ES2266452T3 - Derivados de triazaespiro (5.5) undecano y composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo. - Google Patents

Derivados de triazaespiro (5.5) undecano y composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo. Download PDF

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ES2266452T3 ES02705301T ES02705301T ES2266452T3 ES 2266452 T3 ES2266452 T3 ES 2266452T3 ES 02705301 T ES02705301 T ES 02705301T ES 02705301 T ES02705301 T ES 02705301T ES 2266452 T3 ES2266452 T3 ES 2266452T3
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Abstract

(3R)-1-butil-2, 5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1, 4, 9-triazaespiro[5, 5]undecano, una de sus sales de amonio cuaternario, o uno de sus N-óxidos, o o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de triazaespiro(5.5) undecano y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados específicos de triaza-espiro[5.5]undecano y a composiciones farmacéuticas que comprenden a los mismos, como un ingrediente activo.
Más particularmente, se refiere a (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano, una de sus sales de amonio cuaternario, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los comprenden, como ingredientes activos.
Antecedentes de la técnica
La quemoquina es conocida como una proteína básica que tiene capacidades endógenas quimiotáctica y activante de los leucocitos y fuertes capacidades de unión a la heparina. Actualmente, se considera que la quemoquina está relacionada no sólo con el control de la infiltración de los leucocitos específicos en el momento de las inflamaciones y las respuestas inmunes sino también en el desarrollo y el retorno de los leucocitos en condiciones fisiológicas y la migración de células precursoras de hemocitos y células somáticas.
La diferenciación, proliferación, y muerte celular de los hemocitos son controladas por diversos tipos de citoquina. En el organismo vivo, las inflamaciones se hallan tópicamente y la diferenciación, maduración, y similar de lo linfocitos se lleva a cabo en ciertos sitios específicos. Esto es, diversas células necesarias migran a ciertos sitios específicos y se acumulan allí para producir una serie de respuestas inflamatorias e inmunes. Por consiguiente, la migración de las células es también un fenómeno indispensable, además de la diferenciación, proliferación y muerte de las células.
La migración de los hemocitos en el organismo vivo comienza en primer lugar en el estado de desarrollo por el cambio de la hematopoyesis que comenzó en la región AGM a la hematopoyesis permanente en la médula ósea por medio del hígado fetal. Además, las células precursoras de las células T y las células dendríticas del timo migran desde el hígado fetal a la médula ósea y después a la glándula timo y se citodiferencian en el entorno del timo. La célula T que sufrió selección clonar migra a los tejidos linfoides secundarios y toma parte en una respuesta inmune en la periferia. La célula de Langerhans de la piel activada y diferenciada mediante la captura de un antígeno migra hacia la región de las células T de un ganglio linfático tópico y activa allí la célula T no activada como una célula dendrítica. La célula T de memoria lleva a cabo su retorno de nuevo al ganglio linfático mediante los vasos linfáticos y sanguíneos. También, las células B, las células T en el epitelio intestinal, las células \gamma\deltaT, las células NKT y las células dendríticas migran desde la médula ósea sin pasar por la glándula timo y se diferencian para tomar parte en una respuesta inmune.
La quemoquina esta profundamente relacionada con la migración de varias de estas células. Por ejemplo, MIP3\beta, SLC y sus receptor CCR7 juega un papel importante en la migración y el retorno de la célula T no activada, célula T de memoria y de la célula dendrítica madura que capturó un antígeno en un tejido linfoide tópico, para que las células dendríticas se encuentren eficientemente con las células T. La célula T y la célula dendrítica necesarias para controlar las respuestas inmune antígeno-específica apenas se observan en el ganglio linfático secundario de un ratón PLT que tiene deficiencia en la expresión del SLC (J. Exp. Med., 189(3), 451 (1999)).
MDC, TARC y su receptor CCR4 juegan un papel importante en la migración de la célula Th2 a los sitios tópicos en las respuestas inmune e inflamatorias en el que está relacionada la célula Th2. En un modelo de hepatitis fulminante de rata (P. acnes + LPS), un anticuerpo anti-TARC suprimió el aumento de la cantidad de ALT en la sangre y aumentó las cantidades expresadas de TNF\alpha y FasL en el hígado y también aumentó la letalidad en las ratas (J. Clin. Invest., 102, 1933 (1998)). También, un anticuerpo anti-MDC disminuyó el número de eosinófilos acumulados en el intersticio pulmonar y suprimió la hipersensibilidad de la vías aéreas en un modelo de ratón con hipersensibilidad de las vías aéreas inducidas por OVA (J. Immunology, 163, 403 (1999)).
MCP-1 y sus receptor CCR2 están relacionados con la infiltración de macrófagos en los sitios de inflamación. Un anticuerpo anti-MCP-1 mostró el efecto de suprimir la infiltración de monocitos y macrófagos en el glomérulo en un modelo de rata con nefritis glomerular de anticuerpo anti-Thy1.1 (Kidney Int., 51, 770(1997)).
De ese modo, los receptores de la quemoquina están muy relacionados con el control de las respuestas inflamatorias e inmunes mediante un mecanismo en el que se expresan en ciertos periodos específicos en células específicas de diferentes formas y las células efectoras se acumulan en una región en la que se produce quemoquina.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (llamado SIDA) que se induce por el virus de la inmunodeficiencia humana (más adelante en la presente memoria denominado como "HIV") es una de las enfermedades en la que, en años recientes, sus métodos terapéuticos son más intensamente deseados. Una vez se completa la infección con HIV en una célula positiva CD4, que es la célula diana principal, HIV repite su proliferación en el organismo del paciente y, más pronto o más tarde, destruye completamente las células T que se hacen cargo de la función inmunológica. Durante este proceso, la función inmunológica se reduce gradualmente causando fiebre, diarrea, agrandamiento de los ganglios linfáticos y los distintos estados similares de inmunodeficiencia que son propensos a provocar complicaciones con neumonía por pneumocystis carinii y los distintas infecciones oportunistas similares. Tales estados son el comienzo del SIDA, y es bien conocido que induce y empeora el sarcoma de Kaposi y los tumores maligno similares.
Como métodos recientes preventivos y terapéuticos para el SIDA, se han hecho intentos para, por ejemplo, (1) inhibir el crecimiento del HIV mediante la administración de un inhibidor de la transcriptasa inversa o un inhibidor de la proteasa y (2) evitar o aliviar las infecciones oportunistas mediante la administración de un fármaco que tenga actividad que potencie la inmunidad.
Las células T colaboradoras que se encargan del sistema inmune central son principalmente infestadas con HIV. Se sabe desde 1985 que HIV usa para la infección la proteína CD4 de la membrana que se expresa en la membrana de las células T (Cell, 52, 631 (1985)). La molécula de CD4 se compone de 433 restos de aminoácido, y su expresión se puede hallar en macrófagos, algunas células B, células del endotelio vascular, células de Langerhans en tejidos de la piel, células dendríticas en tejidos linfoides, células glia del sistema nervioso central y similares, además de las células T colaboradoras maduras. Sin embargo, desde que se ha descubierto que la infección con HIV no se completa sólo con la molécula de CD4, se ha sugerido la posibilidad de la presencia de otros factores aparte de la molécula de CD4 que estén relacionados con la infección de las células con HIV.
En 1996, se identificó una proteína de la membrana celular llamada Fusin como un factor distinto que la molécula de CD4 que está relacionado con la infección de HIV (Science, 272, 872 (1996)). Se confirmo que esta molécula de Fusin es un receptor (es decir, CXCR4) del factor-1 derivado del estroma (más adelante en la presente memoria denominado como "SDF-1"). Además, también se confirmó in vitro que SDF-1 inhibe específicamente la infección de HIV (X4) trópico de células T (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). Es decir, se considera que la infección por HIV se inhibe por la unión de SDF-1 a CXCR4 antes que HIV, privando de ese modo a HIV de un anclaje para infectar las células.
También en esa época, se descubrió que otro receptor de la quemoquina, CCR5, que es un receptor de RANTES, MIP-1\alpha y MIP-1\beta, también se usa en el momento de la infección por un HIV (R5) trópico de macrófagos (Science, 272, 1955 (1966)).
Por consiguiente, las sustancias que pueden competir con CXCR4 y CCR5 por HIV, o que se pueden unir al virus HIV provocando de este modo que el virus sea incapaz de unirse a CXCR4 y CCR5, pueden llegar a ser inhibidores de la infección de HIV. También, hay un caso en el que un compuesto molecular pequeño descubierto inicialmente como un inhibidor de la infección de HIV era en realidad un antagonista de CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72(1998)).
Sobre la base de lo anterior, se considera que la quemoquina/receptores de la quemoquina están profundamente relacionados con la inflamación, enfermedad inmune o infección por HIV. Por ejemplo, se considera que están relacionadas con la inhibición de diversas enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atópica, salpullido, enfermedades alérgicas (aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinófila alérgica y similares), nefritis glomerular, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide crónica, soriasis, rinitis, conjuntivitis y lesión por isquemia-reperfusión, en el tratamiento de la esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, shock acompañado de infección bacteriana, diabetes mellitus y enfermedades autoinmune, y rechazo de trasplantes, inmunosupresión, prevención de la metástasis y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Por otra parte, en la memoria descriptiva de WO 97/11.940 se describe que el compuesto de la fórmula (Z)
1
(en el que los átomos A^{iz} y B^{jz} se seleccionan independientemente entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre (a condición de que al menos un átomo de A^{iz} es carbono, y al menos un átomo B^{jz} es carbono);
los anillos del espirobiciclo formado por Aiz y Bjz, respectivamente, pueden opcionalmente estar parcialmente insaturados,
pZ y qZ son independientemente números del 2 al 6,
mZ es un número del 0 a pZ,
R^{10Z} es el mismo o diferente y es un sustituyente no interferente seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo halosustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, =O, y =S, etc.
nZ es un número del 0 a qZ,
R^{0Z} es el mismo o diferente y es un sustituyente no interferente seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo halosustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, =O, y =S, etc.
el grupo de unión -(L^{Z})- es un enlace simple o una cadena divalente sustituida o no sustituida de 1 a 10 átomos seleccionado entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno,
Q^{Z} es un grupo básico que contienen uno o más radicales básicos, y R^{3Z} es un grupo ácido que contienen uno o más radicales ácido) son útiles para inhibir la agregación plaquetaria.
En la memoria descriptiva de WO 98/25605 se describe que los compuestos de la fórmula (Y)
2
(en el que mY o IY son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, R^{1Y} es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, etc., W^{Y} es un enlace simple, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con oxo etc., Q^{Y} es -NR^{2}-, -O-, -S-, -S(O)- o -SO_{2}-, X^{Y} es un enlace simple, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con oxo etc., el anillo Y^{Y}-Z^{Y} es fenilo, naftilo o heteroarilo, con la condición de que la definición de cada símbolo es parcialmente un extracto) son útiles como moduladores de los receptores de la quemoquina.
Descripción de la invención
Los presentes inventores ha investigado para encontrar compuestos que regulan la quemoquina/receptores de quemoquina, de modo que los presentes inventores han hallado que se ha logrado el propósito con derivados específicos de triazaespiro[5,5]undecano.
La presente invención se refiere a (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triaza-espiro[5,5]undecano, una de sus sales de amonio cuaternario, uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5,5]undecano, una de sus sales de amonio cuaternario, uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
A no ser que se especifique lo contrario, están incluidos todos los isómeros en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alcoxi y alquileno incluyen los lineales y ramificados. Además, también están incluidos en la presente invención los isómeros de doble enlace, anillo, anillo condensado (isómero E, Z, cis, trans), isómeros generados por átomos de carbono asimétricos (isómero R, S, \alpha, \beta, enantiómeros, diastereómeros), isómeros óptimamente activos (isómero D, L, d, l), compuestos polares generados por separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar), compuestos de equilibrio, sus mezclas, en cualquier relación y mezclas racémicas.
Sales
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen sales generales y sales de adición de ácido.
Los compuestos de la presente invención se pueden transformar en las correspondientes sales por medios convencionales. Se prefieren sales no tóxicas y solubles en agua. Las sales adecuadas incluyen, por ejemplo: sales de metales alcalinos (potasio o sodio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio o magnesio, etc.), sales de amonio, y sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrabutilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)amina, lisina, arginina o N-metil-D-glucamina, etc.).
Los compuestos de la presente invención se pueden transformar en las correspondientes sales de adición de ácido por medios convencionales. Se prefieren las sales solubles en agua. Sales adecuadas incluyen, por ejemplo: sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato o nitrato; sales de ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, citrato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluensulfonato, isotionato, glucoronato o gluconato.
Los compuestos de la presente invención y sus sales se pueden transformar en los correspondientes hidratos por medios convencionales.
En concreto, todos los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables son preferiblemente los compuestos descritos en los ejemplos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de amonio cuaternario de los compuestos son los compuestos en los que el nitrógeno de los compuestos es cuaternario en R^{0}.
R^{0} es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido por fenilo.
Los N-óxidos de los compuestos son los compuestos en los que el nitrógeno de los compuestos está oxidado.
Métodos para la preparación de los compuestos en la presente invención
Los compuestos de la fórmula (I) siguiente se pueden preparar por los siguientes métodos o por los métodos descritos en los ejemplos.
200
en los que R1 es de fórmula (1) o (2):
3
4
(en los que G es un enlace, alquileno C1-4, alquenileno C2-4, o -CO-,
el anillo A es (1) un anillo mono- o bi-carbocíclico de 5-10 átomos de carbono o (2) un anillo hetero mono- o bi-cíclico de 5-10 miembros que contienen 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno)
R^{6} es
(1) alquilo C1-4,
(2) halógeno,
(3) nitrilo,
(4) trifluorometilo,
(5) -OR^{8},
(6) -SR^{9},
(7) -NR^{10}R^{11},
(8) -COOR^{12},
(9) -CONR^{13}R^{14},
(10) -SO_{2}NR^{15}R^{16},
(11) -NR^{17}SO_{2}R^{18}
(12) -S(O)R^{19},
(13) -SO_{2}R^{20},
(14) -N(SO_{2}R^{21})_{2},
(15) alquilo C1-4 sustituido por un sustituyente seleccionado entre (a) -OR^{8}, (b) -NR^{10}R^{11}, y (c) Cyc 1, o
(16) -NR^{27}COR^{28},
en los que R^{8}-R^{17} es cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) Cyc 1, (4) -OR^{22}, y (5) alquilo C1-4 sustituido por un sustituyente seleccionado entre (a) -OR^{22}, (b) -NR^{23}R^{24}, (c) -COOR^{25}, y (d) Cyc 1, o
R^{10} y R^{11}, R^{13} y R^{14}, o R^{15} y R^{16}, cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en el que el hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros puede opcionalmente estar sustituido por alquilo C1-4 o hidroxi),
R^{22} - R^{25} son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4 o (3) alquilo C1-4 sustituido por alcoxi C1-4, o
R^{23} y R^{24} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros que contienen 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en el que el hetero anillo mono-cíclico puede opcionalmente estar sustituido por alquilo C1-4 o hidroxi),
R^{18} - R^{21} son cada uno independientemente alquilo C1-4,
R^{27} es (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) Cyc 1, (4) alquilo sustituido por un sustituyente seleccionado opcionalmente entre (a) -OR^{22}, (b) -NR^{23}R^{24}, (c) -COOR^{25}, y (d) Cyc 1,
R^{28} es (1) alquilo C1-4, (2) Cyc 1 o (3) alquilo C1-4 sustituido por un sustituyente seleccionado opcionalmente entre (a) -OR^{22}, (b) -NR^{23}R^{24}, (c) -COOR^{25}, y (d) Cyc 1,
Cyc 1 es (1) un anillo mono-carbocíclico de 5-6 átomos de carbono o (2) un hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en el que el anillo carbocíclico o el hetero anillo pueden opcionalmente estar sustituidos por alcoxi C1-4, halógeno, o COOR^{29} (en el que R^{29} es (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) Cyc 1 o (4) alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado entre (a) -OR^{22}, (b) -NR^{23}R^{24}, (c) -COOR^{25}, y (d) Cyc 1).
E es un enlace, -O-, -S-, -CO-, o -CHOH-,
El anillo B es un anillo mono-carbocíclico de 5-6 átomos de carbono o (2) un hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno,
R^{7} es alquilo C1-4 o halógeno,
n es un número de 0 ó 1 a 4 y m es un número de 0 o 1 a 4),
R^{2} es (1) alquilo C1-4, (2) alquinilo C2-4, o (3) alquilo C1-4 sustituido por un sustituyente seleccionado opcionalmente entre (a) -OR^{30}, (b) -NR^{31}R^{32} y (c) Cyc 3 (en el que R^{30} - R^{32} son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) Cyc 3 o (4) alquilo C1-4 sustituido por Cyc 3, Cyc 3 es (1) un anillo mono-carbocíclico de 5-6 átomos de carbono o (2) un hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno (en el que el anillo mono-carbocíclico de 5-6 átomos de carbono o el hetero anillo monocíclico de 5-6 miembros pueden opcionalmente estar sustituido por alcoxi C1-4)),
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, o (3) alquilo C1-4 sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados entre (a) Cyc 2, y (b) hidroxi (en el que Cyc 2 es (1) un anillo mono-carbocíclico de 5-6 átomos de carbono o (2) un hetero anillo mono-cíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno), o R^{3} y R^{4} juntos forman
5
(en el que R^{26} es alquilo C1-4 o Cyc 2), y R^{5} es hidrógeno o alquilo C1-4),
Entre los compuestos de la fórmula (I), el compuesto en el que los nitrógenos no son sales de amonio cuaternarias o N-óxidos, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1)
6
(en el que R^{1-1}, R^{2-1}, R^{3-1}, R^{4-1} y R^{5-1} tienen el mismo significado que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} respectivamente, y N^{1} es nitrógeno, y en el que ningún nitrógeno es una sal de amonio cuaternario o N-óxido) se pueden preparar por los siguientes métodos.
Entre los compuestos de la fórmula (I-1), el compuesto en el que R^{1-1}, R^{2-1}, R^{3-1}, R^{4-1} y R^{5-1} no son un grupo que contengan carboxilo, hidroxi, amono o tiol, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1A)
7
(en el que R^{1-1A}, R^{2-1A}, R^{3-1A}, R^{4-1A} y R^{5-1A} tienen el mismo significado que R^{1-1}, R^{2-1}, R^{3-1}, R^{4-1} y R^{5-1} respectivamente, y en el que ninguno de ellos es un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino, o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) se pueden preparar por ciclación del compuesto de la fórmula (II).
8
(en el que T es alquilo C1-4, anillo mono-carbocíclico C5-6, o alquilo C1-4 sustituido por un sustituyente seleccionado entre anillo mono-carbocíclico C5-6 y hetero anillo mono-cíclico C5-6 que contienen 1-2 nitrógenos y/o un oxígeno).
La ciclación del compuesto de la fórmula (II) es bien conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo por calentamiento en un disolvente orgánico (dicloroetano o tolueno) en presencia o ausencia de una amina terciaria (trietilamina o diisopropiletilamina, etc.), o ácido (ácido acético o ácido trifluoroacético, etc.) a 60-120ºC. Esta reacción de ciclación se completa simultáneamente con la escisión del grupo T.
Además, la ciclación se puede llevar a cabo con el compuesto en el que R^{3} o R^{4} es un grupo hidroxilo.
La ciclación se puede llevar a cabo con el compuesto en el que el nitrógeno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} está oxidado a N-óxido.
Si es necesario, la transformación a las sales no tóxicas deseadas se puede llevar a cabo por medio convencionales después de la ciclación.
Entre los compuestos de la fórmula (I-1A), los compuestos en los que el grupo G en R^{1-1A} es metileno o vinileno, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1A-1)
9
(en el que el grupo G1 es metileno o vinileno, R^{1-1A-1} es
10
11
(en el que R^{6-1A} tiene el mimo significado que R^{6}, y en el que ninguno de ellos es un grupo que contienen carboxilo, hidroxi, amino o tiol), y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) se pueden preparar por aminación reductiva del compuesto de la fórmula (III).
(III)R^{1-1A-1} - CHO
en el que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria)
o el compuesto de la fórmula (IV)
12
con el compuesto de la fórmula (V)
13
La aminación reductiva es bien conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico (dicloroetano, diclorometano, dimetilformamida, ácido acético o una mezcla de ellos, etc.) en presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, etc.) a 0-40ºC.
Además, la aminación reductiva se puede llevar a cabo con el compuesto en el que el nitrógeno de R^{1} está oxidado a N-óxido.
Además, la aminación reductiva se puede llevar a cabo con el compuesto en el que R^{3} o R^{4} es un grupo hidroxilo.
Entre lo compuestos de la fórmula (I-1A), el compuesto en el que el grupo G es R^{1-1A} es etileno, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1A-2)
14
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VI)
15
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) con el compuesto de la fórmula (V).
Esta reacción es bien conocida, por ejemplo, en primer lugar la resina PS-TsCl-HL (marca comercial de Argonaut Technologies, número de catálogo 800.366) se puede tratar en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo o diclorometano, etc.) con el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de una amina terciaria (isopropiletilamina, etc.) a 0-40ºC, y después la resina se puede tratar en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo o diclorometano, etc.) con el compuesto de la fórmula (V) en presencia de una amina terciaria (trietilamina o diisopropiletilamina, etc.) a 40-100ºC.
Esta reacción se puede llevar a cabo con el compuesto en el que el nitrógeno de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} está oxidado a N-óxido.
Entre los compuestos de la fórmula (I-1A), el compuesto en el que el grupo G en R^{1-1A} es un enlace simple, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1A-3)
16
(en el que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VII)
(VII)R^{-1-1A-1} - X
(en el que X es halógeno y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) con el compuesto de la fórmula (V)
La reacción es bien conocida, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (dimetilsulfóxido, etc.) en presencia de un agente alcalino (carbonato potásico o carbonato sódico, etc.) a 100-150ºC.
Además, esta reacción se puede llevar a cabo con el compuesto en el que el nitrógeno de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} está oxidado a N-óxido.
Entre los compuestos de la fórmula (I-1A), el compuesto en el que el grupo G en R^{1-1A} es -CO-, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1A-5)
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17
(en el que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) se pueden preparar por amidación del compuesto de la fórmula (XIII)
18
(en el todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) con el compuesto de la fórmula (V).
La amidación es bien conocida e incluye los métodos, por ejemplo,
(1)
por medio de un haluro de acilo,
(2)
por medio de un anhídrido de ácido mezclado
(3)
usando un agente condensante
Estos métodos se explican a continuación.
(1) El método por medio de un haluro de ácido se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido carboxílico con un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un disolvente a -20ºC a temperatura de reflujo. Y después el derivado de haluro de ácido obtenido se puede hacer reaccionar con la amina en un disolvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano), en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) a 0-40ºC. Como una alternativa, el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar con la amina en un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxano o tetrahidrofurano) usando una disolución acuosa alcalina (por ejemplo, bicarbonato sódico o hidróxido sódico) a 0-40ºC.
(2) El método por medio de un anhídrido de ácido mezclado se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el grupo carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloílo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo), o un derivado de ácido (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un disolvente, en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) a 0-40ºC. Y después el derivado de anhídrido de ácido mezclado obtenido se puede hacer reaccionar con la amina en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano), a 0-40ºC.
(3) El método usando un agente condensante se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido carboxílico con la amina en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un disolvente, en presencia o ausencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina), usando un agente condensante (por ejemplo, 1,3-diclicohexil carbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1-carbodiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridina o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico), en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt), a 0-40ºC.
La reacción descrita en (1), (2) y (3) se puede llevar a cabo en un gas inerte (por ejemplo, argón o nitrógeno) para evitar el agua con el fin de obtener el resultado preferido.
Además, la amidación se puede llevar acabo con el compuesto en el que R^{3} o R^{4} es un grupo hidroxilo.
Además, la amidación se puede llevar acabo con el compuesto en el que el nitrógeno de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} está oxidado a N-óxido.
Entre los compuestos de la fórmula (I-1), el compuesto en el que al menos un grupo de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1B)
19
(en el que R^{1-1B}, R^{2-1B}, R^{3-1B}, R^{4-1B} y R^{5-1B} tienen los mismos significados que R^{1-1}, R^{2-1}, R^{3-1}, R^{4-1} y R^{5-1} respectivamente, y en el que al menos un grupo representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino, o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria) se pueden preparar por eliminación de los grupos protectores que contienen carboxilo, hidroxi, amino, y tiol protegidos por grupos protectores, es decir, el compuesto de la fórmula (I-1A-4).
20
(en el que R^{1-1A-4}, R^{2-1A-4}, R^{3-1A-4}, R^{4-1A-4} y R^{5-1A-4} tienen los mismos significados que R^{1-1}, R^{2-1}, R^{3-1}, R^{4-1} y R^{5-1} respectivamente, y en el que al menos un grupo representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino, o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente memoria).
Un grupo protector de carboxilo incluye, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo o alilo.
Un grupo protector de hidroxi incluye, por ejemplo, metoximetilo, 2-tetrahidropiranilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, acetilo o bencilo.
Un grupo protector de amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Un grupo protector de tiol incluye, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, acetoamidometilo, trifenilmetilo o acetilo.
El grupo protector de carboxilo, hidroxi, amino o tiol incluye los anteriores, y además a los otros grupos protectores que se pueden eliminar selectiva y fácilmente, por ejemplo, uno descrito en T. W. Greene et. Al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999.
\newpage
La eliminación de un grupo protector de amino se puede llevar a cabo por el método descrito anteriormente en la presente memoria.
La eliminación de un grupo protector ce carboxilo, hidroxi o tiol es bien conocido. Por ejemplo, es
(1)
la hidrólisis alcalina,
(2)
la eliminación de un grupo protector en condiciones ácidas,
(3)
la eliminación de un grupo protector por hidrogenolisis, o
(4)
la eliminación de un grupo protector que contiene sililo o
(5)
la eliminación de un grupo protector usando un complejo metálico, etc.
Las descripciones concretas de estos métodos son como sigue:
(1) La eliminación de un grupo protector por hidrólisis alcalina (por ejemplo, grupo trifluoroacetilo) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano o dioxano, etc.) con el hidróxido de un metal alcalino (hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, etc.), hidróxido de un metal alcalinotérreo (hidróxido de bario o hidróxido de calcio, etc.), carbonato (carbonato sódico o carbonato potásico, etc.), o una disolución acuosa de ellos o una mezcla de ellos a 0-40ºC.
(2) La eliminación de un grupo protector en condiciones ácidas (por ejemplo, grupo butoxicarbonilo) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo o anisol, etc.), ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, etc.) o ácido inorgánico (ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, etc.), o una mezcla de ellos (bromuro de hidrógeno/ácido acético, etc.) a 0-100ºC.
(3) La eliminación de un grupo protector por hidrogenolisis (por ejemplo, bencilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente (éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietil éter, etc.) alcohol (metanol o etanol, etc.), benceno (benceno o tolueno, etc.), cetona (acetona o metiletilcetona, etc.), nitrilo (acetonitrilo, etc.) amida (dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético o una de sus mezclas, etc.) en presencia de un catalizador (paladio en carbón, paladio negro, hidróxido de paladio, óxido de paladio, o níquel Raney, etc.) a una presión atmosférica o positiva bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de formiato de amonio a 0-200ºC.
(4) La eliminación de un grupo protector que contiene sililo se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tetrahidrofurano o acetonitrilo, etc.), con fluoruro de tetrabutilamonio a 0-40ºC.
(5) La eliminación de un grupo protector usando un complejo metálico se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida o tetrahidrofurano, etc.), en presencia de un reactivo colector (hidruro de tributilestaño o dimedona, etc.) y/o un ácido orgánico (ácido acético, etc.) con el complejo metálico (complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), etc.) a 0-40ºC.
Como es bien conocido para las personas en la técnica, los compuesto objetivos de la presente invención se pueden preparar fácilmente por medio de estos métodos.
Entre los compuestos de la fórmula (I) el compuesto en el que al menos un nitrógeno representa una sal de amonio cuaternario, es decir, el compuesto de la fórmula (I-2)
21
(en el que R^{1-2}, R^{2-2}, R^{3-2}, R^{4-2} y R^{5-2} tienen los mismos significados que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} respectivamente, y en el que al menos un nitrógeno representa una sal de amonio cuaternario, y en el que Q es halógeno) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (XI)
(XI)R^{0} - Q
(en el que R^{0} es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido por fenilo, y Q es halógeno).
La reacción es bien conocida y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (acetona, dimetilsulfóxido o metil etil cetona, etc.) a 0-40ºC.
Entre los compuestos de la fórmula (I) el compuesto en el que al menos un nitrógeno representa un N-óxido, es decir, el compuesto de la fórmula (I-3)
22
(en el que R^{1-2}, R^{2-2}, R^{3-2}, R^{4-2} y R^{5-2} tienen los mismos significados que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} respectivamente, y en el que al menos un nitrógeno representa un N-óxido, y en el que Q es halógeno) se puede preparar por oxidación del compuesto de la fórmula (I-1).
La oxidación es bien conocida y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano, o alcohol t-butílico, etc.) en presencia de un reactivo oxidante en exceso (peróxido de hidrógeno, peryodato sódico, nitrito de acilo, perborato sódico, ácido peroxidizado (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico o ácido peracético, etc.), OXONE (marca comercial, OXONE es una abreviatura de peroximonosulfato potásico), permanganato potásico o ácido crómico, etc.) a 20-60ºC.
El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar según el siguiente Esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
23 
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En el Esquema 1 anterior cada reacción se puede llevar a cabo por métodos conocidos. Además, en el Esquema 1 anterior los materiales de partida de los compuestos de fórmula (IX), fórmula (X), fórmula (XI) o fórmula (XII) se conocen per se o se pueden preparar por métodos conocidos.
En la presente invención, en cada reacción los productos obtenidos se pueden purificar por técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación se puede llevar a cabo por destilación a presión atmosférica o reducida, por cromatografía líquida de alta resolución, por cromatografía de capa fina o por cromatografía en columna usando gel de sílice o silicato magnésico, por lavado o por recristalización. la purificación se puede hacer después de cada reacción o después de varias reacciones.
Los otros materiales de partida y cada reactivo en la presente invención pueden ser conocidos per se o se pueden preparar por métodos conocidos.
Actividades farmacológicas
La eficacia de los compuestos de la invención se confirmó, por ejemplo, por los siguientes ensayos.
Como se describió anteriormente, con el fin de llevar a cabo una investigación de un compuesto capaz de inhibir la unión de HIV a CXCR4 o CCR5 que es un receptor de una célula CD4 positiva, es un método más directo llevarlo a cabo en un sistema de ensayo que usa virus HIV. Sin embargo, el uso de grandes cantidades de virus HIV en la investigación no es práctico debido a la dificultad en manejarlo. Por otra parte, debido a que tanto el HIV-1 macrófago trópico (R5) como los ligandos, esto es, RANTES, MIP-1\alpha y MIP-1\beta, se unen a CCR5, puede presumirse que hay presentes ciertas características comunes en los sitios de unión de CCR5 por el lado del HIV y por los lados de RANTES, MIP-1\alpha y MIP-1\beta, y en los lados de unión de CCR5 a los ligandos, esto es, RANTES, MIP-1\alpha y MIP-1\beta, y HIV. Por consiguiente, con el fin de hallar un compuesto capaz de inhibir la adsorción de los virus de HIV a las células, que tiene un mecanismo de inhibición diferente al de los fármacos anti-SIDA actuales (inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa), es posible usar un sistema de ensayo que use un ligando CCR5 endógeno, RANTES, MIP-1\alpha o MIP-1\beta en lugar de HIV.
Concretamente, por ejemplo, debido a que CCR5 es un receptor del tipo de siete dominios transmembrana acoplados a la proteína G, se puede llevar a cabo un sistema de ensayos en el que el efecto de RANTES en el aumento transitorio de ión Ca se induce por medio de CCR5 para investigar un compuesto capaz de inhibir la unión de RANTES a CCR5. Debido a que tanto el HIV de células T trópicas (X4) como SDF1 se unen a CXCR4, se puede considerar una idea parecida para investigar un compuesto.
Métodos de ensayo (1) Aislamiento del gen CCR5 humano
Se preparó cADN de placenta humana usando el kit de amplificación Marathon cDNA (Clontech).
Cebadores de PCR hCCR5Xbal-F1:
5'-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3' (SEQ ID NO: 1)
y hCCR5Xbal-R1:
5'-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3' (SEQ ID NO: 2)
se diseñaron sobre la base de la secuencia de GenBank U54994.
Usando el cADN de placenta humana como plantilla y usando Ex Taq (Takara), se llevó a cabo la reacción PCR (2 minutos a 95ºC \rightarrow(30 segundos a 95ºC, 45 segundos a 60ºC, 1 minuto a 72ºC) x 35 veces). El producto PCR así amplificado se sometió a una electroforesis en gel de agarosa al 1%, se purificó usando el kit QIAquick Gel Extraction Kit (QUIAGEN) y después se digirió con una enzima de restricción XbaI. Los fragmentos digeridos se ligaron a un vector de expresión pEF-BOS-bsr usando el kit DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara) y se transformaron en el interior de Escherichia coli DH5a. Preparando el plásmido resultante pEF-BOS-bsr/hCCR5, se verificó su secuencia de ADN.
(2) Cultivo de célula CHO
Se cultivó CHO-dhfr(-) usando Ham's F-12 (que contenía suero fetal de bovino (10%), penicilina (50 U/ml) y estreptomicina (50 mg/ml)). También se cultivó la célula transducida añadiendo blasticidina (5 mg/ml) al medio anterior.
(3) Transducción en la célula CHO
Se transdució el plásmido pEF-BOS-bsr/hCCR5 en la célula CHO-dhfr(-) usando reactivo DMRIE-C (Gibco BRL). Después de 48 horas, el medio se sustituyó con un medio que contenía 5 mg/ml de blasticidina para llevar a cabo la selección, estableciendo de ese modo una célula estable sobre-expresada.
(4) Ensayo de inhibición de la unión de RANTES a CCR5 (actividad de RANTES al aumento transitorio inducido de ión Ca)
La célula CHO estable sobreexpresada de CCR5 humana (célula CCR5/CHO) así establecida se suspendió en medio Ham’s F-12 que contenía FBS (10%) y se dispensó en porciones de 3.0 x 10^{6} células/pocillo en una placa de 96 pocillos. Un día después de cultivarlas a 37ºC, se descartó el sobrenadante del cultivo, y se dispensó medio Ham's F-12 (que contenía Fura-2AM (5 M), Probenecid (2.5 mM) y HEPES (20 mM; pH 7.4)) en porciones de 80 \mul/pocillo para llevar a cabo una hora de incubación a 37ºC en condiciones de oscuridad. Después de lavar dos veces con disolución 1 x Hanks/HEPES (20 mM; pH 7,4), se dispensó la misma disolución en porciones de 100 \mul/pocillo. Se añadió cada uno de los compuestos ensayados a la célula CCR5/CHO incorporada así a Fura-2AM, y 3 minutos después se añadió a ellos un RANTES humano recombinante (PeproTach) diluido con 1 x Hanks/HEPES (20 mM; pH 7,4) a una concentración final de 10 nM. Se midió el aumento transitorio en la concentración de Ca^{2+} intracelular inducido por el RANTES humano usando un detector de Ca^{2+} para uso con 96 pocillos (Hamamatsu Photonics), y se calculó la relación de inhibición (%) del compuesto ensayado mediante la siguiente fórmula de cálculo.
Relación de inhibición = (Ec - Ea)/Ec x 100
Ec: valor medido de Ca^{2+} transitorio aumentado por RANTES
Ec: valor medido de Ca^{2+} transitorio aumentado por RANTES cuando se añadió un compuesto de ensayo
Como resultado, los compuestos de la invención mostraron una relación de inhibición de 50% o más a 10 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 (comparativo) mostró un valor de IC_{50} de 0,027 \muM.
Se describió anteriormente un sistema de ensayos para hallar un compuesto que tiene efecto de inhibición de la absorción en la cepa de HIV direccional CCR5, y comúnmente es posible hallar un compuesto capaz de inhibir la actividad de CCR5 o uno de sus ligandos usando este sistema. De la misma manera, es posible hallar un compuesto capaz de inhibir la actividad de otro receptor de la quemoquina o de uno de sus ligandos. Por ejemplo, se puede montar un sistema para hallar un compuesto capaz de inhibir la actividad de CCR2 o de uno de sus ligandos. Debido a que CCR2 es un receptor del tipo de siete dominios transmembrana acoplados a la proteína G parecido al caso de CCR5, se puede llevar a cabo midiendo el efecto de un ligando de CCR2, por ejemplo, MCP-1 en el aumento transitorio de ión Ca inducido por medio de CCR2.
(5) Ensayo de inhibición en la unión de MCP-1 a CCR2 (actividad de MCP-1 para inducir el aumento transitorio de ión Ca)
Se suspendió una célula humana de expresión CCR2, por ejemplo, una cepa de célula monocito humana TPH-1 (ATCC número TIB-202) en medio RPMI 1640 que contenía FBS (10%), Fura-2AM (5 M), Probenecid (2,5 mM) y HEPES (20 mM, pH 7,4) a una densidad de 5,0 x 10^{6} células/ml y se incubó a 37ºC durante 30 minutos en condiciones de oscuridad. Esto se mezcló con 4 a 8 volúmenes de 1 x Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4)/Probenecid (2,5 mM) y se incubó adicionalmente a 37ºC durante 30 minutos en condiciones de oscuridad. Después de lavar con disolución de 1 x Hanks/HEPES (20 mM, pH 7,4)/Probenecid (2,5 mM), las células así lavadas se re-suspendieron en la misma disolución a una densidad de 2,0 x 10^{6} células/ml y se dispensaron en posiciones de 100 \mul/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se añadieron a ellos cada una de las disoluciones de los compuestos de ensayo, y 3 minutos después se añadió a ellos un MCP-1 humano recombinante (PeproTach) diluido con 1 x Hanks/HEPES (20 mM; pH 7,4)/Probenocid (2,5 mM) a una concentración final de 30 nM. Se midió el aumento transitorio en la concentración de Ca^{2+} intracelular inducido por el MCP-1 humano usando un detector de Ca^{2+} para uso con 96 pocillos (Hamamatsu Photonics), y se calculó la relación de inhibición (%) del compuesto ensayado mediante la siguiente fórmula de cálculo.
Relación de inhibición = (Ec - Ea)/Ec x 100
Ec: valor medido de Ca^{2+} transitorio aumentado por MCP-1
Ec: valor medido de Ca^{2+} transitorio aumentado por MCP-1 cuando se añadió un compuesto de ensayo
Toxicidad
La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y, por lo tanto, los compuestos se pueden considerar seguros para uso farmacéutico.
Aplicabilidad industrial Aplicación a productos farmacéuticos
Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) regulan el efecto de la quemoquina/receptor de quemoquina en animales incluyendo humanos, especialmente humanos, de manera que se usan para evitar y/o tratar diversas enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atópica, urticaria, enfermedades alérgicas (aspergilosis broncopulmonar alérgica o gastroenteritis eosinófila alérgica, etc.), nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, soriasis, rinitis, conjuntivitis, lesión por isquemia-reperfusión, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, shock citotóxico, diabetes, enfermedad autoinmune, rechazo de trasplantes, inmunosupresión, metástasis de cáncer y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Para los propósitos anteriormente descritos, se pueden administrar los compuestos de la fórmula (I), sus sales no tóxicas, sus sales de adición de ácidos o hidratos normalmente de forma sistémica o localmente, normalmente por administración oral o parenteral.
Las dosis que se han de administrar se determinan en base a, por ejemplo, edad, peso corporal, síntomas, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, y la duración del tratamiento. En un humano adulto, la dosis por persona es generalmente de 1 mg a 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces por día, y de 1 mg a 100 mg, por administración parenteral (preferiblemente administración intravenosa), hasta varias veces por día, o administración continua desde 1 a 24 horas por día en vena.
Como se mencionó anteriormente, las dosis que se han de usar dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que se pueden usar dosis menores o mayores que los intervalos especificados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, en forma de sólido para administración oral, formas líquidas para administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para administración parenteral.
Las formas sólidas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos dispersables, y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En tales formas sólidas, se pueden mezclar uno o más de los compuestos activos con vehículos (tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón), agentes aglutinante (tales como hidropropil celulosa, polivinil pirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio), agentes desintegrantes (tales como glicolato de calcio celulosa), agentes lubricantes (tales como estearato de magnesio), agentes estabilizantes, y agentes adyuvantes de disolución (tales como ácido glutámico o ácido aspártico) y prepararlos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las formas sólidas pueden, si se desea, estar recubiertas con agentes de recubrimiento (tales como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa) o estar recubierta con dos o más películas. Y adicionalmente, el recubrimiento puede incluir agentes de contención en las cápsulas o materiales absorbibles tales como gelatina.
Las formas líquidas para la administración oral incluyen disoluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones y emulsiones, jarabes y elixires. En tales formas, uno o más de los compuestos activos se puede disolver, suspender o emulsionar en diluyentes usados comúnmente en la técnica (tales como agua purificada, etanol, o una de sus mezclas). Además, tales formas líquidas también pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, aroma, agentes conservantes o agentes tampón.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen agua estéril, suspensiones, emulsiones y formas sólidas que se disuelven o suspenden en disolventes para inyección inmediatamente antes de su uso. En inyecciones, uno o más de los compuestos activos se puede disolver, suspender o emulsionar en disolventes. Los disolventes pueden incluir agua destilada para inyección, disolución salina fisiológica, aceite vegetal, propilén glicol, polietilén glicol, alcohol, por ejemplo, etanol, o una de sus mezclas. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, agentes adyuvantes de disolución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLYSORBATE80 (marca registrada)), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes sedantes, agentes tampón, agentes conservantes. Se pueden esterilizar en una etapa final, o se pueden preparar y compensar según métodos estériles. También se pueden preparar en forma de formas sólidas estériles tales como productos liofilizados, que se pueden disolver en agua estéril o en algún otro diluyente estéril para inyección inmediatamente antes de usar.
Otras formas de administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas y linimentos dérmicos, inhaladores, pulverizadores, supositorios y supositorios para administración vaginal, que comprenden uno o más de los compuestos activos y se pueden preparar por métodos conocidos per se.
Los pulverizadores pueden comprender otras sustancias adicionales además de los diluyentes, tales como agentes estabilizantes, tal como sulfato sódico, tampones isotónicos, tales como cloruro sódico, citrato sódico o ácido cítrico. Para la preparación de tales pulverizadores se puede usar, por ejemplo, el método descrito en la patente de Estados Unidos número 2.868.691 o 3.095.355. Se puede usar el compuesto de la presente invención de la fórmula (I), una de sus sales de amonio cuaternario, uno de sus N-óxidos, o una de sus sales no tóxicas junto con al menos un miembro de otro agente de prevención y/o tratamiento para la infección de HIV (particularmente un agente para la prevención y/o agente de tratamiento de SIDA). En ese caso, el fármaco como tal se debe mezclar con excipientes, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes lubricantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, diluyentes, etc. farmacológicamente aceptables por separado o simultáneamente para fabricar una preparación farmacéutica y que ésta se pueda administrar oral o parenteralmente como una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la infección por HIV.
El compuesto de la fórmula (I), una de sus sales de amonio cuaternario, uno de sus N-óxidos, o una de sus sales no tóxicas tiene una actividad de inhibición de la infección al HIV-1 que adquirió resistencia a otros agentes para la prevención y/o tratamiento de la infección por HIV (particularmente, un agente para la prevención y/o agente de tratamiento del SIDA). Por lo tanto, es posible usarlo en pacientes infectados de HIV en los que ya no son efectivos otros agentes para la prevención y/o tratamiento de la infección por HIV. En ese caso, aunque el compuesto de la presente invención se puede usar sólo, también se puede usar junto con un agente para la prevención y/o tratamiento de la infección por HIV cuando la cepa HIV-1 de infección adquiere resistencia a otros fármacos.
La presente invención cubre el caso en el que el compuesto de la fórmula (I), una de sus sales de amonio cuaternario, uno se sus N-óxidos, o una de sus sales no tóxicas se combina con un fármaco que no inhibe la infección por HIV, mediante lo cual se mejora el efecto de prevención y/o tratamiento para la infección por HIV en comparación con una preparación simple.
Ejemplos de otros agentes para la prevención y/o tratamiento de la infección por HIV usados en combinación con el compuesto de la presente invención de la fórmula (I), una de sus sales de amonio cuaternario, uno se sus N-óxidos, o una de sus sales no tóxicas son inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, antagonistas de la quemoquina (tales como antagonista de CCR2, antagonista de CCR3, antagonista de CCR4, antagonista de CCR5, anta-
gonista de CXCR4), inhibidores de fusión, anticuerpos para antígeno superficial de HIV-1 y vacuna para HIV-1, etc.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa son concretamente: (1) inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos: zidovudina (marca comercial: Retrovir), didanosina (marca comercial: Videx), zalcitabina (marca comercial: HIVID), estavudina (marca comercial: Zerit), lamivudina (marca comercial: Epivir), abacavir (marca comercial: Ziagen), adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabina (marca comercial: Coviracil) o PMPA (marca comercial: Tenofovir) etc. y (2) inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: nevirapina (marca comercial: Viramune), delavirdina (marca comercial: Rescriptor), efavirenz (marca comercial: Sustiva, Stocklin) o capravirina (AG1549), etc.
Los inhibidores de la proteasa son concretamente indinavir (marca comercial: Crixivan), ritonavir (marca comercial: Norvir), nelfinavir (marca comercial: Viracept), saquinavir (marca comercial: Invirase, Fortovase), amprenavir (marca comercial: Agenerase), lopinavir (marca comercial: Kaletra) o tipranavir, etc.
Como antagonistas de la quemoquina, se incluyen ligando interno del receptor de quemoquina, su derivado, compuesto de bajo peso molecular no peptídico o anticuerpo de receptor de quemoquina.
Los ejemplos de ligando externo de receptor de quemoquina son concretamente MIP-1\alpha, MIP-1\beta, RANTES, SDF-1\alpha, SDF-1\beta, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin y MDC, etc.
Los derivados de ligando interno son concretamente, AOP-RANTES, Met-SDF-1\alpha, Met-SDF-1\beta, etc.
Los anticuerpos de receptor de quemoquina son concretamente, Pro-140, etc.
Los antagonistas de CCR2 están descritos de forma concreta en las memorias descriptivas de:
WO99/07351, WO99/40913 WO00/46195, WO00/46196, WO00/46197, WO00/46198, WO00/46199, WO00/
69432 o WO00169815 o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000), etc.
Los antagonistas de CCR3 están descritos de forma concreta en las memorias descriptivas de:
DE19837386, WO99/55324, WO99155330, WO00/04003, WO00/27800, WO00/27835, WO00/27843, WO00/
29377, WO00/31032, WO00/31033, WO00/34278, WO00/35449, WO00/35451, WO00/35452, WO00/35453, WO00/
35454, WO00/35876, WO00/35877, WO00/41685, WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WO00/
53172, WO00/53600, WO00/58305, WO00/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/62814, WO00/
73327 o WO01/09088, etc.
Los antagonistas de CCR5 están descritos de forma concreta en las memorias descriptivas de:
WO99/17773, WO99/32100, WO00/06085, WO00/06146, WO00/10965, WO00/06153, WO00/21916, WO00/
37455, EP1013276, WO00/38680, WO00/39125, WO00/40239, WO00/42045, WO00/53175, WO00/42852, WO00/
66551, WO00/66558, WO00/66559, WO00/66141, WO00/68203, JP2000309598, WO00/51607, WO00/51608,
WO00/51609, WO00/51610, WO00/56729, WO00/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/76933, WO98/25605 o WO99/04794, WO99/38514 o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000), etc.
Los antagonistas de CXCR4 son concretamente AMD-3100, T-22, KRH-1120 o los compuestos descritos en la memoria descriptiva de WO00/66112, etc.
Los inhibidores de fusión son concretamente, T-20 (Pentafusida) y T-1249, etc.
Los ejemplos de agentes para terapia de combinación descritos anteriormente se destinan a ilustrar la presente invención, pero no la limitan.
Los ejemplos típicos de la dosis normal en ensayos clínicos de inhibidores de transcriptasa inversa o inhibidores de la proteasa descritos a continuación se destinan a ilustrar la presente invención, pero no la limitan.
Zidovudina: 100 mg cápsula, 200 mg por dosis, 3 veces por día; 300 mg comprimido, 300 mg por dosis, dos veces por día.
didanosina: 25-200 mg comprimido, 125-200 mg por dosis, dos veces por día;
zalcitabina: 0.375-0.75 mg comprimido, 0.75 mg por dosis, 3 veces por día;
stavudina: 15-40 mg cápsula, 30-40 mg por dosis, dos veces por día;
lamivudina: 150 mg comprimido, 150 mg por dosis, dos veces por día;
abacavir: 300 mg comprimido, 300 mg por dosis, dos veces por día;
nevirapina: 200 mg comprimido, 200 mg por dosis, una vez al día durante 14 días y después dos veces por día;
delavirdina: 100 mg comprimido, 400 mg por dosis, 3 veces por día;
efavirenz: 50-200 mg cápsula, 600 mg por dosis, una vez por día;
indinavir: 200-400 mg cápsula, 800 mg por dosis, 3 veces por día;
ritonavir: 100 mg cápsula, 600 mg por dosis, dos veces por día;
nelfinavir: 250 mg comprimido, 750 mg por dosis, 3 veces por día;
saquinavir: 200 mg cápsula, 100 ó 200 mg por dosis, 3 veces por día;
amprenavir: 50-150 mg comprimido, 100 ó 200 mg por dosis, dos veces por día.
Los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos se destinan a ilustrar la presente invención, pero no la limitan.
En las separaciones cromatográficas y TLC, los disolventes entre paréntesis muestran los disolventes de elución y desarrollo y las relaciones de disolventes usados son en volumen.
Los disolventes entre paréntesis en RMN muestran los disolventes usados para la medida.
Ejemplo de Referencia 1
(2R,3R)-2-(t-butoxicarbanilamino)-3-hidroxi-4-metil-N-butil-N-[4-benzilaminocarbonil-1-benzilpiperidin-4-il]pentanamida
24
A una disolución de ácido (2R,3R)-2-(t-butoxicarbanilamino)-3-hidroxi-4-metil-pentanoico (10,5 g) en metanol (340 ml) se añadió n-butilamina (4,2 ml), N-bencil-4-piperidona (7,9 ml) y bencilisonitrilo (5,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 55ºC. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1 \rightarrow 75:1 \rightarrow 50:1) para dar el compuesto del título (19,8 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.49 (cloroformo:metanol = 10:1);
RMN (CD_{3}OD): \delta 7,38-7,15 (m, 10H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,70-3,30 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,79-2,30 (m, 6H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,50-1,28 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 2
(2R,3R)-2-amino-3-hidroxi-4-metil-N-butil-N-[4-benzilaminocarbonil-1-bencil-piperidin-4-il]pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto (19,8 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 1 en diclorometano (65 ml) se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción diclorometano, se neutralizó con disolución acuosa de carbonato sódico y se extrajo. El extracto se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. El residuo obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
TLC: Rf 0.38 (cloroformo:metanol = 10:1).
\newpage
Ejemplo Comparativo 1
(3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-2-propil)-9-bencil-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 
\vskip1.000000\baselineskip
26
A una disolución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 en tolueno (200 ml) se añadió ácido acético (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con disolución acuosa de carbonato sódico y se extrajo. El extracto se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 25:1) para dar el compuesto del título (12,9 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.49 (cloroformo:metanol = 10:1).
RMN (CD_{3}OD): \delta 7,36-7,22 (m, 5H), 4,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,47 (m, 1 H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,96 (m, 1 H), 2,87-2,73 (m, 3H), 2,25-1,94 (m, 4H), 1,82 (m, 1 H), 1,64 (m, 1H), 1,53-1,27 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 3
Hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-2-metil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, a una disolución del compuesto (12,67 g) preparado en el Ejemplo Comparativo 1 en metanol (160 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20% en carbón (1,3 g). En una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con Celite (marca comercial) y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:hexano = 3:1 \rightarrow cloroformo:metanol 100:1 \rightarrow 50:1 \rightarrow 30:1 \rightarrow 20:1 \rightarrow 10:1). Se añadió el compuesto obtenido a disolución de cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo y se concentró para dar el compuesto del título (8,6 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.16 (cloroformo:metanol:ácido acético = 20:4:1).
RMN (CD_{3}OD): \delta 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,21 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H), 2,48-2,32 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,14-1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,55-1,33 (m, 3H), 1,02-0,92 (m, 9H);
Rotación óptica: [\alpha]_{D} +13,9 (c 1,00, metanol, 28ºC).
Ejemplo de Referencia 3(1)
Mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1 \rightarrow Ejemplo de Referencia 2 \rightarrow Ejemplo Comparativo 3 usando los correspondientes derivados de aminoácidos respectivamente en lugar del ácido (2R,3R)-2-(t-butoxicarbanilamino)-3-hidroxi-4-metil-pentanoico, usando los correspondientes derivados de amina respectivamente en lugar de n-butilamina, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo de Referencia 3(1)
Hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0.32 (butanol:ácido acético:agua = 4:2:1).
RMN (CD_{3}OD): \delta 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,52 (m, 1H), 3,37 (m, 1 H), 3,28 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,48-1,93 (m, 6H), 1,80-1,64 (m, 5H), 1,48-1,15 (m, 6H), 1,02-0,87 (m, 5H);
Rotación óptica: [\alpha]_{D} +1,22 (c 1,04, metanol, 26ºC).
\newpage
Ejemplo Comparativo 2
Di-hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-2-metilpropil)-9-(6-feniloxipiridin-3-ilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 (120 mg) en dimetilformamida (1 ml) se añadió ácido acético (59 \mul). La mezcla de reacción se añadió a triacetoxiborohidruro sódico (146 mg) y 3-formil-6-feniloxipiridina (89 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol a la mezcla de reacción y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo \rightarrow cloroformo:metanol = 25:1) y el compuesto obtenido se transformó en la sal de hidrocloruro usando un método convencional para dar el compuesto del título (118 mg) que tenía los siguiente datos físicos.
TLC: Rf 0.48 (cloroformo:metanol = 10:1).
RMN (CD_{3}OD): \delta 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7, 1 H), 4,39 (s, 2H), 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,07-3,93 (m, 1H), 3,82-3,67 (m, 1 H), 3,58-3,40 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H), 2,60-2,28 (m, 3H), 2,18-2,05 (m, 1 H), 2,05-1,90 (m, 1 H), 1,80-1,55 (m, 1 H), 1,50-1,25 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Rotación óptica: [\alpha]_{D} +10,8 (c 1,05, metanol, 24ºC).
Condiciones de HPLC:
columna: CHIRALCEL OJ-R, 0.46x15cm, DAICEL, OJROCD-JB026:
caudal: 0.7 ml/min,
disolvente
Disolución A: disolución acuosa de fosfato dihidrógeno de potasio 0,1 M,
Disolución B: acetonitrilo (A:B) = 76:24);
UV: 225 nm;
Tiempo de retención: 11,53 minutos.
\newpage
Ejemplo Comparativo 3
Hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-feniloxifenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano
30
Se obtuvo el compuesto del título mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 2, usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3(3) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3, usando 4-feniloxibenzaldehído en lugar de 3-formil-6-feniloxipiridina, que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.46 (acetato de etilo:metanol = 10:1).
RMN (CD_{3}OD): \delta 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 1 H), 7,07-7,01 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,97 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,60-3,05 (m, 5H), 2,55-1,90 (m, 6H), 1,90-1,60 (m, 5H), 1,80-1,10 (m, 6H), 1,10-0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1
Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 3, usando el correspondiente derivado de aldehído respectivamente en lugar de 4-feniloxibenzaldehído, que tienen los siguientes datos físicos.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclpohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 
\vskip1.000000\baselineskip
31
TLC: Rf 0.43 (cloroformo:metanol = 5:1).
RMN (CD_{3}OD): \delta 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,56-1,86 (m, 6H), 1,82-1,60 (m, 5H), 1,52-1,16 (m, 6H), 1,06-0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron los siguientes componentes de manera convencional, se troquelaron para dar 100 comprimidos conteniendo cada uno 50 mg de ingrediente activo.
\bullet Di-hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-2-metilpropil)-9-
(6-feniloxipiridin-3-ilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 5,0 g
\bullet carboximetil celulosa cálcica (agente desintegrante) 0,2 g
\bullet estearato de magnesio (agente lubricante) 0,1 g
\bullet celulosa microcristalina 4,7 g
Ejemplo de formulación 2
Se mezclaron los siguientes componentes con una técnica convencional. La disolución se esterilizó con una técnica convencional, se llenaron ampollas de 5 ml cada una y se liofilizó con una técnica convencional para dar 100 ampollas conteniendo cada una 20 mg de ingrediente activo.
\bullet Di-hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-2-metilpropil)-9-
(6-feniloxipiridin-3-ilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano 2,0 g
\bullet manitol 20 g
\bullet agua destilada 500 ml

Claims (4)

1. (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5,5]undecano, una de sus sales de amonio cuaternario, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5,5]undecano.
3. Una composición farmacéutica que comprende (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5,5]undecano, una de sus sales de amonio cuaternario, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo.
4. Una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de (3R)-1-butil-2,5-dioxo-3-((1R)-1-hidroxi-1-ciclohexilmetil)-9-(4-(4-carboxifeniloxi)fenilmetil)-1,4,9-triazaespiro[5,5]undecano como un ingrediente activo.
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