) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (4- (4- (2- (Ν, .N-dímethyl amino) ethylaminokarbonyl) fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (45) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (46) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (47) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (48) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (49) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (50) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (51) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, ·· ····
01-2028-03-Ma ; j.
• · · · (52) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (53) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (54) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (55) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (56) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (57) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-fenylethyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (58) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (59) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (60) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma • · · • · · · ·· ·· (61) (3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (62) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (63) (3 5)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (64) (3 5)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl- 1- (4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (65) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (66) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (67) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (68) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (69) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma (70) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (71) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (72) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (73) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (74) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (75) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (76) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4 -(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (77) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (78) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma (79) (3Sj-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulf inyl fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (80) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-propylpyrazol- 4 -ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (81) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-ethylpyrazol- 4 -ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (82) (3Sj-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (83) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (84) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (85) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (86) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan, (87) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
(88) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (89) (3fí)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (90) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (91) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin- 1-ylkarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (92) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin- 4 -ylkarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (93) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4 -(N- methyl-27- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) aminokarbonyl) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (94) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexyl aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (95) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl.) -9- (4- (N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (96) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028 - 03-Ma ·♦ ·· > · · I ·* ·· (97) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpřopyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (98) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1- (1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (99) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1- (4-(3-(N, N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (10 0) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (4-(N, N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (101) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1- (4- (N-methyl-N- (2- (Ν’ , Ν'-dimethylamino) ethyl) aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (102) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-((N, N-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (103) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (104) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (105) (3Sj - l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9 - (4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
0000
0 0
01-2028-03-Ma • 0 0 00 · • 00 0 • · 0 0 · • 0 0 0 0
0· ·0 000 0 (106) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3 - (3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)-2E-propenyl)-1,4,9-triazaspiro(5.5]undekan, (107) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (108) (3Sj-1-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3 - (3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-yl)propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (109) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3~cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (110) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (111) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (3,5-d.imethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (112) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (113) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (114) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
4 4 • · 4444
01-2028-03-Ma • 4 · • 44 ·· 4
4 4 4
44 (115) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (116) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (117) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl- 1- (4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (118) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (119) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (12 0) (3£>) - l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9 - (4- (4- (2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (121) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (122) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (123) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma ·* ··«· • « ·· ··
0 0 0 0· 00 (124) (3 9)-1-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (125) (39)-1-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl -1-propylpyrazol -4 -ylme thyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (126) (39)-1-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl -1-ethylpyrazol- 4 -ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (127) (39)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (128) (39)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (129) (39)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4- (N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (130) (39)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (131) (39)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(N, jN-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (132) (39)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, ····
01-2028-03-Ma (133) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3, 5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (134) (3 5)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (135) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan, (136) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro [5.5]undekan, (13 7) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4- (4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (138) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (139) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (140) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl -1-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan, (141) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N, N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma • · • · · · ·· · · · (142) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1- (4- (N-methyl-£7- (2- (Ν’ ,N' -dimethylamino) ethyl) aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (143) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidín-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (144) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (145) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((N,W-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9triazaspiro[5.5]undekan, (146) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (147) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9 -(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (148) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl -1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (149) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (150) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, « · 99 9 9 ·· ····
01-2028-03-Ma
9 99 9
9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
99 999 ·
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 .
(151) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (152) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (153) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (154) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (155) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl )- 9-(4 -(4 -chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (156) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (157) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (158) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (159) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, ·· 9999
9999
01-2028-03-Ma • 999 • 9 · •9 9
9 9 9
99 •9 9 •99 ·· 9 • 9 9 9 • 9 99 (160) (31?) -1-butyl -2,5-dioxo-3- ( (11?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (161) (31?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (162) (31?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1-hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (163) (31?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (164) (31?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (165) (31?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (166) (31?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (167) (31?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (168) (31?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (11?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
(169) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan, (170) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9 -triazaspiro[5.5]undekan, (171) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-bismethylsulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (172) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (173) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N,N-dimethylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (174) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (175) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (176) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-aminokarbonylfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
(177) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (4-aminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (178) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (17 9) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (18 0) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (4-hydroxy fenyl oxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (181) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (182) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (183) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (184) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma (185) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (186) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (187) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (188) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (189) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (190) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (191) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (192) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (193) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl) fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
(194) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (195) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2- (27, 27-dimethyl amino) ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (196) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (197) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (198) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (199) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N,27-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (200) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (2 01) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma •4 4444
(202) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (203) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (204) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N, N- dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (205) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (206) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (207) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (208) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (209) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (210) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
Φ φ φφφφ φ φ « • · φ (211) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (212) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (213) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4 -ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (214) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (215) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (216) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (217) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (218) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (219) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
(220) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (221) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (222) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (223) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (224) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (225) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (226) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (227) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (228) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4 -(N, W-di01-2028-03-Ma
methylaminokarbonyl)fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (229) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (230) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (231) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklopentylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (232) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (233) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (234) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan, (235) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (236) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
(237) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (4- (4-methoxyf enylmethyl aminokarbonyl) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (238) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl )-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (23 9) (32?) - l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (240) (32?) - l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (241) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy-1 -cykl o hexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N, 27-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (242) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (243) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (244) (32?) -l-propyl-2,5-dioxo-3- (1-cyklohexylmethyliden) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (245) (38)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, • · · · • · ·
01-2028-03-Ma • · · · (246) (3 5)-1-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (247) (35)-1-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (248) (35)-1-propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspi ro[5.5]undekan, (249) (35)-l-propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (250) l-butyl-2,5-dioxo-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (251) 1-butyl-2,5-dioxo-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (252) (3R)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (253) (35)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (254) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (255) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma • · 9 9 9 9 • · 9 • · 9
9 · ·
9 9
• 999 9 9
9
9 9 • 9 (2 56) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2- (4-methoxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (257) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-ethoxykarbonylfenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (258) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (259) (3R) - l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (2-methylpropanoylamino) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (260) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-methoxyacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (261) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-fenylacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (262) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-(4-fluorfenyl)acetylamino)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (263) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (264) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethyloxykarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (265) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(2-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)pyridin-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
0« 0 000
0 0 ·
0 0 0 0
0 0 0 0
00 000 0
01-2028-03-Ma •0 0000 ·· 0000 (266) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IS)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (267) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (268) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylf enyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (269) (3S)-1-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (270) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (271) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-1-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (272) (3£>)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-3-ylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (273) (3R)-1-(4-methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (274) (3R)-1-fenylmethyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
01-2028-03-Ma
4444 • 4 4 • 4 4
4444
4 4
4 4 • 4 4 4
44
444 444 • 4 4 4
44 (275) (322) -1- (2-methoxyethyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (276) (322)-1- (pyridin-2-ylmethyl) -2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (277) (322)-1- (pyridin-3-ylmethyl) -2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (278) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (4-karboxyfenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (279) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 9-oxid, (280) l-butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (281) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9- (4- (4- (27- hydroxykarbamoyl) fenyl oxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (282) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylkarbonyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan nebo (283) (322) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (122) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, • · · ···· · · · • · · · · · · · • · · · ♦ · · · · · • · « · · · 9 9 9 9
99 999 999 99 99
01-2028-03-Ma • · ··· · jeho kvarterní amoniové soli, jeho N- oxidu nebo jeho netoxické soli, vii) farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku derivát triazaspiro [5.5]undekanu obecného vzorce I popsaný ve výše uvedeném odstavci i), jeho kvarterní amoniovou sůl, jeho jV-oxid nebo jeho netoxickou sůl, viii) regulátoru chemokinu/receptoru chemokinu obsahujícího jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I popsaný ve výše uvedeném odstavci i) jeho kvarterní amoniovou sůl, jeho TY-oxid nebo jeho netoxickou sůl a ix) činidla pro prevenci a/nebo léčbu astmatu, atopické bronchopulmonární gastroenteritidy, dermatitidy, aspergilózy, kopřivky, alergické alergické eozinofilní nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, revmatické artritidy, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemické reperfúzní poruchy, roztroušené sklerózy, ultracerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, cytotoxického šoku, diabetů, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinných metastáz nebo syndromu nabyté imunitní nedostatečnosti, které obsahuje jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I popsaný ve výše uvedeném odstavci i) , jeho kvarterní amoniovou sůl, jeho JY-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
V rámci vynálezu výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo isomerní skupiny odpovídající těmto skupinám.
01-2028-03-Ma *···»· · · ·· ···♦ • * · ···· · · · • · · ♦ · ··· • · ·· · · · « · · ···· · · · · · · ·· ·· ··· «»« ·· ··
Výraz „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo isomerní skupiny odpovídající těmto skupinám.
Výraz „atom halogenu znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
Výraz „alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu nebo isomerní skupiny odpovídající těmto skupinám.
Výraz „alkenylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku znamená vinylenovou skupinu, propenylenovou skupinu, butenylenovou skupinu nebo isomerní skupiny odpovídající těmto skupinám.
Výraz „alkynylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku znamená ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu nebo isomerní skupiny odpovídající těmto skupinám.
Výraz „pětičlenný až desetičlenný monokarbocyklický nebo bikarbocyklický kruh znamená cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklooktanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cykloheptenový kruh, cyklooktenovy kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový kruh, cykloheptadienový kruh, cyklooktadienový kruh, benzenový kruh, indenový kruh, naftalenový kruh, indanový kruh, tetrahydronaftalenový kruh, bicyklo[3.3.0]oktanový kruh, bicyklo[4.3.0]nonanový kruh nebo bicyklo[4.4.0]dekanový kruh atd.
Výraz „pětičlenný až desetičlenný mono- nebo bi(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1
01-2028-03-Ma ···<
·· ·· ·« až 2 atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku znamená pětičlenný až desetičlenný mono- nebo bi(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku a jeho částečně nebo zcela nasycenou variantu. Například výše uvedený pětičlenný až desetičlenný mono- nebo bi(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku a jeho částečně nebo zcela nasycená varianta zahrnují pyrrolový kruh, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, furazanový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, isobenzofuranový kruh, indazolový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, cinnolinový kruh, benzoxazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzofurazanový kruh, benzotriazolový kruh,· pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, dihydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetrahydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, dihydroazepinový kruh, tetrahydroazepinový kruh, perhydroazepinový kruh, dihydrodiazepinový kruh, tetrahydrodiazepinový kruh, perhydrodiazepinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydrooxazolový kruh, tetrahydrooxazolový kruh,
01-2028-03-Ma ·· ···· • · · • · · dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadíazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový kruh, tetrahydrooxazepinový kruh, tetrahydrooxadiazepinový kruh, perhydrooxazepinový kruh, perhydrooxadiazepinový kruh, morfolinový kruh, indolinový kruh, isoindolinový kruh, dihydrobenzofuranový kruh, perhydrobenzofuranový kruh, dihydroisobenzofuranový kruh, perhydroisobenzofuranový kruh, dihydroindazolový kruh, perhydroindazolový kruh, dihydrochinolinový kruh, tetrahydrochinolinový kruh, perhydrochinolinový kruh, dihydroisochinolinový kruh, tetrahydroisochinolinový kruh, perhydroisochinolinový kruh, dihydroftalazinový kruh, tetrahydroftalazinový kruh, perhydroftalazinový kruh, dihydronaftyridinový kruh, tetrahydronaftyridinový kruh, perhydronaftyridinový kruh, dihydrochinoxalinový kruh, tetrahydrochinoxalinový kruh, perhydrochinoxalinový kruh, dihydrochinazolinový kruh, tetrahydrochinazolinový kruh, perhydrochinazolinový kruh, dihydrocinnolinový kruh, tetrahydrocinnolinový kruh, perhydrocinnolinový kruh, dihydrobenzoxazolový kruh, perhydrobenzoxazolový kruh, dihydrobenzimidazolový kruh, perhydrobenzimidazolový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, benzodioxalanový kruh nebo benzodioxanový kruh atd.
Výraz „pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku, na který jsou jednotlivé substituenty společně s atomem dusíku navázány znamená pětičlenný až šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku a jeho částečně nebo zcela nasycenou variantu. Například výše uvedený pětičlenný až šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku a jeho částečně nebo
01-2028-03-Ma ·· ···· ·· ···♦ • · · • · · · • · · • 9 9 9
99 zcela nasycená varianta zahrnují pyrrolový kruh, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, pyrazolínový kruh, pyrazolidinový kruh, dihydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetrahydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, tetrahydrooxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový kruh nebo morfolinový kruh atd.
Výraz „pětičlenný až šestičlenný monokarbocyklický kruh znamená konkrétně cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadíenový kruh nebo benzenový kruh atd.
Výraz „pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 'atomy dusíku a/nebo atom kyslíku znamená pětičlenný až šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku a jeho částečně nebo zcela nasycenou variantu. Například výše uvedený pětičlenný až šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku a jeho částečně nebo zcela nasycená varianta zahrnují pyrrolový kruh, imidazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, furazanový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadíazinový kruh, pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh,
01-2028-03-Ma
·· ···· • • 9 ·· • • ·· • ·· ···· • •
• • • • • • • •
• • • · • • • • • ·
·· • · ··· ··· ·» ··
imidazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, dihydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetrahydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydrooxazolový kruh, tetrahydrooxazolový kruh, dihydroisoxazolový kruh, isoxazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, oxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový morfolinový kruh atd.
tetrahydrotetrahydrokruh nebo
V rámci vynálezu je každá skupina reprezentovaná R1, R2, R3, R4 nebo R5 výhodná. Výhodné jsou zejména substituenty popsané v příkladech.
Není-li stanoveno jinak spadají do rozsahu vynálezu všechny isomery. Výraz „alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylenová skupina zahrnují například skupiny s přímým nebo větveným řetězcem. Do rozsahu vynálezu spadají navíc všechny isomery definované na základě dvojné vazby, kruhu, kondenzovaného kruhu (B-, Z-, cis-, trans-isomer), isomery dané asymetrickými atomy uhlíku (B-, S-, α-, β-isomer, enantiomer, diastereomer), opticky aktivní isomery (D-, L-, d-, i-isomer), polární sloučeniny generované chromatograf ickou separací (polárnější sloučenina, méně polární sloučenina), rovnovážné sloučeniny, jejich směsi zastupující isomery v různých poměrech a racemické směsi.
01-2028-03-Ma [Soli]
Netoxické soli podle vynálezu zahrnují všechny farmaceuticky přijatelné soli, například obecné soli a adiční soli kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající soli konvenčními způsoby. Výhodné jsou netoxické a ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli například zahrnují: soli alkalických kovů (draselné nebo sodné atd.), soli kovů alkalických zemin (vápenaté nebo hořečnaté atd.), amoniové soli a soli farmaceuticky přijatelných organických aminů (tetramethylamonium, triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenethylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)amin, lysin, arginin nebo N-methyl-D-glukamin atd.).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající adiční soli kyselin konvenčními způsoby. Výhodné jsou ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli zahrnují například: soli anorganických kyselin, např. hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan nebo dusičnan; soli organických kyselin, např. octan, trifluoracetát, laktát, tartrát, oxalát, fumarát, maleát, citrát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, isethionát, glukuronát nebo glukonát.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli lze převést na odpovídající hydráty konvenčními způsoby.
01-2028-03-Ma • ··
Všechny sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich netoxické soli jsou výhodné, konkrétně jsou výhodné sloučeniny popsané v příkladech nebo jejich netoxické soli.
Kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde je dusík sloučenin obecného vzorce I kvarternízován pomocí R°.
R° Znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou.
N-Oxidy sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde je atom dusíku sloučenin obecného vzorce I oxidován.
[Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu]
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze připravit následujícími postupy nebo postupy popsanými v příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde nejsou atomy dusíků kvarterními amoniovými solemi ani N-oxidy, tj. sloučeniny obecného vzorce 1-1
(1-1) (kde R1 1, R2'1, R3’1, R4 1 a R5 1 mají stejné významy jako R1, R2, R3, R4, respektive R5, a N1 znamená atom dusíku a kde kterýkoliv atom dusíku neznamená kvarterní amoniové soli nebo N-oxidy) lze připravit následujícími postupy.
01-2028-03-Ma • ·
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1-1, kde kterékoliv z R1'1, R2'1, R3'1, R4 1 a R5'1 neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1A
(kde R1'^, R2'1A, R3'1a, R4'1a a R5'1A mají stejné významy jako R1'1, R2 1, R3 1, R4'1, respektive R5’1, a kde žádný z nich neznamená skupinu obsahující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají významy jak byly definovány výše) lze připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
(kde T znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z monokarbocyklického kruhu s 5 až 6 atomy uhlíku a monokarbocyklického heterokruhu kruhu s 5 až S atomy uhlíku obsahujícího 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku).
9··
01-2028-03-Ma
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II je známá. Například ji lze realizovat ohřevem v organickém rozpouštědle (dichlorethan nebo toluen atd.) v přítomnosti nebo za absence terciálního aminu (triethylamin nebo diisopropylethylamin atd.) nebo kyseliny (kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová atd.) při 60 °C až 120 °C. Tato cyklizační reakce se ukončí současně se štěpením T skupiny.
Kromě toho lze sloučeniny, ve které skupinu.
cyklizaci provádět R3 nebo R4 znamená za použití hydroxylovou
Cyklizaci lze provádět pomocí sloučeniny, ve které je atom dusíku R1, R2, R3 nebo R4 oxidován' na N-oxid.
Pokud je to nezbytné, potom lze po cyklizaci konvenčními způsoby provést konverzi na požadované netoxické soli.
Sloučeniny obecného vzorce I-1A, kde G skupina v R1_1A znamená methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce I-1A-1
(1-1A-1) znamena (kde G1 skupina znamená methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu, R1 1^1
01-2028-03-Ma
(kde R6'1A má stejný význam jako R5 a kde žádný z nich neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu) a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit redukční aminací sloučeniny obecného vzorce III cho (III) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) nebo sloučeniny obecného vzorce IV 'CHO (IV) sloučeninou obecného vzorce V
(V)
Redukční aminace je známá. Může se například provádět v organickém rozpouštědle (dichlorethan, dichlormethan, dimethylformamid, kyselina octová nebo jejich směs atd.) v přítomnosti redukčního činidla (triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný atd.) při 0 °C až 40 °C.
01-2028-03-Ma
Kromě toho lze redukční aminaci provádět se sloučeninou, ve které je atom dusíku v R1 oxidován na W-oxid.
Kromě toho lze redukční aminaci provádět se sloučeninou, ve které R3 nebo R4 znamená hydroxylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce, I-1A, kde G skupina v R1’3^ znamená ethylenovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1A-2
(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce VI
(Vl) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) do reakce se sloučeninou obecného vzorce V.
Tato reakce je známá, nejprve lze například provést reakci PS-TsCl-HL pryskyřice (obchodní označení společnosti Argonaut Technologies, katalogové číslo 800366) v organickém rozpouštědle (např. chloroform nebo dichlormethan atd.) se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin atd.) při 0 °C až 40 °C a následně lze provést reakci pryskyřice v organickém rozpouštědle (např. chloroform nebo dichlormethan atd.) se
01-2028-03-Ma ··· ··· sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti terciálního aminu (triethylamin nebo diisopropylethylamin atd.) při 40 °C až 100 °C.
Tuto reakci lze provádět se sloučeninou, ve které je atom dusíku R1, R2, R3 nebo R4 oxidován na N-oxid.
Sloučeniny obecného vzorce I-1A, kde G skupina v R1_1A znamená jednoduchou vazbu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1A-3 r1a·3
(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce VII
R1^1—X (VII) (kde X znamená atom halogenu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) do reakce se sloučeninou obecného vzorce V.
Tato reakce je známá a lze ji provádět, například v organickém rozpouštědle (dimethylsulfoxid atd.) v přítomnosti zásady (uhličitan draselný nebo uhličitan sodný atd.) při 100 °C až 150 °C.
Kromě toho lze tuto reakci provádět se sloučeninou, ve které je atom dusíku R1, R2, R3 nebo R4 oxidován na N-oxid.
Sloučeniny obecného vzorce I-1A, kde G skupina v R1'1A znamená -CO-, tj. sloučeniny obecného vzorce I-1A-5
(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit amidací sloučeniny obecného vzorce XIII
V—oh (χ»')
O (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) sloučeninou obecného vzorce V.
Amidace je známá a zahrnuje například následující metody :
(1) přes acylhalogenid, (2) přes smísený anhydrid kyselin a (3) za použití kondenzačního činidla.
Tyto metody budou vysvětleny níže.
(1) Metodu přes acylhalogenid lze například provádět reakcí karboxylové kyseliny s acylhalogenidem (např. oxalylchloridem nebo thionylchloridem atd.) v organickém rozpouštědle (např. chloroform, methylenchlorid, diethylether nebo tetrahydrofuran) nebo za absence rozpouštědla při -20 °C až refluxní teplotě. A následně lze získaný derivát acylhalogenidu uvést do reakce s aminem v inertním organickém rozpouštědle (např. chloroform, methylenchlorid, diethylether nebo tetrahydrofuran) v přítomnosti terciálního aminu (např. pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin) při 0 °C až 40 °C. Jako
01-2028-03-Ma ·· ···· ·· ···« alternativu lze získaný derivát acylhalogenidu uvést do reakce s aminem v organickém rozpouštědle (např. dioxan nebo tetrahydrofuran) za použití alkalického vodného roztoku (např. hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný) při 0 °C až 40 °C.
mesylchlorid) chlorformiát (2) Metodu přes smísený anhydrid kyselin lze například provádět uvedením karboxylové kyseliny do reakce s acylhalogenidem (např. pivaloylchlorid, tosylchlorid nebo nebo s derivátem kyseliny (např. ethylnebo isobutylchlorformiát) v organickém rozpouštědle (např. chloroform, methylenchlorid, diethylether nebo tetrahydrofuran) nebo za absence rozpouštědla v přítomnosti terciálního aminu (např. pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin) při 0 °C až 40 °C. A následně lze získaný derivát smíšeného anhydridu kyseliny uvést do reakce s aminem v organickém rozpouštědle (např. chloroform, methylenchlorid, diethylether nebo tetrahydrofuran) při 0 °C až 40 °C.
(3) Metodu používající kondenzační činidlo lze například provádět uvedením karboxylové kyseliny do reakce s aminem v organickém rozpouštědle (např. chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid, diethylether nebo tetrahydrofuran) nebo za absence rozpouštědla v přítomnosti nebo za absence terciálního aminu (např. pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin) za použití kondenzačního činidla (např. 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) , l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid (EDC), 1,1'-karbodiimidazol (CDI), 2-chlor-l-methylpyridinjodid nebo cyklický anhydrid kyseliny 1-propanfosfonové) v přítomností nebo za absence 1-hydroxybenzotiazolu (HOBt) při 0 °C až 40 °C.
···*··········
01-2028-03-Ma í í \ . Ί Ί . í J \ • · · · · · ···· • 9 ·4 444 994 44 99
Aby bylo dosaženo výhodných výsledků, lze tuto reakci popsanou v (1), (2) a (3) provádět pod inertním plynem (např. argon nebo dusík) za vyloučení vody.
Kromě toho lze amidaci provádět se sloučeninou, ve které R3 nebo R4 znamená hydroxylovou skupinu.
Kromě toho lze amidaci provádět se sloučeninou, ve které je atom dusíku R1, R2, R3 nebo R4 oxidován na N-oxid.
Sloučeniny obecného vzorce 1-1, ve kterých alespoň jedna skupina z R1, R2, R3, R4 nebo R5 reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, tj .
vzorce I-1B sloučeniny obecného
(1-1B) (kde R1'13, R2'13, R3_1b, R4_1b a R5_1B mají R1'1, R2 1, R3'1, R4'1, respektive R5’1, skupina reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit odstraněním ochranných skupin zahrnujících karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a thiolovou skupinu chráněné ochrannými skupinami, tj. sloučenina obecného vzorce I-1A-4 stejné významy jako a kde alespoň jedna
0
01-2028-03-Ma
·«·· 0 0 · • · 0
000 000 (I-1A-4)
0000 0 0 0 • · 0 ·0 0
00 (kde R1'1*'4, R2'1A'4, R3 1a_4, R4~1a'4 a r5'1a 4 ma j £ stejné významy jako R1'1, R2'1, R3'1, R4'1, respektive R5-1, a kde alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše).
Ochranná skupina například methylovou terč.butylovou skupinu, skupinu.
karboxylové skupiny zahrnuje skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo allylovou
Ochranná skupina hydroxyskupiny zahrnuje například methoxymethýlovou skupinu, 2-tetrahydropyranylovou skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu, terc.butyldifenylsilylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
Ochranná skupina aminoskupiny zahrnuje například benzyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.
Ochranná skupina karboxylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo thiolové skupiny zahrnuje výše uvedenou
Ochranná skupina thiolové skupiny zahrnuje například benzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, acetoamidomethylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
01-2028-03-Ma
4 ·· 4444 • 4 4 4
44
44 ochrannou, skupinu a kromě jiných ochrannou skupinu, která je selektivně a snadno odtržitelná, například ochranná skupina popsaná v T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley-Interscience, New York, 1999.
Odtržení ochranné skupiny aminoskupiny lze provádět způsobem popsaným výše.
Odtržení ochranné skupiny karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo thiolové skupiny je známé. Lze jej například realizovat (1) alkalickou hydrolýzou, (2) odtržením ochranné skupiny v kyselinovém prostředí, (3) odtržením ochranné skupiny hydrogenolýzou nebo (4) odtržením ochranné skupiny obsahující silylovou skupinu nebo .
(5) odtržením ochranné skupiny za použití kovového komplexu atd.
Konkrétní popis těchto metod je následující:
(1) Odtržení ochranné skupiny alkalickou hydrolýzou (např. trifluoracetylové skupiny) lze provádět například v organickém rozpouštědle (methanol, tetrahydrofuran nebo dioxan atd.) hydroxidem alkalického kovu (hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný atd.), hydroxidem kovu alkalických zemin (hydroxid barnatý nebo hydroxid vápenatý atd.), uhličitanem (uhličitan sodný nebo uhličitan draselný atd.) nebo jejich vodným roztokem nebo jejich směsí pří 0 °C až 40 °C.
(2) Odtrženi ochranné skupiny v kyselinovém prostředí (např. terc.butoxykarbonylové skupiny) lze provádět, například v organickém rozpouštědle (dichlormethan, ·· ····
01-2028-03-Ma chloroform, dioxan, ethylacetát nebo anisol atd.), organické kyselině (kyselina octová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina methansulfonová atd.) nebo v anorganické kyselině (kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová atd.) nebo v jejich směsi (bromovodík/kyselina octová atd.) při 0 °C až 100 °C.
(3) Odtržení ochranné skupiny hydrogenolýzou (např. benzylové skupiny, benzyloxykarbonylově skupiny nebo allyloxykarbonylové skupiny) lze provádět například v rozpouštědle (ether (tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethyiether atd.), alkohol (methanol nebo ethanol atd.), benzen (benzen nebo toluen atd.), keton (aceton nebo methylethylketon atd.), nitril (acetonitril atd.), amid (dimethylformamid atd.), voda, ethylacetát, kyselina octová nebo jejich směs atd.) v přítomnosti katalyzátoru (palladium na uhlíku, palladiové saze, hydroxid palladnatý, oxid platiny nebo Raneyho nikl atd.), při atmosférickém tlaku nebo zvýšeném tlaku pod vodíkovou atmosférou nebo v přítomnosti amoniumformiátu při 0 °C až 200 °C.
(4) Odtržení ochranné skupiny obsahující silylovou skupinu lze provádět například v organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran nebo acetonitril atd.) za použití tetrabutylamoniumfluoridu při 0 °C až 40 °C.
(5) Odtržení ochranné skupiny za použití kovového komplexu lze provádět například v organickém rozpouštědle (dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran atd.) v přítomnosti zachycovače (tributylcínhydrid nebo dimedon atd.) a/nebo v přítomnosti organické kyseliny (kyselina octová atd.) za použití kovového komplexu (tetrakis01-2028-03-Ma » 9 99 9
9
9
9
9 9 > 99 (trifenylfosfin)palladiový(0) komplex atd.) při 0 °C až 40 °C.
Jak je odborníkům v daném oboru známo, cílové sloučeniny podle vynálezu lze snadno připravit zvolením těchto metod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden atom dusíku reprezentuje kvarterní amoniovou sůl, tj. sloučeniny obecného vzorce 1-2
(kde R1 2, R2 2, R3'2, R4'2 a R5'2 mají stejné významy jako R1, R2, R3, R4, respektive R5, kde alespoň jeden atom dusíku reprezentuje kvarterní amoniovou sůl a kde Q znamená atom halogenu) lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
R°—Q (XI) (kde R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou a Q znamená atom halogenu).
Tato reakce je známá a lze ji provádět například v organickém rozpouštědle (aceton, dimethylsulfoxid nebo methylethylketon atd.) při 0 °C až 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden atom dusíku reprezentuje N-oxid, tj . sloučeniny obecného vzorce 1-3
01-2028-03-Ma
(1-3) (kde R1'2, R2'2, R3’2, R4 2 a R5 2 mají stejné významy jako R1, R2, R3, R4, respektive R5, kde alespoň jeden atom dusíku reprezentuje N-oxid a kde Q znamená atom halogenu) lze připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce 1-1.
Oxidace je známá a lze ji provádět například ve vhodném organickém rozpouštědle (dichlormethan, chloroform, benzen, hexan nebo fcerc.butylalkohol atd.) v přítomnosti přebytku oxidačního činidla (peroxid vodíku, jodistan sodný, acylnitrit, perboritan sodný, peroxidovaná kyselina (například kyselina 3-chlorperbenzoová nebo kyselina peroctová atd.), OXON (obchodní označení OXONE je zkratkou pro peroxymonosulfát draselný), manganistan draselný nebo kyselina chromová atd.) při 20 °C až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit podle následujícího reakčního schématu 1.
Reakční schéma
• · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma
Ve výše uvedeném reakčním schématu 1 lze každou jednotlivou reakci provádět známými metodami. Kromě toho ve výše uvedeném reakčním schématu 1 jsou výchozí materiály sloučenin obecného vzorce IX, obecného vzorce X, obecného vzorce XI nebo obecného vzorce XII o sobě známé nebo je lze připravit o sobě známými metodami.
V rámci vynálezu lze produkty získané v každé jednotlivé reakci čistit konvenčními technikami. Čištění lze například provádět destilací za atmosférického nebo sníženého tlaku, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií za použití silikagelu nebo křemičitanu hořečnatého, propláchnutím nebo rekrystalizací. Čištění lze provádět po ukončení každé jednotlivé reakce nebo po ukončení sledu několika reakcí.
Další výchozí materiály a každá reakční složka použité v rámci vynálezu mohou být o sobě známé nebo je lze připravit o sobě známými metodami.
[Farmakologické účinnost]
Účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I byla potvrzena například následujícími testy.
Jak již bylo popsáno, pokud se má provádět screening sloučenin schopných inhibovat navázání HIV na CXCR4 nebo CCR5, což jsou receptory na CD4-pozitivní buňce, je přímější metodou metoda prováděná v testovacím systému, který používá HIV virus. Nicméně použití velkého množství HIV viru při screeningu není praktické, vzhledem k obtížné manipulovatelnosti s tímto virem. Na druhé straně, protože
01-2028-03-Ma se jak vůči makrofágu tropický (R5) HIV-1, tak ligandy, tj. RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, vážou na CCR5, lze předpokládat, že jsou ve vazebných místech CCR5 na straně HIV a na straně RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ a ve vazebných místech CCR5 pro ligandy, tj. RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ a HIV, přítomny určité společné charakteristiky. Pro nalezení sloučeniny, která bude schopna inhibovat adsorpci HIV viru na buňky a která bude mít inhibiční mechanismus jiný, než jaký mají současná léčiva používaná proti AIDS (inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy), je tedy možné použít testovací systém, který bude namísto HIV využívat endogenní CCR5 ligand, RANTES, ΜΙΡ-lot nebo ΜΙΡ-1β.
Konkrétně to například znamená, že ke screeningu sloučeniny schopné inhibovat navázání RANTES na CCR5 lze použít testovací systém, ve kterém je vliv RANTES na přechodné zvýšení Ca iontu indukován pomocí CCR5, protože CCR5 je receptorem transmembránového typu sedm s navázaným G-proteinem. Dále, protože se jak vůči T buňce tropický (X4) HIV, tak SDF-1 vážou na CXCR4, lze v případě screeningu sloučeniny uvažovat podobnou ideu.
[Testovací metody] (1) Izolace lidského CCR5 genu cDNA Lidské placenty se připravila za použití Marathon cDNA amplifikačního kitu (Clontech). PCR Primery hCCR5XbalF1:
5'-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3' (SEQ ID NO:1) a hCCR5Xbal-Rl:
·· ····
01-2028-03-Ma .......ί :
···· · · ··· • · ·· ··· ··· ·· · ' -AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA- 3 ' (SEQ ID NO : 2) byly navrženy na základě sekvence genové banky GenBank U54994.
Za použití cDNA lidské placenty jako templátu a Ex Taq (Takara) se prováděla PCR reakce (2 min při 95 °C -» (30 s při 95 °C, 45 s při 60 °C, 1 min při 72 °C) x 35x) . Takto amplifikovaný PCR produkt se podrobil elektroforéze v 1% agarózovém gelu, purifikoval za použití QIAquick Gel Extracce Kitu (QUIAGEN) a následně digeroval pomocí restrikčního enzymu Xbal. Digerované fragmenty se ligovaly do expresního vektoru pEF-BOS-bsr pomocí DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara) a transformovaly do Escheríchia coli DH5a. Přípravou výsledného plasmidu pEF-BOS-bsr/hCCR5 se ověřila jeho DNA sekvence.
(2) Kultivace CHO buňky
CHO-dhfr(-) Se kultivovaly za použití Ham's F-12 (obsahujícího fetální bovinní sérum (10%), penicilín (50 U/ml) a streptomycin (50 mg/ml)). Přidáním blasticidinu (5 mg/ml) do výše·definovaného média se rovněž kultivovala transdukovaná buňka.
(3) Transdukce do CHO buňky
Plasmid pEF-BOS-bsr/hCCR5 se transdukoval do CHO-dhfr(-) buňky za použití DMRIE-C reakčního činidla (Gibco BRL) . Po 4.8 h se médium nahradilo médiem obsahujícím 5 mg/ml blasticidinu za účelem provedení selekce, čímž se založila buňka se stabilní nadměrnou expresí.
• · ·· · ·
01-2028-03-Ma (4) Test inhibice navázání RANTES na CCR5 (schopnost RANTES indukovat přechodné zvýšení Ca iontů)
Takto založená CHO buňka se stabilní nadměrnou expresí lidského CCR5 (CCR5/CHO buňka) suspendovala v Ham's F-12 médiu obsahujícím FBS (10%) a dispergovala v koncentraci 3,0 x 10 buněk/jamka v 96jamkové plotně. Jeden den po kultivaci při 37 °C se kultivační supernatant odstranil a Ham's F-12 médium (obsahující Fura-2AM (5 μΜ) , Probenecid (2,5 mM) a HEPES (20 mM; pH 7,4)) se dispergovalo v koncentraci 80 μΐ/jamka za účelem provedení Ih inkubace při 37 °C v zastíněných podmínkách. Po dvojím propláchnutí lx Hanks/HEPES (2 0 mM; pH 7,4) roztokem se ten samý roztok odčerpal v koncentraci 100 μΙ/jamku. Každá z testovaných sloučenin se přidala do CCR5/CHO buňky s takto zabudovaným Fura-2AM a po 3 min se přidával rekombinantní lidský RANTES (PeproTach) naředěný lx Hanks/HEPES (20 mM; pH 7,4) roztokem až do finální koncentrace 10 nM. Přechodné zvýšení koncentrace mezibuněčných Ca2+ iontů, vyvolané lidským RANTES se měřilo za použití detektoru Ca2+ iontů určeného pro 96jamkové využití (Hamamatsu Photonics) a inhibiční poměr (%) testované sloučeniny se vypočetlo za použití následující rovnice.
Inhibiční poměr = (Ec - Ea)/Ec x 100
Ec : naměřená indukovaná hodnota RANTES přechodného zvýšení Ca2+ iontů
Ea: naměřená hodnota přechodného zvýšení Ca2+ iontů
indukovaná RANTES při přidání testované sloučeniny.
Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční poměr 50% nebo vyšší při 10 μΜ. Sloučenina z
01-2028-03-Ma příkladu 2 například vykazuje hodnotu IC50 0,027 μΜ a sloučenina z příkladu 3 vykazuje hodnotu IC50 0,37 μΜ.
Testovací systém pro nalezení sloučeniny, která má schopnost inhibovat adsorpcí HIV kmenu na CCR5, byl již popsán výše a pomocí tohoto systému je možné nalézt sloučeninu, která bude schopna inhibovat aktivitu CCR5 nebo jeho ligandu. Stejným způsobem je možné nalézt sloučeninu, která bude schopna inhibovat aktivitu dalšího receptorů chemokinu nebo jeho ligandu. Lze například zkonstruovat systém pro nalezení sloučeniny, která bude schopna inhibovat aktivitu CCR2 nebo jeho ligandu. Protože CCR2 je podobně j ako CCR5 receptorem transmembránového typu 7 s navázaným G-proteinem, je možné provádět měření vlivu ligandů CCR2, například MCP-1 na přechodné zvýšení Ca iontů indukované pomocí CCR2.
(5) Test inhibice navázání MCP-1 na CCR2 (schopnost MCP-1 indukovat přechodné zvýšení Ca iontů)
Lidská buňka exprimující CCR2, například buněčný kmen lidského monocytu THP-1 (ATCC č. TIB-202), se suspendovala v RPMI 1640 médiu obsahujícím FBS (10%), Fura-2AM (5 μΜ) , Probenecid (2,5 mM) a HEPES (20 mM, pH 7,4) do hustoty 5,0x 106 buněk/ml a 30 min inkubovala při 37 °C za potemnělých podmínek. Toto se smísilo se 4 až 8 objemy lx Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4)/ Probenecid (2,5 mM) inkubovalo dalších 30 min při 37 °C za potemnělých podmínek. Po propláchnutí lx Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4)/Probenecid (2,5 mM) roztokem se takto propláchnuté buňky resuspendovaly ve stejném roztoku do hustoty 2,0x 106 buněk/ml a umístily v množství 100 μΐ/jamka do 96jamkové
01-2028-03-Ma plotny. Do těchto jamek se přidaly roztoky každé z testovaných sloučenin a po 3 min se rekombinantní lidský MCP-1 (PeproTach) naředěný lx Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4)/Probenecid (2,5 mM) roztokem přidal do každé jamky do finální koncentrace 30 nM. Přechodné zvýšení mezibuněčných Ca2+ iontů indukované lidským MCP-1 se měřilo za použití detektoru Ca2+ určeného pro 96jamkové využití (Hamamatsu Photonics) a inhibiční poměr (%) testované sloučeniny se vypočetlo za použití následující rovnice.
Inhibiční poměr = (Ec - Ea) /Ec x 100
Ec : naměřená hodnota indukovaná MCP-1 přechodného zvýšení Ca2+ iontů
Ea: naměřená hodnota přechodného zvýšení Ca2+ iontů
indukovaná MCP-1 při přidání testované sloučeniny.
[Toxicita]
Toxicita sloučenin podle vynálezu je velmi nízká a sloučeniny lze tedy považovat za bezpečné pro farmaceutické účely.
Průmyslová využitelnost [Použití ve farmacii]
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I regulují účinky chemokinu/chemokinového receptoru u živočichů včetně člověka, a zejména u člověka, takže jsou použitelné při prevenci a/nebo léčbě různých zánětlivých onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, kopřivky, alergických
01-2028-03-Ma onemocnění (alergické bronchopulmonární aspergilózy nebo alergické eozinofilní gastroenteritidy atd.), nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, revmatické artritidy, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemické reperfúzní poruchy, roztroušené sklerózy, ultracerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísné, cytotoxického šoku, diabetů, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinných metastáz nebo syndromu nabyté imunitní nedostatečnosti.
Pro výše popsané účely mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jejich netoxické soli, adiční soli kyselin nebo hydráty zpravidla podávány systemicky nebo topicky nebo lokálně, a to zpravidla orální nebo parenterální cestou.
Dávky, které mají být podány, se určí v závislosti na například věku, tělesné hmotnosti, příznacích, požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčby atd. U dospělé osoby se dávky na osobu zpravidla pohybují od 1 mg do 1000 mg při orálním podání, přičemž tyto dávky lze podávat až několikrát denně, a od 0,1 mg do 100 mg při parenterálním podání, výhodně intravenózní cestou, opět lze tyto dávky podávat až několikrát za den, nebo kontinuálním podáním 1 h až 24 h/den do žíly.
Jak již bylo zmíněno výše, dávky, které mají být použity, závisí na celé řadě faktorů. Existují tedy případy, kdy se podávají nižší nebo naopak vyšší dávky než jsou dávky specifikované výše uvedeným rozmezím.
Sloučeniny podle vynálezu lze například podávat ve formě pevných přípravků, kapalných přípravků nebo dalších
01-2028-03-Ma přípravků vhodných pro orální podání, injekce, mastí nebo čípky pro parenterální podání.
Pevné přípravky pro orální podání zahrnují lisované tablety, pilulky, kapsle, dispergovatelné prášky a granule. Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.
V těchto pevných formách může být jedna nebo více s vehikuly, jakými jsou glukóza, mikrokrystalická jakými jsou například účinných sloučenin smíseno například laktóza, mannitol, celulóza, škrob; pojivý, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo metakřemičitan hlinitan hořečnatý; dezintegračními činidly, jakým je například glykolát vápenatý celulózy; mazivy, jakým je například stearát hořečnatý; stabilizačními činidly a tekutými adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová nebo kyselina aspartová; a připravují se metodami, které jsou ve farmaceutickém průmyslu zcela běžné. Pevné formy lze, pokud je to žádoucí, potahovat potahovacími činidly, jako například cukrem, želatinou, hydroxypropylcelulózou nebo ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy; nebo je lze potáhnout dvěma nebo více fóliemi. Povlakem se může dále rozumět umístění do kapslí vyrobených z absorbovatelných materiálů, například do želatinových kapslí.
Kapalné formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze a emulze, sirupy a elixíry. V takových formách se může jedna nebo více účinných sloučenin rozpustit, suspendovat nebo emulgovat v ředidlech, která se v daném oboru běžně používají, jako například purifikovaná voda, ethanol nebo jejich směs. Kromě toho mohou tyto kapalné formy rovněž obsahovat některá aditiva, jako například smáčecí činidla, suspendační činidla, emulgační
01-2028-03-Ma činidla, sladidla, ochucovadla, aroma, konzervační činidla nebo pufrovací činidla.
Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné roztoky, suspenze, emulze a pevné formy, které se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle (rozpouštědlech) pro injekci bezprostředně před použitím. V injekci lze v rozpouštědle (rozpouštědlech) rozpustit, suspendovat nebo emulgovat jednu nebo více účinných sloučenin. Rozpouštědla mohou zahrnovat destilovanou vodu pro injekci, fyziologický solný roztok, rostlinný olej, propylenglykol, polyethylenglykol, alkohol, např. éthanol, nebo jejich směs. Injekce mohou obsahovat některá aditiva, jako například stabilizační činidla, tekuté adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová, kyselina aspartová nebo POLYSORBATE 80 (registrovaná ochranná známka); suspendační činidla, emulgační činidla, změkčovací činidla, pufrovací činidla a konzervační činidla. Ve finálním kroku je lze sterilizovat nebo je lze upravit jinou, v daném oboru běžně používanou, sterilizační metodou. Rovněž je lze vyrábět ve formě sterilních pevných forem, například ve formě lyofilizovaných produktů, které lze bezprostředně před použitím rozpustit ve sterilní vodě nebo některých dalších sterilních rozpouštědlech pro injekce.
Další formy pro parenterální podání zahrnují kapaliny pro externí použití, masti a intrakutánní masti, inhalace, spreje, čípky a pesary pro vaginální podání, které zahrnují jednu nebo více účinných sloučenin a lze je připravit o sobě známým způsobem.
Spreje mohou obsahovat kromě ředidel i další látky, jakými jsou například stabilizační činidla, jako například síran sodný; isotonické pufry, jako například chlorid
01-2028-03-Ma
sodný, citrát sodný nebo kyselinu citrónovou. Pro přípravu takových sprejů lze například použít způsoby, které jsou popsány v patentu US 2 868 691 nebo US 3 095 355. Sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, její kvarterní amoniovou sůl, její 27-oxid nebo její netoxické soli lze použít společně s alespoň jedním členem zvoleným z dalších činidel určených pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce (zejména v kombinaci s činidlem určeným pro prevenci a/nebo léčbu AIDS). V tomto případě se účinná látka jako taková může smísit s farmakologicky přijatelným excipientem, pojivém, dezintegračním činidlem, mazivem, stabilizátorem, solubilizačním činidlem, ředidlem atd. buď samostatně nebo současně a vytvořit tak farmaceutický přípravek, který lze následně podávat buď orálně nebo parenterálně jako farmaceutickou kompozici pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
Sloučenina obecného vzorce I, její kvarterní amoniová sůl, její AT-oxid nebo její netoxická sůl má schopnost inhibovat infekci HIV-1, která je rezistentní vůči ostatním činidlům určeným pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce (zejména vůči činidlům určeným pro prevenci a/nebo léčbu AIDS) . Rovněž může být použita pro léčbu HIV infikovaných pacientů, u kterých již ostatní činidla určená prevenci a/nebo léčbu HIV infekce ztratila svou účinnost. V tomto případě může být sice sloučenina podle vynálezu použita samotná, nicméně současně může být použita společně s dalším činidlem určeným pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce v případě, kdy .již získal infikovaný HIV-1 kmen určitou rezistenci vůči léčivům.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadá případ, kdy je sloučenina obecného vzorce I, její kvarterní amoniová sůl, její W-oxid nebo její netoxická sůl zkombinována s léčivem,
01-2028-03-Ma které neinhibuje HIV infekci, čímž se zesílí preventivní a/nebo léčebný účinek v případě HIV infekce v porovnám s případem, kdy je použít jediný preparát.
Příklady dalších činidel pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, které lze použít v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I, její kvarterní amoniovou solí, jejím N-oxidem nebo její netoxickou solí, jsou inhibitory reverzní transkriptázy, inhibitory proteázy, antagonisty chemokinu (jakými jsou například antagonisty CCR2, antagonisty CCR3, antagonisty CCR4, antagonisty CCR5 a antagonisty CXCR4), fúzní inhibitory, protilátky povrchového antigenu HIV-1 a vakcíny HIV-1 atd.
Inhibitory reverzní transkriptázy jsou konkrétně (1) nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy: zidovudine (obchodní označení Retrovir), didanosine (obchodní označení Videx) , zalcitabine (obchodní označení HIVID), stavudine (obchodní označení Zerit), lamivudine (obchodní označení Epivir), abacavir (obchodní označení Ziagen), adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabine (obchodní označení Coviracil) nebo PMPA (obchodní označení Tenofovir) atd. a (2) nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: nevirapine (obchodní označení Viramune), delavirdine (obchodní označení Rescriptor), efavirenz (obchodní označení Šustivá, Stocklin) nebo capravirine (AG1549) atd.
Inhibitory proteázy jsou konkrétně indinavir (obchodní označení Crixivan), ritonavir (obchodní označení Norvir), nelfinavir (obchodní označení Viracept), saquinavir (obchodní označení Invirase, Fortovase), amprenavir (obchodní označení Agenerase), lopinavir (obchodní označení Kaletra) nebo tipranavir atd.
·· ···· •φ ····
01-2028-03-Ma .Σ’..; Σ . Σ Σ • Φ · Φ Φ Φ Φ 9 · «I 9 99 9 99 99
Mezi antagonisty chemokinu patři vnitřní ligand receptoru chemokinu, jeho derivát, nepeptidová sloučenina s nízkou molekulovou hmotností nebo protilátka receptoru chemokinu.
Příklady vnitřního ligandu receptoru chemokinu jsou konkrétně ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ, RANTES, SDF-la, SDF-ΐβ, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin a MDC atd.
Deriváty vnitřního ligandu jsou konkrétně AOP-RANTES, Met-SDF-la, Met-SDF-ΐβ atd.
Protilátkami receptorů chemokinu jsou konkrétně Pro-140 atd.
CCR2 Antagonisty jsou konkrétně popsány v popisech
patentových přihlášek WO 99/07351, WO 99/40913,
WO 00/46195, WO 00/46196, WO 00/46197, WO 00/46198,
WO 00/46199, WO 00/69432 nebo WO 00/69815 nebo v Bioorg.
Med. Chem. Lett., 10, str. 1803 (2000) atd. CCR3 Antagonisty jsou konkrétně popsány v popisech
patentových přihlášek DE 19837386, WO 99/55324,
WO 99/55330, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835,
WO 00/27843, WO 00/29377, WO 00/31032, WO 00/31033,
WO 00/34278, WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452,
WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876, WO 00/35877,
WO 00/41685, WO 00/51607, WO 00/51608, WO 00/51609,
WO 00/51610, WO 00/53172, WO 00/53600, WO 00/58305,
WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503,
WO 00/62814, WO 00/73327 nebo WO 01/09088 atd. CCR5 Antagonisty jsou konkrétně popsány v popisech
patentových přihlášek WO 99/17773, WO 99/32100,
WO 00/06085, WO 00/06146, WO 00/10965, WO 00/06153,
·· 9999
9999
01-2028-03-Ma
WO 00/21916, WO 00/37455, EP 1 013 276, WO 00/38680,
WO 00/39125, WO 00/40239, WO 00/42045, WO 00/53175,
WO 00/42852, WO 00/66551, WO 00/66558, WO 00/66559,
WO 00/66141, WO 00/68203, JP2000309598, WO 00/51607,
WO 00/51608, WO 00/51609, WO 00/51610, WO 00/56729,
WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503,
WO 00/76933, WO 98/25605 nebo WO 99/04794, WO 99/38514 nebo
v : Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, str. 1803 (2000) , atd.
CXCR4 Antagonistý jsou konkrétně AMD -3100, T-22,
KRH-1120 nebo sloučeniny popsané v popisu mezinárodní přihlášky WO 00/66112 atd.
Fúzními inhibitory jsou konkrétně T-20 (Pentafuside) a T-1249 atd.
Výše popsané příklady činidel použitelných v případě kombinované terapie mají pouze ilustrovat vynález ale bez jakéhokoliv omezení.
Typické příklady obvyklého dávkování při klinických testech inhibitorů reverzní transkriptázy nebo inhibitorů proteázy, které jsou uvedené níže, mají pouze ilustrovat vynález, ale bez jakéhokoliv omezení.
Zidovudine: 100 mg kapsle, 200 mg na dávku, 3krát denně;
3 00 mg denně; tableta, 300 mg na dávku, dvakrát
didanosine: 25 až 200 mg tableta, 125 až 200 mg na
dávku, dvakrát denně;
zalcítabine: 0,375 až 0,75 mg tableta , o, 75 mg na dávku,
třikrát denně;
stavudine: 15 až 40 mg kapsle, 3 0 až 4 0 mg na dávku,
dvakrát denně;
·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma 80 » W · ·· • · 9 9 • · · · · »· 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 999 99 99
• · · · 9
·· 99 999
lamivudine: 150 mg tableta, 150 mg denně; na dávku, dvakrát
abacavir: 300 mg tableta, 300 mg denně; na dávku, dvakrát
nevirapine: 200 mg tableta, 200 mg na dávku, j ednou
denně po dobu 14 dnů denně; a následně dvakrát
delavirdine: 100 mg tableta, 400 mg denně; na dávku, třikrát
efavirenz: 50 až 200 mg kapsle, 600 denně; mg na dávku j ednou
indinavir: 200 až 400 mg kapsle, třikrát denně; 8 0 0 mg na dávku,
ritonavir: 100 mg kapsle, 600 mg denně; na dávku, dvakrát
nelfinavir: 250 mg tableta, 750 mg denně ,· na dávku, třikrát
saquinavir: 200 mg kapsle, 100 nebo 200 mg na třikrát denně; dávku,
amprenavir: 50 až 150 mg tableta, 100 nebo 200 mg na
dávku, dvakrát denně.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Při chromatografických separacích a TLC znamenají rozpouštědla uvedená v závorkách eluční a vývojová rozpouštědla a poměry použitých rozpouštědel představují objemové poměry.
Rozpouštědla uvedená v závorkách u NMR spekter ukazují rozpouštědla použitá při měření.
01-2028-03-Ma • φ •Φ φ·Φφ • · • ·
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1 (2R, 3R) -2-(terc.Butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methyl-N-butyl-N-[4-benzylaminokarbonyl-l-benzylpiperidin-4-yl]pentanamid
Do roztoku kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové (10,5 g) v methanolu (340 ml) se přidal n-butylamin (4,2 ml). N-benzyl-4-piperídon (7,9 ml) a benzylisonitril (5,2 ml) . Reakční směs se při 55 °C míchala přes noc. Reakční směs se zahustila. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 100:1 -» 75:1 -> 50:1) a poskytl titulní sloučeninu (19,8 g) mající následující fyzikální data.
NMR
Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
(CD3OD) : δ 7,38-7,15 (m, 10H), 4,58 (d, J = 9, 6 Hz,
4,39 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 15,0 Hz, 1H) ,
3,30 (m , 3H), 3,50 (s, 2H), 2,79-2,30 (m, 6H) ,
1,88 (m, 2H), 1,88-1, 70 (m, 3H) , 1,50-1,28 (m, 2H) ,
01-2028-03-Ma
J = 7,2 Hz, 3H) ,
6,6 Hz, 3H).
·· ··« · • · ·« · 999 99 99
1,38 (s, 9H) , 0,98 (t, (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J
0,96
Referenční příklad 2 (2R,3R) -2~Amino-3-hydroxy-4-methyl-N-butyl-N- [4-benzylaminokarbonyl-1-benzyl-piperidin-4-yl]pentanamid
Do roztoku sloučeniny (19,8 g) připravené v referenčním příkladu 1 v dichlormethanu (65 ml) se v ledové lázni přidala kyselina trifluoroctová (50 ml). Reakční směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal dichlormethan, neutralizoval vodným roztokem uhličitanu sodného a směs se extrahovala. Extrakt se promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytl titulní sloučeninu mající následující fyzikální data. Získaný zbytek se použil v následující reakci bez dalšího čištění.
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1).
·· ····
01-2028-03-Ma (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-propyl) -9-benzyl-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Příklad 1
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 2 v toluenu (200 ml) se přidala kyselina octová (15 ml). Reakční směs se při 80 °C míchala 45 min. Reakční směs se naředila ethylacetátem, neutralizovala vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se čistil za použití sloupcové chromatografie na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =25:1) a poskytl titulní sloučeninu (12,9 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,36-7,22 (m, 5H), 4,10 (d, J = 2,7 Hz, IH),
3,60 (s, 2H), 3,47 (m, IH), 3,38-3,25 (m, 2H) , 2,96
(m, IH) , 2,87-2,73 (m, 3H), 2,25-1,94 (m, 4H) , 1,82
(m, IH) , 1,64 (m , IH), 1,53-1,27 (m, 3H) , 0,96
(d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
01-2028-03-Ma
4444 ► · « » · · « ·· 44 ·· ··*· »4 4
I 4 4 »4 4 ► 4 4 4
44
Referenční příklad 3 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Pod atmosférou argonu se do roztoku sloučeniny (12,67 g) připravené v příkladu 1 v methanolu (160 ml) přidal 20% hydroxid palladia na uhlíku (1,3 g). Pod atmosférou vodíku se při teplotě místnosti reakční směs míchala 12 h. Reakční směs se přefiltrovala přes Celíte (obchodní označení) a filtrát se zahustil. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku hexanu =3:1 -> chloroform ku methanolu =100:1 —> 50:1 —» 30:1 —> 20:1 —> 10:1). Do získané sloučeniny se přidal 4N roztok chlorovodíku a ethylacetátu a sloučenina se zahustila, čímž vznikla titulní sloučenina (8,6 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD): δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H) , 3,71
(m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,42-3,31 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H) ,
3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,48-2,32 (m, 2H) , 2,23
01-2028-03-Ma • · · · · 0 · 0 0 · • · · · · 0 0 0 • · · 0 · 0 0 0 0 0 • · · · · · 0 0 0 · ·· · · 0 0 0 000 00 00 (m, 1H), 2,14-1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 1H) , 1,55-1,33 (m, 3H), 1,02-0,92 (m, 9H);
Optická rotace: [a] D +13,9 (c 1,00, methanol, 28 °C).
Referenční příklad 3(1) až 3(9)
Pomocí stejného způsobu, jaký je popsaný v referenčním příkladu 1 —» referenčním příkladu 2 —» příkladu 1 —» referenčním příkladu 3, respektive za použití odpovídajících derivátů aminokyseliny namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové, respektive za použití odpovídajících derivátů aminu namísto n-butylamínu, se získaly následující sloučeniny.
Referenční příklad 3(1) (3Sj-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 4:1);
01-2028-03-Ma
NMR (CD3OD) : δ 4,02 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H) , 3,82-3,70
(m, 2H), 3,39 (m, 4H) , 2,34-2, 09 (m, 4H), 1,88-1,50
(m, 5H), 1,37 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95
(d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6 ,5 Hz, 3H);
Optická rotace: [<x] D -38,8 (c 1,04, methanol, 23 °C) .
Referenční příklad 3(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu octové = 90:10:1);
ku kyselině
1H), 3,84-3,68
4H) , 1,83-1,46
05-0,86 (m, 2H) ,
NMR (CD3OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, (m, 2H) , 3,46-3,34 (m, 4H) , 2,40-2,04 (m, (m, 10H), 1,39 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H), 1, 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Optická rotace: [a]D -37,5 (c 1,04, methanol, 18 °C) .
01-2028-03-Ma • · 0
Referenční příklad 3(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
4:2: :1) ;
1H) , 3,70
(m, 1H) ,
(m, 5H) ,
TLC: Rf 0,32 (butanol ku kyselině octové ku vodě =
NMR (CD3OD): δ 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95 (m, (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,28
3,22-3,13 (m, 2H) , 2,46-1,93 (m, 6H) , 1,80-1,64
1,48-1,15 (m, 6H), 1,02-0,87 (m, 5H);
Optická rotace: [a]D +1,22 (c 1,04, methanol, 26 °C) .
Referenční příklad 3(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
TLC: Rf 0,05 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,01-3,91 (m, 3H) ,
3,70 (m, 1H), 3,59-3,32 (m, 6H) , 3,20 (m, 1H) , 2,47 -2,19
(m, 3H) , 2,11-1,69 (m, 5H), 1,47-1,17 (m, 5H), 0,70
(t, J = 7,0 Hz, 3H).
Referenční příklad 3(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,04 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H) ,
(m, 1H), 3, 53 (m, 1H) , 3,40-3,34 (m, 3H) , 3,21 (m,
01-2028-03-Ma
2,46-2,19 (τη, 4H) , 2,08 (m, 1Η) , 1,92-1,83 (m, 2H) ,
1,70-1,50 (m, 6H) , 1,45-1,26 (m, 5H) , 0,97 (t, J = 7,0 Hz,
3H) .
Referenční příklad 3(6) (3R) -l-Propyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,96 (τη, 1H) , 3,71 (m, 1H), 3,56-3,25 (m, 3H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H) , 2,51-1,95 (m, 5H) , 1,75 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Referenční příklad 3(7) (3R)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
TLC: Rf 0,16 octové = 20:4:1) (chloroform ku methanolu ku kyselině
4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,95 (m,
(m, 1H) , 3,41-3,24 (m, 4H) , 3,12
2,33 (m, 1H) , 2,19 (m, 1H) , 2,08
NMR (CD3OD) : δ (m, 1H) , 3,47
2,44 (m, 1H) ,
2,03-1,89 (m,
1,40-1,10 (m,
2H) , 1,84-1,62 (m, 4H) , 1,50
3H), 1,05-0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J
1H) , 3,70
(m, 1H) ,
(m, 1H) ,
(m, 1H) ,
= 7,5 Hz,
Optická rotace: [a] D -2,92 (c 1,06, methanol, 25 °C) .
Referenční příklad 3(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((l£j-1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
HN
• HCl O
01-2028-03-Ma
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1) ;
NMR (CD3OD): δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,71
(m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,42-3,31 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H) ,
3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,48 -2,32 (m, 2H) , 2,23
(m, 1H), 2,14-1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 1H) , 1,55 -1,33
(m, 3H), 1,02-0,92 (rn, 9H);
Optická rotace: [ct]D -13,8 (c 1,00, methanol, 28 °C) .
Referenční příklad 3(9) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((19)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové =20:4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,70
(m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,42-3,25 (m, 3H) , 3,17 (m, 1H) ,
2,49-2,38 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,14-1,90 (m, 3H) ,
1,84-1,61 (m, 5H) , 1,55-1,13 (m, 6H) , 1,04-0,81 (m, 2H) ,
0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
·· ····
01-2028-03-Ma
Optická rotace: [oc]D -1,29 (c 1,09, methanol, 26 °C) .
Příklad 2 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IP)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 (12 0 mg) v dimethylformamidu (1 ml) se přidala kyselina octová (59 μΐ). Do reakční směsi se přidal triacetoxyborohydrid sodný (146 mg) a 3-formyl-6-fenyloxypyridin (89 mg) . Reakční směs se při teplotě místnosti míchala přes noc. Do reakční směsi se přidal methanol a směs se zahustila. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát -> chloroform ku methanolu =25:1) a získaná sloučenina se za použití konvenčních metod převedla na hydrochloridovou sůl a poskytla titulní sloučeninu (118 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H) , 7,49-7,40 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,
01-2028-03-Ma
7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7, 1H), 4,39
(s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,07-3,93 (m, 1H) ,
3,82-3,67 (m, 1H) , 3,58-3,40 (m, 3H) , 3,30-3,15 (m, 1H) ,
3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,60-2,28 (m, 3H) ,
2,18-2,05 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H) , 1,80-1,55 (m, 1H) ,
1,50-1,25 (m, 3H), 0,99 (d, J = = 6,6 Hz, 3H) , 0,97
(d, J = 6, 6 Hz , 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Optická rotace: [a] D +10,8° (c 1,05, methanol, 24 °C) ;
HPLC podmínky kolona: CHIRALCEL OJ-R, 0,46x 15 cm, DAICEL, OJROCD-JB026:
průtok:0,7 ml/min;
rozpouštědlo roztok A: 0,1M vodný roztok dihydrogenfosforečňanu draselného, roztok B: acetonitril (A:B = 76:24);
UV: 225 nm;
retenční doba: 11,53 min.
Příklad 2(1) až 2(59)
Za použití stejného způsobu, jaký je popsán v příkladu 2 a za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získaly následující sloučeniny.
Příklad 2(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
TLC: Rf 0 , 36 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OJ D) : Ó 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00-6,96 (m, 6H) ,
4,27 (S, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,94-3,69 (m, 2H) ,
3,79 (s, 3H) , 3,60-3,05 (m, 5H) , 2,50-1,95 (m, 5H) , 1,70
(m, 1H) , 1,50-1,30 (m, 3H) , 1,00-0,93 (m, 9H).
Příklad 2(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma
NMR (CD3OD) : δ 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28
(t, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7,08 (d , J = 9,0 Hz, 2H) , 6,75
(m, 1H), 6,61-6,57 (m, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,14
(d J = 2, 1 Hz, 1H), 3,99-3,73 (m, 2H), 3,77 (S, 3H) ,
3,60-3,10 (m, 5H), 2,55-1,95 (m, 5H), 1,70 (m, 1H) ,
1,50-1,30 (m, 3H), 1,00-0,93 (m, 9H) .
Příklad 2(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17-7,03 (m, 6H) ,
4,30 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97-3,71 (m, 2H) ,
3,60-3,10 (m, 5H), 2,55-1,95 (m, 5H), 1,70 (m, 1H),
1,50-1,30 (m, 3H) , 1,00-0,93 (m, 9H) .
·· ····
01-2028-03-Ma •· ·· ·· ·
Příklad 2(4) (3B)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IB)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 10 :D ;
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38
(d, J = 9,3 Hz, 2H), 7, 09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02
(d, J = 9,3 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 1,8 Hz,
1H) , 3,98-3,72 (m, 2H), 3,60-3,10 (m, 5H) , 2,55-2,00
(m, 5H), 1,70 (m, 1H) , 1,50-1,30 (m, 3H) , 1,00-0,93
(m, 9H) .
Příklad 2(5) (3B)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IB)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ·· ····
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,83-7,72 (m, 4H) ,
7,67 (m, 1H), 7,! 59-7,48 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H), 4,14
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H), 3 ,80 (m, 1H), 3,59 -3,37
(m, 3H) , 3,20 (m, 1H) , : 5,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) ,
2,60-2,28 (m, 3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H), 1,70
(m, 1H), 1,52-1,23 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 ! Hz, 3H).
Příklad 2(6) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma ’ I. 2’ 2 J ·· ·.· ·· ·· ··· ...
·· «··«
NMR (CD3OD) : δ 7,62-7,40 (m, 4H), 7,40-7,18 (m, 5H) , 5,81
(s, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) , 3,99
(m, ÍH) , 3,73 (m, ÍH) , 3,55-3,38 (m, 3H) , 3,13 (m, ÍH) ,
3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, ÍH) , 2,52-2,33 (m, 2H) , 2,24
(m, ÍH) , 2,09 (m, ÍH), 1,98 (m, ÍH), 1,67 (m, ÍH) ,
1,50 -1,25 (m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96
(d, J = 6 ,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(7) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 1,8 Hz,
ÍH) , 3,99 (m, ÍH) , 3,85-3,35 (m, 12H) , 3,23 (m, ÍH) , 3,19 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, ÍH), 2,55-2,41 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,12 (m, ÍH), 2,01 (m, ÍH), 1,68 (m, ÍH), 1,50-1,25
01-2028-03-Ma (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(8) (3R) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)- 9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
methanolu
10:1);
TLC: Rf 0,19 (ethylacetát ku
NMR (CD3OD): δ 8,58 (d, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H) , 8,17
(dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,74
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d , J = 9,0 Hz, 2H) , 4,40
(s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H) , 3,78
(m, 1H), 3,60-3,42 (m, 3H), 3,30-3,16 (m, 2H) , 2,76
(s, 3H), 2,64-2,32 (m, 3H), 2,18-1,94 (m, 2H) , 1,70
(m, 1H), 1,48-1,26 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6, r3 Hz, 3H) , 0,98
(d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
·· ····
01-2028-03-Ma • · ·· ···· ·· • · • φ • · · • · • ·· ··
100
Příklad 2(9) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,56 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,81 -7,68
(m, 2H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 8, 4 Hz,
2H), 4,41 (s, 2] Η) , 4,15 (d, J = 1,8 H z, 1H), 4,00 (m, 1H) ,
3,78 (m, 1H) Z 3,58-3,42 (m, 3H) , 3,28-3,16 (m, 2H) ,
2,64-2,26 (m, 3H), 2,20-1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 1H) ,
1,52-1,28 (m, 3H) , 1,00 (d, J = = 6,6 Hz, 3H) , 0,98
(d, J = 6, 6 Hz / 3H), 0,96 (t, J = = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 2(10) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
101
TLC: Rf 0,69 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 4,14-3,94 (m, 2H) , 3,78 (m, IH) ,
3,58-3,40 (m, 4H) , 3,30-3,00 (m, 4H) , 2,68-2,36 (m, 3H) ,
2,20-1,58 (m, 8H), 1,50-1,26 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 2(11) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu = 5:1);
·· ····
102
NMR (CD3OD) : δ 4,32 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,15
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,60 -3,42
(m, 3H), 3,36-3,16 (m, 2H) , 2,64-2,42 (m, 3H) , 2,49
(s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,18-1,22 (m, 16H) , 1,00
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(12) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,27 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,76 (m, 1H) , 3,60-3,44 (m, 3H) ,
3,28-3,16 (m, 2H) , 2,64-2,32 (m, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,18-1,92 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,48-1,26 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
01-2028-03-Ma ·· ··
103
Příklad 2(13) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9· -(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,15 (d, v J = 2, 4 Hz,
1H), 3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H), 3,58 -3,38 (m, 3H) ,
3,28-3,18 (m, 2H) , 2,56-1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H) ,
1,54-1,28 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,98
(d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Příklad 2(14) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • ·
01-2028-03-Ma
104
TLC
Rf 0,45 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD): δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,58-3,40 (m, 3H),
3,28-3,10 (m, 2H) , 2,52-1,92 (m, 5H) , 2,47 (s, 3H) , 1,70 (m, 1H), 1,50-1,28 (m, 3H), 1,02-0,86 (m, 9H).
Příklad 2(15) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
····
01-2028-03-Ma 105 • · · • · · • · · · • · · · • · · · · • · · ··· ··· ··
NMR (CD3OD) : δ 7/95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63
(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,24- 7,18 (m, 4H), 4,39 (s , 2H), 4,14
(d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,02 (ra, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,60-3,46
(m, 3H), 3,28- 3,10 (m, 2H), 3, 12 (s, 3H) , 2,54-1,94
(m, 5H), 1,70 (m, 1H) , 1,50-1, 30 (m, 3H), 1,02-0,86
(m, 9H) .
Příklad 2(16) (322) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,14
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2, 1 Hz,
1H) , 4,02 (m, 1H), 3,76 (m , 1H) , 3,60-3, 40 (m, 3H) ,
3,28 -3,14 (m, 2\ Η) , 2,54-2,26 (m, 3H) , 2,20-1 ,90 (m, 2H) ,
1,66 (m, 1H) , 1, 50-1,28 (m, 3H) , 1,02- 0,84 (m, 9H) .
·· ····
01-2028-03-Ma (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylthio)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
106
Příklad 2(17)
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50-7,34 (m, 7H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
4,31 (s, 2H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 3,56-3,36 (m, 3H) , 3,24-3,08 (m, 2H) , 2,50-2,18 (m, 3H) , 2,18-1,94 (m, 2H) , 1,68 (m , 1H) , 1,50-1,28 (m, 3H), 1,10-0,88 (m, 9H).
Příklad 2(18) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ·· ····
01-2028-03-Ma
107
HO
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) :
7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,64-3,48 (m, 3H) , 3,38-3,18 (m, 2H) , 2,70-2,30 (m, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,36 (S, 3H), 2,20-1,94 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,50-1,26 (m, 3H), 1,02-0,84 (m, 9H).
Příklad 2(19) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,72 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• 9
01-2028-03-Ma • · ·
108
NMR (CD3OD) :δ 7,47 (d,
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (s,
1H), 4,02 (m, 1H), 3,78 (m
J = 9,0 Hz, 2H), 7,41
2H) , 4,15 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 3,62-3,48 (m, 3H),
3,38-3,18 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H), 2,68-2,36 (m, 3H) , 2,41
(s, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,20 -1,96 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) ,
1,50-1,30 (m, 3H) , 1,02-0,88 (m, 9H).
Příklad 2 (20)
(3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,12 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,07 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,78
(d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 3H),
3,40 -3,18 (m, 6H) , 2,95 (s, 6H), 2,64 (m, 1H), 2,49
(S, 3H) , 2,42- -2,36 (m, 2H) , 2,41 (S, 3H) , 2,18-1,96
(m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,50 -1,32 (m, 3H) , 1,08-0,90
(m, 9H).
01-2028-03-Ma «· ····
109
Příklad 2(21) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
ch3
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,77
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1, 8 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 3H) ,
3,40 -3,18 (m, 6H) , 2,66 (m , 1H) , 2,54-2,38 (m, 2H) , 2,49
(s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,20-1,94 (m, 2H), 1,82 -1,62
(m, 5H) , 1,50-1,30 (m, 3H) , 1,02-0,88 (m, 9H).
Příklad 2(22) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
110 *· ···· ·· ····
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,58 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 2H) , 7,73
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40
(s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,78
(m, 1H) , 3,62-3,40 (m, 3H) , 3,30-3,16 (m, 2H) , 2,66 -2,38
(m, 3H) , 2,66 (S, 3H) , 2,18-1,94 (m, 2H) , 1, 70 (m, 1H) ,
1,50 -1,28 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 2(23) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
CH
HO
• HCI
·· ····
01-2028-03-Ma ·· ····
111 ·· ·· ··· ··· ·
TLC: Rf 0,48 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,97
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,88 (d, J =9,0 Hz, 2H) , 6,80
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2 ,0 Hz,
1H), 3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H), 3,53-3,42 (m, 3H) ,
3,23-3,11 (m, 2H) , 2,50-1,97 (m, 6H), 1,70 (m, 1H) ,
1,39-1,30 (m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,96
(d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 2(24) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : Ó 8,41 (m, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 7,13-6,99 (m, 5H) , 4,40 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,82 (S, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,53-3,45 (m, 3H) ,
3,24 (m, 1H) , 3,19 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H) , 2. 59-2,39 (m, 3H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,5 Hz,
3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
01-2028-03-Ma ·· ···· ·· ····
112
Příklad 2(25) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,73
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d , J = 2, 0 Hz,
1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,64-3 ,50 (m, 3H) ,
3,29 -3,19 (m, 2H) , 2,59-2,35 (m, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,47
(s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,72
(m, 1H), 1,41-1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,98
(d, J = 6,5 Hz, 3H) , , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
Příklad 2(26) (32?) -1-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (27-methyl-N- (2-hydroxyethyl) aminosulf onyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ·· ···· ·· ····
TLC: Rf 0,21 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,61-3,51 (m, 3H), 3,23-3,17 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,58-2,44 (m, 3H),2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (m, 1H),
2,02 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 2(27) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI 0 Η3θ
TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,63-3,51 (m, 3H) , 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,34-3,29 (m, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,5,
2,0 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59-2,43 (m, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) , 1,41-1,35 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,5 H z, 3 H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid • · · · · ·
01-2028-03-Ma
115
TLC: Rf 0,35 (ethylacetát ku methanolu = 2:1);
NMR (CD3OD) : (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,05 (m, δ 7,62 2H), 4,32
1H), 3,79 (d,
J = 9,0 Hz,
2H) ,
7,58 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 3H),
3,34-3,29 (m, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,5, 2, 0 Hz , 1H) , 3,13
(S, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,55-2,34 (m, 3H) , 2, 42 (s, 3H) ,
2,39 (s, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1, 73 (m, 1H) ,
1,41-1,34 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,98
(d, J = 6 ,5 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7 ,0 Hz , 3H)
Příklad 2(29) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
116
TLC
Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 2:1);
NMR (CD3OD): δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,77
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz,
1H) , 4,10-4,01 (m, 3H) , 3,88-3,76 (m, 3H) , 3, 61-3,53
(m, 5H), 3,37- 3,19 (m, 8H), 2,59-2,37 (m, 3H) , 2,48
(s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 2(30) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9- (3,5-dimethyl-l~(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI
O
01-2028-03-Ma
117
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD): δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
IH) , 4,05 (m, IH) , 3,79 (m, IH) , 3, 66-3,46 (m , 7H), 3,25
(m, IH), 3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, IH), 2,65-2, 35 (m, 3H),
2,43 (s, 3H), 2 ,40 (s, 3H), 2,16 (m, IH) , 2,09-1,87
(m, 5H), 1,70 (m, IH), 1,53-1 ,30 (m, 3H), 1,00
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(31) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC
Rf 0,39 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J =
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d , J
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) ,
IH), 4,02 (m, IH), 3,76 (m, IH) ,
3,25-3,14 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 2,
8,7 Hz, 2H) , = 8,7 Hz, 2H) ,
4,14 (d, J = 2,4 Hz,
3,58-3,42 (m, 3H),
55-2,38 (m, 2H) , 2,29
7,60
7,17
01-2028-03-Ma
118 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) ,
1,50-1,27 (m, 3H), 1,04-0,90 (m, 9H).
Příklad 2(32) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
H,C
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD):
7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 4,06 (m, 1H), 3,79 ( 'm, 1H) , 3,64-3,46 (m, 3H),
3,29-3,14 (m, 2H) , 2,73 (s, 6H) , 2,59-2,44 (m, 2H) , 2,47
(S, 3H) , 2 ,39 (s, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,17 (m, 1H) , 2,02
(m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1 ,51-1,26 (m, 3H), 1,05-0,89
(m, 9H) .
01-2028-03-Ma
119
Příklad 2(33) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl~1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H) , 3,74-3,68 (m, 4H) ,
3,64 ~3‘,48 (m, 3H) , 3,28-3, 14 (m, 2H) , 3,05-2,98 (m, 4H) ,
2,59 -2,44 (m, 2H), 2,47 (s, 3H) , 2,39 (S, 3H) , 2,35
(m, 1,52 1H), 2,17 (m, 1H), 2,02 -1,30 (m, 3H), 1,05-0,90 (m, (m, 9H) . 1H) , 1,71 (m, 1H) ,
Příklad 2(34) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma • 00 0 «0
120
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s,
,7 Hz, 2H) / 7,62
8,7 Hz, 2H), 7,09
:,15 (d, J = = 2, 1 Hz,
3,60-3,38 1 (m, 3H) ,
2,20-1,88 (m, 2H) ,
(d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(35) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
» · · · · ·
01-2028-03-Ma
7,62
7,08
121
NMR (CD3OD) : δ (d, J = 8,7 Hz, 2H) (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 1H), 4,00 (m, 1H),
3,26-3,18 (m, 2H),
2H) , 2H) ,
7,85 (d, J = 8,7 Hz,
7,15 (d, J = 8,7 Hz,
4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
3,76 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 3H) , (s, 3H), 2,60-2,28
2,92 (m, 3H),
2,18-1,94 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,50-1,30 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Příklad 2(36) (3R) -l-Butyl-2,5-dio - (3,5-dimethyl-1-(4 -triazaspiro [5.5] unci xo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9ekan · 2-hydrochlorid
H,C
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ (d, J = 2,1 Hz, 1H) (m, 3H), 3,34 (m, 1 (m, 1H), 2,55-2,42
2,40 (s, 3H) , 2,14
1,52-1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
7,41 (s, 4H) , 4,34 (s, 2H) , 4,15 , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,65-3,50
H), 3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,66 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , (d, J = 6,6 Hz, 3H) , , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
0,98
01-2028-03-Ma •·· ···
122
Příklad 2(37) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (Ν, N-diethylaminosulfonyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
HoC
NH 2—CH3 • 2HCI ° h3c
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 9:1)
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 3H),
3,32-3,17 (m, 2H) , 3,29 (q, J = 7,2 Hz, 4H) , 2,54-2,13 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,02 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H), 1,52-1,33 (m, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 2(38) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ((IR) - l-hydroxy-2-methylpropyl) - 9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid ···· 4 · 44 4444
9 9 9 9 99 9 9 9
01-2028-03-Ma 2 2 *. . 2 2.22’.
• · · · 4 4 4 4 4 4 • 4 4· 444 444 44 44
123
• 3HCI θ H3C
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) / 7,82
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = = 1, 8 Hz,
ÍH), 4,11-3,94 (m, 3H), 3, 80 (m, ÍH) , 3,65-3,48 (m, 5H) ,
3,34-3,18 (m, 4H) , 2,91 (s, 3H) , 2,86-2,70 ( m, 2H) ,
2,68-2,36 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,15
(m, ÍH) , 2,02 (m, ÍH), 1, 70 (m, ÍH) , 1,50-1,27 (m, 3H) ,
1,05-0,90 (m, 9H).
Příklad 2(39) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ch3
N
NH ch3 • 2HCI
H3C • · · · · · ft · · ft · · ·· ····
01-2028-03-Ma
124
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,63-7,48 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66-3,45
2H) , 2,62-2,32 (m, 3H) , 2,44
2,01 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H ),
3,29-3,16 (m,
2,17 (m, 1H) , (m, 3H), (s, 3H),
1,52-1,11 (m, 3H) , 1,05-0,88 (m, 9H) .
Příklad 2(40) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,66-7,57 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,88-3,39 (m, 12H), 3,25 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,65-2,27 (m, 3H), 2,43 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,17 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H), 1,54-1,27 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
·· 9999 ·· 9999 ♦ · ·· · · · • · · · · • 9 · 9 9 ♦
9 9 9 9 9
999 999 99 99
01-2028-03-Ma
125
Příklad 2(41) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)-pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Rf 0,42 methanolu
TLC (chloroform ku
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,64-3,48 (m, 3H) , 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,30-3,16 (m, 2H) , 2,64-2,34 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,22-1,92 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 1,52-1,26 (m, 3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(42) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid • · · · · · ·· ····
01-2028-03-Ma ϊ i . . J í . J J *, • · · · · · ····
M ·· ··· ··· ·· ··
126
TLC: Rf 0,19 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,18-7 ,08 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 4,14
(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 3H),
3,54 -3,42 (m, 3H) , 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,26-3,18
(m, 2H), 2,98 (s, 6H) , 2,60-2,30 (m, 3H) , 2,18-1,96
(m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,50-1,30 (m, 3H), 1,00-0,90
(m, 9H) .
Příklad 2(43) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma ·· ···· · · ·· ···· • « · ·· ·· · · · • · · · · · · · • · · · · * · · · · *· ·· ··· ··· ·· ··
127
NMR (CD3OD) : δ 8,74 (m, 1H) , 8,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,24
(m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7, 76 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34
(d, J = 8, 4 Hz, 2H) z 4,40 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2, 1 Hz,
1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m , 1H) , 3,60-3,44 (m, 3H) ,
3,30-3,16 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 2H) ,
2,26-1,86 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 3H) ,
1,02-0,88 (m, 9H) .
Příklad 2(44) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,60-3,44 (m, 3H) ,
3,24-3,08 (m, 2H), 2,56-1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H),
1,50-1,26 (m, 3H) , 1,08-0,90 (m, 9H) .
01-2028-03-Ma
0 0 0 00 00
000
000
128
0000 0 0 0
0·
0 0 · 00 ·0
Příklad 2(45) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) δ 7, 49 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,20
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 02 (d, J = 9,0 Hz, , 2H) , 6,92
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H), 4,14 (d, J = 2, 1 Hz,
1H) , 3,98 ( ;m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,58-3, 36 (m, 3H) ,
3,26-3,08 (m, 2H) , 2,52-1,82 (m, 5H) , 2,33 (s, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 1,50-1,28 (m, 3H) , 1,02-0,86 (m, 9H) .
Příklad 2(46) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9- (3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ·· 0000 ·· 0 0 · • · · · 0 • · · · · ·
0 0 0 0 0
000 000 ·0 00
01-2028-03-Ma
129
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 5:1) 7
NMR (CD3OD): δ 7,56 (m, 1H), 7,33 -7,16 (m, 2H), 4, 32
(S, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3, 80
(m, 1H) , 3,62-3,44 (m, 3H) , 3,28-3,1 .6 (m, 2H) , 2,62-1, 84
(m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 1,72 (m, 1H -) ,
1,54 -1,28 (m, 3H) , 1,01 (d, J = = 6,6 Hz, 3H), 0, 99
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 31 0 ·
Příklad 2(47) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyrídin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
······ · · 01-2028-03-Ma í J ·* . *J ’· • · · · · ·
130
NMR (CD3OD) : δ 8,52 (m, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7,81 (m, 1H) ,
7,41 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,06
(m, 1H), 3,80 (m, 1H) , 3,64-3,46 (m, 3H) , 3,26-3,12
(m, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 2,58-2,24 (m, 3H) , 2,41 (s, 3H) ,
2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,54-1,26
(m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(48)
(3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64-3,49 (m, 3H),
3,30 -3,17 (m, 2H) , 2,94 (s , 3H) , 2,59 (m, 1H) , 2,51-2,36
(m, 2H), 2,44 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,02
(m, 1H), 1,70 (m, 1H) , 1,52-1,27 (m, 3H), 1,05-0,91
(m, 9H) .
• 9 ···»
9999
01-2028-03-Ma • 9 9 • 9 9
9 9 ·
9 9 · «9
131
Příklad 2(49) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,58-3,36 (m, 3H), 3,26-3,08 (m, 2H), 2,54-1,26 (m, 19H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(50) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7.Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,64 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04-3,86 (m, 3H) , - 3,80-3,36 (m, 6H) ,
3,26-3,08 (m, 2H) , 2,52-1,90 (m, 7H) , 1,80-1,58 (m, 3H) ,
1,50-1,26 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(51) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · ·
01-2028-03-Ma • • • • • · · • · • · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · « · · • · · · ·
133
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 7,67
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,88
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,14
(d, J = 2,1 Hz, IH) , 4,04 (m, IH) , 3,77 (S, 3H) z 3,77
(m, IH) , 3,58-3,40 (m, 3H) , 3,26-3, 10 (m, 2H), 2, 54-2,22
(m, 3H), 2,20-1,90 (m, 2H), 1,66 (m, IH), 1, 50-1,26
(m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(52) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, IH) , 4,03 (m IH) , 3,90-3,72 (m, 2H) , 3,56-3,43 (m, 3H) ,
3,25 (m, IH) , 3,18 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, IH) , 2,53-2,40 (m, 2H) , 2,30 (m, IH) , 2,14 (m, IH) , 2,06-1,67 (m, 8H) ,
01-2028-03-Ma · · *. ♦ ί ί . J • · · · · 4 * • · ·· 4 4 4 444
134
1,50-1,33 (m, 7H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(53) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,34 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 7,61-7,57 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,62-3,45 (m, 7H) , 3,24 (m, 1H) , 3,19 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H) , 2,56-2,29 (m, 3H), 2,15-1,89 (m, 6H), 1,70 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(54) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4-f luorfenyl) pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
135
TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,56-7,51 (m, 2H) , 7,35-7,28 (m, 2H) , 4,31
(s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,78
(m, 1H), 3,61-3,49 (m, 3H) , 3,34 (m, 1H), 3,20
(dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H) , 2,68- 2,42 (m, 6H), 2, 38 (s, 3H),
2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,70 (m, 1H) , 1,50-1,35
(m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 2(55) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-fenylethyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · • · · ·
01-2028-03-Ma
136
NMR (CD3OD): δ 7,32-7,20 (m, 3H) , 7,11-7,08 (m, 2H) , 4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,70-3,48 (m, 3H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H) , 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76-2,38 (m, 3H) , 2,50 (s, 3H), 2,20-1,88 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,56-1,34 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 2(56) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,44-7,24 (m, 5H) , 5,16 (s, 2H) , 4,54 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) (m, 3H) , 2,64-2,30 (m, 3H) ,
2,20-1,84 (m, 6H) , 1,70 (m, (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
, 3,82-3,42 (m, 5H), 3,30-2,88
2,47 (S, 3H) , 2,37 (s, 3H) ,
1H) , 1,52-1,26 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95
01-2028-03-Ma
• · · • · · · ·· *·
137
Příklad 2(57) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC
Rf 0,47 (chloroform ku methanolu
5:1)
NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H) ,
3,60-3,40 (m, 3H) , 3,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,30-3,12 (m, 2H), 2,60-2,24 (m, 3H), 2,22-1,92 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,56-1,24 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 2(58) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
138
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,44 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 4,15
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06-3,64 (m, 4H), 3, 60-3,- 14 (m, 3H) ,
3,28-3,16 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, 2H) , 2,90 (s, 3H) ,
2,64-1,90 (m, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) , 1,68
(m, 1H), 1,50-1,24 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6 ,6 Hz , 3H) , 0,99
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2(59) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);
·· ····
01-2028-03-Ma
• · · · • ·· • · ·
139
NMR (CD3OD) : δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz 2H) , 7,35
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6, 97 (d, J = 8,4 Hz, 4H) , 4,58
(s, 2H) , 4,12 (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H) , 3,47
(m, 1H), 3,30-2,90 (m, 6H) , 2,31-1,83 (m, 5H) , 1,64
(m, 1H), 1,55-1,23 (m, 3H) , 0,97 (d, J = 6, 6 Hz , 6H) , 0,95
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 3 (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((15)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Za použití stejného postupu jako v příkladu 2 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(8) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 se získala titulní sloučenina (110 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,48 (chlorofor m ku methanolu = = 10:1) ;
NMR (CD3OD): δ 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 8,7,
2,1 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7, 1 H) , 4,39
(s, 2H), 4,14 (d, J = 2,: L Hz, 1H), 4,07-3,93 (m, 1H) ,
01-2028-03-Ma •00
0 • 0 0 0 •0 0·
140
3,82-3,67 (m, 1H) , 3,58-3,40 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz,
2,18-2,05 (m, 1H) , 2,05-1,90 1,50-1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
Optická rotace: [oc]D -10,1 (c
(m, 3H) , 3,30-3,15 (m, 1H) ,
1H) f 2,60-2,28 ’ (m, 3H) ,
(m, 1H) , 1,80-1, 55 (m, 1H) ,
(d, J = : 6,6 Hz, 3H) , 0,97
J = 7,2 Hz, 3H) ;
1,04, methanol, 25 °C) ;
HPLC podmínky kolona: CHIRALCEL OJ-R, 0,46x 15 cm, DAICEL, OJR0CD-JB026;
průtok: 0,7 ml/min;
rozpouštědlo roztok A: 0,lM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, roztok B: acetonitril (A:B = 76:24);
UV: 225 nm;
retentční doba: 8,65 min.
Příklad 4 (3Sj -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(1)
01-2028-03-Ma
141 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N,N-dimethylkarboxamidu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 5:1) Z
NMR (CD3OD): δ 7,65-7,52 (m, 4H), 4 ,33 (s, 2H), 4,03
(dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,96-3,72 (m, 2H) , 3,64-3,54
(m, 2H), 3,50-3,36 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) ,
2,60 -2,42 (m, 2H) , 2,44 (s , 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,36-2,10
(m, 2H) , 1,90-1,24 (m, 7H) , 0,97 (t, J = 7, 2 Hz, 3H), 0,96
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 4(1) až 4(43)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu, se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 4(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
142
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 5:1) ;
NMR (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, ÍH) , 3,96-3,74 (m, 2H) , 3,66-3,36 (m, 8H) ,
2,58-2,40 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,34-2,12 (m, 2H), 2,06-1,26 (m, 11H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 5:1);
01-2028-03-Ma
143 ·· ···· ·· 0000
NMR (CD3OD) : δ 7 ,64 - (d, J = 9,0 Hz , 2H), 7,60
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,98-3,3 6 (m, 14H) , 2, 58-2,36 (m, 2H) , 2,44
(s, 3H), 2,40 (S, 3H) , 2,32- -2,14 (m, 2H), 1,90-1,24
(m, 7H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(3) (3S) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC : Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,92-3,70 (m, 2H) , 3,56-3,36 (m, 4H) , 3,16
(s, 3H) , 2,48-2,30 (m, 2H) , 2,28-2,06 (m, 2H), 1,90-1,24
(m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
····
01-2028-03-Ma
144 • » ·
4 4 • 4 4 4 •4 44 ·· 4444
Příklad 4(4) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonyl fenyl oxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,40 (S, 2H), 4,02 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,94-3,72 (m, 2H) , 3,58-3,36 (m, 4H) , 3,12
(S, 3H) , 2,54-2,36 (m, 2H) , 2, 18-2,08 (m, 2H) , 1,88-1,26
(m, 7H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(5) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dímethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1) ;
NMR (CD3OD): δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16-3,98 (m, 3H),
3,94-3,76 (m, 4H) , 3,64-3,40 (m, 6H) , 3,38-3,18 (m, 6H) , 2,62-2,44 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,36-2,12 (m, 2H), 1,90-1,24 (m, 7H), 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 4(6) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
H3C • 3HCI
O
01-2028-03-Ma • · 4 • · 4 • · · • · · · •4 · · 146 44 • 4 4 • • 44 4 ·· 4 • 4 • 4 4 4 4 444
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,83
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H), 4,03-3,76 (m, 4H), 3,68-3,56 (m, 4H) ,
3,54 -3,42 (m, 2H), 3,30 -3,20 (m, 2H), 2,92 (s, 3H) ,
2,86 -2,72 (m, 2H) , 2,64-2 ,48 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,42
(s, 3H), 2,32-2,12 (m, 2H), 1,90-1,26 (m, 7H) , 0,97
(t, J = 6,6 Hz, 3H), 0, 96 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,95
(d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(7) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,92-3,72 (m, 2H) , 3,58-3,36 (m, 4H) , 2,81 (s, 3H) , 2,52-2,36 (m, 2H) , 2,30-2,10 (m, 2H) , 1,90-1,26
01-2028-03-Ma • · • 0 0
0« 00 (τη, 7H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
• 0 0 0 • 0 00
147
Příklad 4(8) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,66 (s, 1H) , 8,53-8,52 (m, 1H) , 7,88-7,78 (m, 2H) , 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,03 . (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) ,
3,92-3,70 (m, 2H) , 3,66-3,40 (m, 4H) , 2,66-2,48 (m, 2H) ,
2,26-2,08 (m, 2H) , 1,90-1,26 (m, Η) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz,
3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(9) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbony.l)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ·· ····
01-2028-03-Ma
148
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 5:1) ;
J = 8,4 Hz,
2H) ,
7,62
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, IH) , 3,98-3,76 (m, 2H) , 3,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,68-3,58 (m, 2H) , 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,54-3,40 (m, 2H) , 2,64-2,48 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) ,
2,32-2,10 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 7H), 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
149
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H), 3,90-3,36 (m, 14H), 2,58-2,38 (m, 2H) ,
2,28-2,08 (m, 2H), 1,88-1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(11) (35}-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4- (N, N-dí ethyl aminosulf onyl) fenyl) pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,73
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (S, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H), 3,96-3,76 (m, 2H) , 3,68-3,56 (m, 2H) ,
3,48 -3,38 (m, 2H) , 3,36-3,22 (m, 4H) , 2,52-2,38 (m, 2H) ,
2,46 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,36-2,14 (m, 2H) , 1,90 -1,28
01-2028-03-Ma ; ·. i ;
·· ·· ··· ··· *
150 (m, 7H), 1,20-1,08 (m, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
·· ··
Příklad 4(12) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (4- (2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1 ) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz , 2H), 7,60
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,1 5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H), 3,90-3,76 (m, 2H) , 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,
3,56 -3,36 (rr i, 4H) , 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52-2,38
(m, 2H), 2,2 ,4-2,08 (m, 2H) , 1,88-1,16 (m, 7H) , 1,02-0,88
(m, 9H) .
Příklad 4(13) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma
151
NMR (CD3OD): δ 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,92-3,72 (m, 2H) , 3,64-3,36 (m, 8H) ,
2,48-2,10 (m, 4H), 2,04-1,26 (m, 11H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(14) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
» · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma
2H) ,
152
NMR (CD3OD):
(d, J = 8,4 Hz
4,8 Hz, 1H),
3,56 -3,44 (m, í
(s, 3H), 2,41
(m, 25H), 1,02-
8,02 (d,
J = 8,4 Hz,
3,92-3,72 (m, 2H) , 3,68-3,58
7,70 J = 7,8, (m, 2H) ,
2H) , 2,47
1,82-1,06
Příklad 4(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,94-3,72 (m, 2H) , 3,68-3,58 (m, 2H) ,
3,56-3,46 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), ,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,48 (s, 3H),
2,42 (s, 3H) , 2,26-2,10 (m, 2H) , 1,90-1,28 (m, 9H) ,
0,98-0,90 (m, 9H).
01-2028-03-Ma
153
Příklad 4(16) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methyl-sulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,13 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,47 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,96-3,74 (m, 2H) , 3,56-3,36 (m, 4H) , 2,83 (s, 3H) , 2,52-2,34 (m, 2H) , 2,28-2,08 (m, 2H) , 1,90-1,26 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
154 ρπ3
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,26 (s, 2H) , 4,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,90-3,68 (m, 2H) , 3,58-3,36 (m, 4H) , 2,58-2,38 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,30-2,10 (m, 2H), 1,92-1,24 (m, 9H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(18) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma
155
NMR (CD3OD): δ 4,34-4,24 (m, 4H) , 4,01 (dd,
4,5 Hz, 1H), 3,92-3,68 (m, 2H), 3,62-3,46
2,74-2,60 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , (m, 2H), 1,88-1,26 (m, 10H), 1,02-0,86 (m, 9H) .
J = 7,8, (m, 4H) ,
2,24-2,06
Příklad 4(19) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 5,00-4,82 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92-3,70 (m, 2H), 3,62-3,46 (m, 4H), 2,78-2,58 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H) , 2,32-2,04 (m, 4H), 2,04-1,26 (m, 13H), 0,98-0,84 (m, 9H).
Příklad 4(20) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
156
TLC: Rf 0,15 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,2: 3 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
ÍH) , 3,90-3,68 (m, 2H), 3,58-3 ,36 (m, 4H) , 2,56 (s, 3H) ,
2,56 -2,38 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,32-2,10 (m, 2H) ,
1,88 -1,26 (m, 7 Ή) , 1,67 (s, 9H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,96 (d, J = 6, 3 Hz , 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) •
Příklad 4(21) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
O
TLC: Rf 0,17 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma • · · · · ·
157
NMR (CD3OD) δ 7,42-7,26 (m, 5H) , 5,15 (s, 2H) ,
4,48-4,22
(m, 3H) , 4,23 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) ,
3,88-3,68 (m, 2H) , 3,58-3,36 (m, 4H) , 3,12-2,90 (m, 2H) ,
2,50-1,28 (m, 15H), 2,42 (s , 3H), 2,30 (s, 3H), 0,96
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,94
(d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(22) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl ) methyl aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,91-3,72 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
3,53-3,35 (m, 4H) , 2,50-2,35 (m, 2H) , 2,26-2,08 (m, 2H) ,
1,87-1,28 (m, 7H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2028-03-Ma
158
Příklad 4(23) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,92-3,75 (m, 2H) , 3,53-3,35 (m, 8H) , 3,34 (s, 3H) , 2,50-2,35 (m, 2H) , 2,27-2,10 (m, 2H) , 1,92-1,28 (m, 9H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(24) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
159
TLC: Rf 0,29 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,19 (d, J = 9,0 Hz / 2H) , 7,63
(d, J = 9,0 HZ, 2H) , 4, 28 (s, 2H), 4,03 (m, IH) , 3,94
(s, 3H), 3,95-3,30 (m, 6H) , 2,50-2,15 (m, 4H) , 2,44
(s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 1,90-1,30 (m, 7H) ,0,96
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,94
(d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 4(25) (3£) -l-Butyl-2,5-dioxo-3 - (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma ·· '··· • tt •
a a
··
160
NMR (CD3OD): δ 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,00-3,30 (m, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 2,65-2,15 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) ,
2,34 (s, 3H), 1,90-1,30 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(26) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (
4,00-3,00 (m, 16H) , 2,70-2,10 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H) (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
, 2H) , 4,10-4,00 (m, 3H) ,
(m, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 2,40
1,90-1,30 (m, 7H) , 0,96
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94
01-2028-03-Ma
161 •φ ·♦·· • · φ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦ ·· φφφφ φ ΦΦ
Příklad 4(27) (3fíj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,71-7,59 (m, 4H), 4,41 (s, 2H) , 4,01
(dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,83-3,72 (m, 2H) , 3,60
(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 55-3,32 (m, 4H) , 3,45
(t, J = 6,9 Hz , 2H), 2,57-2,37 (m, 2H), 2,27-2 ,08 (m, 2H) ,
2,05-1,44 (m, 9H) , 1,44-1,27 (m, 2H) , 0,99-0,90 (m, 9H) .
Příklad 4(28) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
162
NMR (CD3OD): δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H)„ 3,93-3,72 (m, 4H) , 3,55-3,30 (m, 6H) ,
2,57-2,39 (m, 2H) , 2,26-2,07 (m, 2H) , 1,90-1,44 (m, 11H) ,
1,44-1,26 (m, 2H) , 0,98-0,90 (m, 9H) .
Příklad 4(29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma • ··· « · · • · · • · · · • · · · ·· t«
163
NMR (CD3OD) : δ 7,69 (ČL, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,93-3,55 (m, 8H) , 3,55-3,34 (m, 6H) ,
2,55-2,36 (m, 2H) , 2,27-2,08 (m, 2H) , 1,88-1,44 (m, 5H) ,
1,44-1,28 (m, 2H), 0,98-0,90 (m, 9H).
Příklad 4(30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N-methyl-N-(2 -(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8 ,58 (m, 1H), 8,10
(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,98 (rn, 1H) , 7, 70 (d, J = 7,8 Hz,
2H) , 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,39 (s , 2H) , 4,05-3,95
(m, 3H), 3,94-3,69 (m, : 2H), 3,60-3, 37 (m, 6H), 3,08
(s, 3H) , 2,70-2,43 (m, 2H) , 2,26-2,05 (m, 2H) , 1,90-1,44
(m, 5H) , 1,44-1,26 (m, 2H) , 0,99-0,90 (nr h 9H) .
·» 0000 •0 0000
01-2028-03-Ma · i \ . ί ί . ί J • ♦ · · · · 0S0 *· ·♦ 000 000 ··
164
Přiklad 4(31) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,69
(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,96-3,70 (m, 2H) , 3,58-3,36 (m, 4H) ,
2,58 -2,38 (m, 2H), 2,28-2,06 (m, 2H), 2,04-1,12 (m, 18H) ,
0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,93
(d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 4(32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid ······ · · ······ ·· · ···· · · · • · · · · ···
01-2028-03-Ma
165
TLC: Rf 0,44 (ethylacetát ku methanolu =10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , ' 4,49 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5,
4,8 Hz, 1H) , 3,96-3,76 (m, 2H) , 3,56-3,38 (m, 4H) , 2,72 (s, 6H) , 2,60-2,40 (m, 2H) , 2,28-2,06 (m, 2H) , 1,90-1,28 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 HZ, 3H).
Příklad 4(33) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma
166
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,19
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,38
4,5 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) ,
(ra, 4H) , 2,58-2,38 (m, 2H) ,
(ra, 7H) , 0,96 (t, J = 6,9 E
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
J = 9,O Hz, 2H), 7,63
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08
(s, 2H), 4,02 (dd , J = 7,5,
3,88-3,72 (ra, 2H) , 3,58-3,36
2,30-2,08 (m, 2H) , 1,90-1,28
z, 3H) , 0 ,95 (d, J = 6,3 Hz,
Příklad 4(34) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,56 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,86-3,42 (m, 8H) , 3,30-3,20 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,44-2,28 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,22-2,06 (m, 4H) ,
1,86-1,28 (m, 7H), 0,98-0,88 (m, 9H) .
• · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma
167
Příklad 4(35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,46 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,92-3,68 (m, 4H) , 3,60-3,42 (m, 4H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,62-2,46 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,24-1,98 (m, 6H) ,
1,90-1,28 (m, 7H), 0,98-0,90 (m, 9H).
Příklad 4(36) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N,N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
168
H3C
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu ku
8 % vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,84-3,73 (m, 2H) , 3,66-3,56 (m, 2H) ,
3,55-3,44 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,02 (t, J = 6,3 Hz,
Η) , 2,89 (s, 6H) , 2,70-2,52 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,28-2,11 (m, 2H) , 2,00-1,28 (m, 9H) , 1,00-0,90 (m, 9H) .
Příklad 4(37) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(N,N- dimethylamino) fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid ······ · ·
01-2028-03-Ma ί ί . *1 *J • · · · · · •· · · ··· ···
169
TLC: Rf 0,6: 1 (chloroform ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD); : δ 7,68-7,60 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) ,
7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4 ,35 (s, 2H), 4,00 (dd , J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,89-3,77 (m, 2H) , 3,54-3,40 (m, 4H) , 3,28
(s, 6H) , 2 ,62-2,44 (m, 2H) , 2,26-2,07 (m, 2H) , 1,90- -1,26
(m, 7H), 1, 00-0,90 (m, 9: H) .
Příklad 4(38) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν' ,N' -dimethylamino)ethyl)aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid ch3
H3C
• 3HCI
O
• · · · • · · ·
01-2028-03-Ma
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
170
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,81
(d, J = 8,7 Hz , 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,95-3,73 (m, 2H) , 3,66-3 ,54 (m, 2H) ,
3,54 -3,43 (m, 2H), 3,42 (s, 4H), 3,01 (s, 6H) , 2,85
(s, 3H) , 2,68- 2,52 (m, 2H) , 2,50 (s , 3H) , 2,41 (s, 3H) ,
2,29-2,10 (m, 2H) , 1,90-1,28 (m, 7H) , 1,00-0,90 (m, 9H) .
Příklad 4(39) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-((N,N-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému
roztoku amoniaku = 100:10:1) f
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18-7, , 10 (m, 4H) , 4,35 (s, 2H) , 4,30
(s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,88-3,68 (m, 2H) ,
3,54 -3,38 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 2,59-2,42 (m, 2H) ,
2,26-2,07 (m, 2H) , 1,88-1,25 (m, 7H), 1,02-0,89 (m, 9H) .
• · · 4 · 4 •4 4444
01-2028-03-Ma
171
Příklad 4(40) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, ÍH) , 3,84-3,64 (m, 2H) , 3,52-3,35 (m, 4H) ,
2,48-2,32 (m, 2H) , 2,27-2,10 (m, 2H) , 1,90-1,44 (m, 5H) ,
1,44-1,26 (m, 2H), 0,99-0,90 (m, 9H).
Příklad 4(41) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid • · · · ·« ····
01-2028-03-Ma
172
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz , 2H), 7,64
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,96-3,74 (m, 2H) , 3,70-3,42 (m, 4H) , 2,96
(s, 3H) , 2,74 -2,54 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) ,
2,30 -2,10 (m, 2H), 1,92-1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz,
3H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 4(42) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan ch3o
o
01-2028-03-Ma »9 9 9 9 9 • 9 9999
9 · • · ·
9 9
9 9 9
173
NMR (CDCI3) : δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,42
(d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,40
(brs, 1H) , 4,2 6 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,81
(s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,50-3,28 (m, 2H) , 3,00 -2,48
(m, 8H), 2,26-1,20 (m, 7H), 0,99-0,94 (m, 9H).
Příklad 4(43) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-yl)-2E-propenyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
NMR (CDC13) : δ 7,56-7,32 (m, 5H), 6,54 (m, 1H) , 6,38 (brs, 1H) , 5,96 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,76-2,90 (m, 8H) ,
2,38 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,14-1,22 (m, 11H) , 1,00-0,86 (m, 9H) .
Příklad 5 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 4(42) (106 mg) v methanolu (3 ml) se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 ml). Reakční směs se při teplotě místnosti 3 h míchala. Reakční směs se zahustila a zbytek se rozpustil v dioxanu. Do roztoku se přidal roztok 4N chlorovodíku a ethylacetátu. Reakční směs se zahustila a do získaného zbytku se přidal dioxan a zbytek se přefiltroval. Filtrát se zahustil a získaný zbytek se promyl diethyletherem a vysušil, čímž se získala titulní sloučenina (62 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,28 (butanol ku kyselině octové ku vodě = 4 :2:1);
NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz ! 2H) , 7,70
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,02
(dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,94-3,74 (m, 2H) , , 3, 56-3,36
(m, 4H) , 2,48-2,32 (m, 2H) , 2,28-2, 08 (m, 2H) , 1, 88-1,30
(m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
····
01-2028-03-Ma
175 «0 · •00 • 0 « · • 0 0 0 ♦0 00 ·· 000· • 0 0 •00 • 0 ·
0 0 0 ··
Příklad 6 (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dímethyl-l-fenylpyrazol-4-yl)propyl)-1,4,9-tríazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 4(43) (85 mg) v roztoku methanolu (10 ml) se přidalo 5% palladium na uhlíku (10 mg). Reakční směs se při vodíkové atmosféře a při teplotě místnosti míchala 22 h. Reakční směs se přefiltrovala přes Celíte (obchodní označení) a filtrát se zahustil. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatograf íí na silikagelu (ethylacetát ku methanolu = 15:1) . Do roztoku získané sloučeniny v methanolu se přidal roztok 4N chlorovodíku a ethylacetátu. Reakční směs se zahustila, získaný zbytek se promyl diethyletherem a vysušil za vzniku titulní sloučeniny (23 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,70-7,50 (m, 5H), 4,03 (dd J = 7,2, 4,2 Hz,
1H) , 3,86-3,68 (m, 2H) , 3,66-3,40 (m, 4H), 3,30-3,16
(m, 2H), 2,74-2,48 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H),
• · «ΦΦΦ ·· φφφφ
01-2028-03-Ma • φ ΦΦΦ
176
2,28-1,98 (m, 4Η) , 1,90-1,24 (m, 7Η), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 7 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(2) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,96-3,78 (m, 2H) , 3,66-3,58 (m, 2H) ,
3,46-3,34 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,52-2,38
01-2028-03-Ma ϊ ϊ . . ί ϊ . ί ί ···· · · · · · · ·· *· ♦ ·· ··· ·· ··
177 (m, 2Η) , 2,42 (s, 3Η) , 2,39 (s, 3Η) , 2,32-2,14 (τη, 2Η) ,
1,82-1,16 (m, 15Η), 1,02-0,88 (m, 5Η).
Příklad 7(1) až 7(41)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 7, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu, se získaly následující sloučeniny.
Příklad 7(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,98-3,78 (m, 2H) , 3,64-3,56 (m, 4H) ,
3,56 -3,44 (m, 2H) , 3,44-3,32 (m, 2H) , 2,50-2,10 (m, 4H) ,
·· ···· ·· «··· ·· *
01-2028-03-Ma ··· ··
178
2,42 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,10-1,88 (m, 4H) , 1,88-1,10 (m, 15H), 1,10-0,90 (m, 5H).
Příklad 7(2) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,65-7,56 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96-3,30 (m, 14H) , 2,54-2,32 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,32-2,12 (m, 2H) ,
1,84-1,10 (m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H).
Příklad 7(3) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
99
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,64
(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,2,
5,1 Hz , 1H) , 3,94-3,76 (m, 2H) , 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,66-3 ,54 (m, 2H), 3,54-3,36 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz,
2H) , 3,00 (s, 6H) , 2,66-2,48 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,82-1,10 (m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H).
Příklad 7(4) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI ·· ····
01-2028-03-Ma
180
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,22-7,09 (m, 4H) , 4,36 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,88-3,34 (m, 14H) , 2,52-2,34 (m, 2H) , 2,28-2,08 (m, 2H) , 1,81-1,10 (τη, 15H) , 1,04-0,84 (m, 5H).
Příklad 7 (5) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: : Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1 ) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,87
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,94-3,76 (m, 2H) , 3,52-3,36 (m, 4H) , 3,15
(s, 3H) , 2,56-2,38 (m, 2H) , 2,26-2,08 (m, 2H) , 1,80-1,10
(m, 15H) , 1,02-0,86 (m, 5H) .
• · · · · · • · · · · ·
01-2028-03-Ma
181
Příklad 7(6) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25-7,18 (m, 4H) , 4,39 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH) , 3,90-3,76 (m, 2H) , 3,58-3,34 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,50-2,36 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H) , 1,82-1,10 (m, 15H) , 1,02-0,88 (m, 5H) .
Příklad 7(7) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
01-2028-03-Ma • · • · · ·
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,12-4,01 (m, 3H) ,
3,92-3,76 (m, 4H) , 3,65-3,40 (m, 6H) , 3,40-3,16 (m, 6H) , 2,64-2,44 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,28-2,12 (m, 2H), 1,84-1,10 (m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H).
Příklad 7(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
• 3HCI
01-2028-03-Ma • · 9 9 9 ·· 9 9 • · 9 9 9 9 9
183
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,08-3,95 (m, 3H) ,
3,95 -3,74 (m, 2H) , 3,68-3,46 (m, 6H) , 3,28-3,20 (m, 2H) ,
2,91 (s, 3H) , 2,88-2,72 (m, 2H) , 2,70-2,52 (m, 2H) , 2,51
(s, (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,26-2,08 (m, 2H), 15H), 1,02-0,86 (m, 5H). 1,82 -1,10
Příklad 7(9) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25-7,14 (m, 4H) , 4,37 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,88-3,72 (m, 2H) , 3,54-3,36 (m, 4H), 2,80 (S, 3H), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H) , 1,80-1,10 (m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H) .
01-2028-03-Ma
184
Příklad 7(10) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
lil,
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,5,
4,2 Hz, 1H) , 3,92-3,68 (m, 4H) , 3,66-3,42 (m, 6H) ,
2,70-2,50 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,28-2,08 (m, 2H) , 1,82-1,10 (m, 15H) , 1,02-0,84 (m, 5H) .
Příklad 7(11) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·
01-2028-03-Ma
185
2H), 7,58
2H), 7,08
1, J = 7,5,
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,04 (1
4,5 Hz, 1H) , 3,90-3,70 (m, 2H) , 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,
3,58-3,46 (m, 2H) , 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,42-3,34 (m, 2H) , 2,44-2,30 (m, 2H) , 2,30-2,08 (m, 2H) , 1,82-1,12 (m, 15H), 1,02-0,84 (m, 5H) .
Příklad 7(12) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl ··· · · 4 9»
01-2028-03-Ma • · A » · · ··« • · · · · ·· ··· ·· ··
186
TLC: Rf 0,25 (ethylacetát ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,59 (d, J = 8,7 HZ, 2H) , 7,59
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 ; (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = ; 7,5,
4,8 Hz, 1H) , 3, 90-3,74 (m, 2H) , 3,62-3,36 (m, 8H) ,
2,48 -2,08 (m , 4H) , , 2,04-1,08 (m, 19H), 0,96 (t, J = 7, 2 Hz,
3H) , 1,04-0,i 34 (m, , 2H) .
Příklad 7(13) (3£)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
ill,
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,92-3,72 (m, 2H) , 3,68-3,58 (m, 2H) ,
3,56-3,44 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 2,68-2,50 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,38-2,08 (m, 2H), 1,82-1,06 (m, 25H), 1,02-0,86 (m, 5H).
01-2028-03-Ma
187
Příklad 7(14) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ch3o.
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,92-3,72 (m, 2H), 3, 68-3, ,58 (m, 2H) ,
3,56-3,46 (m, 4H) , 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,26 (s, 3H) ,
2,98 (t, J = < 6,9 Hz, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) ,
2,43 (S, 3H) , 2,26-2,08 (m, 2H), lz 82-1, 10 (m, 15H) ,
1,02-0,86 (m, 5H) .
Přiklad 7(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma • ·
TLC: Rf 0,15 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,2,
4,8 Hz, 1H) , 3, 94-3,76 (m, 2H) , 3,58-3,36 (m, 4H) , 2,83
(s, 3H), 2,54-2 ,34 (m, 2H) , 2, 18-2,06 (m, 2H), 1,82-1,10
(m, 15H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,06-0,86 (m, 2H) .
Příklad 7(16) ((3£>)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• 9 4 4 4· • · · • 4 4 4 9 4 ··4 4
01-2028-03-Ma 189 • 4 · • · 4 4 • 4 4 4 99 99 4 • 4 • 44 4 • 4 4 • 9 4 9 9 9 4 • · 4 4 • ·· 44
NMR (CD3OD): δ 4,28 (s, 2H) , 4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,05
(dd, J = 7,5, 4,5 Hz, ÍH) , 3,88-3,72 (ra, 2H) , 3,60- 3,38
(m, 4H) , 2,62 -2,32 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H), 2,42 (S, 3H) ,
2,28-2,08 (m, 2H) , 1,94 -1,08 (m, 17H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz,
6H), 1,06-0,86·(m, 2Η).
Příklad 7(17) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,34-4,20 (m, 4H), 4,04 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, ÍH) , 3,88-3,70 (m, 2H), 3,62-3,46 (m, 4H) , .2,72-2,54 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,24-2,06 (m, 2H) , 1,82-1,08 (m, 18H), 1,02-0,86 (m, 5H) .
• · · · · «
01-2028-03-Ma
190
Příklad 7(18) (3fí)-l-Butyl-2,5-díoxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,49(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 5,02-4,82 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,90-3,70 (m, 2H) , 3,64-3,48 (m, 4H) , 2,80-2,60 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) ,
2,36-1,08 (m, 25H), 1,04-0,84 (m, 5H).
Příklad 7(19) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,10-4,00 (m, 3H), 4,00-3,00 (m, 16H) , 2,65-2,10 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,05-1,95 (m, 2H) , 1,85-1,15 (m, 15H) , 1,10-0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 7(20) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• HCl
Φ· ΦΦ··
ΦΦΦ·
01-2028-03-Ma • Φ • · • · *· 192 Φ • · • · φ ♦ • · • · · • · ··· ♦·· • Φ ♦ φ Φ ♦ • Φ · · ·· ··
TLC Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1) f
NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7, 84
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7, 5,
4,5 Hz, 1H) , 3,94-3,76 (m, 2H) , 3,56-3,36 (m, 4H), 2, 71
(s, 6H) , 2,56-2,36 (m, 2H) , 2,28-2,06 (m, 2H) , 1,83-1, 10
(m, 15H), 1,08-0,85 (m, 2H) 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 7(21) (3Sj -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku met: hanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,41 (s , 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H), 3,92-3, 73 (m, 2H) , 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H) ,
3,55 -3,34 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 2,56-2,36
(m, 2H) , 2,27-2,07 (m, 2H) , 2 ,06-1,84 (m, 4H) , 1,83-1,10
(m, 15H), 1,06-0,83 (m, 2H) , 0, 95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
• 9 9999 •9 ····
01-2028-03-Ma · i . . ί ί
9 9 9 9 9 ·· ♦· ··· 99
193
Příklad 7(22) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(Ν,N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD): δ 7,70-7,62 (m, 4H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,
7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H) , 3,52-3,40 (m, 4H) , 3,30
(s, 6H) , 2,62-2,44 (m, 2H) , 2,24-2,06 (m, 2H) , 1,80- -1,14
(m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H) .
Příklad 7(23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
194
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,90-3,72 (m, 3H), 3,52-3,36 (m, 4H) ,
2,56-2,38 (m, 2H), 2,24-2,06 (m, 2H), 2,00-1,10 (m, 25H),
1,04-0,86 (m, 5H).
Příklad 7(24) (3£>)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochloridundekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma •4 ···· • · · • 4 4 • 4 ·
4 4 4 •4 44 ·· 4444 • 4 4 • 4 4 • · · 4 • 4 4 4
44
195
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu . = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,94
(s, 3H) , 3,94-3,45 (m, 6H) , 2,70- 2,50 (m, 2H), 2,46
(s, 3H) i 2,41 (s, 3H), 2,30- 2,10 (m, 2H), 1,85 -1,10
(m, 15H) , 1,10-0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 7(25) (3£j -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochloridundekan · hydrochlorid ch3o
•HCl ···· • 0 ·00 ·
01-2028-03-Ma
0 ·
0 0 0
0 0 » 0 0 4
00
196
TLC: Rf 0,18 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,44
4,8 Hz, 1H) , 3,92-3,74 (m,
(s, 3H) , 2,54-2,36 (m, 2H) ,
(m, 15H) , 1,04-0,84 (m, 2H) ,
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5,
2H) , 3,58-3,36 (m, 10H) , 3,35
2,28-2,06 (m, 2H) , 1,94-1,08
0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 7(26) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochloridundekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,27 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,81 (m, 1H) , 8,59 (m, 1H) , 8,16-7,94 (m, 2H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 7,8 Hz,
2H) , 4,40 (S, 2H) , 4,06-3,70 (m, 5H) , 3,60-3,36 (m, 6H) ,
3,09 (s, 3H) , 2,72-2,42 (m, 2H) , 2,26-2,02 (m, 2H) , ·· 0000
01-2028-03-Ma · · ... . . ;
••00 0 · 0 •0 00 000 000 φ
197
1,84-1,14 (m, 15H), 1,06-0,84 (m, 2H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
Příklad 7(27) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochloridundekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d,. J = 9,0 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92-3,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56-3,36 (m, 4H) , 2,52-2,34 (m, 2H) , 2,26-2,06 (m, 2H) ,
1,82-1,10 (m, 15H), 1,06-0,84 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, ···· ·· ····
01-2028-03-Ma • « 1*
198
Příklad 7(28) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxykarbonyl fenyl oxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7, 5,
4,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) , 3,88-3,72 (m, 2H), 3,58-3, 38
(m, 4H) , 2,58-2,38 (m, 2H) , 2,28-2,08 (m, 2H) , 1,84-1, 08
(m, 15H) , 1,06-0,86 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7, 2 Hz, 3H).
Příklad 7(29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid ·· ·♦··
01-2028-03-Ma »» ····
199
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,96-3,76 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,68-3,40 (m, 4H) , 2,68-2,48 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,32-2,08 (m, 2H) , 1,84-1,12 (m, 15H) , 1,06-0,84 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 7(30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3-hydrochlorid
H3C
• 3HCI ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma ♦
200 • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··« • · · • · · • · · • · · · ·· ··
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 5:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 4,58 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,86-3,42 (m, 8H) , 3,32-3,20 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,50-2,26 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,24-2,04 (m, 4H) ,
1,82-1,06 (m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H).
Příklad 7(31) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,44 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,92-3,68 (m, 4H) , 3,60-3,40 (m, 4H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,60-2,40 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,26-1,96 (m, 6H) ,
1,82-1,10 (m, 15H), 1,02-0,86 (m, 5H).
01-2028-03-Ma
201
Příklad 7(32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(Ν,N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
H3C
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku
100 :10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74
(d, J = 8,7 Hz , 2H), 4,30 (s, 2H) , • 4,04 (dd, J = 7,5,
4,5 HZ, IH) , 3,94-3,73 (m, 2H) , 3,66-3,56 (m, 2H) ,
3,54-3,43 (m, 2H), 3,27-3, 18 (m, 2H) , 3,05-2,97 (m, 2H) ,
2,89 (s, 6H) , 2,68-2,51 (m, 2H), 2,48 (S, 3H) , 2,40
(s, 3H) , 2,28- 2,08 (m, 2H) , 2,00-1,88 (m, 2H) , 1,84 -1,10
(m, 15H),
1,04-0,88 (m, 5H).
Příklad 7(33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν' , Ν' -dimethylamino)ethyl)amino01-2028-03-Ma
202 sulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku - 100:10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,94-3,74 (m, 2H) , 3,67-3,56 (m, 2H) ,
3,55-3,45 (m, 2H), 3,42 (s, 4H), 3,01 (s, 6H), 2,85 (S, 3H) , 2,72-2,53 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) ,
2,27-2,08 (m, 2H) , 1,84-1,11 (m, 15H), 1,06-0,84 (m, 5H) .
Příklad 7(34) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5,
4,8 Hz, 1H) , 3,92-3,65 (m, 4H) , 3,56-3,30 (m, 6H) , 2,57-2,36 (m, 2H) , 2,26-2,07 (m, 2H) , 1,83-1,10 (m, 21H) ,
1,06-0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 7(35) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma
204
NMR (CD3OD) : δ 7,69 (d, (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,41 (s,
4,5 Hz, 1H), 3,91-3,55 (m,
J = 8,1 Hz, 2H) , 2H), 4,04 (dd, J
8H), 3,55-3,30 (m,
2,57-2,37 (m, 2H), 2,27-2,05 (m, 2H), 1,83-1,08 (m, 1,06-0,83 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
7,55 7,5, 6H) ,
15H) ,
Příklad 7(36) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (4- ( (17,17-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H),
3,52-3,38 (m, 4H) , 2,86 (s, 6H) , 2,62-2,46 (m, 2H) ,
2,26-2,06 (m, 2H) , 1,82-1,12 (m, 15H) , 1,06-0,88 (m, 5H) .
01-2028-03-Ma
205
Příklad 7(37) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: : Rf 0,13 (ethylacetát ku methanolu - = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,00 (d, J = 8, .7 Hz, 2H), 7,61
(d, J = 8,7 HZ, 2H), 4, 33 (s, 2H), 4,06 (dd, J = = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,94-3,76 (m, 2H) , 3 ,66-3,56 (m, 2H) ,
3,52-3,40 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,62-2,38 (m, 2H) , 2,50
(s, 3H), 2,42 (s, 3H) , 2,32-2,10 (m, 2H) , 1,84-1,18
(m, 15H), 1,06-0,84 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 7(38) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid • · · ·
TLC: Rf 0,38 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,25 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,88-3,73 (m, 2H) , 3,59-3,50 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,57-2,45 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) ,
2,23-2,10 (m, 2H) , 1,80-1,15 (m, 24H) , 1,02-0,92 (m, 5H) .
Příklad 7(39) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
01-2028-03-Ma
207
NMR (CD3OD): δ 7,39-7,29 (m, 5H), 5,14 (s, 2H) , 4,52
(m, 1H) , 4,33-4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 2H) , 4,04
(dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,87-3,72 (m, 2H) , 3,55-3,42
(m, 4H) , 3,10-2,98 (m, 2H) , 2,60-2,43 (m, 5H) , 2,36
(s, (m, 3H) , 5H) . 2,23-1,95 (m, 6H) , 1,80-1,15 (m, 15H) , 1,02-0,92
Příklad 7(40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
TLC: Rf 0,24 chloroform ku methanolu = 20:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7, 34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,00 (dd, , J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 3,47-3,38 (m, 2H), 2,93-2,74
(m, 4H), 2,24-2,04 (m , 2H) , 2,00-1,83 (m, 2H) , 1,83-1,08
(m, 15H), 1,05-0,84 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
• · · · · · ·· ····
01-2028-03-Ma
208
Příklad 7(41) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
NMR (CDC13) : δ 7 ,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,43
(d, J = 8,1 Hz, 2Ή) , 6,71 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,32
(brs , 1H) , 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 3,81
(s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,54-3,28 (m, 2H), 3,06 -2,72
(m, 8H), 2,26-1,10 (m, 15H), 1,06-0,82 (m, 2H) , 0,94
(t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 8 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl))-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid ····
01-2028-03-Ma
209
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 7(41) namísto sloučeniny připravené v příkladu 4(42), se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,36 (butanol ku kyselině octové ku vodě = 4:2:1);
NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,45
(dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 1H) ,
(m, 4H) , 2,56-2,34 (m, 2H) ,
(m, 15H) , 1,06-0,86 (m, 2H),
(s, 2H) , 4,11 (s, 2H), 4,04
3,94-3,74 (m, 2H) , 3,58-3,36
2,30-2,06 (m, 2H) , 1,84-1,16
0,96 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) .
Příklad 9 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
210
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(3) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-fenyloxybenzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,46 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42-7,37 (m, 2H) ,
7,18 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,60-3,05 (m, 5H) , 2,55-1,90 (m, 6H) , 1,90-1,60 (m, 5H) , 1,60-1,10 (m, 6H), 1,10-0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(1) až 9(71)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 9, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 4-fenyloxybenzaldehydu, se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
• 4 4444
4944
01-2028-03-Ma
♦ 4
211
Příklad 9(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,28 (d, J = 2,7 Hz, ÍH) , 8,01 (dd, J = 2,7 Hz, ÍH), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,
ÍH) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 4,38 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, ÍH), 4,02 (m, ÍH), (m, ÍH) , 3,60-3,05 (m, 5H) , 2,55-1,90 (m, 6H) , 1,90 (m, 5H), 1,60-1,10 (m, 6H) , 1,10-0,90 (m, 2H) , (t, J = 7,2 Hz, 3H).
8,4, 4 Hz, ÍH) ,
3,77 -1,60
0,95
Příklad 9(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • 9 99·· ·· ····
01-2028-03-Ma
212
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): 5 7,54-7,48 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 9,6,
8,1 Hz, 2H), 7,09-7,02 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 3,57-3,40 (m, 3H) , 3,33-3,08 (m, 2H) , 2,54-1,88 (m, 6H) , 1,82-1,63 (m, 5H), 1,48-1,12 (m, 6H), 1,03-0,85 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl ·· ···· • ·♦ ·· · «
01-2028-03-Ma J J. *J · · ; ·; · •0 ·· · · · ··· · ·
213
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,58-7,51 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9,3 Hz, 2H) ,
7,09 (brd, J =8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 4,34
(S, 2H),. 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3,73
(m, 1H) , 3,58-3,40 (m, 3H) , 3,32-3,09 (m, 2H) , 2,53 -1,89
(m, 6H) , 1,81-1,62 (m, 5H) , 1,48-1,13 (m, 6H) , 1,03 -0,82
(m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Příklad 9(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H) ,
7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38
(s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77
(m, 1H) , 3,57-3,43 (m, 3H) , 3,33-3,08 (m, 2H) , 2,54-1,90
(m, 6H) , 1,80-1,63 (m, 5H) , 1,48-1,13 (m, 6H) , 1,03-0,82
(m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2028-03-Ma • » · · ·· ·· ·· ··«·
214
Příklad 9(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 9:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,03
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1, 8 Hz,
1H) , 3,98 (m, 1H), 3,73 (m, 1H) , 3,58-3,40 (m, 3H) ,
3,32 -3,03 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,52-2,24 (m, 3H) ,
2,17 -1,88 (m, 3H) , 1,80-1, 62 (m, 5H) , 1,48-1,08 (m, 6H) ,
1,03-0,82 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(6) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-<6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma J J. J · ;
·· ·· ··» ··· ··**»»*
215
TLC: Rf 0,21 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,60-3,20 (m, 5H) , 2,73 (s, 3H) , 2,70-2,35 (m, 3H) , 2,20-1,90 (m, 3H) , 1,90-1,60 (m, 5H), 1,50-1,15 (m, 6H), 1,10-0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(7) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl ···· •9 9999
01-2028-03-Ma • · 9 ·
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 ··· 99 99
216
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,45 (d,
(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,30 (s,
1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,72 (m,
2,95 (kvint. , J = 6,9 Hz, 1H),
(m, 5H) , 1 , 50- 1,10 (m, 6H),
1,10-0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J =
J = 8,1 Hz, 2H), 7,37
2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 3,60-3,05 (m, 5H),
2,50-1,90 (m, 6H), 1,85-1,60 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H),
6,9 Hz, 3H) .
Příklad 9(8) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,00 (dt, J = 3,6, 12,6 Hz, 1H) , 3,75 (dt, J = 3,6, 12,6 Hz, 1H) , 3,58-3,42 (m, 3H) , 3,32-3,13 (m, 2H) , 2,80 (S, 3H) , 2,54-2,25 (m, 3H) , 2,17-1,88 (m, 3H) , 1,80-1,63
01-2028-03-Ma ; ;. ; · j ;
·· ·· ······
217 (m, 5H) , 1,49-1,13 (m, 6H) , 1,02-0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(9) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,06
(d, J = 9, 0 Hz, 2H), 4,63 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 4,15
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01- 3,90 (m, 3H), 3,72 (m, 1H) ,
3,63 -3,53 (m, 2H) , 3,50-3,41 (m, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,15
(m, 1H) , 2,50-1,91 (m, 8H) , 1,68-1,65 (m, 7H) , 1,39 -1,15
(m, 6H), 1,01-0,87 (m, 5H).
Příklad 9(10) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
218
TLC: Rf 0,75 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,81-7,72 (m, 4H) ,
7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,48
(s, 2H), 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,07 (m, 1H), 3,81
(m, 1H) , 3,53-3,47 (m, 3H) , 3,33-3,17 (m, 2H) , 2,51-2,31
(m, 3H) , 2,17-1,92 (m, 3H) , 1,76-1,70 (m, 5H) , 1,40-1,15
(m, 6H), 1,01-0,87 (m, 5H).
Příklad 9(11) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2028-03-Ma • · • ·
219
TLC: Rf 0,57 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8 , 0 Hz, 2H) , 7,48
(d, J = 8,0 Hz, 2H) , . 7,39-7,20 (m, 5H) , 5,81 (s, 1H), 4,33
(s, 2H), 4,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,74
(m, 1H), 3,45-3 ,41 (m, 3H), 3, 26 (m, 1H) , 3,10 (m, 1 Η) ,
2,48 -1,91 ( m, 6H) , 1,80-1,60 (m, 5H) , , 1,44-1,14 (m, 6H) ,
1,00-0,86 (m, 5H).
Příklad 9(12) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) - 9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,79
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 1H) , 3,75-3,67 ( :m, 4H) ,
3,64-3,49 (m, 3H) , 3,35-3, 18 ( :m, 2H) , 3,05-2,97 (m, 4H) ,
2,66-2,34 (m, 3H) , 2,49
S, 3H), 2,40
S,
3H), 2,20-1,87
01-2028-03-Ma · · . . Σ Σ • · · · · · ·· ·· ··· · · I
220 (m, 3Η) , 1,84-1,60 (m, 5Η) , 1,52-1,10 (m, 6Η) , 1,05-0,80 (m, 2Η), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(13) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2, 0 Hz,
1H), 4,05 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,63-3,53 (m, 3H) ,
3,34-3,23 (m, 2H) , 2,59-2, 34 (m, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,46
(s, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2, 16 (m, 1H) , 2,05-1,93 (m, 2H) ,
1,77-1,66 (m, 5H), 1,45-1,17 (m, 6H), 1,01-0,88 (m, 5H).
Příklad 9(14) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N- (2-hydroxy• · Μ
01-2028-03-Ma • · ethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
221
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,75
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = = 2,0 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H),
3,64 -3,50 (m, 3H), 3,38-3,24 (m, 2H), 3,19 (t , J = = 5,7 Hz,
2H) , 2,87 (s, 3H), 2,60- 2,34 (m, 3H) , 2, 47 (s, 3H),
2,40 (S, 3H), 2,20-1,88 (m, 3H), 1,82-1, 60 (m, 5H) ,
1,50 -1,12 (m, 6H), 1,04-0,82 (m, 5H).
Příklad 9(15) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
222
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,51 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7,80 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,60-3,49 (m, 3H) , 3,33-3,10 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H ), 2,53-2,35 (m, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,16 (m, 1H) , 2,05-1,93 (m, 2H) ,
1,80-1,65 (m, 5H) , 1,50-1,15 (m, 6H), 1,01-0,88 (m, 5H) .
Příklad 9(16) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI
01-2028-03-Ma ·· ····
223
TLC: Rf 0,34 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,32 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 3H) , 3,37-3,20 (m, 2H) , 2,58-2,40 (m, 9H) , 2,13-1,70 (m, 15H), 1,58-1,15 (m, 9H), 1,01-0,88 (m, 5H).
Příklad 9(17) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,27 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,98
(m, 1H) , 3,85 (S, 3H) , 3,73 (m, 1H) , 3,62-3,56 (m, 3H) ,
3,40 -3,20 (m, 2H) , 2,60 (m, 1H) , 2,50-2,36 (m, 2H) , 2,45
(s, 3H) , 2,41 (S, 3H), 2,16-1,88 (m, 3H), 1,84 -1,60
(m, 5H) , 1,50-1,10 (m, 6H), 1,04-0,80 (m, 2H) , 0,95
(t, J = 7 ,2 Hz, 3H).
01-2028-03-Ma
224
Příklad 9(18) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
O
TLC: Rf 0,19 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58
(d, J = 9, 0 Hz , 2H) , 4, 32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2, 0 Hz,
1H) , 4,05 (m, 1H) , 3, 80 (m, 1H) , 3,60-3,53 (m, 3H) ,
3,33-3,27 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 2,53 -2,35
(m, 3H), 2,42 (S, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,17 (m, 1H) ,
2,05-1,92 (m, 2H) , 1,77- -1,65 (m , 5H) , 1,39-1,15 (m, 6H) ,
1,01-0,88 (m, 5H).
Příklad 9(19) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (Ν,Ν-bismethylsulfonyl) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
·· ····
01-2028-03-Ma ··
225
TLC: Rf 0,47 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,69 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H), 7,60
(d, J = 8,4 Hz ;, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4 ,16 (d, J = 2, 1 Hz,
1H) , 4,06 (m, , 1H), 3,80 (m, 1H) , 3,60-3,10 (m, 5H) ,
3,46 (S, 6H) , 2,55-1,90 (m, 6H) , 1,90-1,60 (m, 5H) ,
1,50 -1,10 (m, 6H), 1,10-0,9C > (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6, 9 Hz,
3H) .
Příklad 9(20) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylamínofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid • · · · • ·
01-2028-03-Ma ·· ··· » · ·· ··
226
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu - 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,48-7,38 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 3H), 3,37-3,21 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,62-2,35 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,18-1,90 (m, 3H) ,
1,83-1,63 (m, 5H) , 1,48-1,13 (m, 6H) , 1,03-0,82 (m, 2H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(21) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν,N-dimethylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma » · · I ·· ··
227
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu
9:1) ;
NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
IH) , 4,05 ·(m, IH), 3,79 (m, IH) , 3,63-3,48 (m, 3H),
3,34 -3,15 (m, 2H) , 2,74 (i 3, 6H) , 2, 58-2,32 (m, 3H) , 2,47
(s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,21- -1,90 (m, 3H), 1,82-1,62
(m, 5H), 1,48 -1,13 (m, 6H) , 1,03 -0,82 (m, 2H), 0,96
(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 9(22) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloro f orm ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4: , 31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2, 4 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,78 (m , 1H), 3,65-3,47 (m, 3H) , 3,62
(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3, 50 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,33 -3,18
(m, 2H) , 2,60-2,32 (m, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) ,
2,20 -1,87 (m, 7H) , 1,82 -1,62 (m, 5H) , 1,48-1,13 (m, 6H) ,
1,03 -0,82 (m, 2H), 0 ,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(23) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
• · · • ·« · ·· ··
229
NMR (CD3OD) : δ 7,65-7,57 (m, 4H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,85-3,46 (m, 12H) , 3,34-3,17 (m, 2H) , 2,60-2,32 (m, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,20-1,90 (m, 3H) , 1,82-1,62 (m, 5H) , 1,48-1,13 (m, . 6H) , 1,03-0,82 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 9(24) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
01-2028-03-Ma ···· ·· «··· ► 0 <
» 0 · I • 0 00 » · · · » · · · » · · ·
230
δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70
2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 3,78 (m, 1H) , 3,60-3,38 (m, 3H),
NMR (CD3OD) :
(d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,04 (m,
3,30-3,08 (m, 2H) , 2,60-2,24 (m, 3H) , 2,20-1,86 (m, 3H) ,
1,82-1,58 (m, 5H) , 1,50-1,06 (m, 6H) , 1,04-0,80 (m, 2H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(25) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,
1H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) , 3,56-3,42 (m,
3,33-2,99 (m, 2H), 2,54-1,88 (m, 6H), 1,81-1,60 (m,
1,48-1,12 (m, 6H) , 1,04-0,81 (m, 5H) .
7,57
7,07
Hz, 3H) , 5H) ,
01-2028-03-Ma (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
231
444· 4 < · · «4 • 44 4 • · · 9 9 • 9 4 4 « ·· 44 444 • 44 444
4 4
4 4 4
4 4 4 • 4 9 «
994 44 4· • 4 44
Příklad 9(26)
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
ÍH) , 4,01 (m, ÍH), 3,75 (m, ÍH), 3,58-3,42 (m, 3H),
3,32 -3,14 (m, 2H) , 2,55-2,40 (m, 2H) , 2,32 (m, ÍH) , 2,13
(m, ÍH) , 2,07-1,89 (m, 2H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 1,50-1,12
(m, 6H), 1,06-0,80 (m, 5H).
Příklad 9(27) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
232
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 5:1)
NMR (CD3OD): δ 8,51 (s, 1H), 7,80-7,56 (m, 2H), 7,72
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,39
(s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,78
(m, 1H) , , 3,62-3,40 (m, 3H) , 3,36-3,18 (m, 2H) , 2,64-2,30
(m, 3H) , 2,63 (s, 3H), 2,20-1,86 (m, 3H) , 1,84-1,58
(m, 5H) , 1,52-1,08 (m, 6H), 1,04-0,82 (m, 2H), 0,96
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
233
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,
1H), 3,98 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 3,67 -3,39 (m, 3H) ,
(m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 2,53- -2,35 (m, 2H) , 2,26 (m,
2,18-1,87 (m, 3H) , 1,84 -1,60 (m, 5H) , 1,51- -1,05 (m,
1,04-0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) .
6,97 6,80 Hz, 3,27 1H) , 6H) ,
Příklad 9(29) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-yl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
2HCI • · · ·
01-2028-03-Ma
234
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,96
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2, 1 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3, 65-3,50 (m, 3H) , 3,32
(m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 2,55-2,42 (m, 2H) ,
2,48 (S, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,20-1, 88 (m, 3H) , 1,83 -1,60
(m, 5H), 1,52-1,05 (m, 6H), 1,04 -0,81 (m, 2H), 0,96
(t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 9(30) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
HO'
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz / 2H), 7,71
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 4,06 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,62- -3,48 (m, 5H),
3,38-3,18 (m, 2H) , 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,58-2,30
01-2028-03-Ma (m, 3H) , 2,46 (s , 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,20-1,88 (m, 3H) ,
1,82-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,10 (m, 6H) , 1,02-0,82 (τη, 5H) .
235
Příklad 9(31) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H) , 3,62-3,48 (m, 3H),
3,38-3,18 (m, 6H) , 2,60-2,30 (m, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,20-1,88 (m, 3H) , 1,82-1,60 (m, 9H) , 1,50-1,10 (m, 6H), 1,02-0,82 (m, 5H).
01-2028-03-Ma • ·
236
Příklad 9(32) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(5-chlor-3-methyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,62-7,46 (m, 5H), 4,34 (s, 2H), 4,17
(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H), 3, 66-3,47
(m, 3H) , 3,39- -3,13 (m, 2H) , 2, 60-2, 28 (m, 3H) , 2,44
(s, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2, 09-1, 88 ( m, 2H) , 1, 85-1,62
(m, 5H) , 1,54- -1,13 (m, 6H) , 1, 03-0, 81 (m, 2H) , 0,97
(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Pří! klad 9 (33)
(3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
237
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,98
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,15
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,72
(m, 1H) , 3,58-3,38 (m, 3H) , 3, 30-3,13 (m, 2H) , 2,55-2,40
(m, 2H), 2,32 (m, 1H) , 2,16-1,86 (m, 3H) , 1,81-1,60
(m, 5H), 1,50-1,10 (m, 6H), 1,03-0,80 (m, 2H), 0,95
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(34) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
238 ···«
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,70
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,7, 2,1, 1,2 Hz, 1H),
6,63 -6,56 (m, 2H) , 4,'33 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
3,98 (m, 1H), 3,77 ( s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,58-3,40
(m, 3H) , 3,30-3,11 (m, 2H), 2,55-2,23 (m, , 3H) , 2,17-1,88
(m, 3H) , 1,81-1,59 (m, 5H) , 1,50-1,06 (m, , 6H) , 1,03-0,80
(m, 2H) , 0,95 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) .
Příklad 9(35) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7 ,66 (d, J = 8,4 Hz f 2H), 7,55
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41. (s, 2H) , 4,15 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,59- -3,42 (m, 3H),
3,30-3,10 (m, 2H) , 3, 11 (s, 3H) , 2,99 (S, 3H) , 2,53-2,20
(m, 3H), 2,14 (m, 1H) , 2,08· -1,88 (m, 2H) , 1,83-1,60
(m, 5H), 1,52- 1,10 (m, 6H), 1,06-0,80 (m, 2H), 0,95
(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 9(36) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI
01-2028-03-Ma
240
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63-7,43 (m, 5H) , 4 , 32 (s, 2H), 4,17
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,64-3,49
(m, 3H) , 3,30-3,20 (m, 2H) , 2,70-2,30 (m, 9H) , 2,20-1,88
(m, 3H) , 1,83-1,58 (m, 5H) , 1,52-1,06 (m, 6H) , 1,06-0,80
(m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(37) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,63-3,47 (m, 3H),
3,35-3,06 (m, 2H) , 2,63-2,26 (m, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,38
(s, 3H) , 2,35 (S, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09-1,88 (m, 2H) ,
1,83-1,60 (m, 5H) , 1,55-1,10 (m, 6H), 1,08-0,80 (m, 2H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2028-03-Ma ♦ » · ·· ·♦··
241
Příklad 9(38) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2H) , 7,3 0 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,63-3,45 (m, 3H), 3,30-3,12 (m, 2H), 2,61-2,30 (m, 3H), 2,37 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,16 (m, 1H) , 2,08-1,88 (m, 2H) ,
1,82-1,60 (m, 5H) , 1,52-1,07 (m, 6H) , 1,04-0,80 (m, 2H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(39) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
0
0 0
0
0 0
01-2028-03-Ma
00 • 0 00 0 0 « • * 0 0 φ • 0 0 0 0 φ • · 0 0 0 0
00· 000 Φφ φφ
242
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,36 (m, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 7,12-6,98 (m, 5H) , 4,39 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,74 (m, 1H) , 3,60-3,42 (m, 3H) ,
3,30-3,16 (m, 2H) , 2,58-2,30 (m, 3H) , 2,16-1,86 (m, 3H) ,
1,80-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,10 (m, 6H), 1,02-0,80 (m, 5H) .
Příklad 9(40) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
•9 ····
01-2028-03-Ma
9999
243
NMR (d, (d, (m, (m, (m, (CD3OD): δ
J = 8,4 Hz, 2H) , J = 2,4 Hz, 1H) , 3H), 3,30-3,10
3H), 2,18-1,88
6H), 1,02-0,82 (
7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65
7,25-7,16 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 4,15
4,02 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) , 3,60-3,44 (m, 2H) , 3,11 (S, 3H) , 2,54-2,26 (m, 3H) , 1,82-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,10 m, 5H) .
Příklad 9(41) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,08 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,58-3,42 (m, 3H) , 3,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,30-3,18 (m, 2H) , 2,98 (s, 6H) ,
2,56-2,28 (m, 3H) , 2,18-1,88 (m, 3H) , 1,82-1,62 (m, 5H) ,
1,46-1,14 (m, 6H), 1,02-0,84 (m, 5H).
01-2028-03-Ma ·· ···· * · · • · · • · * • · · · »· ♦»
244
Příklad 9(42) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, IH), 4,04 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72-3,48 (m, 5H) , 3,30-3,16 (m, 2H) , 2,60-2,30 (m, 3H) , 2,43 (S, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,22-1,88 (m, 3H) , 1,80-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,12 (m, 6H) , 1,06-0,82 (m, 5H) .
Příklad 9(43) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(Ν, N- dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid • 4 ····
01-2028-03-Ma ···· • · · • 4 4 • 4 · · ·· 4 ·
44·
4 4
4 4
4 4
4 4 4
44
245
TLC: Rf 0,14 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 200:20:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,63-3,49 (m, 3H) , 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,32-3,20 (m, 2H) , 3,00 (s, 6H) , 2,63-2,35 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,20-1,90 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 5H), 1,48-1,13 (m, 6H) , 1,03-0,82 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 9(44) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3-hydrochlorid
01-2028-03-Ma • · • · · · • ·· ··
246
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 9,0 I Hz, 2H) , 7,77
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 4,12-3,96 (m, 3H), 3,90-3,70 (m, 4H) , 3, 62-3,48
(m, 6H), 3,20- 3,16 (m, 6H), 2,70-2,30 (m, 3H) , 2,49
(s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20-1,88 (m, 3H) 1, 82-1,62
(m, 5H), 1,50-1, 10 (m, 6H), 1,04-0,84 (m, 5H) .
Příklad 9(45) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
-NH • HCl ·· ····
01-2028-03-Ma
247
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18-7,06 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,82-3,40 (m, 12H) ,
3,38-3,12 (m, 2H) , 2,52-2,24 (m, 3H) , 2,18-1,86 (m, 3H) ,
1,82-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,10 (m, 6H) , 1,02-0,82 (m, 5H) .
Příklad 9(46) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0 ,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3O] D) : δ 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,00-6,90 (m, 2H),
4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,94
(m, 1H) , 3,68 (m, 1H), 3,58-3,34 (m, 3H), 3,30-3,08
(m, 2H) , 2,50-1,86 (m, 6H), 1,80-1,62 ( m, 5H) , 1,50-1,04
(m, 6H) , 1,02-0,82 (m, 5H).
·· ···» * • · · ·· • ♦ « · * · · · « • · · · · • · · · · · ·
01-2028-03-Ma « ·· ··«« ·· 9 9 9 • ♦ · · « · · · · • 9 9 9 9
999 99 99
248
Příklad 9(47) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,73
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,62-3,48 (m, 3H),
3,34-3,14 (m, 6H) , 2,60-2,30 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,20-1,88 (m, 3H) , 1,82-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,08 (m, 6H) , 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 6H) , 1,02-0,82 (m, 5H) .
Příklad 9(48) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,10 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
NMR (CD3OD) : δ δ 8, 48-8 ,37 (m, 2H) , 7, 73 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , 7,73-7,60 (m, 2H) , 7, 31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,39
(s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4 ,01 (m, 1H), 3,76
(m, 1H) , 3,60-3,20 (m, 5H) , , 2,70-2,40 (m, 3H) , 2,20-1,90
(m, 3H) , 1,90-1,60 (m, 5H) , , 1,60-1,10 (m, 6H) , 1,10-0,80
(m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(49) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma •9 9999 9 9 • · 9 ·9 99 •99 · · ·· 9 9 9 9 • 9 9 9 · · ·· ·« 999 ·9· ·· 9999 • 9 9 • 99 • 9 9 • 9 9 9 • 9 99
250
TLC: Rf 0,34 (chloro form ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 4,10-3,94 (m, 3H) , 3,78 (m, 1H ), 3,66-3, 56 (m, 5H) ,
3,40 -3,20 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,88-2,72 (m, 2H),
2,70 -2,40 (m, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2, 40 (s, 3H) Z 2,20-1,88
(m, 3H), 1,84-1,60 (m, 5H) , 1,56-1, 10 (m, 6H) z 1,04-0,82
(m, 5H) .
Příklad 9(50) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
... : . . .
01-2028-03-Ma J J. ;· · · . ί ί *.
·· ·· ··· ··· *··**··*
251
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,59
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, , 2H) , 7,07
(d, J = 9,0 Hz , 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2, 1 Hz,
1H), 4,00 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,60-3, 44 (m, 3H) ,
3,28-3,16 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,52-2, 26 (m, 3H) ,
2,18-1,88 (m, 3H) , 1,82-1, 62 (m, 5H) , 1,50-1 ,10 (m, 6H) ,
1,02-0,82 (m, 5H).
Příklad 9(51) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
• 2HCI
01-2028-03-Ma
252
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 56 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 2H), 4,32
(s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,80
(m, 1H), 3,64-3,46 (m, 3H) , 3,30-3,16 (m, 2H) , 2,62-1,88
(m, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,84 -1,60 (m, 5H) ,
1,52 -1,10 (m, 6H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
Příklad 9(52) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3-hydrochlorid
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku
roztoku amoniaku = 100:10:1) r
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d,
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,80 (m,
8,7 Hz, vodnému
2H) ,
7,78 (m, 1H), 3,64-3,50 (m, 3H),
3,40-3,22 (m, 6H) , 2,96 (s, 6H) , 2,74-2,38 (m, 3H) , 2,49 • · · ·
01-2028-03-Ma
253
(s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,22-1,88 (m, 3H) , 1,84-1,60
(m, 5H), 1,52 -1,10 (m, 6H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,96
(t, J = 7,2 Hz, ' 3H) .
Příklad 9(53) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2, 1 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 1H) , 3,64-3,49 (τη, 3H) ,
3,37 -3,20 (τη, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,63-2,33 (m, 3H) , 2,43
(s, 3H) , 2,40 (S, 3H) , 2,16 (m , 1H) , 2,09-1,90 (τη, 2H) ,
1,83-1,62 (m, 5H) , 1,50-1,12 (m, 6H) , 1,04-0,82 (m, 5H) .
01-2028-03-Ma
254
Příklad 9(54) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43(chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H),
3,30-3,10 (m, 2H) , 2,56-1,86 (m, 6H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 1,52-1,16 (m, 6H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 9(55) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
255
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD):δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,66
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,88
(d, J = -- 8,4 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,43 (s, 2H) , 4,15
(d, J = = 2,1 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,77
(m, 1H) , 3,58-3,38 (m, 3H) , 3,30-3,10 (m, 2H) , 2, 54-2,22
(m, 3H) , 2,18-1,86 (m, 3H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 1, 50-1,08
(m, 6H) , 1,04-0,80 (m, 2H) , 0 ,95 (t, J = 6,9 Hz, , 3H)
Příklad 9(56) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ·· ··· ·
01-2028-03-Ma ί ί.
• · · ·
256
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 1,8 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,60-3,40 (m, 7H) , 3,35 (s, 3H) , 3,30-3,10 (m, 2H) , 2,58-1,60 (m, 13H) , 1,52-1,08 (m, 6H), 1,06-0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(57) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma • · · · · · • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
257
NMR (CD3OD) : δ 8,80 (m, 1H) , 8,57 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H) ,
7,96 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,06-3,90 (m, 3H) , 3,80 (m, 1H) , 3,62-3,38 (m, 5H) ,
3,30-3,10 (m, 2H), 3,08 (s, 3H) , 2,64-2,30 (m, 3H) ,
2,18-1,84 (m, 3H) , 1,82-1,60 (m, 5H) , 1,50-1,06 (m, 6H) ,
1,04-0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(58) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
258
NMR (CD3OD): δ 7,59-7,56 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H) , 4,15
(d, J = 2,0 Hz, ÍH) , 4,01 (m, 1H) , 3,75 (m, ÍH) , 3,60· -3,46
(m, 7H) , 3,30-3,13 (m, 2H), 2,51-2,11 (m, 4H) , 2,04 -1,89
(m, 6H) , 1,80-1,65 (m, 5H), 1,50-1,15 (m, 6H) , 1,00 -0,87
(m, 5H) .
Příklad 9(59) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI
01-2028-03-Ma
259 ·· ···· • · »···
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,62-3,48 (m, 3H) ,
3,30-3,16 (m, 2H) , 2,62-2,32 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,22-1,86 (m, 3H) , 1,84-1,60 (m, 5H) , 1,54-1,10 (m, 6H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(60) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
7,73
J = 8,7 Hz,
NMR (CD3OD) :δ 7,88 (d, (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,80 (m, 1H) , 3,64-3,46 (m, 3H),
3,30-3,16 (m, 2H) , 2,62-2,28 (m, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,24-1,88 (m, 3H) , 1,84-1,60 (m, 5H) , 1,56-1,06 (m, 6H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
·· ····
01-2028-03-Ma *· ···r • · · • · · • · 9 9 • · · 9 •9 ·» » · · 1 ·· ··
260
Příklad 9(61) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)- 9-(3,5-dimethyl-l-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3, 80 (m, 1H) , 3,66-3,48
(m, 3H), 3,30-3,18 (m, 2H) , 2,64 -2,30 (m, 3H), 2,42
(s, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2,22- -1,88 (τη, 3H) , 1,84-1,60
(m, 5H), 1,54-1,10 (m, 6H) , 1,06 -0,82 (m, 2H), 0,97
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 9(62) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma • ·
261
TLC: Rf 0, 2 7 (chloroform ki
NMR (CD3OD): 8 4,28 ( [S, 2H)
(d, J = 2, 4 Hz, 1H), 4,00
(m, 3H) , 3,30-3,18 (m,
(s, 3H) , 2,43 (s, 3H) ,
(m, 5H) , 1,52-1,08 (m, (
1,06 -0,80 (m, 2H), 0 ,96 (t
Η), 2,70-2,34 (m, 3H), 2,48
2,22-1,86 (m, 3H), 1,84-1,60
6H) , 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
Příklad 9(63) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl methyl)-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
• 2HCI
01-2028-03-Ma
262
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,28 (s, 2H) , 4,16 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 4,15
(t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00
(m, 3H) , 3,30-3,18 (m,
(s, 3H), 2,43 (s, 3H) ,
(m, 6H), 1,18 (t, J = 7,2
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
(m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,62-3,46
2H) , 2,66-2,36 (m, 3H) , 2,47
2,20-1,60 (m, 10H), 1,52-1,10
Hz, 3H) , 1,06-0,80 (m, 2H) , 0,96
Příklad 9(64) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,26 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 3H), 3,30-3,22 (m, 2H) , 2,64-2,40 (m, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,20-1,86 (m, 3H), 1,84-1,62 (m, 5H), 1,72 (s, 9H), 1,54-1,16 (m, 6H), 1,04-0,82 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
φ · φ ·
01-2028-03-Ma • · ·· · • · • · φ φ • · · • »
263
Příklad 9(65) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,27 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,64-3,44 (m, 4H) , 3,30-3,20 (m, 2H) , 2,66-2,36 (m, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,28-1,60 (m, 16H) , 1,58-1,10 (m, 6H) , 1,08-0,82 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 9(66) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma ·· ··
264
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,36-7,18 (m, 3H) , 7,16-7,00 (m, 2H) , 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz,
1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,72-3,46 (m, 2H) , 3,42-3,22 (m, 4H) , 3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66-2,34 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18-1,86 (m, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 1,84-1,62 (m, 5H) ,
1,54-1,10 (m, 6H) , 1,06-0,82 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz,
Příklad 9(67) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(1-benzyl-oxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = : L0:l);
NMR (CD3OD): δ 7,42-7,25 (m, 5H), 5, 14 (s, 2H) , 4, 56
(m, IH) , 4,36-4,25 (m, 2H), 4,25 (S, 2H), 4, 15
(d, J = 2,1 Hz, IH), 3,98 ( m, IH), 3,73 (m, IH) , 3, 62-3 , 45
(m, 3H) , 3,40-3,20 (m, 2H) , 3,18-2,94 (m, 2H) , 2, 67-2, 30
(m, 9H) , 2,20-1,85 (m, 7H) , 1,83-1,58 (m, 5H) , 1, 50-1, 08
(m, 6H) , 1,05-0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Příklad 9(68) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
266
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,7 Hž,
2H), 4,42 (S, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H) ,
3,92-3,69 (m, 2H), 3,60-3,39 (m, 3H) , 3,30-3,12 (m, 2H) ,
2,56-2,26 (m, 3H), 2,17-1,58 (m, 14H) , 1,51-1,08 (m, 10H) ,
1,06-0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J =6,9 Hz, 3H).
Příklad 9(69) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ·· ···· • · · · • · · · *♦ «·
01-2028-03-Ma
267
• 2HCI 0
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10: :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 4,48 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 4,15
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,05-3,83 (m, 3H), 3,74 (m, 1H) ,
3,60 -3,46 (m, 3H) , 3,40-3,20 (m, 2H) , 3, 05-2, 92 (m, 2H) ,
2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H) , 2,49
(s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26-1,88 (m, 7H) , 1,84 -1,60
(m, 5H), 1,50-1,10 (m, 6H), 1,05-0,80 (m, 2H) , 0,95
(t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 9(70) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2028-03-Ma
268
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H),
3,60 -3,40 (m, 3H) , 3,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,30-3,10
(m, 2H) , 2,58-1,84 (m, 6H) , 1,82-1,56 (m, 5H) , 1,54-1,06
(m, 6H), 1,04-0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 9(71) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
NMR (CD3OD): δ 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 3,47
(m, 1H), 3 ,35 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H) , 3,30-2,88 (m, 5H) ,
2,31-1,81 (m, 6H), 1,81-1, 58 (m, 5H) , 1,55-1,05 (m, 6H) ,
1,05-0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
01-2028-03-Ma ·· 9 9 9 9
269
Příklad 10 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(9) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,54 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, j = 8,4 Hz, 2H), 7,03
(d, J = 8,7 : Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2, 0 Hz,
1H) , 3,98 ( m, 1H), 3,73 (m, 1H) , 3,55-3,43 (m, 3H) ,
3,30 - 3,16 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,52-2,28 (m, 3H) ,
2,14 -1,91 (m , 3H) , 1,76-1, 65 (m, 5H) , 1,50-1,15 (m, 6H) ,
1,00-0,86 (m, 5H).
·· ····
01-2028-03-Ma • · · ·· ····
270
Příklad 11 (32?) -1-Butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1- (3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(4) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-formyl-3,5-dimethyl-1-fenylpyrazolu namísto
3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,67-7,56 (m, 5H) , 4,37 (s, 2.H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 1H) , 3,64-3,53 (m, 4H) , 3,46-3,37 (m, 3H) , 2,80-2,52 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2.
(m, 2H) , 1,71 (m, 1H) , (t, J = 7,5 Hz, 3H).
16-2,01 (m, 2H) , 1,91-1,82
1,50-1,17 (m, 6H) , 0,95 ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
271
Příklad 11(1) až 11(5)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu, se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 11(1) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4 -yl) methyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 2,0 Hz,
1H) , 4,06-3,90 (m, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,56-3,34 (m, 5H) ,
3,30-3,20 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,51-2,28 (m, 3H) ,
2,16-1,69 (m, 5H) , 1,50-1,15 (m, 5H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz,
3H) .
·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma • · · ♦ · · · • · · · ·· · · • · • * • « • · · ··
272
Příklad 11(2) (32?) -1-Butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1- (3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,04-3,91 (m, 3H) , 3,76 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,56-3,37 (m, 5H) , 3,30-3,13 (m, 2H) , 2,50-1,70 (m, 8H), 1,39-1,15 (m, 5H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 11(3) (32?) -1-Butyl-2,5-dioxo-3 - ( (IR) -1-hydroxy-1- (3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl) methyl) -9 - (3,5-dimethyl-1- (4- (N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma • Φ φφφφ • φ · • φ φ • · φ φ • φ φ · • Φ ΦΦ ·· φφφφ • φ φ • φ φ • · φ φ • φ φ φ • Φ ΦΦ
273
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz,
1H) , 4,06 (m, 1H) , 4,00-3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 1H) ,
3,63 -3,52 (m, 4H) , 3,46-3,34 (m, 3H) , 3,13 (s, 3H) , 3,04
(s, 3H), 2,62-2,37 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) ,
2,15 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,90-1,70 (m, 3H) , 1,50- 1,15
(m, 6Η),
0,96 (t, J
7,0 Hz, 3Η).
Příklad 11(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma ♦· ···· ·· ···· ♦ · · • ♦ · • · · • ♦ · « ·· ··
274
TLC
Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07
(d, J = 9,0 Hz , 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 4,08-3,93 (m, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,57-3, 34 (m, 5H) ,
3,30-3,15 (m, 2H), 2,52-1,69 (m, 8H) , 1,50-1, 18 (m, 5H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 11(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl ····
01-2028-03-Ma * · <
► 9 · « ·* • · 9
9 9 9 ·· ··
275
TLC: Rf 0,35 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) :
(d, J = 8,7 H
δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) J 7,29
2, 2H) , 7,06 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,03
, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,12 (d, J = -- 2, 0 Hz,
(m, 3H), 3,72 (m, ÍH) , 3,54-3,38 (m, 5H) ,
2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,51-2,26 (m, 3H) ,
2H) , 1,89-1,70 (m, 3H) , 1,50-1,15 (m, 5H) ,
0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 12 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 (5) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-formyl-3,5-dimethyl-1-fenylpyrazolu namísto
3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
·· ····
01-2028-03-Ma i í. í* J J ·; · · ·· ·· ··· ... ....
276
NMR (CD3OD): δ 7,64-7,51 (m, 5H), 4,34 (s, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,63-3,52 (m, 3H), 3,39 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,64 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,37-2,12 (m, 2H) , 1,90-1,82 (m, 2H) , 1,74-1,15 (m, 11H) ,
0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 12(1) až 12(3)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 12, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu, se získaly následující sloučeniny.
Příklad 12(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2028-03-Ma
277 ·· ····
NMR (CD3OD) : δ 7, 96 (d, J = 8 ,7 Hz Z 2H) , 7,66
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,88
(d, J = 8,7 Hz , 2H) Z 4,52 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,02
(m, 1H) , 4,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,77
(m, 1H) , 3,60- 3,02 (m , 5H), 2,58-2, 04 (m, 5H) , 2,00 -1,06
(m, 12H) , , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 12(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 4,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,40-3,12 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 2,60-2,06 (m, 5H), 2,00-1,08 (m, 12H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
·· ···· ·· ··«·
01-2028-03-Ma i Σ· ί · J J · ·· ·* ··· ···
278
Příklad 12(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H), 4,02 (m, 1H) , 4,01
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62-3,08 (m, 5H) ,
2,60 -2,06 (m, 5H) , 2,00-1,08 (m, 12H) , 0,96 (t, J = 6, 9 Hz,
3H) .
Příklad 13 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ·· ···· ·· «···
01-2028-03-Ma í !. ;
·· ·»
279
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(6) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 1,8 Hz,
IH) , 3,99 (m, IH) , 3,74 (m, IH) , 3,55-3,40 (m, 3H) , 3,20
(m, IH) , 3,19 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, IH) , 2,91 (s, 3H) ,
2,59-2,29 (m, 3H) , 2,12 (m, IH), 2,00 (m, IH) , 1,74
(m, IH) , 1,46 (m, IH) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 13 (1) a 13(2)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 13, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu, se získaly následující sloučeniny.
01-2028-03-Ma •9 9999 • · · 9 • · 9 9 9 • 9 9 · *
99 999 9
99·9
9
9 ·
·
9
280
Příklad 13(1) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,40 (m, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,59-3,43 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,50-2,38 (m, 2H) ,
2,15-1,10 (m, 14H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 13(2) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
281
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,87
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,42 (s, 2H) , 4,13
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,76
(s, 3H), 3,54-3,39 (m, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,18
(dd, J = 9,6, 2,1 Hz, : 1H), 2, 58-2,26 (m, 3H), 2, 10 (m, 1H) ,
1,99 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) , 1,46 (m, 1H) , 0,98
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,92
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 14 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
282
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(7) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,36 ( 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 3 ,99 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 3,54-3,39 (m, 3H) ,
3,30-3, 10 (m, 2H), 2,91 ( ;s, 3H) , 2,56-2,27 (m, 3H) ,
2,18-1, 88 (m, 3H), 1,83-1, 60 (m, 5H), 1,46 (m, 1H) ,
1,37-1, 11 (m, 3H), 1,04-0,80 (m, 2H) , 0,93 (t, J = 7, 5 Hz,
3H) .
Příklad 14(1) až 14(5)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu, se získaly následující sloučeniny.
01-2028-03-Ma
283
Příklad 14(1) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,39 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,60-3,42 (m, 3H) , 3,40-3,20 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,53-2,35 (m, 2H), 2,15-1,05 (m, 22H),
1,05-0,80 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 14(2) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
284
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,94 (d, J = 8,7 Hz, : 2H) , 7,68
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 6,87
(d„ J = 8,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,41 (s, 2H) , 4,14
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) , 3,76
(s, 3H), 3,54-3, 38 (m, 3H), 3,27 (dd, J = 9,6, 1 ,8 Hz, 1H) ,
3,18 (m, 1H) , 2,57-2,26 (m, 3H), 2,16-1,86 (m, 3H) ,
1,82-1,60 (m, 5H) , 1,54-1,05 (m, 4H) , 1,03-0,80 (m, 2H) ,
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 14(3) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
285
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63 (s, 4H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (m , 1H) , 3,64 -3,43
(m, 3H), 3,34-3,20 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 3,04 (S, 3H) ,
2,62 (m, 1H), 2,53 -2,39 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,44
(S, 3H), 2,19-1,88 (m, 3H), 1, 83-1,60 (m, 5H) , 1,46
(m, 1H), 1,38-1,10 (m, 3H) , 1, 05-0,80 (m, 2H) , 0,95
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 14(4) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2028-03-Ma «
286
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 1H), 4,01 (m, 1H), 3,75 (m, 1H),
3,30-3,09 (m, 2H) , 2,55-2,26 (m, 3H)
1,83-1,60 (m, 5H) , 1,57-1,10 (m, 4H)
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
0 Hz, 2H) , 7,62
8,4 Hz, 2H) , 7,07
15 (d, J = 2, 1 Hz,
3,55-3, 38 (m, 3H) ,
2,18-1 ,88 (m, 3H) ,
1,04-0 , 80 (m, 2H) ,
Příklad 14(5) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (d, (d,
1H) (m, (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, 4,00 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,75 (m, 1H) 3H) , 3,30-3,10 (m, 2H) , 2,58-2,27 (m, 3H)
2H), 7,62
2H), 7,07
J = 2,1 Hz, , 3,54-3,41 , 2,18-1,87
01-2028-03-Ma Σ Σ. Σ * Σ Σ * Σ Σ.
·· · · · · · ··· · · · I
287 (m, 3Η) , 1,84-1,61 (m, 5Η) , 1,56-1,08 (m, 4Η) , 1,04-0,80 (m, 2Η), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3Η).
Příklad 15 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(1-cyklohexylmethyliden)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5, za použití sloučeniny připravené v příkladu 14(5) namísto sloučeniny připravené v příkladu 4 (42) se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07
(d, J : = 8,7 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,37
(s, 2H) , 3,78-3,62 (m, 2H) , 3,58-3,38 (m, 4H) , 2,54 -2,36
(m, 3H) , 2,27-2,15 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 7H) , 1,50 -1,08
(m, 5H) , 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
» · · · · ·
V · · · · ·
01-2028-03-Ma ·· · ·
288
Příklad 16 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán referenčním příkladu 1 referenčním příkladu 2 příkladu 1 —» referenčním příkladu 3 -> příkladu 2 a za použití odpovídajícího derivátu aminokyseliny namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití odpovídajícího derivátu aminu namísto n-butylaminu a za použití odpovídajícího derivátu aldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,39-4,27 (m, 1H), 4,28 (s, 2H) , 4,01
(dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92-3,68 (m, 2H) , 3,61-3,50
(m, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H) , 2,68-2,50 (m, 2H) , 2,49
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,25-2,05 (m, 2H) , 2,03-1,20
(m, 15H), 0,98-0,89 (m, 9H).
01-2028-03-Ma
289
Příklad 16 (1) až 16(6)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 16, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 1-cyklohexyl-4-formyl-3,5-dimethylpyrazolu, se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 16(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
CH3
TLC
Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,07 (d, (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H),
4,8 Hz, 1H), 3,90-3,69 (m,
3,39-3,30 (m, 2H), 2,95 (s, 3H),
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29
' J = 8,7 Hz, 2H) , 7,03
2H) , 4,01 (dd, J = 7,8,
Ή) , 3,55-3,43 (m, 2H) ,
3H) , 2,48-2,29 1 (m, 2H) ,
5H) , 0,94 (d, J = 6,6 : Hz,
93 (t J = 7,5 Hz, 3H)
01-2028-03-Ma
290
Příklad 16(2) (3Sj-l-Propyl-2, 5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, W-dimethylamíno)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,0 9 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H), 3,95-3,73 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 2H) ,
3,50 -3,40 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 4H), 2,95 (s, 6H) ,
2,72 -2,53 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,30- -2,08
(m, 2H) , 1,92-1,45 (m, 5H) , 0,99-0,89 (m, 9H) .
Příklad 16(3) (3S) -l-Propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
291
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10: 1) ;
NMR (CD3OD): δ 4,43-4,25 (m, 1H), 4,29 (s, 2H) , 4,04
(dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92-3,70 (m, 2H) , 3, 60-3,50
(m, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H) , 2,51
(s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,25-2,03 (m, 2H) , 2, 03-1,40
(m, 19H), 1,40-1,08 (m, 4H), 1,05-0,83 (m, 2H) , 0,93
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 16(4) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
H3c //
N
• HCl
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
4444
4444
01-2028-03-Ma
292 44 4 4 ·· · 4 · 9 4 4 44
NMR (CD3OD) δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,29
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,89-3,69 (m, 2H) , 3,54-3,43 (m, 2H) ,
3,39 -3,30 (m , 2H), 2,95 (s, 3H), 2,50-2,30 (m, 2H) ,
2,28 -2,06 (m, 2H), 1,83-1,40 (m, 10H) , 1,40-1,10 (m, 3H) ,
1,05 -0,85 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz , 3H) .
Příklad 16(5) l-Butyl-2,5-dioxo-9- (4- (4-methylsulfonylaminof enyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,77-3,62 (m, 2H), 3,55-3,35 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H) , 2,33-2,22 (m, 2H) , 1,60-1,46 (m, 2H) , 1,43-1,26 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
9999 9 9 99 9999 • 9 9 99 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 999 99 99
01-2028-03-Ma
293
Příklad 16(6) l-Butyl-2,5-dioxo-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,34 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,78-3,65 (m, 2H) , 3,62-3,47 (m, 4H) , 2,65-2,50 (m, 2H) , 2,50 (S, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,31-2,20 (m, 2H) , 2,04-1,70 (m, 6H), 1,65-1,42 (m, 4H), 1,42-1,20 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 17 (3R) -1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ·44· · 4 44 4444 *4 4 4444 44 4
01-2028-03-Ma J · ’♦· · · ·; · *·
294
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu. 1 —» referenčním příkladu 2 -> příkladu 1, za použití kyseliny (2R,3R)-2 -(terc.butoxykarbonylamino)-3 -cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové, 2-butynylaminu namísto n-butylaminu, N- (3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)methyl-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a n-butylisonitrilu namísto benzylisonitrilu, se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60-7,45 (m, 5H) , 4,44-4,28 (m, 3H) , 4,21 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) , 4,10-3,94 (m, 2H) , 3,79 (m, ÍH) , 3,66-3,54 (m, 2H) , 3,32 (m, ÍH) , 2,74 (m, ÍH) , 2,56-2,34 (m, 8H), 2,24 (m, ÍH), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 7H), 1,44-1,12 (m, 3H), 1,05-0,82 (m, 2H).
Příklad 17(1) (35)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
0·0· ·· 0·*·
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 a za použití kyseliny (2S,3S)-2-(fcerc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60-7,45 (τη, 5H) , 4,44-4,28 (m, 3H) , 4,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,10-3,94 (m, 2H) , 3,79 (m, 1H) ,
3,66-3,54 (m, 2H) , 3,32 (m, 1H) , 2,74 (m, 1H) , 2,56-2,34 (m, 8H), 2,24 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 7H) , 1,44-1,12 (m, 3H) , 1,05-0,82 (m, 2H) .
Příklad 18 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
296
Do PS-TsCl-HL pryskyřice (obchodní označení od společnosti Argonaut Technologies, katalogové číslo 800366) (305 mg) se přidal roztok 2- (4-fenyloxyfenyl)ethylalkoholu (112 mg) v dichlormethanu (2 ml) a pyridinu (2 ml). Reakční směs se míchala 5 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se třikrát propláchla dichlormethanem, pětkrát dimethylformamidem, pětkrát směsí dimethylformamidu a vody = 3:1, třikrát tetrahydrofuranem, třikrát dichlormethanem a třikrát acetonitrilem. Získaná pryskyřice se přidala do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(2) (116 mg) v acetonitrilu (5 ml) a diisopropylethylaminu (0,366 ml) . Reakční směs se při 70 °C míchala 18 h. Po ochlazení se pryskyřice promyla acetonitrilem a získané průplachy se zahustily. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =20:1) a získaná sloučenina se ošetřila kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získala titulní sloučenina (82 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,54 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,37-7,29 (m, 4H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
6,97-6,95 (m, 4H), 4,06 (d, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 4H), 3,13-3,07
01-2028-03-Ma
297 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H) ,1,80-1,21 (τη, 15H) , 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,99-0,91 (m, 2H) .
Příklad 18 (1) a 18(2)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 18, respektive za použití odpovídajících derivátů alkoholu namísto 2 -(4-fenyloxyfenyl)ethylalkoholu a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(1) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 (2), se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 18(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,37-7,29 (m, 6,98-6,95 (m, 4H), 4,03 (d, (m, 2H), 3,64 (m, 2H), (m, 2H), 2,45 (m, 2H),
4H), 7,11 (t, J = 7, 5 Hz, IH),
J = 7,5, 4, 5 Hz , IH) , 3,89-3,77
3,42-3,32 (m, 4H) , 3,12-3,07
2,29-2,16 (m, 2H) , 1,88-1,36
01-2028-03-Ma ί ί. ί* ί J *ί J.
·· · · ··· ··· ·· ·<
298 (m, 7Η) , 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3Η) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 18(2) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,90 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,01 (d, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,87-3,77
(m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,63 (m, 2H) , 3,43-3,32 (m, 4H) ,
3,03 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H) , 1,85-1,36
(m, 7H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0, 95 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 19 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-ethoxykarbonylfenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ·· ···* ·· · · · • · · » • * · · · • · · · · • ··· ·· ··
01-2028-03-Ma ·· ···· • · · · ·· · t
299
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(2) (186 mg) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se přidal ethyl-4-fluorbenzoát (164 mg) a uhličitan draselný (141 mg) . Reakční směs se při 140 °C míchala 24 h. Do reakční směsi se přidala voda a terc.butylmethylether a směs se extrahovala. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan ku ethylacetátu = 4:1 -> 3:1) a získaná sloučenina se ošetřila 4N chlorovodíkem a ethylacetátem, čímž se získala titulní sloučenina (67 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,27 (hexan ku ethylacetátu = 2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,31-4,15 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H) , 2,67-2,50 (m, 2H) , 2,30-2,12 (m, 2H) , 1,85-1,46 (m, 10H), 1,44-1,19 (m, 5H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05-0,88 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
·· ···* · · ·· ··· • · · ·· ·· · · ··· ·· ···
01-2028-03-Ma • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·»· ·· ··
300
Referenční příklad 4 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 1 —» referenčním příkladu 2 -> příkladu 1, za použití kyseliny (3S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexylpropanové namísto kyseliny (22?,32?)-2 -(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a 27-benzyloxykarbonyl -4 -piperidonu namísto 27-benzyl-4-piperidonu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,35 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,39-7,31 (m, 5H) , 6,48 (brs, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,15 (brs, 2H) , 4,00 (ddd, J = 9,6, 4,8, 1,5 Hz,
1H), 3,76-3,16 (m, 4H), 2,02-1,12 (m, 19H), 1,08-0,88 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
01-2028-03-Ma
301
Referenční příklad 5 (3£>)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 4 (1 g) v dimethylformamidu (20 ml) se v ledové lázni přidal 60% hydrid sodný (164 mg). Reakční směs se při teplotě místnosti míchala 1 h. Do reakční směsi se v ledové lázni přidal methyljodid (0,3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala ledová voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan ku ethylacetátu = 2:1), čímž se získala titulní sloučenina (1 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,34 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 -7,32 (m, 5H) , 5,16 (s, 2H) , 4,12
(brs, 2H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 3,88 (brs, 1H) , 3,49
(m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 2,92 (S, 3H) , 2,90 (m, 1H) ,
• · · · · ·
01-2028-03-Ma
302
2,04-1,10 (m, 19H), 1,04-0,82 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Referenční příklad 6 (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny ^připravené v referenčním příkladu 5 (1 g) v methanolu (20 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku ' (60 mg) . Při vodíkové atmosféře a při teplotě místnosti se reakční směs míchala 8 h. Reakční směs se přefiltrovala přes Celite (obchodní označení) a do filtrátu se přidal 4N roztok chlorovodíku a ethylacetátu a filtrát se zahustil, čímž se získala titulní sloučenina (799 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H) , 4,01 (dt, J = 4,2, 12,9 Hz, 1H) , 3,59 (dt, J = 3,3, 12,9 Hz,
1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (brd, J = 5,4 Hz, 1H), 3,36 (brd, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 2,37 • · · ·
01-2028-03-Ma
303
(dt, J = 5,4, 14,4 Hz, 1H) , 2,32 (dt, J = 5,4, 14,4 Hz
1H) , 2,11 (brd, J = 14,4 Hz, 1H) , 1,99 (brd, J = 14,4 Hz
1H) , 1,86-1,14 (m, 15H), 1,07-0,87 (m, 2H) , 0,9
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 20 (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9- (4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 6 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,32 (ethylacetát);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,09-7,01 (m, 4H) ,
4,34 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 1H), 3,68-3,43 (m, 4H) , 3,27 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 2,48 (dd, J = 14,4, 5,4 Hz, 1H) , 2,39 (dd, J = 14,4, 5,4 Hz,
01-2028-03-Ma
304
1H) , 2,16 (brd, J = 14,4 Hz, 1H) , 2,03 (brd, J = 14,4 Hz, 1H), 1,86-1,58 (m, 8H), 1,53-1,14 (m, 7H), 1,07-0,86 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 21 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-methylpropanoylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3(3) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(2-methylpropanoylamino)benzaldehydu namísto
3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (d6-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,24 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 1H),
3,66-3,12 (m, 6H) , 2,68-2,20 (m, 4H) , 2,02-1,42 (m, 8H) , ** ” · · · · · · ,
01-2028-03-Ma ί J . *J · J J ♦ ; ·.
·· ·· ··· ··· ·· ··
305
1,40-1,00 (m, 6H) , 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 0,98-0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 21(1) až 21(6)
Stejným způsobem, jaký je popsán, v příkladu 21, respektive za použití odpovídajících derivátů aldehydu namísto 4-(2-methylpropanoylamino)benzaldehydu, se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
Příklad 21(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (2-imethoxyacetylamino) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO) : δ 10,5 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) ,
7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,26 (S, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,80-3,10 (m, 7H) ,
3,38 (s, 3H) , 2,60-2,18 (m, 4H) , 2,02-1,44 (m, 8H) ,
01-2028-03-Ma
306
1,40-1,00 (m, 6H), 0,98-0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 21(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-fenylacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu =10:1);
NMR (ds-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 8,01 (m, 1H),
7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = : 9,0 Hz, 2H) ,
7,40 -7,18 (m, 5H) , 4,24 (s, 2H) , 3,96 (s, 1H) , 3,84-3,10
(m, 8H) , 2,62-2,18 (m, 4H) , 2,04-1,42 (m, 8H) , 1,40-1,00
(m, 6H), 0,98-0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 21(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(2-(4-fluorfenyl)acetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ·· ···· • · · · • · ·
01-2028-03-Ma
307
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (d6-DMSO) : δ 10,8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,01 (m, 1H) ,
7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37
(dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ,
4,34 -3,10 (m, 8H) , 4,24 (s, 2H) , 3 ,96 (s, 1H), 2,66-2,18
(m, 4H) , 2,02 -1,42 (m, 8H) , 1,40-1 , 00 (m, 6H) , 0,98-0,64
(m, 2H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 21(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
308
TLC: Rf 0,35 (ch .loroform ku meth .anolu = 10:: D ;
NMR (d6-DMSO) : δ 10,90 (br.s, 1H) , 10,70 (s, 1H) , 8,05
(m, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,97 (s, 4H) , 7,83
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 5,24 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,97
(m, 1H), 3,90- 3,06 (m, 7H) , 3,84 (s, 3H) , 2, 62-2,20
(m, 3H), 2,06-1 , 42 (m, 8H) , 1, 40-1,C >2 (m, SH) , 0, 98-0,66
(m, 2H) , 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 21(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethyloxykarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma • · · * · · · · · « ·· ·· ··· ··· ·· ··
309
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
8,02 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,30
(s, 2H), 5, 24 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,96 (m, 1H) ,
3,86 -3,10 (m, 7H), 3,76 (s, 3H), 2,64-2,20 (m, 3H) ,
2,02 -1,42 (m , 8H) , 1,40-1, 00 (m, 6H) , 0,96-0,68 (m, 2H) ,
0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 21(6) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(2-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)pyridin-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,5,
2,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 3H) , 3,30-3,22 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,56 (m, 1H) ,
2.50- 2,39 (m, 2H) , 2,14-1,91 (m, 3H) , 1,80-1,60 (m, 5H) ,
1.50- 1,10 (m, 6H), 1,00-0,87 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz,
3H) .
Příklad 22 (39) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((19)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid ·· ·«·· ·· ····
01-2028-03-Ma ί Σ. ί* J J ·· ;
·· ·· ··· ··· ·· »·
311
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 (9) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(4-karboxyfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methan< olu = 5:1) ;
NMR (d6-DMSO) : δ 10,4 (s, 1H) Z 8, 05 (m, 1H), 7,97
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,28
(d, J = 6,9 Hz, 1H) 4,35 (s, 2H), 3, 97 (m, 1H) , 3,88-3,12
(m, 7H) , 2,64-2,20 (m, 3H) , 2,06 -i, 42 (m, 8H) , 1,40-1,00
(m, 6H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0, 80 (m, 2H).
Příklad 23 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)-9-(4- (4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
312
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 1 -> referenčním příkladu 2 —» příkladu 1, za použití N- terč.butoxykarbonyl-3-pyridyl-L-alaninu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití N-benzyl-4-piperidon-2-morfolinethylisonitrilu namísto N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-4-piperidonu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,82-8,76 (m, 2H) , 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15-7,02 (m, 4H) , 4,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,68-3,28 (m, 7H) , 2,91 (s, 3H) , 2,56-2,40 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H), 1,50-1,20 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 23(1) až 23 (5)
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 23, respektive za použití odpovídajících derivátů aminokyseliny namísto N- terc.butoxykarbonyl-3-pyridyl-L-alaninu, se získaly další sloučeniny mající následující fyzikální data.
·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma
313 _ - · ·· · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··· ··· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
Příklad 23(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d,
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30- 7,04
3,6 Hz, IH), 4,25 (s , 2H) , 3,78
3,00 -2,84 (m, 4H), 2,38 (m,
(ra, IH), 1,60-1,24 ( :m, 4H) , 0,!
(m, IH) .
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,56
(m, 9H) , 4,36 (dd, J = 4,5,
(m, IH), 3,50-3,02 (m, 6H) ,
IH) , 2,02 (m, IH) , 1,86
3 (t , J = 6,9 Hz, 3H), 0,04
Příklad 23(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid ·· ···· ·· ····
01-2028-03-Ma • · · · • · · ♦ « • · · · · ·· ·· ··· 9
9 9 ·· 99
314
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);
NMR (CD3OD): Ó 8,78 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,00 (m, 1H) , 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 6,6 Hz,
2H) , 7,16-7,04 (m, 4H) , 4,68 (dd, J = 6,9, 5,7 Hz, 1H) , 4,38 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,70-3,32 (m, 7H), 2,91 (s, 3H) , 2,64-2,44 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) ,
1,50-1,22 (tn, 4H) , 0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 23(3) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylf enyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2028-03-Ma ί ί. ί* ί J ·; ;
·♦ ·· ··· ··· ··
315
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,02-3,88 (m, 3H) , 3,80-3,44 (m, 5H) , 3,30 (m, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 2,60-2,36 (m, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,50-1,26 (m, 3H) , 1,02-0,90 (m, 3H).
Příklad 23(4) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,86 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové
= 10 :2:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,70 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1H) , 8,05
(td, J = 6,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,92-7, 72 (m, 4H) , 7,64
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,20-7,06 (m Z 4H) , 4,67
(d, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 3,86-3,18 (τη, 8H) , 2,91
01-2028-03-Ma ; .. í’ í J ·.· J. ;
·♦ ·· ····»· ··
316 (s, 3H) , 2,70-2,26 (m, 2H) , 2,34-2,06 (m, 2H) , 1,60-1,44 (m, 2H), 1,44-1,24 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 23(5) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-1-oxido-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
/
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD): δ 8,74-8,60
7,88 (m, 1H) , 7,84
(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
(s, 2H), 4,00 (m, 1H)
3,56 -3,18 (m, 5H) , 2,91
(m, 1H), 1,66 (m,
(t, J = 6,9 Hz, 3H).
(m, 2H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz
(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
4,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ,
, 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, (s, 3H) , 2,56-2,18 (m, 2H) ,
1H) , 1,52-1,22 (m, 4H) ,
1H) , 7,62 7,06 4,33 1H) , 2,20 0,93
0000
0000
01-2028-03-Ma
317
Příklad 24 (3R)-1-(4-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 1 -> referenčním příkladu 2 příkladu 1, za použití kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití 4-methoxybenzylaminu namísto n-butylaminu, za použití N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu, za použití
2-morfolinethylisonitrilu namísto benzylisonitrilu, se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,56
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7, 18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,85
·· ···· ·· ····
4,33 (s, 4H) , 3,96 , 3,58-3,18 (m, 3H) ,
2,16-1,58 (m, 7H),
01-2028-03-Ma
318 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,48 (m, 1H) , (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H)
2,92 (s, 3H), 2,66-2,28 (m, 3H),
1,40-0,82 (m, 5H).
Příklad 24(1) až 24(4)
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 24 a za použití odpovídajících aminů namísto 4-methoxybenzylaminu.
Příklad 24(1) (3R)-1-Fenylmethyl-2,5-dioxo-3-((IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,40-7,02 (m, 5H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,33 (s, 4H), 3,96 (m, 1H), 3,76 (m, 1H),
01-2028-03-Ma
319
3,54-3,18 (m, 3H), 2,92 (s,
2,14-1,58 (m, 7H), 1,40-0,80 (m,
3H), 2,64-2,28 (m, 3H) ,
5H) .
Příklad 24(2) (3R)-1-(2-Methoxyethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylamínokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC
Rf 0,35 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
2H), 7,57
2H), 7,07
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,86-3,18 (m, 8H) , 3,31 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H), 2,60-1,58 (m, 10H), 1,42-0,80 (m, 5H).
Příklad 24(3) (3R)-1-(Pyridin-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
320
TLC: Rf 0,83 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD): δ 8,76 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 8,54 (td, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14-7,02 (m, 4H) , 5,34-5,20 (m, 2H) ,
4,38 (s, 2H) , 4,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,52-3,38 (m, 2H) , 3,32 (m, 1H) , 2,90 (s, 3H) ,
2,72-2,54 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,88 (m, 1H) , 1,82-1,50 (m, 4H) , 1,28-1,06 (m, 3H) , 1,06-0,80 (m, 2H).
Příklad 24 (4) (3R) -1- (Pyridin-3-ylmethyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid ····*· · · ······ ·· « · · ·· ·· ·
01-2028-03-Ma ϊ ί ’· · ϊ ····*· • · · · · · · · · · • · · · ··· ··· ·· · ·
321
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD): δ 8,89 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,64
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H) , 7,83
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,18-7,02
(m, 4H) , 5,19 (d, J = 18,0 Hz, 1H) , 5,11 (d, J = 18,0 Hz,
1H) , 4,40-4,26 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) ,
3,50 -3,38 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 2,74-2,42
(m, 3H) , 2,20-1,88 (m, 3H) , 1,82-1,56 (m, 4H) , 1,32-1,06
(m, 3H), 1,02-0,80 (m, 2H).
Referenční příklad 7 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
322
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 1 -> referenčním příkladu 2 —> příkladu 1 ->
referenčním příkladu 3 a za použití N-terc.butoxykarbonyl-D-cyklohexylalaninu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,59 (n-butanol ku kyselině octové ku H2O = 4:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,83-3,69 (m, 2H) , 3,42-3,37 (m, 4H) , 2,39-2,07 (m, 4H) , 1,80-1,49 (m, 10H), 1,45-1,19 (m, 5H), 1,03-0,91 (m, 5H);
Optická rotace: [oc] D +35,5 (c 1,05, methanol, 21 °C) .
Příklad 25 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2028-03-Ma
323
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 7 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(4-karboxyfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (d6-DMSO): Ó 10,92 (br-s, 1H) , 8,41 (br-s, 1H) , 7,95
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32
(s, 2H), 3,91 (m, 1H) , 3,59-3,35 (m, 6H) , 2,56 -2,35
(m, 2H) , 2,10 (m , 1H) , 1,98 (m, 1H), 1,72-1,35 (m, 10H) ,
1,32 -1,14 (m, 5H) , 0,90 -0,78 (m, 5H).
Příklad 26 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 9-oxid
01-2028-03-Ma
Do roztoku volné formy sloučeniny připravené v příkladu 23 (2) (117 mg) v chloroformu (10 ml) se po kapkách přidal roztok (4 ml) kyseliny 3-chlorperbenzoové (114 mg). Po reakci se směs míchala přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpařilo. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM1020, chloroform) čímž se získala titulní sloučenina (100 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové
= 20 :2:1);
NMR (CDC13 ) : δ 8,81 (s, 1H) , 8,28 (dd, J = 6,0 , 1,2 Hz,
1H) , 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,32-7,22
(m, 2H) , 7,16- -6,98 (m, 4H), 6,32 (m, 1H), 4,40-4,24
(m, 4H) , 3,87 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H) , 3,66-3,34
(m, 4H) , 3,16- 2,86 (m, 4H), 3,01 (d, J = 4,5 Hz, 3H) ,
1,84 -1,20 (m, 6H) , 0,90 (t ;, J = 7,2 Hz, 3H) .
Referenční příklad 8 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid
01-2028-03-Ma
325
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 1 -> referenčním příkladu 2 —» příkladu 1 ->
referenčním příkladu 3 a za použití kyseliny
2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-(morfolin-4-yl)propanové namísto kyseliny (2R, 3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,07 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,76 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H) , 4,05-3,82
(m, 6H), 3,71-3,40 (m, 10H), 2,41 (m, 1H) , 2, 31 -2,21
(m, 3H), 1,98-1,54 (m, 2H) , 1,46-1,36 (m, 2H) / 0,97
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 27 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyl oxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid • · · · · · • · · · · ·· ·· α
01-2028-03-Ma ϊ ί ’. · ϊ ····’:
326
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 8 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 a za použití 4-(4-methylaminokarbonyl)fenyloxybenzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7, 14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,73 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz , 1H), 4,37
(s, 2H) , 4,10-3,85 (m, 5H) , 3,76-3,43 (m, 9H) , 3,40-3,20
(m, 2H), 2,91 (s, 3H) , 2,63-2,43 (m, 2H) , 2,33-2,24
(m, 2H), 1,65-1,50 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Příklad 28 (m, 2H) , 1,44-1,34 (m, 2H) , 0,96
(3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(W-hydroxykarbamoyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid »· · · · · » · · · · ·
01-2028-03-Ma » · · · ·· ··
327
Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 9(54) (120 mg) a (1-methoxyisopropyl)oxyaminu (31 mg) v dimethylformamidu (1,6 ml) se přidal diisopropylethylamin (68 μΐ), l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid · hydrochlorid (56 mg) a 1-hydroxybenztriazol (40 mg). Reakční směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala IN roztok kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a reakční směs se při teplotě místnosti 15 min míchala. Reakční směs se naředíla vodou a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, získaný zbytek se vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Do získaného roztoku zbytku v methanolu se přidal roztok 4N chlorovodíku a ethylacetátu a zbytek se zahustil. Získaný zbytek se propláchnul ethylacetátem, čímž se získala titulní sloučenina (116 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové =20:4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7, 14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz,
1H) , 4,00 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,60-3, 40 (m, 3H),
·· ····
01-2028-03-Ma ·· ♦··· • · · • · · • · · · • · · ·
328
3,30-3,11 (m, 2H) , 2,58-2,27 (m, 3H) , 2,19-1,96 (m, 3H) ,
1,93-1,60 (m, 5H) , 1,50-1,09 (m, 6H) , 1,05-0,80 (m, 2H) ,
0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 29 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylkarbonyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Do roztoku kyseliny 4-(4-methylaminokarhonylfenyloxy) benzoové (53,8 mg) v dimethylformamidu (4 ml) se přidal 1-hydroxybenztriazol (34,9 mg) a 1-ethyl-3-[3 -(dimethylamino) propyl] karbodiimid · hydrochlorid (49,5 mg). Reakční směs se při teplotě místnosti 40 min míchala. Do reakční směsi se přidala sloučenina připravená v příkladu 3(3) (100 mg) a při teplotě místnosti se míchala 19 h. Reakční směs se naředila methylendichloridem, přidala se voda a reakční směs se extrahovala methylendichloridem. Extrakt se promyl 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =10:1) a promyl diethyletherem, čímž se získala
01-2028-03-Ma ··«·
329
titulní data. sloučenina (56,1 mg) mající následující fyzikální
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49
(t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 -7,06 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 4,16
(m, 1H) , 4,12-2,98 (m, 6H), 2,91 (s, 3H), 2,42-0,80
(m, 19H) , 0,96 (t, J = 6, 9 Hz, 3H).
Příklad 30 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 1 -> referenčním příkladu 2 -> příkladu 1, za použití kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití N- (4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-píperidonu a za použití 2-morfolinethylisonitrilu namísto benzylisonitrilu se
01-2028-03-Ma
330 získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát);
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,73-3,65 (m, 3H), 3,43-3,27 (m, 2H),
2,91 (s, 3H) , 2,90-2,52 (m, 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,10-1,90 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 5H), 1,60-1,10 (m, 6H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00-0,82 (m, 2H).
Příklad formulace 1
Následující složky se smísily konvenčním způsobem a lisovaly do 100 tablet, z nichž každá obsahovala 50 mg účinné složky.
• (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-yl-methyl)-1,4,9-triaza-
spiro[5.5]undekan · 2-hydrochlorid 5,0 g
• vápenatá karboxymethylcelulóza
(dezintegrační činidlo) 0,2 g
• stearát hořečnatý (mazivo) 0,1 g
• mikrokrystalická celulóza 4,7 g
Příklad formulace 2
Následující složky se smísily konvenčním způsobem.
Roztok se sterilizoval konvenční technikou, naplnil do 5ml ampulí, z nichž každá se sušila vymražením konvenční
01-2028-03-Ma ·· ··
331 technikou a získalo se tak 100 ampulí, z nichž každá obsahovala 20 mg účinné složky.
• (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2-hydrochlorid 2,0 g • mannitol 20 g • destilovaná voda 500 ml.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát triazaspiro[5
    5]undekanu obecného vzorce I kde R1 znamená skupinu obecného vzorce 1 nebo 2:
    (1) (2) kde G znamená vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo -CO-,
    A kruh znamená (1) pětičlenný až desetičlenný monokarbocyklický nebo bikarbocyklický kruh nebo (2) pětičlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo 1 až 2 atomy kyslíku,
    R6 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) atom halogenu, (3) nitrilovou skupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, ·· ··*· · · ·· ···· • · · ·· ·· · · · • · · · · · · ·
    01-2028-03-Ma • · · · · · · · * · ·· »· ··· ··· ·« ··
    333 (5) -OR8, (6) -SR9, (7) -NR10R11, (8) -COOR12, (9) -CONR13R14, (10) -SO2NR15R16, (11) -nr17so2r18, (12) -S(O)R19, (13) -SO2R20, (14) -N(SO2R21)2, (15) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z (a) -OR8, (b) -NR10R1:1 a (c) Cyc 1 nebo (16) -NR27COR28, kde R8 až R17 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 1, (4) -OR22 a (5) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1 nebo r1° a Rn, Ri3 a Ri4 nebo R15 a R16 znamenají každý nezávisle společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atomy kyslíku (kde může být pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou),
    R22 až R25 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
    R23 a R24 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom • 4 4444 9 4 44 4949
    4 9 · 44 94 4 4 4
    01-2028-03-Ma · · *· · · · * · J . *!
    334 kyslíku, kde může být pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou,
    R18 až R21 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R27 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 1 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1,
    R28 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) Cyc 1 nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1,
    Cyc 1 znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku, kde může být karbocyklický kruh nebo heterokruh případně substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo -COOR29, kde R29 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy
    uhlíku, (3) Cyc 1 nebo (4 ) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem zvoleným z (a) -OR22, (b) -NR 23R24, (c) -COOR25 a (d) Cyc 1, E znamená vazbu, -Ο- , -S-, -CO- nebo -CHOH-, B kruh znamená ( Ι) monokarbocyklický kruh s 5 až 6
    atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku,
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, n znamená číslo od 0 nebo 1 do 4 a m znamená číslo od
    0 nebo 1 do 4,
    01-2028-03-Ma
    9 9 9 99 99 99 • · 9 9 9 9 9
    99 99 9 9999 • 999 9 9 999
    99 99 999 999 99
    335
    R2 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) -OR30, (b) -NR31R32 a (c) Cyc 3, kde R30 až R32 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) Cyc 3 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc 3, Cyc 3 znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku, kde může být monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný heterokruh případně substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (3) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 až 2 substituenty zvolenými z (a) Cyc 2 a (b) hydroxyskupiny, kde Cyc 2 znamená (1) monokarbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku nebo (2) pětičlenný až šestičlenný monocyklický heterokruh obsahuj ící 1 až 2 atomy dusíku a/nebo atom kyslíku, nebo R3 a R4 společně tvoří
    H kde R26 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Cyc 2 a
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeho kvarterní amoniové sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxická sůl.
    01-2028-03-Ma
    336
  2. 2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 a R4 znamenají atom vodíku.
  3. 3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku a R4 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 až 2 substituenty případně zvolenými z (a) Cyc 2 a (b) hydroxyskupiny.
  4. 4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou substituentem případně zvoleným z (a) Cyc 2 a (b) hydroxyskupiny.
  5. 5. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 a R4 společně tvoří kde R26 má stejné významy, jaké jsou definovány v nároku 1.
  6. 6. Derivát (1) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-benzyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • ·
    337 (2) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) - 9-(6 -fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (3) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (4) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (5) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (6) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (7) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (8) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4 -(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (9) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (10) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    338 (11) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (12) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (13) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (14) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (15) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (16) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (17) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (18) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (19) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(fenylthio)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5,5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    339 (20) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (21) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (22) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (23) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (24) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (25) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (26) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (27) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (28) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)01-2028-03-Ma
    340 aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (29) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (30) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (31) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (32) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (33) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (34) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (35) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (36) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • · · · · · ·
    341 (37) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (38) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (39) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (40) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (41) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (42) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (43) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (44) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4- (2- (N,N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (45) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    342 (46) (3R) - l-bu.tyl-2,5-dioxo-3 - ( (IR) - l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (47) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4 -(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (48) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (49) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (50) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (51) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (52) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (53) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (54) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    0 0 0 0 0 0
    01-2028-03-Ma
    00 00
    343 (55) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (56) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (57) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-fenylethyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (58) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (59) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (60) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (61) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro.[5.5] undekan, (62) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (63) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    00 0000 • 0
    344 (64) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (65) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (66) (3£j-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulf onyl fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (67) (3S)-l-butyl-2,5-díoxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (68) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolín-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (69) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9 - (3,5-dimethyl-l- (4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (70) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (71) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (72) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    9 9 9
    01-2028-03-Ma
    99 ···· • · 9 • 9 9 ·9· 999
    99 ····
    9 9 ·
    9 9 9 • 9 9 9
    99 99
    345 (73) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (74) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N,N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (75) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (76) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (77) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (78) (3 S)-1-butyl-2,5-dioxo-3 -(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (79) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (80) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (81) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-ethylpyrazol -4 -ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • 9
    9 9 999999
    99 99 * « · • · 9 9 9
    9 9 · · · ·
    9 9 9 9 *9
    999 999 99 99
    346 (82) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (83) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (84) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl -1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (85) (35) -l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- ( (4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (8 6) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (87) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl- 1- (4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (88) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (89) (3 5) - l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (90) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    347 (91) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin- 1 -ylkarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (92) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (93) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (94) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexyl aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (95) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4- (N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (96) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (97) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (98) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3 -(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (99) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N, N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • · · • · • · · 4 • · ··
    348 (100) (3 £7)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(Ν, N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (101) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4- (N-methyl-N- (2- (Ν' ,N' -dimethylamino) ethyl) aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (102) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-( (Ν,N-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (103) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (104) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l- (4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (105) (3 £7)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (106) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-yl)-2E-propenyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (107) (3 £7)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (108) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    349 (109) (3 5)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9-(3,5-dimethyl-1- (4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (110) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (111) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9 -(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (112) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(Ν, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (113) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (114) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (115) (3 5)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4- (4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (116) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (117) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, ·· ···· ·· ···· ·· · · · • · · · • « · · · • AAAA «9·· ·· ·*
    01-2028-03-Ma • · · · • · · • · » · • · · · • A ·· ·
    350 (118) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4- (4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (119) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (12 0) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4- (2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (121) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (122) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l- (4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (123) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (124) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (125) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (12 6) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9 - (3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, ·· ····
    01-2028-03-Ma
    351 (127) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (128) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (129) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (130) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (131) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(N, N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (132) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (133) (3 £7)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (134) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (135) (3'S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (N-methyl-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • ·
    352 (136) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (137) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4- (4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (138) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (139) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l- (l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (140) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl -1-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (141) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l- (4- (3- (N, N-dimethylamino) propylaminosulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (142) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1- (4- (N-methyl-N- (2- (Ν', Ν' -dimethylamino) ethyl) aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (143) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4-(piperidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (144) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    353 (145) (3S) - l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((N,N-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9triazaspiro[5.5]undekan, (146) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l- (4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (147) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l- (1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (148) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (149) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (150) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (151) (3S) -l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (152) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (153) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    9 9 99
    354 (154) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (155) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (156) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (157) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4- (4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (158) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (159) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((ÍR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (160) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4- (4-methylsulfylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (161) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (162) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, • · · ·
    01-2028-03-Ma
    355 (163) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-feny1-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (164) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (165) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (166) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (N-methyl-N- (2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan, (167) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (168) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (169) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (170) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (3,5-dimethyl-l - (4- (N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    356 (171) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(N, N-bismethylsulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (172) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (173) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N,N-dimethylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (174) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (175) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (176) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (177) (3R) - l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (178) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 .-5] undekan, (179) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    357 (180) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4 -hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (181) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (182) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylamínosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (183) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (184) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (185) (3R) - l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (186) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (187) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, W-dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • · • · • · • · · ·
    358 (188) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (18 9) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (190) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (191) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9- (6- (4-methoxyfenyloxy) pyridin-3-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (192) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (193) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1 -hydroxy- 1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (4- (2- (N, 2V-dimethylamino) ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (194) (32?) - l-butyl-2,5-dioxo-3 - ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (3,5-dimethyl-l- (4- (2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (195) (32?) -l-butyl-2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (3,5-dimethyl-l - (4-(2- (Ν, N- dimethyl amino) ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • · · ·· ·
    359 (196) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (197) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (198) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (199) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3, 5-dimethyl-l-(4-(N,N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (200) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (201) (3R) -l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (202) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (203) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, • · • · · · • · · · · ·
    01-2028-03-Ma • · 0
    360 (204) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (205) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (206) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (207) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (208) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (209) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4- (N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (210) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9- (4- (4- (pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (211) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (212) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, • · • · ♦ · φ · · · · ·
    01-2028-03-Ma • · · ♦ • · · ·
    9· ··
    361 (213) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (214) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (215) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (216) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (217) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (218) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (219) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (220) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (221) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    362 (222) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (223) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (224) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (225) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (226) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (227) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (228) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (229) (3R)-1-butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma ·* ·♦··
    363 (230) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (231) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (232) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (233) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (234) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (235) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (236) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (237) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (238) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, • 9 9 ·· ·«··
    01-2028-03-Ma • * ·
    9 9 · • 9 9 9
    99 99
    364 (239) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (240) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (241) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (242) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (243) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (244) (3R)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(1-cyklohexylmethyliden)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (245) (35)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9- (3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (246) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9 - (4- (4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (247) (35)-l-propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9- (3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma ·· 999·
    9·
    365 (248) (3Sj-l-propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (249) (3S)-l-propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan, (250) l-butyl-2,5-dioxo-9-(4-(4-methyl sul fonylaminof enyl oxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (251) l-butyl-2,5-dioxo-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol -4 -ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (252) (3R)-1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (253) (3S) -1-(2-butynyl)-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (254) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (255) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (256) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan, (257) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-ethoxykarbonylfenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (258) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan,
    01-2028-03-Ma
    A
    A A • · AAAA • A · A ··
    A A A
    AAA A A · A
    A A A · • A AA
    366 (259) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methylpropanoylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (260) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methoxyacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (261) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-fenylacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (262) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-(4-fluorfenyl)acetylamino)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (263) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (264) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethyloxykarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (265) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(2-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)pyridin-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (266) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (267) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)-9- (4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma
    367 (268) (3£>) - l-butyl-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4- (4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (269) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (270) (3Sj-l-butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (271) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (272) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (273) (3R)-1-(4-methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (274) (3R)-1-fenylmethyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (275) (3R)-1-(2-methoxyethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (276) (3R)-1-(pyridin-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan,
    01-2028-03-Ma • · ···· • · ·
    ΦΦΦ * · φ φ φ φ φ ·· ΦΦ • · φφφφ
    368 (277) (3R) -1- (pyridin-3-ylmethyl) -2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (278) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (279) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 9-oxid, (280) l-butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan, (281) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(N-hydroxykarbamoyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, (282) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylkarbonyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan nebo (283) (3R)-l-butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan, jeho kvartérní amoniová sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxická sůl.
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]·· ····
    01-2028-03-Ma
    369 undekanu obecného vzorce I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniovou sůl, jeho JV-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
  8. 8. Regulátor chemokinu/receptoru chemokinu, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniovou sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
  9. 9. Činidlo pro prevenci a/nebo léčbu astmatu, atopické dermatitidy, kopřivky, alergické bronchopulmonární aspergilózy, alergické eozinofilní gastroenteritidy, nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, revmatické artritidy, psoriázy, rinitidy, konjunktivitidy, ischemické reperfúzní poruchy, roztroušené sklerózy, ultracerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, cytotoxického šoku, diabetů, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinných metastáz nebo syndromu nabyté imunitní nedostatečnosti, které obsahuje jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]undekanu obecného vzorce I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniovou sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
CZ20032531A 2001-03-19 2002-03-18 Derivát triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutická kompozice obsahující tento derivát jako účinnou složku CZ20032531A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001079610 2001-03-19
JP2001160251 2001-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032531A3 true CZ20032531A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26611613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032531A CZ20032531A3 (cs) 2001-03-19 2002-03-18 Derivát triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutická kompozice obsahující tento derivát jako účinnou složku

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7053090B2 (cs)
EP (2) EP1378510B1 (cs)
JP (1) JP3558079B2 (cs)
KR (1) KR100714154B1 (cs)
CN (1) CN1291988C (cs)
AT (1) ATE328884T1 (cs)
AU (1) AU2002238947B2 (cs)
BR (1) BR0208167A (cs)
CA (1) CA2440264A1 (cs)
CZ (1) CZ20032531A3 (cs)
DE (1) DE60212110T2 (cs)
DK (1) DK1378510T3 (cs)
ES (1) ES2266452T3 (cs)
HU (1) HUP0400229A2 (cs)
IL (1) IL157819A0 (cs)
MX (1) MXPA03008529A (cs)
NO (1) NO20034148L (cs)
NZ (1) NZ528249A (cs)
PL (1) PL364427A1 (cs)
PT (1) PT1378510E (cs)
RU (1) RU2269528C2 (cs)
TW (1) TWI254047B (cs)
WO (1) WO2002074770A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1378509A4 (en) * 2001-03-19 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co DRUGS WITH TRIAZASPIRO ç5.5] UNDECANDERIVATES AS ACTIVE SUBSTANCE
US7361758B2 (en) 2002-09-18 2008-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of triazaspiro[5.5]undecane derivative
CA2497903A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
WO2004054581A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
EP1570860A4 (en) * 2002-12-13 2009-06-03 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST AND AGONIST BINDING TO A STRONG BINDING SITE OF THE CHEMOKINE RECEPTOR
WO2004055016A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidine and azetidine compounds as ccr5 antagonists
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
WO2004092169A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1621540A4 (en) * 2003-04-21 2008-07-23 Ono Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING NITROGEN AND USE THEREOF
WO2004098638A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. エフェクター細胞機能阻害剤
EP1790639B1 (en) 2004-08-27 2014-03-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic compounds and their use as cxcr4-antagonists
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
WO2006090853A1 (ja) 2005-02-25 2006-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
CN101163690A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 苯并噻吩异羟肟酸衍生物
CA2605110A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
EP1874294A4 (en) 2005-04-20 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme BENZOTHIOPHENO HYDROXAMIDIC DERIVATIVES WITH CARBAMATE, UREA, AMID AND SULPHONAMIDE SUBSTITUTIONS
EP1889622A4 (en) * 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
CA2612420A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
WO2007100657A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2644368A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
CA2649861A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2023924B1 (en) 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
RU2320660C1 (ru) * 2007-01-31 2008-03-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 1-АРОИЛОКСИ-4-ГИДРОКСИ-3-ОКСО-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-ДЕКАГИДРОХИНОКСАЛИН-2-СПИРО(1-о-ГИДРОКСИФЕНИЛ-4,5-ДИОКСО-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛЫ) И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2010009196A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of bis-peptides oligomers comprising at least one n-substituted diketopiperazine as structural moiety
RU2387651C1 (ru) * 2008-12-18 2010-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
RU2455284C1 (ru) * 2011-03-15 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
KR102030127B1 (ko) * 2019-01-10 2019-10-08 주식회사 보타닉센스 운데칸 또는 운데칸알을 유효성분으로 포함하는 항알러지, 아토피 피부염 개선, 또는 피부 재생용 조성물
TW202110844A (zh) * 2019-06-04 2021-03-16 日商第一三共股份有限公司 具有二螺二酮哌構造之化合物
RU2752079C1 (ru) * 2020-12-01 2021-07-22 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноат, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения
CN119139317B (zh) * 2024-11-19 2025-03-28 中国科学院杭州医学研究所 化合物在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT349470B (de) * 1975-02-28 1979-04-10 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von neuen 4,4- diphenylcyclohexylpiperidinderivaten sowie deren pharmazeutisch anwendbaren saeureadditionssalzen
WO1997011940A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
CA2278309A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1236726B1 (en) 1999-12-03 2004-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro 5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
RU2265021C2 (ru) * 1999-12-03 2005-11-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные триазаспиро[5,5]ундекана (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования хемокина/рецептора хемокина
EP1378509A4 (en) 2001-03-19 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co DRUGS WITH TRIAZASPIRO ç5.5] UNDECANDERIVATES AS ACTIVE SUBSTANCE

Also Published As

Publication number Publication date
EP1378510A1 (en) 2004-01-07
RU2003128067A (ru) 2005-04-10
MXPA03008529A (es) 2004-06-30
EP1378510B1 (en) 2006-06-07
EP1619194A2 (en) 2006-01-25
US7262193B2 (en) 2007-08-28
US20040082584A1 (en) 2004-04-29
JP3558079B2 (ja) 2004-08-25
KR20040008142A (ko) 2004-01-28
ES2266452T3 (es) 2007-03-01
EP1378510A4 (en) 2004-09-29
CN1291988C (zh) 2006-12-27
HUP0400229A2 (hu) 2004-08-30
DK1378510T3 (da) 2006-10-16
NO20034148L (no) 2003-11-14
NO20034148D0 (no) 2003-09-17
ATE328884T1 (de) 2006-06-15
US7053090B2 (en) 2006-05-30
BR0208167A (pt) 2004-03-09
EP1619194A3 (en) 2006-06-07
DE60212110D1 (de) 2006-07-20
TWI254047B (en) 2006-05-01
CA2440264A1 (en) 2002-09-26
AU2002238947B2 (en) 2007-10-18
JPWO2002074770A1 (ja) 2004-07-08
IL157819A0 (en) 2004-03-28
KR100714154B1 (ko) 2007-05-07
US20050215557A1 (en) 2005-09-29
PT1378510E (pt) 2006-09-29
CN1518551A (zh) 2004-08-04
NZ528249A (en) 2005-03-24
RU2269528C2 (ru) 2006-02-10
WO2002074770A1 (en) 2002-09-26
PL364427A1 (en) 2004-12-13
DE60212110T2 (de) 2006-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032531A3 (cs) Derivát triazaspiro[5.5]undekanu a farmaceutická kompozice obsahující tento derivát jako účinnou složku
JP4721087B2 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
CZ20032532A3 (en) Drugs containing triazaspiro 5.5 undecane derivatives as the active ingredient
ES2407115T3 (es) Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
JPWO2001040227A1 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JPWO2004026873A1 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4710606B2 (ja) スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2006022454A1 (ja) 塩基性基を含有する化合物およびその用途
US8476290B2 (en) Compound having spiro-bonded cyclic group and use thereof
WO2004035581A1 (ja) スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JPWO2004094424A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびその用途
JP2004196822A (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
KR20260009350A (ko) 멜라노코르틴 2형 수용체 안타고니스트
CN1787996B (zh) 含氮杂环衍生物以及包含所述化合物作为活性成分的药物
JP2002138080A (ja) ピペリジン化合物、その製造法および用途